UNIVERSIDAD DEL DESARROLLO FACULTAD DE ODONTOLOGA ASIGNATURA DE PATOLOGA GENERAL I

GUA DE PATOLOGA GENERAL I INFLAMACIN AGUDA Y CRNICA

DRA. MARA PAZ RODRGUEZ HOPP MARZO 2012.

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CONCEPTO DE INFLAMACIN

La inflamacin puede definirse como una reaccin defensiva local integrada por alteracin, exudacin y proliferacin. La reaccin es desencadenada por estmulos nocivos de muy diversa naturaleza: fsicos, qumicos y microorganismos como bacterias, hongos y parsitos. El carcter defensivo se entiende desde el punto de vista local, aunque una inflamacin puede conducir a la muerte del individuo si se desarrolla en rganos vitales. La inflamacin es un proceso de aspectos y localizaciones muy variados. El aspecto macroscpico fue caracterizado por Celso por cuatro signos, que se conocen hoy como los signos cardinales de la inflamacin: rubor, tumor, calor y dolor. Posteriormente se agreg un quinto signo: la impotencia funcional. Hasta pasada la edad media la inflamacin era considerada una enfermedad, y slo en el siglo XVIII se reconoci que se trataba de una reaccin adaptativa de defensa frente a muy variadas causas (Hunter). Cohnheim, en el siglo XIX, destac la importancia del trastorno circulatorio en la inflamacin y su particularidad de acompaarse de un trastorno de la permeabilidad vascular. En el aspecto morfolgico otro avance importante lo marc el descubrimiento de la fagocitosis por Metchnikoff (1884). El calor y el rubor se explican por la hiperemia activa que se produce en la inflamacin; la tumoracin, por el exudado; el dolor, por la irritacin de las terminaciones nerviosas producida por la alteracin y el descenso del pH que acompaa al exudado.

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INFLAMACIN AGUDA

Es la respuesta inmediata que se produce frente al agente lesivo. Debido a que los dos principales factores defensivos frente a los microorganismos (anticuerpos y leucocitos) son transportados normalmente por la sangre, no es sorprendente que los fenmenos vasculares desempean un papel decisivo en el proceso de inflamacin. Presenta 3 componentes principales: 1. Las modificaciones en el calibre de los vasos que dan lugar al aumento en el flujo de la sangre. 2. Las alteraciones en la estructura de la microvasculatura que permite la salida de la circulacin de las protenas plasmticas y los leucocitos. 3. La emigracin de los leucocitos desde el punto en que abandonan la microcirculacin hasta el foco de lesin en que se acumulan.

Exudacin es la salida de lquido, protenas y clulas de la sangre desde el sistema vascular hasta el tejido intersticial o las cavidades del organismo. Un exudado es un lquido extravascular de carcter inflamatorio que presenta una concentracin elevada de protenas, abundantes restos celulares y un peso especfico de 1.020. Su presencia significa que se ha producido una alteracin significativa en la permeabilidad normal de los vasos de pequeo calibre de la zona de lesin. El exudado se produce como consecuencia de un trastorno en la microcirculacin. Dicho trastorno consiste en hiperemia activa y aumento de la permeabilidad vascular. El exudado se produce principalmente en el segmento venular.

El trasudado es un lquido con menor concentracin de protenas (la mayor parte albmina) y con un menor peso especfico que el exudado. Es un ultrafiltrado del plasma sanguneo y es secundario al desequilibrio hidrosttico a travs del endotelio vascular. En esta situacin, la permeabilidad del endotelio es normal.

El trmino edema hace referencia al exceso de fluido en el tejido intersticial o en las cavidades serosas y este fluido puede ser exudado o trasudado.

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El pus o exudado purulento, es un exudado de origen inflamatorio rico en leucocitos (la mayor parte neutrfilos) y en restos de clulas parenquimatosas.

Las reacciones de inflamacin aguda estn desencadenadas por diversos estmulos: 1. Infecciones (bacterianas, vricas, parasitarias) 2. Traumatismos 3. Agentes fsicos y qumicos (lesin trmica, quemaduras, congelacin, irradiacin, agentes qumicos ambientales) 4. Necrosis tisular 5. Cuerpos extraos 6. Reacciones inmunitarias o reacciones de hipersensibilidad

ALTERACIONES VASCULARES:

1.- Alteraciones en el flujo sanguneo y en el calibre de los vasos: Se inicia de forma rpida tras la lesin y evoluciona a un ritmo que depende de la intensidad de la misma en el siguiente orden: Despus de un perodo inconstante y transitorio (segundos) de

vasoconstriccin arteriolar, se produce vasodilatacin que afecta inicialmente a las arteriolas y que posteriormente da lugar a la apertura de nuevos lechos capilares en la zona de lesin. Esto causa el aumento en el flujo de la sangre, que a su vez causa enrojecimiento y el incremento de calor en la zona. La duracin del perodo de vasodilatacin depende del propio estmulo. Luego hay lentitud o retraso de la circulacin, que se debe a un aumento en la permeabilidad de la microvasculatura con salida de fluido rico en protenas desde la circulacin hasta los tejidos extravasculares. La disminucin de lquido en el compartimiento intravascular da lugar a la concentracin de los hemates en los vasos de pequeo calibre y al aumento de la viscosidad sangunea, lo que se refleja en la presencia de pequeos vasos dilatados y repletos de hemates (estasis). A medida que evoluciona la estasis se empieza a observar la orientacin perifrica de leucocitos (principalmente neutrfilos) a lo largo del endotelio vascular, un proceso que se denomina Marginacin Leucocitaria. Ms tarde, los leucocitos se adhieren al endotelio de forma transitoria al principio y con

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mayor intensidad despus, atravesando la pared vascular al cabo de un corto perodo de tiempo y dirigindose hacia el intersticio.

2.- Aumento de la permeabilidad vascular (filtracin vascular): El aumento de la permeabilidad vascular que da salida de un fluido rico en protenas (exudado) hacia el intersticio es la caracterstica principal y de mayor especificidad de la inflamacin aguda. La prdida de fluido rico en protenas del plasma reduce la presin osmtica intravascular e incrementa la presin osmtica del fluido intersticial. Junto al aumento de la presin hidrosttica secundaria a la vasodilatacin, este mecanismo da lugar a una importante salida y acumulacin de lquido en el tejido intersticial y este incremento neto del fluido extravascular constituye el edema. La normalidad del intercambio de fluido y de la permeabilidad microvascular depende de la integridad del endotelio, por lo que se atraviesa el endotelio por los siguientes mecanismos: 1. Contraccin de clulas endoteliales con ensanchamiento de las uniones intercelulares y formacin de aberturas intercelulares: Este es el mecanismo ms comn y est activado por la histamina, bradicinina, leucotrienos y muchos otros mediadores qumicos. Suele ser reversible, de corta duracin (15 a 30 minutos) y por esta razn se denomina respuesta inmediata transitoria. Esta filtracin afecta solo a vnulas de 20 a 60 m de dimetro, y no a los capilares y arteriolas. 2. Reorganizacin del citoesqueleto y de los mecanismos de unin intercelular (reaccin endotelial): los mediadores del grupo de las citocinas (IL-1, factor de necrosis tumoral FNT y interfern gamma IFN-) activan un mecanismo diferente de filtracin intercelular reversible que da lugar a la aparicin de aperturas y brechas interendoteliales. Estas citocinas inducen la reorganizacin estructural del citoesqueleto, de manera que las clulas endoteliales se retraen en sus zonas de unin y aparecen aberturas entre las mismas. 3. Lesin endotelial directa con necrosis y despegamiento de las clulas endoteliales: Se observa en lesiones necrotizantes y se debe al dao directo del endotelio por el estmulo lesivo y la filtracin o derrame se inicia inmediatamente despus de la lesin y se mantiene con intensidad durante varias horas, hasta que los vasos que han sido lesionados presentan trombosis

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o reparacin. Esta reaccin se denomina respuesta inmediata sostenida y participan todos los niveles de microcirculacin (vnulas, capilares y arteriolas) y el despegamiento de las clulas endoteliales se suele acompaar de adhesin plaquetaria y de trombosis. La filtracin prolongada retardada: Es una reaccin de incremento de la permeabilidad que se inicia transcurrida de 2 a 12 horas y dura varias horas o das y afecta a vnulas y capilares y est producida por lesiones trmicas de grado leve a moderado, rayos X y radiacin ultravioleta y ciertas toxinas bacterianas. 4. Lesin endotelial mediada por Leucocitos: Los leucocitos se adhieren al endotelio en una fase relativamente inicial de la inflamacin y pueden activar este proceso dando lugar a la liberacin de formas txicas de oxgeno y de enzimas proteolticas y a su vez, estos productos de los leucocitos, producen lesin y despegamiento del endotelio, con el consiguiente aumento en la permeabilidad. 5. Filtracin a travs de los capilares en regeneracin: Durante la reparacin proliferan las clulas endoteliales y forman nuevos vasos sanguneos (angiognesis) y estas yemas capilares presentan permeabilidad a travs de su pared hasta que las clulas endoteliales se diferencian y desarrollan las uniones intercelulares (por eso el edema caracterstico de la inflamacin en el proceso de curacin). Se aclara que aunque estos mecanismos son diferenciables, en la respuesta frente a un estmulo todos ellos pueden desempear algn papel, ya que pueden presentarse 2 o ms al mismo tiempo. Por ejemplo, en quemaduras trmicas, la filtracin se debe a la contraccin endotelial inducida por mediadores qumicos y tambin a la lesin directa mediada por los leucocitos, as como a la filtracin que presentan normalmente los capilares a la regeneracin durante la fase de curacin (esta superposicin de efectos explica las prdidas de lquido mortales que presentan los pacientes con quemaduras graves).

ACONTECIMIENTOS CELULARES: EXTRAVASACIN Y FUNCIN DE FAGOCITOS DE LOS LEUCOCITOS Una de las funciones ms caractersticas e importantes de la inflamacin es el aporte de los leucocitos a la zona de la inflamacin.

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Los leucocitos fagocitan los agentes patgenos, destruyen las bacterias y otros microorganismos y degradan el tejido necrtico y los antgenos extraos, pero tambin pueden prolongar la inflamacin e inducir lesin tisular al liberar enzimas, mediadores qumicos y radicales txicos del oxgeno. La extravasacin es la secuencia de acontecimientos que se producen desde que los leucocitos salen de la luz vascular hasta que alcanzan el tejido intersticial y se dividen en los siguientes pasos: 1. En la luz vascular: marginacin, rodamiento y adhesin 2. Transmigracin a travs del endotelio (tambin llamada diapdesis). 3. Emigracin en los tejidos intersticiales hacia un estmulo quimiotctico. Marginacin: Cuando el flujo de sangre est normal, los eritrocitos (glbulos rojos y hemates) y leucocitos permanecen confinados en una columna axial central, de manera que solo se est en contacto con el endotelio una capa de plasma con muy pocas clulas. A medida que disminuye la velocidad del flujo sanguneo en las fases iniciales de la inflamacin (debido al incremento de la permeabilidad vascular) los leucocitos abandonan su posicin en la columna central y se sitan en la periferia a lo largo de la superficie endotelial y este proceso inicial se denomina Marginacin. Se debe a las alteraciones en las condiciones hemodinmicas producidas por el retraso en la circulacin de la sangre. Rodamiento: Ms tarde, los leucocitos (de forma individual y en filas), se colocan sobre el endotelio y se adhieren al mismo tiempo de forma transitoria, lo que se denomina rodamiento. Para finalmente descansa en algn otro punto en el que se adhieren firmemente al endotelio. De esta forma, el endotelio puede quedar literalmente revestido por leucocitos, lo que se ha denominado Pavimentacin. Tras su adhesin firme al endotelio, los leucocitos dirigen sus pseudpodos hacia las uniones que existen entre las clulas endoteliales, se introducen apretadamente a travs de las mismas y quedan situados entre la clula endotelial y la membrana basal. Finalmente, atraviesan la propia membrana basal y salen al espacio extracelular. Este mecanismo de salida lo utilizan los neutrfilos, monocitos, linfocitos, eosinfilos y basfilos.

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ADHESIN Y TRANSMIGRACIN: Est determinada principalmente por la fijacin de molculas complementarias de adhesin a la superficie de los leucocitos y clulas endoteliales (efecto de llave y cerradura) y los mediadores qumicos (factores quimiotcticos y ciertas citocinas) influyen en este proceso modulando la expresin de superficie y la intensidad de fijacin de estas molculas de adhesin. Los receptores de adhesin implicados pertenecen a tres familias de molculas: 1. Selectinas: Se denominan por que se caracterizan por presentar una regin N terminal extracelular relacionada con las lectinas de mamferos fijadores de azcares. Est la ELAM-1 que est en el endotelio, la P-selectina (GMP140) tambin en el endotelio y las plaquetas y la L-selectina (LAM-1) que se observa en la mayor parte de los leucocitos. 2. Las inmunoglobulinas: Incluyen dos molculas de adhesin endotelial: ICAM-1 (molcula de adhesin intercelular-1) y VCAM-1 (molcula de adhesin vascular-1). Estas molculas interaccionan con las integrinas de los leucocitos. 3. Las integrinas: Son glucoprotenas heterodimricas transmembrana,

compuestas de cadena y y se expresan en mucho tipos celulares y se unen a ligando sobre las clulas endoteliales, otros leucocitos y la matriz extracelular. La P-selectina existe normalmente en la membrana de los grnulos

intracitoplasmticos endoteliales y al ser estimulada por mediadores como la histamina, trombina y factor activador de plaquetas (FAP), se distribuye rpidamente hacia la superficie celular, en donde puede fijar a los leucocitos. Este proceso es importante en la fase inicial de rodamiento leucocitario sobre el endotelio. Algunos mediadores qumicos de la inflamacin, como las citoquinas (IL-1 y FNT) inducen la sntesis y expresin en superficie de las molculas de adhesin endotelial. Por ejemplo, la E-selectina (que no existe normalmente en el endotelio) es inducida por esas dos citoquinas mencionadas anteriormente, alcanzando la induccin su nivel mximo al cabo de 4 a 6 horas. La LFA-1 existe normalmente en los leucocitos (neutrfilos, monocitos y linfocitos) pero no se adhiere a su ligador ICAM-1 sobre el endotelio. Cuando los neutrfilos son activados por agentes quimiotcticos u otros estmulos, la LFA-1 pasa desde un estado de baja a un estado de alta afinidad de fijacin por la ICAM-1, debido a que esta molcula sufre una modificacin de tipo configuracional. Durante la inflamacin, el

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aumento en la afinidad de la LFA-1 situada en los leucocitos activados, junto al incremento de la expresin de la ICAM-1 en el endotelio debido al efecto de las citocinas, establece las condiciones necesarias para que se produzca una unin intensa entre la LFA-1 y ICAM-1, que da lugar a una adhesin firme al endotelio y tambin es necesario para la posterior transmigracin a travs del endotelio. La secuencia para la adhesin y transmigracin de neutrfilos en la inflamacin aguda incluye los siguientes pasos: 1. Primero hay una adhesin rpida que se corresponde con el rodamiento y en la que estn implicadas principalmente las Selectinas P y L, as como, en el endotelio inducido por las citoquinas, la selectina E. 2. Los leucocitos activados ms tarde por los agentes elaborados por el endotelio y otras clulas, tienen como objetivo incrementar la intensidad de fijacin de sus integrinas. 3. Luego los leucocitos se unen de forma estable al endotelio (mecanismo integrina ICAM1) y ms tarde presentan la transmigracin. Los neutrfilos, monocitos, eosinfilos y diferentes tipos de linfocitos utilizan molculas diferentes de adhesin (aunque coincidentes) y el grado con que se adhieren puede ser modulado por el estado de activacin de los leucocitos y del endotelio. La transmigracin se produce de todos los tipos de leucocitos a travs de las uniones intercelulares. Despus de atravesar las uniones endoteliales, los leucocitos son retrasados temporalmente en su trayecto por la membrana basal continua; no obstante, al final logran atravesarla debido probablemente a la secrecin de colagenasas que degradan dicha membrana basal. El tipo de leucocito que presenta emigracin depende de la fase de evolucin de la lesin inflamatoria y del tipo de estmulo lesivo. En la mayora de las veces, en la inflamacin aguda, los neutrfilos predominan en el infiltrado inflamatorio durante las primeras 6 a 24 horas y posteriormente son sustituidos por monocitos de las 24 a 48 horas. Esta secuencia se explica con la activacin de diferentes parejas de molculas de adhesin y de factores quimiotcticos en las distintas fases de la inflamacin, adems los neutrfilos tienen vida muy corta y desaparecen a las 24 48 horas, mientras que los monocitos sobreviven ms tiempo. En ciertas infecciones producidas por microorganismos, los neutrfilos predominan de 2 a 4 das, en infecciones virales los linfocitos llegan en primer lugar y en reacciones

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de hipersensibilidad, los granulocitos eosinfilos pueden ser el tipo celular principal.

QUIMIOTAXIS Y ACTIVACION LEUCOCITARIA: La quimiotaxis: Es la migracin de los leucocitos despus de la extravasacin hacia los tejidos hasta alcanzar la zona de la lesin y puede ser definida como la locomocin orientada segn un gradiente qumico. Todos los granulocitos, monocitos y linfocitos (aunque en menor grado) responden a los estmulos quimiotcticos con grados diferentes de velocidad. Los estmulos quimiotcticos pueden ser endgenos o exgenos. Los agentes exgenos ms comunes son los productos bacterianos y los endgenos son los componentes del sistema de complemento (especialmente C5a), los productos de la va de la lipoxigenasa (principalmente el leucotrieno B4) y las citoquinas, en particular la familia de IL-8. El leucocito se mueve extendiendo un pseudpodo que tira el resto de la clula en la direccin de la extensin (como un carro con traccin delantera) y en el interior de pseudpodo existe una trama ramificada de filamentos constituidos por actina y por la protena de actividad contrctil miosina. Los factores quimiotcticos adems de estimular la locomocin de los leucocitos, por su alta concentracin inducen otras respuestas en los leucocitos (respuestas que tambin pueden ser inducidas por la fagocitosis y los complejos de antgenoanticuerpo), denominada activacin leucocitaria, como son: Produccin de metabolismos del cido araquidnico a partir de los fosfolpidos. Degranulacin y secrecin de enzimas lisosomales y activacin del estallido oxidativo. Modulacin de las molculas de adhesin leucocitarias. Cebamiento: consiste en el aumento de la velocidad e intensidad de la activacin leucocitaria por la exposicin de estas clulas a un mediador que, por si mismo, produce una activacin muy escasa. Fagocitosis: La fagocitosis y la liberacin de enzimas por los neutrfilos y macrfagos constituyen dos de los principales efectos beneficiosos de la acumulacin de leucocitos en el foco de inflamacin. La fagocitosis se lleva a cabo a travs de tres pasos distintos aunque relacionados entre s: reconocimiento y contacto con la partcula que va a ser ingerida por el leucocito, englobamiento de la partcula con formacin posterior de una vacuola fagocitaria y destruccin o degradacin del material fagocitado.

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1. Reconocimiento y Contacto: En ocasiones los neutrfilos y macrfagos reconocen y fagocitan bacterias y cuerpos extraos en ausencia de suero, sin embargo, la mayor parte de los microorganismos no son reconocidos hasta que estn recubiertos de factores naturales denominados Opsoninas que se unen a receptores especficos situados en los leucocitos. Las dos opsoninas ms importantes son el fragmento Fc de la IgG (anticuerpo de probable origen natural y que est dirigido contra la partcula ingerida y el receptor en el leucocito es el FcR que lo reconoce) y el C3b (que es generado por el sistema de complemento a travs de mecanismos inmunitarios o no inmunitarios y el receptor en el leucocito es el receptor de complemento 1, 2 y 3). 2. Englobamiento: Durante el englobamiento, el citoplasma emite extensiones (pseudpodos) que rodean a la partcula que va a ser fagocitada, proceso que en ltima instancia hace que la partcula quede incluida de forma completa en el interior de un fagosoma cuya membrana procede de membrana citoplasmtica de la clula, posteriormente, la membrana limitante de esta vacuola fagoctica se fusiona con la de un grnulo lisosomal, de manera que el contenido de este ltimo se descarga en el fagolisosoma. En el transcurso de este proceso, el leucocito o monocito se degranula de forma paulatina. Muchos de los acontecimientos bioqumicos implicados en la fagocitosis y la degranulacin son similares a los descritos en la quimiotaxis. 3. Destruccin o degradacin: El paso final en la fagocitosis de las bacterias es su destruccin o degradacin. La destruccin de bacterias se consigue principalmente por mecanismos dependientes de oxgeno. La fagocitosis estimula un fuerte incremento en el consumo de oxgeno (estallido oxidativo), la glucogenlisis, el aumento en la oxidacin de la glucosa a travs de la derivacin hexosa-monofosfato y la produccin de metabolitos reactivos del oxgeno. Tras su destruccin, las bacterias son degradadas al interior de los fagolisosomas por accin de las hidrolasas cidas de los grnulos azurfilos. Despus de la fagocitosis, el pH del fagolisosoma disminuye hasta situarse en el punto ptimo para la accin de estas enzimas. 4. Liberacin de productos leucocitarios: Las alteraciones que sufren las membranas de neutrfilos y monocitos durante la quimiotaxis y la fagocitosis dan lugar a la liberacin de productos, no solo hacia el interior del fagolisosoma sino tambin, en ocasiones, al espacio extracelular.

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La liberacin se puede producir si la vacuola fagocitaria permanece abierta hacia el exterior de forma transitoria antes del cierre completo del fagolisosoma (regurgitacin durante la alimentacin), tambin se produce la liberacin en clulas expuestas a materiales de muy difcil o imposible digestin, como los inmunocomplejos, en donde el leucocito activa el movimiento de la membrana y no se produce la fagocitosis y las enzimas lisosomales se liberan hacia el medio (fagocitosis frustrada), tambin puede observarse en liberacin citotxica despus de fagocitosis de sustancias con capacidad de lisis de las membranas, como los cristales de urato y por ltimo, hay indicios de que ciertos grnulos (grnulos especficos de los neutrfilos) pueden ser secretados directamente mediante exocitosis. Las sustancias ms importantes son: Enzimas lisosomales (presentes en los grnulos de los neutrfilos) Metabolitos activos del oxgeno Productos del metabolismo de cido araquidnico (prostaglandinas y leucotrienos) Estos productos son potentes mediadores de la lesin endotelial y tisular y amplifican los efectos del estmulo inflamatorio inicial, por eso, cuando evoluciona de forma persistente e incontrolada, el propio infiltrado leucocitario se convierte en un agente lesivo (la lesin tisular producida por leucocitos constituye un mecanismo patognico bsico de muchas enfermedades como la artritis reumatoide). 5. Defectos en la Funcin Leucocitaria: Antes hay que tener claro que los leucocitos desempean un papel crucial en la defensa del husped, por lo que un defecto en la funcin de los leucocitos (tanto genticos o adquiridos) dan un aumento en la vulnerabilidad frente a las infecciones, en donde se ve afectada cada una de las fases de la funcin leucocitaria, desde la adherencia al endotelio vascular hasta la actividad microbicida.

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MEDIADORES QUMICOS DE LA INFLAMACIN

Los mediadores qumicos son la causa de los acontecimientos de la inflamacin aguda. La mayor parte de los mismos son tiles para la supervivencia del organismo. Son muchos mediadores qumicos por lo que solo se vern los ms destacados. Las caractersticas ms importantes de los mediadores qumicos son: 1. Los mediadores qumicos se originan del plasma o de las clulas: Se encuentran en el plasma en formas precursoras que deben ser activadas, a travs de una serie de fragmentaciones proteolticas, para poder adquirir sus propiedades biolgicas. Los mediadores derivados de las clulas permanecen normalmente secuestrados en grnulos intracelulares de manera que deben ser secretadas o sintetizadas de novo (por ejemplo, las prostaglandinas) en respuesta a un estmulo. Las principales clulas que secretan o sintetizan mediadores qumicos son las plaquetas, neutrfilos, monocitos, macrfagos y clulas cebadas. 2. Un mediador qumico puede estimular la liberacin de mediadores por parte de las propias clulas dianas: Estos segundos mediadores pueden ser idnticos o similares a los iniciales, aunque tambin pueden dar lugar a efectos opuestos a estos; su accin es la de amplificar o contrarrestar la accin del mediador inicial. 3. Los mediadores puede actuar sobre uno o unos pocos tipos de clula diana o sobre mltiples tipos de clulas; a su vez, su efecto puede ser diferente segn el tipo de clula y tejido sobre el que actan. 4. Una vez activados o liberados de la clula la mayora de los mediadores dura muy poco tiempo: Se degradan rpidamente (como los metabolitos del cido araquidnico) o son inactivados por accin de las enzimas (la bradicinina) o bien son barridos (los antioxidantes barren los metabolitos txicos del oxgeno) o inhibidos (inhibidores del complemento), por lo tanto existe un sistema de control y equilibrio en la regulacin de las acciones de los mediadores. 5. La mayor parte de los mediadores puede producir efectos perjudiciales.

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A continuacin se describen los mediadores especficos AMINAS VASOACTIVAS: HISTAMINA: Esta ampliamente distribuida en los tejidos, aunque es ms abndate en las clulas cebadas que estn presentes normalmente en el tejido conjuntivo adyacente a los vasos sanguneos. Tambin se puede observar en los basfilos y plaquetas de la sangre. En las clulas cebadas hay histamina que es liberada por la degranulacin que presentan estas clulas en respuesta a diversos estmulos como: Lesiones de tipo fsico como los traumatismos, el fro y el calor. Las reacciones inmunitarias en las que se produce la unin o fijacin de anticuerpos a clulas cebadas Fragmentos del complemento denominados anafilatoxinas (C3a y C5a) Protenas liberadoras de histamina y derivadas de los leucocitos. Neuropptidos. Citocinas (IL-1 y IL-8). La histamina da lugar a la dilatacin de las arteriolas y al incremento en la permeabilidad vascular de las vnulas; sin embargo, produce constriccin de las arterias de mayor calibre. Se considera en principal mediador de la fase inmediata de incremento de la permeabilidad vascular, dando lugar a la contraccin endotelial y ensanchamiento de las uniones entre las clulas endoteliales de las vnulas. SEROTONINA: (5-hidroxitriptamina) Es un mediador vasoactivo cuya accin son similares a la histamina. Est presente en las plaquetas y en las clulas enterocromafines, as como en las clulas cebadas de roedores pero no en la de los seres humano. La liberacin tanto de histamina como de serotonina de las plaquetas se estimula cuando las plaquetas se agregan tras su contacto con el colgeno, la trombina, la adenosina difosfato (ADP) y los complejos antgeno-anticuerpo. La agregacin plaquetaria y por tanto, la liberacin de serotonina e histamina tambin son estimuladas por el factor de activador de plaquetas (FAP) derivado de las clulas cebadas durante las reacciones mediadas por IgE, de esta forma, la reaccin la reaccin plaquetaria produce un aumento de la permeabilidad durante las reacciones inmunitarias.

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PROTEINAS PLASMTICAS: Diversos fenmenos de la respuesta inflamatoria estn mediados por 3 factores relacionados entre s derivados del plasma: 1) SISTEMA DEL COMPLEMENTO: Est constituido por 20 protenas, junto a sus productos de fragmentacin, cuya concentracin mayor se observa en el plasma. Acta en los procesos inmunitarios de defensa frente a microorganismos y su objetivo final es la lisis de los mismos a travs del denominado complejo de ataque de membrana (MAC). opsonizacin. Los componentes del complemento presentes en forma INACTIVA en el plasma estn numerados desde el C1 a C9. El paso ms importante para la realizacin de las funciones biolgicas del complemento es la activacin de su tercer componente o C3 y la fragmentacin de esta se puede producir a travs de la denominada Va Clsica que se inicia por la fijacin de C1 a un anticuerpo (IgM o IgG) uniendo a un antgeno, o a travs de la Va Alterna, que se puede activar por las superficies de los microorganismos (por ejemplo, endotoxinas) y esta va implica la participacin de un grupo especfico de componentes sricos denominados sistema de properdina. En ambas vas la convertasa C3 divide al C3 en dos fragmentos importantes: C3a (que es liberado) y el C3b, ms tarde, el C3b se une a los fragmentos para formar C5 convertasa que a su vez interacciona con C5 para liberar C5a e iniciar de esta forma la formacin del complejo de ataque a membrana (MAC). El MAC produce lisis al unirse inicialmente a los extremos hidrofbicos de la bicapa lipdica de las clulas diana, formando finalmente canales transmembrana. Los factores derivados del complemento ejercen su accin sobre diversos fenmenos de la inflamacin aguda: 1. Fenmenos Vasculares: C3a, C5a y en menor medida C4a (anafilatoxinas) son los productos de fragmentacin de los componentes correspondientes del complemento. Aumentan la permeabilidad vascular y produce vasodilatacin ya que liberan histamina de las clulas cebadas. C5a activa a su vez la va de la lipoxigenasa del metabolismo del cido araquidnico en los neutrfilos y En el proceso se elaboran diversos componentes del complemento que producen aumento de la permeabilidad vascular, quimiotaxis y

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monocitos, lo que causa una mayor liberacin de mediadores qumicos de la inflamacin. 2. Adhesin, quimiotaxis y activacin leucocitarias: C5a es un potente quimiotctico para neutrfilos, monocitos, eosinfilos y basfilos, tambin incrementa la adhesin de los leucocitos al endotelio al activarlos e intensificar la capacidad de unin de las integrinas de superficie a su ligando endotelial. 3. Fagocitosis: Cuando se fijan a la pared celular bacteriana C3b y C3b1, actan como opsoninas y facilitan la fagocitosis de los neutrfilos macrfagos, ya que estos poseen receptores en la superficie celular para C3b. Entre los componentes del complemento C3 y C5 son los mediadores ms importantes de la inflamacin y adems son activadas por diversas enzimas proteolticas presentes en el exudado inflamatorio (plasmina y enzimas lisosomales liberadas por los neutrfilos), as el efecto quimiotctico del complemento y los efectos de activacin del complemento que poseen los neutrfilos permiten iniciar y mantener un crculo vicioso de emigracin de neutrfilos. 2) SISTEMA DE LAS CININAS: Se pone en marcha directamente por la activacin de contacto o superficie del factor Hageman (Factor XII en la va intrnseca de la coagulacin) y da lugar a la liberacin de Bradicinina, el cual aumenta la permeabilidad vascular, da contraccin del msculo liso, vasodilatacin y a dolor cuando se inyecta en la piel. La duracin de la bradicinina tiene una duracin muy escasa debido a que es inactivada rpidamente por una enzima denominada cininasa. Hay que tomar en cuenta que la calicrena en s misma es un potente activado del factor Hageman, lo que permite la autoactivacin cataltica del estmulo inicial. La calicrena presenta actividad quimiotctica y tambin facilita la conversin directa de C5 en C5a. 3) SISTEMA DE LA COAGULACIN: Esta constituido por una serie de protenas plasmticas que tambin pueden ser activadas por el factor de Hageman. El paso final de la cascada es la conversin del fibringeno en fibrina por accin de la protombina, durante esta conversin, se forman fibrinopptidos que inducen un aumento en la permeabilidad vascular y de la actividad quimiotctica para los leucocitos. La trombina tambin presenta actividades

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inflamatorias, como son el aumento en la adhesin de los leucocitos y la proliferacin de los fibroblastos. El sistema fibrinoltico contribuye a los fenmenos vasculares de la inflamacin a travs de varios mecanismos: el activador del plasmingeno liberado por el endotelio, leucocitos y otros tejidos fragmenta el plasmingeno, que es una protena plasmtica que se une al colgeno de fibrina en evolucin para formar plasmina, a su vez una proteasa multifuncional. Como conclusiones generales de las proteasas plasmticas tenemos: 1. La bradicinina, C3a y C5a producen incremento en la permeabilidad vascular. 2. C5a es un importante mediador en la quimiotaxis. 3. La trombina ejerce sus efectos sobre muchos tipos celulares. 4. Bradicinina, C3a, C5a y la trombina son los mediadores ms importantes in vivo. 5. C3 y C5 se pueden generar por: reacciones inmunitarias clsicas, activacin de la va alterna del complemento y por los agentes con escasa especificidad inmunitaria como los productos bacterianas, la plasmina, calicrena y algunas proteasas de serina presentes en el tejido normal. 6. El factor de Hageman activado (Factor XIIa) inicia el sistema de coagulacin y de las cininas, as como tambin el sistema fibrinoltico. Algunos de los productos que se generan de esta iniciacin (especialmente calicrena) pueden activar al factor Hageman a travs de un mecanismo de retroalimentacin, lo que da lugar a una intensa amplificacin de los efectos del contacto inicial. 7. Su principal funcin es la induccin de quimiotaxis. METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDNICO (AA): PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS. Los productos derivados del metabolismo del AA se denominan eicosanoides y ejercen su accin sobre diversos procesos biolgicos como la inflamacin y la hemostasia. Estos productos se deberan considerar autacoides (hormonas de accin local y breve) que se forman muy rpidamente, actan localmente y despus se degradan espontneamente o son destruidos enzimticamente. El cido araquidnico es un cido graso poliinsaturado que procede directamente de la dieta o a partir de la conversin del cido graso esencial cido linoleico. No existe en forma libre en el interior de la clula pero normalmente est esterificado en los fosfolpidos de membrana y es liberada de all por la activacin de las fosfolipasas celulares a travs de estmulos mecnicos, qumicos y fsicos o por accin de otros

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mediadores como C5a. El metabolismo del AA se lleva a cabo por dos vas principales: 1. La va de la cicloxigenasa que permite la generacin de prostaglandinas y entre estas se incluyen PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 (prostaciclinas) y tromboxano, las cuales se forman por accin de una enzima especfica que muestran distribucin con especificidad tisular. 2. La va de la lipoxigenasa, la cual, la enzima predominante en los neutrfilos es la 5-lipoxigenasa y los metabolitos que se derivan de sus efectos son los mejores caracterizados. Las lipoxinas dan lugar a efectos pro y antiinflamatorios y en la actualidad se estudia que papel desempean in vivo.

Los eicosanoides pueden acta como mediadores en todos los pasos de la inflamacin aguda:

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FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (FAP): Es otro mediador derivado de los fosfolpidos y produce mltiples efectos inflamatorios. Adems de la estimulacin plaquetaria da lugar a vaso y broncoconstriccin, mientras que a concentraciones extremadamente bajas induce vasodilatacin e incremento de la permeabilidad vascular con una potencia entre 100 y 10.000 veces mayor que la de la histamina; tambin aumenta la adhesin leucocitaria al endotelio (al potenciar la fijacin de las integrinas leucocitarias), la quimiotaxis, la degranulacin y el estallido oxidativo, por lo que es capaz de iniciar la mayor parte de los signos cardinales de la inflamacin. El FAP puede ser elaborados por basfilos, neutrfilos, monocitos y clulas endoteliales, tanto en forma secretada como en forma intracelular. El FAP acta directamente sobre las clulas diana a travs de receptores especficos, aunque tambin facilita la sntesis de otros mediadores, especialmente los eicosanoides, por parte de los leucocitos y otras clulas.

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CITOCINAS: Son polipptidos producidos por muchos tipos de clulas, aunque principalmente por linfocitos y macrfagos activados y cuya accin es la modulacin de la funcin de otros tipos celulares. Estn implicadas en las respuestas inmunitarias de las clulas e inducen efectos adicionales que desempean papeles importantes en la respuesta inflamatoria. Las principales citoquinas que actan como mediadores en la inflamacin son IL-1, el TNF y la familia de la IL-8. IL-1 y TNF comparten muchas propiedades biolgicas, son secretados por macrfagos activados y por linfocitos T activados y sus secreciones se puede estimular por accin de endotoxinas, inmunocomplejos, toxinas, lesiones fsicas y diversos procesos inflamatorios. Inducen sus efectos a travs de 3 mecanismos: 1. Pueden actuar sobre la misma clula que las produce (efecto autocrino) 2. Pueden actuar sobre las clulas de la inmediata vecindad (como en los ganglios linfticos y en los espacios articulares como efecto paracrino). 3. Pueden actuar a nivel sistmico como cualquier otra hormona (efecto endocrino). Sus acciones ms importantes en la inflamacin son los efectos a que dan lugar sobre el endotelio, los leucocitos y los fibroblastos, as como la induccin de las reacciones sistmicas de fase aguda y estas ltimas son importantes para la reparacin. En el endotelio inducen la sntesis de molculas de adhesin endotelial, de otras citocinas, de factores de crecimiento, de eicosanoides y de xido ntrico, y tambin incrementan la capacidad de trombognesis de superficie del endotelio. El TNF da lugar adems a la agregacin y cebamiento de los neutrfilos, lo que potencia las respuestas de estas clulas frente a otros mediadores y a la liberacin de enzimas proteolticas por las clulas mesenquimales, contribuyendo por tanto a la lesin tisular. La IL-8 es secretado por macrfagos activados y por otros tipos celulares como las clulas endoteliales que presentan una gran potencia como factor quimiotctico y activador de neutrfilos, con una actividad limitada sobre los monocitos y eosinfilos. Sus inductores ms importantes son otras citoquinas como IL-1 y TNF. La IL-1 y TNF (tambin la IL-6) inducen las respuestas de fase aguda sistmicas que

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acompaan a las infecciones y traumatismos y entre estas respuestas de fase aguda se encuentran la fiebre, la liberacin de neutrfilos hacia la circulacin, la liberacin de corticoides y los efectos hemodinmicos del shock sptico como son la hipotensin, la disminucin de la resistencia vascular, el aumento de la frecuencia cardaca y la disminucin del pH de la sangre. La IL-1 y el TNF estn implicados en las interacciones que se producen entre el endotelio y los leucocitos y tambin en las reacciones de fase aguda. OXIDO NITRICO (NO): Es un radical libre soluble y gaseoso, que es secretado no solo por las clulas endoteliales sino tambin por los macrfagos u neuronas cerebrales especficas. En las clulas endoteliales y en las neuronas el NO est presente de forma constitutiva y puede ser activada rpidamente por el incremento en la concentracin citoplasmtica de iones de calcio en presencia de calmodulina. La entrada de calcio en estas clulas da lugar a la rpida produccin de NO. Por el contrario, el NO en los macrfagos no es constitutiva sino inducida en las situaciones en la que estas clulas son activadas por citoquinas u otros agentes; en este caso, no se requiere el incremento en la concentracin intracelular de calcio. La duracin del NO no va ms all de unos pocos segundos, por lo que este gas acta solo sobre las clulas ms cercanas al punto donde se forma y esta localizacin de su actividad explica la especificidad de sus acciones. Induce la relajacin del msculo liso de la pared vascular y realiza otras funciones importantes en la inflamacin, como reducir la agregacin y adhesin plaquetaria. El NO producido por los macrfagos acta como radical libre para ciertos microorganismos y clulas tumorales. La produccin incontrolada de NO por parte de los macrfagos activados en caso de shock sptico puede producir vasodilatacin perifrica extrema con shock; a su vez, tambin ha sido implicado en diversas enfermedades inflamatorias. CONSTITUYENTES LISOSOMALES DE LOS LEUCOCITOS: Los neutrfilos y monocitos contienen grnulos lisosmicos que al ser liberados pueden contribuir a la respuesta inflamatoria. Los neutrfilos tienen dos tipos principales de grnulos: 1. Los especficos o secundarios: Son de menor tamao y contienen lactoferrina, lisozima, fosfatasa alcalina, colagenasa, molculas de adhesin

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leucocitaria. Son secretados con mayor facilidad y para concentraciones menores de agonistas. 2. Los azurfilos o primarios: Son ms grandes que los especficos y contienen factores bactericidas como lisozima y defensina, elastasa, colagenasas especficas y proteinasa. Tienen un poder destructivo mayor y liberan su contenido hacia el interior del fagosoma y requieren niveles elevados de agonistas para su descarga al medio extracelular. Estas enzimas son liberadas tras la muerte celular o bien son secretadas a travs de diferentes mecanismos. RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXGENO: Estos metabolitos son liberados por los leucocitos hacia el espacio extracelular tras la exposicin de estos agentes quimiotcticos o inmunocomplejos y despus de las reacciones de fagocitosis. Su produccin depende de la actividad del sistema oxidativo dependiente de la NADPH y de la generacin de superxido. Estos radicales libres del oxgeno estn implicados en las siguientes respuestas: Lesin celular endotelial, con el consiguiente incremento en la permeabilidad vascular. Inactivacin de las antiproteasas (esto hace que la actividad de las proteasas quede sin control, dando como resultado el aumento en la destruccin de la membrana extracelular). Lesin de otros tipos celulares (tumorales, hemates o clulas parenquimatosas). El suero, los fluidos tisulares y las clulas dianas poseen mecanismos antioxidantes protectores que destoxifican estos radicales derivados del oxgeno y de sus efectos potencialmente perjudiciales. La influencia de los radicales libres derivados del oxgeno en una reaccin inflamatoria dada depende el equilibro entre la produccin e inactivacin de estos metabolitos por parte de clulas y tejidos. Son los responsables ms probables de la destruccin tisular mantenida. NEUROPPTIDOS: Como la sustancia P, producen vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular tanto de forma directa como a travs de la estimulacin de la liberacin de histamina y

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eicosanoides por parte de las clulas cebadas; adems incrementan la adhesin de los neutrfilos y su quimiotaxis. FACTORES DE CRECIMIENTO: Estn los factores de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y los factores transformadores del crecimiento (TGF-). Pueden ser quimiotcticos para los leucocitos y las clulas mesenquimales y pueden presentar otras actividades similares de las citocinas. Existe una importante coincidencia en las funciones de las citocinas y de los factores de crecimiento, de manera que los trminos se pueden utilizar en cierta medida de forma recproca.

EVOLUCIN DE LA INFLAMACIN AGUDA La inflamacin aguda puede presentar algunas de estas formas de evolucin: 1. RESOLUCIN COMPLETA: Es la situacin ideal y una vez que se ha neutralizado el estimulo lesivo, todas las reacciones inflamatorias deberan finalizar con el restablecimiento a la normalidad de las caractersticas del tejido en el que se produjo y esta forma de evolucin se denomina resolucin y es lo ms habitual en los casos en los que la lesin es limitada y de corta duracin y en aquellos en los que la destruccin tisular ha sido escasa. La resolucin implica la neutralizacin de los mediadores qumicos con el retorno subsiguiente de la permeabilidad vascular normal, la interrupcin de la infiltracin leucocitaria y finalmente la eliminacin de edema, protenas, leucocitos, cuerpos extraos y restos necrticos del campo de batalla. Los linfticos y los fagocitos desempean un papel importante en estos acontecimientos. 2. CURACIN MEDIANTE SUSTITUCIN POR TEJIDO CONJUNTIVO

(FIBROSIS): Se produce en los casos en que ha existido una destruccin tisular sustancial, en los que la lesin inflamatoria afecta a tejidos que no regeneran o en los que se produce una abundante exudacin de fibrina. Cuando el exudado fibrinoso de tejidos o cavidades serosas (pleura o peritoneo) no puede ser reabsorbido de forma adecuada, prolifera tejido conjuntivo en la zona del mismo convirtindolo en una masa de tejido fibroso a travs de un proceso que se denomina organizacin.

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3. FORMACIN

DE

ABSCESOS:

Frecuente

en

las

infecciones

por

microorganismos piognicos. 4. PROGRESIN DE LA RESPUESTA TISULAR HACIA INFLAMACIN CRNICA: La transicin entre la aguda y la crnica se produce cuando la respuesta de inflamacin aguda no puede resolverse debido a la persistencia del agente lesivo o a la presencia de alguna forma de interferencia en el proceso normal de curacin.

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INFLAMACIN CRNICA Se considera la inflamacin crnica una inflamacin de duracin prolongada, de semanas o meses en la que se puede observar simultneamente signos de inflamacin activa, de destruccin tisular y de intentos de curacin. Aunque puede evolucionar de la inflamacin aguda, con frecuencia se inicia de forma insidiosa como respuesta solapada de baja intensidad y a menudo asintomtica. Se observa en los siguientes contextos: Infecciones persistentes: Producidas por ciertos microorganismos como el Treponema pallidum (agente causal de la sfilis), el bacilo de la tuberculosis y algunos hongos. Se debe a que presentan patogenicidad baja e inducen una reaccin autoinmunitaria que se denomina hipersensibilidad retardada. denominado reaccin granulomatosa. Exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos, exgenos o endgenos: Por ejemplo, los componentes lipdicos del plasma que inducen la aparicin de aterosclerosis cuando permanecen crnicamente elevados. Enfermedades autoinmunitarias: Los antgenos propios inducen una reaccin inmunitaria que se mantiene a s misma y que da lugar a varios cuadros inflamatorios eritematoso). Al contrario de la inflamacin aguda que se manifiesta a travs de alteraciones vasculares: edema e infiltrado por neutrfilos, la inflamacin crnica se manifiesta por: 1. Infiltracin por clulas mononucleares como macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas (refleja la reaccin persistente a la lesin). 2. Destruccin tisular (inducida por las clulas inflamatorias). 3. Intento de reparacin mediante sustitucin por tejido conjuntivo (proliferacin de vasos pequeos que se denomina angiognesis y en especial fibrosis). crnicos comunes (ejemplo: artritis reumatoide y lupus En ocasiones, la respuesta inflamatoria adopta un patrn morfolgico especfico

INFILTRACIN POR CLULAS MONONUCLEARES: El macrfago es la principal clula de la inflamacin crnica y son solo uno de los componentes del sistema mononuclear fagoctico (SMF). El SMF est constituido por clulas procedentes de la mdula sea y muy relacionada

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entre s, entre las que se incluyen los monocitos de la sangre y los macrfagos de los tejidos. Los macrfagos estn distribuidos de forma difusa en el tejido conjuntivo o bien se agrupan en algunos rganos como el hgado (clulas de Kupffer), el bazo y los ganglios linfticos (histiocitos sinusales) y en los pulmones (macrfagos alveolares). Se originan todos a partir de un precursor comn situado en la mdula sea y que tambin originan a los monocitos de la sangre. Desde la sangre los monocitos migran hacia los diferentes tejidos y se transforman en macrfagos. La vida media de los monocitos de la sangre es aproximadamente un da, mientras que los macrfagos titulares es de varios meses. Los monocitos empiezan a migrar en fases relativamente hncales de la inflamacin aguda y a las 48 horas constituyen el tipo predominante de clula. La extravasacin de monocitos est controlada por los mismos factores que en el caso de los neutrfilos (molculas de adhesin y mediadores qumicos con propiedades quimiotcticas y de activacin). Cuando el monocito alcanza el tejido extravascular se transforma en una clula fagocitaria de mayor tamao: el macrfago. Adems de su funcin de fagocitosis, los macrfagos pueden ser activados, lo cual hace que aumenten de tamao, que incrementen sus niveles de enzimas lisosomales, que su metabolismo sea ms activo y que se incremente su capacidad para fagocitar y destruir los microorganismos que ingiere. Estos macrfagos son activados por: Citocinas (IFN - y secretadas por linfocitos T sensibilizados) Endotoxinas bacterianas Mediadores qumicos Protenas de la MEC como la fibronectina. Luego de su activacin, los macrfagos secretan una amplia variedad de productos biolgicamente activos que son mediadores importantes en la destruccin tisular, en la proliferacin vascular y en la fibrosis, que son caractersticas de la inflamacin crnica. En las inflamaciones agudas en las que es posible eliminar el agente lesivo, los macrfagos desaparecen, ya que destruyen o a que se movilizan hacia los vasos y ganglios linfticos; en cambio, en las inflamaciones crnicas persiste la acumulacin de macrfagos, mediada por mecanismos diferentes como son: 1. Refuerzo continuado de monocitos procedentes de la circulacin: Por expresin sostenida de las molculas de adhesin y de los factores quimiotcticos. Esta es la fuente numrica ms importante de macrfagos; y

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por estmulos quimiotcticos para los monocitos por parte de: C5a, las citoquinas de la familia IL-8 producidos por macrfagos y linfocitos activados, ciertos factores de crecimiento, fragmentos del metabolismo del colgeno y la fibronectina y fibrinopptidos (cada uno de ellos desempean su funcin en circunstancias diferentes) 2. Proliferacin local de macrfagos tras su emigracin del torrente sanguneo: Es muy predominante en las placas de ateroma. 3. Inmovilizacin de los macrfagos en la zona de la inflamacin: Producida por ciertas citocinas y lpidos oxidativos. El macrfago desempea el papel clave en la inflamacin crnica, debido al gran nmero de sustancias biolgicamente activas que puede producir y que algunas de ellas son txicas para las clulas: Metabolitos del oxgeno Proteasas (para la matriz extracelular) Citocinas y factores quimiotcticos (para atraer otros tipos de clulas) Factores de crecimiento (que dan lugar fibroblastos y depsitos de colgeno) Como estos mediadores hacen de defensa para el organismo frente a los invasores, tambin son la causa de lesiones titulares considerables en los casos en los que los macrfagos son activados inadecuadamente, por lo que la destruccin tisular es una de las caractersticas de la inflamacin crnica. Los linfocitos, clulas plasmticas, eosinfilos y clulas cebadas tambin estn presentes en la inflamacin crnica. Los linfocitos se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos y por clulas y en los cuadros de inflamacin mediadas por mecanismos no inmunitarios y necesitan de molculas de adhesin (como VCAM-1 y ICAM-1) y mediadores qumicos (principalmente citocinas) para migrar hacia las zonas de inflamacin. Los linfocitos presentan una relacin recproca con los macrfagos, ya que los linfocitos se activan por el contacto con el antgeno y al ser activados secretan linfocinas (como IFN y) el cual es uno de los principales factores estimuladores de monocitos y macrfagos. A su vez, las citoquinas producidas por los macrfagos activados activan a los linfocitos, as se establece las bases para la persistencia de la respuesta inflamatoria. Las clulas plasmticas elaboran anticuerpos dirigidos contra el antgeno que a la proliferacin de los

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persiste en la zona de inflamacin o contra los componentes titulares alterados. Los eosinfilos son caractersticos de las reacciones inmunitarias mediadas por IgE y de las infestaciones parasitarias y al igual que los macrfagos utilizan las molculas de adhesin y los factores quimiotcticos (derivadas de linfocitos, clulas cebadas o macrfagos) para salir de la sangre. Presentan capacidad de fagocitosis y pueden ser activados. Sus grnulos contienen protena bsica principal (MBP) que es una protena fuertemente catinica que es txica para los parsitos y que pueden producir lisis en las clulas epiteliales, por esta razn aunque es beneficioso para los procesos parasitarios contribuyen de igual manera para en la lesin tisular en las reacciones inmunitarias. El neutrfilo aunque es caracterstico de la inflamacin aguda, igual se sigue observando en la inflamacin crnica de meses de duracin y la presencia de ellos se debe a la persistencia de bacterias o de mediadores producidos por los macrfagos o por las clulas necrticas.

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INFLAMACIN GRANULOMATOSA Es un patrn caracterstico de reaccin inflamatoria crnica en el que el tipo celular predominante es el macrfago activado cuyo aspecto es de tipo epitelial modificado. Su patogenia est muy relacionada con las reacciones inmunitarias. Un granuloma es una zona focal de la inflamacin granulomatosa. Consiste es una acumulacin microscpica de macrfagos transformados en clulas epitelioides, principalmente linfocitos y en ocasiones clulas plasmticas. Las clulas epitelioides presentan un citoplasma granular de coloracin rosada plida cuyo lmite es impreciso, de manera que es frecuente observar imgenes de aparente fusin entre los mismos. El ncleo presenta una densidad de cromatina menor que la de los linfocitos (vesicular) tiene una forma ovalada o alargada y puede presentar pliegues en la membrana. Los granulomas ms evolucionados pueden aparecer rodeados en su periferia por un anillo de fibroblastos y tejido conjuntivo. Con frecuencia las clulas epitelioides se fusionan y forman clulas gigantes en la periferia de los granulomas y en ocasiones en la parte central de los mismos: son una gran masa de citoplasma con 20 o ms ncleos de pequeo tamao dispuestos en la periferia (clula gigante tipo Langhans) o en la parte central (clula gigante de tipo cuerpo extrao). Tipos de granulomas: 1. Granulomas de cuerpo extrao (secundarios a la presencia de cuerpos extraos relativamente inertes) 2. Granulomas inmunitarios: los factores que los determinan son: presencia de partculas de microorganismos no digeribles (ejemplo: el bacilo de la tuberculosis) y la inmunidad mediada por clulas T frente al agente patgeno. Resumen de la inflamacin granulomatosa: Es un tipo especfico de reaccin crnica que se caracteriza por la acumulacin de macrfagos modificados (o clulas epitelioides) y que est producido por diversos agentes infecciosos y no infecciosos. Para la formacin de granulomas parece ser necesaria la presencia de productos irritantes no digeribles, de una reaccin inmunitaria mediada por clulas T frente al agente irritativo o de ambos.

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EFECTOS SISTMICOS DE LA INFLAMACIN Fiebre: En especial secundaria a infeccin y es la reaccin de la fase aguda. Inducida por las IL-1 y IL-6 al interaccionar con receptores vasculares situados en el centro termorregulador del hipotlamo. Aumento del sueo de ondas lentas Disminucin del apetito. Incremento en la degradacin de protenas. Hipotensin Alteraciones hemodinmicas. Sntesis de protenas de fase aguda en el hgado como la protena C reactiva. Leucocitosis: Caracterstico de las reacciones inflamatorias, especialmente de las inducidas por infecciones bacterianas. Estas elevaciones se denominan reacciones leucemoides, debido a que se parecen a los recuentos leucocitarios producidos por la leucemia. Neutrofilia: Normal en la mayor parte de las infecciones. Eosinofilia: Normal en las infestaciones parasitarias. Aumento de eosinfilos. Leucopenia: Disminucin del nmero de leucocitos circulantes. Por lo general se ve en infecciones que superan toda la capacidad de defensa de los pacientes ya debilitados por cncer diseminado o tuberculosis fuera de control.

RESOLUCION DE LA INFLAMACIN La resolucin de la inflamacin entraa la eliminacin del exudado y de las clulas muertas mediante disolucin enzimtica y fagocitosis. A estos acontecimientos les sigue la curacin, que es la sustitucin de los tejidos necrosados o lesionados por clulas derivadas de los elementos parenquimatosos o conectivos del tejido afectado. Cuando la curacin se cumple principalmente mediante proliferacin de los elementos parenquimatosos, el proceso se denomina regeneracin y a menudo conduce a la restauracin completa del tejido original, pero cuando la contribucin principal est a cargo de los elementos no especializados del tejido conectivo, sobreviene fibrosis o cicatrizacin y el proceso se llama reparacin. Estos mismos principios intervienen en la restauracin del tejido destruido, no importa que el proceso sea de predominio regenerativo o reparador.

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ACTIVIDADES GRUPALES

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UNIVERSIDAD DEL DESARROLLO FACULTAD DE ODONTOLOGA DRA. MARA PAZ RODRGUEZ HOPP ACTIVIDAD N 1: INFLAMACIN Nombre de los Integrantes:

INSTRUCCIONES: El tiempo estimado para esta actividad es de 40 minutos. Debern entregar las repuestas en esta gua.

CASO CLNICO: Asiste a su consulta un paciente de sexo masculino de 18 aos de edad con problemas en la articulacin. El paciente le refiere que se encontraba realizando acrobacias con su patineta y en algn momento perdi el control y se peg en el mentn con la acera de la calle. A raz de este golpe presenta una serie de signos y sntomas en la articulacin temporomandibular. En base a estos antecedentes: Describa los signos y sntomas que debiera tener el paciente en la ATM en relacin con los cambios vasculares y celulares de la inflamacin.
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NIVERSIDAD DEL DESARROLLO FACULTAD DE ODONTOLOGA DRA. MARA PAZ RODRGUEZ HOPP ACTIVIDAD N 2: INFLAMACIN Nombre de los Integrantes:

INSTRUCCIONES: Se le proyectar una imagen de un caso clnico. El tiempo estimado para esta actividad es de 40 minutos. Debern entregar las repuestas en esta gua.

CASO CLNICO: Asiste a su consulta un paciente de sexo masculino de 48 aos de edad por presentar esta lesin en el paladar, asintomtica, de 6 meses de evolucin aproximadamente. El paciente relata que comenz como una lcera pequea que posteriormente fue aumentando progresivamente de tamao. Debido a las caractersticas clnicas de la lesin, el dentista decide realizar una biopsia incisional y posterior a la biopsia tiene como diagnstico definitivo lcera Tuberculosa. En base a estos antecedentes: 1.- Relacione los cambios celulares y vasculares en relacin con los signos del paciente.
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2.- Mencione las caractersticas microscpicas que llevaron al histopatlogo a su diagnstico.

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NIVERSIDAD DEL DESARROLLO FACULTAD DE ODONTOLOGA DRA. MARA PAZ RODRGUEZ HOPP ACTIVIDAD N 3: INFLAMACIN Nombre de los Integrantes:

VERDADERO O FALSO: Marque la aseveracin verdadera (V) o falsa (F). En caso de ser falsa justifique su respuesta.

_____ La clula gigante de cuerpo extrao es un macrfago activado en el tejido conjuntivo.

_____ Ante una sustancia no txica e indigerible se produce una inflamacin aguda.

_____ C5a tiene funcin quimiotctica

_____ En el transudado la permeabilidad vascular est normal.

_____ La histamina y la bradicinina son los responsables de la vasodilatacin inicial en la inflamacin aguda.

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_____ nicamente los leucotrienos son los responsables de la contraccin de las clulas endoteliales que producen aumento de la permeabilidad vascular en la inflamacin.

_____ La quimiotaxis se produce por factores exgenos y por factores endgenos como leucotrienos.

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS DE ESTA UNIDAD

Cotran, Kumar: Pathologic Basis of Disease of Robbins, 6 edicin Saunders 1999. Rubin E, Farber JL. Pathology. Patologa General y Estructural. 3er edicin, LippincottRaven, Philadelphia, 1999. Manual de Benedicto Chuanqui. (Chuaqui B, Duarte I, Gonzlez S, Rosenberg H. Manual de Patologa General, 2a. edicin. Editorial de la Universidad Catlica de Chile, Santiago, 1999.) Sisinio de Castro. Manual de Patologa General. 6 Edicin; editorial Masson. Barcelona, Espaa. 2006. http://patoral.umayor.cl - DR. BENJAMN MARTINEZ R. Sitio oficial de la asignatura con unidades de autoaprendizaje , programa del curso, casos para evaluacin, pruebas para evaluacin pruebas para autoevaluarse, links a otros sitios de patologa, etc. Manual de Patologa General. Facultad de Odontologa, Universidad de Chile. www.med.ufro.cl. Gua de Patologa. Dr. Ivan Roa (Clnica Alemana)

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