Refractariedad a las transfusiones de plaquetas

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Eduardo Muiz-Daz, Clara Martnez y Pedro Madoz

Banco de Sangre. Hospital Sant Pau-Creu Roja. Barcelona. Espaa.

La refractariedad es una de las complicaciones inducidas por las transfusiones de plaquetas que, en ocasiones, puede resultar muy grave. En general, se acepta que el paciente es refractario cuando tras dos transfusiones consecutivas no se produce el incremento esperado en la cifra de plaquetas1,2. No es posible estimar el ndice real de refractariedad entre los pacientes repetidamente transfundidos porque los criterios empleados para catalogar al paciente como refractario no son uniformes. Sin embargo, existe un acuerdo unnime al sealar que en los ltimos aos se viene observando un descenso del ndice de refractariedad. En 1991 se estimaba que aproximadamente un 50% de los pacientes politransfundidos se hacan refractarios3, y 6 aos despus este ndice se redujo hasta un 16%4. Las causas que la determinan pueden ser dependientes del paciente (inmunitarias y no inmunitarias) y dependientes del producto transfundido. Durante las dcadas de los aos setenta y ochenta, las causas inmunitarias, especialmente las debidas a aloinmunizacin frente a antgenos del sistema HLA, tuvieron un papel preponderante, pero en los ltimos aos estamos asistiendo a un cambio en el perfil y la etiologa de la refractariedad, con un claro predominio de las causas no inmunitarias secundarias a factores clnicos bien definidos, o a otros cuya naturaleza e importancia no han sido totalmente establecidas. El objetivo fundamental de la transfusin profilctica de plaquetas es aumentar el recuento plaquetario del paciente por encima de un determinado dintel, para evitar las complicaciones hemorrgicas que previsiblemente aparecern por debajo del mismo. Este dintel se ha ido modificando en el curso del tiempo, pasando de 20 109/l a 10 109/l, a la vez que se ha potenciado el valor del estado clnico del paciente para indicar la transfusin5,6. Para monitorizar el rendimiento de las plaquetas transfundidas se han venido empleando diferentes frmulas, entre las que sobresalen, por su mayor difusin y utilidad, el incremento corregido (corrected count increment, CCI) y el porcentaje de recuperacin (PR)7. Como el incremento postransfusional va a depender, entre otros factores, del nmero de plaquetas transfundidas y de la superficie corporal o de la volemia del paciente, se requiere de ndices que corrijan el incremento esperado en funcin de estos factores. Las ecuaciones empleadas son las siguientes:
PR = 100 CCI = volemia (ml)* 1.000 incremento observado (plaquetas/l) Nmero de plaquetas transfundidas x 0,62

El factor 0,62 indica la fraccin total de plaquetas transfundidas que persisten en la circulacin despus de que el bazo secuestre aproximadamente un tercio de las mismas. ste es el promedio en los individuos con un bazo de tamao y funcin normales, pero puede variar desde uno, en los individuos esplenectomizados, hasta 0,20 en los afectados de hiperesplenismo. Ambas frmulas se utilizan indistintamente, si bien el CCI parece haberse impuesto en los ltimos aos, tal vez porque no contempla un valor fijo para el secuestro esplnico y porque la volemia se correlaciona mejor con la superficie corporal que con el peso. Aunque los ndices de refractariedad no estn totalmente consensuados, se aceptan en general los siguientes: CCI < 7.500 y PR < 20-30% 1 h despus; CCI < 4.500 y PR < 20% 18-20 h despus. Estos valores hacen referencia a la transfusin de plaquetas de mezcla de mltiples donantes. Para algunos autores, los criterios slo son vlidos cuando la valoracin se efecta despus de una transfusin de plaquetas compatibles segn el sistema ABO y, a ser posible, de extraccin reciente (menos de 48-72 h). Refractariedad dependiente de factores presentes en el paciente Factores no inmunitarios Aunque son muchos los factores clnicos considerados causa de la reduccin del incremento postransfusional y la supervivencia plaquetaria, en pocos casos puede demostrarse una relacin directa entre un determinado factor y la refractariedad. Habitualmente estn presentes varios factores en un mismo paciente y, por si esto fuera poco, muchos pacientes presentan un incremento postransfusional adecuado a pesar de su concurrencia. No obstante, existe una serie de factores clnicos que aparecen sistemticamente implicados en los diversos estudios efectuados sobre refractariedad de causa no inmunitaria. Fiebre-infeccin. El impacto de la fiebre o la infeccin en el consumo de plaquetas ha sido ampliamente debatido en publicaciones que sealan una reduccin del 20-40% del incremento postransfusional, frente a otras en las que no queda demostrada su influencia8,9. En el curso de la infeccin, las plaquetas exponen en su superficie criptoantgenos a los que van a fijarse anticuerpos que propician la destruccin de las mismas a su paso por el sistema mononuclear-fagoctico. Asimismo, en las situaciones tanto de infeccin como de sepsis se produce un aumento de la tasa de IgG asociada a la plaqueta que puede favorecer la posterior destruccin de las plaquetas y afecta directamente a su supervivencia10. No est claro si la fiebre por s misma es capaz de afectar negativamente al rendimiento de la transfusin o si lo es en la medida que puede traducir la existencia de una infeccin subyacente que tal vez est siendo tratada con antibiticos; stos, a su vez, pueden afectar al incremento postransfusional. Coagulacin intravascular diseminada (CID). La activacin anormal de la coagulacin se asocia con un aumento del

Superficie corporal (m2)** incremento observado (plaquetas/l) 1011 Nmero de plaquetas transfundidas

*Volemia (ml) = 7% del peso corporal (g) **Superficie corporal (m2) = 0,72% del producto del peso (kg) por la altura (cm).

Correspondencia: Dr. E. Muiz-Daz. Banco de Sangre. Departamento de Hematologa. Hospital de Sant Pau-Creu Roja. Avda. Sant Antoni Mara Claret, 167. 08025 Barcelona. Espaa. Correo electrnico: emuniz@hsp.santpau.es Recibido el 5-12-2002; aceptado para su publicacin el 3-1-2003.

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consumo de plaquetas. Entre los factores que pueden inducir el desarrollo de una CID se encuentran la infeccin, la sepsis, las neoplasias y las hemopatas malignas11. El ejemplo mejor estudiado de coagulopata asociada a una enfermedad maligna es el de la leucemia promieloctica aguda, que produce un aumento de la actividad fibrinoltica secundario a la liberacin tumoral de factores procoagulantes, activadores del plasmingeno y elastasa leucocitaria12. No se sabe si este mecanismo puede ser homologable a otras coagulopatas asociadas a enfermedades malignas. El tratamiento de la causa subyacente es fundamental para corregir la refractariedad plaquetaria. Esplenomegalia. El bazo suele almacenar una tercera parte de las plaquetas producidas en la mdula sea, as como de las plaquetas transfundidas. De la misma manera, la esplenomegalia puede reducir en un 15-20% el recuento plaquetario postransfusional8,13. Trasplante de progenitores hematopoyticos. El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) a menudo se asocia con estados de refractariedad. Alcorta et al9 encontraron una relacin directa entre el TPH de los pacientes afectados de leucemia mieloide crnica y refractariedad, pero otros autores no han podido demostrar que el TPH realizado en otras enfermedades sea un factor independiente asociado a refractariedad14. No obstante, en el TPH autlogo y alognico concurre una serie de circunstancias que facilitan la aparicin de refractariedad por mecanismos inmunitarios y no inmunitarios. En la fase de reconstitucin hematopoytica se produce una alteracin temporal en el sistema inmunitario de discriminacin entre lo propio y lo ajeno, en el curso de la cual a menudo emergen autoanticuerpos15. La enfermedad del injerto contra el husped (EICH), aguda o crnica16, y la infeccin por citomegalovirus17 se acompaan tambin de un incremento de la tasa de IgG asociada a la plaqueta que favorece su posterior destruccin. La irradiacin, los citostticos, los factores de crecimiento y los frmacos inmunomoduladores empleados en la prevencin de la EICH producen una vasculopata que puede contribuir a aumentar el consumo de plaquetas. En algunos casos este consumo puede asociarse al desarrollo de prpura trombtica trombocitopnica o sndrome urmico-hemoltico18. Frmacos. Los frmacos pueden producir trombocitopenia y contribuir a la refractariedad por diferentes mecanismos: toxicidad medular, destruccin plaquetaria inmunitaria y no inmunitaria8. Son numerosos los frmacos reconocidos como capaces de producir una alteracin de la funcin plaquetaria y trombocitopenia, pero de todos ellos los antibacterianos y antifngicos, habitualmente empleados en los pacientes oncohematolgicos (penicilina, anfotericina B, vancomicina), son los ms comunes. La anfotericina B puede reducir el incremento postransfusional entre un 30 y un 78%19, pero no todos los pacientes que la reciben presentan refractariedad9. Probablemente depende del tiempo transcurrido entre la administracin del frmaco y la transfusin, motivo por el que muchos facultativos clnicos optan por transfundir plaquetas muchas horas despus de la infusin de anfotericina B. La demostracin de los anticuerpos inducidos por frmacos resulta compleja. Muchos frmacos estn dirigidos contra algunos de los metabolitos y no contra el frmaco tal cual es ingerido. En otras ocasiones, los anticuerpos presentan una especificidad restringida frente a antgenos del sistema HLA y no HLA que slo se pondr de manifiesto si estos antgenos estn presentes en el panel de donantes empleados para la identificacin20. Como son mltiples los factores que condicionan la deteccin de anticuerpos inducidos por frmacos,

un resultado negativo no excluye esta posibilidad diagnstica. Hemorragia activa. En algunos estudios se ha comprobado que la hemorragia activa puede actuar como un factor independiente de refractariedad14; sin embargo, en otros no ha llegado a evidenciarse esta asociacin8,19. En el caso de existir una relacin, no se sabe qu cantidad de sangre sera necesario perder ni qu mecanismo exacto est implicado en la refractariedad. Factores inmunitarios Las plaquetas expresan en su superficie antgenos del sistema ABO y de los sistemas Lewis, P e I, as como antgenos HLA de clase I y antgenos plaquetarios especficos de los sistemas HPA. De todos ellos slo los anticuerpos dirigidos contra antgenos de los sistemas ABH, HLA-A, HLA-B y HPA pueden incidir en la supervivencia de las plaquetas transfundidas. Anticuerpos HLA. Los anticuerpos HLA son los ms frecuentes entre los factores causantes de la refractariedad de causa inmunitaria. No obstante, su prevalencia ha disminuido considerablemente en la ltima dcada. Anteriormente, un 80-90% de los pacientes refractarios tenan anticuerpos HLA, mientras que ahora la prevalencia no supera el 25%13,21. En series recientemente publicadas22,23, en las que se estima el ndice de aloinmunizacin HLA en pacientes politransfundidos, se observan ndices muy inferiores, aunque dispares (3,9-42,9%), a los descritos en series ms antiguas. Esta disparidad puede explicarse por diferencias en la seleccin de pacientes, de los donantes empleados en las tcnicas de estudio y en los procedimientos tcnicos empleados. En cualquier caso se ha producido un descenso muy importante de los ndices de aloinmunizacin HLA encontrados en los pacientes politransfundidos y en los pacientes refractarios, probablemente en relacin con el creciente aumento habido en el uso de componentes leucorreducidos, la administracin de potentes inmunodepresores y la disminucin del nmero de transfusiones de plaquetas debida al acortamiento del perodo de aplasia en los pacientes tratados con TPH de sangre perifrica. Esta situacin contrasta con el aumento experimentado por los llamados factores clnicos, propiciado por la mayor supervivencia de los pacientes, quienes anteriormente fallecan, en muchos casos, antes de hacerse refractarios. Los anticuerpos HLA causantes de refractariedad reaccionan contra los antgenos de clase I de los loci A y B. La aloinmunizacin HLA pueden inducirla los antgenos expresados en las plaquetas o en los linfocitos del donante, pero es imprescindible la intervencin de clulas nucleadas del donante con antgenos HLA de clase II que sean reconocidos como extraos por el husped24. Estas mismas clulas son las que actan como presentadoras de los antgenos HLA de clase I a los linfocitos T del receptor. Este mecanismo de accin es el fundamento de la profilaxis de la aloinmunizacin mediante leucorreducin de los componentes sanguneos o radiacin ultravioleta para la destruccin de las molculas HLA de clase II. La aloinmunizacin secundaria no exige clulas presentadoras del antgeno y puede observarse en pacientes con antecedentes de embarazo o transfusiones previas. Los anticuerpos HLA inducidos por transfusin suelen ser poliespecficos o multiespecficos, a diferencia de los secundarios a embarazo, que suelen presentar una especificidad restringida. Por este motivo resulta muy complejo encontrar donantes compatibles cuando el estado de refractariedad lo exige. A este problema se aade la reactividad de los anticuerpos con los llamados antgenos de reaccin cruzada
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(cross-reactive groups o CREG), con los que comparten eptopos comunes que todava reducen ms la probabilidad de encontrar un donante HLA-compatible. Durante aos la linfocitotoxicidad (LCT) ha sido la tcnica de eleccin para la investigacin de anticuerpos HLA25, pero en los ltimos aos se han incorporado otras basadas en el enzimoinmunoanlisis (ELISA)26,27 y en el principio de la antiglobulina (inmunofluorescencia para plaquetas o linfocitos)28 que han puesto de manifiesto algunas discordancias en los resultados obtenidos y en su significado clnico. La tcnica de MAIPA29 posee una sensibilidad superior a la del resto para la deteccin de anticuerpos HLA, pero su complejidad y duracin no la hacen til como tcnica de cribado. La LCT no es suficientemente sensible, ya que no todos los anticuerpos linfocitotxicos son HLA, ni todos los HLA son fijadores de complemento, por lo que se aconseja incluir una tcnica complementaria capaz de detectar los anticuerpos HLA no linfocitotxicos. Adems, es fundamental que, en el caso de la LCT, un 90% de los alelos HLA estn representados en los paneles y se pondere el porcentaje de reactividad obtenido30. Una reactividad superior al 10-20% de las clulas del panel comienza a ser indicativa de significacin clnica. Anticuerpos HPA. El papel de los anticuerpos plaquetarios especficos en la refractariedad inmunitaria es muy limitado. Los 5 sistemas HPA plenamente caracterizados son biallicos, con un alelo de alta y otro de baja frecuencia que presenta una baja prevalencia para el estado homocigtico. En esta situacin son muy pocos los pacientes susceptibles de inmunizarse para el alelo de alta frecuencia, como poco probable es que un paciente se transfunda con plaquetas homocigticas para el alelo de baja frecuencia y se inmunice frente a l. La incidencia de aloinmunizacin HPA se ha estimado entre un 2 y un 20%31,32, pero en los estudios en los que la incidencia es mayor se observa una falta de definicin en la especificidad de los anticuerpos detectados, ya que muchos se comportan como panreactivos y podran, en realidad, corresponder a autoanticuerpos. En los ltimos estudios publicados, en los que se han empleado las tcnicas de estudio ms adecuadas y los criterios de interpretacin de los resultados ms rigurosos, se describen ndices inferiores ms prximos a la realidad (3,8-8%)22,23. En la mayora de los casos se detectan combinados con anticuerpos HLA, pero en ocasiones pueden detectarse aislados. Las especificidades ms comunes son anti-HPA-1b y antiHPA-5b. Anticuerpos ABO. Aunque las transfusiones de plaquetas resuspendidas en plasma ABO incompatible pueden emplearse en circunstancias concretas, no es recomendable su uso sistemtico. Habitualmente las isohemaglutininas anti-A y anti-B no causan hemlisis tras la transfusin de plaquetas suspendidas en un plasma incompatible con las clulas del receptor (donante O, receptor A). Sin embargo, algunas publicaciones se han hecho eco de reacciones hemolticas graves mediadas por isohemaglutininas IgG a un ttulo superior (por encima de 128) al habitual en donantes (inferior a 64)33,34. Es una medida prudente restringir el volumen de plasma incompatible en los pacientes peditricos o en adultos de bajo peso, por lo que se aconseja desplasmatizar, sin olvidar que esta nueva manipulacin va a comportar una prdida de plaquetas adicional. Tambin se ha observado que los anticuerpos ABO presentes en los concentrados de plaquetas pueden reaccionar con los antgenos ABO solubles y dar lugar a la formacin de complejos inmunitario que secundariamente se fijan a los receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas y el complemento, con la consiguiente eliminacin por el sistema

mononuclear-fagoctico. El resultado es una supervivencia transfusional de las plaquetas transfundidas ms corta35. En la misma lnea se han descrito reacciones febriles e incremento postransfusional insuficiente (un 20% inferior al esperado) en pacientes transfundidos con plaquetas ABO incompatibles que presentaban un ttulo de isohemaglutininas IgG superior a 6436. Incluso en los estudios donde se demuestra que el rendimiento es similar si el ttulo de isohemaglutininas es bajo, tambin se observa la aparicin temprana de refractariedad cuando el paciente requiere un soporte prolongado con plaquetas37,38. En la incompatibilidad entre paciente O y donante A, la supervivencia de las plaquetas A2 no suele verse afectada por la dbil expresin de este antgeno; por el contrario, las de fenotipo A1 son destruidas, en mayor o menor proporcin, por las isohemaglutininas anti-A37. Complejos inmunitario circulantes. La concentracin de complejos inmunitario circulantes suele aumentar en el curso de las infecciones y de las enfermedades autoinmunes. Esta concentracin es inversamente proporcional al incremento postransfusional. Los complejos inmunitarios se unen a los receptores FcII de las plaquetas y, una vez recubiertas, se produce su destruccin en el sistema mononuclearfagoctico39. Factores dependientes del producto Nmero de plaquetas transfundidas. El nmero de plaquetas transfundidas puede variar considerablemente de uno a otro episodio transfusional, dadas la variabilidad que suelen presentar los donantes en el recuento plaquetario y la prdida irregular de plaquetas que se produce durante su fraccionamiento. Aproximadamente, una unidad de plaquetas obtenida de una unidad de sangre total puede contener 4-8 1010 plaquetas; generalmente se considera que una dosis adecuada de plaquetas es la que proporciona una mezcla de 4-8 unidades que contienen un total de 3-6 1011 plaquetas40. Igualmente se considera que una unidad de plaquetas de afresis obtenida de un donante nico debe contener entre 3 y 6 1011 plaquetas para proporcionar una dosis adecuada en un adulto. Muchos centros de fraccionamiento tienen la costumbre de dividir sistemticamente las unidades de afresis en dos dosis, mientras que en otros se preparan mezclas de 4, 5 o 6 unidades de plaquetas obtenidas de sangre total, que se transfunden a todos los pacientes prescindiendo de su superficie corporal o su volemia. La pauta tradicional de transfundir una unidad por cada 10 kg de peso est siendo relegada por las que aconsejan un control riguroso de los resultados conseguidos en cada episodio transfusional, a la par que un control de calidad muy estricto de los contenidos en plaquetas, tanto en las unidades procedentes de sangre total como en las de afresis. Estas medidas se hacen ms necesarias ante una situacin de refractariedad en la que se debe excluir la posibilidad de que se est transfundiendo un componente sanguneo con una dosis de plaquetas inferior a la requerida por el paciente41. Edad de las plaquetas y lesin de conservacin. La lesin por conservacin consiste en una alteracin metablica y estructural inducida por el fraccionamiento sanguneo que se acenta durante la conservacin y se manifiesta por una menor resistencia de las plaquetas a ambientes hostiles, as como por un mayor grado de activacin plaquetaria. En los pacientes estables, estas anomalas no inciden significativamente, incluso con plaquetas en el quinto da de conservacin42. Sin embargo, en los pacientes que presentan diferentes problemas clnicos (infecciones, EICH, enfermedad

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Refractariedad confirmada 1h 18-20 h CCI < 7.500 < 4.500 PR < 20-30% < 20% Tras 2 transfusiones de plaquetas: ABO compatibles < 48-72 h Valorar factores clnicos Confirmados No confirmados Anticuerpos HLA+ Valorar factores inmunes Anticuerpos HLA

Corregir los que sean tratables Mantener transfusiones de plaquetas de mezcla En casos seleccionados, la frecuencia Esplenomegalia: dosis

Plaquetas de afresis de donante HLA compatible, o con PC Si se persiste la refractariedad Anticuerpos HPA+

Anticuerpos HPA

Plaquetas afresis de donante HLA y HPA compatible (PC) Si persiste la refractariedad No tranfundir profilcticamente Transfusin teraputica con dosis superiores

Fig. 1. Algoritmo diagnstico y tratamiento del paciente refractario a la transfusin de plaquetas. CCI: incremento corregido (corrected count increment); PR: porcentaje de recuperacin.

venooclusiva heptica, tratamiento con anfotericina B), las plaquetas conservadas sobreviven mucho menos que las de reciente extraccin43. En muchos pacientes catalogados de refractarios, la transfusin de plaquetas frescas (de menos de 48-72 h) revierte la refractariedad y consigue excelentes recuentos postransfusionales. Un 97% de los pacientes refractarios incluidos en la serie de Skodlar et al44, que fueron transfundidos con plaquetas de menos de 36 h, alcanzaron recuentos postransfusionales correctos. La manipulacin adicional de las plaquetas antes de la transfusin, para reducir volumen o filtrar, comporta un aumento de la lesin de conservacin que reduce su viabilidad, adems de la ya mencionada prdida de plaquetas que conllevan estos procedimientos. Incompatibilidad ABO. Como ya se ha comentado, aproximadamente un 20% de las plaquetas ABO incompatibles con el receptor son eliminadas de inmediato, mientras que las restantes poseen una supervivencia normal. No obstante, esta proporcin puede ser muy superior en los pacientes que tienen ttulos altos de isohemaglutininas ABO de clase IgG antes de la primera transfusin o como consecuencia de transfusiones ABO incompatibles efectuadas con anterioridad36-38. Diagnstico de refractariedad y actitud prctica El diagnstico de refractariedad exige su confirmacin previa y la investigacin rigurosa de los diferentes factores, dependientes del paciente o del producto, que pueden produ-

cirla. En la figura 1 se expone un posible algoritmo para el diagnstico de refractariedad, as como la actitud prctica que se debe adoptar en funcin de los resultados obtenidos a lo largo del estudio. Los pasos son los siguientes: 1. Confirmar la refractariedad. Se debe calcular en dos ocasiones sucesivas el CCI o el PR de las plaquetas a los 10-60 min de finalizada la transfusin, empleando plaquetas ABO compatibles y de menos de 48-72 h desde la extraccin. Cabe la posibilidad de que el incremento y el porcentaje de recuperacin sean normales, en cuyo caso volveremos a calcular estos rendimientos a las 18-20 h de la transfusin, por si la refractariedad afectara fundamentalmente a la supervivencia y no al incremento postransfusional inmediato. 2. Investigar la presencia de los diferentes factores clnicos que afectan preferentemente a la supervivencia de las plaquetas: a) En los pacientes con esplenomegalia, puede aumentarse el nmero de plaquetas transfundidas45. En casos excepcionales de refracteriedad atribuida a la esplenomegalia se puede considerar la posibilidad de una esplenectoma46. b) No existe consenso respecto a la necesidad y eficacia de administrar antipirticos antes de la transfusin a los pacientes con fiebre elevada. De hecho, en muchos casos la refractariedad se debe a la infeccin subyacente que produce la fiebre y al tratamiento antibitico, y cuando cesa la infeccin, a menudo se consiguen recuentos postransfusionales satisfactorios.
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c) En los pacientes que reciben anfotericina B es conveniente que la administracin preceda un mnimo de 4 h (preferiblemente 8-12 h) a la transfusin de plaquetas. d) El tratamiento de la causa que puede condicionar una coagulopata de consumo suele corregir la CID y la refractariedad asociada. e) Cuando los nicos factores detectados como causantes de la refractariedad son de tipo clnico, cabe la posibilidad de aumentar la frecuencia de las transfusiones, excepto en la esplenomegalia, donde lo correcto sera aumentar la dosis. 3. Investigar los factores inmunitarios: a) Anticuerpos HLA. Cuando se emplee la LCT como tcnica de cribado, debe utilizarse una tcnica complementaria capaz de detectar anticuerpos HLA no linfocitotxicos. Actualmente se han comercializado diversas tcnicas en fase slida que satisfacen plenamente este objetivo. En algunos casos los pocillos de las placas vienen fijados con molculas HLA de clase I procedentes de mezclas amplias de donantes y se procesan como un ELISA convencional27,47. En otros, son las plaquetas las que vienen predispensadas, y la lectura se efecta con hemates indicadores recubiertos de anti-IgG48. Esta ltima configuracin permite el diagnstico simultneo de anticuerpos anti-HLA y anti-HPA, y en algunas ocasiones la deteccin de anticuerpos HLA resulta ms temprana que con la LCT. La presencia de anticuerpos HLA obliga a buscar donantes HLA compatibles con el paciente o con prueba cruzada plaquetaria negativa y, evidentemente, a sustituir la transfusin de plaquetas de mezcla por la de donante nico. La eleccin de un sistema u otro va a depender de la infraestructura disponible en cada centro49,50. Cuando se dispone de un panel amplio de donantes HLA fenotipificados, la eleccin pasa por buscar donantes de igual fenotipo HLA que el paciente o con diferentes niveles de disparidad. Cuando no se dispone de panel, la mejor solucin se basa en cruzar plaquetas de diversos donantes con el suero del paciente y escoger aquellos con los que se obtiene prueba cruzada negativa o, en su defecto, con el resultado menos positivo. La eficacia de la transfusin en este caso oscila entre un 60 y un 90%, mientras que la seleccin de donantes HLA-c compatibles, especialmente cuando el receptor es portador de un anticuerpo pluriespecfico, suele comportar un ndice de eficacia superior51. b) Anticuerpos HPA. Cuando el rendimiento de las transfusiones de plaquetas contina siendo bajo o nulo, a pesar de emplear plaquetas de donantes HLA-c compatibles o con prueba cruzada negativa, debe sospecharse y descartarse la presencia de anticuerpos antiplaquetarios especficos. Aunque la tcnica ordinaria de cribado es la inmunofluorescencia, tiene el inconveniente de que un resultado positivo no discrimina entre los anticuerpos HLA y los HPA, de manera que hay que tratar las plaquetas con difosfato de cloroquina para eluir los antgenos HLA52. La tcnica de MAIPA soslaya este problema y detecta la presencia de los HPA sin las interferencias creadas por los de especificidad para HLA29. En los ltimos aos tambin se han comercializado algunas tcnicas en fase slida que reproducen con xito los resultados conseguidos con la tcnica de MAIPA53. El hallazgo de un aloanticuerpo plaquetario especfico obliga a buscar donantes de fenotipo negativo para el correspondiente antgeno; si adems hay anticuerpos HLA asociados, la disponibilidad de un donante totalmente compatible puede resultar muy compleja. c) Autoanticuerpos. En ausencia de aloanticuerpos plaquetarios especficos no hay que olvidar la investigacin de au-

toanticuerpos plaquetarios. La imposibilidad de realizar una prueba directa con las propias plaquetas del paciente dificulta el diagnstico, pero la deteccin de un anticuerpo panreactivo frente a plaquetas tratadas con cloroquina o reactivo en fase slida contra un determinado complejo glicoproteico plaquetario, independientemente del fenotipo de las plaquetas empleadas, puede apuntar a esta posibilidad. Si se demuestra la intervencin de un autoanticuerpo como causante de la refractariedad, el paciente puede beneficiarse de un tratamiento con esteroides, otros inmunodepresores o incluso inmunoglobulinas intravenosas a altas dosis. d) Anticuerpos inducidos por frmacos. La investigacin de anticuerpos inducidos por frmacos resulta mucho ms compleja y los resultados suelen ser poco informativos. Habitualmente la coincidencia temporal con la instauracin del frmaco o la conocida accin de ste como inductor de inmunodestruccin plaquetaria resultan ms determinantes para decidir su supresin o sustitucin por otro de diferente principio activo pero de idntica accin teraputica. Otras medidas teraputicas empleadas en situaciones de refractariedad inmunitaria extrema De forma casi anecdtica, existe una serie de publicaciones1,2 en las que se hace referencia a la utilizacin de otras medidas para combatir la refractariedad de causa inmunitaria en pacientes que presentan una hemorragia activa: recambio plasmtico y adsorcin en columnas de protena A, adsorcin in vivo mediante transfusiones masivas de plaquetas no viables, elucin de los antgenos HLA de las plaquetas a transfundir y frmacos inmunodepresores (ciclosporina A, gammaglobulina antitimoctica) y frmacos antifibrinolticos (cido tranexmico, aprotinina). Los resultados conseguidos con estas medidas son muy heterogneos, cuando no contradictorios, y requieren una evaluacin ms exhaustiva. No obstante, en situaciones excepcionales puede recurrirse a ellas, aun sabiendo que su efecto es impredecible. Consideraciones prcticas finales En muchos pacientes no es posible precisar el factor o factores que producen la refractariedad, de manera que poco o nada va a cambiar en la estrategia transfusional asumida desde el inicio. No obstante, una medida acertada puede ser la de restringir o suprimir las transfusiones profilcticas, monitorizar muy rigurosamente al paciente para detectar lo ms tempranamente posible cualquier signo de hemorragia y, en ese caso, transfundir plaquetas pero con un sentido teraputico, empleando dosis mayores a las habituales o con una frecuencia mayor54,55. En algunos pacientes en los que persiste la refractariedad a pesar de no haber encontrado la causa que la justifica, conviene repetir el estudio etiolgico unos das despus, especialmente el de factores inmunitarios. En pacientes en los que se han detectado anticuerpos HLA pueden aparecer posteriormente los de especificidad para HPA. Finalmente, puede suceder el fenmeno contrario, es decir, pacientes con refractariedad inmunitaria, en los que desaparecen los aloanticuerpos que la causan, y que son capaces de responder favorablemente a las transfusiones de plaquetas convencionales1,56. No sabemos por qu unos pacientes son ms susceptibles que otros de desarrollar refractariedad estando presentes en todos los mismos factores clnicos de consumo. Esta observacin, unida a que en muchos pacientes refractarios seguimos ignorando las causas que determinan su situacin, hace muy plausible la idea de que existen otros factores di-

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MUIZ-DAZ E, ET AL. REFRACTARIEDAD A LAS TRANSFUSIONES DE PLAQUETAS

fcilmente objetivables que con seguridad inciden en el rendimiento de las transfusiones de plaquetas. El grado de lesin del endotelio vascular, las alteraciones en la expresin de las molculas de adhesin endotelial inducidas por la propia enfermedad de base del paciente, las complicaciones que se producen durante el perodo de aplasia, los frmacos que son administrados o la mayor exhibicin de antgenos crtpticos inducida por las mismas causas pueden ser algunos de los factores que podran incidir o coadyuvar en la aparicin de los estados de falta de respuesta.

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