Manual de Mastologia

Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia
Manual de Orientao Mastologia
2010
FEBRASGO - Manual de Orientao Mastologia
Manual de Orientao
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Comisses Nacionais Especializadas Ginecologia e Obstetrcia
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Mastologia
Manual de Orientao
DIRETORIA
TRINIO 2009 - 2011
Presidente Nilson Roberto de Melo

Secretario Executivo Francisco Eduardo Prota Secretaria Executiva Adjunta Vera Lcia Mota da Fonseca Tesoureiro Ricardo Jos Oliveira e Silva Tesoureira Adjunta Maringela Badalotti Vice-Presidente Regio Norte Pedro Celeste Noleto e Silva Vice-Presidente Regio Nordeste Francisco Edson de Lucena Feitosa Vice-Presidente Regio Centro-Oeste Hitomi Miura Nakagava Vice-Presidente Regio Sudeste Claudia Navarro Carvalho Duarte Lemos Vice-Presidente Regio Sul Almir Antnio Urbanetz
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Presidente: Joo Bosco Machado da Silveira (GO) Vice-Presidente: Alfredo Carlos Dornellas de Barros (SP) Secretario: Csar Cabello dos Santos (SP)
MEMBROS Afonso Celso Pinto Nazario (SP) Ana Leide Guerra dos Santos (PE) Joo Bosco de Barros Wanderley (MS) Jorge Villanova Biazus (RS) Jos Mauro Secco (AP) Jos Roberto Filassi (SP) Juarez Antonio de Souza (GO) Luiz Henrique Gebrim (SP) Mac Gontei (CE) Paulo Mauricio Soares Pereira (RJ) Thais Paiva Moraes (MG) Vinicius Milani Budel (PR)
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EDITORES Alfredo Carlos S. D. Barros Luciano de Melo Pompei Joo Bosco Machado da Silveira COLABORADORES Adriana de Freitas Torres Ana Paula Reis de Arajo Dias Gomes Arcia Helena Galvo Giribela Bruna Salani Mota Felipe Zanol Sauer Fernanda Philadelpho Arantes Pereira Franscisco Alberto Rgio de Oliveira Gabriela Martins Gerson Mouro Henrique Morais Salvador Silva Juvenal Mottola Junior Luciano de Melo Pompei Marcos Desidrio Ricci Maurcio Magalhes Costa Nilson Roberto de Melo Ricardo Antnio Boff Sergio Zerbini Borges Simone Elias Thiers Deda Gonalves
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FEBRASGO Presidncia
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NDICE
Epidemiologia e Fatores de Risco do Cncer de Mama Formao e Desenvolvimento do Carcinoma de Mama Identificao de Mulheres de Alto Risco para Cncer de Mama Estratgias para Preveno Primria e Secundria do Cncer de Mama Hbitos e Estilo de Vida para Reduo de Risco Uso de Medicamentos para Reduo de Risco Cirurgia Profiltica Redutora de Risco Autoexame das Mamas Mamografia Ultrassonografia Ressonncia Magntica das Mamas Bipsia Percutnea de Fragmento (Core-Biopsy) Mamotomia Bipsia Cirrgica de Ndulos Palpveis Bipsia Cirrgica de Leses No Palpveis 7 23 45 57 69 79 95 105 111 133 143 167 179 185 195
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EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO DO CNCER DE MAMA Introduo

Ricardo A. Boff, Felipe Z. Sauer
Epidemiologia, por definio, o estudo da ocorrncia de eventos relativos sade em populaes humanas (1). O reconhecimento dos fatores de risco de uma patologia e seu adequado manejo quanto ao rastreio, tratamento e preveno, so de essencial importncia em termos de sade pblica, visando uma diminuio de sua incidncia e, por conseguinte, de sua prevalncia. O cncer de mama a forma de cncer mais comum entre mulheres de pases industrializados, perfazendo aproximadamente, 18% de todos os tumores femininos. Embora a mortalidade esteja diminuindo em alguns pases o cncer de mama ainda representa a causa mais frequente de mortes em mulheres entre 35 55 anos. O amplo entendimento dos fatores de risco para cncer de mama que afetam as mulheres resulta numa melhor compreenso daqueles processos biomoleculares que levam doena e permite aos profissionais da sade oferecer informao, respostas objetivas e aconselhamento aos questionamentos suscitados pelas pacientes. O objetivo final dessas estratgias reduzir a ansiedade das pacientes e melhorar consideravelmente a abordagem e o manejo de uma mulher de risco ou no, facilitando a implementao, o planejamento e a adoo de estratgias preventivas para o cncer de mama.
Conceitos Bsicos (1):

Coorte: Um grupo de pessoas que possuem algum fator em comum. Incidncia: Taxa de ocorrncia de novos casos de uma doena ou distrbio em um perodo especfico de tempo. Prevalncia: Nmero existente de casos em um momento especfico.
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Sobrevivncia: Tempo entre o diagnstico de uma doena e o bito. Mortalidade: Nmero total de bitos, em local e perodos determinados, pelo nmero total de pessoas no mesmo local, na metade do tempo. Risco Relativo: Ocorrncia de um evento na coorte exposta a um fator de risco, dividida pela ocorrncia na coorte no exposta ao mesmo fator. O aumento na incidncia do cncer de mama um fenmeno observado em escala mundial. A utilizao cada vez mais frequente de mtodos de screening, principalmente a mamografia e os seus refinamentos, tem proporcionado a deteco de um nmero maior de casos em fase inicial. Paralelamente, observa-se um aumento real na incidncia da doena, na ordem de 1% ao ano, refletindo, provavelmente, mudanas nos padres hormonais, reprodutivos e nutricionais das mulheres. Conforme anteriormente mencionado, o cncer de mama o segundo tipo de cncer em frequncia no mundo, sendo, exceo do cncer de pele no melanoma, o primeiro em ocorrncia entre as mulheres (2). De acordo com a Organizao Mundial de Sade, o cncer foi responsvel por 7,9 milhes de mortes no mundo todo (13% das causas de bito), sendo, destas, 548 mil atribudas ao cncer de mama (3). No Brasil, as estimativas para o ano de 2008, vlidas tambm para o ano de 2009, apontam que ocorrero 466.730 casos novos de cncer, sendo, desses, 234.870 em mulheres (tabela 1). Os tipos mais incidentes, exceo do cncer de pele do tipo no melanoma, sero os cnceres de prstata e de pulmo, no sexo masculino, e os cnceres de mama e de colo do tero, no sexo feminino, acompanhando, em parte, o mesmo perfil da magnitude observada no mundo (4).
Tabela 1 Estimativa de novos casos e taxa bruta de incidncia de cncer em mulheres de acordo com sua localizao primria no Brasil (4).
Localizao Primria Neoplasia Maligna Mama Feminina Colo do tero Clon e Reto Traquia, Pulmo Estmago Leucemias Cavidade Oral Pele Melanoma Esfago Outros Subtotal Pele No Melanoma Total 7.720 4.320 3.780 2.970 2.650 62.270 175.750 59.120 234.870 7,93 4,44 3,88 3,03 2,72 63,93 180,43 60,70 241,09 Brnquio e Estimativa Casos 49.800 18.680 14.500 9.460 de Novos Taxa 50,71 19,18 14,88 9,72 bruta por 100.000 mulheres
Fonte: Ministrio da Sade (Brasil) - INCA (Estimativa 2008) De acordo com os dados apresentados na tabela 1, o nmero de casos novos de cncer de mama esperados para o Brasil, no ano de 2008, de 49.400, com um risco estimado de 51 casos a cada 100 mil mulheres/ano. A tabela 2 mostra a incidncia de cncer de mama feminina dividida por regies brasileiras, evidenciando as maiores taxas brutas nas regies Sudeste e Sul. Nas regies Centro-Oeste e Nordeste este tumor representa, tambm, a localizao primria mais frequente em mulheres, no considerando os tumores de pele no melanoma. Na regio Norte este o segundo tumor mais incidente, sendo superado pelo cncer de colo uterino. Acredita-se que uma das razes para a menor frequncia nas regies Norte e Nordeste seja a subnotificao dos novos casos.
Tabela 2 - Estimativa de novos casos e taxa bruta de incidncia de cncer de mama em mulheres de acordo com sua localizao primria por regies brasileiras (4).
Regio Sudeste Sul Centro-Oeste Nordeste Norte Estimativa de Novos Casos 28.430 9.500 2.630 7.630 1.210 Taxa 68,12 67,09 38,17 28,38 15,62 bruta por 100.000
mulheres
Fonte: Ministrio da Sade (Brasil) - INCA (Estimativa 2008) Apesar da elevada incidncia demonstrada, as taxas de sobrevivncia tm aumentado e o ndice de mortalidade diminudo, em decorrncia de diagnsticos cada vez mais iniciais e tratamentos mais efetivos. A tabela 3 mostra as taxas de sobrevida global da doena de acordo com o tempo transcorrido desde o diagnstico inicial. Tabela 3 Tempo de sobrevida global (5).
Tempo 5 anos 10 anos 15 anos Taxa de Sobrevida 89% 81% 73%
Fonte: American Cancer Society - Breast Cancer Facts & Figures 2007-2008 Alguns fatores, porm, interferem na sobrevida global em cinco anos, conforme dados da American Cancer Society. O fator prognstico isolado de maior importncia o comprometimento, ou no, dos linfonodos axilares. A presena de metstases axilares um fator independente e mostra uma maior agressividade do tumor. O nmero de linfonodos comprometidos tem uma relao direta com o prognstico da paciente. O tamanho da leso est diretamente relacionado sobrevida global, conforme demonstrado na tabela 4. A anlise do tamanho tumoral ainda mais importante em mulheres com axila negativa.
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Tabela 4 Sobrevida em cinco anos de acordo com o tamanho do tumor (5).

Tamanho do tumor 2,0 cm 2,0 5,0 cm 5,0 cm Sobrevida em cinco anos 94,0% 80,0% 66,0%
Fonte: American Cancer Society - Breast Cancer Facts & Figures 2007-2008 Na tabela a seguir (tabela 5), observa-se um aumento da sobrevida relacionado ao aumento da idade no momento do diagnstico. Isso pode ser explicado pelo fato de que as leses de mama apresentam maior agressividade biolgica quando presentes em pacientes jovens (abaixo dos 40 anos). Tabela 5 Sobrevida em cinco anos de acordo com a idade ao diagnstico (5).
Idade ao diagnstico <40 anos >40 anos Sobrevida 82% 89%
Fonte: American Cancer Society - Breast Cancer Facts & Figures 2007-2008 A tabela 6, a seguir, mostra taxa de sobrevida mais elevada na raa branca, comparativamente raa negra. A procura por atendimento especializado tardiamente, assim como, pertencerem a grupos scio-econmicos baixos poderiam explicar a maior mortalidade em mulheres da raa negra. Tabela 6 Sobrevida em cinco anos de acordo com a raa (5).
Raa Negra Branca Sobrevida 77% 90%
Fonte: American Cancer Society - Breast Cancer Facts & Figures 2007-2008
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O cncer de mama, em 2007, foi responsvel por 40.460 mortes nos Estados Unidos. A comparao com dados de anos anteriores revela diminuio do ndice de mortalidade, o que pode ser atribudo igualmente, aos avanos na teraputica e diagnsticos precoces. As taxas de mortalidade encontram-se na tabela 7. Tabela 7 Mortalidade por cncer de mama nos EUA em 2007(5).
Faixa Etria <45 a >45 a <55 a >55 a <65 >65 Mortalidade 2007 2.830 37.630 9.140 31.320 16.950 23.510
Fonte: American Cancer Society - Breast Cancer Facts & Figures 2007-2008
Fatores de Risco para desenvolver Cncer de Mama:

O cncer de mama uma patologia de origem multifatorial provocada por mutaes nas clulas mamrias, sem uma etiologia definida. Entretanto, podem-se relacionar fatores de risco ligados a aumento na incidncia. Fator de risco qualquer fator que modifica a chance para adquirir uma determinada patologia. Esses fatores podem ser modificados, ou no, por hbitos de vida.
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Fatores de Risco No Modificveis:

Gnero: O cncer de mama manifesta-se principalmente em mulheres, numa proporo de aproximadamente 100:1. No Brasil em 2000, foram a bito, segundo dados da OMS, 8308 mulheres e 82 homens pela doena (3). Idade: A incidncia de cncer de mama aumenta com a idade (6), sendo que menos de 1% de todos os cnceres de mama ocorrem em idade inferior a 25 anos (7). Aproximadamente 50% dos cnceres de mama ocorrem em mulheres entre 50 64 anos, e 30% ocorrem em mulheres acima dos 70 anos. A tabela 8 mostra o percentual de mulheres americanas de diferentes faixas etrias com seus riscos de apresentar diagnstico de cncer de mama em diferentes intervalos de tempo (8) entre 2002-2004. Tabela 8 Risco de apresentar diagnstico de cncer de mama por faixa etria
Idade Atual 30 anos 40 anos 50 anos 60 anos 70 anos 10 anos 0,4 1,4 2,5 3,5 3,9 20 anos 1,8 3,9 5,8 6,9 6,1 30 anos 4,2 7,0 8,9 8,8 N/A
Fonte: American Cancer Society (ACS) Breast Cancer Facts and Figures 2007/8. A tabela 9 mostra o percentual de mulheres americanas de diferentes faixas etrias com seus riscos de bito por cncer de mama em diferentes intervalos de tempo (8) entre 2002-2004.
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Tabela 9. Risco de morte por cncer de mama por faixa etria

Idade Atual 30 anos 40 anos 50 anos 60 anos 70 anos 10 anos 0,1 0,2 0,4 0,7 0,9 20 anos 0,3 0,6 1,1 1,4 1,7 30 anos 0,7 1,2 1,8 2,2 N/A
Fonte: American Cancer Society (ACS) Breast Cancer Facts and Figures 2007/8. Conforme dados da American Cancer Society (ACS), 95% das mulheres diagnosticadas e 97% das que foram a bito por cncer de mama apresentavam 40 anos ou mais. Em contrapartida, entre 2000 2004 mulheres entre 20 e 24 anos tiveram as menores taxas de incidncia, 1,4/100.000 mulheres. Na tabela 10, o risco de apresentar diagnstico de cncer de mama de acordo com a idade. Tabela 10. Risco de apresentar diagnstico de cncer de mama versus idade (9).
Idade 30 anos 40 anos 50 anos 60 anos Durante a vida (Lifetime Risk) Probabilidade 1/233 1/69 1/38 1/27 1/8
Fonte: National Cancer Institute (NCI)
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Geografia: Existem variaes geogrficas marcantes na distribuio da doena em nvel mundial. As maiores incidncias esto localizadas nos pases ocidentais, e as menores na sia e nos pases africanos. Esses dados tm importncia na medida em que podem estar relacionados a fatores de risco ambientais. Raa e Etnia: Dados de literatura mostram aumento das taxas de mortalidade (10) para a populao negra em relao branca, com diminuio da sobrevida (5). As mulheres hispnicas que vivem nos Estados Unidos apresentam incidncia entre 40 50% maior em relao s mulheres brancas de origem no hispnica. Mulheres asiticas nascidas na sia tm lifetime risk para cncer de mama extremamente baixo, mas suas filhas, nascidas na Amrica do Norte, tm o mesmo lifetime risk para cncer de mama que as mulheres brancas americanas (11). Histria Familiar: Aproximadamente 20% das mulheres que desenvolvem cncer de mama apresentam histria familiar para a doena. Considera-se histria familiar positiva a manifestao da doena em familiares femininas de 1 grau, sendo que o risco encontra-se aumentado em duas a trs vezes em mulheres que apresentam familiares de 1 grau com cncer de mama. O risco est aumentado, porm, em menor extenso, em mulheres com familiares de 2 grau acometidos pela doena. Ainda, o risco particularmente maior se o familiar afetado pertence ao lado materno da famlia, se dois familiares de 1 grau tm a doena, se o familiar tem cncer de mama bilateral e se o diagnstico de cncer de mama no familiar aconteceu antes dos 50 anos. Cerca de 5 10% dos cnceres de mama apresentam transmisso hereditria, sendo as mutaes mais comuns as delees de BRCA 1 e BRCA 2, genes supressores tumorais( 7,12) . O cncer de mama em mulheres abaixo dos 30 anos apresenta componente gentico em 25% dos casos (13). As principais indicaes para aconselhamento gentico so: - Mais que dois parentes de 1 grau com cncer de ovrio ou de mama; - Duas ou mais geraes afetadas; - Parentes de 1 grau com cncer de mama bilateral; - Mltiplos tumores primrios, de mama ou outros locais; - Cncer de inicio precoce (antes dos 45 anos); - Familiares com sarcomas, carcinomas adrenocorticais, ou outras formas raras;
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- Familiares com ataxia telangiectasia; - Histologia pr-maligna em bipsia mamria; - Familiares com mutao gentica conhecida; - Mulheres buscando mastectomia ou ooforectomia profilticas. Patologia Mamria Prvia: As leses proliferativas sem atipia apresentam risco relativo de 1,5 2,0 vezes enquanto as leses proliferativas com atipias apresentam risco relativo de 4,0 5,0 vezes. As leses no proliferativas no esto associadas a aumento na incidncia da doena (14,15). Fatores Reprodutivos e Hormonais: O risco de cncer est relacionado com a durao da fase reprodutiva da mulher, devido a um aumento no tempo de exposio ao estmulo estrognico (7,11). Dessa maneira, mulheres que comeam a menstruar antes dos 12 anos ou aquelas que entram na menopausa em idade superior aos 55 anos apresentam risco aumentado. Contrariamente, a menopausa precoce artificial por realizao de ooforectomia bilateral na faixa etria anterior aos 35 anos diminui consideravelmente o risco de apresentar a doena, devido reduo do estmulo hormonal. Isso explica, em parte, o efeito protetor de uma primeira gravidez precoce na medida em que ocorre reduo dos ciclos menstruais. Por outro lado, mulheres que nunca gestaram ou tiveram a primeira gestao aps os 30 anos, apresentam risco maior para o desenvolvimento desta patologia (7,12). A amamentao vem sendo estudada como possvel fator protetor, sem, entretanto, nenhuma comprovao cientfica at o momento.
Modificveis:
Dieta: H discordncias entre os estudos realizados, no ficando clara a associao da ingesta de gorduras e o aumento do risco de cncer de mama. Contudo, a substituio de gorduras saturadas por gorduras monoinsaturadas pode ajudar a diminuir o risco de cncer de mama, por conter em suas frmulas cidos graxos mega 3 e mega 6. Confirmando isto, uma dieta rica em peixe parece ter efeito protetor sobre o cncer de mama.
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O controle da dieta na idade adulta , tambm, importante fator de proteo contra o cncer de mama relacionado mutao nos genes BRCA 1 e 2 (16). As vitaminas antioxidantes A, C e E agem eliminando radicais livres e bloqueando reaes qumicas de nitrosao, podendo, na teoria, reduzir o risco de cncer. Apesar disso, ainda no se demonstrou relao significativa entre a ingesta de vitaminas C e E, e a reduo do risco de cncer. Existem, porm, dados relacionando alta ingesta de vitamina A com moderado efeito protetor sobre o cncer de mama (17). Recomendao: Incorporar na dieta maior consumo de frutas, vegetais e fibras. Alm disso, preferir leo de oliva para preparar vegetais frescos ou temperar saladas (12 14,18). lcool: H relao entre a ingesta de lcool e o risco de desenvolver cncer de mama, sendo esta relao dose-efeito, ou seja, quanto maior o consumo, maior o risco. A dose inicial de risco de 10 gramas/dia (um a dois copos de vinho ou duas cervejas (7,12,14)). O consumo dirio de aproximadamente 15 gramas ou mais de lcool (2 a 3 copos de vinho ou 2 a 3 doses de destilados) aumenta o risco em aproximadamente 50%. Tabagismo: No h uma clara relao de causalidade nos estudos realizados at o momento, ficando a espera de novos estudos (7,12,14). Recomendao: Restringir o uso de bebidas alcolicas. Embora o tabagismo no esteja diretamente relacionado ao cncer de mama, este deve ser sempre desaconselhado pelas vrias comorbidades associadas a este hbito. Atividade Fsica: A atividade fsica tem sido considerada fator de proteo contra o cncer de mama. Essa associao estaria ligada a reduo dos nveis de estrognio e progesterona, assim como atividade proliferativa das clulas da glndula mamria (12). Mulheres que se exercitam de uma a trs horas por semana reduzem seu risco de cncer de mama em 30% comparativamente s sedentrias e, aquelas que praticam atividade fsica 4 horas por semana reduzem o risco em 50%(19). O efeito foi maior em mulheres que tinham ao menos um filho. Recomendao: A prtica de atividade fsica deve ser estimulada, idealmente na frequncia de trs vezes por semana.
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Obesidade: A obesidade est relacionada a risco aumentado para cncer de mama, principalmente na ps-menopausa (20). A forma mais utilizada para definio de obesidade por meio do ndice de Quetelet, ou ndice de Massa Corprea (IMC), a qual obtida pela relao entre o peso e o quadrado da altura. Considera- se como ideal um valor de 22,4kg/m2 para homens e 22,5 kg/m2 para mulheres. De acordo com a Organizao Mundial de Sade (OMS), por meio dessa relao podemos classificar o individuo em baixo peso (<18,5 kg/m2), normal (18,5-24,9 kg/m2), obesidade grau 1 ou sobrepeso(30 34,9 kg/m2 ), obesidade grau 2(35-39,9 kg/m2 ) e obesidade grau 3 ou obesidade mrbida(40,0 kg/m2). Quanto maior o ndice de massa corprea, maior o risco relativo para o desenvolvimento da patologia (21,22). Alm disso, dados sugerem aumento nos ndices de recidiva de cncer de mama relacionado obesidade (23). Recomendao: Manter peso adequado. Fitoestrognios: So medicamentos botnicos, ou seja, preparaes derivadas de plantas, com ao biolgica e estrutura qumica, semelhantes s do estrognio, podendo interferir nas aes deste hormnio. O principal representante a isoflavona. O alto consumo de alimentos ricos em fitoestrognios, como frutas e verduras frescas, leos vegetais e derivados dos gros de soja tem sido relatado como protetores do cncer de mama. Porm, as evidncias atuais no permitem concluir que o uso de protena de soja ou suplemento de isoflavona possa diminuir o risco para cncer de mama (12, 14, 24). Recomendao: Manter dieta rica em frutas, vegetais e fibras. Uso de Contraceptivo Oral (CO) e Terapia Hormonal (TH): De acordo com o estudo CASH (Cancer and Steroid Hormone Group) no est comprovada a associao entre uso de CO e cncer de mama. Outros estudos demonstram risco pequeno para mulheres jovens que utilizam contraceptivos orais por perodos prolongados de tempo (maior de 10 anos). Porm, existem poucas evidncias indicando que a abolio do uso do contraceptivo oral teria efeito significativo e importante nas taxas de incidncia de cncer de mama.
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Por outro lado, existem diversos estudos relacionando a TH com a gnese do cncer de mama. Atualmente, seu uso est relacionado sintomatologia. Os dados atuais mostram risco relativo maior entre as usurias de TH com estrognio associado progestognio comparado ao uso de estrognio isolado. Outro fato a ser considerado o tempo de uso, sendo diretamente proporcional ao risco relativo. O Womens Health Initiative (WHI), estudo prospectivo que acompanhou mais de vinte e sete mil mulheres americanas, observou tendncia ao aumento do cncer de mama, com a associao estrognio + progestagnio por 5 anos apresentando risco relativo de 1,26, o que representa oito novos casos a cada dez mil mulheres por ano. O estudo citado foi interrompido aps cinco anos de seguimento. Outro estudo tambm demonstrou aumento do risco relativo, o Million Women Study (25) (tabela 11). Tabela 11. Risco relativo para cncer de mama entre usurias de TH.
Terapia Hormonal Estrognio Isolado 1 4 anos 5 9 anos 10 anos Estrognio + Progestognio 1 4 anos 5 9 anos 10 anos 1,74 2,17 2,31 1,25 1,32 1,37 Risco Relativo
Fonte: Million Women Study (2003) Recomendao: A tendncia atual avaliar e discutir cuidadosamente com as pacientes a relao risco/benefcio para a terapia hormonal. Caso houver necessidade, do ponto de vista mamrio as evidncias indicam reduo da segurana com significncia estatstica para usos com durao a partir de cinco anos (12,14).
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A tabela 12, a seguir, sumariza os riscos relativos com os fatores de risco relacionados. Tabela 12. Risco relativo VS fatores de risco para desenvolvimento de cncer de mama.
Risco Relativo RR > 4,0 Fator de Risco Sexo feminino Densidade mamria aumentada Dois familiares de 1 grau com cncer de mama antes dos 40 anos Idade > 65 anos Mutaes de BRCA 1 e BRCA 2 Histria pessoal de cncer de mama Hiperplasia com atipias RR = 2,1 4,0 RR = 1,1 2,0 - Fatores Hormonais 1 Gestao aps os 30 anos Menarca precoce e menopausa tardia Nuliparidade Uso recente de ACO ou TH Obesidade - Outros Fatores Uso de lcool Histria pessoal de cncer de clon, endomtrio e ovrio Dieta gordurosa Baixo consumo de vegetais Um familiar de 1 grau com cncer de mama antes dos 40 anos
Fonte: American Cancer Society (ACS) Breast Cancer Facts and Figures 2007/8
Consideraes Finais:
O estudo da epidemiologia do cncer de mama tem como objetivo principal identificar e planejar estratgias efetivas para preveno primria da doena. Intervenes potencialmente teis na reduo da incidncia do cncer de mama esto sendo conduzidas em nvel global. Paralelamente a isso, os dados e as informaes oriundas dos estudos epidemiolgicos tm importante papel em nvel de sade pblica por promoverem conscientizao, educao e mudanas saudveis nos hbitos de vida.
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Referncias Bibliogrficas
1 - Cramer DW. Epidemiologia para o Ginecologista. In: Berek, JS, 13 ed. Novak Tratado de Ginecologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 45 60. 2 - Gil RA. Qual a incidncia de cncer de mama no Brasil e no Mundo? verdade que esse nmero est aumentando? Por qu? A Mortalidade continua alta? In: Boff RA, Wisintainer F. 1 ed. O que as mulheres querem saber sobre cncer de mama. As 100 perguntas mais frequentes: Mesa Redonda, 2005; 33-4. 3 - World Health Organization - WHO. Health Statistics and Health Information Systems. Disponvel em: http://www.who.int/whosis/database/mort/table1_process.cfm ltimo acesso em: 26/07/2008. 4 - Instituto Nacional do Cncer INCA. Estimativa 2008. Disponvel em: http://www.inca.gov.br/estimativa/2008 . ltimo acesso em 26/07/08. 5 - American Cancer Society ACS. Breast Cancer Facts and Figures 2007/8. Disponvel em: www.cancer. org/downloads/STT/BCFF-Final.pdf. ltimo acesso em 26/07/2008. 6 - Hines NL, Leibman AJ. Breast cancer in elderly: benefits of screening mammography in the diagnosis. Breast Cancer: Research and Treatment Special Issue 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2007; 106(1): S54. 7 - Nora DT, Giuliano AE. Cncer de Mama. In: Berek, JS, 13 ed. Novak Tratado de Ginecologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 1283 305. 8 - Centers for Diseases Control CDC. Risk of Breast Cancer by Age. Disponvel em: http://www.cdc. gov/cancer/breast/statistics/age.htm ltimo acesso em 26/07/2008. 9 - National Cancer Institute NCI. Probability of Breast Cancer in American Women. Disponvel em: http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Detection/probability-breast-cancer ltimo acesso em 26/07/2008. 10 - Shim VC, Li Y, Baer D, Udaltsova N, Klatsky AL. Ethnicity and breast cancer: risk and predictors in a prepaid health plan. Breast Cancer: Research and Treatment Special Issue 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2007; 106(1): S142. 11 - Buell P. Changing incidence of breast cancer in Japanese-American Women. J Natl Cancer Inst 1973; 51:1479-83. 12 - Tessaro S, Brezolin R. Epidemiologia do Cncer de Mama. In: Boff RA, Wisintainer F, 1 Ed. Mastologia Moderna: Abordagem Multidisciplinar. Caxias do Sul: Mesa Redonda, 2006; 31 46. 13 - Claus EB, Risch N, Thompson WD. Genetic analysis of breast cancer in Cancer and Steroid Hormone Study. Am J Hum Genet. 1991; 48:232-42. 14 - Boff RA, Ruaro S. Fatores de Risco para Cncer de Mama. In: Boff RA, Wisintainer F, Amorim G, 2 Ed. Manual de Diagnstico e Teraputica em Mastologia. Caxias do Sul: Mesa Redonda, 2008; 17 21. 15 - Papa MZ, Chetrit A, Oberman B et al. Risk factors for developing breast cancer following benign breast disease: a 25-year follow-up of a nationwide cohort. Breast Cancer: Research and Treatment Special Issue 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2007; 106(1): S175. 16 - Ghadirian P, Nkondjock A, Rabidoux A, Narod S. Diet, Lifestyle and BRCA-related breast cancer risk among French-Canadian. Breast Cancer: Research and Treatment Special Issue 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2007; 106(1): S93. 17 - Hunter DJ, Manson JE, Colditz GA, et al. A prospective study of the intake of vitamins C, E and A and the risk of the breast cancer. N Engl J Med 1993; 329: 234 40. 18 - Biazs JV, Mello MP. Qual a influncia da alimentao com gorduras no desenvolvimento do cncer de mama? In: Boff RA, Wisintainer F. 1 ed. O que as mulheres querem saber sobre cncer de mama. As 100 perguntas mais frequentes: Mesa Redonda, 2005; 46-7.
21
19 - Bernstein L, Henderson BE, Hanisch R, et al. Physical exercise and reduced risk of breast cancer in young women. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 1403 8. 20 - Brinton LA. Ways that women may possibly reduce their risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 1371-2. 21 - Kerlikowske K, Desai A, Miglioretti DL ET AL. Women with elevated body mass index at increased risk of breast cancer with a poor prognosis. Breast Cancer: Research and Treatment Special Issue 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2007; 106(1): S174. 22 - Eglitis J, Stengrevics A, Tihomirova L, Sinicka O. Breast Cancer Risk Factors. 10th Milan Breast Conference 2008; Posters Session: 60. 23 - Quispe D, Hussain S, Leveau MQ et al. Obesity at diagnosis increases relapse rate and shortens disease free interval in breast cancer patients. Breast Cancer: Research and Treatment Special Issue 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2007; 106(1): S255-6. 24 - Lago SC. O que so hormnios naturais (Isoflavonas)? Como funcionam? verdade que protegem contra o cncer de mama? In: Boff RA, Wisintainer F. 1 ed. O que as mulheres querem saber sobre cncer de mama. As 100 perguntas mais frequentes: Mesa Redonda, 2005; 37-40. 25 - Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormonal replacement therapy in the Million women Study. The Lancet 2003; 362: 419 27.
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FORMAO E DESENVOLVIMENTO DO CARCINOMA DE MAMA Introduo

Alfredo Carlos S. D. Barros, Luciano de Melo Pompei
O carcinoma de mama inicia-se em clulas da unidade dctulo-lobular da mama, provavelmente em clulas tronco tumorignicas. A partir da origem unicelular desenvolve-se um clone alterado, com potencial de agressividade e evoluo geneticamente determinado, ao qual se contrape a defesa natural do organismo hospedeiro. Embora as clulas tronco do epitlio mamrio ainda no tenham sido individualizadas, sabe-se de sua existncia, e reconhece-se seu papel na carcinognese mamria. Em 2003, Al-Hajj e col. demonstraram que apenas uma minoria das clulas de carcinoma de mama, tem capacidade de reproduzir o tumor em animais1. Notaram que ao inocular milhares de clulas indistintas de carcinoma de mama humana em ratas imuno-deficientes no logravam obter tumor no animal, porm, se injetassem apenas uma frao de certo tipo delas, que exibiam determinados marcadores de citoqueratina de superfcie celular, separadas por citometria de fluxo, estas clulas conseguiam crescer in vivo, com propriedades de autorenovao. Estas citoqueratinas so tpicas de clulas jovens e as clulas foram reconhecidas como tumorignicas (por hiptese clulas tronco) e as demais no tumorignicas. A injeo, de apenas 100 clulas tronco, permitia a formao de novo tumor de mama em ratas, enquanto que dezenas de milhares das outras, com fentipos variados, no reproduziam o tumor. Tudo indica que as primeiras mutaes que ocorrem nas clulas que vo formar cncer de mama, verificam-se em uma nica clula tronco, nos lbulos tipo I indiferenciados2. Segundo o modelo atual de carcinognese, denominado hierrquico, a clula tronco geneticamente modificada, pode evoluir para duas linhagens de clulas neoplsicas: uma de clulas epiteliais luminais que expressam receptores estrognicos, e outra de clulas basais mioepiteliais, formando tumores basalides (sem receptores estrognicos) ou tumores mioepiteliais3, 4, 5.
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O modelo tradicional de carcinognese, conhecido como estocstico, preconizava que a modificao gentica inicial podia ocorrer em qualquer tipo de clula adulta, epitelial luminal ou basal. Sabe-se que aps a menopausa, tanto em nulparas como em multparas, o tecido mamrio involui, passando a ser representado por lbulos de tipo I, com suscetibilidade diferente carcinognese. Russo e col. relataram que os lbulos tipo I das nulparas so diferentes, nunca sofreram diferenciao e retiveram alta concentrao de clulas epiteliais passveis de transformao neoplsica, que eles denominaram de clulas tronco I2. Nos lbulos tipo III das multparas as clulas so mais refratrias carcinognese e a diferenciao tecidual verificada na gestao, principalmente em primeira gestao em idade precoce, leva a uma mudana da assinatura gentica nas clulas me, denominadas, por eles, clulas tronco II. Russo e Russo tm sido os maiores estudiosos da arquitetura glandular mamria como fator de suscetibilidade para o cncer de mama6, 7. Demonstraram que a diferenciao lobular inicia-se 1-2 anos aps a menarca, quando os brotos terminais se diferenciam em lbulos, os quais podem ser classificados em tipos I, II e III. O lbulo tipo I (ou virginal) corresponde ao ducto terminal, com 4-10 dctulos. A gradual ramificao e formao de novos dctulos determina a passagem para lbulo tipo II, com mdia de 40-50 por lbulo. No lbulo tipo III existem de 80-90 dctulos por lbulo. De maneira decrescente, ao contrrio, a traduzir decrscimo na cintica celular, no tipo I existem aproximadamente 32 clulas em cada corte transversal, no tipo II 15 e no tipo III 10. Atravs da anlise de tecido obtido com peas de mamoplastia redutora estes autores notaram, em trabalho clssico, que as mamas de nulparas tm mais lbulos indiferenciados (tipo I) e as que tiveram gestao de termo exibem padro distinto (predomnio de lbulo tipo III)6. Verificaram, ainda, que mamas de mulheres multparas na pr-menopausa, que desenvolvem cncer de mama apresentam predomnio de lbulos tipo I. Concluram que o cncer de mama origina-se nas estruturas terminais indiferenciadas, brotos terminais e lbulos tipo I, com atividade proliferativa mxima logo depois da adolescncia. Neste stio as clulas alvo (provavelmente as tronco e as progenitoras) so mais sensveis a fatores genotxicos e mutaes.
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A tumorignese em humanos um processo longo, complexo e sequencial, que demora anos ou dcadas. Farber e Cameron, a partir de experimentos com induo de cncer em animais, propuseram a diviso da carcinognese em 3 etapas: iniciao, promoo e progresso8. Esta diviso racional e didtica, ao criar compartimentos, tipo barreiras fisiolgicas, que precisam ser ultrapassadas para a evoluo do tumor (figura 1). Na carcinognese mamria o processo unidirecional, e pode ser contnuo ou intermitente. Contudo a ocorrncia dos eventos biomoleculares no funciona perfeitamente com sistemas estanques, ou seja, podem existir momentos de interseco e simultaneidade entre as etapas da carcinognese.
Iniciao Promoo Progresso

Figura 1. Fases da carcinognese mamria
Fase de Iniciao
Como visto, a iniciao neoplsica ocorre em nica clula (provavelmente tronco), que passa a se caracterizar pelo desequilbrio entre seus processos de formao e morte (com predomnio do primeiro) e pelas condies especficas s clulas transformadas de invadir os tecidos adjacentes, embolizar por via linftica ou venosa, impactar em outro rgo distncia, onde pode passar a se multiplicar e sobreviver9.
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A fase de iniciao depende da atuao de fatores carcinogenticos sobre a clula alvo lesando seu contedo de DNA nuclear, promovendo alterao na regulao de seu ciclo celular e gerando um clone celular modificado. A clula, assim iniciada, sofre modificao na sua carga gentica e a transmite s clulas-filhas10. As alteraes estruturais genticas iniciadoras so basicamente de 4 tipos: translocao cromossmica (segmento cromossmico, genes ou parte de genes, aps quebra da molcula do DNA, inserem-se em outros stios do cromossomo), amplificao (em vez da nica no alelo de determinado gene passa a ocorrer mltiplas cpias e consequentemente mais transcrio), deleo (perda completa ou parcial de um gene ou de segmento cromossmico com muitos genes), e mutao pontual (alterao no pareamento das bases nitrogenadas). Alm da alterao inicial, novos danos genticos vm a ocorrer. Estima-se que normalmente ocorra 1 mutao em cada 106 divises de clulas, isto , a mutao um evento raro. Para que um tumor se forme ocorrem inmeras outras mutaes na expanso clonal; este aumento na taxa de mutao denominado instabilidade genmica, que ocorre nas neoplasias malignas nas quais genes mutados inativam vias de reparo do DNA lesado, como p53, ciclina D e ATM. A via das protenas codificadas pelo gene p53 normal no mutado (wild) particularmente importante para evitar a evoluo de clulas com DNA lesado. Atua reparando o DNA (enzima ribonucleotidio redutase), inibindo o ciclo celular bloqueio pr-mittico (fase G2), regulando a apoptose e inibindo a angiognese. Cerca de 20% dos cnceres de mama apresentam p53 mutado. O gene p53 localiza-se no brao curto do cromossomo 17 (17p13. 1) 11. Os cnceres de mama podem ser subdivididos em espordicos, ou no hereditrios (9095% dos casos) e hereditrios ou familiares (5-10%), quando se herda ao nascimento uma predisposio gentica. Todo cncer de mama tem origem gentica e os mecanismos iniciadores so dois: perda de ao de genes supressores (mais frequente) e ativao de proto-oncogenes (figura 2).
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Inativao de genes supressores
Multiplicao normal Mutao germinativa Proliferao celular anormal
Perda de heterozigose BRCA1, BRCA2, p53, CDH1, PTEN, CHEK2
Ativao de oncogenes
Amplificao HER-2, myc, int Mutao somtica ras, bcl Fenmeno epigentico
Amplificao
HER-2 HER-2 HER-2 HER-2
Figura 2. Possibilidades de iniciao gentica Mesmo em cnceres de mama espordicos, a alterao gentica mais prevalente a perda de funo de genes supressores, como CDH1, p53, p16, CHEK-2 e PTEN. O CDH1 o gene mais comumente afetado; localiza-se no cromossomo 16 q 22.1 e codifica a expresso de E-caderina12. Nos tumores hereditrios, os genes supressores mais amide mutados so BRCA-1 e BRCA-2 (aproximadamente 20 a 30% dos casos de cncer de mama hereditrios).13 Os genes supressores exercem funo reguladora, promovendo a sntese de protenas que bloqueiam a multiplicao celular ou a reparao de DNA lesado. Para ser inativados requerem mutao pontual ou deleo, fenmenos que devem ocorrer nos dois genes alelos. A inativao apenas em um dos alelos, herdada ao nascimento ou adquirida, compensada pelo alelo normal. Knudson props a teoria dos dois estgios para o determinismo gentico da carcinognese atravs da perda da ao dos genes supressores. Para que uma alterao tumoral maligna se verifique, necessrio que ocorra mutao gnica nos dois cromossomos homlogos. Assim, nos casos espordicos so precisos dois processos mutagnicos distintos; nos casos hereditrios, preexiste uma mutao gentica ao nascimento e apenas
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mais uma mutao no outro cromossomo necessria14. O mecanismo de invativao da cpia normal de um gene supressor no cromossomo alelo chamado de perda de heterozigose (LOH loss of heterozigosity). Os cnceres hereditrios tendem a ocorrer mais cedo na vida de mulheres e a serem bilaterais, ao passo que os espordicos costumam ocorrer em idade mais avanada. J foi demonstrado outrossim, que os genes supressores podem ser inativados por fenmenos epigenticos, como o silenciamento gentico provocado pela metilao, adio de um grupamento metil (CH3) em base nitrogenada nos nucleotdeos da molcula de DNA. Neste caso no se altera a sequncia de nucleotdeos de um gene, porm a metilao impede a sua expresso protica e a caracterstica passa a ser transmitida nas divises celulares s clulas filhas. Nos casos de cncer hereditrio a primeira mutao germinativa (ocorre em todas as clulas do corpo ao nascimento) e a segunda somtica (s nas clulas tumorais); nos cnceres espordicos as duas mutaes so somticas e so verificadas apenas em clulas do tumor. As protenas produzidas pelos genes BRCA-1 e 2 normais (sem mutao) atuam bloqueando a proliferao celular, especialmente atuando nas fases G 1 e S e colaborando no complexo de reparao do DNA. O gene BRCA-1, quando mutado, favorece a ocorrncia de tumores de mama e ovrio. Nestes casos a menina j nasce com predisposio gentica, decorrente de mutao germinativa em um dos alelos cromossmicos, na regio correspondente a 17q-21, e pode ocorrer durante a vida a perda de heterozigose na regio alela correspondente o que implicaria na modificao necessria para desencadear a alterao no ciclo celular, obedecendo teoria dos dois passos proposta por Knudson para a inativao de genes onco-supressores. Um segundo gene que quando mutado confere alta suscetibilidade ao cncer de mama foi mapeado no cromossomo 13 (13q12) e est relacionado igualmente com aparecimento de cncer de mama precoce, mas no implica tanto em predisposio a cncer de ovrio. Esse gene (BRCA-2) tambm est relacionado ao cncer de mama masculino. Considerando-se apenas os casos de cncer de mama com base hereditria, mutao de BRCA-1 so detectados em 20% de BRCA-2 em 20% de CHEK 2 em 5%, de p53 em 1%, ou seja, em aproximadamente 50% no se conhece ainda quais genes esto mutados. Do total dos casos de cncer de mama (hereditrios mais espordicos) apenas
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2-3% se devem a mutaes de BRCA 1 - 2. Estes genes (BRCA 1 - 2) surgem mutados ao nascimento em mdia em 1 para cada 1000 mulheres, sendo que em judias askenazitas a mutao muito mais frequente, chegando at a 1 para 50. Em mdia, a literatura aponta que mutao de BRCA-1 leva a 65% de risco cumulativo para cncer de mama e 40% de cncer de ovrio, enquanto que a de BRCA-2 leva a 45% de chance de cncer de mama e 10% de ovrio. A ativao dos oncogenes tambm se deve a transtornos genticos. Os oncogenes HER-2, c myc, ciclina D1, EGF, int-2 que estimulam a diviso celular so ativados por amplificao; o ras tambm multiplicador celular por mutao pontual; e o bcl-2, ativado por translocao e inibe a apoptose (morte celular geneticamente programada).9 No caso dos oncogenes basta ocorrer a modificao em um dos cromossomos alelos para o efeito deletrio seja produzido (alterao dominante). Este efeito pode ser de dois tipos, uma vez ativado um oncogene: a) estmulo ao crescimento tumoral, pelo incentivo diviso celular, resgatando clulas latentes em fase G0 do ciclo celular e fazendo-as entrar no ciclo mittico, ou b) inibio da apoptose. A maior parte dos oncogenes, como o HER-2, leva produo de protenas da famlia das tirosinas quinases, que so receptores transmembrana, catalisadores da transferncia de fosfato da molcula de ATP para o agrupamento hidroxila de tirosina nas protenas alvo. As tirosinas quinases so importantes transdutoras intracelulares de sinais relacionados com os mecanismos celulares de proliferao, diferenciao e migrao15. Inibidores das tirosina quinases, como o trastuzumabe, representam eficiente arma de terapia biolgica contra o cncer de mama. Provavelmente, os eventos genticos de ativao de oncogenes e perda de funo de genes supressores no ocorrem de forma isolada, devem interagir entre si. J tm sido descritas associaes entre a perda de heterozigose para genes supressores e a amplificao de oncogenes nas mesmas pacientes.
Fase de Promoo
Uma vez submetidas s alteraes iniciadoras, as clulas geneticamente modificadas passam a se multiplicar, podendo ser estimuladas por fatores promotores. As alteraes genticas dependem dos estmulos promotores para, com efeito, causar um tumor, em processo vagaroso, que pode se estender at por dcadas. Estima-se que por ocasio do diagnstico clnico de um tumor com a dimenso de 1 cm existam 109 clulas, tenham
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havido pelo menos 30 divises mitticas celulares e decorridos pelo menos 10 anos desde a iniciao gentica. Entre os fatores promotores mais importantes da carcinognese mamria esto os hormnios esterides, cuja potncia de ao sobre a mama dependente do estgio de amadurecimento e diferenciao da unidade ductolobular. Existem dois perodos mais vulnerveis para a promoo do cncer de mama. O primeiro, na poca do desenvolvimento mamrio, que corresponde ao intervalo entre os 10 anos de idade e a primeira gestao a termo; o segundo, na poca esperada da involuo mamria, na ps-menopausa, quando fisiologicamente o tecido epitelial se atrofia. Acredita-se que um efeito hormonal desbalanceado nesse perodo possa romper o equilbrio dinmico do rgo, estimulando a atividade proliferativa e promovendo o crescimento tumoral. Esses perodos de janelas de risco correspondem a perodos da vida da mulher em que existe suscetibilidade maior da clula tronco mamria a eventuais agentes iniciadores da carcinognese e logo, mais sensibilidade promoo hormonal. Experimentalmente a carcinognese qumica mais fcil nas ratas adolescentes e inmeras evidncias epidemiolgicas humanas decorrentes de iniciao oncolgica por radiao apontam para a relevncia das janelas de risco.10 Se a mulher herdar a suscetibilidade ao cncer de mama, por alteraes de p53, BRCA-1 ou BRCA-2, por exemplo, as suas clulas da unidade ducto-lobular, na interface entre o sistema ductal e a origem dos lbulos, so predispostas a se malignizar. Na adolescncia, com a estimulao hormonal estrognica, estas clulas passam a se dividir e a existir intensa replicao do DNA. Havendo predisposio gentica, as clulas anormais proliferam-se exageradamente, e desta instabilidade gentica pode resultar tambm a ativao dos proto-oncogenes. Este modelo terico sugere participao endcrina, especialmente de hormnios estrognicos endgenos, na carcinognese mamria. Os estrognios so reconhecidos como sendo os principais agentes estimuladores da proliferao celular mamria. Seu mecanismo de atuao parece ser primordialmente indireto, interagindo com outros hormnios e fatores de crescimento do epitlio e do estroma.16 Pouco se sabe sobre a ao isolada da progesterona. Dados obtidos de bipsias sugerem que a proliferao celular influenciada pelo estrognio maior quando este estmulo ocorre simultaneamente ao estmulo progesternico17. Na primeira fase do ciclo
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menstrual, o volume nuclear das clulas do epitlio ductal bem menor que na segunda fase, e mitoses s ocorrem nesta ltima, quando existe ao sinrgica de estrgenos e progesterona. Na segunda metade do sculo XX, ocorreram acentuadas mudanas no padro reprodutivo das mulheres, que passaram a engravidar tarde e ter reduo do nmero de perodos gestacionais e aleitamento, fazendo com que a mulher experimente longa sucesso de ciclos menstruais. Enquanto no passado a mulher menstruava aproximadamente 50 vezes em toda a sua vida, a mulher moderna menstrua em mdia 350 vezes. E esses numerosos ciclos menstruais elevam o risco de cncer de mama, lembrando que na primeira metade do ciclo menstrual a concentrao de estradiol chega a atingir 500 pg/ ml. Pinotti et al. demonstraram que o nmero de ciclos menstruais ovulatrios (portanto, sob ao tambm da progesterona) tem relao direta com o risco relativo de aparecimento de mama. Um total de 174 casos de cncer de mama foi comparado com 325 casos controle. A mdia de nmero de ciclos menstruais considerados ovulatrios (em toda a vida) foi de 323,6 no grupo cncer de mama e de 279,7 no grupo controle. O risco relativo para cncer de mama foi progressivamente maior, conforme o nmero de ciclos menstruais ovulatrios experimentados pelas pacientes, e, para um nmero de ciclos > 400, o risco relativo foi de 3,3 (IC 95%: 1,7-6,2) 18. Com efeito, contrrio a ocorrncia de gestao entre 15 e 20 anos de idade de maneira indiscutvel o risco de cncer de mama. Os motivos dessa proteo devem estar relacionados ao de hormnios placentrios, como a gonadotrofina corinica e o estriol sobre as clulas tronco. A primeira, experimentalmente, tem ao protetora comprovada, conferindo refratariedade a animais aos estmulos de iniciao carcinogentica qumica. O estriol, cuja concentrao desproporcionalmente multiplicada na gestao, a nica frao estrognica quase desprovida de atividade mitognica, podendo na gestao, ocupar os receptores hormonais, que seriam estimulados pelo estradiol. O estradiol (a frao mais potente dos estrognios) e a progesterona atuam primordialmente mediante interao com protenas receptoras de hormnios intranucleares, atividade genmica, transcrio e produo de fatores de crescimento (figura 3). O estradiol liga-se com receptores estrognicos (RE) e induzem a produo nas clulas epiteliais de TGF (transforming growth factor alpha), IGF-1 (insulin growth factor 1) VEGF (vascular endothelial growth factor) PDGF (platelet derived growth factor) e IRS2 (insulin receptor substrate 1) que depois de liberados, voltam a estimular a diviso celular destas prprias clulas por efeito autcrino. Existem evidncias de
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que o estradiol atue tambm de maneira independente de RE, diminuindo a produo de TGF- (transforming growth factor beta), nos fibroblastos do estroma por efeito parcrino, fator este que, por sua vez, tem ao antagnica e inibidor da multiplicao celular.
ER E2 E2 transcri
ERE
gene responsivo ao estrognio
GGTCAnnnTGACC E2 (estradiol
Figura 3. Representao esquemtica do mecanismo promotor do estadiol A maioria dos genes regulados pelos estrognios importante para proliferao celular, inibio de apoptose, estmulo invaso e progresso e favorecimento da angiognese. Os RE so de dois tipos, RE e RE , produto de diferentes genes, localizados nos cromossomos 6 e 14, respectivamente. Existem tambm dois receptores de progesterona, A e B16. Com a regio de domnio central com alta homologia (95%) em relao ao RE , e as demais regies com muitas diferenas, o receptor estrognico no tem sua funo bem conhecida, mas talvez exeram efeito contrrio inibidor do crescimento tumoral.
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Fase de Progresso
O epitlio ducto-alveolar disposto em duas camadas, uma de clulas epiteliais luminais e outra que a circunda, de clulas mioepiteliais. As clulas das duas camadas so conectadas por caderinas, protenas de adeso celular, que exercem ao reguladora de polaridade, turn-over e migrao. As clulas luminais aderem-se uma as outras por E-caderinas, as mioepiteliais entre si por P-caderinas, e as clulas luminais com as mioepiteliais pelas caderinas desmossmicas. O sistema das caderinas protetor contra a progresso tumoral, e o processo da progresso comea com desarranjo neste sistema, ao que tudo indica geneticamente determinado deste o principio, pela perda de heterozigose no alelo CDH 1. A fase de progresso manifesta-se depois que as clulas neoplsicas j se desenvolveram a ponto de formar um tumor inicial e lograram invadir a membrana basal subepitelial e atingir o estroma subjacente. A invaso a passagem de um carcinoma in situ para infiltrativo. Isso depende da interao entre as clulas malignas e a matriz extracelular, com as clulas tendo de atravessar a membrana basal e atingir o estroma intersticial. A partir da, existe condio de acesso aos vasos linfticos e/ou sanguneos e de metastatizar19. A capacidade de invaso influenciada pela atividade enzimtica. Entre as enzimas envolvidas merecem ateno especial a metaloproteinase I, a catepsina D e a colagenase do tipo IV. Essas enzimas tm ao proteoltica e colaboram na degradao da membrana basal. Clulas estromais e macrfagos que circundam os ductos terminais concorrem para a progresso tumoral, produzindo mais fatores de crescimento, como IGF-1, FGF-7 e CSF-1. As enzimas citadas, especialmente as metaloproteinases, e as do sistema uroquinase ativadora de plasminognio (PA) que convertem plasminognio em plasmina, degradam a matriz extracelular estromal e, associadas ao regime de hipoxia local, estimulam a neoangiognese, fundamental para a disseminao neoplsica. Participam, ainda, clulas circulantes progenitoras de clulas endoteliais, que produzem fatores estimulantes de angiognese. Os mais potentes deles so VEGF (vascular endothelial growth factor) e o PDGF (platelet-derived growth factor), que exercem seu efeito atravs de receptores de tirosina quinase presentes nas clulas endoteliais. O
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VEGF estimula tambm, a linfangiognese peritumoral, sendo a via linftica a preferencial para a disseminao do cncer de mama. Alis, os linfticos neoformados so maiores do que os capilares sanguneos e tm membrana basal incompleta, facilitando a disseminao. So protenas marcadoras de linfangiognese: podoplanina e LYVE-1 (lymphatic vessel endothelial receptor-1).20, 21 A figura 4 resume esquematicamente a histria natural do cncer de mama.
Figura 4. Histria natural do cncer de mama.
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Crescimento Tumoral
O principal fator determinante do ritmo de crescimento tumoral a porcentagem de suas clulas que esto em diviso atravs do ciclo celular (frao de proliferao). Este ciclo tem durao varivel, como mdia de 80-90 horas, e dividido em 4 estgios: G1, S, G2 e mitose; as clulas latentes, fora do ciclo celular esto em estgio G0 (figura 5).
G2
G0
G1
Figura 5. Esquema do ciclo celular As duas clulas filhas diplides originrias de um ciclo mittico entram em estgio G1, (gap 1), que o intervalo entre o final da diviso celular e o incio da prxima fase de sntese do DNA (S). O estgio G1, dura em mdia 60 horas e corresponde ao perodo de produo de protenas necessrias para a duplicao do DNA, especialmente as ciclinas C, D e E e as quinases dependentes de ciclinas (cdk), que so influenciadas por estmulo estrognico. Existe um ponto no estagio G1, denominado ponto de restrio, a partir do qual as clulas ou se encaminham para o estgio S, ou se destinam latncia (estgio G0).
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No estgio S, que demora em mdia 20 horas, as clulas sintetizam DNA para o incio da replicao cromossmica. No estgio G2 so produzidas protenas relacionadas especificamente com o processo de diviso celular, as ciclinas A e B e diversas cdk, sendo a durao mdia do estgio G2 de 4 horas. A mitose o segmento mais rpido do ciclo, no qual a clula me se divide e distribui s duas clulas filhas conjuntos idnticos de cromossomos. As clulas podem permanecer em G0 por curtos ou longos perodos, at de anos. Neste estgio, se forem estimuladas por fatores de crescimento, induzidos pelos hormnios esterides sexuais, podem retomar novamente o percurso da via do ciclo celular, entrando em G1. O tempo de duplicao do cncer de mama resultado da interao entre durao do ciclo celular, frao de proliferao e frao de perda celular ps-mittica, a qual estimada em no mnimo 50%. Entram em jogo, potencialidades genticas, estmulos hormonais, necrose e apoptose celular e reao imunolgica sistmica e local22, 23. O crescimento do tumor de mama segue o padro de uma funo gompertziana (homenagem ao nome de um matemtico). Neste modelo a taxa de crescimento no constante, no incio maior e medida que a massa tumoral aumenta de tamanho, o tempo de duplicao torna-se cada vez mais longo; sabe-se que as pores centrais dos tumores volumosos param de crescer devido insuficincia circulatria local (figura 6).
Volume tumoral
Figura 6. Funo gompertziana de cresimento tumoral

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Tempo
Deve-se lembrar que com 1 mm de dimetro o tumor passa a ser reconhecido pela mamografia e que com 1 cm passvel de diagnstico por exame fsico. A fase prmamogrfica do crescimento tumoral muito lenta, primeiro plateau da curva gompertziana, e demora em torno de 10 anos; entre 1 mm e 1 cm o crescimento tumoral rpido e leva, em mdia, 3 anos. Com 1012 clulas no organismo, fase de metstases mltiplas, supe-se que exista mais ou menos 1 kg de clulas neoplsicas, o que fica incompatvel com a vida.
Propagao Linftica Regional

A principal via de disseminao das clulas neoplsicas da mama a linftica, sendo que na mama rgo, que j muito rico em capilares linfticos, desenvolve-se, ainda, neolinfangiognese peritumoral. Os mbolos neoplsicos podem ultrapassar o tecido estromal e alcanar os capilares linfticos. Os linfticos podem tocar a periferia do tumor, ou at mesmo infiltr-lo. Os capilares linfticos so maiores que os venosos, apresentam nica camada de clulas endoteliais, membrana basal incompleta e exibem fenestras entre as clulas endoteliais. Oferecem menor resistncia penetrao das clulas cancerosas do que os arterio-venosos. Uma vez dentro dos canalculos linfticos os mbolos neoplsicos so passivamente transportados pela corrente fluida, at atingir o linfonodo sentinela, para onde drena a linfa da regio na mama onde se localiza o tumor. A partir deste, podem afetar os demais linfonodos que atuam como verdadeiras barreiras contra a passagem de clulas estranhas ao organismo (figura 7).
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Linfonodo Sentinela
LS
Figura 7. Disseminao linftica atravs do linfonodo sentinela Ultrapassados os linfonodos regionais, as clulas embolizadas progridem pelo sistema linftico eferente, at chegar por fluxo uridirecional centrpeto s junes das veias jugular interna e subclvia de cada lado, onde desembocam o ducto torcico (a esquerda) e o ducto direto linftico direito (a direita) e, da, para o trio direito, pulmes e, ulteriormente, o corpo inteiro. As cadeias linfonodais para onde drenam os capilares linfticos mamrios so a axilar (a principal), a torcica interna e a supraclavicular24. Clulas tumorais s vezes so identificadas na vnula eferente do linfonodo. Deste modo pode ocorrer um shunt para o sistema venoso de uma metstase linfonodal nos ndulos foliculares corticais internamente nos linfonodos.
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Disseminao Metasttica distncia

A disseminao metasttica distncia compreende vrias etapas: embolizao intravascular, reteno em determinado rgo, extravasamento capilar e infiltrao e reproduo em stio secundrio. Dentro do compartimento circulatrio a eficincia do transporte intravascular vai depender da capacidade das clulas neoplsicas de formarem mbolos associados com clulas do sangue, principalmente plaquetas. As selectinas so glicoprotenas de adeso que facilitam a interao das clulas cancerosas com elementos figurados do sangue, e tornam os mbolos mais estveis e menos reconhecveis por clulas de defesa do organismo. Em principio os mbolos metastticos tendem a ficar retidos no primeiro sistema microcirculatrio que encontrarem no caso o tecido pulmonar, porm, alm do mecanismo de impactao fsica existem fatores moleculares de adeso rgo especficos, que fazem com que para cada tipo de tumor exista predomnio de determinado tecido para foco distncia. No cncer de mama as metstases ocorrem com maior frequncia para ossos (cerca de 60%), depois para pleura e pulmes (20%), fgado (15%) e mais raramente para outros locais, como crebro, ovrios e pele25. O processo de metastatizao considerado ineficiente, uma vez que apenas reduzida frao de clulas neoplsicas circulantes chega a produzir foco de metstase. Sofrem deformaes no turbilho sanguneo, enfrentam clulas de defesa imunitria e a maioria acaba sendo destruda26. Acontecendo a reteno no rgo alvo, o complexo neoplasia-plaquetas forma um grande trombo, que imobilizado induz soluo de continuidade na parede do vaso e posterior infiltrao local. Outra possibilidade o desprendimento direto das clulas tumorais do trombo e ultrapassagem do bloqueio da camada endotelial e da membrana basal e acesso ao estroma intersticial. A migrao pelo estroma envolve os mesmos fatores envolvidos na invaso primria do tumor. Trs possivilidades podem ocorrer com a clula metasttica no stio secundrio: passar a se reproduzir, ser destruda ou ficar dormente at por longos perodos. Durante a latncia a produo intrnseca de fatores de crescimento ou estmulos externos pode provocar a qualquer momento o reincio da reproduo celular. No caso dos ossos, a in39
terao da neoplasia com o microambiente local induz a produo de potente peptdeo de destruio tecidual: o PTHrP (parathyroide hormone-related peptide). O ritmo de formao das metstases no cncer de mama tipicamente heterogneo. Por um lado algumas pacientes (10-15%) desenvolvem metstase sistmica nos primeiros 3 anos aps a deteco do tumor, por outro, as metstases podem surgir at depois de 20 anos, ou seja, a recorrncia pode surgir em qualquer etapa da vida. Conhecimentos obtidos com a tecnologia de microarray sugerem que a capacidade de metastatizar no mera aquisio tardia dos tumores volumosos no tratados e, sim, uma determinante do potencial inerente s leses genticas nas clulas tronco iniciais. Considerando as assinaturas genticas e o microambiente tumoral, Weigelt e col. propuseram um modelo integrado para explicar as metstases sistmicas (figura 8).27 Segundo este modelo os carcinomas de mama com alto potencial metasttico podem ser distinguidos daqueles com baixo potencial pela assinatura gentica. O tumor tipo metasttico, sob influncia de fibroblastos estromais, pode abrigar variantes de clula tronco passveis de acumular uma srie de mutaes que lhes confira capacidade metastatizao, com seletividade especfica para os tecidos alvo, por exemplo, sseo e pulmonar. No stio metasttico, estas clulas tronco induzem a reao fibroblstica e a angiognese. De outra forma mutaes em clulas progenitoras bem diferenciadas determinam a formao de tumores de bom prognstico, com reduzida probabilidade de metstases. 28
clula tronco mutao mamria
clula progenitora diferenciada mutao clula tronco de cncer de mama
Figura 8. Modelo de evoluo do cncer de mama conforme a origem clonal proposta 27 por Weigelt e col.
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As Defesas do Organismo
Em todas as etapas da carcinognese e da histria natural do cncer de mama, foras antagnicas ao processo evolutivo entram em atuao. A imensa maioria das clulas mutantes no se reproduz e so bloqueadas por sistema de vigilncia genmica, e o mesmo ocorre com as clulas que logram atingir os canais circulatrios e que, mediante vrios mecanismos de defesa, no conseguem se traduzir em foco metasttico ativo. No incomum, ainda, que as pacientes permaneam assintomticas depois do tratamento inicial por longo perodo at sobrevir uma metstase. Este fenmeno, denominado dormncia tumoral, traduz a presena latente ou bloqueada de doena metasttica mnima residual. As possveis explicaes para a dormncia das clulas tumorais so: a) restrio imunolgica do hospedeiro; b) permanncia em estgio G0, fora de ciclo celular; c) ausncia de estmulo hormonal; d) proliferao muito lenta. O sistema imunolgico detecta e procura remover clulas malignas desde o incio da carcinognese at fase de metstases. As mutaes genticas das clulas malignas codificam a sntese de protenas estranhas, antgenos de superfcie, decorrentes de oncogenes ou da ao defeituosa dos genes supressores, que excitam a imunidade. Normalmente a reao imunitria comea com a mobilizao da resposta imune inata do organismo, qual se segue a resposta imune adaptativa. As clulas inatas que reagem contra o cncer so clulas NK, macrfagos e neutrfilos. As clulas NK (natural killer) so um subtipo de linfcitos que reconhecem alteraes de histocompatibilidade das clulas tumorais, promovem sua lise e secretam citocinas (interleucinas e interferon) que inibem a proliferao destas clulas29. A resposta adaptativa depende de clulas efetoras especificas que reconhecem antgenos tumorais. As clulas dendrticas circulantes, originadas de clulas progenitoras da medula ssea, promovem a apresentao dos antgenos tumorais aos linfcitos T, estimulam estas clulas e fazem a ligao entre as respostas inata e adapitativa. Os linfcitos T desempenham o papel principal na rejeio aos tumores slidos. Apresentam receptores que reconhecem antgenos tumorais e promovem a destruio das clulas neoplsicas, atravs de ao direta citotxica, ou pela secreo de citocinas30. Os linfcitos B contribuem na reao adaptativa atuando na citotoxidade dependente de anticorpos. Anticorpos antitumorais especficos so produzidos pelos linfcitos B que interagem na clula neoplsica, formando um complexo com o sistema de comple41
mento que estimula a fagocitose pelos macrfagos e estimulam a ao de clulas NK e neutrfilos. Estado nutricional adequado, hbito e estilo de vida saudveis e bem estar emocional contribuem para o bom funcionamento da maquinaria de defesa. No incomum metstases eclodirem depois de graves situaes de estresse. Vale citar tambm que existem substncias naturais que levam a quiescncia das clulas em um compartimento metasttico, devido a bloqueio da neoangiognese. Folkman verificou que focos metastticos desenvolvem-se rapidamente depois da remoo de tumores localmente avanados de mama. Explicou o fenmeno com base no fato de que existe produo tumoral das substncias angiostatina e endostatina, que inibem a angiognese em pontos metastticos distantes. A angiostatina e a endostatina interferen com a resposta das clulas endoteliais a protenas angiognicas como VEGF e PDGF31. O uso teraputico de substncias anti-angiognicas, naturais ou sintticas, representam promissora modadlidade teraputica para o futuro.
1 - Al-Hajj M, Micha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Nati Acad Sci USA 2003; 100:3983-88 2 - Russo J, Balogh GA, Fernndez SV et al. The concept of stem cell in mammary gland and its implication in morphogenesis, cancer and prevention. Front Biosc 2006; 11:151-72. 3 - Birbaum D, Bertucci F, Ginestier C et al. Basal and luminal cancers: basic or luminous. Int J Oncol 2004; 25:249-58. 4 - Chang CC. Recent translational research: stem cells as the roots of breast cancer. Breast Cancer Res 2006; 8:103-5. 5 - Dontu G, Al-Hajj M, Abdallah WM, Clarke MF, Wicha MS. Stem cells in normal breast development and breast cancer. Cell Prolif 2003; 36(suppl):59-72. 6 - Russo J, Russo IH. Biological and molecular bases of mammary carcinogenesis. Lab Invest 1987; 57:112-37. 7 - Russo J, Russo I. Development of breast cancer. Maturitas 2004; 49:2-15. 8 - Farber E, Cameron R. The sequential analysis of cancer development. Adv Cancer Rev 1980; 31:125226. 9 - Hahn WC, Weinberg RA. Rules for making human tumor celis. N Engl J Med 2002; 20:1593-603. 10 - Barros ACSD, Muranaka E, Mori LJ et al. Induction of experimental mammary carcinogenesis in rats with 7,12-dimethyilbenz(1) anthracene. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 2004; 59(5):257-61. 11 - Gasco M, Shami S, Crook T. The p53 pathway in breast cancer. Breast Cancer Res 2002; 4:70-6. 12 - Berx G, Van Roy F. The E-cadherin/catenin complex: an important gatekeeper in breast cancer tumorigenesis and malignant progression. Breast Cancer Res 2001; 3:289-93. 13 - Wooster R, Weber BL. Breast and ovarian cancer. N Engl J Md 2003; 348-2339-47. 14 - Knudson AG. Two genetic hits (more or less) to cancer. Nat Rev Cancer 2001; 1:157-62. 42
15 - ODonovan N, Crown J. EGFR and Her-2 antagonists in breast cancer. Anticancer Res 2007; 27:128594. 16 - Osborne CK, Schiff R. Estrogen-receptor biology: continuing progress and therapeutic implications. J Clin Oncol 2005; 23:1616-22. 17 - Navarrete MAH, Maier CM, Falzoni R, et al. Assessment of the proliferative, apoptotic and cellular renovation indices of the human mammary epithelium during the follicular and luteal phases of the menstrual cycle. Breast Cancer Res 2005; 7:R306-13. 18 - Pinotti, Hardy EE, Faundes A. Ciclos ovulatrios y cancer de mama. Bol Acad Nac 1983; g1:117. 19 - Schneider BP, Miller KD. Angiogenesis of breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:1782-90. 20 - Al-Rawi MAA, Mansel RE, Jiang WG. Molecular and cellular mechanisms of lymphangiogenesis. Eur J Surg Oncol 2005; 31:117-21. 21 - Bajou K, Maillard C, Jost M, et al. Host derived plasminogen activator inhibitor 1 (PA-1) is critical for in vivo tumoural angiogenesis and growth. Oncogene 2004; 23-6986-90. 22 - Singletary SE. A working model for the time sequence of genetic changes in breast tumorigenesis. J Am Cell Surg 2002; 194:202-16. 23 - Boecker W, Moll R, Dervan P, et al. Usual ductal hyperplasia of the breast is a committed stem (progenitor) cell lesion distinat grom atypical ductal hyperplasia and ductal carcinoma in situ. J Pathol 2002; 198:458-67. 24 - Braun S, Naume B. Circulating and disseminated tumor cells. J Clin Oncol 2005; 23:1623-6. 25 - Engel J, Eckel R, Kerr J et al. The process of metastatisation for breast cancer. Eur J Cancer 2003; 39:1794-1806. 26 - del Giglio A, Burgos ARM, Weinschenker PB. O estudo da doena residual mnima em cncer de mama. Ver brs Mastol 2005; 4:190-7. 27 - Weigelt B, Peterse J, vant Veer L. Breast cancer metastasis: markers and models. Nature Rew Cancer 2005; 5:591-602. 28 - van de Vijver MJ, He YD, vant Veer LJ, et al. A gene expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002; 347:1999-2009. 29 - Rosa JM, Parihar R, Magro C, Nuovo Gj, Tridandapani S, Carson WE 3rd. Natural killer cells produce T cell-recuting chemokines in response to antibody-coated tumor cells. Cancer Res 2006; 66:517-26. 30 - Menegaz RA, Michelin MA, Etchebehere RM, et al. Resposta imune celular no cncer de mama. Rev bras Mastol 2007; 2:74-8. 31 - Folkman J. Tumor angiogenesis and tissue factor. Nature Med 1996; 2:167-8.
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IDENTIFICAO DE MULHERES DE ALTO RISCO PARA CNCER DE MAMA Introduo

Gerson Mouro Neto
Ao longo do tempo, o cncer de mama tem se tornado uma grande e crescente preocupao para os profissionais de sade pela alta incidncia desse tipo de cncer entre as mulheres. Tal preocupao se justifica quando nos deparamos com os dados estatsticos atuais, cujos nmeros apontam para uma expectativa de 49.400 novos casos para esse ano (INCA, 2008). Levando-se em conta essa realidade, que constitui, sem sombra de dvida, um grande problema de sade pblica, este trabalho pretende discutir os critrios existentes para identificao das mulheres com um perfil mais definido para desenvolver um cncer mamrio. Considera-se alto risco para cncer de mama as mulheres com diagnstico de hiperplasia epitelial atpica ou neoplasia lobular in situ em bipsia prvia, com parente de primeiro grau (me, filha ou irm) com histria de cncer de mama ou com predisposio gentica comprovada (BRCA 1-2 mutados). Assim, dentre os inmeros fatores de risco, podemos agrup-los em: ambientais genticos / familiares, hormonais esteroides, alterao histolgica da mama. E, destes, os que tm isoladamente maior impacto para identificao de mulheres de alto risco so histolgicos e gentico-familiares.
1. Quanto aos critrios histolgicos

Foram Page e Col. que sistematizaram o risco de cncer de mama em relao ao antecedente de uma enfermidade benigna da mama, cujo estudo est resumido a seguir.
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Bipsia Benigna Enfermidade no proliferativa Enfermidade proliferativa Carcinoma lobular in situ Carcinoma ductal in situ Sem atipia Com atipia
Risco Relativo 0,89 1,50 4,40 10,0 10,0
Fonte: Dupont e Page,1985.
2. No que diz respeito aos critrios genticos / familiar

A agregao familiar de cncer de mama foi observada pela primeira vez na literatura mdica romana em 100 d.C. (Lynch,1981). Em 1860, Paul Broca descreveu uma incidncia excessiva de cncer de mama em combinao com cncer do trato gastrintestinal em vrias geraes da famlia de sua esposa, sendo, portanto, a primeira evidncia da heterogeneidade tumoral no cncer de mama hereditrio (Broca,1866, apud Bland). Desde ento se aceitou que o antecedente familiar de cncer de mama constitui um fator de risco de suma importncia. 2.1- Estudos epidemiolgicos Diversos estudos no mbito da epidemiologia demonstram que os riscos de cncer de mama aumentam, progressivamente, com o nmero de familiares afetados, idade em que desenvolveram a neoplasia e com a proximidade do parentesco, conformo exposto na tabela abaixo.
Histria familiar e Risco de Cncer de mama Risco vitalcio Risco absoluto Risco relativo Populao geral 1:12 8% 1,0 2 grau <50a. 11% 1:9 1,5 1 grau >50a. 1:8 12% 1,6 1 grau <50a. 1:3 30% 3,8 1 grau Bilateral. 1:2 50% 6,4
Fonte: Sattin,1985; Offit,1994.
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2.2- Cncer de mama hereditrio Todo cncer na sua origem gentico (leso DNA), mas nem todo cncer hereditrio. Os cnceres de mama esto divididos em: espordico (70 a 80%), familial (20%) e, ao contrrio do que se pensa, a minoria hereditrio (5 a 10%). Espordico o cncer de mama ocorre ao acaso em uma famlia sem predisposio para a doena, ou seja, o risco igual ao da populao geral. Familial dois ou mais familiares tm cncer da mama, e de igual modo a histria familiar tambm no sugere predisposio hereditria, porm o risco relativo dos seus membros desenvolverem um cncer est aumentado em trs vezes em relao populao geral. Podendo, nesse caso, estar implicados: o acaso, fator ambiental comum ou gentica comum (genes de baixa penetrncia). Hereditria caracterizada pela idade precoce ao diagnstico, excesso de bilateralidade, mltiplos outros CA primrios na famlia, e um padro de transmisso autossmico dominante e com risco relativo que pode chegar at 10 vezes ao encontrado na populao geral (Lynch, 1989). A preocupao em relao ao CA hereditrio deve centrar-se, principalmente, em quatro fatores, quais sejam: a precocidade com que os cnceres se iniciam, padro autossmico dominante, tumores com alta penetrncia e a ocorrncia de mltiplos cnceres primitivos. - Incio precoce (clula germinativa) Da observao de famlias com retinoblastoma, Knudson desenvolveu uma explicao para ocorrncia de tumores familiares que se tornou um paradigma na compreenso do cncer (Knudson, 1993). O modelo de Knudson diz que ambos os alelos em um lcus supressor tumoral devem ser mutados para originar um tumor. Enquanto nos espordicos as duas mutaes so adquiridas (clulas somticas) ao longo da vida; os hereditrios j nascem com uma mutao (clulas germinativas), bastando apenas mais uma para desenvolver o cncer, da acometerem as pessoas mais jovens que nos cnceres espordicos.
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- Metade da prole herdar a mutao (autossmico dominante). - Alta probabilidade de desenvolver o cncer (alta penetrncia) Para entendermos o impacto dessas mutaes basta comparar o risco vitalcio at 70 anos de desenvolver um CA: Pop. Geral BRCA = = 7% 70%
- Ocorrncia de mltiplos cnceres primitivos (expressividade) Sendo os tipos mais frequentes os de ovrio, clon, pncreas, prstata e mama masculina. Eis exemplos de algumas dessas sndromes hereditrias:
Sndrome associada a cncer de mama hereditrio Cncer de mama e Ovrio hereditrio Li-Fraumeni Cowden Peutz-jeghers Gene em que h mutao em clulas germinativas BRCA1 BRCA2 P 53 PTEN/MMAC LKD1/STK11 Lcus 17q21 13q12 17p13 10q23 19p13,3
Fonte:Harris,2002 Bland, 2004. Sndrome SBLA (Li-Fraumeni): so famlias com carcinoma de mama, sarcoma de tecido mole, tumor cerebral, leucemia, linfoma, carcinoma de laringe, carcinoma de cortical da adrenal. Estima-se que 50% das portadoras desenvolvem algum tipo de cncer aos 30 anos de idade, comparados a 1% na populao geral, e tem um risco vitalcio de 90% aos 70 anos. Sndrome de mltiplos hamartomas (Cowden): qualquer caso de cncer de mama em idade jovem (menor que 25 anos) em famlia com histria de patologia benigna ou maligna de tireoide, meningeoma, leiomioma, cncer de endomtrio; leses caracterstica de pele como ppulas faceais mltiplas, queratose acral e palmoplantar, triquelimomas
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faciais, lipomas subcutneos. Hamartomas do clon e doena mamria benigna Sndrome de Peutz Jeghers: mculas pigmentadas nos lbios, mucosas oral, conjuntiva, rea periorbital e dedos. Mltiplos plipos intestinais harmartomatosos, alguns dos quais com achados adenomatosos, mas no h evidncia suficiente para uma associao com cncer colorretal. Existe um aumento do risco para cncer de intestino delgado, principalmente duodeno, e tambm tumores de cordo sexual, melanoma, cncer de pncreas, cncer gstrico e cncer de mama. Como percebemos nos exemplos supracitados, na avaliao de risco devemos levar em conta no s dados referentes a tumores malignos, posto que certas sndromes so caracterizadas por algumas alteraes benignas associadas s neoplasias, como, por exemplo, as sndromes Cowden, Peutz Jeghres Todas essas sndromes hereditrias so em genes supressores e destas 80% esto relacionadas ao BRCA 1-2 mutados, e tm altssimo risco para desenvolver cncer de mama (tanto feminina como masculina), ovrio, prstata, etc..., sendo assim mutaes de alta penetrncia e expressividade varivel.
Risco Vitalcio, Penetrncia e Expressividade.

Risco vitalcio Cncer de Mama Cncer de Ovrio Cncer de Clon Cncer de Pncreas Cncer de Prstata Outros (exceto mama, ovrio, prstata pncreas e pele NM) CA mama contralateral 0,5-1,0% ao ano At 65% Populao Geral ~10% ~1% ~5% <1% Portadores(as) BRCA-1 Mutado 70-85% 20-60% 6% 8% Homens 2% Mulheres 1,5% 7% (20% at 80 anos) 20% (Estmago, melanoma, clon, vias biliares) At 65% Portadores(as) BRCA-2 Mutado Mulheres 70-85% Homens 5-10% 10-20%
Fonte: Harris, 2002.

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Dentre algumas populaes, percebe-se que um nmero restrito de mutaes responsvel pela maioria dos casos de uma determinada doena hereditria. Essas mutaes, passadas de gerao em gerao, tm em sua origem um nico ancestral e so, por essa razo, denominadas mutaes fundadoras. Um exemplo de isolamento gentico, seja causado por motivos culturais ou geogrficos, so as judias Ashkenazi, possuidoras de trs mutaes fundadoras BRCA1 (185del AG, 5382insC) e BRCA2 (6174del TT). Tais mutaes podem ser responsveis por 60% dos cnceres de ovrio e por 30% dos casos de cncer de mama que ocorrem em mulheres com menos de 30 anos (Abeliovich,1997). Alm disso, do ponto de vista tnico, tais mulheres so as que mais possuem alteraes no BRCA -1.
Probabilidade de deteco de BRCA-1 mutado Famlias com cncer de mama

Idade mdia do diagnstico <35 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 >59 Probabilidade (%) Etnia no ashkenazi 17.4 11.7 7.7 5 3.2 2.1 1.3 Probabilidade (%) Etnia ashkenazi 47.9 36.7 26.8 18.7 12.7 8.4 5.5
Fonte : Couch, 1997. Como podemos perceber, ao longo desta discusso, as duas situaes abordadas inicialmente, ou seja, histolgicas e familiar/gentico, isoladamente, apesar de seu grande impacto, representam uma minoria. A grande maioria da populao tem pequenos fatores de risco que, em algumas situaes, sua somatria pode equiparar-se fora do BRCA, como, por exemplo, a combinao da histria familiar e histolgico.
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Bipsia benigna / Histria Familiar Enfermidade No proliferativa Enfermidade proliferativa Enfermidade proliferativa mais antecedente familiar Hiperplasia atpica Hiperplasia atpica mais antecedente familiar
Risco Relativo 0,89 1,90 3,20 4,40 8,90
Fonte: Dupont e Page,1985. Antes da dcada de 1990 estes grupos de alto risco limitavam-se rara descrio de grandes famlias nas quais pelo menos uma mulher em duas eram afetadas por cncer de mama em cada gerao. Com os avanos na epidemiologia gentica e gentica molecular podemos agora identificar, com grande preciso, essas mulheres de alto risco. De acordo com a NCCN (National comprehesive Cncer Network), disponvel na Internet no site http//www.nccn.org/physician_gls/f_guidelines.html.acesso 20/06/2008 os critrios para diagnsticos presuntivo so os seguintes: 1- Histria pessoal de cncer de mama e mais uma das caractersticas abaixo: - Diagnstico com menos de 40 anos, com ou sem histria familiar. - Diagnstico com menos de 50 anos, com um parente prximo com cncer de mama ou cncer de ovrio. - Diagnstico em qualquer idade, com pelo menos dois parentes prximos com cncer de mama, especialmente se um dos casos for diagnosticado antes dos 50 anos ou se o tumor for bilateral. - Diagnstico de cncer de mama masculino em um parente prximo. - Histria pessoal de cncer de ovrio. - Se for descendente de Judeus Ashkenazi com diagnstico antes dos 50 anos, mesmo sem histria familiar; ou em qualquer idade se houver histria de cncer de mama e ovrio em parentes prximo. 2- Histria pessoal de cncer de ovrio e mais uma das caractersticas abaixo: - Um ou mais parentes prximo com cncer de ovrio. - Um ou mais parentes prximo com cncer de mama com menos de 50 anos ou com tumor bilateral. - Dois ou mais parentes prximo com cncer de mama.
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- Um ou mais casos de cncer de mama em homens. - Caso seja descendente de Judeus Ashkenazi, no necessria histria familiar. 3- Histria pessoal de cncer de mama em homens e mais umas das caractersticas abaixo: - Um ou mais parentes com cncer de mama (homem ou mulher). - Um ou mais parentes prximo com cncer de ovrio. - Caso seja descendente de Judeus Ashkenazi, no necessria histria familiar. 4- Apenas histria familiar: - Um ou mais parentes prximo que preenchem os critrios acima. Nesta classificao, considera-se os parentes de primeiro, segundo e terceiro graus (ou seja, as trs geraes) e deve-se levar em conta sempre o mesmo lado da famlia (materna ou paterna).
Estimativas de riscos
Existem modelos matemticos e tabelas que estimam a probabilidade de um indivduo vir a desenvolver um CA de mama ou de ser portador de uma mutao. Nenhum modelo absoluto, da a importncia da individualizao a depender do contexto.
Desenvolver cncer
- GAIL, modelo derivado do Breast Cancer Detection and Demonstration Project (BCDDP), que leva em conta a idade, idade da menarca, idade da primeira gestao a termo, histria anterior de bipsia, (presena ou ausncia de hiperplasia atpica) nmero de parentes em primeiro grau afetado por cncer de mama. Este modelo tem como limitaes no considerar a idade dos parentes ao diagnstico, parentes de segundo grau afetados, histria familiar paterna ou de outros tumores. - CLAUS: modelos derivados do Cancer and Steroid Hormone Study (CASH), este o modelo mais adequado para mulheres com histria familiar fortemente positiva. Leva em considerao o nmero, a idade e o grau de parentesco dos indivduos afetados, tem a ver com a idade da consulente. Tambm apresenta certas limitaes j que unicamente leva em considerao um mximo de dois familiares comprometidos e ignora
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os antecedentes de cncer bilateral e os antecedentes de cncer de ovrio. Estas ltimas so caractersticas comuns em pacientes com BRCA 1-2 mutados.
Portador de uma mutao

Dentre os trabalhos mais importantes e utilizados na prtica clnica so os modelos de: Couch, shattuck-Eidens, Frank, Parmigiani (BRCAPRO). Couch e Shattuck fornecem estimativas altas prximas do real, mas apenas para BRCA 1. Frank e BRCAPRO estimam tanto BRCA1 como BRCA2. BRCAPRO esse um dos poucos modelos que incluem homem com CA de mama na famlia. Nesse sentido, com base na contextualizao dos dados supracitados teremos a seguinte classificao: Baixo risco Mdio risco Alto risco (< 15% risco vitalcio) (de 15 a 30% risco vitalcio) (> 30% risco vitalcio)
Recomendaes para grupos de alto risco (Lynch, 2003): - orientao quanto ao teste gentico e risco familiar. - Auto-exame das mamas a partir dos 18 anos. - exame mdico mamrio a partir dos 20 anos. - Mamografia a partir dos 25 anos (anual ou semestral). - Rastreamento anual para cncer de ovrio a partir dos 30 anos. - Orientao quanto medidas preventivas (mastectomia profiltica, ooforectomia profiltica, tamoxifeno). - Orientao quanto ao exame das mamas em homens. - Rastreamento precoce para cncer de prstata. - Ressonncia magntica (anual ou bianual). Recentemente, aps grandes estudos multicntricos, tal exame pode fazer parte deste protocolo. (Holanda Kriege e col., 2004; Reino Unido por Warner, 2004; Alemanha por Kuhl e col, 2005; Estados Unidos por Lehnman,2005 ).
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Princpio do aconselhamento gentico: 1. O primeiro passo se obter uma histria familiar detalhada, envolvendo todos os parentes pelo menos at trs geraes. 2. Aps a obteno desses dados constitui-se um heredograma. 3. Diante de um heredograma com alta probabilidade de um padro de predisposio hereditria ao desenvolvimento de tumores, podemos estimar a chance de um membro da famlia ter ou no a mutao. Apesar de se considerar mulheres com alto risco aquelas com risco vitalcio >30% a indicao do teste se faz relevante quando essa chance for superior a 10%, pode-se considerar a indicao de um teste molecular para a deteco dessa mutao para ajudar a estratificar o risco individual do paciente. 4. Recomenda-se que o teste seja realizado prioritariamente no membro familiar que tem a maior probabilidade de ter a mutao, ou seja, aquele parente j afetado e cujo perfil preenche os requisitos definidos como padro. 5. No um teste de triagem populacional e no momento nem mesmo para a judias Ashkenazi, mas indicao restrita para famlias de alto risco aps aconselhamento com geneticista. 6. Pensando nas repercusses psicossocioeconmicas e nas limitaes de intervenes disponveis o profissional deve considerar: 6.1. Se a paciente deseja a informao. 6.2. Se puder ser adequadamente interpretado. 6.3. Se o resultado tiver influncia no manejo mdico da paciente. 6.4. Proteo privacidade e confidencialidade da informao gentica. Implicaes dos resultados dos testes genticos: 1. AFETADO 1.1 Teste Positivo - Aumenta a sua possibilidade para outros cnceres. - A mutao pode ser transmitida para a prole e outros membros da famlia.
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1.2 Teste Negativo - Os resultados negativos sero negativos apenas para as mutaes testadas, no afasta o risco de outras mutaes que no as especificamente testadas. 2. NO AFETADO 2.1 Teste Negativo - Os resultados sero negativos apenas para as mutaes testadas, no afasta o risco de outras mutaes que no as especificamente testadas. - Existem pessoas que pertencem a famlias com mutao bem definidas, mas no so portadoras dessas mutaes (fenocpia) e se for negativa seu risco vitalcio sai de 80 para 10% igualando-se populao geral, assim como diminuem sua possibilidade para outros tipos de cnceres primitivos. - Existem grupos tnicos com tipos bem definidos de mutao e que so altamente prevalentes (mutaes fundadoras), por exemplo, Judias Ashkenazi onde Hot stop (BRCA1 = 185 del AG e 538 insC; BRCA2 = 6174 delT), porm cerca de 20% destes indivduos so portadores de outras mutaes deletricas que no estas (Frank2002). Estas tambm estariam livres das intervenes utilizadas para as pacientes de alto risco. Devemos entender, todavia, que testes negativos em pessoas de alto risco podem representar: - Limitao do teste atual. - Genes ainda desconhecidos. - Pode ter desenvolvido um cncer espordico. 2.2 Teste Positivo - Apesar da alta penetrncia (2% da pop. geral / 40% hereditrio <50anos), no significa inexorabilidade para o cncer, pessoas de uma mesma famlia carregando a mesma mutao podem mostrar diferenas significativas na idade do incio e tipo de cncer desenvolvido. Por exemplo, uma mulher pode desenvolver o cncer de mama aos 30 anos de idade, sua irm ter um cncer de mama e ovrio, mas outra estar saudvel aos 80 anos. Isso mostra que no herdamos s genes, mas costume, estilo de vida, etc. E so estas variveis que podero antecipar ou retardar o aparecimento de cncer nessas pacientes.
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1 - Abeliovich D, Kaduri L, Lerer I, at al: The founder mutations 1985delAG and 538insC in BRCA1 and 6174delT in BRCA2 apper in 60% of ovarian cancer and 30% of early-onset breast cancer patients among Ashkenazi women. Am J Hum Genet 1997; 60: 505. 2 - Broca PP: Trait des Tumeurs, vol 1,2 Paris,1866, Asselin. 3 - Claus EB, Risch and Thompson WD. Genetic analysis of breast cncer in the Cncer and steroid Hormone Study. Am J Hum Genet 1991; 48: 232-242. 4 - Couch FJ, DeShano ML, Blackwood AM.BRCA-1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. N engl. J Med 1997; 336: 1409-15. 5 - Dupont WD; Page, DI Risk factors for breast cncer in womem with proliferative breast disease. N Engl J Med.1985; 312: 146-51. 6 - Frank TS, Manley SA, Olopade OI et al. Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. J Clin Oncol 1998; 16:2417-25. 7 - Gail MH et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for while females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst.1989; 81(24):1879-86. 8 - Harris JR, Lippman ME, Osborne CK. 2002;.Doenas da Mama -2 edio, MEDSI editora. 286-88. 9 - Instituto Nacional do Cncer-Ministrio da Sade - Brasil. Estimativa da incidncia e mortalidade por cncer no Brasil-2008. Disponvel em: http://www.inca.org.br/epidemiologia/estimativa2008/brasil.html. Acesso em: 30/06/2008. 10 - Kriege M, Brekelmans C, Boetes C et al. Efficacy of MRI and mammography for breast cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Eng J Med 2004;351:427-37 11 - Lynch HT, Watson P, Lynch JF. Epidemiology and risk factors. In: Isaacs JH. Breast cancer and the gynecologist. Clin Obst Gynecol 1989; 32: 750-760. 12 - Marcus JN, Watson P, Page DL et al. Hereditary breast cancer. Pathobiology, prognosis, BRCA1 and BRCA2 gene linkage. Vancer 1996; 77: 697-709. 13 - Offit K, Brown K: Quantitative familial cancer risk : A resourse for clinical oncologists. J Clin Oncol 1994; 12(8):1724-36. 14 - Kirby I. Bland, Edward m Copeland lll. 3rd ed.2004. The breast: comprehensive management of benign and malignant disorders. 376,392-5. 15 - Knudson AG. Antioncogenes and human cancer. Proc Nat Acad Sci USA 1993; 90: 10914-21. 16 - Parmigiani G, Berry D,Aguilar O. Determining carrier probabilities for breast cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2 . Am J Hum Genet 1998; 62:145-58. 17 - Sattin R W et al. Family history and the risk of breast cancer. JAMA1985; 253:1908-13. 18 - Shattuck-Eidens D, Oliphant A, McClure M et al. BRCA1 sequence analysis in women at high risk for susceptibility mutations: risk factor analysis and implications for genetic counseling.J Amer Med Assoc 1997 278:1242-50. 19 - Warner E, Plewerd DB, Hill KA. Surveillance of BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography and clinical breast examination. JAMA 2004; 292:1317-25.
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ESTRATGIAS PARA PREVENO PRIMRIA E SECUNDRIA DO CNCER DE MAMA Introduo

Adriana de Freitas Torres
O cncer de mama integra o grupo de doenas crnicas no comunicveis, as quais se constituem em um dos maiores desafios para as polticas de sade pblica no mundo e tm, na preveno e no controle, as melhores estratgias para reduo das taxas de mortalidade1. Para expor as estratgias de preveno para cncer de mama, preciso traduzir a linguagem da preveno geral, detalhando-a em seguida, especificamente para o cncer de mama. Preveno pode ser definida como aes adotadas para reduzir ou eliminar o incio de uma doena, suas causas, complicaes e recorrncias. Em geral, esse conceito caracterizado por atividades que visam reduzir a exposio dos indivduos a fatores prejudiciais sade ou minimizar os efeitos da exposio a tais fatores2. O potencial da preveno para as doenas crnicas enorme, mas difere das doenas infecciosas. No perodo de 1979 a 2005, o percentual das doenas infecciosas na mortalidade geral reduziu-se de 10,29% a 4,53%, devido a melhorias de sade ambientais voltadas para habitao, saneamento, vacinao em massa e outras. No entanto essas medidas, isoladamente, no tiveram o mesmo impacto sobre a taxa de mortalidade por doenas cardiolgicas e cncer. A participao das doenas cardiolgicas na taxa de mortalidade geral brasileira, desse perodo, aumentou 27,49% para 31,82%, e a de cncer variou de 8,66% para 16%, porque no houve adoo de medidas especficas sobre os determinantes dessas doenas (Grfico 1).
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Grfico 1 Percentual de participao das causas mortis na taxa de mortalidade geral do Brasil, no perodo de 1979 a 2005.
FONTE: MS/SVS/DASIS/CGIAE/SIM-MP/IBGE-MS/INCA/COMPREVE/Diviso de Informao3 Intervenes mdicas em indivduos ou populaes so classificadas em quatro nveis de preveno, correspondendo a diferentes fases do desenvolvimento da doena: primordial, primria, secundria e terciria, cujas caractersticas esto expressas no Quadro 1. Neste captulo, adotamos os critrios clssicos para conceituao desses nveis de preveno. A delimitao dos nveis de preveno, por vezes, difcil. Requer ateno para o alvo e os objetivos. Assim, os programas de educao para a sade podem ter objetivo de preveno primria ou secundria. Quando se apresenta um programa de televiso
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sobre cncer de mama, o alvo da informao a populao em geral e o objetivo alertar para a adoo de estilos de vida e comportamentos que reduzam a exposio aos riscos de cncer, portanto configura-se como preveno primria. No entanto, se o programa de educao ministrado em uma instituio de diagnstico e tratamento de cncer de mama e tem por objetivo alertar para a necessidade de ser submetida a mamografia, um programa de preveno secundria4.
Quadro 1 Nveis de preveno

Nvel de preveno Primordial Objetivo Estabelecer e manter condies que minimizam o risco sade Reduzir a exposio de indivduos a fatores de risco Reduzir a incidncia da doena Prevenir a progresso da doena por meio da deteco precoce e da interveno adequada Reduzir a prevalncia da doena encurtando sua durao Reduzir as consequncias de uma doena estabelecida, por meio do manejo eficiente para diminuir a progresso ou complicaes Melhorar o bem-estar do paciente e sua qualidade de vida Fase da doena Antecede a doena, atuando sobre fatores econmicos, sociais e ambientais que podem causar doena Antecede a doena, atuando sobre fatores especficos de risco relacionados doena e fatores no especficos, relacionados proteo contra a doena Estgio inicial perodo da passagem do estado de sade para o incio dos sintomas Alvos Populao em geral ou grupos especficos, por meio de polticas e promoo de sade pblica Populao geral, grupos especficos e indivduos saudveis, por meio de polticas de sade pblica Indivduos assintomticos com doena inicial e indivduos identificados como de alto risco
Primria
Secundria
Terciria
Estgio tardio da doena
Pacientes, por meio de tratamento e reabilitao
FONTE: Adaptado de Bonita et al.1 e National Public Health Partnership2 Exposta a linguagem de preveno, cabe voltar a ateno para as estratgias preventivas do cncer de mama, adequando esse contedo cientfico luz das publicaes atuais. Essas estratgias esto representadas na Figura 1.
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Figura 1 Nveis de preveno de cncer de mama segundo histria natural da doena

Primordial
Estratgias que evitam instalao dos fatores de risco
Primria
Estratgias que evitam a exposio aos fatores de risco
Secundria
Perodo pr-clinico assintomtico Perodo clinico sintomtico
Terciria
Estratgias para reduo das conseqncias do cncer de mama estabelecido
Medidas comportamentais Medidas medicamentosas Medidas cirrgicas
Exame de pessoas assintomticas identificando aquelas com maior chance de apresentar cncer de mama
Rastreamento
Diagnstico
Tratamento e Reabilitao
No h cncer de mama Medidas que reduzem a incidncia do cncer de mama
H cncer de mama Medidas para reduo da prevalncia e da mortalidade por cncer de mama e aumento da qualidade de vida Medidas para aumento da sobrevida global, tempo livre de doena e melhora da qualidade de vida
INCIO BIOLGICO DO CNCER DE MAMA
FONTE: Concepo da Autora As estratgias que visam preveno da instalao dos fatores de risco so denominadas em conjunto preveno primordial, que difere da preveno primria, porque nesta as estratgias esto voltadas para evitar o contato com os fatores de risco5. As estratgias primordiais so abrangentes, esto voltadas para a populao em geral, sem cncer de mama e envolvem condies ambientais, macroeconmicas, educativas, scio-demogrficas das quais a escolaridade parte integrante1, 6. As estratgias de preveno primria do cncer de mama objetivam reduzir o risco de surgimento de casos novos na populao (diminuio da incidncia) ao prevenir a exposio aos fatores que levam ao seu desenvolvimento, interromper seus efeitos ou alterar as respostas do hospedeiro a essa exposio, impedindo que ocorra seu incio biolgico7.
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As estratgias de preveno primria podem ter como alvo a populao em geral ou a populao de indivduos de alto risco para cncer de mama (portadoras de mutao do gene BRCA1 e BRCA2, histria familiar de cncer de mama, submisso a radiao torcica antes dos 25 anos de idade, diagnstico de carcinoma lobular in situ ou hiperplasia atpica e ndice de Gail igual ou maior que 1,7%)8. Outro critrio de classificao dessas estratgias baseia-se nas medidas a serem adotadas, ou seja, medidas comportamentais, medicamentosas e cirrgicas. As medidas comportamentais incluem: dieta, atividade fsica, adequao do peso corporal ao bitipo, controle da ingesta alcolica, uso cauteloso da terapia hormonal. As medidas medicamentosas contemplam o uso de moduladores seletivos de receptores estrognicos (SERMS) incluindo tamoxifeno9, 10,11 e raloxifeno12, 13,14, alm dos inibidores de aromatase15 e dos retinides15, 16, que atualmente esto em estudo. As medidas cirrgicas contemplam mastectomia profiltica (adenomastectomia) e a ooforectomia17, 18,19. Do ponto de vista prtico, podem-se recomendar as estratgias de preveno primria constantes do Quadro 2. Quadro 2 Recomendaes para implantao prtica das estratgias de preveno primria de cncer de mama
ESTRATGIA DE PREVENO PRIMRIA DE CNCER DE MAMA 1. Identificar o risco de cncer de mama
BASES DA ESTRATGIA Histria clnica pessoal e familiar Clculo do ndice de risco Investigao de mutao do gene BRCA1 e BRCA2, quando indicada a. Populao geral Orientao alimentar Prtica de atividade fsica
2. Propor preveno primria
b. Para o grupo de risco, acrescentar Expor risco benefcio, de forma individualizada Oferecer medidas cirrgicas ou Oferecer medidas medicamentosas
Maior detalhamento dessas estratgias de preveno primria abordado em outros captulos.
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As estratgias de preveno secundria tm como objetivo a reduo das consequncias mais graves do cncer de mama, ou seja, a alterao do curso da doena, uma vez que seu incio biolgico j ocorreu. Empregam-se intervenes que permitem sua deteco precoce e seu tratamento oportuno. Isso possvel porque, no cncer de mama, h clara evidncia de que a doena pode ser diagnosticada numa fase precoce, quando ainda no est clinicamente aparente (perodo pr-clnico). A deteco do cncer de mama possvel por meio da educao para o rastreamento, em populaes assintomticas, e para o diagnstico precoce, em pessoas sintomticas (Figura 1)7,20. Define-se rastreamento como o exame das pessoas assintomticas, objetivando identificar aquelas com maiores chances de apresentar uma doena. Significa dizer que o rastreamento no tem por objetivo fazer diagnstico, mas indicar pessoas que, por apresentarem exames alterados ou suspeitos, devem ser encaminhadas para exames diagnsticos1. Para que possa ser alvo de um programa de rastreamento, a doena deve obedecer aos pr-requisitos constantes do Quadro 3, os quais o cncer de mama preenche. Esse fato possibilitar maior e melhor sobrevida e ainda aumentar as chances de cura da doena21. Quadro 3 Requisitos para instituio de um programa de rastreamento
PR-REQUISITOS Doena Prevalncia Histria Natural Bem definida Conhecida Existncia de um longo perodo entre os primeiros sinais e a doena aberta Ser um problema de sade pblica, para o qual h tratamento eficaz Simples e seguro Com acurcia comprovada Reprodutvel Custo-efetivo Disponvel ou pode ser facilmente disponibilizado Procedimento largamente reconhecido Aceitao pelos rgos governamentais e pela populao-alvo Equidade do acesso aos servios de rastreamento Existncia de um tratamento seguro, efetivo e aceitvel CARACTERSTICAS
Teste de rastreamento Aspecto financeiro Facilidade de acesso Aceitao Equidade
FONTE: Adaptado de Bonita et al.1
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importante alertar que no se deve confundir rastreamento com exame para diagnstico, apenas porque ambos utilizam mamografia. O rastreamento seleciona as mulheres que precisam de exames adicionais devido aos achados mamogrficos, mas so assintomticas, enquanto que a mamografia de diagnstico gerada em funo de um sintoma ou um achado clnico, indicando que a mulher no mais assintomtica (Figura 2). H quatro tipos de rastreamento segundo a populao-alvo1,7,20: Rastreamento de massa, empregado para a populao em geral, tambm denominada organizada, porque implementado por meio de um planejamento ativo, dispensado a pessoas convidadas, de grupos etrios pr-definidos, com frequncia pr-estabelecida; Rastreamento mltiplo ou multifsico, empregado concomitantemente a diferentes testes de rastreamento, assim como ocorre nos exames peridicos de sade; Rastreamento direcionado, que est dirigido a grupos especficos de risco aumentado, como ocorre para doenas ocupacionais e ambientais; Rastreamento oportunista ou de identificao de caso, aquele em que a ao de deteco precoce resulta de interao individual por iniciativa pessoal ou do profissional de sade, numa consulta por qualquer motivo.
Para cncer de mama, as estratgias de rastreamento podem ser: mamografia, exame clnico das mamas, autoexame das mamas, imagem por ressonncia magntica e, mais recentemente, aventa-se a possibilidade do emprego da ultrassonografia mamria22. Desses mtodos, epidemiologicamente, s se comprovou maior impacto do rastreamento do cncer de mama para a mamografia7 promovendo reduo das taxas de mortalidade22, 23.
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Como o objetivo do rastreamento detectar o tumor ainda no perodo pr-clnico, ou seja, no perodo em que potencialmente curvel se for detectado, antes que se torne incurvel se o diagnstico foi feito clinicamente, seu planejamento depende da taxa de crescimento do tumor e da sensibilidade do teste de rastreamento. Quando o foco planejar o rastreamento mamogrfico, a taxa de crescimento do tumor expressa pela mdia de tempo que o tumor leva para passar de um tamanho em que identificvel apenas por mtodos de rastreamento para um tamanho em que clinicamente detectvel tempo denominado mdia de sojourn24, 25 (Figura 2). A partir da anlise do crescimento tumoral diagnosticado por mamografia de 336.533 mulheres com idade de 50 a 69 anos25, determinaram que, apesar de haver uma grande variao na taxa de crescimento dos tumores mamrios, para mulheres com idade de 50 a 59 anos, a mdia de sojourn de 5,6 anos e a sensibilidade da mamografia igualase a 55%. Para a faixa etria de 60 a 69 anos, a mdia de sojourn de 6,9 anos e a sensibilidade do rastreamento iguala-se a 60%. Do ponto de vista prtico, significa dizer que nas mulheres mais jovens, a taxa de crescimento tumoral maior e, em menos tempo, o tumor atinge um tamanho clinicamente detectvel, enquanto que, em idade mais avanada, o crescimento tumoral mais lento e a sensibilidade do rastreamento aumenta, porque a mulher pode ser submetida a um nmero maior de mamografias durante o sojourn. Este ganho no tempo considerado a essncia do rastreamento mamogrfico. Kemp et al.21, analisando os custos de um rastreamento de cncer de mama numa populao de 1014 mulheres no climatrio, e comparando com os custos do tratamento do cncer de mama em estadios mais avanados, concluram que enquanto o custo total do tratamento de uma paciente com cncer de mama em estadio II ou maior pode atingir at R$ 75.000,00, o rastreamento do cncer de mama para uma mulher submetida a mamografia, ultrassonografia, puno aspirativa, exame anatomopatolgico, o custo orava em R$ 469,85. Comprovaram assim, os autores, que o tratamento de duas a quatro mulheres com cncer de mama avanado, pode ser equivalente ao custo do rastreamento de 1000 mulheres.
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Figura 2 Sensibilidade do rastreamento mamogrfico em funo do tempo de crescimento do tumor

Nmero de clulas
10 12 10 10 10
8
2,0 cm
Janela mamogrfica Tumor de mama
10 6 10 4 1 1 2 3 5 mm
1 cm
10
11
12
13
anos
Pr - clnico Pr-mamogrfico
Mdia do sojourn
Clnico
Fonte: Concepo da Autora A imagem por ressonncia magntica tem sido indicada para complemento da mamografia para o rastreamento de cncer de mama26, desde 2003, no manual da American Cancer Society, para grupos especficos como: mulheres com 30 a 39 anos de idade, histria familiar de cncer de mama ou de ovrio e um risco em 10 anos maior que 8% avaliado pelo modelo de Gail, assim como para mulheres com idade de 40 a 49 anos e um risco em 10 anos maior que 20% ou maior que 12%, no caso de a mamografia ter evidenciado mamas densas27. Para atender ao objetivo do rastreamento, se tem sugerido o uso da ultrassonografia mamria para mulheres com menos de 50 anos de idade, risco aumentado para cncer de mama e mamas densas mamografia, para possibilitar a identificao de tumores pequenos e sem calcificao, no visibilizados pela mamografia. No entanto deve ser empregado como complemento do rastreamento mamogrfico, devido falta de evidncias de sua acurcia e impacto na reduo da mortalidade por cncer de mama8, 22 .
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Na Figura 3, apresenta-se um algoritmo de rastreamento de cncer de mama, adaptado para a realidade brasileira, a partir da recomendao do National Comprehensive Cancer Network8. Figura 3 Algoritmo de rastreamento de cncer de mama em pacientes assintomticas e com exame fsico negativo
procedimento essencial para assegurar manejo adequado
Exame fsico
Paciente assintomtica e Exame fsico negativo Risco aumentado Risco normal Idade entre 20 e 40 anos Exame clnico a cada 1 a 3 anos Auto-exame peridico
Idade < 25 anos Exame clnico anual Auto-exame peridico
Idade maior que 40 anos Exame clnico anual Mamografia anual Auto-exame peridico
Radioterapia torcica anterior
Idade = 25 anos
Exame clnico semestral ou anual e mamografia anual, iniciar 8 a 10 anos aps a radioterapia ou a partir dos 40 anos Considerar ressonncia como adjuvante Auto-exame peridico Exame clnico semestral ou anual e mamografia anual Auto-exame peridico Considerar estratgias de reduo de risco Idade < 25 anos Exame clnico anual Auto-exame peridico Exame clnico semestral ou anual e mamografia anual A partir dos 25 anos para histria de cncer de mama ou ovrio ou 5 a 10 anos antes da menor idade do caso de cncer de mama familiar Considerar ressonncia como adjuvante Auto-exame peridico Considerar estratgias de reduo de risco
Risco de cncer invasivo em 5 anos pelo modelo de Gail > 1,7% em mulher com mais de 35 anos de idade ou Risco vida maior que 20%, dependente de histria familiar Histria familiar de cncer Predisposio gentica Famlia com > 2 casos de cncer de mama e = 1 de ovrio Famlia com > 3 casos de cncer de mama antes dos 50 anos de idade Carcinoma lobular in situ ou hiperplasia atpica
Idade = 25 anos
Exame clnico semestral ou anual Mamografia anual Considerar ressonncia como adjuvante Considerar estratgias de reduo de risco Auto-exame peridico
Fonte: Adaptado do NCCN8 Diante de um achado ao rastreamento, ao exame clnico ou mesmo presena de sintomatologia, surge a necessidade de proceder ao detalhamento do diagnstico, ainda como parte das estratgias de preveno secundria. Dentre essas estratgias, esto as bipsias percutneas e cirrgicas. Essa etapa preventiva antecede as estratgias de preveno terciria, a qual inclui as rotinas teraputicas e de reabilitao. Convm ressaltar que o controle do cncer apresenta singularidades quando comparado a outras doenas. So aes que vo desde a preveno primria, eliminao de exposies a fatores cancergenos, de grande complexidade, alto custo e com resultados nem sempre satisfatrios, at o tratamento da doena, igualmente de alto custo, com
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resultados s vezes discutveis. A singularidade est em que a incidncia da doena no pode ser reduzida de forma realmente efetiva, com a disponibilidade dos conhecimentos atuais, a no ser a custos altssimos. Isso significa que no h uma forma de baixo custo de controle do cncer, motivo pelo qual os recursos materiais e humanos aplicados no controle do cncer devem ser administrados de forma o mais eficiente possvel, para no redundar em esforo intil. A ampliao da oportunidade de diagnstico precoce tem sido considerada a melhor forma de investimento nesse setor28. O investimento nas estratgias de preveno deve incluir mais do que a educao ou a prescrio do rastreamento oportunstico. H a necessidade de formar a conscincia de um comportamento preventivo, primordial, primrio e secundrio, envolvendo a populao em geral, os profissionais de sade, a sociedade organizada, as sociedades de classe e, principalmente, os rgos governamentais, para que as condutas tercirias sejam cada vez mais eficazes. Todos os profissionais de sade, incluindo mdicos, enfermeiros, socilogos, psiclogos, economistas em sade, ergonometristas, engenheiros sanitaristas, especialistas em controle de poluio e higienistas ocupacionais esto envolvidos nos esforos para preveno das doenas e esse compromisso tem sido reforado principalmente em virtude da reduo de recursos para a sade, da escala de preos da assistncia mdica e do reconhecimento dos limites da medicina curativa.
1 - Bonita R, Beaglehole R, Kjellstrm T. Basic epidemiology. 2nd ed. chapt 6. India: World Health Organization. 2006. p. 99-115. 2 - National Public Health Partnership. The language of prevention. Melborne: National Public Health Partnership. 2006. p. 2-8. 3 - MS/SVS/DASIS/CGIAE/SIM-MP/IBGE-MS/INCA/COMPREVE/Diviso de Informao. Disponvel em: http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/deftohtm.exe?sim/cnv/obtuf.def. Acesso em: 25/07/2008. 4 - Froom P, Benbassat J. Inconsistencies in the classification of preventive interventions. Prev Med 2000; 31:153-158. 5 - Pellanda LC, Echenique L, Barcellos LMA, Maccari J, Borges FK, Zen BL. Ischemic heart disease: prevention should begin in childhood. J Pediatr 2002;78(2):91-96. 6 - Strong K, Mathers C, Leeder S, Beaglehole R. Preventing chronic diseases: how many lives can we save? Lancet 2005; 366:1578-1582. 7 - Thuler LC. Consideraes sobre a preveno do cncer de mama feminina. Rev Bras Cancerol 2003; 49(4):227-238. 8 - NCCN. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer screening and diagnosis guidelines. 2008. v. I. 9 - Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the
67
national surgical of breast and bowel cancer project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1371-1388. 10 - Cuzick J, Forbes J, Edwards R, et al. First results from the international breast cancer intervention study (IBIS-I): a randomized prevention trial. Lancet 2002; 360(9336):817-824. 11 - Cuzick J, Forbes JF, Sestak I, et al. Long-term results of tamoxifen prophylaxis for breast cancer -96month follow-up of the randomized IBIS-1 trial. J Natl Cancer Inst 2007; 99(4):272-282. 12 - Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. JAMA 1999; 281(23):2189-2197. 13 - Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E, et al. Continuing outcomes relevant to EVISTA: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004; 96(23):1751-1761. 14 - Barret-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Eng J Med 2006; 355(2):125-137. 15 - Cuzick J. Chemoprevention of breast cancer. Breast Cancer 2008; 15:10-16. 16 - Dragnev KH, Rigas JR, Dmitrovsky E. The retinoids and cancer prevention mechanisms. The Oncologist 2000; 5:361-368. 17 - Giuliano AE, Boolbol S, Degnim A, Kuerer H, Leitch AM, Morrow M. Society of Surgical Oncology: position statement on prophylactic mastectomy. Ann Surg Oncol 2007; 14(9):2425-2427. 18 - Frost MH, Slezak JM, Tran NV, Williams CI, Johnson JL, Woods JE, et al. Satisfaction after contralateral prophylactic mastectomy: the significance of mastectomy type, reconstructive complications, and body appearance. J Clin Oncol 2005; 23(31):7849-7856. 19 - Heemskerk-Gerritsen BAM, Brekelmans CTM, Menke-Pkuymers MBE, van Geel AN, TilanusLinthorst MMA, Bartels CCM, et al. Prophylactic mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers and women at risk of hereditary breast cancer: long-term experiences at the Rotterdam Family Cancer Clinic. Ann Surg Oncol 2007; 14(12):3335-3344. 20 - WHO. World Health Organization. National Cancer Control Programmes: polices and managerial guidelines. 2nd ed. WHO. 2002. 21 - Kemp C, Elias S, Gebrin LH, Nazrio ACP, Baracat EC, Lima GR. Cost estimate of mammographic screening in climacteric women. Rev Bras Ginecol Obstet 2005; 27(7):415-420. 22 - Berg WA, Blume JD, Cormack JB, et al. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA 2008;299(18):2151-2163. 23 - Cox B. The effect of service screening on breast cancer mortality rates. Eur J Cancer Prev 2008; 17(4):306-311. 24 - Weedon-FekjaerH, Vatten LJ, Aalen OO, Lindqvist BH, Tretli S. Estimating mean sojourn time and screening test sensitivity in breast cancer mammography screening: new results. J Med Screen 2005; 12:172-178. 25 - Weedon-Fekjaer H, Lindqvist BH, Vatten LJ, Aalen OO, Tretli S. Breast cancer tumor growth estimated through mammography screening data. Breast Cancer Res 2008; 10:R41. 26 - Knutson D, Steiner E. Screening for breast cancer: current recommendations and future directions. 2007; 75(11):1660-1666. 27 - Saslow D, Boetes C, Burke W, Harns S, Leach MO, Lelman CD, et al. American cancer society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. Ca Cancer J Clin 2007; 57:75-89. 28 - Molina L, Dalben I, De Luca LA. Anlise das oportunidades de diagnstico precoce para as neoplasias malignas de mama. Rev Assoc Med Bras 2003; 49(2): 185-190.
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HBITOS E ESTILO DE VIDA PARA REDUO DE RISCO Introduo

Luciano de Melo Pompei, Franscisco Alberto Rgio de Oliveira
O cncer de mama, assim como as muitas outras neoplasias, dependente de muitos fatores, tais como genticos, ambientais, hormonais e outros. Os hbitos de vida como fatores para preveno ou propenso tm sido bastante estudados para as diversas doenas, inclusive para o cncer mamrio. A seguir, se discutem os possveis papis dos hbitos e estilo de vida no risco de desenvolver cncer de mama.
Peso
O aumento de peso corpreo pode se associar a maior risco de cncer de mama entre mulheres na ps-menopausa. Um estudo caso-controle do final da dcada de 1990 avaliou dados de 109 mulheres antes da menopausa e de 150 na ps-menopausa com cncer de mama, tendo como controle mais de 8.150 mulheres sem a doena. Dentre as mulheres na ps-menopausa, houve associao de aumento de risco com o aumento do ndice de massa corprea (IMC). Essa relao no ocorreu entre as mulheres antes da menopausa, pelo contrrio, quando a relao cintura: quadril era abaixo da mediana, o IMC mais elevado chegou a ser fator protetor1 . Uma metanlise de 2000 mostrou que a partir do sobrepeso, ou seja, acima de 25 para o IMC, mulheres na ps-menopausa apresentam um incremento de 25% em seu risco relativo de desenvolvimento de cncer de mama. Outra anlise dentro deste estudo mostrou que o incremento de 10 kg no peso corpreo se associa a risco relativo de 1,06, ou seja, aumento de 6%, e o aumento de 4 kg/m2 no IMC se associa a risco relativo de 1,07, entre as mulheres na ps-menopausa2 . O Estudo das Enfermeiras (Nurses Health Study) tambm confirmou associao entre aumento de peso aps a menopausa e acrscimo no risco de cncer mamrio. Mulheres com ganho de 25 kg ou mais a partir dos 18 anos, apresentaram risco relativo de 1,45, ou seja, acrscimo de 45% no risco de desenvolverem a neoplasia maligna da mama, tendo essa associao, sido mais forte entre as mulheres que nunca haviam utilizado a teraputica hormonal da ps-menopausa. Alm disso, mulheres que no fizeram uso
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da teraputica hormonal e perderam peso aps a menopausa, apresentaram reduo no risco de cncer de mama. Esses resultados se baseiam em quase 4.400 casos de cncer mamrio a partir de mais de 87.000 mulheres seguidas por 26 anos3 . Outro estudo com mulheres na ps-menopausa, sendo 1.883 casos e 1.628 controles observou forte associao entre IMC ajustado para atividade fsica e risco de cncer de mama em mulheres com histria familiar para a molstia. A associao foi menos forte, embora tambm presente, quando no havia histria familiar4 . Uma possvel explicao para este efeito do IMC no risco do cncer de mama pode ser a maior converso perifrica de estrognios. Isso ficou demonstrado, em parte, no Estudo das Enfermeiras com o achado de forte correlao entre IMC e nveis sricos de estrognio.5 Ao contrrio da ps-menopausa, antes da menopausa, o aumento de peso pode trazer alguma proteo 2,6,7 . Os motivos exatos dessa possvel proteo no so bem conhecidos.
Atividade fsica
A atividade fsica recreacional parece ter efeito protetor ajudando a evitar o cncer de mama. Um estudo envolvendo coorte francesa de mais de 90,5 mil mulheres, dentre as quais, 3.424 casos de cncer de mama, notou reduo linear do risco da neoplasia conforme se aumentava a quantidade de atividade fsica moderada e intensa. Mulheres com mais de cinco horas semanais de atividade fsica recreacional intensa apresentaram um risco relativo de 0,62 em relao s mulheres sem atividade fsica, o que se poderia traduzir por uma reduo de 38% no risco. A atividade fsica tambm se mostrou um fator protetor independente, pois esta reduo de risco tambm se observou em mulheres com sobrepeso, nulparas, usurias de teraputica hormonal da ps-menopausa e mesmo entre aquelas com histria familiar de cncer8 . Um estudo caso-controle tambm observou reduo do risco com a atividade fsica, ajustada para o IMC, porm, esse efeito s esteve presente para mulheres sem risco familiar para a doena4. Dados do Estudo das Enfermeiras (Nurses Health Study) confirmam a reduo do risco com a atividade fsica. Os resultados revelaram risco relativo de 0,82, ou 18% de
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reduo no risco, dentre as mulheres com pelo menos sete horas semanais de atividade fsica quando comparadas quelas com menos de uma hora semanal.9 Por outro lado, o mesmo grupo de investigadores no encontrou associao entre atividade fsica na adolescncia e menor risco de cncer mamrio em mulheres jovens10. Uma publicao recente, tambm com informaes da coorte do Estudo das Enfermeiras (Nurses Health Study) mostrou, por seu turno, reduo do risco pela atividade fsica mesmo em mulheres antes da menopausa. Maiores atividades fsicas nas idades entre 12 e 22 anos foram as que mais contriburam para a reduo do risco observado neste estudo. Os autores relataram risco relativo de 0,77, ou 23% de reduo, para atividade fsica equivalente a 3,25 horas semanais de corrida ou 13 horas semanais de caminhada.11 Um estudo polons tipo caso-controle tambm mostrou que a atividade fsica se associa a proteo mamria, principalmente se iniciada antes dos 20 anos de idade12 .
Etilismo
Um grande estudo europeu, o European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), analisou dados de mais de 274 mil mulheres, com 4.285 casos de carcinoma invasivo de mama, e mostrou que a ingesto de lcool aumenta o risco do cncer mamrio.13 Outro grande estudo, este com mais de 66,5 mil mulheres norte-americanas na psmenopausa confirmou a presena da associao entre ingesto alcolica e risco de desenvolver carcinoma mamrio14. Uma breve reviso de 2003 relatava que quela poca, evidncias a partir de 53 estudos que compreendiam 80% dos dados epidemiolgicos existentes at ento, confirmavam a existncia de associao entre a ingesto de bebidas alcolicas e o risco de cncer de mama.15 Esta publicao relatava aumento de 7% no risco a cada aumento de 10g/dia (cerca de um drinque) de ingesto alcolica. Postula-se que o lcool possa alterar os nveis de estrognio circulantes ou de antioxidantes, entre outros possveis mecanismos em estudo.16,17
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Tabagismo
O cigarro se associa a reduo dos nveis estrognicos e a reduo da densidade mamogrfica.18 Porm, no que tange ao risco de desenvolver o cncer, os resultados dos estudos so controversos quanto ao efeito do tabagismo, diferentemente do etilismo visto acima. Um estudo caso-controle com 1.097 mulheres com cncer e 1.097 controles, todas portadoras dos genes BRCA1 ou BRCA2 mutados, no observou efeito do tabagismo no risco de desenvolver o carcinoma19. Tambm no foi observada associao entre fumar antes do primeiro parto e risco de desenvolver a neoplasia por meio de estudo de metanlise20. Por outro lado, uma metanlise revelou que pode haver associao entre tabagismo passivo e maior risco de desenvolver carcinoma mamrio em mulheres antes da menopausa21. Um estudo confirmou a associao de risco entre tabagismo e cncer para mulheres na ps-menopausa que apresentassem nveis mais elevados de estrognios sricos22. Uma reviso sistemtica sobre o assunto e envolvendo a populao japonesa concluiu que fumar pode aumentar o risco do cncer mamrio23. Resultado similar foi obtido em anlise de dados da populao canadense, com mais 89,8 mil mulheres. Neste estudo, houve associao com durao, intensidade, exposio cumulativa e momento do incio do tabagismo. Tambm se observou risco quando o tabagismo havia sido iniciado antes da primeira gestao a termo. Os autores concluem que o hbito pode ter papel significativo no surgimento deste carcinoma, principalmente quando se inicia a fumar relativamente cedo na vida e por longa durao24. Em contrapartida, um estudo com 1.728 casos e 441 controles, envolvendo mulheres entre 20 e 49 anos no observou associao de risco com o cigarro e os autores concluram no haver relao entre tabagismo de risco de carcinoma mamrio em mulheres com menos de 50 anos.25 O mesmo ocorreu em estudo caso-controle com populao sueca.26 Outro estudo caso-controle observou reduo no risco de carcinoma in situ entre tabagistas27. Para completar, um estudo sugere que o tecido mamrio humano mais suscetvel aos efeitos carcinognicos da fumaa do cigarro durante a adolescncia e a fase de adulto jovem, diminuindo a suscetibilidade com o passar dos anos e aps o primeiro parto a termo28.
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Portanto, as evidncias atuais no permitem afirmar que o tabagismo tem ou no efeito no risco do cncer de mama. possvel que esses resultados conflituosos se devam aos polimorfismos genticos, aspecto que j tem sido estudo nesta questo29,30 .
Fatores dietticos
A avaliao dos efeitos dos fatores dietticos no risco de cncer de mama enfrenta, na maioria dos casos, dificuldades metodolgicas, pois difcil avaliar com preciso a exposio a tais fatores e a quantificao dessa exposio, principalmente no longo prazo. Diferenas dietticas entre diferentes povos tambm representam dificuldades, pois as incidncias dos cnceres nesses povos podem ser decorrentes de sua carga gentica e de outros fatores e no apenas de seus hbitos alimentares. Todavia, tem sido procuradas associaes entre os hbitos alimentares e o risco de cncer mamrio. Gorduras, em especial saturadas. Alguns estudos tm demonstrado uma possvel associao entre a ingesto de gorduras, principalmente saturadas, e risco de cncer de mama, efeito esse, derivado de uma anlise de 12 estudos, do tipo caso-controle, agrupados que haviam sido publicados at 199031. Por outro lado, uma metanlise de sete estudos de coorte de populaes de quatro pases e envolvendo 4.980 casos de cncer de mama e incluindo quase 338 mil mulheres acompanhadas, no observou associao entre a ingesto total de gordura e o risco da neoplasia32 . Um estudo do final dos anos 1990 revelou um efeito curioso da dieta em densidades mamrias. Aleatorizando 817 mulheres com densidades mamogrficas para dois grupos, um com reduo da participao das gorduras nas calorias da dieta e aumento dos carboidratos complexos e outro grupo como controle, observou reduo da rea de densidade mamogrfica no grupo com interveno diettica aps dois anos. Os autores ainda lembram que a densidade mamogrfica um fator de risco para o cncer de mama33. Talvez a gordura do tipo trans tenha maior importncia. Foi o que encontrou um estudo multicntrico europeu, do tipo caso-controle, que observou maiores concentraes de gorduras trans no tecido gorduroso obtido das mulheres por bipsia da regio gltea, daquelas que tiveram cncer de mama do que nas mulheres controles34 . Este mesmo estudo relata, em outra publicao, que a alta concentrao de cidos graxos monoinsaturados, principalmente o cido olico, no tecido gorduroso das mulheres no
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espanholas no se associou a proteo e que o papel protetor do leo de oliva poderia se dever a outras substncias presentes ou apenas indicar um estilo de vida diferente das pessoas que o utilizam rotineiramente35. Apesar das incertezas se a reduo da gordura na dieta eficaz em diminuir o risco do cncer de mama, um grupo de investigadores concluiu, por meio de metanlise, que a reduo lipdica na dieta leva a reduo nos nveis sricos de estradiol em 7,1% entre mulheres na menacme e de 23% entre mulheres na ps-menopausa. Esta reduo poderia ter algum papel na reduo do risco de cncer mamrio.36 No entanto, outro estudo comparou dieta ocidental rica em gordura saturada versus a mesma dieta adicionada de protena de soja versus uma terceira, enriquecida com cidos graxos poliinsaturados e no observou diferenas nos nveis sricos de estrognios ou de seus metablitos urinrios37. Mais recentemente, um estudo caso-controle com mulheres taiwanesas mostrou associao entre dieta mais gordurosa e incremento do risco mamrio38 e um estudo brasileiro, com um pequeno nmero de participantes, mostrou associao de risco entre consumo de carne de porco e de carnes gordurosas e risco de cncer mamrio39. possvel que mais importante do que a dieta ser gordurosa ou no o tipo de gordura insaturada presente. Os cidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (n-3) so pouco presentes na dieta ocidental, particularmente na norte-americana, na qual predominam os cidos graxos do tipo (n-6). O ltimo pode aumentar a carcinognese mamria em roedores40 . Por outro lado, os esquims apresentam dieta rica em gorduras, porm, com predomnio dos cidos graxos do tipo (n-3), e suas incidncias de cncer mamrio so baixas41, ao contrrio das observadas entre os norte-americanos. Um estudo casocontrole envolvendo 1.119 mulheres investigou esta questo e concluiu que dieta com elevada proporo de cidos graxos poliinsaturados (n-3) em relao aos (n-6) se associou com menor risco de cncer de mama em mulheres na menacme42. Claro que este apenas um estudo e este tipo de recomendao no pode ser difundido como verdade absoluta enquanto o assunto no tiver sido mais bem avaliado, porm, pode ter alguma relevncia. Carne vermelha. possvel que o consumo de carne vermelha se associe aos riscos de alguns cnceres, entre eles, o de mama. Um estudo italiano observou mais de 3.400 mulheres com cncer de mama em estudo caso-controle e notou aumento de risco para o consumo de sete ou mais pores semanais comparados ao consumo de trs ou menos. O risco relativo neste ensaio foi de 1,243.
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O estudo das enfermeiras (Nurses Health Study II) tambm avaliou esta questo e, a partir de quase 90,7 mil mulheres seguidas, com 1.021 casos de cncer mamrio diagnosticados em 12 anos de seguimento, concluiu que a ingesto de carne vermelha se associa a maior risco de carcinoma invasivo de mama com receptores hormonais positivos, mas no com os negativos para os receptores44. O UK Womens Cohort Study tambm observou aumento do risco do cncer com o consumo abundante de carne,na menacme e na ps-menopausa, porm, mais importante na ltima45 . Uma metanlise de 2003 confirmou a associao do consumo de carne com o risco de cncer mamrio, concluindo-se por um risco relativo de 1,17, ou seja, 17% de aumento na chance de desenvolver a doena46. Soja. Uma metanlise de 2006 envolvendo 18 estudos epidemiolgicos encontrou uma leve reduo do risco do cncer mamrio associado ao consumo do gro, com risco relativo de 0,86. Os autores relatam que a anlise dos estudos que estratificaram seus resultados conforme estado menopausal possibilitou observar maior reduo entre as mulheres na menacme do que na ps-menopausa. Todavia, no houve efeito dosedependente. Tambm no se notou tal efeito protetor entre as mulheres asiticas47. Uma metanlise mais recente notou reduo do risco entre asiticas com consumo moderado de soja equivalente a 10 mg de isoflavona por dia, obtendo diminuio de 12% no risco. Quando o consumo era elevado (equivalente a 20 mg ou mais de isoflavona por dia), a reduo de risco era de 29%. Por outro lado, esta anlise no observou efeito protetor em populaes ocidentais consumidoras de soja, todavia, o consumo de soja das mesmas, padronizado pelos nveis de isoflavona, era bastante baixo48. Portanto, a recomendao do consumo de soja para reduo do risco de cncer mamrio ainda carece de maiores confirmaes. H que se reiterar as dificuldades neste aspecto49 , pois quantificaes de consumo so particularmente mais difceis para a soja, pois no basta saber a quantidade em massa, mas tambm, quantific-la quanto s substncias ativas presentes, como a isoflavona.
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Uso de desodorantes
H alguns anos circularam rumores pela internet de que desodorantes ou antiperspirantes pudessem aumentar o risco de cncer de mama. Essa suspeita comeou pela observao de que os quadrantes superolaterais so os mais frequentemente acometidos pela neoplasia. Todavia, um estudo com cerca pouco mais de 800 casos e outros tantos controles (total de 1.606) no observou aumento de risco com o uso de tais desodorantes ou antiperspirantes, nem mesmo se aplicados aps depilao axilar com lmina50. Considera-se que no h evidncias suficientemente fortes para recomendar que as mulheres interrompam o uso de seus cosmticos de uso axilar51.
Concluses
Como se viu, alguns hbitos de vida considerados tradicionalmente como saudveis podem se associar a reduo no risco de desenvolver cncer de mama. o caso de manter baixo o peso corpreo ou o IMC, fazer atividade fsica e evitar o etilismo. O efeito do tabagismo, por sua vez, controverso. O efeito da ingesto de dieta gordurosa debatvel, com os estudos caso-controle em geral mostrando risco e os de coorte no. Todavia, embora menos estudada, o consumo de carne vermelha parece se associar a aumento do risco. O consumo de soja de mais difcil avaliao, mas possivelmente pode ser protetor.
1 - Sonnenschein E, Toniolo P, Terry MB et al. Body fat distribution and obesity in pre- and postmenopausal breast cancer. Int J Epidemiol. 1999; 28(6):1026-31. 2 - van den Brandt PA, Spiegelman D, Yaun SS et al. Pooled analysis of prospective cohort studies on height, weight, and breast cancer risk. Am J Epidemiol. 2000; 152(6):514-27. 3 - Eliassen AH, Colditz GA, Rosner B et al. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer. JAMA. 2006; 296(2):193-201. 4 - Carpenter CL, Ross RK, Paganini-Hill A, Bernstein L. Effect of family history, obesity and exercise on breast cancer risk among postmenopausal women. Int J Cancer. 2003; 106(1):96-102. 5 - Hankinson SE; Willett WC; Manson JE et al. Alcohol, height, and adiposity in relation to estrogen and prolactin levels in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst 1995; 87(17):1297-302. 6 - Tavani A, Gallus S, La Vecchia C et al. Risk factors for breast cancer in women under 40 years. Eur J Cancer. 1999; 35(9):1361-7. 7 - Coates RJ, Uhler RJ, Hall HI et al. Risk of breast cancer in young women in relation to body size and weight gain in adolescence and early adulthood. Br J Cancer. 1999; 81(1):167-74.
76
8 - Tehard B, Friedenreich CM, Oppert JM, Clavel-Chapelon F. Effect of physical activity on women at increased risk of breast cancer: results from the E3N cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15(1):57-64. 9 - Rockhill B, Willett WC, Hunter DJ et al. A prospective study of recreational physical activity and breast cancer risk. Arch Intern Med. 1999; 159(19):2290-6. 10 - Rockhill B, Willett WC, Hunter DJ et al. Physical activity and breast cancer risk in a cohort of young women. J Natl Cancer Inst. 1998; 90(15):1155-60. 11 - Maruti SS, Willett WC, Feskanich D et al. A prospective study of age-specific physical activity and premenopausal breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2008; 100(10):728-37. 12 - Kruk J. Lifetime physical activity and the risk of breast cancer: a case-control study. Cancer Detect Prev. 2007; 31(1):18-28. 13 - Tjnneland A, Christensen J, Olsen A et al. Alcohol intake and breast cancer risk: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Cancer Causes Control. 2007; 18(4):361-73. 14 - Feigelson HS, Jonas CR, Robertson AS et al. Alcohol, folate, methionine, and risk of incident breast cancer in the American Cancer Society Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12(2):161-4. 15 - Aronson K. Alcohol: a recently identified risk factor for breast cancer. CMAJ. 2003; 168(9):1147-8. 16 - Coutelle C, Hhn B, Benesova M et al. Risk factors in alcohol associated breast cancer: alcohol dehydrogenase polymorphism and estrogens. Int J Oncol. 2004; 25(4):1127-32. 17 - Hartman TJ, Baer DJ, Graham LB et al. Moderate alcohol consumption and levels of antioxidant vitamins and isoprostanes in postmenopausal women. Eur J Clin Nutr. 2005; 59(2):161-8. 18 - Bremnes Y, Ursin G, Bjurstam N, Gram IT. Different measures of smoking exposure and mammographic density in postmenopausal Norwegian women: a cross-sectional study. Breast Cancer Res. 2007; 9(5):R73. 19 - Ghadirian P, Lubinski J, Lynch H et al. Smoking and the risk of breast cancer among carriers of BRCA mutations. Int J Cancer. 2004; 110(3):413-6. 20 - Lawlor DA, Ebrahim S, Smith GD. Smoking before the birth of a first child is not associated with increased risk of breast cancer: findings from the British Womens Heart and Health Cohort Study and a meta-analysis. Br J Cancer. 2004; 91(3):512-8. 21 - Johnson KC. Accumulating evidence on passive and active smoking and breast cancer risk. Int J Cancer. 2005; 117(4):619-28. 22 - Manjer J, Johansson R, Lenner P. Smoking is associated with postmenopausal breast cancer in women with high levels of estrogens. Int J Cancer. 2004; 112(2):324-8. 23 - Nagata C, Mizoue T, Tanaka K et al. Tobacco smoking and breast cancer risk: an evaluation based on a systematic review of epidemiological evidence among the Japanese population. Jpn J Clin Oncol. 2006; 36(6):387-94. 24 - Cui Y, Miller AB, Rohan TE. Cigarette smoking and breast cancer risk: update of a prospective cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2006; 100(3):293-9. 25 - Prescott J, Ma H, Bernstein L, Ursin G. Cigarette smoking is not associated with breast cancer risk in young women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007; 16(3):620-2. 26 - Magnusson C, Wedrn S, Rosenberg LU. Cigarette smoking and breast cancer risk: a population-based study in Sweden. Br J Cancer. 2007; 97(9):1287-90. 27 - Trentham-Dietz A, Nichols HB, Egan KM et al. Cigarette smoking and risk of breast carcinoma in situ. Epidemiology. 2007; 18(5):629-38. 28 - Ha M, Mabuchi K, Sigurdson AJ et al. Smoking cigarettes before first childbirth and risk of breast cancer. Am J Epidemiol. 2007; 166(1):55-61. 29 - Slattery ML, Curtin K, Giuliano AR et al. Active and passive smoking, IL6, ESR1, and breast cancer risk. Breast Cancer Res Treat. 2008 May; 109(1):101-11. 30 - Colilla S, Kantoff PW, Neuhausen SL et al. The joint effect of smoking and AIB1 on breast cancer risk 77
in BRCA1 mutation carriers. Carcinogenesis. 2006 Mar; 27(3):599-605. 31 - Howe GR, Hirohata T, Hislop TG et al. Dietary factors and risk of breast cancer: combined analysis of 12 case-control studies. J Natl Cancer Inst. 1990; 82(7):561-9. 32 - Hunter DJ, Spiegelman D, Adami HO et al. Cohort studies of fat intake and the risk of breast cancer--a pooled analysis. N Engl J Med. 1996; 334(6):356-61. 33 - Boyd NF, Greenberg C, Lockwood G et al. Effects at two years of a low-fat, high-carbohydrate diet on radiologic features of the breast: results from a randomized trial. Canadian Diet and Breast Cancer Prevention Study Group. J Natl Cancer Inst. 1997 Apr 2; 89(7):488-96. 34 - Kohlmeier L, Simonsen N, van t Veer P et al. Adipose tissue trans fatty acids and breast cancer in the European Community Multicenter Study on Antioxidants, Myocardial Infarction, and Breast Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6(9):705-10. 35 - Simonsen NR, Fernandez-Crehuet Navajas J, Martin-Moreno JM et al. Tissue stores of individual monounsaturated fatty acids and breast cancer: the EURAMIC study. European Community Multicenter Study on Antioxidants, Myocardial Infarction, and Breast Cancer. Am J Clin Nutr. 1998; 68(1):134-41. 36 - Wu AH, Pike MC, Stram DO. Meta-analysis: dietary fat intake, serum estrogen levels, and the risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1999; 91(6):529-34. 37 - Brown BD, Thomas W, Hutchins A et al. Types of dietary fat and soy minimally affect hormones and biomarkers associated with breast cancer risk in premenopausal women Nutr Cancer. 2002; 43(1):22-30. 38 - Lee MM, Chang IY, Horng CF et al. Breast cancer and dietary factors in Taiwanese women. Cancer Causes Control. 2005; 16(8):929-37. 39 - Di Pietro PF, Medeiros NI, Vieira FG et al. Breast cancer in southern Brazil: association with past dietary intake. Nutr Hosp. 2007; 22(5):565-72. 40 - Braden LM, Carroll KK. Dietary polyunsaturated fat in relation to mammary carcinogenesis in rats. Lipids 1986; 21:285-288. 41 - Kromann N, Green A. Epidemiological studies in the Upernavik District, Greenland: incidence of some chronic diseases. Acta Med. Scand. 1980; 208:401-406. 42 - Goodstine SL, Zheng T, Holford TR et al. Dietary (n-3)/(n-6) fatty acid ratio: possible relationship to premenopausal but not postmenopausal breast cancer risk in U.S. women. J Nutr. 2003; 133(5):1409-14 43 - Tavani A, La Vecchia C, Gallus S et al. Red meat intake and cancer risk: a study in Italy. Int J Cancer. 2000; 86(3):425-8. 44 - Cho E, Chen WY, Hunter DJ et al. Red meat intake and risk of breast cancer among premenopausal women. Arch Intern Med. 2006; 166(20):2253-9 45 - Taylor EF, Burley VJ, Greenwood DC, Cade JE. Meat consumption and risk of breast cancer in the UK Womens Cohort Study. Br J Cancer. 2007; 96(7):1139-46. 46 - Boyd NF, Stone J, Vogt KN et al. Dietary fat and breast cancer risk revisited: a meta-analysis of the published literature. Br J Cancer. 2003; 89(9):1672-85. 47 - Trock BJ, Hilakivi-Clarke L, Clarke R. Meta-analysis of soy intake and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst. 2006; 98(7):459-71. 48 - Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Pike MC. Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk. Br J Cancer. 2008; 98(1):9-14. 49 - Martnez ME, Thomson CA, Smith-Warner SA. Soy and breast cancer: the controversy continues. J Natl Cancer Inst. 2006; 98(7):430-1 [editorial]. 50 - Mirick DK, Davis S, Thomas DB. Antiperspirant use and the risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2002; 94(20):1578-80. 51 - Rageth CJ. One step forward in proving, that underarm cosmetics do not cause breast cancer. Breast. 2005; 14(2):85-6.
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USO DE MEDICAMENTOS PARA REDUO DE RISCO

Alfredo Carlos S. D. Barros, Luciano de Melo Pompei, Nilson Roberto de Melo
Introduo
Preveno primria de um cncer significa evitar a sua formao; na prtica, o conceito mais amplo e inclui medidas para retardar o desenvolvimento de um tumor, a ponto de impedir que venha a se manifestar durante a vida do indivduo. As medidas para a preveno primria do cncer de mama podem ser classificadas em comportamentais (dieta, atividade fsica, amamentao), cirrgicas (adenectomias mamrias profilticas) e medicamentosas (SERMs). Enquanto que as medidas comportamentais podem ser dirigidas para toda a populao, as cirrgicas e as medicamentosas, cotejando-se riscos e benefcios, devem ser apresentadas e discutidas para as pacientes de alto risco (RR 4.0) para cncer de mama, a saber: diagnstico histopatolgico de hiperplasia epitelial atpica ou neoplasia lobular in situ, pelo menos um parente de I grau com cncer de mama na pr-menopausa, dois parentes de I grau com cncer de mama em qualquer idade ou mutao ou suscetibilidade hereditria comprovada (mutao de BRCA 1-2). As medidas medicamentosas, por sua vez, podem tambm ser consideradas para casos de elevao mdia de risco (RR entre 2.0 e 4.0): um parente de I grau com cncer de mama aps a menopausa, irradiao torcica na adolescncia e alta densidade mamogrfica na ps-menopausa. Os SERMs (selective estrogen receptor modulators) so substncias sintticas com frmula molecular semelhante a do estradiol e que influenciam em vrios processos de interao hormonal regulados pelas protenas receptoras de estrognio (RE); podem atuar como agonista ou antagonista estrognico, dependendo do tecido-alvo, condies fisiolgicas e estrutura qumica1. Exemplos de SERMs so tamoxifeno (TAM) e raloxifeno (RAL), e as substncias desenvolvidas mais recentemente, arzoxifene e acolbifene, mais potentes, e que esto em fase de experimentao (figura 1).
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Figura 1 - Frmula qumica de tamoxifeno e raloxifeno

OH
HO
Estradiol
N O O OH
N O
HO
Raloxifeno
Tamoxifeno
FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES
a) ao estrognica na cintica da clula epitelial da mama O estradiol (E) importante estimulador da carcinognese mamria, por regular gene para proliferao celular, inibio de apoptose, invaso, metastatizao e angiognese. A maioria destes tumores tem perfil gnico que transcreve a sntese de RE, de localizao predominante intranuclear, codificadas por gene situado no cromossomo 6. A atuao hormonal no resulta de processo de mecanismo simples, mas fundamental apresent-lo para que se entenda a ao dos SERMs. De forma inativa os RE encontram-se associados a um grupo de protenas hsp 90 (heat shock protein), das quais se dissociam por reao de fosforilao das protenas, quando ligados ao E e so ativados. Formam-se dmeros de E-RE que vo exercer
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atividade indutora em segmentos do DNA, denominados elementos de resposta aos complexos E-RE (ERE). Os ERE so pequenas sequncias especficas de nucleotdeos, como a sequncia T-AT-A-A, conhecida como TATA box, ou C-A-A-T, ou CAT box. Desta interao decorre a transcrio da mensagem via RNA-polimerase II, RNA e mensageiro e sntese protica3. Os principais peptdeos formados so TGF- (transforming growth factor ), IGF-1 (insulin growth factor 1), VEG-F (vascular endothelial growth factor), PDGF (platelet derived growth factor) e IRSD1 (insuline receptor substrate 1). Os fatores de crescimento depois de liberados do meio intracelular exercem atuao no tecido estromal, e tambm excitam as suas prprias clulas produtoras a se dividir (efeito autcrino), mediante ligao com receptores de superfcie na parede celular, que desencadeiam sinalizao intracelular, via complexo tirosina-quinase. Este o principal mecanismo de estmulo hormonal, o clssico, e depende, ainda, de diversas protenas intranucleares co-reguladoras, que atuam na interface ERE E-RE, atravs de protenas que potencializam os RE co-ativadoras ou inibem corepressoras 4 (quadro 1).
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Quadro 1: a) Mecanismo clssico de ao hormonal sobre a clula epitelial da mama e b) Interferncia de um SERM sobre este mecanismo
a) E + RE
b) SERM + RE
Estmulo de transcrio por AF-1 e AF-2
Estmulo de transcrio s por AF-1
Participao de co-ativadores e Acetilao da histona
Participao de co-ativadores, correpressores e Desacetilao da histona
Ligao com ERE no DNA
Ligao com ERE no DNA
Transcrio por RNA
Transcrio prejudicada
Produo de fatores de crescimento
Sntese protica Reduzida
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A possibilidade do E inibir a expresso de certos genes em determinados rgos podem ser explicados pelo recrutamento de protenas co-repressoras. Outrossim, j se conhece a existncia de mais uma protena receptora de estradiol, o RE , codificado por gene localizado no cromossomo 14, que parece ser bem menos importante que o RE (o tradicional) na cintica da carcinognese mamria: a quantidade de RE aumenta e de RE diminui com a progresso do cncer 7. O RE transcrito a partir de gene complexo, com 8 exons, consiste de 595 aminocidos e tem peso molecular de 66 KDa. O RE menor, 55 KDa, composto de 530 aminocidos e apresenta alta homologia estrutural com RE8. Na molcula dos RE existem duas reas com capacidade de ativar transcrio: AF-1 (nos domnios estruturais A e B) e AF-2 (no domnio E). AF-1 e AF-2 precisam ser estimuladas em conjunto para atividade transcricional completa, em processo que depende dos co-reguladores. Quando E liga-se a RE, ocorre modificao na bioqumica estrutural da molcula (hlice 12), expondo mltiplos pontos de ligao com protenas co-ativadoras, como a famlia p160 SRC (SRC-1 ou NCoA1, SRC-2 ou NoA2, SRC-3 ou AIB1) e a famlia CBP/p300 2,3,5. Estas protenas tambm acetilam as histonas remodeladoras da cromatina, tornando o DNA mais acessvel a agentes transcritores6. Ademais, existe, ainda, outro modelo de estmulo estrognico, denominado no clssico, com o E ligando-se a pontos alternativos no DNA que no os ERE (TATA box e CAT box), como AP1, SP1 ou USF5. Neste modelo os RE no so fundamentais e funcionam apenas como co-ativadores, e outros fatores de ligao com o DNA para a transcrio assumem seu papel: c-jun e c-fos. Uma srie de protenas relacionadas com a progresso tumoral so codificadas tambm por esta via no clssica, como IGF-1, ciclina D1, myc, bcl2 e catepsina D. b) mecanismos de atuao dos SERMs bem sabido que os SERMs no impedem a iniciao oncogentica, porm, isto sim interfere com sua promoo hormonal, ao antagonizar os efeitos dos estrognios (figura 2).
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Figura 2 Inibio de transcrio pelo SERMs (mecanismo clssico)
QUIMIOPREVENO DO CNCER DE MAMA COM
RALOXIFENE
Trabalhos experimentais em ratas

Inibio de crescimento de tumores induzidos
Com NMU
Gottardis e Jordan Cancer Res 1987;47: 4020-4.
Com DMBA
Clemens e col. Life Sei 1983;32: 2869-75.
Os SERMs mais bem estudados so o TAM e o RAL, que tem grande afinidade pelos RE, aos quais se ligam em detrimento do E, e induzem a dissociao dos mesmos da hsp 90 e sua dimerizao. A diferena funcional resulta de fato de que a ligao SERM - RE leva a uma pequena mas fundamental diferena bioqumica. Estudos de cristalografia e raios-x mostraram que nesta ligao existe reposio da hlice 12, o que impede a juno do complexo com as protenas co-ativadoras em AF-2, e s a parte AF-1 permanece ativa e exerce efeito agonista parcial 9,10. A funo AF-2, por sua vez, interage com substncias corepressoras (protenas NcoR e SMRT), que desacetilam as histonas da cromatina6. No caso do TAM, vale salientar, que so seus metablitos, 4-hidroxitamoxifeno e endoxifeno, os verdadeiros ligantes funcionantes com os RE. Em resumo, os SERMs reprimem a funo transcricional AF-2, desacetilam a histona e desarranjam a cromatina e, deste modo, prejudicam quase que completamente a transcrio que seria motivada pelo E (quadro 1).
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Os efeitos agonistas ou antagonistas dos SERMs dependem da quantidade e do tipo de RE ( ou ) disponvel no stio alvo para ligao, do alvo gentico (ERE ou AP-1) e da interao negativa com a via de sinalizao celular das MAP-quiness (mitogenactivated protein), que aumentariam os nveis de co-ativadores 4,11. Carcinomas de mama com altas concentraes de RE , mister frisar, tendem a ser refratrios ao TAM12. O TAM derivado do trifeniletileno, ao passo que o RAL um benzotiofeno. Esta diferena qumica levam a diversas respostas agonistas-antagonistas em tecidos-alvo, com maior atividade agonista nos ossos e menor no tero, e provvel menor ao no tratamento do cncer de mama, propriedade que no foi at o momento, bem avaliada13, 14 . Tanto o RAL como o TAM so relacionados com incremento na atividade prcoagulante, provavelmente em decorrncia de ao estrognio-agonista no fgado. Exercem igualmente efeito no sistema neuroendcrino, com elevao de FSH em mulheres na pr-menopausa, podendo causar ondas de calor1.
Uso de SERMs para Reduo de Risco de Cncer de Mama

a) racionalidade Em primeiro lugar, deve-se recordar que fatores hormonais endgenos ou exgenos, com aumento da concentrao de estradiol ou do nmero de ciclos menstruais durante a vida, aumentam o risco de cncer de mama. A possibilidade de antagonizar a ao estrognica , em princpio, atraente. O TAM que fora sintetizado na expectativa de ser droga indutora de ovulao, e falhara com este objetivo, revelou-se substncia vida pela ligao com os RE, mais vida que o E. Em pesquisas com cultura de tecido e em modelo animal, a droga conseguiu retardar o crescimento e a multiplicao das clulas malignas15. Foi usado como antineoplsico primeiramente para metstases, com sucesso, e depois como adjuvante, reduzindo as taxas de recorrncia em torno de 30% 16.
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A grande motivao para se testar o tamoxifeno na preveno primria do cncer de mama veio da constatao, at certo ponto inesperada, de que ocorria nas usurias da droga para cncer de mama, uma reduo de risco de cncer de 50% na mama oposta17. Quanto ao RAL, quando usado para preveno e tratamento da osteoporose, chegouse verificao de que seu uso promovia diminuio da frequncia de carcinomas de mama. No estudo MORE (Multiple Outcomes Raloxifene Evaluation), desenhado para pesquisar primariamente a ao do RAL na preveno de novas fraturas sseas em mulheres com osteoporose, depois de 40 anos, observou-se reduo de 72% de carcinomas invasivos de mama RE positivos. Elevou-se tambm o nmero de eventos tromboemblicos, mas no de carcinoma de endomtrio18. O estudo CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista), foi uma continuao do estudo anterior, em que 4 anos adicionais de RAL foram prescritos para aquelas que j o vinham tomando19. Aconteceu reduo de 66% de carcinomas invasores de mama com RE positivos e de 59% em carcinomas invasivos de mama em geral. No houve proteo para o surgimento de carcinomas invasivos RE negativos ou carcinomas ductais in situ. b) experincia com tamoxifeno para reduo de risco Importante estudo a respeito foi efetuado nos EUA (NSABP-1), com randomizao de 13.388 mulheres consideradas de alto risco, divididas em dois grupos: um recebendo placebo e outro TAM, 20mg por dia, por 5 anos (figura 3). Foram includas mulheres com 60 anos ou mais, ou de 35 a 59 anos, com antecedente pessoal de neoplasia lobular in situ ou risco de desenvolver cncer de mama nos 5 anos seguintes pelo menos de 1,6%, estimado pelo mtodo de Gail20.
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Figura 3 Desenho do estudo de quimiopreveno americano com tamoxifeno (estudo NSABP-P1)
NSABP - BREAST CANCER PREVENTION TRIAL

Fisher e col. - 1998 mulheres de alto risco (risco de Gail 1.66% em 5 anos)
randomizao n = 13.388
Tamoxifeno 5 anos n = 6 .6 8 1
Placebo 5 anos n = 6 .7 0 7
Depois de 7 anos de seguimento, a taxa acumulada de cncer invasivo de mama reduziuse de 42,5 por 1000 mulheres no grupo placebo para 24,8 no grupo de TAM (RR = 0,57; IC 95% 0,46 - 0,70) figura 4. O TAM reduziu em 62% a chance de aparecimento de carcinomas RE positivos e no interferiu, como era de se especular, com o surgimento de tumores RE negativos. No que concerne ao carcinoma ductal in situ, a reduo foi de 15,8 para 10,2 (RR = 0,63; IC 95% 0,45 - 0,89).
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Figura 4 Reduo de risco cumulativo de carcinoma invasivo de mama no estudo NSABP-P1
Um paraefeito favorvel foi a reduo de 32% no risco de fraturas sseas entre as usurias de TAM; todavia, ao contrrio, foram identificados como efeitos colaterais desfavorveis aumento nas chances de cncer de endomtrio, acidente vascular cerebral, trombose venosa, tromboembolismo pulmonar e cataratas oculares. Para cncer de endomtrio, independentemente da faixa etria, o RR foi de 3,28 (IC 95%: 1,87 - 6,03), passando de 4,64 por 1000 mulheres para 15,64. Para mulheres com menos de 50 anos o aumento no foi significativo, o que foi verificado amplamente aps os 50 anos (RR = 5,33; IC 95% 2,47 - 13,17). A taxa de RR para acidente vascular cerebral foi de 1,42, embolia pulmonar 2,15, desenvolvimento de cataratas 1,21. Outros efeitos colaterais que foram verificadas: ondas de calor, leucorria, secura vaginal e irregularidade menstrual.
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O TAM que levou a marcante reduo no aparecimento de cncer de mama. Contudo, no perodo estudado, no houve reduo no nmero de bitos por esta neoplasia, que foi equivalente nos dois grupos. Da mesma forma, a taxa global de bitos por todas as causas foi igual nos dois grupos. Os autores acreditam que pelo desenho do estudo, o perodo de seguimento necessrio para verificao de diminuio de bitos por cncer de mama deve ser no mnimo o dobro do j analisado. Uma criteriosa anlise das vantagens versus desvantagens feitas pelos prprios autores mostrou que muito favorvel o uso de tamoxifeno antes dos 50 anos, em mulheres com risco de Gail superior a 2,5%. Quanto maior o risco, maior a vantagem, mas recomendaram cautela com a droga em mulheres acima de 50 anos e discreta elevao de risco. Como regra geral, prudente se evitar o uso de tamoxifeno com finalidade preventiva em mulheres com varizes intensas ou histria de tromboembolismo. Nas usurias deste frmaco, a vigilncia endometrial com ecografia transvaginal anual impositiva e a histeroscopia com bipsia dirigida precisa ser realizada sempre que alteraes suspeitas forem evidenciadas. Como existe igualmente aumento da predisposio catarata ocular, um exame oftalmolgico prvio introduo da droga necessrio e a sua repetio peridica recomendvel. Como as complicaes so considerveis, no tem o mnimo sentido a recomendao de TAM para mulheres de baixo risco. Nos Estados Unidos, apesar da autorizao ao uso da droga para mulheres de alto risco, pela American Society of Clinical Oncology e da Food and Drug Administration, apenas no mximo 30% das mulheres com indicao decidem tomar o medicamento, com medo de suas eventuais consequncias24. Outros estudos no to robustos metodologicamente como o NSABP P-1 americano, mostraram igualmente, a eficincia do TAM em mulheres de alto risco: estudo ingls do Royal Marsden Hospital, reduo de aparecimento de 22% 21; estudo italiano, de 76% 22; e estudo internacional IBIS-1, de 27% 23. Em todos os estudos o perfil de toxicidade foi semelhante. c) experincia com raloxifeno para reduo de risco A constatao de que mulheres que usaram raloxifeno para tratamento da osteoporose, tiveram menos cncer infiltrativo de mama do que aquelas do grupo placebo, motivou estudo clnico comparando raloxifeno e tamoxifeno 18,19.
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Este ensaio, denominado STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifen) foi levado a efeito nos EUA. Foi uma pesquisa tipo duplo-cego, contrapondo TAM, 20mg/dia e RAL, 60mg/dia, por 5 anos, em mulheres na ps-menopausa, de alto risco24 (figura 5). Como definio de alto risco foi usado o critrio de pelo menos 1,66% em 5 anos estimado atravs do mtodo de Gail25. Figura 5 Desenho do estudo STAR, comparando tamoxifeno e raloxifeno para preveno primria
Risco de Gail > 1,66 em 5 anos Ps-menopausa Idade 35 anos Aceitaram participar do estudo Randomizao Tamoxifeno 20 mg/dia/5 anos Seguimento mdio Raloxifeno 60 mg/dia/5 anos
Foram estudadas 19.747 mulheres separadas em dois grupos: TAM versus RAL. Ocorreu a incidncia de 4,3 casos de cncer invasivo de mama em 1000 mulheres com TAM e 4,4 com RAL. A proteo foi equivalente (RR = 1,02; IC 95% 0,82 - 1,28) figura 6.
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Figura 6 Incidncia de carcinoma invasivo de mama no estudo STAR
Reduo da dose de tamoxifeno Associao de tamoxifeno com aspirina Associao de tamoxifeno com DIU com progesterona Preveno de tumores RE
Inibidores de tirosinoquinase Estatinas Vitamina D3 Inibidores da Cox Glitazonas e rexinoides

Chemoprevention: from research to clinical oncology Veronesi U, Bonanni B. Eur J Cancer 2005; 41:1833-1841
Surgiram, porm, mais mulheres com carcinoma de mama no infiltrativo no grupo de RAL, com (RR = 1,40; IC 95% 0,98 - 2,00). Alguns achados importantes foram detectados em favor do grupo de RAL: menos carcinoma de endomtrio (RR = 0,62; IC 95% 0,35 - 1,08), menos eventos tromboemblicos (RR = 0,70; IC 95% 0,54 - 0,91) e menos cataratas oculares (RR = 0,79; IC 95% 0,68 - 0,92). O nmero de fraturas osteoporticas foi igual nos dois grupos. Mulheres que receberam TAM tiveram mais ondas de calor, as com RAL mais dispareunia e ganho de peso26.
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Perspectivas
A reduo da dose diria de tamoxifeno certamente levar reduo de efeitos colaterais e possivelmente no modificar a proteo primria contra o cncer de mama. Estudos com baixas doses 1 5 10mg/dia demonstraram reduo da atividade proliferativa (Ki 67) no cncer de mama e em fibroadenomas27,28. Alguns trabalhos experimentais tem sugerido que substncias retinoides (fenretinide) inibem a sinalizao mediada pelas MAP-quinases e podem prevenir cncer de mama independentemente do padro de RE29. A combinao destes produtos com tamoxifeno em baixas doses estimula a apoptose e parece ser interessante como quimiopreveno30. Foi evidenciado em laboratrio que este tipo de combinao extremamente promissora com um novo SERM, o arzoxifeno, com taxas muito maiores de apoptose31. Este mecanismo de ao vislumbra a possibilidade de esquemas de quimiopreveno de curta durao, ao invs de muito anos32. Outra perspectiva interessante o desenvolvimento de formulaes transdrmicas para evitar a primeira passagem pelo fgado e, provavelmente, reduzir os efeitos procoagulantes1.
Conduta Prtica
impossvel ser dogmtico com relao ao uso de SERMs para reduo de risco de cncer de mama, pois existem indefinies a longo prazo e toxicidade no desprezvel. Mas luz dos conhecimentos atuais, o ginecologista deve apresentar o assunto para mulheres com elevao de risco para cncer de mama (risco mdio ou alto), avaliar as co-morbidades (porventura presentes) e estimular uma deciso particular para cada pessoa. Optando-se pelo uso dos SERMs, somos favorveis ao emprego de TAM na prmenopausa, porque foi bem testado, e do RAL na ps, porque s foi testado nesta etapa da vida, com menos efeitos colaterais que o TAM. Uma vez iniciada a droga, retornos semestrais so recomendados, para avaliar a receptividade ao medicamento e encorajar a aderncia das pacientes nos casos com boa aceitao, sempre estimulando, em paralelo os mtodos comportamentais para reduo de risco e a vigilncia imaginolgica das mamas.
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1 - Fabian CI, Kimler BF. Selective estrogen-receptor modulators for primary prevention of breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23:1644-55. 2 - Fuqua SA, Russo J, Shackney SE, et al. Estrogen, estrogen receptors and selective estrogen receptor modulators in human breast cancer. J Womens Cancer 2000; 2:21-32. 3 - Jensen EV, Jordan VC. The estrogen receptor: A model for molecular medicine. Clin Cancer Res 2003; 9:1980-89. 4 - Klinge CM. Estrogen receptor interaction with co-activators and co-repressors. Steroids 2000; 65:22751. 5 - Osborne CK, Schiff R. Estrogen-receptor biology: continuing progress and therapeutic aplications. J Clin Oncol 2005; 23:1616-22. 6 - Schiff R, Fuqua Saw. The importance of the estrogen receptor in breast cancer. In Pasqualini JR. Breast Cancer. Prognosis, Treatment and Prevention. Marcel Dekker, New York, 2002. 7 - Shaaban AM, ONeill PA, Davies MPA, et al. Declining estrogen receptor- expression defines malignant progression of human breast neoplasia. Am J Surg Pathol 2003; 27:1502-12. 8 - Mclnerney EM, Weis KE, Sun J, et al. Transcription activation by the human estrogen receptor subtype (ER) studied with ER and ER receptor chimeras. Endocrinology 1998; 139:4513-22. 9 - Wakeling AE. Similarities and distinctions in the mode of action of different classes of antiestrogens. Endocr Related Cancer 2000; 7:17-28. 10 - Nandi S, Guzman RC, Yang J. Hormones and mammary carcinogenesis in mice, rats, and humans: a unifying hypothesis. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:3650-7. 11 - Lavinsky RM, Jepsen K, Heinzel T, et al. Diverse signaling pathways modulate nuclear receptor recruitment of N-CoR and SMRT complexes. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:2920-25. 12 - Clarke R, Liu MC, Bouker KB, et al. Antiestrogen resistance in breast cancer and the role of estrogen receptor signaling. Oncogene 2003; 22:7316-39. 13 - Gradishar W, Glusman J, Lu Y, et al. Effects of high dose raloxifene in selected patients with advanced breast carcinoma. Cancer 2000; 88:2047-53. 14 - Anzano MA, Peer CW, Smith JM, et al. Chemoprevention of mammary carcinogenesis in the rat: combined use of raloxifene and 9-cis-retinoic acid. J Natl Cancer Inst 1996; 88:123-5. 15 - Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1371-88. 16 - Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81:1879-86. 17 - Early Breast Cancer Trialists Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1998; 351:1451-67. 18 - Kanis JA, Johnell O, Black DM, et al. Effect of raloxifene on the risk of new vertebral fracture in postmenopausal women with osteopenia or osteoporosis: A reanalysis of the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation trial. Bone 2003; 33:293-300. 19 - Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E, et al. Continuing Outcomes Relevant to Evista: Breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004; 96:1751-61. 20 - Fisher B, Costantino JP, Wickerman DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current staters of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1652-62. 21 - Powles TJ, Eeles R, Ashley S, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized chemoprevention trial. Lancet 1998; 352:98-101. 22 - Veronesi U, Maisonneuve P, Sacchini V, et al. Tamoxifen for breast cancer among hysterectomised
93
women. Lancet 2002; 359:1122-24. 23 - IBIS investigators. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): a randomised prevention trial. Lancet 2002; 360:817-24. 24 - Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes. The NSABP study of tamoxifeno and raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA 2006; 295:2727-41. 25 - Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81:1879-86. 26 - Land SR, Wickerman DW, Costantino JP. Patient-reported symptoms and quality of life during treatment with tamoxifen or raloxifene for breast cancer prevention. The NSABP Study of tamoxifen and raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA 2006; 295:2745-51. 27 - Decensi A, Robertson C, Viale G, et al. A randomized trial of low-dose tamoxifen on breast cancer proliferation and blood estrogenic biomarkers. J Natl Cancer Inst 2003; 95:779-90. 28 - de Lima GR, Facina F, Shida JY, et al. Effects of low dose tamoxifen on normal breast tissue from premenopausal women. Eur J Cancer 2003; 39:891-8. 29 - Wu K, Zhang Y, Xu XC, et al. The retinoid X receptor-selective retinoid, LGD1069, prevents the development of estrogen receptor-negative mammary tumors in transgenic mice. Cancer Res 2002; 62:6376-80. 30 - Anzano MA, Byers SW, Smith JM, et al. Prevention of breast cancer in the rat with 9-cis-retinoic acid as a single agent and in combination with tamoxifen. Cancer Res 1994; 54:4614-17. 31 - Suh N, Lamph WW, Glasebrook AL, et al. Prevention and treatment of experimental breast cancer with the combination of a new selective estrogen receptor modulator, arzoxifene, and a new rexinoid, LG 100268. Clin Cancer Res 2002; 8:3270-75. 32 - Sun SY, Hail N, Jr., Lotan R. Apoptosis as a novel target for cancer chemoprevention. J Natl Cancer Inst 2004; 96:662-72.
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CIRURGIA PROFILTICA REDUTORA DE RISCO Introduo

Marcos Desidrio Ricci, Bruna Salani Mota, Jos Roberto Filassi
A mastectomia profiltica procedimento cirrgico radical e mutilante, que visa reduzir a incidncia e melhorar a expectativa de vida de mulheres pertencentes a populaes de risco moderado a alto para o desenvolvimento do cncer de mama. Empiricamente tem sido classificada como mulher de alto risco para cncer de mama aquela que apresenta uma ou mais condies que lhe confiram risco relativo de pelo menos quatro. Apesar das inmeras publicaes em torno da mastectomia profiltica, esta prtica ainda aguarda um ensaio clnico randomizado, realizado entre mulheres com variveis equivalentes, comparando os ndices de reduo de risco registrados com a quimiopreveno e o seguimento peridico clnico/ radiolgico. Estudos mais recentes tm comparado os dados de seguimento das mulheres submetidas a mastectomia bilateral profiltica com os ndices esperados pelo modelo de Gail. Este teste estatstico, entretanto, pode vir a subestimar o risco, no contabilizando bipsias mamrias feitas por agulha grossa (core biopsy, mamotomia) e os familiares de segundo grau. A maioria destes estudos baseia-se em dados no randomizados, devendo ser considerados dentro dos problemas apresentados com biases de seleo e de publicao (Wallace et al, 2001). A tcnica escolhida pode ser a mastectomia subcutnea, com remoo da glndula mamria e preservao de pele e complexo arolo-papilar, e a mastectomia total. Qualquer que seja a tcnica poder permanecer tecido mamrio residual. Valores de 5 a 25% foram observados para a mastectomia subcutnea (Skorafas & Tsioutou, 2000). A realizao da bipsia de linfonodo sentinela (BLS) na mastectomia profiltica controversa. Existem muitos argumentos estimulando seu uso. Os principais so: dados limitados que suportam o adequado mapeamento do BLS aps a mastectomia e a possibilidade do achado de carcinoma oculto. (Dupont, 2000). Entretanto, os argumentos contra este procedimento esto associados a sua morbidade: parestesias (11%), dor, limitao do movimento (3,6%) e linfedema (5%) de acordo com os dados publicados no ALMANAC e ACOSOG Z0010-11. ( Wilke, 2006). A taxa de ocorrncia do cncer de mama, em pacientes submetidas a mastectomia profiltica, foi sempre menor do que o esperado na avaliao das sries, embora o risco no seja totalmente eliminado mesmo com os procedimentos mais radicais. Pennisi &
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Capozzi observaram 0.6% de desenvolvimento do cncer de mama em levantamento retrospectivo de 1046 mulheres seguidas nove anos em mdia. Para Ziegler & Kroll, a taxa foi de 1.2% no M.D. Anderson Cancer Center. Fisher et al observaram apenas um caso de cncer de mama num estudo que seguiu por at 22 anos, 1500 mulheres. Quatro grupos podem ser considerados na seleo das mulheres que tm indicao potencial para mastectomia profiltica: 1. 2. 3. 4. Histria familiar para cncer de mama. Mutaes do gene BRCA1 e BRCA 2. Leses proliferativas atpicas com ou sem histria familiar, CDIS (carcinoma ductal in situ), CLIS (carcinoma lobular in situ). Antecedente pessoal de cncer invasivo de mama.
Histria Familiar de Cncer de Mama

Cncer hereditrio o cncer de mama familiar, que tem sua ocorrncia relacionada a uma transmisso autossmica dominante, como a sndrome do cncer de mama-ovrio por mutaes do gene BRCA1 e 2. A histria familiar provavelmente um dos fatores de risco mais conhecidos. Muitas mulheres com histria de cncer de mama no tm uma forma de transmisso gentica, embora muitas tm um risco equivalente quele encontrado nestas formas hereditrias. A probabilidade de uma mulher com 30 anos e histria familiar desenvolver cncer de mama at os 30 anos de 7 a 18% quando tem me e irm acometidas. Pode vir a atingir valores de 30% se algum dos familiares apresentou cncer bilateral. Hartmann et al (1999) publicaram estudo retrospectivo baseado em 639 mulheres com histria familiar de cncer de mama submetidas mastectomia profiltica bilateral, sendo 214 de risco alto e 425 moderado pelo clculo de Gail. O tempo de seguimento mdio foi de 14 anos. O grupo controle foi constitudo por 403 irms no operadas de alto risco. Atravs do modelo de Gail, se calculou o risco esperado para cncer de mama na populao de pacientes operadas. De acordo com este modelo, deveria ser esperada a ocorrncia de 37.4 cnceres de mama no grupo estudo, todavia, ocorreram quatro casos. Das 403 irms, grupo controle, 156 (38.7%) tiveram diagnstico de cn96
cer no perodo, enquanto que no grupo operado, de alto risco, a ocorrncia foi de trs (1.4%).
Mutaes do Gene BRCA1 e BRCA 2

De acordo com a American Society of Clinical Oncology, a suspeita de cncer de transmisso gentica deve ser considerada, com pesquisa de mutao gnica do BRCA1 e 2, TP53, PTEN e ataxia-telangiectasia, diante das seguintes circunstncias: - Familiar com mais de dois casos de cncer de mama e um ou mais casos de cncer de ovrio em qualquer idade; - Familiar com mais de trs casos de cncer de mama antes dos 50 anos; - Duas irms com cncer de mama e/ou ovrio antes dos 50 anos. A mutao do gene BRCA1 pode determinar um risco acumulativo estimado de 4085% para ocorrncia do cncer de mama e de 5-60% para o cncer de ovrio at os 80 anos. Schrag et al (1997) estimaram que uma mulher de 30 anos tem um ganho na expectativa de vida da ordem de 2.9 a 5.3 anos com a mastectomia profiltica. Este clculo hipottico utilizou o modelo Markov, que define o risco estimado para desenvolvimento do cncer de mama e ovrio na populao de pacientes com mutao do gene BRCA1 e 2. Estes ndices tenderiam a declinar com o avanar da idade. Nas pacientes que se submeteram cirurgia profiltica em torno dos 60 anos o ganho seria menor. Grann et al (1998), utilizando metodologia semelhante, calcularam em 2.8 3.4 anos a melhora na expectativa de vida das mulheres com 30 anos e mutao do gene BRCA1 e 2 que realizaram a mastectomia profiltica, e de 3.3 6 anos para aquelas que sofreram tambm a ooforectomia bilateral. Meijers-Heijboer et al (2001) investigaram a eficcia da mastectomia bilateral profiltica em 76 mulheres com mutao do gene BRCA1 e BRCA2. O grupo controle foi constitudo por 63 pacientes com a mesma mutao gnica, seguidas periodicamente com exame clnico e radiolgico. Aps um seguimento mdio de trs anos, ocorreram oito casos de cncer de mama no grupo controle e nenhum naquele operado.
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Leses Proliferativas Atpicas com ou sem Histria Familiar, CDIS, CLIS.

Doenas benignas da mama devem ser estratificadas para avaliao do risco. O risco relativo de uma mulher com hiperplasia atpica 2.5 a 5.3 vezes maior do que aquelas com leses no proliferativas. Mulheres com leso proliferativa sem atipias tm risco de 1.6 a 1.9. O risco relativo das leses benignas da mama pode variar de acordo com certos grupos. London et al (1992) mostraram que a hiperplasia atpica, nas mulheres pr-menopausadas, confere um risco relativo de 5.9, enquanto que nas ps-menopausadas o risco relativo de 2.3. Neste estudo, a ocorrncia de cncer de mama nas pacientes com leso proliferativa atpica foi maior naquelas com antecedentes familiares do que naquelas que no o possuam. So consideradas de alto risco as alteraes. Dupont & Page (1989) descreveram que o risco relativo de cncer de mama em mulheres com hiperplasia atpica 5.3 vezes maior do que naquelas mulheres submetidas bipsia de mama cujo achado foi de leses proliferativas sem atipias. A associao de histria familiar para cncer de mama em parentes de primeiro grau com hiperplasia atpica produz um risco estimado de 20% em 15 anos de seguimento. Page, seguindo por 15 anos 60 pacientes com diagnstico por bipsia excisional de CDIS, encontrou no perodo um risco absoluto para cncer de mama em torno de 25 a 30%, com risco relativo 10 vezes maior que a populao geral. O CDIS, contrariamente ao CLIS oferece um risco ipsilateral particularmente maior. O CLIS uma leso que eleva o risco relativo para desenvolvimento do cncer em qualquer das mamas. O encontro desta leso em bipsias confere um risco 7 a 9 vezes maior do que a populao geral. Uma reviso de literatura das diversas publicaes sobre a taxa de bilateralidade em pacientes tratadas por cncer de mama encontrou 4.2% de ocorrncia quando o tipo histolgico no foi especificado e 14% para aquelas com cncer lobular invasivo (Lee et al, 1995). Neste mesmo trabalho, os autores seguiram por 10 anos 419 mulheres com carcinoma lobular invasivo, tendo encontrado 8.6% de cncer bilateral, sendo 69% antes da cirurgia, com 10% de risco cumulativo no perodo analisado. De acordo com os dados dessa reviso, os autores sugerem que a mastectomia profiltica, ou ao menos a bipsia contralateral, devem ser procedimentos a ser considerados frente ao diagnstico de carcinoma lobular invasivo.
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Antecedente Pessoal de Cncer Invasivo de Mama

Paciente com antecedente pessoal de cncer mamrio tem risco estimado cumulativo de cerca de 1% ao ano em desenvolver a doena na mama oposta. Em pacientes com mutao do BRCA1 e 2 esse risco de 29,5% em 10 anos, ou aproximadamente 3% ao ano. (Metcalfe, 2004) O risco ainda pode aumentar na presena de outros fatores como carcinoma lobular in situ, carcinoma lobular invasor, leses proliferativas com atipias e acentuada densidade mamria. Ao contrrio da mastectomia profiltica, em mulheres com cncer hereditrio ou familiar, no existem dados acerca do benefcio desta conduta na mama oposta de pacientes com cncer de mama. Pacientes de maior risco para o desenvolvimento de cncer contralateral, provavelmente se beneficiem da mastectomia profiltica. Esta condio se reservaria s pacientes jovens, que tm longa expectativa de vida, alm de mamas normalmente densas de difcil seguimento radiolgico. Por outro lado, nas pacientes com cncer de mama avanado, de maior risco para metstase a distncia, o benefcio seria menor. Woods, em 1991, reportou trs casos de cncer de mama em tecido mamrio residual dentre 1700 mastectomias contralaterais realizadas como profilaxia em pacientes tratadas por cncer de mama.
Indicaes
Um protocolo de validao, baseado na reviso das publicaes existentes, foi criado pela Cochrane Library em 2001, e tentar determinar, de acordo com as evidncias, se a mastectomia profiltica reduz a incidncia e mortalidade por cncer de mama e melhora a qualidade de vida. Nemecek et al, em 1993, pronunciaram-se sobre indicaes fortes e relativas para a mastectomia profiltica. Estes critrios foram estabelecidos para pacientes com cncer de mama prvio e para aquelas sem cncer. Os critrios fortes resumidos foram assim discriminados: Sem Cncer de Mama Prvio - CDIS bilateral, multifocal; - CDIS ou CLIS com proliferao epitelial atpica contralateral; - Proliferao epitelial atpica bilateral e um parente de 1 grau com cncer de mama na pr-menopausa; - Mutao do gene BRCA1.
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Com Cncer de Mama Prvio - CDIS, CLIS ou proliferao epitelial atpica na mama restante; - Um ou mais parentes de 1 grau com cncer de mama. As recomendaes estabelecidas em reunio de consenso pela Society of Surgical Oncology, em 1993 revisado em 2007, tambm discriminaram os critrios de acordo com o acometimento prvio ou no da paciente por cncer de mama. Sem Cncer de Mama Prvio - Hiperplasia lobular ou ductal atpica; - Parente de 1 grau com cncer de mama bilateral na pr-menopausa; - Os critrios anteriores em mamas de difcil seguimento clnico e radiolgico pela hiperdensidade mamria. Com Cncer de Mama Prvio - Microcalcificaes difusas da mama restante, principalmente com CDIS na mama ipsilateral; - CLIS; - Proliferao epitelial atpica em pacientes com parentes de 1 grau com cncer de mama na pr-menopausa; - Paciente com diagnstico anterior de CLIS que desenvolveu carcinoma invasivo. Skorafas & Tsiotou, em 2000, publicaram extensa reviso de literatura, tendo encontrado como indicaes potenciais, de acordo com citaes recentes publicaes: - Histria familiar/ hereditria (mutao do BRCA1/ BRCA2); - Hiperplasia atpica bilateral em jovens com histria familiar; - CDIS/ CLIS bilateral e multifocal; - CDIS ou CLIS unilateral mais proliferao epitelial atpica contralateral; - Antecedente pessoal de cncer de mama histria familiar ou hereditria, CDIS/ CLIS contralateral, proliferao epitelial atpica contralateral; - Vigilncia insatisfatria mamas densas e/ou multinodulares, bipsias mltiplas.
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Complicaes
A mastectomia profiltica no isenta de complicaes, podendo ser mais frequente com a subcutnea do que com a total. Da mesma forma que maior a morbidade quando o reparo esttico feito com retalhos miocutneos desepitelizados do que com implantes de silicone. Os dados de literatura, envolvendo grandes sries de pacientes acerca das complicaes da mastectomia profiltica foram escassos na ltima dcada. Aqueles publicados na dcada anterior provavelmente no so reproduzveis na atualidade, quanto s taxas de ocorrncia. Dentre as complicaes imediatas temse a necrose da pele, cicatriz hipertrfica, necrose do complexo arolo-papilar, hematomas e infeces. .As tardias so constitudas pela diminuio da sensibilidade ergena, insatisfao com o resultado esttico, tenso no trax, limitao no movimento do ombro, pele fria, alm de alteraes emocionais como depresso, negativismo e diminuio do interesse sexual.
Ooforectomia Profiltica
Os estudos acerca da ooforectomia profiltica, visando reduo da incidncia por cncer de mama em populaes de risco so escassos. Sabe-se, entretanto, que a insuficincia ovariana precoce no menacme, cirrgica ou no, pode vir a reduzir o risco para cncer de mama em at 75% da populao geral (Feinleib, 1968). Entretanto, estas pacientes passam a sofrer os efeitos adversos da castrao prematura, como osteoporose, ondas de calor, depresso, fenmenos de atrofia do sistema urogenital e doenas cardiovasculares. Por isso, os ltimos estudos que abordam a ooforectomia profiltica incluem apenas populaes de alto risco, como as portadoras de mutaes no gene BRCA1 e famlias com predisposio para cncer de mama e ovrio. Uma paciente de 30 anos com mutao do gene BRCA1 e BRCA2 teria, ao ser submetida a ooforectomia profiltica, um ganho na expectativa de vida de 0.3 1.7 anos, segundo clculo hipottico feito pelo modelo Markov e projetado para esta populao de pacientes (Schrag et al, 1997). Um estudo multicntrico realizado nos Estados Unidos observou a taxa de ocorrncia do cncer de mama em mulheres com mutaes do BRCA1 que sofreram ou no ooforectomia profiltica. Houve uma reduo no risco estatisticamente maior nas mulheres ooforectomizadas. Esta reduo foi maior medida que aumentou o tempo de seguimento (Rebbeck et al, 1999).
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Um estudo multicntrico desenvolvido pelo National Cancer Institute e conduzido pela Creighton University analisou a incidncia por ano de cncer de mama e ovrio em 1600 mulheres pertencentes a 12 famlias com cncer de mama/ovrio (Struewing et al, 1995). O nmero de casos detectados foi comparado com aqueles encontrados pelo Connecticut Tumor Registry, ajustados para idade e raa. Entre as mulheres que sofreram ooforectomia profiltica, trs casos de cncer de mama foram registrados, enquanto que 2.7 seria o ndice esperado. Para aquelas que no se submeteram a ooforectomia, 14 casos de cncer de mama foram registrados, enquanto que o ndice esperado seria sete.
1 - Boyd NF, Byng JW, Jong RA et al. Quantitative classification of mamographic densities and breast cancer risk: results from the Canadian National Breast Screening Study. J Natl Cancer Inst 1995, 87, 670. 2 - Cody HS 3rd, Borgen PL. State-of-the-art approaches to sentinel node biopsy for breast cancer: study design, pacient selection, technique, and quality control at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Surg Oncol. 1999; 8:85-91. 3 - Decensi A, Costa A. Recent advances in cancer chemoprevention, with emphasis on breast and colorectal cancer. Eur J Cancer 2000; 36; 694-709. 4 - Dupont EL, Kuhn MA, McCann C et al. The role of sentinel lymph node biopsy in women undergoing prophylactic mastectomy. Am J Surg. 2000;180:274-277. 5 - Dupont WD, Page DL. Relative risk of breast cancer varies with time since diagnosis of atypical hyperplasia. Hum Pathol 20:723-25, 1989. 6 - Feinleib M. Breast cancer and artificial menopause: a cohort study. J Natl Cancer Inst 1968; 41(2): 315-29. 7 - Fisher J, Maxwell P. Woods J. Surgical alternatives in subcutaneous mastectomy reconstruction. Clin Past Surg 1988;15:667-71. 8 - Grann VR, Panageas KS, Whang W, et al. Decision analysis of prophylactic mastectomy and oophorectomy in BRCA1-positive or BRCA2 positive patients. J Clin Oncol 1998; 16:979-85. 9 - Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, Crotty TP, Myers JL, Arnold PG, Petty PM, et al.Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med 1999; 340(2): 77-84. 10 - Lee JSY, Grant CS, Donohue JH, Crotty TB. Arguments against routine contralateral mastectomy or undirected biopsy for invasive lobular breast cancer. Surgery 1995; 118(4):640-48. 11 - London SJ, Connolly JL, Schnitt SJ et al. A prospective study of benign breast disease and the risk of breast cancer. J Am Med Ass 1992; 267(7): 941-44. 12 - Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WLJ, Henzen-Logmans SC, Seynaeve C, MenkePluymers MBE, et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001; 345(3): 159-64. 13 - Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 e BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 22:2328-2335,2004 14 - Nemecek JR, Young VL, Lopez MJ. Indications for prophylactic mastectomy. Missouri Med 1993; 90: 136. 15 - Pankow JS, Vachon CM, Kuni CC, King RA, Arnett DK, Grabrick DM, Rich SS, Anderson VE,
102
Sellers TA. Genetics analysis of mammographic breast density in adult women : evidence of a gene effect. J Natl Cancer Inst 1997; 89(8): 531-3. 16 - Pennisi VR, Capozzi A. Subcutaneous mastectomy data: a final statistical analysis of 1500 patients. Aesth Plast Surg 1989;13:15-21. 17 - Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A, Snyder C, Watson P, Cannon-Albright L, Isaacs C, Olopade O, Garber JE, Godwin AK, Daly MB, Narod SA, Neuhausen SL, Lynch HT, Weber BL. Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carries. J Natl Cancer Inst 1999; 91(17): 1475-9. 18 - Schrag D, Kuntz KM, Garber JE, Weeks JC. Decision Analysis Effects of prophylactic mastectomy and oophorectomy on life expectancy among women with BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 1997; 336:1465-71. 19 - Skorafas GH, Tsiotou AG. Prophylactic mastectomy; evolving perspectives. Eur J Cancer 2000;36:567-78. 20 - Society of Surgical Oncology: Sso develops position statement on prophylactic mastectomies. SSO News 1993; 1:10-6. 21 - Struewing JP, Watson P, Easton DF, Ponder BA, Lynch HT, Tucker MA. Prophylactic oophorectomy in inherited breast/ovarian families. J Natl Cancer Inst Monogr 1995; (17):33-5. 22 - Wallace J, Rosso R, Drummond A. Lostumbo L, Carbine N. Prophylactic mastectomy for the prevention of breast cancer. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software. 22 - Wike LG, McCall LM, Posther KE et al. Surgical complications associated with associated with sentinel lymph node biopsy: results from a prospective international cooperative group trial. Ann Surg. 2007;245:452-461. 23 - Wolfe JN. Risk for breast cancer development determined by mammographic parenchymal pattern. Cancer 1976; 37:2486-92. 24 - Woods JE. Prophylactic partial mastectomy. Surgery 1987; 101:120-121.1991; 17:20-9. 25 - Ziegler LD, Kroll SS. Primary breast cancer after prophylactic mastecomy. Am J Clin Oncol 1991; 14(5):451-4.
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AUTOEXAME DAS MAMAS Introduo

Joo Bosco de Barros Wanderley
O diagnstico precoce do cncer da mama representa, sem a menor dvida, o objetivo maior na tentativa da cura dos cnceres em geral. Os esforos tm sido concentrados no diagnstico da chamada forma mnima do cncer. Segundo Fisher (Fisher,B. & Wolmark,N -1975), todo o cncer infiltrante da mama deve ser considerada uma doena sistmica. Isto no invalida o aforisma vigente de que, quanto mais precoce o diagnstico, melhores as possibilidades de sobrevida e consequentemente, diminuio da taxa de mortalidade. Como premissa devemos colocar que todos os esforos devem ser dirigidos ao diagnstico precoce do cncer de mama, utilizando-se todos os recursos disponveis, notadamente os mtodos de imagem. Embora na literatura no exista nenhuma evidncia de reduo de mortalidade nas mulheres com o hbito de realizao do autoexame, a sua execuo ainda aconselhada. O autoexame, de fato, no pode ser considerado uma tcnica apropriada para o diagnstico precoce do carcinoma de mama, mas pode seguramente ser considerado como um auxlio no diagnstico porque a mulher que o realiza regularmente passa a conhecer a estrutura da prpria mama e, nos casos de variaes, pode fornecer ao mdico informaes que podem levar a uma antecipao no diagnstico. Alm do mais, as recomendaes que orientam sempre no sentido de uma maior difuso do hbito do autoexame so teis tambm para sensibilizar a populao feminina para o problema do tumor de mama e aumentar a conscientizao de que pode haver soluo para ele (VERONESI, 2002). Segundo Berek & Novak o autoexame da mama pode ajudar a promover a deteco precoce do cncer e pode aumentar a taxa de sobrevida de pacientes com carcinoma de mama. A maioria dos cnceres de mama detectada pelas prprias mulheres (48%), seguindo-se o diagnstico por imagem da mama (41%) e o exame clnico pelo mdico, em apenas (11%). Embora entre jovens a incidncia de cncer de mama seja baixa, importante ensinar o autoexame desde cedo, para que se transforme em um hbito. Organizaes como a American Cancer Society patrocinam cursos de autoexame da mama. No devemos, entretanto, esquecer que a prtica do autoexame pode provocar ansiedade, preocupaes desnecessrias, e, por outro lado, uma falsa tranquilidade. Portanto, indispensvel que a mulher seja informada sobre as indicaes e limitaes do mtodo (VERONESI, 2002).
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Os sete P a seguir representam componentes essenciais do exame da mama: Posies Palpao Polpas dos dedos para palpao Presso Permetro Padro de busca Educao da Paciente
A mulher deve inspecionar as mamas estando de p ou sentada na frente do espelho, observando se h qualquer assimetria, ondulao da pele ou retrao da papila. A elevao dos braos acima da cabea ou a presso das mos contra os quadris para contrair os msculos peitorais ressaltaro qualquer ondulao da pele. Por fim, a mulher deve examinar as mamas enquanto se curva ou se inclina para frente. De p ou sentada, ela deve palpar com cuidado as mamas com os dedos da mo oposta. Ento, deve deitar e palpar mais uma vez cada quadrante da mama e tambm a axila, com a ponta dos trs dedos do meio com trs presses - leve, mdia e forte - , cobrindo toda a mama desde a clavcula at a prega inframamria, do esterno at o grande dorsal lateralmente. A rea do permetro da mama deve ser palpada, de preferncia, utilizando um mtodo de vai e vem perpendicular, em faixas verticais, em vez dos mtodos circulares ou radiais concntricos, nos quais as margens do tecido mamrio so frequentemente omitidas. Muitas mulheres ficam ansiosas com a realizao do exame da mama. Ele pode ser realizado durante o banho; o sabo e a gua aumentam a sensibilidade da palpao, e a privacidade proporciona um ambiente que provoca menos ansiedade (Berek & Novak, 2008). O exame das mamas na mesma poca, todos os meses, til para desenvolver uma rotina. Mulheres na pr-menopausa devem examinar as mamas todos os meses, sete a dez dias aps o incio do ciclo menstrual. Em mulheres na ps-menopausa, a escolha de uma data especfica til para lembrar-se de realizar o autoexame mensal. As pacientes devem ser instrudas a relatar aos seus mdicos, quaisquer anormalidades ou alteraes. Se o mdico no puder confirmar os achados da paciente, o exame deve ser repetido em um ms ou aps o prximo perodo menstrual (Berek & Novak, 2008).
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Fonte:http://www.saude.rj.gov.br/images/Guia_sus_cidadao/exame-mama.gif
Exame clnico das mamas

Do ponto de vista metodolgico, a visita ao mastologista, como todos os exames clnicos, divide-se em trs partes: anamnese, inspeo e palpao. No caso particular, na verdade parece indispensvel tambm uma quarta parte: a conversa, de suma importncia para a relao mdico-paciente. Para a execuo tima do exame necessrio dispor de um local bem iluminado e suficientemente amplo para permitir girar em torno da paciente uma lmpada spot e uma lente de aumento para uma anlise correta da pele, da arola e do mamilo. O ambiente deve, alm disso, ser tranquilo e, sobretudo no deve ser permitida a entrada de ningum estranho ao servio durante a consulta (VERONESI, 2002).
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Anamnese
A avaliao de uma queixa relativa mama comea com a apreciao dos sintomas por meio de anamnese clnica completa. A anamnese deve incluir perguntas sobre sintomas atuais, durao do distrbio, flutuao dos sinais e sintomas e fatores que agravam ou aliviam o sintoma. A avaliao dos problemas da mama deve concentrar-se nos seguintes pontos: Secreo papilar Caractersticas da secreo (espontnea ou no, aparncia, uni ou bilateral, acometimento de um nico ducto ou de mltiplos ductos) Massa na mama (tamanho e mudana no tamanho, densidade ou textura) Dor na mama (cclica ou contnua) Associao de sintomas com o ciclo menstrual Alterao no formato, textura ou tamanho da mama Bipsias anteriores da mama A paciente deve tambm ser interrogada sobre os fatores de risco para cncer de mama; Sexo Idade avanada (cerca de 50% dos cnceres de mama ocorrem aps os 65 anos) Menarca antes de 12 anos Nuliparidade ou primeira gravidez com mais de 30 anos Menopausa tardia (com mais de 55 anos) Histria familiar de cncer de mama (em especial antes da menopausa ou doena bilateral) Nmero de parentes em primeiro grau com cncer de mama e suas idades no momento do diagnstico Histria familiar de cncer de mama masculino Distrbios hereditrios associados a alto risco para cncer de mama, incluindo genes BRCA1 e BRCA2, sndrome de Li- Fraumeni, doena de Cowden, sndrome de ataxia- telangiectasia e sndrome de Peutz- Jeghers Outros cnceres (ovrio, clon e prstata) Patologia em bipsia prvia da mama mostrando atipia ou carcinoma lobular ou ductal in situ Terapia hormonal Consumo de lcool
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Ganho de peso aps a menopausa Histria pessoal de cncer de mama O risco de cncer de mama pode ser determinado pelo modelo de avaliao de Risco de Gail ou outros, disponveis eletrnicamente. O modelo de avaliao do Risco de Gail calcula o risco com base na etnia da paciente, idade, idade da menarca, idade do primeiro parto com feto vivo, nmero de parentes de primeiro grau com cncer de mama, nmero de bipsias de mama anteriores e presena de atipia bipsia. Tambm importante pesquisar medicamentos usados, incluindo terapia hormonal e medicamentos base de ervas, como fitoestrognios. A histria gestacional deve levar em considerao a possibilidade de uma gravidez atual. Uma histria pessoal de exposio radiao, particularmente no tratamento de cnceres durante a infncia, est associada a uma maior incidncia de cncer de mama. O objetivo da avaliao da mama determinar claramente se o sintoma representa uma afeco benigna ou pode indicar um processo neoplsico (Berek & Novak, 2008).
Exame Fsico
Os tumores da mama, em particular os cnceres, geralmente so assintomticos e diagnosticados apenas por exame fsico ou por mamografia de rastreamento. A mama costuma modificar-se um pouco durante o ciclo menstrual. Durante a fase prmenstrual, a maioria das mulheres apresenta aumento incuo da nodularidade e leve ingurgitamento da mama. Raramente, essas caractersticas podem encobrir uma leso subjacente e dificultar o exame. Os achados devem ser documentados com cuidado no pronturio mdico, para servirem como base para referncia futura (Berek & Novak, 2008).
Inspeo
A inspeo iniciada com a paciente sentada em posio confortvel, com os braos relaxados ao lado do corpo. As mamas so comparadas quanto a simetria, contorno e aspecto da pele. O edema ou eritema identificado com facilidade, e a ondulao da pele ou retrao da papila demonstrada fazendo-se a paciente levantar os braos acima da cabea e depois apertar as mos sobre os quadris, assim contraindo os msculos peitorais. Os tumores palpveis e mesmo impalpveis que distorcem os ligamentos de Cooper podem levar ondulao da pele com essas manobras.
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Palpao
Com a paciente sentada, cada mama deve ser palpada metodicamente. Alguns recomendam palpar a mama em faixas longas, mas a exata tcnica de palpao usada, provavelmente no to importante quanto sua aplicao completa em toda a mama. Um mtodo muito efetivo palpar a mama em crculos concntricos crescentes at que toda a mama tenha sido palpada. Uma mama pendular pode ser examinada colocandose uma mo entre a mama e a parede torcica e palpando-se com delicadeza a mama entre ambas as mos do examinador. As reas axilares e supraclaviculares devem ser palpadas procura de linfonodos aumentados. Toda a axila, o quadrante superior externo da mama e a cauda axilar de Spence so palpados procura de possveis massas. Com a paciente em decbito dorsal, com um brao acima da cabea, a mama ipsilateral mais uma vez palpada metodicamente desde a clavcula at a borda costal. Se a mama for grande, deve-se colocar um travesseiro ou uma toalha dobrada sob a escpula para elevar o lado examinado; caso contrrio, a mama tende a cair para o lado, dificultando a palpao do hemisfrio lateral. As principais caractersticas a serem identificadas palpao da mama so temperatura, textura e espessura da pele, dor palpao generalizada ou focal, nodularidade, densidade, assimetria, massas dominantes e secreo papilar. A maioria das pacientes na pr- menopausa possui parnquima mamrio normalmente nodular. A nodularidade difusa, mas predominantemente nos quadrantes superiores externos, onde h mais tecido mamrio. Esses ndulos parenquimatosos benignos so pequenos, de tamanhos semelhantes e indistintos. Por comparao, o cncer de mama geralmente uma massa firme, indolor, com margens irregulares. Essa massa parece bem diferente da nodularidade adjacente. Uma massa maligna pode estar fixada pele ou fscia subjacente. Uma massa suspeita costuma ser unilateral. Achados semelhantes nas duas mamas no tendem a representar doena maligna (Berek & Novak, 2008).
- FISHER, B & WOLMARK, N New concept in the management of primary breast cncer. Cancer, 36:627-632, 1975. - BEREK & NOVAK: tratado de ginecologia - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. p474- 477. - VERONESI, U. et al. Mastologia oncolgica Rio de Janeiro: MEDSI, 2002. - SITE: http://www.saude.rj.gov.br/images/Guia_sus_cidadao/exame-mama.gif.
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MAMOGRAFIA Introduo
Henrique Morais Salvador Silva, Ana Paula Reiss de Araujo Dias Gomes
O cncer de mama provavelmente o mais temido pelas mulheres, devido sua alta frequncia, sobretudo pelos seus efeitos psicolgicos, que afetam a percepo da sexualidade e a prpria imagem pessoal. Ele relativamente raro antes dos 35 anos de idade, mas acima desta faixa etria sua incidncia cresce rpida e progressivamente. Entretanto, vale ressaltar, que o acometimento de faixas etrias mais jovens, j no um achado raro e ocasional. Este tipo de cncer representa nos pases ocidentais uma das principais causas de morte em mulheres. As estatsticas indicam o aumento de sua frequncia tantos nos pases desenvolvidos quanto nos pases em desenvolvimento. Segundo a Organizao Mundial da Sade (OMS), nas dcadas de 60 e 70 registrou-se um aumento de 10 vezes nas taxas de incidncia ajustadas por idade nos Registros de Cncer de Base Populacional de diversos continentes. No Brasil, o cncer de mama o que mais causa mortes entre as mulheres. O nmero de casos novos de cncer de mama esperados para o Brasil em 2008 de 49400, com um risco estimado de 51 casos para cada 100000 mulheres. Na regio sudeste, o cncer de mama o mais incidente entre as mulheres, com um risco estimado de 68 casos novos por 100000. Sem considerar os tumores de pele do tipo no melanoma, este tipo de cncer tambm o mais frequente nas regies sul (67/100000), centro-oeste (38/100000) e nordeste (28/100000). Apesar dos avanos da cincia, ainda existe um papel limitado dos fatores de risco, e estamos vivendo um momento de avaliao sobre o real impacto da anlise dos fatores genticos. Assim sendo, o diagnstico precoce continua sendo a arma mais eficaz para uma maior sobrevida ou cura completa da patologia. Neste sentido, apesar dos grandes avanos tecnolgicos, a propedutica imagenolgica do cncer de mama, continua sendo representada principalmente pela mamografia de alta resoluo (MAR), associada ao avano da tecnologia digital, que caminha no sentido de melhorar a tcnica e assim aumentar a casustica dos diagnsticos precoces. Outros mtodos so complementares, como a ultrassonografia e a ressonncia magntica entre outros, porm tm suas indicaes especficas. De modo que a mamografia permanece como a principal tcnica de screening.
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Rastreamento Mamogrfico
O rastreamento (screening) pode ser definido como o exame de mulheres assintomticas, com a finalidade de classific-las com provveis ou improvveis chances de ter a doena. A sensibilidade do exame (habilidade em designar mulheres com doena pr-clnica como positiva) gira em torno de 78 a 85%. A especificidade (habilidade de designar como negativas mulheres que no so portadoras da doena) se medida, deve ser maior que 90%. A finalidade do rastreamento designar mulheres com doena pr-clnica como positivas e mulheres sem doena pr-clnicas como negativas. O resultado do rastreamento reflete tanto a eficcia do teste em evidenciar sinais da doena pr-clnica quanto correta interpretao dos dados. O que determina se a doena est na fase pr-clnica (detectvel mamografia) ou na fase clnica (palpvel)? Existe uma srie de fatores prprios da paciente e da clula tumoral que influenciam no tempo de crescimento da doena. O mais prximo que se pode chegar a quanto tempo um tumor leva para se manifestar foi calculado atravs de estudos que mediram o tempo de duplicao de tumores em um grande nmero de pacientes, para se chegar a uma estimativa mdia de tempo. De acordo com estudos de acompanhamento mamogrfico de mulheres no manejadas inicialmente com bipsia e que, posteriormente, revelaram-se portadoras de cncer de mama, admite-se que o cncer de mama tem um tempo de duplicao que varia de 120 a 212 dias. A partir dessa estimativa, foi possvel calcular que, do incio da transformao maligna at o ponto mnimo de deteco pela mamografia, que quando a leso tem 1 a 2 milmetros, so necessrias 20 duplicaes, ou 6 a 11 anos (fase prclnica). O crescimento da leso at o tamanho de 1 centmetro, em que ela se torna palpvel, leva um total de 30 duplicaes, ou 4 anos adicionais. Para que a leso chegue a 2 centmetros, um total de 20 anos so necessrios (fase clnica). Se por um lado a deteco clnica precoce difcil, por outro, o longo tempo de evoluo oferece teoricamente a oportunidade de curar a doena quando ela ainda no teve efeitos importantes sobre o organismo e, principalmente, no foi capaz de manifestarse em outros rgos. Essa a base terica em que se apoia o acompanhamento mamogrfico das mulheres assintomticas. O estudo sistemtico dos programas de rastreamento anual mamogrfico confirmou essa teoria, mostrando reduo de mortalidade por cncer de mama nas mulheres submetidas ao rastreamento.
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Indicaes
A mamografia o exame de escolha para o rastreamento, pois reduz as taxas de mortalidade, principalmente em mulheres acima de 50 anos, trazendo um benefcio neste sentido, ligeiramente menor, a partir dos 40 anos. De acordo com a recomendao da American Cancer Society registrada em 2006, ela deve-se iniciar aos 40 anos de forma anual, sempre precedida pelo exame fsico. O intervalo de 12 meses para pacientes de 40 a 49 anos demonstra alguns aspectos positivos, tais como: a) Estas pacientes geralmente tm mamas densas, com uma diminuio da sensibilidade mamogrfica. Entretanto, um screening anual pode reduzir o impacto adverso de tumores de crescimento rpido nestas pacientes. b) Est relacionado com a diminuio da taxa de achados mamogrficos falso-positivos, diminuindo o ndice de bipsias desnecessrias. Atualmente a mamografia digital tem seu maior valor propedutico, para mulheres com menos de 50 anos, na pr e perimenopausa, e com mamas radiograficamente densas. Podemos considerar ento que a maioria das mamografias realizadas so para screening. Mas, existem algumas situaes especiais, e dentre as principais indicaes, poderamos citar considerando a faixa etria: Pacientes com sintomatologia mamria Pr-operatrio de cirurgias de mamas Controle de pacientes operadas de cncer de mama Marcao de leses no palpveis
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Equipamento e Tcnica Mamogrfica

A partir de Salomon, em 1913, com o estudo radiolgico de peas cirrgicas de mamas, os avanos nas tcnicas do exame mamogrfico tm sido marcantes. Pesquisadores como Leborgne, Gershon-Cohen, Egan, Strax, Tabar, entre outros, foram fundamentais para este processo. A diminuio nas doses de radiao e o aprimoramento dos aparelhos e filmes levaram maior segurana e acurcia do mtodo. Hoje para uma mamografia ser considerada de boa qualidade ela tem que apresentar os seguintes fatores: a) Registrar com nitidez os detalhes de estruturas mamrias normais e anormais - Refere-se medida do limite de resoluo espacial da imagem radiogrfica final. A resoluo da imagem a habilidade do sistema em separar objetos muito prximos uns dos outros . b) Visibilidade das estruturas anatmicas de interesse - Para tanto necessrio que a densidade tica da imagem (enegrecimento do filme) seja ideal, pois se o enegrecimento do filme for insuficiente ou excessivo, podemos perder muito do valor diagnstico (exemplo: microcalcificaes, filamentos de tecido neoplsico e bordas de leses) - Tambm importante um contraste adequado, porque seno podemos perder estruturas de baixo contraste, tais como ndulos de pequeno tamanho ou tecidos de densidade ligeiramente aumentada A visibilidade da anatomia est relacionada com as propriedades fotogrficas da imagem e controlada pelos seguintes fatores: Fatores da tcnica do exame relacionados com a qualidade e quantidade dos feixes de raios-x (kV e Mas) Desempenho do equipamento mamogrfico e da processadora Materiais radiogrficos (chassis, tela intensificadora e filme mamogrfico) Sistema digital
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Variveis para a mamografia de boa qualidade

Mamgrafo, Tcnica Exame Paciente Observador sistema digital Posicionamento e incidncias Relao gordura/tecido fibroglandular e morfologia da leso Conhecimento e Experincia processadora, chassi,
tela intensificadora, filme e atualmente
Parmetros associados ao mamgrafo Tamanho do ponto focal - o principal componente do mamgrafo relacionado com a nitidez (resoluo espacial de acordo com o Colgio Brasileiro de Radiologia, a resoluo no pode ser menor que 12 pares de linha por mm, pois esta a mnima resoluo capaz de avaliar a presena de microcalcificaes). O tamanho do ponto focal deve ter o menor efeito possvel na reduo da resoluo da resoluo espacial da imagem. Controle Automtico de exposio - Falhas no Controle Automtico de Exposio (CAE) podem produzir uma densidade tica inadequada, com perda de contraste e aumento da dose para a paciente. A literatura estabelece que as densidades ticas produzidas nos filmes por meio destes dispositivos no podem apresentar variaes para mamas de espessura entre 2 e 5 cm maiores que 20%, sendo desejvel que esta variao no ultrapasse 10%. Compressor - Deve produzir uma compresso adequada para reduzir a perda de definio de estruturas da mama - Deve reduzir a dose de radiao - Deve melhorar a visibilidade das leses - Deve reduzir a sobreposio de imagens - Deve ser feito de material transparente para luz (melhor observao da pele), material
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rgido para manter a compresso, apresentar uma deflexo mxima de 5 mm e apresentar uma fora de compresso de 11-18 kg. Geradores de alta tenso de potencial constante - Produzem maiores fraes de ftons de raios-X teis para a produo de imagens e com doses significativamente mais baixas. Parmetros relacionados processadora automtica de filmes Segue o padro dos demais filmes radiogrficos. O filme introduzido na processadora e passa pelas etapas de revelao, fixao, lavagem e secagem. Este processo dura cerca de 90 segundos. Parmetros relacionados combinao filme e tela-intensificadora Na mamografia deve se utilizar filmes com emulso fotogrfica em uma nica face e telas intensificadoras compatveis com estes filmes. Parmetros referentes ao mamgrafo digital ou mamografia computadorizada Equipamento de leitura em placa de fsforo. Controle para identificao das imagens Monitor de alta resoluo para avaliao da imagem Impresso em filme seco
Controle de Qualidade em Mamografia

Os requisitos tcnicos de qualidade da imagem foram estabelecidos pela portaria 453/98 do Ministrio da Sade. Periodicamente so realizados uma srie de testes, baseados na portaria j citada, sob o tpico Diretrizes de Proteo Radiolgica em Radiodiagnstico Mdico e Odontolgico.
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Utiliza-se um simulador radiogrfico (phantom de mama), um chassis radiogrfico e um filme radiogrfico. Analisam-se os seguintes fatores: Definio da imagem (resoluo espacial) Detalhes de alto contraste Limiar de baixo contraste Detalhes lineares de baixo contrate (tecido fibroso) Ndulos tumorais Densidade tica de fundo
Estes achados tm que estar no valor limite estabelecido pela Portaria do Ministrio da Sade e visa a avaliao da imagem que vem sendo fornecida e sua capacidade de detectar leses mnimas, para que o rastreamento seja eficaz. importante que haja uma rotina de limpeza do mamgrafo pela firma especializada a cada 2 meses e da processadora, sendo algumas partes limpas semanalmente e outras diariamente. Deve-se tomar cuidado com a preparao dos produtos qumicos para o processamento para que no interfiram na qualidade da imagem. Esta preparao depende do volume de pacientes, devendo-se evitar preparar uma quantidade muito grande para no ocorrer uma deteriorao da mistura. Igualmente importante a deteco e correo de artefatos que podem comprometer o diagnstico preciso.
Posicionamento e Incidncias
Uma boa mamografia deve incluir a maior quantidade de glndula mamria possvel. Para isto contamos com a mobilidade inferior e lateral das mamas e um bom posicionamento das mamas, devendo-se observar a maior parte da estrutura mamria possvel. Para tanto, o ideal que se observe na imagem, a gordura retromamria, a cauda axilar, o prolongamento axilar at o nvel da papila ou abaixo, e a poro inferior das mamas, no esquecendo que toda mama deve ser visualizada. Quando se observa o tamanho das mamas, ajusta-se a clula fotoeltrica (dispositivo situado abaixo do bucky local onde se insere os chassis), nos nveis 1, 2 ou 3, dependendo do tamanho da mama, para que a fotoclula esteja completamente coberta pelo tecido glandular, e os ftons de raios-X incidam sobre a rea mais espessa da mama, originando um contraste mais adequado.
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Importante ressaltar novamente a importncia da compresso adequada, para reduzir a sobreposio de estruturas e diminuir a dose de radiao. Tomando estes devidos cuidados inicia-se o exame utilizando-se as incidncias-padro: a) Oblqua-mdio-lateral
- Apresenta maior probabilidade de incluir todo o tecido da mama. Observa-se melhor a axila inferior e quadrante-spero externo. Contudo pode-se excluir o tecido medial, mesmo se o exame for bem realizado. A incidncia costumeiramente realizada em 45 graus. Critrios de um exame bem realizado: Visualizao do msculo peitoral no nvel da papila ou abaixo Papila paralela ao filme Visualizao de estruturas adjacentes ao grande peitoral Sulco inframamrio incluindo inferiormente (quando giramos a paciente em direo ao mamgrafo) b) Craniocaudal - Deve abranger todo tecido mamrio, exceto a poro axilar da mama. Critrios de um exame bem realizado: Incluso do tecido gorduroso retromamrio. O msculo peitoral ser pouco visvel, mesmo que o exame seja bem executado. Neste caso para ver se o tecido posterior foi bem includo, compara-se com a incidncia oblqua-mdiolateral Equilibrar a distribuio das pores mediais e laterais
Incidncias Complementares
So imagens obtidas com ngulos, projees ou tcnicas complementares, objetivando um melhor esclarecimento diagnstico. importante um aviso prvio paciente que isto pode ser feito, para que no haja uma ansiedade desnecessria.
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Compresso seletiva (com ou sem magnificao) realizada com compressor quadrado ou redondo. O objetivo dissociar estruturas que possam estar causando dvidas sobre a presena real de uma alterao. Tambm tem como foco, avaliar contornos de leses focais, observar reas prximas parede torcica ou na regio retroareolar e ampliar imagens. Craniocaudal exagerada (Clepatra) realizada angulando o bucky de 5 a 15 graus para avaliar melhor a cauda axilar da mama, leses no quadrante lateral e observar leses que se vm na incidncia oblquamdio-lateral, mas que no se v na craniocaudal habitual. Cleavage ou Clivo Comprimem-se ambas as mamas e a prega medial formada entre elas, atravs de um feixe craniocaudal. O objetivo ter um melhor acesso de leses profundas na poro pstero-medial da mama. O ideal que se use uma placa de pequena compresso, para acessar uma maior profundidade. Axilar Usa-se o compressor pequeno para avaliar a poro mais baixa da axila, para observar com segurana a localizao de uma anormalidade na cauda de Spence ou na axila. Tangenciais Esta incidncia destina-se a avaliar leses drmicas ou para esclarecer se uma leso est situada na pele ou intramamria. Perfil Verdadeiro Atravs dos raios horizontais localiza-se a existncia de uma leso no palpvel ou a presena de nvel hdrico.
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Rotacionais Utiliza-se se a leso vista apenas na incidncia craniocaudal. Quando se roda a mama para a direita, leses no quadrante superior movem-se na mesma direo, ao passo que no quadrante inferior movem-se na direo oposta ou permanecem inalteradas. Variaes Angulares So variaes de incidncias rotacionais, para esclarecer dvidas sobre sobreposio de estruturas. Incidncias com variao de 15 a 30 graus so de grande utilidade para este objetivo. Ecklund realizada em portadoras de prteses de silicone e visa eliminar a superposio dos tecidos do corpo mamrio com a prtese, permitindo o melhor estudo do tecido glandular. Radiografias com marcadores metlicos So marcadas reas onde haja alguma dvida diagnstica, tais como cicatrizes cirrgicas, recidivas tumorais ou alteraes drmicas. Mamas masculinas Segue a regra geral do posicionamento das mamas femininas. Caso a mama seja muito pequena realiza-se apenas a incidncia oblqua-mdio-lateral. Utiliza-se as incidncias complementares quando necessrio. Identificao Coloca-se uma indicao se mama direita ou esquerda e a incidncia realizada, situando-a nos quadrantes superior e lateral das mamas. Radiografia da pea O objetivo observar a presena dos achados mamogrficos que determinaram o procedimento cirrgico e a posio da leso na pea. Deve-se usar compresso com ampliao (tcnica manual).
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Achados Mamogrficos
1) Ndulo Mamrio
- visto em duas incidncias, apresentando margens convexas. Difere-se da assimetria mamria, pois esta representa um ndulo em potencial visto apenas em uma incidncia. Avalia-se o ndulo em relao aos seguintes aspectos: Tamanho Forma (redonda, ovoide, lobulada e irregular) Margem (circunscrita, microlobulada, obscurecida, indistinta e espiculada) Densidade (alta, isodensa, baixa e radiotransparente) Presena de calcificaes Achados associados (retrao de pele, retrao de papila, espessamento de pele, espessamento trabecular, leso de pele, adenopatia axilar, distoro arquitetural) Localizao (pode ser relacionada com as horas do relgio de frente para o observador, ou situar a leso nos quadrantes; em relao profundidade pode ser classificada no tero anterior, mdio e posterior; para ser considerada central, tem que estar nas duas incidncias)
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Caractersticas benignas dos ndulos: Ndulo com tecido radiotransparente de permeio ou hipotransparentes (figura 2) Ndulo slido circunscrito (no palpvel), total ou parcialmente delimitado (figuras 1 e 3)
Figura 1 Ndulo denso, parcialmente delimitado (fibroadenoma)
Figura 2 Imagem nodular de hipertransparncia (lipoma) 122
Figura 3 Imagem nodular densa e bem delimitada (cisto)
Caractersticas malignas dos ndulos (necessitam de avaliao cito/histopatolgica) Ndulo slido palpvel, parcialmente circunscrito Ndulo slido irregular, mal definido, com margens indistintas e espiculadas Ndulo espiculado, irregular, de alta-densidade (figuras 4 e 5)
Figura 4 Pequena imagem nodular de limites discretamente espiculados (carcinoma)
Figura 5 Imagem nodular de limites irregulares e espiculados (carcinoma)
2) Calcificaes
- So avaliadas quanto : Morfologia (tamanho, densidade e forma) Distribuio a) difusas, disseminadas (distribudas de forma aleatria) b) regionais (grande volume, mais de 2 cc, envolve a maior parte de um quadrante ou mais de um quadrante) c) agrupadas (pelo menos 5 calcificaes ocupam menos de 1 cc de um tecido) d) lineares (dispostas em linha, sugere malignidade por representar depsitos em um ducto) e) segmentares (sugerem depsitos de um ducto, as ramificaes podem repre123
sentar carcinoma extenso e multifocal, principalmente se forem redondas ou amorfas; podem tem origem benigna se forem tipicamente benignas, como bastonetes por exemplo) Achados associados (vide o tpico ndulos) Localizao (vide o tpico ndulos)
I Tipicamente benignas Pele (anelares, centro radiotransparente, situadas na prega inframamria, regio paraesternal, axila e arola). Utiliza-se para o diagnstico as incidncias tangenciais. Vasculares (trilhas paralelas de calcificaes lineares associadas estruturas tubulares). Caso sejam mais discretas, so consideradas em desenvolvimento Grosseiras, em pipoca (grandes, mais de 2 a 3 mm de dimetro). Pode corresponder a um fibroadenoma em involuo (figura 7) Grandes, semelhantes bastonetes lineares, slidos e descontnuas (geralmente associada ectasia ductal) (figura 6)
Figura 6 Calcificaes regulares e lineares (ductais) Figura 7 Calcificao grosseira em imagem nodular regular (fibroadenoma)
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Redondas (benignas quando se apresentam dispersas, podem variar de tamanho, caso tenha menos de 0,5 mm podem ser consideradas puntiformes Calcificaes com centro radiotransparente (resduos calcificados em ductos) Calcificaes em casca de ovo ou anel (depsito de clcio com menos de 1 mm de espessura nas paredes dos cistos) Calcificaes em leite de clcio (sedimentadas em macro ou microcistos, melhor visualizadas em 90 graus) Calcificaes em fios de suturas (clcio depositado no material da sutura, aparncia linear, tubular e situa-se na topografia da cirurgia) Calcificaes distrficas (observa-se na mama irradiada ou ps-trauma)
II Calcificaes suspeitas, de preocupao intermediria ( necessrio realizarse uma magnificao) Amorfas, indistintas (pequenas, aparncia imprecisa, com distribuio agrupada, regional, linear ou segmentar) Heterogneas, grosseiras (irregulares, mais de 0,5 mm, tendem a coalescer, mas no tem o tamanho das calcificaes distrficas, podendo representar estas calcificaes em desenvolvimento, fibrose ou um fibroadenoma involuindo; contudo podem estar associadas malignidade)
III- Alta probabilidade de malignidade Pleomrficas finas (variam de tamanho e forma, menos de 0,5 mm, mais visveis que as amorfas) (figura 8)
Figura 8 Agrupamento de microcalcificaes heterogneas e irregulares (carcinoma)
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Lineares finas ou lineares ramificadas (finas, lineares ou curvilneas, podem ser descontnuas ou menores que 0,5 mm, sugerem o preenchimento do lmen de um ducto envolvido irregularmente pelo cncer de mama)
3) Distoro de Arquitetura
A arquitetura normal distorcida sem nenhum ndulo visvel. Inclui linhas finas ou espiculadas irradiando-se de um ponto e retrao ou distoro da margem do parnquima. (figura 9)
Figura 9 Distoro de arquitetura (carcinoma)
Pode tambm estar associada : Ndulos Assimetrias Calcificaes
Na ausncia de histria de trauma ou cirurgia, a distoro suspeita de malignidade ou de leso radial esclerosante (centro radiotransparente e espculas longas), sendo apropriado uma bipsia.
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4) Casos Especiais
a) Estrutura tubular assimtrica/ducto solitrio Trata-se de uma estrutura tubular com ramificaes que provavelmente representa um ducto dilatado ou aumentado. Caso no esteja associado a outros achados clnicos de pouca importncia b) Linfonodo intramamrio reniforme, apresenta centro radio transparente (gordura no hilo), geralmente tem 1 cm ou menos, podendo apresentar-se maior, contanto que a substituio gordurosa central seja bem notria. Encontram-se na poro superolateral na maioria das vezes, mas podem ocorrer em qualquer localizao. (figura 10)
Figura 10 Pequena imagem nodular levemente lobulada ( linfonodo intra mamrio)
c) Assimetria Global Refere-se uma rea assimtrica quando comparada mesma regio na mama contralateral. Geralmente s significativo se houver correlao com uma regio palpvel.
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Entretanto importante observar se no h alm do aumento da densidade, outros fatores como espessamento trabecular e espessamento de pele, devendo-se neste caso fazer diagnstico diferencial com carcinoma inflamatrio. d) Assimetria focal No apresenta os critrios de um ndulo, tendo em vista que no possui margens convexas. Deve ser vista nas duas incidncias-padro. Geralmente benigna, quando h tecido radiotransparente (gordura) de permeio. Sugere-se uma avaliao adicional quando no h evidncias de benignidade ou se ela surge de repente. SISTEMA DE AVALIAO BI-RADS (Breast Imaging and Reporting Data System Mammography) Trata-se de um sistema de avaliao desenvolvido em conjunto pelos Departamentos do Instituto Nacional do Cncer, de Centros de Controle e Preveno da Patologia Mamria, da Administrao de Alimentos e Drogas, da Associao Mdica Americana, do Colgio Americano de Radiologia, do Colgio Americano de Cirurgies e do Colgio Americano de Patologistas. O objetivo padronizar os laudos levando em conta a evoluo diagnstica e recomendao da conduta, sem se esquecer de levar em conta a histria clnica e os exame fsico das pacientes. Em 2003 foi lanada uma nova edio do BI-RADS (4 edio) para mamografia e sendo criados os BI-RADS para ultrassonografia mamria e ressonncia magntica. Para mamografia houve como novidades a subdiviso da categoria 4 em A, B e C (baixa, intermediria e alta suspeitas de malignidade) e acrescentada a categoria 6 com achados positivos pela bipsia, aguardando outras terapias como : cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Categorias de Avaliao 01Necessita de avaliao adicional e/ou mamografia anterior para comparao Negativo. Nada digno de nota
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23-
Achados benignos Achados provavelmente benignos Ndulo slido circunscrito Assimetria focal Microcalcificaes puntiformes agrupadas Suspeio de anormalidade (considerar bipsia) A- Necessita de interveno, mas com baixa suspeita de malignidade Exemplo: Ndulo slido palpvel parcialmente circunscrito, com caractersticas ultrassonogrficas de um fibroadenoma, um cisto complicado palpvel ou provvel abscesso. B- Suspeita intermediria de malignidade (justificam estreita relao radiolgica e patolgica) Caso a imagem apresente aparente benignidade, mas o resultado da bipsia discorde, pode-se justificar uma bipsia excisonal. C- Preocupao moderada, mas no clssica (como na categoria 5) Exemplos: Ndulo slido irregular, mal definido, ou um novo grupo de calcificaes finas pleomrficas. O objetivo desta subdiviso fazer os patologistas iniciarem uma avaliao adicional caso haja um resultado benigno para uma bipsia de uma imagem classificada como 4C, por exemplo.
4-
5-
Leses com probabilidade de malignidade maior ou igual 95% Exemplos: Ndulo espiculado, irregular, de alta-densidade; calcificaes finas lineares ou um ndulo espiculado irregular com calcificaes pleomrficas associadas. Achados malignos confirmados por bipsia antes de se definir terapias
6-
Consideraes sobre o BI-RADS Apesar de aparentemente ser bem aceito, o modelo BI-RADS tm sido questionado por alguns profissionais que atuam na mamografia, principalmente na Europa, em
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decorrncia de algumas limitaes, como por exemplo, a falta de fatores explcitos no lxico que permitam fazer uma classificao ideal nas categorias 3 a 5. Sendo assim, na Frana, por exemplo, eles preferem usar sua prpria classificao aprovada pelo Ministrio da Sade. Aqui mesmo no Brasil, alguns profissionais de renome discordam da conduta aplicada na subdiviso 4, sendo que alguns sempre indicam estudo histopatolgico, outros levam em considerao a histria e os fatores de risco de cada paciente, e ainda outros acham que os casos estabelecidos como 4A, pode ser submetidos a um seguimento mais curto.Observamos que sempre se leva em conta a individualizao da paciente, o que torna difcil o estabelecimento de uma padronizao do laudo. Por isso, vemos que principalmente na Europa, tentam se estabelecer novos modelos, ou adaptar os laudos s necessidades especficas de cada pas, utilizando-se em alguns casos, do recurso da dupla leitura, para uma maior segurana no laudo. Entende-se que a idealizao do BI-RADS visa at mesmo uma maior segurana para o profissional, tendo em vista que nos dias atuais os mdicos mais frequentemente processados so os radiologistas. Como medida para reduzir o risco em um litgio, deve-se comprovar um exame mamogrfico realizado com a qualidade adequada, e a tentativa de padronizar o laudo, embora no constitua uma lei, representa uma norma mdica que visa ter um efeito protetor em casos de processos.
1 - INCA INSTITUTO NACIONAL DE CNCER. Ministrio da Sade. Estimativas da incidncia e mortalidade por cncer no Brasil.[2008]. Disponvel em: http//www.inca.org.br. Acesso em 06/10/2008. 2 - Coelho Jr JL, Silva HMS, Vianna LL. Imagens da Mama Guia prtico. So Paulo, ed. Revinter, 1999. 3 - Morrison AS, Fletcher SW, Wagner EH. Screening in chronic disease, 2 ed. New York, Oxford University Press, 1992. 4 - Gershon-Cohen J, Berger SM, Klickstein HS. Roentgenography of breast cancer moderating concept of biologic predeterminism. Cancer 1963;16: 961-4. 5 - Collett D. Modelling survival data in medical research, ed. Chapman & Hall, 1994; 384. 6 - Elmore JG, Armstrong K, Lehman CD, Fletcher S. Screening for breast cancer. JAMA 2005; 293: 12451256. 7 - Buist DSM, Porter PL, Lehman C, et al. E. Factors contributing to mammography failure in women aged 40-49 years. Journal of Cancer Institute 2004; 96(19):1432-1440. 8 - Blanchard K, Colbert JA, Kopans D, et al. Long-term risk of false-positive screening results and subsequent biopsy as a function of mammography use. Radiology 2006; 240:335-342. 9 - Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, et al. Diagnostic performance of digital versus film mammography, physical examination, and breast-cancer screening. The New England Journal of Medicine 2005;353 (17):1773-1783.
130
10 - Koch HA et al. Programa para treinamento em mamografia. 1 ed. So Paulo. Colgio Brasileiro de Radiologia, 2004. 11 - Peixoto JE. Radiologia da mama, ed Medsi, cap. 3 Qualidade da Imagem em Mamografia, p. 21-23, 1994. 12 - Maranho NMA et al. Sistema de laudos e registros de dados de imagem da mama (Traduo e Reviso de responsabilidade do CBR e Diagnstico por Imagem, autorizada pelo ACR-American College of Radiology). So Paulo. Colgio Brasileiro de Radiologia, 2005. 13 - Luna M. O Novo BI-RADS. Disponvel em http: www.sbmastolgia.com.br. Acesso em 26/03/2008. 14 - Stines J. BI-RADS: Use in the French radiologic communit. How to overcome with some difficulties. European Journal of Radiology 2007; 61 (2): 224-234. 15 - Giordano MG. Na moderna classificao radiolgica de leses mamrias (BI-RADS) existem dvidas na abordagem de leses classificadas como BI-RADS 4. Femina 2007; 35 (4): 261-262. 16 - Brenner RJ. False Negative mammograms. Medical, legal and risk management implications. Radiol Clin Noth Am 2000; 38:741-757. 17 - Programa de Certificao de Qualidade em Mamografia do Colgio Brasileiro de Radiologia e Diagnstico por Imagem. So Paulo (SP); CBR, 1992. 18 - Padronizao dos laudos mamogrficos. Boletim do Colgio Brasileiro de Radiologia e Diagnstico por Imagem 2002; 177:22-23.
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ULTRASSONOGRAFIA
Marcos Desidrio Ricci, Arcia Helena Galvo Giribela, Sergio Zerbini Borges
Introduo
A ultrassonografia, assim como a mamografia, instrumento fundamental e indispensvel no diagnstico de leses mamrias. Publicaes atuais sobre o ultrassom (US) abordam sua aplicao como rastreamento para cncer de mama, identificao de microcalcificaes agrupadas, efeito Doppler e sua utilizao como orientao de procedimentos minimamente invasivos (PAAF, core biopsy, mamotomia e localizao pr-operatria).1,2 O US tem como vantagem, ser o nico mtodo a produzir imagens em tempo real, permitindo evidenciar a insero percutnea de agulhas ou cnulas nas leses mamrias. As imagens do US so obtidas longitudinalmente, transversalmente, e radialmente a partir da arola, ao longo do trajeto ductal. O tamanho da leso, forma e localizao (sentido horrio e distncia da arola), a aparncia do tecido circunjacente (tecido adiposo versus parnquima glandular), e a correlao com a imagem mamogrfica devem ser registrados. O ultrassonografista deve ter conhecimento da anatomia mamria. Durante o exame, importante o reconhecimento de estruturas como pele, tecido adiposo subcutneo, parnquima mamrio, ligamento de Cooper, tecido adiposo retromamrio, msculo peitoral, pleura, complexo arolo-papilar e cauda de Spence. A espessura normal da pele de 2 a 3 mm. No existe exame de imagem, que isoladamente tenha acurcia suficiente para esclarecer a maioria das leses mamrias. A mamografia, o exame gold standard mais utilizado no rastreamento de pacientes com mais de 40 anos, tem taxas de 10 a 22% de falso negativo. Estes valores podem atingir 30 a 35% nas mulheres jovens, com mamas densas3. A taxa de deteco varia grandemente, com dados reportando sensibilidade entre 68 a 88%, e especificidade entre 82 a 98%.3 O falso negativo ocorre usualmente nas mulheres com mamas densas. Nestas, o uso conjunto do US ou Ressonncia Magntica (RM), particularmente nas pacientes de alto risco para cncer, permite aumentar o nmero de leses subclnicas detectadas4. Sempre que possvel, o estudo da mama deve ser realizado num nico momento, associando nesta oportunidade toda a metodologia disponvel - clnica, mamografia, ultrassonografia e cito/histologia. Isto permite a interao e discusso da equipe frente aos achados positivos.
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Indicaes
A princpio o US das mamas est indicado como exame complementar de toda a mamografia alterada, e nas pacientes jovens diante de algum sinal ou queixa clnica. A indicao prncipe, utilizada desde os primrdios de desenvolvimento do mtodo, continua sendo a distino de um ndulo, mamogrfico ou clnico, de sua natureza slida ou cstica. Todavia, o leque de possibilidades do US bem mais amplo. A prpria normalizao mamogrfica, o BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System), depende de dados da ultrassonografia.
Cistos
Os cistos simples tm cpsula fina, so anecoides, esfricos, bem circunscritos, tm reforo acstico posterior, e sofrem presso palpao. Em geral so preenchidos por contedo acelular. Os cistos complexos tm paredes regulares, ecos internos lineares, finos ou debris fludos, podem apresentar contedo espesso pus, sangue, leite de clcio ou cristais de colesterol. Quando tm contedo espesso podem ser indistinguveis de um ndulo slido ao ultrassom. O esvaziamento, atravs da puno, esclarece o diagnstico. Os cistos complexos, de paredes espessas, septados, com vegetaes ou reas slidas no seu interior, apresentam maior probabilidade de abrigar um carcinoma intracstico, sendo conduta a exciso cirrgica.
Ndulos
Em relao s leses slidas, Stavros et al. caracterizaram sinais ecogrficos de benignidade e malignidade aps estudo histolgico de 625 ndulos slidos de mama.5 Com estes critrios ele definiu 3 categorias de ndulos: provavelmente benignos, indeterminados, ou provavelmente malignos. Todos foram submetidos a alguma forma de verificao histolgica. Utilizando critrios ultrassonogrficos, os autores verificaram que somente 0.5% (n=2) dos ndulos slidos categorizados como provavelmente benignos eram malignos. Dos ndulos categorizados como indeterminados, 12.3% (n=23) eram malignos e das leses categorizadas como provavelmente malignas, 73% (n=100) eram malignas. Portanto, como o risco de malignidade na categoria indeterminado e provavelmente maligno elevado, fica justificada a bipsia destes ndulos.
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Chao et al. seguindo a mesma metodologia de Stavros, aplicada a 3.903 ndulos de mama - 2.360 benignos e 733 malignos -, encontraram 86.1% de sensibilidade, 66.1% de especificidade, com acurcia de 70.8%.6 O valor preditivo positivo foi de 44.1% e o valor preditivo negativo de 93.9%. As caractersticas ultrassonogrficas que melhor definiram a natureza da leso foram: contornos, margens, ecogenicidade, padro dos ecos internos, sombra acstica posterior, compressibilidade e microcalcificaes. A dimenso do dimetro anteroposterior dos tumores malignos foi significativamente maior do que o comprimento, comparativamente ao observado nos tumores benignos. Os dados de morfologia ecogrfica das leses slidas permitem distinguir com relativo grau de segurana o grau de suspeita para malignidade. Dados de color Doppler no acrescentam maiores dados para elucidar a natureza do ndulo, particularmente os menores, no palpveis7. Outras indicaes da ultrassonografia mamria podem ser enumeradas a seguir: 1. Suspeita de ruptura de implante de silicone. O sinal ecogrfico mais comum da ruptura intracapsular so linhas ecognicas escalonadas e horizontais, enquanto na ruptura extracapsular o sinal comum a tempestade de neve. A ressonncia magntica tem servido para complementar este diagnstico, com ndices de sensibilidade maior em pacientes selecionadas. Avaliao de massas palpveis em gestantes ou lactantes. Nestas condies, a contraindicao relativa da mamografia decorre da dificuldade tcnica de interpretao do exame, em virtude da alta densidade do parnquima conferido nestas circunstncias. Secrees mamrias papilares, substituindo a ductografia. Pacientes que recusam se submeter ao exame de mamografia. Na Amrica do Norte e Europa, esta recusa decorrente da fobia da radiao sob as mamas, enquanto que na Amrica Latina decorre frequentemente da dor provocada pelo exame. Pesquisa de metstases de origem mamria (carcinomas ocultos), que apresentam exame clnico e mamografia normais. Excluir tumores multicntricos no caracterizados na mamografia e exame clnico, como rotina no pr-operatrio de cirurgia conservadora. Rastreamento de cncer de mama em pacientes jovens, ou com mamas densas e elevado risco familiar e/ou BRCA-1 positivo. Localizao ps-quadrantectomia, da cavidade cirrgica, para o boost radioterpico. Diagnstico, em mama masculina, de ginecomastia, leses benignas e malignas.
2.
3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
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BI-RADS - US (Breast Imaging Reporting and Data System Ultrasound)

Um grupo de profissionais, com representao multicntrica, se reuniu em 1998 visando o desenvolvimento de um protocolo normativo para caracterizar leses mamrias quanto as suas caractersticas malignas ou benignas. O protocolo foi reconhecido pelo American College of Radiology (ACR) e Department of Health and Human Services, e publicado em 2003. As categorias, que vo de 0 a 6 so enumeradas a seguir, de acordo com os dados publicados pelo ACR8. Categoria 0 (Necessita Exame de Imagem Adicional) Esta categoria exige uma avaliao adicional por outro exame mamografia ou ressonncia magntica. Uma paciente com menos de 20 anos, com ndulo ecogrfico suspeito pode necessitar de uma mamografia, apesar da elevada densidade mamria. Outro exemplo seria a presena de uma leso ecogrfica e ultrassonogrfica no especfica, em pacientes submetida previamente cirurgia conservadora por cncer de mama seguida por radioterapia. Neste caso, o exame complementar seria a ressonncia magntica. Categoria 1 (Negativo ou Normal) Esta categoria atribuda a exame de ultrassom sem qualquer anormalidade. permitida a correlao com a mamografia. Categoria 2 (Achado Benigno) Esta categoria negativa para malignidade. Inclu leses como cistos simples, linfonodos intramamrio, implantes de silicone, provveis fibroadenomas, e status pscirrgico em paciente sem antecedente de cncer. Categoria 3 (Provavelmente Benigno sugere intervalo de segmento semestral) As leses nesta categoria tm menos que 2% de risco para malignidade. Inclu massas - com margens circunscritas, contorno oval e orientao horizontal -, cistos complexos no palpveis e microcistos agrupados.
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Categoria 4 (Anormalidade Suspeita sugere elucidao histolgica) As leses nesta categoria tm uma probabilidade intermediria de cncer, que varia de 3 a 94%. Pode ser estratificada, de acordo com a suspeita, em baixa, intermediria ou moderada. Inclu massas que no preenche todos os critrios de fibroadenoma e outras leses provavelmente benignas. Categoria 5 (Altamente Suspeita de Malignidade sugere elucidao histolgica) Identifica leses que tm 95% de suspeita de malignidade. Categoria 6 (Bipsia Prvia de Malignidade) Esta categoria reservada para leses com bipsia prvia de malignidade. Inclu leses que sofreram quimioterapia neoajuvante ou bipsia incisional prvia com doena residual. O ACR BI-RADS classifica as formas identificveis de leses ultrassonogrficas, de acordo com os critrios a seguir: A. Massas - Contornos: oval, redondo ou esfrico, e irregular. - Orientao: paralela linha cutnea (wider than tall, ou horizontal) ou no paralela (taller than wide ou vertical). - Margens: circunscritas, ou no circunscritas (indistinguveis, angulares, microlobuladas ou espiculadas). - Limites da Leso: halo ecognico ou pouco definido. - Ecogenicidade da Leso (em relao ao tecido adiposo ou ao tecido fibroglandular): anecoide, hiperecide, complexa (anecoide e hipercoide, ou anecoide e hipocoide), hipocoide e isoecide. - Aspecto Acstico Posterior Leso: sombra acstica posterior, reforo acstico posterior, sem alterao acstica posterior leso. - Tecido Circunjacente: alteraes ductais, ligamento de Cooper, edema, distoro arquitetural, espessamento cutneo, retrao da pele. B. Calcificaes Macrocalcificao. Microcalcificaes em massa. Microcalcificaes no associadas a massa.
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C. -
Casos Especiais. Microcistos agrupados: agrupamento de focos anecoides com 2 a 3 mm de dimetro. Cistos complexos. Massas relacionadas a pele: inclu os cistos de incluso epidrmica, queloides e neurofibromas. Corpo estranho: inclu clips metlicos, silicomas, cateteres de port-cath, fio guia metlico, etc. Linfonodo intramamrio. Linfonodo axilar.
D. Vascularizao. - No presente ou no pesquisada. - Presente na leso. - Presente adjacente leso. - Difusamente aumentada em torno da leso.
Microcalcificaes Mamrias e Ultrassonografia

Uma das razes que impede a utilizao do ultrassom nos programas de rastreamento do cncer da mama a baixa capacidade na deteco de microcalcificaes agrupadas. Esta dificuldade, entretanto, dever em breve ser superada pelo desenvolvimento de aparelhos de alta resoluo. A mamografia muito sensvel na deteco de microcalcificaes, embora nem sempre as microcalcificaes benignas consigam ser distinguidas das malignas, pela baixa especificidade da mamografia. Somente 20 a 35% das microcalcificaes agrupadas biopsiadas so malignas9. O deteco de microcalcificaes pelo US mais fcil quando se dispe da mamografia para direcionar a procura das mesmas. As calcificaes associadas com tumores malignos so mais visualizadas ecograficamente. As microcalcificaes malignas ocorrem dentro de massas, ao contrrio daquelas que ocorrem dentro do parnquima mamrio ecognico. Um fundo hipocoide no tumor aumenta a habilidade do US em identificar as microcalcificaes pontos hiperecoides -, ao contrrio das calcificaes benignas, especialmente aquelas visibilizadas nas doenas fibrocsticas, que so menos vistas ao US, por no ocorrerem dentro de massas. As microcalcificaes agrupadas,
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pleomrficas - mais suspeitas para malignidade -, apresentam maior densidade de cristais de clcio, alm de produzirem uma reao de desmoplasia, conferindo um brilho maior num fundo escuro, facilitando desta forma seu encontro ao US, principalmente se utilizarmos transdutores lineares de 12 15 MHz e gray scale. A demonstrao de microcalcificaes, usando o US de alta resoluo, tem sido motivo de algumas publicaes. Nestas, a pesquisa das microcalcificaes pelo US foi feita sem o conhecimento prvio do observador dos dados da MG. Embora os resultados ainda sejam intimistas, com reduzido nmero de pacientes includas nos estudos, os dados que vm sendo adquiridos so promissores9-11.
Efeito Doppler
O efeito Doppler se refere a variaes de reproduo do som, quando a fonte sonora se desloca do identificador, no caso o transdutor do ultrassom. Este efeito tem a capacidade de registrar as diferenas de frequncia das ondas sonoras emitidas pelo transdutor, e refletidas quando entram de encontro com os elementos intraluminais dos vasos sanguneos. Com isso, atravs de uma srie de variveis produzidas, podemos verificar como se comporta a circulao sangunea local numa leso mamria. A importncia disto passou a ser maior quando surgiram os conceitos de angiognese tumoral. No stio de desenvolvimento do cncer h ocorrncia de um maior aporte sanguneo por meio da neovascularizao, visando compensar o metabolismo aumentado e promover a disseminao de metstases. Estes vasos neoformados so anmalos, muitas vezes desprovidos de camada muscular lisa, formando shunts arteriovenosos que facilitam a passagem de clulas tumorais para a circulao. A utilizao do color Doppler, em mastologia, inicialmente teve por finalidade o diagnstico diferencial de leses benignas e malignas. Atualmente, as publicaes do efeito Doppler incluem tambm a interpretao do padro da neovascularizao local versus o prognstico, e a resposta teraputica das mastites e de tumores submetidos quimioterapia neoadjuvante, com base na variao do status da microcirculao local. 1. Diagnstico Diferencial
O color Doppler, bem como o power Doppler, tm contribudo na deteco de sinais caractersticos de benignidade e malignidade, que somados a outros dados da mamografia, ultrassonografia e clnica, permite elucidar a provvel natureza da leso. Isoladamente ainda no demonstrou ser superior aos dados morfolgicos das leses ecogr139
ficas12, 13. O power Doppler pode ser considerado um refinamento do color Doppler, com maior sensibilidade ao fluxo sanguneo da microcirculao. Este mtodo, entretanto, no demonstrou ser superior aos dados do color Doppler. O nmero de vasos perifricos e intratumorais, o ndice de Resistncia (IR) e a velocidade de fluxo so as variveis mais frequentemente avaliadas. O IR dos tumores malignos maior, em decorrncia do baixo fluxo diastlico, ao contrrio do que ocorre com os tumores ginecolgicos. O valor mdio encontrado, segundo diversos autores, foi de 0.712-14. Valores de IR > 0.7 podem ser considerados suspeitos na distino entre tumores malignos e benignos. As leses hipervascularizadas sugerem malignidade, entretanto, a ausncia de fluxo no exclui definitivamente a possibilidade de tratar-se de leso maligna. Os ndulos benignos normalmente so avascularizados ou tm de um a dois vasos na periferia. 2. Seguimento Teraputico A monitorizao da resposta teraputica, tanto de processos inflamatrios como neoplsicos, avaliada pela necrose produzida aps a instituio da terapia, bem como pela diminuio da vascularizao local. Pacientes com mastite tm uma reduo do fluxo, avaliado pelo color Doppler, cerca de 24 horas aps o incio do tratamento15. Nos casos de cncer de mama isso registrado cerca de 4 semanas aps o primeiro ciclo de quimioterapia.16. As alteraes visualizadas no padro da microvascularizao do leito tumoral so normalmente acompanhadas por uma diminuio dos dimetros do tumor. 3. Prognstico A possvel correlao, entre o comportamento biolgico dos carcinomas de mama e o fluxo sanguneo, detectado ecograficamente, parece ser considerada um importante fator prognstico17, 18. fcil entender a correlao positiva entre os sinais do color Doppler e o prognstico, da mesma forma que aquela existente entre a angiognese tumoral e o prognstico.
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Comentrios
A distino entre uma leso nodular radiopaca, identificada na mamografia, de sua natureza slida ou cstica, continua sendo a principal indicao da aplicao do ultrassom na prtica do mastologista. Como relatamos, as outras possibilidades so infinitas e, medida que se desenvolvem aparelhos de ltima gerao, a acurcia tem aumentado e a identificao de microcalcificaes ou sua utilizao como rastreamento passar a ser uma realidade. O ultrassom tridimensional tem produzido trabalhos iniciais interessantes, parecendo ter especificidade maior que o bidimensional, embora baixa sensibilidade. Por ora, a melhor maneira de realizar o estudo de uma leso mamria continua sendo atravs da associao de dados do exame fsico, mamografia, ultrassonografia e estudo citohistolgico por puno percutnea com agulha grossa ou vcuo aspirao.
1 - Yang W, Dempsey PJ. Diagnostic breast ultrasound: current status and future directions. Radiol Clin North Am. 2007 Sep;45(5):845-61. 2 - Sehgal CM, Weinstein SP, Arger PH, Conant EF. A review of breast ultrasound. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2006 Apr;11(2):113-23. 3 - Kolb TM, Lichy J, Newhouse JH. Comparison of the performance of screening mammography, physical examination, and breast US and evaluation of factors that influence them: an analysis of 27.825 patient evaluations. Radiology 2002; 225(1): 165-75. 4 - Warner E, Messersmith H, Causer P, Eisen A, Shumak R, Plewes D. Systematic review: using magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast cancer. Ann Intern Med. 2008 May 6;148(9):671-9. 5 - Stavros T, Thickman D, Rapp CL, Dennis MA, Parker SH, Sisney GA. Solid breast nodules: use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions. Radiolgy 1995; 196(1):123-34. 6 - Chao TC, Lo YF, Chen SC, Chen MF. Prospective sonographic study of 3093 breast tumors. J Ultrasound Med 1999. 18(5):363-70. 7 - Burnside ES, Hall TJ, Sommer AM, Hesley GK, Sisney GA, Svensson WE, Fine JP, Jiang J, Hangiandreou NJ. Differentiating benign from malignant solid breast masses with US strain imaging. Radiology 2007; 245(2):401-10 8 - American College of Radiology (ACR). Illustrated breast imagin report and data system (BI-RADSUS), 4th edition. Reston, VA: 2003. 9 - Moon WK, Im JG, Koh YH, Noh DY, Park IA. US of mammographically detected clustered microcalcifications. Radiology 2000; 217: 849-854. 10 - Soo MS, Baker JA, Rosen EL. Sonographic detection and sonographically guided biopsy of breast microcalcification. Am. J. Roentgenol 2003; 180: 941-8. 11 - Castro FS. Ultrassonografia mamria na identificao e orientao de bipsia percutnea das microcalcificaes agrupadas. So Paulo, 2003. 88p. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo. 12 - Blohmer JU, Oellinger H, Schmidt C, Hufnagl P, Felix R, Lichtenegger W. Comparison of various imaging methods with particular evaluation of color Doppler sonography for planning surgery for breast 141
tumors. Arch Gynecol Obstet 1999; 262(3-4): 159-71. 13 - Kook SH, Park HW, Lee YR, Lee Yu, Pae WK, Park YL. Evaluation of solid breast lesions with power Doppler sonography. J Clin Ultrasound 1999; 27(5): 231-7. 14 - Lagalla R, Caruso G, Finazzo M. Monitoring treatment response with color and power Doppler. Eur J Radiol 1998; 27 Suppl 2:S149-56. 15 - Huber S, Delorme S, Zuna I. Dynamic assessment of contrast medium enhancement in Doppler ultrasound imaging. Current status. Radiologe 1998; 38(5): 390-3. 16 - Kedar RP, Cosgrove DO, Smith IE, Mansi JL, Bamber JC. Breast carcinoma: measurement of tumor response to primary medical therapy with color Doppler flow imaging. Radiology 1994; 190(3):825-30. 17 - Sohn C, Beldermann F, Bastert G. Sonographic blood flow measurements in malignant breast tumors. A potential new prognostic factor. Surg Endosc 1997; 11(9):957-60. Diagnostic role of cytology in screendelected breast cancer. Br J Surg 1996; 83(6): 816-9. 18 - Borges JBR. O Doppler colorido como fator prognstico do cncer de mama. Tese (doutorado) apresentada no Departamento de Obstetrcia e Ginecologia da FMUSP, 1998.
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RESSONNCIA MAGNTICA DAS MAMAS

Maurcio Magalhes Costa, Gabriela Martins, Fernanda Philadelpho Arantes Pereira
Introduo
A ressonncia magntica (RM) de mama um mtodo diagnstico que vem ampliando a cada dia suas indicaes clinicas, sendo utilizada como um importante mtodo complementar mamografia e ultrassonografia. A reformatao multiplanar tridimensional e o forte contraste tecidual da RM contribuem para a obteno de detalhamento das estruturas anatmicas da mama, oferecendo no apenas informaes relacionadas morfologia da leso, como tambm aos aspectos funcionais, como a cintica de captao de contraste. Nos ltimos anos, a disponibilidade no mercado de aparelhos de alto campo, tcnicas como a aquisio paralela de imagens, gradientes potentes e a bobina para uso especfico da mama permitem aquisio de imagens com maior resoluo espacial, temporal e, tambm, a realizao de procedimentos invasivos guiados por RM. Estes fatores, em conjunto com o desenvolvimento de um sistema de padronizao dos laudos, Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS), e com a evoluo da curva de aprendizado dos profissionais envolvidos, tm resultado no aumento da sensibilidade e especificidade do mtodo. A maior contribuio da RM a sua alta sensibilidade, particularmente nos casos de avaliao de extenso de doena, incluindo multicentricidade, multifocalidade e recidiva tumoral. A RM tem sido de grande importncia tambm na deteco precoce do cncer em pacientes de alto risco gentico com BRCA 1 e BRCA 2 positivo. Devido a sua alta eficcia em mamas densas, um exame de grande valor tanto na avaliao de extenso de doena em pacientes com bipsia prvia e diagnstico de cncer, como no auxlio diagnstico de patologias em pacientes com alterao nos exames convencionais.
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Fatores Operacionais Relacionados ao Exame

Uso do contraste venoso:
O exame para pesquisa de cncer de mama realizado sempre com administrao endovenosa de contraste paramagntico (gadolnio). A dosagem proposta de 0,01 mmol/kg com fluxo de 2,5 a 3,0 ml/s seguido de 20 ml de soluo salina em bolus. O contraste paramagntico pode ser administrado em pacientes alrgicos, entretanto nos casos de alergia medicamentosa grave recomenda-se preparo prvio. As reaes alrgicas so raras, sendo as reaes leves relatadas em 1:5000 casos e as moderadas em 1:10000. No deve ser administrado em pacientes grvidas, apesar de no haver comprovao de qualquer efeito deletrio. Em pacientes com insuficincia renal, o uso de contraste gadolnio est contraindicado em pacientes com clearence de creatinina menor que 30 ml/min., a no ser nos casos da realizao de hemodilise aps o exame, devendo estes casos ser avaliados separadamente1.
Contraindicaes:
So contraindicaes absolutas da RM: uso de marca-passo cardaco, algumas vlvulas cardacas metlicas e implantes cocleares. A claustrofobia, amamentao, gravidez e obesidade (acima de 130 KG) so contraindicaes relativas, sendo necessria a avaliao de cada caso individualmente e de suas alternativas. Quando preciso, o exame pode ser realizado sob anestesia. Aparelhos de campo aberto no so potentes o suficiente para realizao de RM de mamas e, at o momento, no so indicados.
Influncia hormonal:
A RM um exame que depende do status hormonal da paciente, devendo ser realizado do 7o ao 21o dia do ciclo, preferencialmente do na segunda semana, que corresponde fase na qual o parnquima mamrio normal apresenta menor realce pelo meio contraste. Fora deste perodo, o parnquima mamrio apresenta maior chance de se impregnar precocemente, assimetricamente ou com padro nodular (focos), particular144
mente em mulheres jovens e na pr-menopausa, o que pode limitar o estudo e resultar em achados falso-positivos2,3. Nas pacientes em uso de terapia hormonal, esta deve ser suspensa no mnimo 4 semanas antes da realizao do exame. Com esta medida, ocorrer reduo da captao de contraste prpria do parnquima mamrio, permitindo melhor diferenciao entre as leses e o mesmo.
Posicionamento e durao do exame:

O exame realizado em aparelho de alto campo magntico, com software e bobina especficos para mama e com durao de 20 minutos. A paciente deve permanecer durante o todo o exame imvel em decbito ventral, com as mamas inseridas na bobina (Figura 1). O contraste venoso injetado nos 5 minutos finais do exame. Figura 1 Paciente em decbito ventral (a) com as mamas inseridas em bobina dedicada (b).
importante considerar que devido ao exame ser realizado em decbito ventral, algumas leses pode apresentar diferena de localizao quando correlacionadas com a mamografia, ultrassonografia, e cirurgia, os quais so realizados em posio ortosttica ou decbito dorsal.
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Protocolo e plano de corte:

Os protocolos variam dentre os diferentes grupos e aparelhos, mas o protocolo bsico para pesquisa de cncer de mama deve incluir sequncias pesadas em T1, T2 e/ou STIR, assim como estudo dinmico com injeo de contaste venoso, que realizado na sequncia pesada em T1 (3D ou 2D), com ou sem supresso de gordura, seguida de processamento com tcnica de subtrao. Nos casos de implante de silicone, a sequncia para supresso de gua e gordura e, s vezes, a sequncia para supresso de silicone deve ser includa. No existe consenso em relao ao melhor plano de aquisio para o estudo dinmico das mamas por RM4. O plano axial ou transverso permite avaliao simultnea e comparativa de ambas as mamas, apresentando alguma equivalncia incidncia craniocaudal da mamografia. J o plano sagital pode ser mais bem comparado incidncia mdio-lateral oblqua. O estudo no plano coronal deve ser evitado, j que dificulta avaliao da captao de contraste com distribuio ductal, segmentar, etc. O uso do plano coronal s justificado em aparelhos de baixo campo magntico.
Fatores clnicos:
A obteno de informaes clnicas adequadas da paciente pode interferir na conduo e interpretao do exame, e no diagnstico final. importante considerar o motivo do exame, status hormonal, histria de cirurgia, radioterapia e patologia mamria prvias, bem como histria familiar pertinente. Qualquer manipulao cirrgica recente pode apresentar captao de contraste secundria ao processo de cicatrizao semelhante a das leses malignas, por isso, sempre que possvel, o exame deve ser realizado pelo menos 6 meses e idealmente 18 meses aps a cirurgia5. A radioterapia recente pode eventualmente resultar em falso-positivo. Estudos mostram que as taxas de captao de contraste do parnquima irradiado e no irradiado se equivalem depois de 3 meses do trmino do tratamento, logo o exame deve ser realizado aps este perodo6. A correlao com a mamografia e ultrassonografia indispensvel e deve ser realizada por profissional com treinamento especfico em radiologia mamria, permitindo assim um diagnstico adequado e contribuindo para aumentar a especificidade do mtodo.
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Podem ser utilizados marcadores cutneos (como cpsulas de vitamina E, por exemplo) em reas de cicatriz ou anormalidade palpvel, para posterior correlao com o achado pela ressonncia.
Laudo e Interpretaao do Exame

Com o objetivo de padronizar os laudos, o Colgio Americano de Radiologia (ACR) incluiu a RM no Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). Viu-se a necessidade de linguagem clara, concisa e objetiva para que a descrio dos achados seja compreendida, mesmo sem o benefcio de estar vendo as imagens. Alm disso, a padronizao dos laudos facilita bastante a comunicao entre radiologistas e mdicos assistentes e permite o acompanhamento evolutivo do caso para validar as recomendaes7. Os critrios avaliados so a morfologia, o sinal e a cintica da captao de contraste da leso. um mtodo que, alm de fornecer imagem anatmica, fornece informaes sobre as caractersticas teciduais e vascularizao das leses. A atividade angiognica constitui a base para deteco e diagnstico diferencial do cncer de mama atravs da RM2. Devido grande atividade angiognica, os tumores malignos apresentam um aumento do nmero de vasos (neovascularizao) e maior permeabilidade vascular quando comparados com o tecido mamrio normal. Isto aumenta a captao de contraste das leses malignas quando comparadas as demais leses e ao parnquima mamrio. Porm, a atividade angiognica no est presente somente nas neoplasias malignas, ela tambm pode ocorrer nas leses inflamatrias e em algumas fases do processo de cicatrizao, gerando resultados falsos positivos. J algumas neoplasias com baixa angiognese, como o carcinoma lobular invasor e o carcinoma intraductal, podem no apresentar captao significativa de contraste, gerando resultados falso-negativos2. O padro de captao prprio do parnquima mamrio pode variar em diferentes pacientes, alm de sofrer influncia hormonal. Sabendo-se que a captao intensa do parnquima mamrio pode obscurecer certas leses, logo o grau de captao do parnquima mamrio deve ser sempre considerado, podendo variar de mnimo, moderado a intenso2.
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Cintica de captao de contraste

Consiste na avaliao da captao de contraste em funo do tempo durante o estudo dinmico. considerada captao precoce a que ocorre at o segundo minuto aps a injeo venosa, sendo esta mais comum nas leses suspeitas. A captao tardia iniciase no terceiro minuto do estudo dinmico. As curvas de captao de contrate demonstram a intensidade de captao de uma leso em funo do tempo. So descritos trs tipos de curva de captao de contraste2,8. CURVA DO TIPO I ou ascendente: Caracteriza uma leso que apresenta aumento progressivo da captao, ou seja, o pico de maior captao tardio. a mais comum nas leses benignas. CURVA DO TIPO II ou em plat: Caracteriza uma leso que apresenta intensa captao precoce de contraste que se mantm nas fases tardias. a mais comum nas leses malignas. CURVA DO TIPO III ou wash out: Caracteriza uma leso com intensa captao precoce de contraste seguida de queda da captao nas fases tardias. A neovascularizao proporciona rpida lavagem do contraste, alm de algum grau de extravasamento extravascular do mesmo. a mais especfica para malignidade.
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A interpretao da RM de mamas consiste na avaliao conjunta de diversos fatores: critrios morfolgicos da leso: forma e margem; sinal da leso nas diferentes sequncias: informaes sobre as caractersticas teciduais, mostrando a presena de gordura, lquido, sangue, etc.; captao de contraste: captao homognea ou heterognea, precoce ou tardia, e as curvas de captao; correlao com os dados clnicos e exames de mamografia, ultrassonografia e bipsia prvias.
Segundo o lxico da 4a edio do BI-RADS, as leses so divididas em foco, ndulo e realce no nodular de contraste7: FOCO/FOCOS: um realce menor que 0,5 cm, sendo sua forma e margem de difcil caracterizao, sendo um achado inespecfico. Pode corresponder a leso maligna ou benigna, porm muito pequeno para ser devidamente diagnosticado. NDULO: uma leso tridimensional que ocupa espao e possui sinal em T1 e T2. Avaliamos sua forma, margem, padro de realce interno, cintica da captao de contraste e o sinal nas diferentes sequncias. Forma: redonda, ovoide, lobulada e irregular. Margem: regular, irregular ou espiculada. Realce interno: homogneo, heterogneo, realce perifrico, septao no captante (Figura 2), septao captante e realce central. Curva: tipo I (ascendente), tipo II (em plat) e tipo III (wash out)
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Figura 2 Ndulo lobulado e com septaes no captantes de contraste no interior na mama direita Fibroadenoma. Sequncia T1 (a), Sequncia STIR (b), Sequncia pscontraste (tcnica de subtrao) (c).
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REALCE NO NODULAR DE CONTRASTE: Caracterizado pelo realce sem expresso em T1 ou T2. Eles so classificados quanto a sua distribuio, realce interno de captao e simetria. Distribuio: rea focal, linear, ductal, segmentar (Figura 3), regional, mltiplas regies e difuso. Realce Interno: homogneo, heterogneo, pontilhado ou puntiforme, agrupado, reticular ou dendrtico. Simetria: simtrico ou assimtrico.
Figura 3 Carcinoma intraductal extenso, captao assimtrica, com distribuio segmentar e precoce. Sequncia ps-contraste, fase precoce (tcnica de subtrao) (a), reconstruo pela tcnica MIP (b).
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Grau de Suspeio das Leses na Ressonncia Magntica

Apresentao Radiolgica Tipicamente Benigno Provavelmente Benigno Suspeio Intermediria Suspeio Alta
Ndulo Forma Margem Padro de realce interno Septao no captante Redonda, Ovoide Regular Homogneo Lobulada Irregular Irregular, Espiculada Heterogneo, Realce perifrico, Septao captante, Realce central Tipo II (em plat) Tipo III (wash out)
Curva de captao
Tipo I (ascendente)
Realce No Nodular de Contraste Captao / Distribuio Padro de captao interna Difusa, Mltiplas regies Homogneo rea focal, Regional Linear, Ductal, Segmentar Heterogneo, Pontilhado/ Puntiforme, Agrupado, Reticular/ Dendrtico Assimtrico Assimtrico
Quanto simetria Cintica de Captao de Contraste Velocidade captao Semelhante a do parnquima
Simtrico
Tardia
Precoce
Precoce
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As Indicaes
INDICAES DA RM DE MAMA Rastreamento de pacientes com alto risco Em paciente com cncer de mama: Extenso de doena (multicentricidade, multifocalidade e mama contralateral) Doena residual - avaliao antes da nova cirurgia Recidiva tumoral ps-cirrgica e/ou radioterpica Resposta quimioterapia neoadjuvante Linfonodo axilar positivo - pesquisa de stio primrio desconhecido Mamas com implantes mamrios ou reconstrudas Mamografia e ultrassonografia inconclusivas
Rastreamento no Alto Risco:

A mamografia em conjunto com o exame clnico das mamas o padro ouro no rastreamento do cncer de mama. Porm a sensibilidade da mamografia na deteco de malignidade limitada em mulheres com mamas radiograficamente densas9-11. A apresentao frequentemente atpica de imagem e o crescimento rpido dos cnceres hereditrios tambm podem prejudicar o diagnstico precoce pelos mtodos convencionais de rastreamento10. A mamografia pode no detectar malignidade no carcinoma lobular invasivo e no carcinoma intraductal sem calcificaes. Pacientes com mutao BRCA apresentam um risco de desenvolver cncer de mama ao longo da vida de 65% a 80% e com aspectos histopatolgicos que sugerem maior agressividade biolgica. Mulheres com alto risco gentico normalmente apresentam mamas densas e desenvolvem o cncer com idade mais precoce, fazendo da RM uma modalidade de rastreamento potencialmente efetiva para estas pacientes9,10.
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A RM tem provado apresentar sensibilidade significativamente maior comparada mamografia e ultrassonografia nas mulheres de alto risco gentico em estudos de rastreamento. Kuhl et al., 2005, mostraram sensibilidade de 33% para a mamografia, 40% para a ultrassonografia, 49% para a combinao de ambas e 91% para a RM. A sensibilidade da mamografia nas mulheres de maior risco foi de 25%, comparado com 100% da RM10. O Colgio Americano de Radiologia (ACR) e a Sociedade Americana de Cncer (ACS) e a Sociedade Americana de Doenas da Mama (ASBD) reportaram diretrizes para o rastreamento das mulheres de alto risco por RM11-13. Rastreamento anual com RM recomendado, em conjunto mamografia, em mulheres com alto risco gentico significativo e em mulheres expostas radiao durante o desenvolvimento das mamas. Outros grupos com risco significativo como risco gentico moderado, alto risco histolgico, histria pessoal de cncer de mama e mamas radiograficamente densas no tm benefcio comprovado para o rastreamento anual. Enquanto a avaliao de rotina por RM destes grupos no so encorajadas como um todo, o uso da RM em um contexto individual pode ser vantajoso em determinar o manejo clnico.
INDICAES DE RM NO ALTO RISCO Rastreamento anual com RM: Portadoras de mutao BRCA Parente de primeiro grau com mutao BRCA Risco de desenvolver cncer maior do que 20%, pelos modelos que utilizam histria familiar (BRCAPRO, Gail, Claus, Tyrer-Cuzick) Radioterapia no trax entre 10 e 30 anos de idade Sndrome de Li-Fraumeni, de Cowden e de Bannayan-Riley-Ruvalcaba Evidncia insuficiente para recomendao contra rastreamento com RM: Risco de desenvolver cncer entre 15-20%, pelos modelos que utilizam histria familiar (BRCAPRO, Gail, Claus, Tyrer-Cuzick) Carcinoma lobular in situ, hiperplasia lobular atpica Hiperplasia ductal atpica Mamas densas na mamografia Histria pregressa de cncer de mama
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Avaliao da Extenso de Doena:

A RM de mama pode fornecer com mais acurcia dados como tamanho, margens, comprometimento de planos profundos, pele e localizao da leso, consequentemente uma melhor avaliao da extenso da doena. Estudos mostram que a RM fornece a melhor correlao do tamanho da leso quando comparado medida histopatolgica final14. Alm disso, a RM mostra multifocalidade e multicentricidade do cncer de mama em muitas pacientes com leso nica pela mamografia e ultrassonografia, assim como a bilateralidade15. Cncer oculto pela mamografia e ultrassonografia na mama contralateral est presente em 3 a 6% das pacientes16. A RM pr-operatria altera o planejamento teraputico em 15 a 27% dos casos de cncer comprovado14.
Avaliao da Doena Residual:

O diagnstico e a caracterizao da doena residual aps a resseco tumoral inicial so difceis ao exame clnico, mamografia e ultrassonografia. As distores, alteraes inflamatrias e colees ps-cirrgicas limitam a eficcia destes exames17. A RM sensvel deteco da doena residual em pacientes com margens cirrgicas comprometidas, particularmente em histopatologias mais complexas como no carcinoma lobular invasivo e carcinomas associados componente intraductal extenso. O papel da RM avaliar a presena de doena residual no microscpica (Figura 4). A avaliao de doena residual pela RM apresenta valor preditivo positivo (VPP) de 82% e negativo (VPN) de 61%17.
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Figura 4 Doena residual na periferia da loja cirrgica da mama esquerda. Sequncia STIR - seroma com alto sinal (a), Sequncia ps-contraste, fase precoce (tcnica de subtrao) - foco de captao de contraste anteriormente junto margem anterior do seroma (b), mapa colorido de captao de contraste (c).
Neste caso, indicada a realizao do exame o mais breve possvel, no devendo ultrapassar 1 ms aps a cirurgia. importante termos em mente que o padro ouro para avaliao de comprometimento ou no da margem cirrgica a patologia.
Avaliao da Recidiva Tumoral x Fibrose Ps-Cirrgica:

A recidiva local aps a cirurgia conservadora ocorre 1 a 2% ao ano, em sua maioria nos primeiros 5 anos. A deteco precoce da recidiva local aumenta a sobrevida5.
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A RM apresenta sensibilidade at 100% na avaliao da recidiva tumoral, j que esta exibe impregnao precoce de contraste (Figura 5), diferente da fibrose pscirrgica que mostra impregnao na fase tardia (Figura 6) ou no mostra impregnao significativa5. Figura 5 Recidiva tumoral na mama esquerda, adjacente rea de esteatonecrose pscirrgica. Sequncia T1 - recidiva com baixo sinal e esteatonecrose com sinal igual ao da gordura (a), Sequncia ps-contraste, fase precoce (tcnica de subtrao) - recidiva captando contraste e esteatonecrose no (b), reconstruo pela tcnica MIP (c), curva de captao de contraste tipo III na recidiva (d).
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Figura 6 Fibrose ps-cirrgica profundamente na mama esquerda. Sequncia T1 leso com baixo sinal (a), Sequncia ps-contraste com supresso de gordura, fase tardia - fibrose captando pouco e tardiamente o contraste (b).
Monitorizao de Resposta Quimioterapia Neoadjuvante:

A RM tem maior acurcia na determinao da resposta ao tratamento quimioterpico prvio cirurgia, quando comparada mamografia, ultrassonografia e exame clnico14. Estudos tm mostrado que a RM capaz de avaliar a reduo no apenas do tamanho tumoral, como mudanas na cintica de impregnao de contraste18.
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A realizao da RM antes e aps o tratamento quimioterpico est indicada para a documentao dos padres de resposta tumoral e a resposta completa, assim como a no resposta (Figura 7), facilitando a deciso de tratamentos neoadjuvantes e cirrgicos subsequentes19. Figura 7 Resposta completa quimioterapia neoadjuvante. Sequncias T1 (a e c) e Sequncias ps-contraste, fase precoce (tcnica de subtrao) (b e d), respectivamente antes e aps o tratamento.
De maneira similar cintica de impregnao de contraste, existem evidncias crescentes de que a espectroscopia de prtons e a difuso tambm podem oferecer informaes funcionais valiosas quanto resposta tumoral terapia neoadjuvante14.
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O momento apropriado para a realizao da RM para avaliao de resposta tumoral ainda no est estabelecido. Rieber et al., 2002, sugerem que o exame deve ser realizado 6 semanas aps o incio da quimioterapia neoadjuvante, enquanto estudos preliminares por Patridge et al., 2002, sugerem que a RM j pode avaliar, com acurcia, mudana no volume tumoral aps o 1 ciclo18-20.
Linfonodo Axilar Positivo: Avaliao de Stio Primrio Oculto:

A RM til na investigao da mama de pacientes com linfonodo axilar positivo com achados negativos ao exame fsico, mamografia e ultrassonografia. Estas mulheres representam aproximadamente 0,4% de todas as pacientes com cncer de mama. Morris et al., 1997 reportaram a deteco de carcinoma primrio na mama pela RM em 75% de seus casos21 (Figura 8). Figura 8 Linfonodomegalia axilar com captao ductal na mama esquerda carcinoma oculto. Sequncia ps-contraste com supresso de gordura (a), Sequncia ps-contraste, fase precoce (tcnica de subtrao) (b), mapa colorido de captao de contraste (c).
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A identificao da leso primria pode permitir a resseco cirrgica tumoral local, sugerir a necessidade de mastectomia devido extenso da leso e oferecer importantes informaes histolgicas para o planejamento do tratamento22. Com advento da RM, a era da mastectomia s cegas, na qual 30% das amostras da mamas provavam ser benignas, terminou19.
Achados Clnicos e de Imagem Inconclusivos:

Na prtica clnica, a maioria dos achados pode ser elucidada com avaliao detalhada por mamografia e ultrassonografia. Ocasionalmente, os achados permanecem inconclusivos e a RM tem mostrado ser de grande valia no estabelecimento do diagnstico14. Quando a mamografia inconclusiva, a RM pode definir o achado, eliminando ou afirmando a necessidade de bipsia percutnea. Entretanto, importante ter em mente que a RM de mama no deve se faz necessria quando o achado mamogrfico ou ultrassonogrfico j define a leso como suspeita, com necessidade de bipsia percutnea.
Integridade de Implantes Mamrios:

A ruptura de implante mamrio usualmente assintomtica, dependendo do uso de mtodos de imagem para o diagnstico. Hlmich et al., 2005, concluram que a RM apresenta alta acurcia na identificao das rupturas intra e extracapsulares de implantes de silicone (Figura 9), assim como na confirmao de uma suspeita clnica de contratura capsular. Alm disso, a RM oferece a avaliao dos planos profundos, posteriores ao implante. Logo, a RM tem sido aceita como tcnica de escolha para avaliao dos implantes23.
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Figura 9 - Implantes de silicone colocados h 18 anos, com sinais de roturas intracapsular (sinal do linguine - linhas com baixo sinal no interior do implante) e extracapsular (imagens com sinal semelhante ao do silicone fora do implante). Sequncia STIR (a), Sequncia para supresso de silicone (b), Sequncia para supresso de gua e gordura (c).
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Avaliao de Mamas Reconstrudas:

A RM de mamas est indicada na avaliao de pacientes com reconstruo mamria com retalho miocutneo, seja este de grande dorsal ou reto abdominal, com implantes e na anlise da recorrncia tumoral suspeita.
Procedimnetos Invasivos Guiados por RM

A RM mamria se tornou um mtodo de imagem bem estabelecido e com grande potencial na deteco e conduta do cncer de mama. Dessa maneira, se fez fundamental o surgimento de mtodos para acesso de leses suspeitas apenas observadas pela RM. Nos casos em que h indicao de bipsia de uma leso vista somente na RM, recomendase primeiro realizar ultrassonografia direcionada, chamada de ultrassonografia second look, na tentativa de localizar a leso suspeita vista na RM e realizar a bipsia por agulha ou excisional com marcao pr-cirrgica orientada por ultrassonografia. Trabalhos realizados mostram que cerca de 23% das leses suspeitas na RM sem expresso nos exames prvios, sero localizadas na ultrassonografia second look e que esse grupo de leses apresenta uma incidncia de cncer maior do que o grupo sem expresso ultra-sonogrfica24. Das leses que apresentam expresso na ultrassonografia second look, 43% so malignas e entre as que no tm expresso na ultrassonografia, somente 14% so malignas24. Os procedimentos invasivos guiados por RM so realizados com bobina especfica que permite acesso medial e lateral mama de interesse. Cerca de 5% das leses podem no ser identificadas no momento do procedimento. Nesses casos, este suspenso, sendo indicado um controle evolutivo por RM em 4 a 6 meses25. As limitaes do mtodo so a presena de leses muito prximas dos implantes mamrios, leses de localizao muito profunda (prximas musculatura peitoral), reflexo vaso-vagal e intolerncia da paciente25. Aps procedimento invasivo guiado por RM, sempre recomendado um exame de controle 4 a 6 meses aps o mesmo nos casos de resultados benignos, mesmo que concordantes com a imagem.
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Marcao Pr-Cirrgica:
A marcao pr-cirrgica guiada por RM um mtodo seguro e internacionalmente consagrado para abordar as leses suspeitas vistas somente na RM com taxa de sucesso de 98% a 100%25. A leso marcada com fio de titnio especfico para RM. O procedimento dura em mdia 35 minutos e realizado com anestsico local para maior conforto da paciente.
Bipsia Vcuo (Mamotomia):

A bipsia vcuo por RM uma alternativa marcao pr-cirrgica na bipsia de leses suspeitas detectadas somente por RM, com taxa de sucesso de 96 a 98%25. Este mtodo, assim como quando realizado por ultrassonografia e estereotaxia, causa mnimo trauma local, com excelente resultado esttico. A retirada de fragmentos maiores permite diagnstico histopatolgico mais fidedigno. Alm disso, apresenta as vantagens de uma bipsia percutnea, com possibilidade de estudo de receptores hormonais, planejamento teraputico e seleo dos casos para linfonodo sentinela. Existem vrios tamanhos de agulha, desde 8 at 14 gauge, dependendo do fabricante. O procedimento dura em mdia 30 minutos por leso. Mais de uma leso pode ser acessada simultaneamente, em uma nica administrao venosa de contraste, utilizando sondas de bipsia diferentes. Aps a realizao do procedimento deve ser sempre colocado um marcador (clipe metlico de titnio), tanto para controle posterior no caso de leso benigna, quanto para o caso de localizao em interveno cirrgica25.
Concluso
A RM no deve substituir a mamografia e a ultrassonografia no atendimento inicial e na resoluo das questes rotineiras referentes mama. Embora a sensibilidade da RM seja alta na deteco do cncer, os achados de imagem benignos e malignos podem se confundir pela moderada especificidade do mtodo.
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O exame deve ser realizado em centros de diagnstico por imagem, com aparelho adequado e radiologistas treinados, com experincia na interpretao das imagens de RM, mamografia e ultrassonografia, em patologia mamria, assim como na realizao de procedimentos invasivos, inclusive por RM. A RM tem mostrado contribuir bastante para a conduta das pacientes examinadas, oferecendo informaes no alcanveis por outros mtodos de imagem. uma ferramenta diagnstica relativamente nova, em constante evoluo, que a cada dia vem ampliando mais suas indicaes e acurcia.
1 - Karam MAH. Risco de fibrose sistmica nefrognica com o uso de contraste base de gadolnio em doena renal crnica. J Bras Nefrol. 2008; 30(1): 66-71. 2 - Kuhl CK. The current status of breast MR imaging Part I. Radiology. 2007; 244: 356-78. 3 - Kuhl CK, Bieling BH, Gieseke J et al. Healthy premenopausal breast parenchyma in dynamic contrastenhanced MR imaging of breast: normal contrast medium enhancement and cyclical phase dependency. Radiology.1997; 203: 137-144. 4 - Leopoldino DD, DIppolito GD, Bezerra SA, Gracio TS. Aspectos tcnicos da ressonncia magntica de mama com meio de contraste: reviso da literatura. Radiol Bras. 2005; 38(4); 287-94. 5 - Kaplan JB, Dershaw DD. Postherapeutic magnetic resonance imaging. In: Morris EA, Liberman L. Breast MRI: Diagnosis and Intervention. 1st ed. New York: Springer, 2005; 227-37. 6 - Morakkabati N, Leutner CC, Schmiedel A, Schild HH, Kuhl CK. Breast MR imaging during or soon after radiation therapy. Radiology. 2003; 229: 893-901. 7 - American College of Radiology. ACR BI-RADS Breast Imaging Report and Data System: breast imaging atlas. 4th ed. Reston: American College of Radiology; 2003. 8 - Kuhl CK, Mielcareck P, Klaschik S, et al. Dynamic breast MR imaging: Are signal intensity time course data useful for differential diagnosis of enhancing lesions? Radiology. 1999; 211: 101-10. 9 - Feig SA. Effect of service screening mammography on population mortality from breast carcinoma. Cancer. 2002; 95: 451-57. 10 - Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC et al. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women with high familial risk for breast cancer. Clin J Oncol. 2005; 23: 846976. 11 - Saslow D, Boetes C, Burke W et al. American cancer society guidelines for breast Screening with MRI as an adjunt to mammography. CA Cancer J Clin. 2007; 57: 75-89. 12 - American College of Radiology. ACR practice guideline for the performance of magnetic resonance imaging (MRI) of the breast. 2004. Disponvel em: <http://www.acr.org/SecondaryMainMenuCategories/ quality_safety/guidelines/breast/mri_breast.aspx> Acesso em: Junho 2006. 13 - American Society of Breast Disease. American society policy statement use of breast magnetic resonance imaging (breast MRI) in breast cancer screening. 2008. Disponvel em: <http://www.asbd.org/ images/ASBD Policy Statement MRIB for High-Risk Women.pdf> Acesso em: Junho 2008. 14 - Kuhl CK. The current status of breast MR imaging Part II. Radiology. 2007; 244: 672-91. 15 - Hlawatsch A, Teifke A, Schmidt M, Thelen M. Preoperative assessment of breast cancer: sonography versus MR imaging. AJR Am J Roentgenol. 2002; 179: 1493-1501.
165
16 - Liberman L, Morris EA, Kim CM et al. MR imaging findings in the contralateral breast of women with recently diagnosed breast cancer. AJR Am J Roentgenol. 2003; 180: 333-41. 17 - Lee JM, Orel SG, Czerniecki BJ, Solin LJ, Schnall MD. MRI before reexcision surgery in patients with breast cancer. AJR Am J Roentgenol. 2004; 182: 473-80. 18 - Rieber A, Brambs HJ, Gabelmann A, Heilmann V, Kreienberg R, Kuhn T. Breast MRI for monitoring response of primary breast cancer to neoadjuvant chemotherapy. Eur Radiol. 2002; 12: 1711-19. 19 - American Society of Breast Surgeons. Consensus statement on the use of magnetic resonance imaging in breast oncology. [internet]. 2006. Disponvel em: <http://breastsurgeons.org/mri_statement.shtml>. Acesso em: Junho 2006. 20 - Patridge SC, Gibbs JE, Lu Y et al. Accuracy of MR imaging for revealing residual breast cancer in patients who have undergone neoadjuvant chemotherapy. AJR Am J Roentgenol. 2002; 179: 1193-99. 21 - Morris EA, Schwartz LH, Dershaw DD, van Zee KJ, Abramson AF, Liberman L. MR imaging of the breast in patients with occult primary breast carcinoma. Radiology. 1997; 205(2): 437-40. 22 - Chen C, Orel SG, Harris E, Schnall MD, Solin LJ. Outcome after treatment of patients with mammographically occult, magnetic resonance imaging-detected breast cancer presenting with axillary adenopathy. Clin Breast Cancer. 2004; 5: 72-7. 23 - Hlmich LR, Vejborg IM, Conrad C et al. The diagnosis of breast implant rupture: MRI findings compared with findings at explanation. Eur Radiol. 2005; 53: 213-25. 24 - La Trenta LR, Menell JF, Morris EA et al. Breast lesions detected with MR imaging: utility and histopathologic importance of identification with US. Radiology. 2003; 227: 856-61. 25 - Liberman L. Magnetic resonance imaging guided needle localization and breast biopsy. In: Morris EA, Liberman L. Breast MRI: Diagnosis and Intervention. 1st ed. New York: Springer, 2005; 280-315.
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BIPSIA PERCUTNEA DE FRAGMENTO (COREBIOPSY) Introduo

Vincius Milani Budel
A mamografia o exame mais utilizado para a avaliao de pacientes com a possibilidade de apresentar carcinoma de mama. A deteco de sinais radiogrficos suspeitos como microcalcificaes, ndulos, alteraes da arquitetura e assimetrias, tm sistematizao definida conforme os critrios estabelecidos pelo sistema de BI-RADS (Breast Image Report and Data System)1. Este sistema de padronizao (BI-RADS) tem sido amplamente aplicado e difundido. Proporciona uniformizao na classificao, orientao de conduta na investigao diagnstica das leses identificadas pela mamografia (MMG) e ultrassonografia (US)1,2. Atualmente com a aplicao do Sistema BI-RADS, as leses classificadas como Categoria 4 representam aproximadamente 5-6 % do total de mamografias. Estas, por apresentarem caractersticas de imagem suspeitas para malignidade, (Valor Preditivo Positivo - VPP de aproximadamente 40%), tem indicao de avaliao histolgica atravs de bipsia4, 5. O diagnstico definitivo de uma leso quando identificada atravs de mtodos de imagem somente poder ser realizado pelo exame histopatolgico ou citolgico. A remoo destes fragmentos apresenta grau de dificuldade de execuo crescente e inversamente proporcional ao tamanho da leso6, 13. A confirmao de leso benigna pela biopsia torna desnecessrio procedimento mais invasivo em centro cirrgico diminuindo os custos do procedimento. Quando a biopsia confirma a leso maligna fornece informaes importantes quanto ao tipo de neoplasia encontrada e proporciona o correto planejamento cirrgico. Permite na maioria dos casos atravs da anlise histolgica o diagnstico definitivo do cncer invasor diferenciando-o do carcinoma in situ. Possibilita tambm a avaliao imunohistoquimica, que permite a anlise do comportamento biolgico do tumor 2,3,5.
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A bipsia cirrgica considerada padro-ouro na avaliao das leses mamrias, Outros mtodos de bipsia tem sido desenvolvidos e apresentados desde a dcada de 80, como a puno bipsia por agulha grossa (Core-biopsy) e a bipsia vcuoassistida (Mamotomia). Mesmo sendo considerado padro-ouro, o mtodo apresenta como principais desvantagens a necessidade de internao e o risco de complicaes relacionadas a cirurgia e a anestesia. Cerca de 80% destas leses biopsiadas representa leses benignas, o que demonstra ser um procedimento superestimado2, 4,5, 7. A bipsia cirrgica, quando indicada para uma leso no palpvel, necessita de marcao pr-operatria para obter bons resultados. A marcao com fio metlico, dirigida por estereotaxia ou por ultrassonografia (US) ainda o mtodo mais utilizados4, 7,8. A puno bipsia por agulha grossa da mama (PBAG) um procedimento pouco invasivo. Consiste na retirada de fragmentos de tecido mamrio para o diagnstico histolgico de alteraes suspeitas observadas ao exame fsico ou por mtodos radiolgicos. O procedimento pode ser realizado a mo livre no caso de leses mamrias palpveis. Necessita do auxlio de um mtodo de imagem (mamografia com estereotaxia, ultrassonografia ou ressonncia magntica) quando a leso a ser biopsiada no palpvel. Realizada com um sistema de pistolas acoplado com uma agulha grossa, permite a obteno de fragmentos de tecido da regio central da leso mamria. frequentemente chamado de core biopsy e tambm de bipsia de core ou tru-cut, porm aqui ser nomeado como Puno Bipsia com Agulha Grossa ( PBAG ).
Tcnica
Inmeros equipamentos comercialmente disponveis funcionam com a propulso automtica do bizel cortante da agulha externa em um fragmento do tecido entreposto no entalhe interno do mandril. Uma clara compreenso do mecanismo de disparo do aparelho e um direcionamento para o local a partir do qual ser obtido o fragmento do ncleo da leso so pr-requisitos necessrios para a utilizao do mtodo. O sistema automtico de bipsia equipado com agulha tru-cut de 14 gauge o padro do PBAG. O mandril no interior da agulha coleta no entalhe uma amostra (geralmente menor que 2 cm)2,5,8.
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Outros dispositivos que retiram o cilindro inteiro do ncleo proporcionam espcimes de boa qualidade para avaliaes histolgicas com agulhas mais finas (18 gauge) e, consequentemente por serem menores, provocam menor trauma. Essas cnulas cortantes geralmente tm ajuste prprio de disparo e de comprimento da amostra. importante enfatizar que agulhas tru-cut to finas quanto 18 gauge podem garantir ncleos de boa qualidade diagnstica2, 9. necessrio tambm que o patologista esteja habituado com o material submetido avaliao histolgica2. Esta bipsia poder ser realizada sem auxlio de imagem quando a leso mamria for palpvel, e localizada nas regies mais centrais da mama. No devemos utiliz-la em leses muito profundas, sobretudo quando se encontram aderidas parede do trax pelo risco de pneumotrax se ocorrer perfurao da agulha na pleura pulmonar. Como mtodo de diagnstico seu valor mais evidente em leses no palpveis quando atravs de sistemas de imagem conseguimos remover uma parte mais central possvel da leso. Os mtodos de escolha para o direcionamento deste procedimento so a ultra-sonografia e a estereotaxia, j amplamente utilizados. O mesmo procedimento tambm passvel de ser realizado pela ressonncia magntica, porm em casos especficos3.
Procedimento Atravs de Ultra-Sonografia (US)

A PBAG orientada pela US tem como principais vantagens em relao ao mesmo procedimento quando direcionado pela estereotaxia: a possibilidade de acompanhamento em tempo real da posio da agulha, evitando desvios da leso-alvo, a maior rapidez do procedimento e o maior conforto para paciente, que posicionado em decbito dorsal para a sua realizao (FIGURA 1 ).
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Figura 1 - Posicionamento do transdutor na mama com a paciente deitada
Sua principal indicao a avaliao histolgica de ndulos no palpveis classificados com Categoria 4 e 5 pelo Sistema Bi-RADS10. A explicao prvia ao paciente dos procedimentos a que vai ser submetido com puno guiada pela US e dos disparos vrias vezes repetidos, diminui seu desconforto e ansiedade facilitando muito o trabalho do profissional. Uma pequena inciso na pele necessria quando utilizada uma agulha de 12 ou14 Gauge (FIGURA 2), esta se torna desnecessria ao utilizar a agulha 18 Gauge. Figura 2 - A pistola, agulha, material anestsico e lmina de perfurao da pele
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Quando o local de entrada da agulha cuidadosamente marcado, a pele e o transdutor so desinfetados com PVPI. Uma quantidade suficiente de anestsico local administrada geralmente durante a US. Antes de iniciar a biopsia, o mecanismo da pistola e agulha dever ser testado. Por ser cortante o disparo da agulha, esta deve ser inserida no sentido o mais paralelo possvel parede do trax para evitar qualquer ferimento nesta rea. Isso requer que a agulha seja inserida a uma distancia mxima de 2 cm em relao ao fim do transdutor. Como a agulha localizada perpendicular ao raio do ultra-som, sua visualizao no monitor dever ser otimizada. Atualmente, no existe no mercado dispositivo que garanta uma introduo horizontal da agulha em relao ao aparelho de ultrassom, portanto o disparo e a posio do dispositivo de pistola devem ser realizados a mo livre. Corre-se o risco de um ferimento no pulmo subjacente, embora infrequente, deve ser levado em considerao, principalmente em pacientes com mamas menores 2, 11 . Este procedimento requer mais experincia com o aparelho de US do que a puno aspirativa por agulha fina (PAAF), especialmente quando o alvo uma leso pequena. Com o guia da ultra-sonografia e trabalhando a mo-livre, a ponta da agulha entra em contato com a massa. O alinhamento da agulha com o plano da imagem marcado, e a imagem da leso confirmada, pode ento o mecanismo ser acionado5, 8. Uma imagem da agulha perfurando o ndulo deve ser registrada. Para garantir que a leso foi atingida, o transdutor girado 90 e um registro transversal obtido (FIGURAS 3 e 4). Figura 3 - Mostrando a agulha antes do disparo na leso Figura 4 - Mostrando a agulha aps o disparo na leso
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Dependendo do calibre da agulha, o procedimento repetido em diferentes reas, sobretudo as do centro do tumor at que uma quantidade satisfatria do tecido seja obtida. Para um calibre de 12 ou 14 gauge em geral 5 a 7 disparos so suficientes. A agulha ento retirada, o tecido da leso removido e fixado em soluo de formol tamponado a 10%.
Procedimento Atravs da Estereotaxia

Geralmente este procedimento utilizado para avaliao de microcalcificaes. A mamografia de rastreamento deve ser cuidadosamente avaliada para determinar-se a localizao tridimensional das microcalcificaes na mama e o melhor posicionamento para abord-la. Deve-se optar pelo menor trajeto que conduza a rea a ser biopsiada (FIGURA 5). Figura 5 - Mostra a posio da microcalcificao selecionada e o local de puno
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Aps localizar e posicionar as microcalcificaes na mama atravs de um referenciamento de coordenadas em trs planos de eixos X, Y e Z, posiciona-se a agulha e o sistema de pistola acoplado no orifcio da placa com perfuraes alfa numrico que comprime a mama acima destas microcalcificaes projetadas (FIGURA 6). Figura 6 a - Referenciamento de coordenadas em 3 planos e a identificao ao Rx b - Detalhe da marcao de posio da figura acima
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So realizados os mesmos procedimentos j descritos para US: anti-sepsia, anestesia e uma pequena inciso na pele. Posteriormente verifica-se o funcionamento da pistola antes de acionar os disparos. O nmero de disparos necessrios nas microcalcificaes maior que na puno feita por US, em nmero de trs ou quatro punes a mais. obrigatria uma radiografia de todos os fragmentos removidos para certificao de que tenha ocorrido a remoo ao menos de uma das microcalcificaes alvo. Aps esta radiocongelao os fragmentos devero ser fixados em soluo de formol tamponado a 10%. possvel ainda radiografar o fragmento aps a incluso do tecido em parafina 7,8,11.
Bipsia Orientada por Ressonncia Magntica (RM)

Esta uma forma reservada para indicao de PBAG, quando a imagem convencional no foi possvel, quer pelo uso da ultrasonografia ou pelo uso da estereotaxia. Isto ocorre nas mamas muito densas ou aps radioterapia nos casos de cirurgias conservadoras e nas mulheres com alto risco para cncer de mama11,3. Aps a avaliao da RM a leso poder ser reavaliada com a ultrasonografia ou mamografia para melhor identificao e localizao. Somente proceder a bipsia guiada pela ressonncia para ndulos maiores de 1 cm considerando a menor acurcia deste exame para microcalcificaes.
Acurcia
A PBAG apresenta alta acurcia (94%), com sensibilidade em torno de 72% e especificidade prxima de 100%. Estes ndices dependem de vrios fatores, entre eles a curva de aprendizado, o tamanho da leso, o tipo histolgico, a sua localizao, o dimetro da agulha utilizada (melhor com 12 e 14 gauge do que aqueles obtidos com agulhas mais finas 18 gauge), bem como o nmero e tamanho dos fragmentos removidos 11,12. Apesar de todas estas variveis a PAG mais fcil, acurada e segura que o exame de PAAF 5,7,8. A PBAG de microcalcificaes apresenta menor acurcia que nos ndulos, demonstrando que a PBAG quando direcionadas pela US em ndulos no palpveis mais simples de execuo que a estereotaxia 5,10,7.
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Considerando-se o risco de falso negativo, que varia entre 0,3 e 11%, a correlao imediata entre o resultado histolgico e a imagem de grande importncia. A discordncia destes indica a possibilidade de falso negativo precoce e a necessidade de nova biopsia. A resseco cirrgica pode ser indicada diante de uma discordncia entre a patologia e as caractersticas de imagem da leso7, 8. Mesmo aps um resultado de leso considerado benigno na bipsia de fragmento com agulha grossa necessrio um seguimento regular da paciente por, no mnimo, dois anos com mamografias semestrais ou US para afastar os casos de falso-negativos tardios11. Tambm pode ocorrer subestimao diagnstica na avaliao das leses mamria por PBAG, em at 50 % dos casos de hiperplasia atpica e 30% dos casos de carcinoma in situ 5.
Complicaes
As principais complicaes do procedimento so relacionadas ao calibre da agulha e ao trauma local. So elas: o pneumotrax que a mais grave complicao pode ocorrer em at 1% dos casos12, o sangramento, com formao de hematomas (complicao mais frequente), infeces subsequentes e mais raramente a disseminao do tumor no trajeto da agulha. Nesta ltima condio, a cirurgia e a radioterapia no trajeto impedem complicaes clinicas importantes5, 8.
Indicao, Riscos e Resultados

A PBAG indicada para os estudos de leses suspeitas de malignidade BI-RADS 4 ou BI-RADS 5. Podem em raras situaes de leses BI-RADS 3 quando, por razes limtrofes de histrico familiar importante ser indicado aps discusso e deciso conjunta com o paciente4 . A PBAG poder ser guiada por ultra-som ou por esterotaxia. A utilizao da core biopsy em lugar da bipsia cirrgica representa uma alternativa com as seguintes vantagens. No necessita de internao, com recuperao rpida. Tem baixo custo se comparado com a hospitalizao. As complicaes so menos frequentes e de menor gravidade, sendo a mais comum os hematomas.
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Causa menor trauma local, com surgimento de leses cicatriciais mnimas, que no prejudicam o acompanhamento da leso em mamografias posteriores. Procedimento rpido e bem tolerado pela paciente. Bons resultados estticos.
Embora todas as leses com algum grau de suspeio para malignidade sejam passveis de estudo atravs da PBAG, algumas condies impem limitaes tcnica, a saber:
Limitaes quanto ao tipo de leso

Leses espiculadas e muito pequenas, que requerem completa exciso e incluso total da pea na parafina para segurana diagnstica. Microcalcificaes em reas extensas ou no caracteristicamente agrupadas ou em reas com gordura. Microcalcificaes agrupadas, ocupando rea menor que 5 mm2. Estas tm indicao de serem removidas com marcao pr-cirrgica preferencialmente bipsia por fragmentos.
Quando a puno bipsia realizada em pacientes com carcinoma lobular ou ductal in situ, estas podem apresentar resultados histopatolgicos negativos que sero dissociados e discordantes aps o procedimento cirrgico de exerese total da rea. So situaes subestimadas do PBAG2. Na hiperplasia ductal atpica a remoo total da leso dever ser indicada e revisada a partir das imagens radiogrficas iniciais. Em casos de cicatriz radial a recomendao para remoo cirrgica de toda rea mesmo quando o resultado histopatolgico mostra normalidade do tecido na PBAG. Portanto quando houver massa tumoral radiograficamente suspeita o resultado antomopatolgico dever ser compatvel com a imagem, quando isto no ocorre a bipsia cirrgica com marcao pr operatria e exame de congelao trans operatrio devera ser realizado . A mesma conduta vlida em casos de onde a PBAG apresenta diagnstico histopatolgico de hiperplasia ductal com atipias 5,7,8,10.
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Limitaes quando localizao da mama

Leses muito superficiais apresentam dificuldades tcnicas. A agulha pode no atingir corretamente a leso podendo o mandril interno da agulha ficar entreposto a pele . Leses localizadas na regio retro areolar (no caso de esterotaxia) apresentam dificuldade de posicionamento para o disparo da agulha. Leses muito prximas a implantes de prtese de silicone pelo risco de perfurao
Limitaes quanto ao tamanho da mama

Na mama pequena ou com espessura igual ou menor que 2cm, aps a compresso, a agulha pode transfixar o lado oposto da mama isto ocorre porque o percurso muito curto entre a pele da entrada e a pele comprimida logo abaixo.
Concluindo, importante considerar o mtodo como prtico, rpido e seguro para diagnstico de leses invasoras e carcinoma in situ . Apresenta aceitao e baixo custo aos pacientes. Entretanto o resultado anatomopatolgico negativo para malignidade obtido pela bipsia de fragmento no exclui o diagnstico de cncer na presena de leses BI-RADS 4 e 5.
1 - American College of Radiology. Breast imaging and reporting data system. ACR BI RADS. 4 ed, ACR, 2003. 2 - Bruno DF. Interventional Ultrasonography in the Diagnosis and Management of Nonpalpable Breast Masses: from Biopsy to Ablation. In: Singletary E, Roob G, Hortobagyi G, ed. Advanced Therapy of Breast Disease. Hamilton , 2004; BC Decker Inc. 3 - Ricardo A.Boff, Flavio E. Ribas. Core biopsy. In: Ricardo A. Boffi, ed. Manual de Diagnstico e Teraputica em Mastologia. Caxias do SulRS: Mesa Redonda, 2007; 33-35 4 - Kemp,C; Baracat,FF; Rostagno,R; Leses no palpveis da mama: diagnstico e tratamento, Rio de Janeiro Revinter, 2003. 5 - Liberman L. Percutaneous imaging-guided core breast biopsy: state of the art at the millennium. AJR 2000a; 174:1191-1199. 6 - Leifland K, et al. Stereotactic core needle biopsy in none-palpable breast lesions: what number is needed? Acta radiol 2004; 45(2): 142-147. 7 - Parker, S. H., Burbank, F., Jackman, R.J., et al Percutaneous Large-Core Breast Biopsy. A Multiinstitutional Study. Radiology 193:359-364, 1994.
177
8 - Liberman, L. Clinical management issues in percutaneous core breast biopsy in: Feig.S.A.; The radiologic clinics of north Amrica 38 (4). 791 807, 2000. 9 - Nath Me, et al. Automated large-core needle biopsy of surgically removed breast lesions: comparison of samples obtained with 14-, 16-, and 18-gauge needles. Radiology 1995; 197:739-742. 10 - Sauer G, et al. Ultrasound-guided large-core needle biopsies of breast lesions: analysis of 962 cases to determine the number of samples for reliable tumor classification. Br J Cancer 2005; 92:231-235. 11 - Antonio F, Linei U, Felipe Z. Manejo das Leses Mamrias No-palpveis. In Mrio R, Ccero U, ed. Cirurgia da Mama Esttica e Reconstrutora, Rio de Janeiro: Revinter, 2008; 364-378. 12 - Kirschernbaum KJ, et al. Stereotactic core needle biopsy of none palpable breast lesions using a conventional mammography unit with an add-on device. AJR 2003; 181:527-531.
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MAMOTOMIA Introduo
Luis Henrique Gebrim, Simone Elias
A bipsia por agulha grossa vcuo-assistida, conhecida como mamotomia (MMT) surgiu em 1996 com o objetivo de obter maior representatividade do tecido alterado, maior preciso ou mesmo a remoo completa de leses suspeitas de malignidade, menores que 1 cm, observadas no rastreamento do cncer de mama. Ressalte-se que nestas leses, a citologia aspirativa (PAAF) e a bipsia por trocter (CORE) devem ser evitadas pelo alto ndice de falso negativo, decorrente da dificuldade de se obter tecido representativo da leso, levando muitas pacientes necessidade de bipsia excisional . A acurcia diagnstica superior a 90%, embora menor do que a bipsia excisional (98%), maior que a core ou trocter, sendo superior a 90%, tanto para leses benignas quanto para malignas.
Indicaes
No deve ser indicada em leses Bi-Rads 3, onde apenas seguimento recomendado. J nas leses Bi-Rads 4, onde o risco de malignidade em mdia de 30%, h necessidade de se excluir malignidade. Por ser um mtodo ambulatorial onde no h necessidade de deslocamento da agulha, mais indicada para remoo de leses suspeitas, de diminutas dimenses, ou seja, menores que 1,0cm de dimetro4. Quando a imagem for altamente suspeita (BI-RADS 5) h consenso de que a leso deve ser removida preferencialmente dentro dos preceitos da cirurgia oncolgica, sob localizao prvia (agulhamento ou radioistopos), margem de segurana, com identificao do espcime cirrgico (mamografia da pea em casos de microcalcificaes) e identificao das margens. Por se tratar de carcinoma em mais de 90% das vezes, o diagnstico por congelao ou estudo em parafina feito no mesmo tempo do tratamento (resseco com margens e eventual pesquisa de linfonodo sentinela). Em casos especiais, a bipsia prvia permite planejamento cirrgico pr-operatrio com segurana, em especial nas leses suspeitas mltiplas ou bilaterais, dispensando o exame por congelao, no recomendvel em pequenos focos de microcalcificaes 5,6, .
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Em leses benignas, a bipsia percutnea evita a bipsia cirrgica com internao e anestesia geral que redundam em maior gasto e morbidade. Os resultados falsonegativos (3-5%) ocorrem geralmente por perda da leso no momento da estereotaxia ou quando essas se localizam em reas de difcil acesso (regio axilar, prxima parede torcica ou muito superficial). A radiografia dos fragmentos a exemplo da core, tambm necessria para confirmar a presena das microcalcificaes. O diagnstico anatomopatolgico deve ser compatvel com o sugerido pela imagem, fundamental para diminuir os falsos resultados7. A desvantagem do mtodo ser mais oneroso que a bipsia por trocter (core) e de menor acesso aos servios pblicos ou em locais onde o custo da bipsia excisional inferior ao da mamotomia. Dentre as vantagens, alm das anteriormente citadas, incluise: a aquisio das amostras de forma contnua com aspirao dos fragmentos em toda a volta (360),o que torna os fragmentos ntegros e de melhor qualidade (Fig.1). Isso facilita a anlise macroscpica e elimina resultados insatisfatrios. A aspirao a vcuo permite remover o sangue durante e aps o procedimento, diminuindo o risco de hematoma8. Figura I Detalhe do funcionamento do sistema vcuo este, associado lmina do bisturi circular em alta rotao, permite obter fragmentos ntegros e de melhor qualidade.
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Resultados
Inmeros estudos realizados por autores brasileiros atestam a validade do mtodo, aps curva de aprendizado, com uma sensibilidade de 84,2% e especificidade de 100% e falso negativo de 2,6 % 9-10. Ressalte-se que procedimentos invasivos podem ser direcionados pelo ultrassom ou mamografia (localizao em placa ou estereotxica). Recomenda-se indicar adequadamente para cada tipo de alterao. A bipsia por agulha grossa mais agressiva, fornece o diagnstico histolgico, evita exame por congelao da leso e permite em alguns casos o planejamento teraputico antes da cirurgia, principalmente quando o tratamento inicial for a quimioterapia primria do carcinoma. Sendo benigna e concorde com o mtodo de imagem, a paciente dispensada de acompanhamento especializado. Apesar da melhor acurcia, a mamotomia possui taxa de subestimao de 25% para hiperplasia ductal atpica (HDA) e 11% para carcinoma ductal in situ (CDIS), enquanto que na BAG isso ocorre prximo de 36% para HDA e de 15% para CDIS, o que implica em nova localizao com bipsia excisional Vale enfatizar que havendo remoo total da leso e necessidade de ampliao da margem, h necessidade de se colocar um clipe metlico (de titnio) colocado junto rea removida. Leses complexas (cicatriz radial ou papilferas) e neoplasias lobulares tambm trazem dificuldades para os patologistas na anlise de bipsias por fragmentos seja por core ou mamotomia, sendo a bipsia excisional a indicada por serem altos os ndices de resultados falso-negativos ou inconclusivos. J na neoplasia lobular, o diagnstico subestimado em torno de 34% e, no raramente, h dificuldade de diferenciar com o carcinoma ductal in situ. Nessas situaes especiais a bipsia excisional a opo mais apropriada 11-12.
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Complicaes
Por ser um mtodo invasivo, os hematomas podem ocorrer e raras vezes requerem a interrupo do procedimento para tamponamento (Fig. 2). A ocorrncia de infeco rara e depende da antissepsia adequada e de hematoma pr-existente. A escolha da via de acesso, do mtodo que ir orientar a bipsia (ultrassonografia ou estereotaxia) depende das caractersticas das leses. Os ndulos so mais facilmente identificados pela ultrassonografia e as microcalcificaes, pela mamografia. Fig. 2 Hematoma ps mamotomia
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Concluses
A mamotomia um procedimento diagnstico invasivo, alternativo bipsia excisional. Possui custo elevado devendo ser recomendado preferencialmente para leses no palpveis (mamogrficas ou ultrassonogrficas) de reduzidas dimenses (< 1 cm). A acurcia superior bipsia por trocter, inferior da bipsia excisonal. Depende da capacitao do operador, do tipo e localizao das leses. No deve ser utilizada como mtodo teraputico, sendo indicada como diagnstico de leses Bi-Rads 4 (A e B) com intuito de evitar cirurgias diagnsticas. contraindicado nas leses fibroesclerticas, papilferas ou extensas. Havendo atipia, malignidade ou discordncia entre o mtodo de imagem e o resultado anatomopatolgico, a bipsia cirrgica deve ser indicada. Nos casos de alta suspeita de malignidade (Bi-Rads 4C e 5), a resseco completa da leso (bipsia cirrgica) obrigatria, devendo ser realizada sob diretrizes oncolgicas pelo especialista.
1 - Liberman L; Benton CL; Dershaw DD; Abramson AF; LaTrenta LR; Morris EA -Learning curve for stereotactic breast biopsy: how many cases are enough? AJR Am J Roentgenol;176 (3):721-7, 2001. 2 - Parker SH; Klaus AJ; McWey PJ; Schilling KJ; Cupples TE; Duchesne N; Guenin MA; Harness JKSonographically guided directional vacuum-assisted breast biopsy using a handheld device. AJR Am J Roentgenol;177(2):405-8, 2001. 3 - Brenner RJ; Jackman RJ; Parker SH; Evans WP; Philpotts L; Deutch BM; Lechner MC; Lehrer D; Sylvan P; Hunt R; Adler SJ; Forcier N- Percutaneous core needle biopsy of radial scars of the breast: when is excision necessary? AJR Am J Roentgenol;179(5):1179-84, 2002. 4 - Kemp C & Finguerman F- Interveno percutnea mamria dirigida por estereotaxia. In: Kemp C; Baracat FF; Rostagno R(Eds): Leses no palpveis da mama. Revinter, 2003, p115. 5 - Liberman L; Tornos C; Huzjan R; Bartella L; Morris EA; Dershaw DD Is surgical excision warranted after benign, concordant diagnosis of papilloma at percutaneous breast biopsy? AJR Am J Roentgenol;186 (5):1328-34, 2006. 6 - Lourenco AP; Mainiero MB; Lazarus E; Giri D; Schepps B- Stereotactic breast biopsy: comparison of histologic underestimation rates with 11- and 9-gauge vacuum-assisted breast biopsy. AJR Am J Roentgenol;189(5):275-9, 2007. 7 - Cusumano P; Polkowski WP; Liu H; Schulz-Wendtland R; Janssens J Vacuum-assisted biopsy devices are not indicated for extended tissue removal. Eur J Cancer Prev; 17(4):323-30, 2008. 8 - Brem RF; Lechner MC; Jackman RJ; Rapelyea JA; Evans WP; Philpotts LE; Hargreaves J; Wasden S. Lobular neoplasia at percutaneous breast biopsy: variables associated with carcinoma at surgical excision. AJR Am J Roentgenol; 190(3):637-41, 2008. 183
9 - Kumaroswamy V; Liston J; Shaaban AM- Vacuum assisted stereotactic guided mammotome biopsies in the management of screen detected microcalcifications: experience of a large breast screening centre. J Clin Pathol; 61(6):766-9, 2008. 10 - Michalopoulos NV; Zagouri F; Sergentanis TN; Pararas N; Koulocheri D; Nonni A; Filippakis GM; Chatzipantelis P; Bramis J; Zografos GC- Needle tract seeding after vacuum-assisted breast biopsy. Acta Radiol;49(3): 267-70, 2008 . 11 - Sigal-Zafrani B; Muller K; El Khoury C; Varoutas PC; Buron C; Vincent-Salomon A; Alran S; Livartowski A; Neuenschwander S; Salmon RJ- Vacuum-assisted large-core needle biopsy (VLNB) improves the management of patients with breast microcalcifications - analysis of 1009 cases. Eur. J Surg Oncol; 34(4):377-81, 2008. 12 - Cost-effectiveness of percutaneous core needle breast biopsy (CNBB) versus open surgical biopsy (OSB) of nonpalpable breast lesions: metaanalysis and cost . Rofo; 180(2):134-42, 2008.
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BIPSIA CIRRGICA DE NDULOS PALPVEIS Introduo

Juvenal Mottola Junior
A descoberta de um ndulo palpvel seja pelo autoexame ou pelo exame clnico das mamas cria-se uma situao de desconforto para a mulher e, por vezes para o prprio profissional de sade. Embora, em sua maioria, sejam ndulos benignos vo necessitar de adequada e correta avaliao para se excluir ou se estabelecer o diagnstico de cncer de mama, principalmente, considerando-se a faixa etria da paciente1. Barton e cols., 1999 avaliaram 2.400 mulheres com idade entre 40 a 70 anos que apresentavam sintomas mamrios e no seguimento de 10 anos observaram que 10% das mulheres com queixa clnica, acima de 40 anos de idade, e que no haviam sido submetidas a exames de rastreamento por imagem, apresentaram diagnstico de cncer de mama tendo sido realizado 27% de procedimentos invasivos, demonstrando que o seguimento das pacientes com sintomas mamrios na assistncia primria de suma importncia2. Aiello e cols., 2004, avaliando mulheres na ps-menopausa com mltiplos sintomas mamrios tumor, fluxo papilar e dor -, relataram que o diagnstico de cncer de mama foi mais prevalente naquelas que apresentaram tumor palpvel como sintoma clnico, comparativamente, s assintomticas3. Diversas publicaes na literatura referem que o tumor de mama o sintoma mais comum na queixa clnica e est associado ao cncer de mama em 9% a 11% das mulheres, sendo 1% de probabilidade aos 40 anos, ou em pacientes mais jovens, e de 9% a 37% nas mulheres de 41 a 55 anos e acima de 55 anos, respectivamente (2,4). Aproximadamente, 70% a 80% dos diagnsticos mamogrficos ocorrem em mulheres que apresentam sintomas e, 8% a 12% destas tm o diagnstico de cncer de mama e, em torno de 10% das mulheres que se apresentam para programas de rastreamento apresentam sintomas mamrios3-6. Deste modo, o exame clnico das mamas , tambm, uma ferramenta diagnstica tanto em mulheres sintomticas, quanto em assintomticas em programas de rastreamento do cncer de mama, em estudos aleatorizados e naqueles aplicados em comunidades,
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devendo, portanto ser oferecido, trianualmente, para mulheres acima de 20 anos e, anualmente, para mulheres acima de 40 anos, tendo um valor preditivo positivo e negativo de 73% e 87%, respectivamente7, 8. Este tpico a respeito do exame clnico das mamas, j abordado em captulo anterior, merece algumas consideraes no que se refere s indicaes de bipsias cirrgicas de ndulos palpveis que, a seguir, abordaremos. Os ndulos palpveis so definidos como tumores dominantes, com trs dimenses, individualizados do tecido mamrio adjacente; os mveis e fibroelsticos na sua maioria so benignos; os malignos podem ser confundidos com os tecidos adjacentes, serem irregulares, fixos ou livres dos ligamentos e fscias mamrias, por vezes podem comprometer a pele ou retra-la, inclusive a papila e, ainda, podem ocasionar fluxo papilar sanguinolento. O ndulo no bem caracterizado tridimensionalmente pode ser um tecido glandular dominante ou se apresentar nos exames de imagens como assimetrias focais com ou sem distoro do parnquima, sendo estas caractersticas mais comuns no carcinoma lobular 9,10. Os ndulos mais comumente encontrados podem ser: - Cistos mamrios, mais frequentes na quarta dcada, podendo variar sua dimenses de acordo com a fase do ciclo menstrual, sendo difcil diferenci-los de ndulo slido. A puno aspirativa com a sada de lquido ou a realizao da ultrassonografia das mamas faz o diagnstico diferencial com alta acurcia; - Fibroadenomas, mais prevalentes na segunda e terceira dcada com mdia etria de 30 anos, no se conhecendo bem sua prevalncia na populao geral, porm 50% das bipsias mamrias so indicadas por este tipo de leso e o exame clnico associado ao ultrassom de mamas tem boa acurcia diagnstica; - Alteraes fibrocsticas associadas ou no dor mamria, geralmente, ocorrem na segunda e terceira dcadas e o exame clnico pode ser inespecfico, pois podem determinar apenas o predomnio do tecido glandular. Dor mamria o sintoma clnico mais associado a estes pseudondulos e s alteraes cclicas do ciclo, podendo ter resoluo espontnea em 30 a 40% dos casos; - Leses neoplsicas, principalmente, o carcinoma da mama ocorre em 75% dos casos, a partir da quinta dcada, sendo que 7% podem ocorrer antes dos 40 anos de idade (1), 11-15. Foram introduzidos mtodos diagnsticos minimamente invasivos para o diagnstico das leses mamrias, aps a difuso do rastreamento mamogrfico (11). A puno bipsia por agulha fina e bipsia por core ou mamotomia fragmentos so os mtodos de escolha em todos os protocolos e guias de recomendaes, tanto para leses no
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palpveis quanto para leses palpveis, enfatizando o trplice diagnstico exames clnicos, mtodo de imagem, anatomopatolgico (puno por agulha fina ou de fragmentos) -, como um parmetro de acurcia diagnstica de at 90% dos casos, quando coincidentes 14-19. Assim, o principal papel da bipsia no cirrgica na avaliao das leses mamrias o de oferecer um diagnstico definitivo das neoplasias malignas para, prontamente, referenciar as pacientes para o seu tratamento, sem retardo no atendimento. Quanto s neoplasias benignas tm o objetivo de diagnstico no invasivo, sem procedimentos cirrgicos de maior custo e de morbidade com retorno imediato da paciente s atividades cotidianas e, principalmente, evitar cirurgia em 80% dos casos que so negativos. Apesar das novas ferramentas de bipsias minimamente invasivas para as leses mamrias estarem disposio da maioria dos especialistas ou das equipes multidisciplinares que assistem s pacientes assintomticas ou sintomticas h mais de trs dcadas, ainda h situaes especiais, mais comumente em leses no palpveis e que podem ocorrer nos ndulos palpveis da mama que necessitam de uma bipsia cirrgica para um diagnstico histopatolgico definitivo 20. Ainda que as amostras de fragmentos de bipsias por agulha grossa (core e mamotomia) sejam, prontamente, categorizadas como normais, benignas ou malignas notadamente reconhecido que 10% destas amostras podem no ser diagnosticadas definitivamente. As amostras que apresentam dificuldades de diagnstico definitivo devem ser avaliadas, independente da adequao da amostra, pela bipsia cirrgica as quais, didaticamente, descrevemos abaixo, de acordo com Ellis e cols., 200420.
A. Categoria 1
A1. Tecido Normal: No que se refere s leses palpveis, na histologia deve ser observado se as estruturas do parnquima esto presentes, principalmente, estruturas epiteliais, no caso de certas leses benignas como hamartomas e lipomas, devendo ser esperado o aspecto de histologia normal da glndula mamria. Pequenos focos de calcificaes em lbulos em involuo podem ser achados incidentais e devem ser discutidos com a equipe multidisciplinar para correspondncia do mesmo. Fibrose do estroma como achado histolgico deve ter, tambm, correspondncia imagenolgica.
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B. Categoria 2
B1. Leses Benignas: Podem ter uma ampla variedade de diagnstico histopatolgico como fibroadenoma, alteraes fibrocsticas, adenose esclerosante, ectasia ductal e outras que no correspondem s alteraes do parnquima propriamente dito como abscesso e necrose gordurosa. Muitas vezes difcil determinar se uma leso especfica est presente, se uma nfima poro de alteraes fibrocsticas visualizada, assim uma abordagem multidisciplinar vital para determinar se os achados histopatolgicos so correspondentes aos achados clnicos e de imagem.
C. Categoria 3
C1. Leses de Malignidade incerta: As leses classificadas nesta categoria oferecem um diagnstico histopatolgico de leses denominadas de precursoras ou marcadoras de risco, porm so bem conhecidas pela sua heterogeneidade de associao com malignidade. Podem estar classificadas nas leses proliferativas com atipias intraductais, neoplasia lobular (hiperplasia lobular atpica, carcinoma lobular in situ), leses nas quais os fragmentos histolgicos so insuficientes para definir o diagnstico de carcinoma ductal in situ ou infiltrativo, que muitas vezes so demonstrados em 20% a 50% das bipsias excisionais, fato este, tambm observado por Libberman e cols., 1995. Incluem-se neste grupo as leses fibroepiteliais com estroma celular com atividade mittica sugerindo um tumor phyllodes que necessitam de diagnstico diferencial de fibroadenoma. Leses papilferas podem apresentar intensa heterogeneidade com limitaes para concluso diagnstica por fragmento pela amostra limitada podendo perder as caractersticas de carcinoma in situ, principalmente, quando demonstrar atipia. Leses esclerosantes complexas com intensa elastose, hialinizao, tambm deveriam estar agrupadas nesta categoria de leses de malignidade incerta, pois podem estar associadas com malignidade.
D. Categoria 4
D1. Leses suspeitas: So aquelas que podem apresentar problemas de alteraes tcnicas de fixao ou dificuldades de um diagnstico definitivo. Leses com pequenos focos de invaso que no permitem um bom estudo imunoistoqumico devem ser includas nesta categoria.
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E. Categoria 5
E1. Leses malignas: Apesar do benefcio das bipsias por fragmentos de diferenciarem neoplasia in situ da invasiva, por vezes, 20% dos casos com diagnstico de carcinoma ductal in situ no exclui ou pode coexistir com carcinoma infiltrativo que ser apenas identificado na bipsia cirrgica. Observaes confirmadas por Liberman e cols., 199522.
F. Informaes Prognsticas
Apesar de haver evidncias de concordncia em 75% dos casos entre a bipsia diagnstica (core, mamotomia) e a bipsia excisional, no que se refere ao grau nuclear, podem diferir em at um ponto (1/3) do grau histolgico. A contagem mittica pode ter menor representatividade na bipsia de fragmento. Tumores, tambm, podem ser tipificados genericamente como carcinoma ductal, no especificando subtipos ou o lobular clssico. J a anlise dos receptores de estrgeno tem demonstrado correlao entre os dois mtodos de diagnstico.
G. Artifcios como armadilhas das bipsias realizadas por fragmentos.

G1. Modificaes lactacionais focais: Podem ocorrer em mulheres no lactantes e no grvidas nulparas e na ps-menopausa. Nesta situao as clulas epiteliais podem aparecer com degeneraes e, raramente, a natureza benigna da leso pode ser observada, como canceirizao dos lbulos por carcinoma ductal in situ. G2. Moderada Atipia Epitelial na Unidade Lobular: Na avaliao de amostras histolgicas de bipsias por fragmentos, graus leves de atipia podem ser representados nas hiperplasias epiteliais, nas modificaes apcrinas ou nas modificaes reativas adjacentes s reas de bipsia anteriores. Outra forma de hiperplasia epitelial pode aparecer em locais de bipsias por fragmentos resultante do trauma com a no coeso das clulas. Quando h o diagnstico de adenose esclerosante na bipsia por fragmento - arranjo lobular pode ser menos aparente , pode haver um sobre diagnstico de carcinoma infiltrativo, necessitando de avaliao da estrutura epitelial/mioepitelial e, por vezes, do exame imunoistoqumico no tecido retirado por bipsia excisional.
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G3. Modificaes induzidas por radioterapia: Nesta situao pode haver dificuldade na diferenciao de carcinoma residual ou recorrente devido ao grau de atipia epitelial e na populao de histicitos induzida pela radioterapia. G4. Atipias apcrina: Particularmente, quando associadas leso esclerosante, so muito difceis de serem identificadas, corretamente, em amostras por fragmentos. G5. Proliferaes estromal: Geralmente existe uma tendncia a se realizar uma segunda bipsia por fragmentos nesta situao, porm, por vezes, esta condio pode representar uma fibromatose ou um miofibroblastoma sendo necessria a realizao de um estudo imunoistoqumico, juntamente com uma discusso multidisciplinar com avaliao dos dados clnicos e de imagem. G6. Pequenos focos de carcinoma lobular: Estes podem no ser identificveis nos cortes e serem diagnosticados como processo inflamatrio crnico ou clulas estromais. Deste modo, a avaliao imunoistoqumica necessria numa amostra maior de tecido, inclusive para avaliao da ecaderina. G7. Leses intracsticas ou Assimetrias focais palpveis: As primeiras diagnosticadas pela ultrassonografia das mamas, complementando o exame fsico de ndulo palpvel como cistos complexos, que se apresentam com vegetaes intracsticas na avaliao citolgica ou do fragmento da rea slida, podem subestimar o diagnstico de carcinoma intracstico. Nas assimetrias focais palpveis o cncer de mama pode ser diagnosticado em 5% dos casos1, 10.
H. Situaes especiais em que a suspeita ou o no diagnstico por bipsia por fragmentos necessitam, obrigatoriamente, de complementao da bipsia cirrgica:
H casos, raramente, identificados nas bipsias por fragmentos, - Linfoma maligno, os de baixo grau podem simular processos inflamatrios; h necessidade da realizao de identificao de marcadores imunofenotpicos; - Tumores metastticos na mama de situs conhecido ou indeterminado com necessidade de realizao de painel de anticorpos e correlao com dados clnicos para no se equivocar em adotar conduta para tumor primrio da mama, sendo o mesmo metasttico como o melanoma metasttico para a glndula mamria; - Carcinoma metaplsico e Sarcoma primrio da mama podem ter dificuldade na identificao de proliferaes do estroma e a suspeio deve corresponder realizao de testes imunoistoqumicos para o diagnstico e identificao de subtipos.
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Assim, o desenvolvimento de tcnicas minimamente invasivas para o diagnstico histopatolgico das leses mamrias palpveis ou no palpveis forneceu inmeras vantagens em relao bipsia cirrgica menor desgaste de tempo com internaes, consequentemente, menor custo, menor morbidade, principalmente, no que tange aos aspectos cicatriciais e com a mesma acurcia. Ainda, favorece a um planejamento cirrgico prvio para o tratamento loco regional tendo sido demonstrada diminuio no comprometimento de margens cirrgicas, favorecendo, tambm, a participao das pacientes, com diagnstico prvio, nas tomadas de decises 22,23. Apesar destas vantagens h situaes clnicas, no que se refere ao diagnstico definitivo histopatolgico, em que a bipsia cirrgica de ndulos palpveis ou no palpveis indicada mesmo na presena de patologistas treinados e experientes em patologia mamria. Rim e cols., 2008 consideram a bipsia cirrgica a ltima opo, necessria quando h discordncia clnica, radiolgica e histopatolgica e, na presena de atipias celulares ou nas variadas limitaes histopatolgicas de acordo com Ellis e cols., 2004 discutidas neste captulo. Finalmente, acreditamos que os exames inconclusivos que necessitam de prosseguimento na investigao so os mesmos para leses palpveis ou no palpveis, pois o que interessa ao histopatologista obter uma amostra de tecido mesmo considerando adequada quantidade e qualidade dos fragmentos - para que possa concluir o diagnstico definitivo do ndulo palpvel da mama, nem sempre possvel, como se demonstra, resumidamente, as situaes mais frequentes, na Tabela 1.
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Tabela 1. Situaes mais frequentes na prtica clnica diria, por agrupamento de categorias histopatolgicas, que podem apresentar dificuldades no diagnstico definitivo por fragmentos com necessidade de bipsia cirrgica em ndulos palpveis (adaptado de Ellis e cols., 2004)
Agrupamento das leses por categoria A1. Tecido Normal
Hamartomas e Lipomas Deve haver presena de estruturas do parnquima mamrio
Dificuldade
B1. Leses Benignas
(tec. glandular dominante palpvel ndulo ou pesudondulo) Alteraes fibrocsticas Adenose esclerosante Fibroadenoma Abscesso e Necrose gordurosa
Deve haver correlao clnica, imagem e histopatolgica.
C1. Leses Malignidade Incerta

Hiperplasias epiteliais atpicas Leses fibroepiteliais Leses papilferas Leses esclerosantes complexas Necessitam confirmao histopatolgica para diagnstico definitivo de CDI ou CDIS Devem ser feito diagnstico diferencial entre fibroadenoma e tumor phyllodes Necessitam de maior quantidade de tecido para anlise definitiva Necessitam de anlise de maior amostra por poderem estar associadas com malignidade
D1. Leses Suspeitas de Malignidade

Leses que por problemas de fixao no se consegue diagnstico definitivo Leses com pequenos focos de invaso Necessitam de estudo imunoistoqumico
E1. Leses Malignas

Anlise de coexistir CDIS e CDI Necessita maior amostra para excluir ou afirmar a presena de CDI
F. Informaes Prognsticas
Especificao de subtipos de neoplasia Sub-tipificar tipos de carcinoma ductal ou carcinoma lobular
G. Situaes Especficas
Pequenos focos de carcinoma lobular Podem no ser identificveis, e diagnosticados como proc. inflamatrio, necessitando de maior amostra de tecido para avaliao imunoistoqumica. Pode haver subestimao diagnstica
Leses intracsticas ou Assimetrias focais palpveis
H. Situaes Especiais
Linfoma maligno primrio ou metasttico mama Tumores metastticos na mama de situs determinado ou Indeterminado Carcinoma Metaplsico e Sarcoma primrio mama CDI Carcinoma ductal infiltrativo Necessitam de estudo imunoistoqumico idem idem
CDIS Carcinoma ductal in situ
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1 - Pruthi S. Detection and evaluation of a palpable breast mass. Mayo Clin Proceedings 2001;76(6):641-8. 2 - Barton MB, Elmore JG, Fletcher SW. Breast symptoms among women enrolled in a Health Maintenance Organization: Frequency, evaluation and outcome Ann Intern Med 1999;130(8):651-7. 3 - Aiello EJ, Buist DSM, White E, Seger D, Taplin SH. Rate of breast diagnoses among postmenopausal women with self-reported breast symptoms J Am Board Fam Pract 2004;17:408-415. 4 - Lumachi F, Ernani M, Brandes AA et al. Prevalence of breast cancer in women breast complaints. Retrospective analysis in a population of symptomatic patients Anticancer Res 2002;22:3777-80. 5 - Kavanagh AM, Giles GG, Mitchell H, Cawson JN. The sensitivity, specificity and positive predictive value of screening mammography and symptomatic status J Med SCreen 2000;7:105-110. 6 - Barlow WE, Lehman CD, Zheng y et al. Performance of diagnostic mammography for women with signs or symptoms of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002;941:1151-59. 7 - Smith AR, Saslow D, Somyer KA. American Cancer Society guidelines for breast cancer screening: update 2003 CA Cancer J Clin 2003;54:141-49. 8 - Elmore JG, Armstrong K, Lehman CD, Fletcher SW. Screening for breast cancer JAMA 2005;293(10):1245-56. 9 - Barton MB, Harris R, Fletcher SW. Does this patient have breast cancer? The screening clinical breast examination: Should it be done? How? JAMA 1999;282:1270-80. 10 - Kaiser JS, Hilvie MA, Blacklaw RL, Roubideux MA. Palpable breast thickening role of mammography and US in cancer detection Radiology 2002;223(3):839-844. 11 - Tbar I, Fageberg G, Chein HH et al., Efficacy of breast cancer screening by age: new results from Swedish two-county trial Cancer 1995;75:2507-17. 12 - Kossoff MB. Ultrasound of the breast World J Surg 200;24:143-157. 13 - Soo MS, Rosen EL, Baker JA, Vo TT, Boyd BA. Negative predictive value of sonography with mammography in patients with palpable breast lesions AJR 2001;177:1167-70. 14 - Blamey RW, Wilson ARM, Patnick A. ABC of breast diseases: screening for breast cancer BMJ 2000;321:689-693. 15 - Kerlikwoske K, Smith-Bindmank R, Ljung BM, Grady D. Evaluation of abnormal mammography results and palpable breast abnormalities Ann Intern Med 2003;135:274-284. 16 - Lan SK, McKee GT, Weir MM et al. The negative predictive value of breast fine-needle aspiration biopsy: The Massachusetts General Hospital experience Breast J 2004;10:487-491. 17 - Chaiwun B, Thorner B. Fine-needle aspiration for evaluation breast masses Curr Opin Obst Gynecol 2007;19:48-55. 18 - Klein S. Evaluation of palpable breast masses Am Fam Physician 2005;71:1731-38. 19 - Ghesh K, Milton III LJ, Suman VJ et al. Breast biopsy utilization. A population based study Arch Intern Med 2005;165:1593-98. 20 - Ellis IO, Humphrey SS, Michell M, Pinder SE, Wells CA, Zakhour HD. Guidelines for breast needle core biopsy handling and reporting in breast screening assessment J Clin Pathol 2004;57:897-902. 21 - Liberman L, Cohen MA, Dershaw DD et al. Atypical ductal hyperplasia diagnosed of stereotaxic core biopsy of the breast lesions: an indication for surgical biopsy Am J Roentgenol 1995;164:1111-13. 22 - Liberman L, Dershaw DD, Rosen PP et al. Stereotaxic core biopsy of breast carcinoma accuracy of predicting invasion radiology 1995;50:27-9. 23 - Bauer RL, Sung J, Eckhert KH, Koul AK, Castillo NB, Nemoto T. Comparison of histologic diagnosis between stereotactic core needle biopsy and open surgical biopsy Ann Inter Med 1997;4(4):316-20.
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BIPSIA CIRRGICA DE LESES NO PALPVEIS Introduo

Thiers Deda Gonalves
Atualmente, o aumento na cobertura do rastreamento mamogrfico, aliado s inovaes tecnolgicas, especialmente no campo da mamografia, proporcionaram diagnstico de leses mamrias cada vez menores e frequentemente impalpveis. A identificao destas leses elevou o nvel de dificuldade no diagnstico, sendo frequente a necessidade de estudos cito ou histopatolgicos para elucidao1, 2. A bipsia cirrgica excisional compreende a completa remoo de uma leso mamria. O objetivo do procedimento frequentemente remover toda a alterao com uma pequena quantidade de tecido normal adjacente (margens). Se a leso resulta maligna e a avaliao histopatolgica afirma que as margens esto livres, ento a retirada de tecido mamrio adicional geralmente no necessria. A bipsia incisional refere-se exrese de parte da leso, e reservado para alguns casos de leses extensas, palpveis, fora do escopo deste captulo. Em geral, a abordagem diagnstica inicial destas leses tem sido atravs de mtodos percutneos como PAAF, core biopsy e mamotomia3. No entanto, em certas ocasies, necessria a exrese cirrgica da alterao, para fins diagnsticos, como, por exemplo, nos casos de bipsia percutnea demonstrando hiperplasia atpica, onde h a necessidade da avaliao de toda a leso para a pesquisa de focos de carcinoma in situ ou invasor 4,5. Em algumas regies do pas, onde existe a dificuldade de acesso aos mtodos percutneos, a bipsia cirrgica excisional o principal mtodo de diagnstico das leses mamrias.
Localizao das Leses No Palpveis (LNP)

O ponto inicial na abordagem de uma leso impalpvel que necessita de exrese cirrgica a demarcao precisa da sua localizao. Disso depende o sucesso da cirurgia.
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A localizao pode ser pr-operatria ou intraoperatria (esta com o auxlio de aparelho de ultrassom porttil, manuseado pelo cirurgio durante a cirurgia). Materiais Utilizados para Marcar a rea a ser Biopsiada Existem na literatura inmeros trabalhos demonstrando os mais diversos materiais e tcnicas que podem ser empregadas com esta finalidade 6,7,8,9,10. A escolha da tcnica e do material a serem empregados deve levar em considerao os custos, a experincia do profissional encarregado de execut-la (radiologista, ultrassonografista ou mastologista) e a logstica do procedimento (tempo entre a marcao e a cirurgia, disponibilidade de outros profissionais, etc.). 1. Fio metlico: a tcnica mais antiga e envolve a introduo, atravs de uma agulhaguia, de fio metlico de ao inoxidvel contendo um arpo em sua extremidade. Este arpo ancora o tecido a ser biopsiado, permitindo a sua localizao no intraoperatrio. simples, relativamente barato e amplamente disponvel. Tem como desvantagens o desconforto da paciente, que permanece com o fio atravs da pele, em geral horas antes do procedimento. Alm disso, o fio pode deslocar-se durante o intervalo at a cirurgia, ou mesmo durante sua manipulao no intraoperatrio, dificultando, ou at impossibilitando, a identificao da leso. Este fato particularmente mais comum em casos de associao de mamas lipossubstitudas e calcificaes. 2. Corantes: Azul de metileno: tambm de custo baixo e facilmente encontrvel. A rea a ser biopsiada tingida de azul e identificada no intraoperatrio. Tem o conveniente de no necessitar de introduo fios o que proporciona maior conforto para a paciente e no tem o risco de deslocar-se, como o fio. As desvantagens so o espalhamento do material na rea de injeo, levando muitas vezes a resseces mais amplas que o necessrio, e a ocorrncia, ainda que pouco frequente, de reaes alrgicas11. Quanto maior o tempo entre a injeo e a cirurgia maior o espalhamento da rea tingida. Por outro lado, aps poucas horas h absoro da substncia, desmarcando a rea. Por isso deve ser preferencialmente realizada prxima ao procedimento. Azul patente: tem caractersticas tintoriais semelhantes s do azul, possuindo, portanto, as mesmas desvantagens e vantagens. Violeta de genciana a 1%: utilizada comumente para tratamento de leses fngicas em mucosas ou de reas de queimaduras, alm de auxiliar na cirurgia plstica para
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marcao cutnea, esta substncia pode ser utilizada nas marcaes de LNP por ser segura, bacteriosttica, antifngica e de baixa toxicidade, principalmente nas doses utilizadas (0,2 a 0,4 ml). Esta substncia tem a vantagem de no espalhar-se demasiadamente na rea, como acontece com o azul de metileno, no tatua a mama, como no caso do carvo, de fcil administrao, extremamente barato (cerca de R$ 2,50 o frasco de 30 ml, capaz de 150 a 300 doses) e permanece durante mais tempo na rea administrada, permitindo a sua injeo 1 a 3 dias antes do procedimento. A desvantagem seria a necessidade de uma maior acurcia na escolha da inciso e na orientao espacial da rea injetada. O profissional que realiza a marcao deve ter o cuidado de informar precisamente a distncia da pele e a orientao do eixo da agulha introduzida, de preferncia atravs de desenhos explicativos. Caso contrrio, pode-se construir um falso trajeto inicial (mais comum quando adotadas incises periareolares), levando a incises internas desnecessrias para a correo da rota. Marcao com carbono: denominada tatuagem usa partculas de carbono em suspenso para marcar a rea. A substncia persistente nos tecidos e permite injees at 57 dias antes do procedimento9. No entanto, o veiculo bastante espesso, formando por vezes obstrues nas agulhas provocadas por partculas grandes da soluo. Estudo com diferentes partculas de carbono, contendo polioxietileno sorbitol (PMS) a 0,5% identificou maior solubilidade do veculo, minimizando os seus inconvenientes 12. Apesar disso, pode tatuar a pele se administrada muito superficialmente. Injeo de substncia autloga: INUI e colaboradores relataram tcnica que emprega o sangue do prprio paciente para preencher a cavidade formada por bipsia prvia de mamotomia, criando pequeno hematoma que demarcaria a rea 13. Segundo os autores seria particularmente til no caso de microcalcificaes completamente retiradas pela mamotomia, em substituio ao clipe de titnio. 3. Radiofrmacos: Desenvolvida em 1998, como um desdobramento nas pesquisas para linfonodo sentinela, esta elegante tcnica emprega propriedades de radiofrmacos para a deteco das LNP (14). A tcnica foi denominada sob a sigla ROLL (radioguided oriented lesion localization). O istopo radioativo mais utilizado o 99m-Tc. O veculo comumente empregado a albumina. Macroagregados de albumina (10-150mcm) so conjugados com cerca de 1,7Mbq (0,1mci) de 99m-Tc com uma atividade especfica de 74MBq/ mg 2 A segurana biolgica j foi devidamente testada em estudos validados 6,14. A atividade radioativa do material detectada no intraoperatrio por meio de uma sonda contendo cristal de iodeto de sdio em seu interior (gamma-probe)
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Quando h a programao de bipsia concomitante do linfonodo sentinela, a substituio da albumina por dextran permite a marcao com uma simples injeo intratumoral (SNOLL). 15. Particularmente temos utilizado a violeta de genciana para a marcao de ndulos com mais de 1,0cm. Em caso de ndulos muito pequenos, profundos e nas microcalcificaes, para evitarmos falsos trajetos, adicionamos o ROLL ao corante (figura 1). Esta tcnica combinada pode ser administrada em uma nica injeo e permite achado mais rpido da leso, sem falsos pertuitos. A identificao da cor azul ajuda ainda mais a delimitao da rea a ser retirada. Figura 1. Aspecto intraoperatrio de pea cirrgica marcada com violeta de genciana a 1% associada a 99m-TC + albumina
A nossa casustica com azul exclusivamente na marcao envolve 205 casos at o momento (dados no publicados). Apenas dois casos no foram identificados no intraoperatrio (aproximadamente 1%). Tratavam-se dos casos iniciais, em leses pequenas (um ndulo com menos de 1,0cm e uma pequena rea de microcalcificaes). Nos casos subsequentes a taxa de no deteco passou a zero, quando associamos o ROLL em leses nodulares com menos de 1,0cm e em pequenos agrupamentos de microcalcificaes.
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Tcnicas de Marcao
A marcao poder ser feita pelo auxlio da ultrassonografia (USG), da mamografia (MMG) ou, mais recentemente, da ressonncia nuclear magntica (RNM). Quando a leso for identificvel pela USG deve-se sempre preferir esta tcnica, tendo em vista a rapidez, facilidade e menores custos envolvidos3. reas de microcalcificaes ou densidades suspeitas devem ser acessadas pela mamografia. Com o advento da RNM algumas leses so somente detectadas por este mtodo, na avaliao dinmica com subtrao de imagens. Nestes casos, dispositivos especiais j esto disponveis no mercado para esta finalidade. 1. Mtodo de marcao pela ultrassonografia: a) Pr-operatria 1. Visualiza-se a leso 2. Introduz-se a agulha 21G acoplada seringa de insulina contendo 0,2 a 0,4ml de violeta de genciana a 1% ou 99m-T com albumina (900 Ci em 0,3 ml de volume) ou ainda as duas solues misturadas na mesma seringa. Quando se realiza a marcao na vspera (12h antes do procedimento), aumenta-se a dose para 1,3mCi. Em caso de carvo o volume da soluo ser 0,5 a 1,0ml. Acompanha-se a progresso a agulha em tempo real at ela atingir o centro da leso e injeta-se lentamente a substncia. Neste momento a imagem do ndulo torna-se borrada e ecognica. Evitar presso demasiada na injeo para evitar o espalhamento excessivo da substncia em rea distantes do alvo. aconselhvel deixar um pouco de ar entre o mbolo e o liquido a fim de evitar o refluxo do material pele. Recomendamos o uso de luvas quando da utilizao do azul para evitar manchar as mos durante a manipulao. O carvo s vezes forma precipitados que entopem a agulha e requerem a sua retirada para desobstruo. importante reconhecer esta situao para no pressionar excessivamente o mbolo. Em casos de ndulos muito endurecidos no possvel a infiltrao da substncia no interior da leso. Nestes casos infiltrar lentamente em pequenos pontos na sua periferia.
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Nas marcaes com fio, a agulha-guia utilizada a 20G, longa (10 cm). Ela deve avanar 1,0cm alm da leso para depois se liberar o fio. Deste modo o arpo ir ancorar-se na leso. 3. Documenta-se a localizao em ficha apropriada desenhando os planos perpendiculares (viso frontal e lateral). tambm aconselhvel fazer o desenho do trajeto da agulha da projeo do ndulo na pele, na prpria sala do ultrassom (figura 2). Figura 2. Desenho na pele onde se marca a projeo cutnea do ndulo
b)
Intraoperatria O uso da marcao intraoperatria de leses no palpveis e visveis ao ultrassom tem vantagens evidentes no quesito praticidade. Evita-se o desconforto de um procedimento percutneo prvio cirurgia e libera-se a agenda do mdico que executa a marcao (mais importante quando o prprio mastologista quem a executa). Contudo, requer a disponibilidade de aparelho de ultrassom porttil, com seus custos inerentes e a habilidade do cirurgio em manipul-lo. Se as condies para sua realizao estiverem presentes, alternativa muito interessante, pois permite procedimentos mais rpidos e com maior preciso de margens de volume excisado16. O transdutor envolto por camisa estril de videolaparoscopia. Utilizase sonda de alta frequncia (mnimo de 10MHZ) e de tamanho pequeno (20mm). Sobre a pele localiza-se o ndulo e planeja-se a inciso. Todo o
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procedimento monitorado em tempo real e a leso retirada. Em casos de setor onde o tecido mamrio envolve o ndulo pode-se delimitar com boa preciso a distncia das margens com o ultrassom da pea operatria. 2. Mtodo de marcao pela mamografia As duas tcnicas mais utilizadas so a biplanar e a estereotxica Tcnica biplanar Na tcnica biplanar, mais simples, utiliza-se placa compressora com janela que contm um sistema de coordenadas. Introduz-se uma agulha-guia de 20G (10cm) atravs da incidncia que possibilite um trajeto mais curto at a leso. Leses nos quadrantes superiores e central devem ser acessadas, inicialmente pela incidncia craniocaudal. Nas leses inferiores a abordagem mdio-lateral ou ltero-medial, em perfil absoluto. Localiza-se a leso pelo eixo de coordenadas. Anestesia-se a pele e o trajeto da agulhaguia com lidocana a 0,5%, sem vasoconstrictor. Introduz-se a agulha-guia at a distncia aproximada do ndulo (estimada pela distncia leso pele na mamografia). Realiza-se outra exposio para confirmar o adequado posicionamento. Descomprime-se a mama, sem retirar a agulha-guia, reposicionando-a em incidncia ortogonal (90) inicial, para conferir a sua profundidade, fazendo-se os ajustes necessrios. Introduz-se o fio por dentro da agulha-guia ou injeta-se a substncia da marcao (corantes ou tecncio). A agulha deve ultrapassar a leso em 1,0cm, quando utilizamos a marcao com fio. Nos casos em que injetamos lquidos, conveniente administrar 0,2cc de material radiopaco no inico (hidrossolvel) como forma de conferir com mais acurcia o correto posicionamento. Descomprime-se a mama e feito curativo protegendo o fio ou somente com micropore ou blood stop em caso de injeo de lquidos. No relatrio devem constar a incidncia inicial da introduo da agulha de marcao (craniocaudal ou perfil) e a profundidade atingida. Tambm recomendamos o uso de desenhos para facilitar a comunicao com o cirurgio.
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Marcao estereotxica. Visualiza-se a leso dentro da janela de bipsia Adquirem-se as imagens estereotxicas O sistema direciona o ponto de entrada da agulha de acordo com as coordenadas x e y O eixo z (profundidade) calculado pelo efeito de paralaxe. Injeta-se a anestesia (lidocana a 1% sem vasoconstrictor). Apenas pequeno boto cutneo e no trajeto. Insere-se agulha 20 G para penetrar a leso Adquirem-se imagens anguladas (estereotxicas) para verificar o posicionamento correto Libera-se o fio ou injeta-se a substncia corante ou tecncio Documenta-se a posio do fio. Em caso de injeo de tecncio ou azul, injetamos 0,2cc de contraste no inico (hidrossolvel), para certificarmos da correta posio da leso. 3. Mtodo de marcao pela ressonncia nuclear magntica. Visualiza-se a leso captante no plano apropriado Usa-se marcador externo para determinar o plano e a posio da leso Mede-se a profundidade da leso na imagem obtida Insere-se uma agulha 20G, de material compatvel para RNM. Penetra-se at 1,0 cm alm da leso, quando utilizar fio, ou dentro dela (ou ainda no inicio dela), quando injetar lquidos para a marcao. Faz-se a documentao da imagem ps- procedimento com mamografia para a visualizao do fio.
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Procedimento Cirrgico
1. Avaliao e recomendaes pr-operatrias Durante a consulta avaliada a condio clnica geral da paciente. Em pacientes hgidas e jovens, menores de 40 anos, no h a necessidade de exames pr-operatrios ou avaliaes clnicas especficas7. No pedimos coagulogramas de rotina se a paciente no tiver histria pessoal ou familiar de discrasias e no tiver usando medicaes que interfiram no sistema de coagulao. Em casos de comorbidades, a avaliao clnica especializada e os exames complementares so direcionados a fim de garantirem a segurana cirrgico-anestsica do procedimento. Pacientes idosas so sempre encaminhadas ao geriatra e ao anestesista para avaliaes prvias. A recomendao de jejum de 8 horas. Refeies leves (torradas sem manteiga, caf sem acar e lquidos claros) so permitidas, at 6 horas antes do procedimento. Lquidos claros exclusivamente so permitidos at 2h antes da cirurgia. 2. Anestesia Utilizamos anestesia local, combinada com sedao endovenosa. Julgamos a sedao importante porque permite ato cirrgico mais tranquilo, sem sobrecarga de stress para a paciente, permitindo resseces mais amplas quando necessrio. Empregamos o midazolan como medicao pr-anestsica, 7,5 a 15 mg, 1 hora antes do procedimento. Em mulheres idosas preferimos o bromazepan na dose de 3mg por apresentar menos riscos de depresso respiratria. Na sala cirrgica injeta-se alfentanil, 250 a 500mcg. Aps a antissepsia e a colocao dos campos estreis e antes da injeo do anestsico local, utilizamos propofol 1mg/Kg, seguido por dose de manuteno de 30-100mcg/Kg/min. A combinao destas trs medicaes permite menor dose individual de cada uma delas, principalmente do propofol, com sinergismo das drogas, custo baixo e menos efeitos colaterais.
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A anestesia local infiltrativa feita com lidocana a 0,5%, com vasoconstrictor, exceto em casos com contraindicao para esta substncia. Nos casos de cirurgia teraputica de carcinoma no palpvel ou de maiores resseces, optamos pela anestesia geral clssica. 3. Escolha da inciso A escolha da inciso depender da localizao da leso, da suspeita clnica, do tamanho do complexo arolo-mamilar (CAM) e da mama, do nmero de leses a serem biopsiadas, alm da presena de cicatrizes prvias. Apesar de ser mais adequada para exrese de leses centrais ou prximas arola, possvel retirar leses em qualquer local da mama por meio de incises periareolares. No entanto, CAM pequenos e leses muito distantes acrescentam dificuldade disseco causando traumatismos desnecessrios e devem ser evitadas. As incises radiais podem ser utilizadas em leses malignas onde h a necessidade de retirada de pele. As incises cutneas arciformes (para-areolares) na metade superior da mama proporcionam melhores resultados estticos por respeitarem as linhas de fora da pele (18).. Nas leses localizadas abaixo do CAM, incises radiais so mais adequadas, pelos mesmos motivos (figura 3). Figura 3. Iincises cutneas de acordo com as linhas de fora da pele
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Independente da inciso cutnea, a resseco do parnquima dever ser sempre no sentido radial, quando houver necessidade de retirada de tecido com margens (setorectomias e quadrantectomias). Leses mltiplas em bipsias diagnsticas ou para simples retiradas de leses sabidamente benignas podem ser manipuladas com incises no sulco inframamrio com abordagem atravs no plano posterior da mama. So procedimentos tecnicamente mais difceis, porm de grande valia principalmente em pacientes jovens, onde o prejuzo esttico de mltiplas cicatrizes mais relevante. 4. Tcnica operatria Em casos de agulhamentos com fios importante que o cirurgio tenha uma boa noo espacial da localizao do arpo. A inciso cutnea dever basear-se nesta projeo. No se deve seguir o fio atravs de incises englobando a sua entrada na pele porque esta tcnica proporciona resseces desnecessrias e no obedece a orientao segmentar de resseco do parnquima. Exceo feita nos casos de leses muito superficiais, onde o ponto de entrada do fio prximo ao arpo. Escolhendo-se o local, faz-se inciso com bisturi lmina 15. So feitos pequenos retalhos na pele para aumentar o campo de exposio. Estes retalhos no devem ser finos. recomendvel incluir um pouco de parnquima para que esta pele no ceda, causando imperfeies nos contornos no ps-operatrio. A rea da leso identificada e realizada resseco. Em casos de leses sabidamente benignas, como fibroadenomas, procede-se enucleao do ndulo. Em casos de bipsias diagnsticas (setorectomias) ou nas quadrantectomias deve-se ao mximo colocar a leso no centro da rea, para garantir boas margens. No intraoperatrio, palpa-se o tumor para identificar a distncia das margens e o tecido ento incisado contornando-o. Recomenda-se uso de tesouras ou bisturi lmina 15, j que o eletrocautrio pode prejudicar o estudo das margens. Aps a retirada da pea, procedese hemostasia rigorosa com o uso do eletrocautrio. As margens so marcadas na pea utilizando-se suturas para identific-las (por exemplo, 1 fio margem superficial, 2 fios, medial, 3 fios lateral, etc.). Outra maneira a utilizao de placas metlicas com as iniciais das margens devidamente identificadas19. Em caso de microcalcificaes deve-se sempre radiografar a pea cirrgica para confirmar a sua presena no espcime e se houve a retirada completa da rea de interesse
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(figura 4). Antes de enviarmos a pea ao setor de radiologia a marcamos com duas agulhas de espessuras diferentes (40x12mm e 30 X 8 mm), em planos ortogonais para orientar o patologista da localizao da rea na pea. Esto disponveis no mercado placas com escalas que ajudam nesta identificao. Figura 4. Radigrafia de espcime cirrgico demonstrando a exrese de rea de microcalcificaes, centralizadas na imagem.
Sempre palpar a pea para avaliar rea de consistncia suspeita e se os ndulos esto localizados a uma distncia correta. No abrimos a pea na sala por acharmos ser prejudicial anlise do patologista. Confirmada a correta exrese da leso, procede-se reviso da hemostasia. Lava-se a cavidade com soro fisiolgico e instila-se o anestsico, infiltrando-o em alguns pontos ao redor da cavidade, para melhora no controle da dor ps-operatria. A cavidade fechada por planos. Os planos profundos so aproximados com Fio absorvvel (catgut ou monocryl 3.0). Em mamas muito lipossubstitudas e resseces pequenas no suturamos os planos profundos. A subderme aproximada com monocryl 4.0 e a pele com sutura intradrmica contnua com o mesmo fio. Alternativamente podese utilizar fio monofilamentar no absorvvel (mononylon 4.0, para a sntese cutnea). realizado enfaixamento compressivo com atadura de crepom larga, exceto em resseces muito pequenas e/ou superficiais. Os drenos em geral no so necessrios, desde que mantidas boas condies de hemostasia e de fechamento da ferida.
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5. Cuidados ps-operatrios A faixa mantida por 12 a 24horas. Em caso de drenos tambm o retiramos neste perodo. Prescrevemos AINE por 5 dias e no so necessrios antibiticos. Devem-se evitar atividades que exijam esforos excessivos na musculatura do trax ou braos por 15 dias. O retorno ao trabalho liberado em 2 a 5 dias, a depender de cada caso.
Situaes Especiais
1- Diagnstico no intraoperatrio O exame intraoperatrio das LNP permite ao cirurgio o diagnstico histopatolgico imediato e o tratamento cirrgico definitivo em caso de leses malignas. Procuramos sempre que possvel, estabelecer o diagnstico da leso previamente cirurgia, seja por meio de citopatologia, ou, mais comumente, em leses BI-RADS 4, com bipsia de fragmento. Reservamos a congelao para pacientes com BI-RADS 5, naquelas com citologia positiva (para confirmao histopatolgica) ou para alguns casos de bipsia de fragmento inconclusiva. A congelao para diagnstico de microcalcificaes tema controverso e no a utilizamos de rotina. reas com diagnstico prvio de hiperplasia atpica so melhores abordadas com exame de parafina, bem como reas suspeitas de papilomas ou cicatrizes radiais4, 20. Em caso de qualquer dvida diagnstica na congelao, deve-se aguardar o resultado definitivo em parafina. Avaliao intraoperatria de margens cirrgicas A avaliao intraoperatria das margens cirrgicas (AIM) feita por amostragens das reas previamente demarcadas nos limites da resseco. O patologista executa raspados
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citolgicos das margens e cortes para congelao em micrtomo. O procedimento requer uma fina sintonia entre a equipe cirrgica, imagenologista e patologistas, alm de logstica adequada para a realizao. A presena de margens livres diminui as taxas de recidivas locais e o risco para metstase distncia, melhorando a sobrevida global21. Quanto maior a distncia entre o tumor e as margens, menores as chances de recidiva. As margens so consideradas livres quando existe a interposio de pelo menos 2 unidades lobulares normais entre o tumor e o limite da resseco22. O ideal que se obtenham margens de pelo menos 2,0cm, com exceo da margem profunda (fscia do peitoral, que s relevante quando detectado comprometimento do msculo) Pesquisa realizada por Barros e colaboradores demonstrou ausncia de recidiva local em 101 casos tratados com AIM com seguimento mdio de 51,6 meses. O procedimento modificou a conduta inicial em 37,3% dos casos, sendo que 32,4% necessitaram ampliaes das margens e 4,9% (5 pacientes) tiveram o procedimento modificado para mastectomia23. Apesar disso, infelizmente, o mtodo pouco reprodutvel na maioria dos servios e hospitais no Brasil por causa do nvel de complexidade tcnica e logstica para a sua execuo. Se estiverem presentes as condies timas para a sua realizao, deve-se proced-la. Caso contrrio, deve-se deixar a avaliao das margens pelo mtodo tradicional em parafina. Linfonodo sentinela A bipsia do linfonodo sentinela tornou-se, hoje em dia, procedimento padro para a abordagem axilar do cncer de mama e so muito poucas as contraindicaes para o seu emprego. Ao contrrio do que se acreditava no passado ele pode ser empregado durante a gestao, aps quimioterapia neoadjuvante e em pacientes com cirurgias mamrias prvias 24. Com relao ao tamanho da leso, quanto maior, maiores sero as chances de resultados falso-negativos. O limite de 3,0 cm para a sua indicao tem sido questionado25. Porm, a sua realizao acima de deste tamanho eleva a taxas de falso-negativos, principalmente quando h concomitncia com leso multicntrica.
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As tcnicas disponveis so a radioguiada (99mTc-fitato ou dextran) e/ou azul patente. A tcnica radioguiada tem taxas de deteco maiores e so, em geral, mais rpidas, porm exigem infraestrutura de medicina nuclear. A tcnica simples e exige curva de aprendizado pequena, principalmente com o uso de radiofrmacos. A inciso feita diretamente na axila, ou, em casos de tumores laterais, aproveitase a mesma inciso realizada para a quadrantectomia. A maioria dos linfonodos sentinela localiza-se no nvel I de Berg. A aproximao do probe aumenta o sinal sonoro e a contagem no display, indicando o caminho certo para a disseco. comum encontrarmos mais de um gnglio captante. Todos estes devem ser retirados. Aps a retirada do(s) sentinela(s), palpa-se a rea para pesquisar outros gnglios suspeitos. Quando se emprega o azul, deve-se iniciar o procedimento cirrgico com a bipsia do linfonodo, pois caso contrrio, o corante ir espalhar-se para os outros linfonodos. Deve-se fazer inciso axilar separada. Procura-se o vaso linftico aferente, corado em azul, e segue-se o seu trajeto at o linfonodo.
Resumo
A bipsia cirrgica das LNP situao cotidiana do mastologista e geralmente empregada para dirimir dvidas geradas por procedimentos percutneos prvios, ou como ferramenta diagnstica principal em casos ou situaes especiais. primordial, para o sucesso do procedimento, uma adequada marcao pr-operatria, o que depende, fundamentalmente, do bom entrosamento da equipe de imagenologistas e cirurgies. Existem vrias tcnicas para a marcao e a escolha de uma delas depender das preferncias pessoais, custos, disponibilidades de recursos e logstica do sistema no qual o profissional atua. A marcao deve ser sempre realizada pela tcnica mais simples disponvel. Sempre que uma leso for vista pela USG, deve-se sempre preferi-la. A bipsia com finalidade diagnstica, em casos suspeitos, dever obedecer aos preceitos oncolgicos e deve-se objetivar a retirada da leso com margens cirrgicas. A
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radiografia da pea em caso de microcalcificaes mandatria. A congelao intraoperatria das leses suspeitas e a avaliao cirrgica das margens so procedimentos exequveis e podero ser realizados sempre que o planejamento e as condies dos servios permitirem. A resseco de linfonodo sentinela padro ouro na abordagem axilar do carcinoma mamrio e deve ser sempre realizada, quando indicada.
1 - Schwartz GF; Feig AS. Nonpalpable breast lesions: biposy methods and patient management. Obstet Gynecol Clin North Am.2002; 29 (1): 137-57. 2 - Pizzamiglio M; Cassano E. Leses impalpveis. In: Veronesi u: Mastologia Oncolgica. Rio de janeiro, Medsi, 2002, 402-428. 3 - Kopans DB. Imaging-Guided needle placement for biposy and the preoperative localization of clinically occult lesions. In: Kopans DB. Breast Imaging. Philladelphia; Lippincott Willians & Wilkins, 1998; 637720. 4 - Bedei L; Falcini F; Sanna PA, et al. Atypical ductal hyperplasia of the breast: the controversial management of a borderline lesion: experience of 47 cases diagnosed at a vacuum-assisted biopsy. Breast. 2006; 15(2): 196-202, 2006. 5 - Gadzala DE; Cederbom GJ; Bolton JS, et al. Appropriate management of atypical ductal hyperplasia diagnosed by stereotactic core needle breast biposy. Ann Surg Oncol. 1997; 4(4): 283-6. 6 - Gennari R; Galimberti V; De Cicco C, et al. Use of technetium-99m-labeled colloid albumin for preoperative and intraoperative localization of nonpalpable breast lesions. J Am Coll Surg. 2000; 190(6): 692-8, discussion 698-9. 7 - Bennett IC; Greenslade J; Chiam H. Intraoperative ultrasound-guided excision of nonpalpable breast lesions. World J Surg. 2006; 29(3): 369-74. 8 - Yamaguchi S; Yanagita Y; Uchida N, et al. The use of nonionized contrast media with surgical biopsies for nonpalpable microcalcified breast lesions. Breast J. 2006; 12(3): 285-6. 9 - Ko K; Han BK; Jang KM, et al. The value of ultrasound-guided tattoing localization of nonpalpable breast lesions. Koeren J Radiol. 2007; 8(4):295-301. 10 - Ng C; Pollet AG; Laperrelle J, et al. Intraoperative ultrasound localization of nonpalpable breast cancers. Ann Surg Oncol. 2007;14(9): 2485-9. 11 - Golshan M; Nakhlis F. Can methylene blue only be used in sentinel lymph node biopsy for breast cancer? Breast J. 2006; 12(5):428-30. 12 - Arman A; Kilicoglu G; Guner HH; Celik L. Marking of nonpalpable breast lesions using a custom carbon suspension.Acta Radiol. 2001; 42(6):599-601. 13 - Inui H; Watatani M; Hashimoto Y, et al.Hematoma-directed and ultrasound-guided breast-conserving surgery for nonpalpable breast cancer after Mammotome biopsy. Surg Today. 2008; 38(3): 279-82. 14 - Ferrari M; Cremonesi M; Sacco E, et al. Radioprotezione nellimpiego dei traciacianti nella chirurgia radioguiata della mammela.Radiol Med (Torino). 1998; 96(6): 607-11. 15 - Barros AC; Barros MA; Andrade FE, et al. Combined radioguided nonpalpable lesion localization and sentinel lymph node biopsy for early breast carcinoma. Ann Surg Oncol. 2007; 14(4): 1472-7.
210
16 - Mesurolle B; El-Khoury M; Hori D, et al. Sonography of post excision specimens of nonpalpable breat lesions: value, limitations and description of a method. AJR. 2006; 186(4):1014-24. 17 - Pasternark LR. ASA practice guidelines for preanesthetic assestment. Int Annesthesiol Clin. 2002; 40;31-46. 18 - Jatoi, I; Kaufmann M; Petit JY. Atlas of Breast Surgery. Berlin, Springer, 2006. 19 - Barros, ACSD. Tratamento cirrgico conservador. In: Barros, ACSD; Buzaid, AC: Cncer de mama. So Paulo, Dendrix Edio e Design, 2007, 80-97. 20 - Douglas-Jones AG; Denson JL; Cox AC; Harries IB; Stevens G. Radial scar lesions of the breast diagnosed by needle biopsy: analysis of cases containning occult malignancy. J Clin Pathol. 2007; 60(3): 295-8. 21 - Fisher B; Anderson S; Fisher ER, et al. Significance of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy. Lancet. 1991; 338:327-31. 22 - Barros, ACSD; Carvalho FM; Souen JS et al. Experincia com a avaliao intra-operatria das margens cirrgicas no tratamento do carcinoma invasor inicial da mama: influncia na conduta imediata. Rev Gin Obstet. 2000; 11(4):231-36. 23 - Barros ACSD, Pinotti M; Rcci MD; Nisida AC; Pinotti J. Immediate effects of intra-operative evaluation of surgical margins over the treatment of early infltrating breast carcinoma. Tumori. 2003; 89: 42-5. 24 - Gui G. Meta-analysis of sentinel Lymph node biopsy after chemotherapy in patients with breast cancer. Br J Surg, 2006; 93(8): 1025-6. 25 - Schule J; Friselli J; Ingvar C; Bergkvist L. Sentinel node biposy for breast cancer larger than 3 cm in diameter. Br J Surg, 2007; 94(8):948-51.
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