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Bioqumica

Monitora Mariana Kumaira ad2015

Glicognio
Polmero de armazenamento de glicose nos animais Estrutura
Poliolosdio homogneo (homopolissacardeo) Altamente ramificada o Cadeias lineares de 8-10 resduos de glicose unidos por ligao -1,4 o Ramificaes formadas por ligaes -1,6 Glicogenina: protena localizada no centro da molcula de glicognio
Resduos de glicose

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Fontes de glicose - Dieta - Gliconeognese - Glicognio

-1,6

-1,4

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Glicognio
Estrutura
Organizao em camadas concntricas: molcula esfrica com dimetro de 21nm, depositada sob a forma de grnulos visveis em tcnicas de microscopia

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Microscopia ptica

Microscopia Eletrnica Mariana Kumaira

Glicognio
Locais de depsito

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Fgado

Outros tipos de clulas tambm so capazes de metabolizar o glicognio, incluindo os msculos cardaco e liso, rim, crebro e tecido adiposo.

Msculo esqueltico

75% do glicognio corporal total est no msculo

Maior teor no fgado que no msculo -4-6% do peso lquido do fgado -1-2% do peso lquido do msculo

No entanto, deve-se considerar que a massa muscular do corpo consideravelmente maior que a do fgado na maioria das pessoas

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Glicognio
Utilizao
Glicognio

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Fgado Msculo

Exportar a glicose para os tecidos extra-hepticos de modo a garantir a manuteno da glicemia nos perodos de jejum

Fonte de glicose imediatamente disponvel para a gliclise em resposta s necessidades de ATP para a contrao muscular

NO capaz de fornecer diretamente glicose livre porque no apresenta a enzima glicose-6-fosfatase

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Glicognio
Nveis de glicognio Fgado

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Msculo

Vantagens da utilizao do glicognio como reserva


Glicognio x Gordura Rapidamente mobilizvel: estrutura ramificada facilita a ao enzimtica No requer O2 Pode fornecer glicose para o crebro Solvel Mariana Kumaira Glicognio x Glicose livre Colide: no difunde da clula Pouco ativo osmoticamente: no provoca movimento de gua entre compartimentos intra e extracelulares

Metabolismo
Glicognese
Sntese de glicognio Momento metablico Fgado: estado absortivo/ps-prandial Msculo: repouso

Citosol

1. Sntese de UDP-Glicose ETAPAS

2. Sntese de primer e elongao

3. Formao de ramificaes

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Metabolismo
Glicognese 1. Sntese de UDP-Glicose Glicose
ATP glicoquinase ADP ATP hexoquinase ADP

Glicose-6-Fosfato
fosfoglicomutase

Glicose-1-Fosfato
Glicose-1-fosfato uridil transferase

UTP PPi

Converso energeticamente favorvel e irreversvel pirofosfatase 2Pi

UDP-glicose

(molcula de glicose ativada)


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Metabolismo
Glicognese 2. Sntese de primer e elongao
necessria uma molcula pr-existente (primer) iniciadora de glicognio para que a reao tenha incio UDP-glicose - fragmento de glicognio no totalmente degradado OU - glicogenina (protena com cadeia lateral de tirosina)
Sntese de primer Tyr UDPG UDP ligao da glicognio sintase

Autoglicosilao glicogenina glicogenina ativada Elongao

UDP-glicose
UDP

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Metabolismo
Glicognese 3. Formao de ramificaes

Transfere uma parte da cadeia linear para uma cadeia vizinha a fim de formar uma ligao -1,6 e estabelecer assim um PONTO DE RAMIFICAO

enzima ramificadora (amilo-1,4-1,6- transglicosidase ou glicosil 4,6 transferase)

Liberao da glicognio sintase

Glicognio
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Metabolismo
Glicogenlise
Degradao de glicognio Momento metablico: Fgado: jejum Msculo: exerccio fsico

Citosol
No o reverso da glicognese via independente

1. Encurtamento das cadeias ETAPAS

2. Remoo das ramificaes

3. Converso de G-1P a G-6P

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Metabolismo
Glicogenlise 1. Encurtamento das cadeias Glicose-1-Fosfato

Glicognio fosforilase Pi

Dextrina limite

Cliva ligaes -1,4 por fosforlise retirando os resduos de glicose at sobrarem no mximo 4 resduos antes do ponto de ramificao
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Metabolismo
Glicogenlise 2. Remoo das ramificaes Dextrina limite

Transferase

Enzima desramificadora (amilo-1,6glicosidase)

Glicose

Remove em torno de 3 resduos de glicose (resultantes da ao da fosforilase) numa ramificao, transferindo-os para outra cadeia com formao de ligao -1,4

Hidrolisa a ligao a -1,6 do ponto de ramificao liberando a glicose restante na forma livre
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Metabolismo
Glicogenlise 3. Converso de G-1P a G-6P Glicose-1-Fosfato
fosfoglicomutase

Glicose-6-Fosfato
Glicose-6-Fosfatase Pi Outras rotas

Glicose

GLICLISE

Msculo NO TEM glicose-6fosfatase

Lactato

CO2 + H2O

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Metabolismo
Glicogenlise Via alternativa
Quantitativamente menos importante Lisossomos Presena de gua -glicosidase (maltase cida)

Glicognio

Glicose-6-P

Partculas de glicognio so circundadas por membranas e se fundem com as membranas lisossomais

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Metabolismo
Regulao
Inibio (desfosforilao) - Ca+2 (msculo) - Epinefrina Ativao (fosforilao) [G6P] Insulina

Glicognio Glicognio fosforilase

Glicognio sintase

Ativao (fosforilao) [Ca+2] (msculo) Glucagon Epinefrina

Glicose-6-Fosfato

Inibio (desfosforilao) [G6P] ATP

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Metabolismo
Regulao Estado Metablico Jejum Refeio Exerccio/estresse Estado Metablico Jejum (repouso) Reguladores Relao Insulina/Glucagon Glicose Relao Insulina/Glucagon Adrenalina Reguladores Insulina Adrenalina AMP (indica falta de ATP) Ca++ (indica contrao) Resposta do tecido Degradao Sntese Degradao Resposta do tecido Sntese

Refeio (repouso) Insulina


Exerccio

Sntese
Degradao Gliclise

*OBS: Glucagon NO atua no msculo


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Metabolismo
Relao com outras vias metablicas Glicognio
Glicogenlise Glicognese

Glicose-1-Fosfato oses Glicose livre Glicose-6-Fosfato


Gliclise
Gliconeognese Ciclo das Pentoses

Piruvato

Lactato

Aminocidos Oxaloacetato

Acetil-CoA

Lipognese Ciclo de Krebs


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Metabolismo
Relao com outras vias metablicas Glicognio
Glicogenlise Ciclo de Cori Glicognese

Glicose-1-Fosfato Glicose-6-Fosfato
Gliclise

Glicose livre
Gliconeognese

Piruvato
Fermentao Lctica Oxidao completa

Lactato

Acetil-CoA
Ciclo de Krebs
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Oxaloacetato

Glicogenoses
Definio
GDS / DDG / Doenas do Armazenamento de Glicognio / Doenas do Depsito de Glicognio

Descrio genrica de um grupo de doenas hereditrias, causadas por erros metablicos determinados por deficincias enzimticas que repercutem na sntese ou degradao do glicognio

Epidemiologia
Frequncia geral: 1:20.000-25.000 nascimentos Pouco frequentes Algumas extremamente raras Manifestaes geralmente iniciam na infncia; apresentaes tardias so comumente menos severas

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Glicogenoses
Fisiopatologia
Doenas hereditrias - Autossmicas recessivas - Ligada ao X (apenas tipo IX)

Mutaes nos genes que codificam enzimas envolvidas na sntese ou degradao do glicognio
Defeito enzimtico especfico (deficincia/diminuio da atividade) envolvendo uma das etapas nas vias metablica do glicognio Concentrao tecidual anormal e/ou estrutura anormal da molcula de glicognio Bloqueio metablico: glicognio no mais disponvel como fonte normal de glicose

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Glicogenoses
Classificao
12 tipos identificados

7 tipos responsveis por mais de 95% dos casos Enzima Defeituosa Glicognio Sintase Heptica Glicose-6-Fosfatase

Tipo 0 I

Denominao Glicogenose A Doena de Von Gierke

II III IV V VI VII VIII


IX X XI

Doena de Pompe Doena de Cori Doena de Andersen Doena de McArdle Doena de Hers Doena de Tarui Doena de Fanconi-Bickel

Amilo--1,4-glicosidase (maltase cida) Amilo--1,6-glicosidase (enzima desramificadora) Amilo-1,4-1,6-glicosidase


(enzima ramificadora)

Glicognio Fosforilase Muscular Glicognio Fosforilase Heptica Fosfofrutoquinase Muscular Fosforilase Quinase Heptica
Fosforilase Quinase Fosfo-hexose-isomerase Transportador de Glicose (GLUT2)
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Glicogenoses
Classificao

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Glicogenoses
Classificao
Agrupadas de acordo com o rgo que afetam primariamente Forma Heptica

Manuteno da glicemia Clnica: hepatomegalia e hipoglicemia - Tipo 0: Glicogenose A - Tipo I: Doena de Von Gierke - Tipo VI: Doena de Hers
Forma Mioptica Gerao de ATP para contrao muscular Clnica: cimbras, intolerncia ao exerccio, fadiga e fraqueza progressiva - Tipo V: Doena de McArdle - Tipo VIII: Doena de Tarui Forma Generalizada Afeta mltiplos tecidos - Tipo II: Doena de Pompe - Tipo III: Doena de Cori - Tipo IV: Doena de Andersen
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Glicogenoses
1. Forma Heptica 0 Glicogenose A 1% dos casos Deficincia da enzima glicognio sintase
Formao das ligaes -1,4 entre resduos de glicose formando cadeias lineares
nica GDS em que h DEFICINCIA (e no acmulo) de glicognio

Apresentao
Jejum Ps-prandial Hiperglicemia: aumento da oferta e diminuio da capacidade de estocagem Hiperlactatemia: glicose no estocada e segue na via glicoltica sendo preferencialmente convertida a lactato ASSINTOMTICO
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Hipoglicemia: pouca quantidade de glicognio estocada no fgado Cetonemia: degradao de cidos graxos com produo de corpos cetnicos Letargia, palidez, convulses

Glicogenoses
1. Forma Heptica I Doena de Von Gierke 25% dos casos

X
Fgado perde a capacidade de manter a glicemia no libera glicose livre HIPOGLICEMIA SEVERA: -Afeta degradao do glicognio - Afeta ltimo passo da gliconeognese

Deficincia da enzima glicose-6-fosfatase


Converte glicose-6-fosfato em glicose livre (liberao de glicose da clula) ENZIMA TERMINAL DAS VIAS DE GLICOGENLISE E GLICONEOGNESE

Subtipo Ia: deficincia da enzima Subtipo Ib: deficincia na translocase (transporta glicose-6-fosfato do citosol para o microssomo, promovendo contato entre o substrato e a enzima)

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Glicogenoses
1. Forma Heptica I Doena de Von Gierke 25% dos casos
Citoplasma claro e vacuolizado aspecto em clula vegetal

Apresentao

Hipoglicemia severa em jejum: glicose-6-fosfato (produto da glicogenlise e gliconeognese) no capaz de ser liberada do hepatcito Hepatomegalia: hipoglicemia glucagon glicogenlise Gli6P efetor positivo glicognese sntese e deposio de glicognio Hiperlactatemia: cido ltico no convertido a glicose livre pela via da gliconeognese Hiperlipidemia: Gli6P gliclise Acetil-CoA sntese de lipdios + mobilizao de cidos graxos (liplise) por ao do glucagon Hiperuricemia com artrite gotosa: : Gli6P Via das Pentoses-Fosfato Ribose-5P Sntese/Degradao purinas cido rico Gota Retardo no crescimento: deficincia energtica
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Glicogenoses
1. Forma Heptica VI Doena de Hers 15% dos casos Deficincia da enzima fosforilase
Cliva ligaes -1,4 retirando os resduos de glicose das cadeias lineares ENZIMA MARCA-PASSO DA GLICOGENLISE Aproximadamente 75% dos casos resulta da deficincia da enzima fosforilase quinase, responsvel pela ativao da fosforilase heptica (classificada como glicogenose tipo IX): HERANA LIGADA AO X

Apresentao: semelhante doena de von Gierke (tipo I)


Hipoglicemia MENOS severa no jejum: a glicogenlise est comprometida mas o suprimento de glicose continua pela gliconeognese, que no requer essa enzima para completar sua rota Hepatomegalia: glicognio no degradado acumula-se no fgado Curso benigno
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Glicogenoses
2. Forma Mioptica V Doena de McArdle Rara Deficincia da enzima miofosforilase
<30% pacientes tm atividade residual da enzima Cliva ligaes -1,4 retirando os resduos de glicose das cadeias lineares ENZIMA MARCA-PASSO DA GLICOGENLISE Condio basal: cidos graxos Exerccio: glicose obtida dos estoques de glicognio

Apresentao
Sintomas comeam na 2 ou 3 dcada de vida Intolerncia ao exerccio: mialgias, fadiga, cimbras musculares normalmente aliviados com repouso Acmulo de glicognio entre as miofibrilas Teste do lactato isqumico: curva de lactato plana Mioglobinria e creatina quinase leso celular
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Glicogenoses
2. Forma Mioptica VII Doena de Tarui Descrita em 100 pacientes Deficincia da enzima fosfofrutoquinase
Converso de frutose-6-P em frutose-1,6-BP ENZIMA MARCA-PASSO DA GLICLISE Msculo incapaz de utilizar glicose livre ou derivada dos estoques de glicognio

Apresentao
Sintomas semelhantes doena de McArdle (tipo V), porm mais severos Intolerncia ao exerccio: mialgias, fadiga, cimbras musculares Acmulo de glicognio no msculo: G6P (glicogenlise e dieta) efetor positivo da glicognio sintase Teste do lactato isqumico: curva de lactato plana Eritrcitos: hemlise anemia hemoltica
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Glicogenoses
3. Forma Generalizada II Doena de Pompe 15% dos casos Deficincia da enzima maltase cida
Enzima lisossomal presente em vrios tecidos que catalisa a converso direta de glicognio em glicose-6-P VIA ALTERNATIVA Acmulo de glicognio nos vacolos lisossomais de diferentes tipos celulares que metabolizam glicognio rompimento das membranas lisossomais com destruio tecidual

Apresentao
Crebro, msculo esqueltico, corao e fgado mais afetados Forma infantil (1/3 dos casos) fatal: morte no 1 ano de vida (80%) Glicogenose cardiomeglica insuficincia cardaca Forma adulta distrofia muscular e dificuldade respiratria
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Glicogenoses
3. Forma Generalizada II Doena de Pompe Forma infantil

Hipotonia

Cardiomegalia

Forma adulta
Miopatia e progresso para insuficincia respiratria
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Glicogenoses
3. Forma Generalizada III Doena de Cori 24% dos casos Deficincia da enzima amilo--1,6glicosidase (enzima desramificadora)
Hidrolisa a ligao -1,6 do ponto de ramificao liberando glicose livre

85% dos pacientes tm comprometimento generalizado forma da doena conhecida como GDS IIIa GDS IIIb: especfica do msculo esqueltico Deficincia da enzima desramificadora leva a um acmulo de dextrina-limite

Apresentao
Hipoglicemia: poucos resduos de glicose prontamente disponveis no fgado para manuteno da glicemia MENOS SEVERA que Hepatomegalia e disfuno heptica doena de Von Gierke: Miopatia e miocardiopatia gliconeognese mantida
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Glicogenoses
3. Forma Generalizada IV Doena de Andersen 3% dos casos

Deficincia da enzima amilo-1,4-1,6glicosidase (enzima ramificadora)


Transfere uma parte da cadeia linear para uma cadeia vizinha formando ramificaes a partir de ligaes -1,6

Formao de um glicognio anormal, pouco solvel, com longas cadeias pouco ramificadas
A CONCENTRAO DE GLICOGNIO NO AUMENTA problema QUALITATIVO SINTOMAS: provocados pela induo da resposta imune ao glicognio anormal Achado mais frequente: hepatomegalia ( solubilidade) cirrose heptica Disfuno renal, cardaca, muscular esqueltica Hipoglicemia ausente: sugere que as enzimas da via de degradao so capazes de degradar o glicognio anormal
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Glicogenoses
Diagnstico A maioria das sndromes no prontamente distinguvel somente em base clnica
Exames complementares Bioqumica do Sangue: glicose, cido ltico, cido rico, colesterol, triglicrides, provas hepticas... Bipsia heptica/muscular - Concentrao e estrutura do glicognio - Dosagem especfica da atividade enzimtica

Anlise de mutaes no DNA

Gasometria arterial: avaliao de desequilbrios cido-base

Exames de imagem

Outros (hemostasia, eletrocardiografia, eletromiografia, ...)


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Glicogenoses
Tratamento
Forma Heptica Evitar hipoglicemia: - Amido cru (Maisena) lentamente hidrolisados no TGI fornecendo uma fonte contnua de monmeros de glicose - Infuso naso-gstrica contnua de glicose durante a noite Transplante heptico

Forma Mioptica
Evitar exerccio fsico intenso Forma Generalizada

Tratamento sintomtico Terapia gnica 2006: disponvel a terapia de substituio da enzima (Enzyme replacement therapy (ERT) para pacientes com doena de Pompe) Transplante
Mariana Kumaira

Resumo
Tipo 0 I II Doena Glicogenose A Von Gierke Pompe Enzima Glicognio sintase heptica Glicose-6-Fosfatase Maltase cida lisossmica Enzima desramificadora rgo afetado Fgado Fgado Generalizado

Estrutura do glicognio
Normal Normal Normal Extremidades curtas

Quantidade de glicognio
Diminuda Aumento Aumento Acmulo de dextrina limite

III

Cori

Generalizado

IV

Andersen

Enzima ramificadora

Generalizado

Extremidade longa e pouco ramificada


Normal Normal Normal

Normal

V VI VII

McArdle Hers Tarui

Fosforilase Muscular Fosforilase Heptica Fosfofrutoquinase muscular

Msculo Fgado Msculo

Aumento Aumento Aumento

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Referncias

DEVLIN, Thomas M. Manual de Bioqumica com Correlaes Clnicas. 6 edio. So Paulo: Editora Blcher, 2007. MURRAY, Robert K. Harper: Bioqumica Ilustrada. 27 edio. So Paulo: McGraw-Hill, 2007. TURNPENNY, Peter D. Emery, gentica mdica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009 GOLDMANN, Lee. Cecil Medicina. 23 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009 The Association for Glycogen Storage Disease. Disponvel em:
http://www.agsdus.org/index.html

Anatomia Patolgica UNICAMP. Disponvel em:


http://www.fcm.unicamp.br/deptos/anatomia/lamdegn1.html#glicogenoses

E-Reference Medscape. Disponvel em: http://reference.medscape.com/

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