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Glicognio
Polmero de armazenamento de glicose nos animais Estrutura
Poliolosdio homogneo (homopolissacardeo) Altamente ramificada o Cadeias lineares de 8-10 resduos de glicose unidos por ligao -1,4 o Ramificaes formadas por ligaes -1,6 Glicogenina: protena localizada no centro da molcula de glicognio
Resduos de glicose
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-1,6
-1,4
Mariana Kumaira
Glicognio
Estrutura
Organizao em camadas concntricas: molcula esfrica com dimetro de 21nm, depositada sob a forma de grnulos visveis em tcnicas de microscopia
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Microscopia ptica
Glicognio
Locais de depsito
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Fgado
Outros tipos de clulas tambm so capazes de metabolizar o glicognio, incluindo os msculos cardaco e liso, rim, crebro e tecido adiposo.
Msculo esqueltico
Maior teor no fgado que no msculo -4-6% do peso lquido do fgado -1-2% do peso lquido do msculo
No entanto, deve-se considerar que a massa muscular do corpo consideravelmente maior que a do fgado na maioria das pessoas
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Glicognio
Utilizao
Glicognio
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Fgado Msculo
Exportar a glicose para os tecidos extra-hepticos de modo a garantir a manuteno da glicemia nos perodos de jejum
Fonte de glicose imediatamente disponvel para a gliclise em resposta s necessidades de ATP para a contrao muscular
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Glicognio
Nveis de glicognio Fgado
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Msculo
Metabolismo
Glicognese
Sntese de glicognio Momento metablico Fgado: estado absortivo/ps-prandial Msculo: repouso
Citosol
3. Formao de ramificaes
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Metabolismo
Glicognese 1. Sntese de UDP-Glicose Glicose
ATP glicoquinase ADP ATP hexoquinase ADP
Glicose-6-Fosfato
fosfoglicomutase
Glicose-1-Fosfato
Glicose-1-fosfato uridil transferase
UTP PPi
UDP-glicose
Metabolismo
Glicognese 2. Sntese de primer e elongao
necessria uma molcula pr-existente (primer) iniciadora de glicognio para que a reao tenha incio UDP-glicose - fragmento de glicognio no totalmente degradado OU - glicogenina (protena com cadeia lateral de tirosina)
Sntese de primer Tyr UDPG UDP ligao da glicognio sintase
UDP-glicose
UDP
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Metabolismo
Glicognese 3. Formao de ramificaes
Transfere uma parte da cadeia linear para uma cadeia vizinha a fim de formar uma ligao -1,6 e estabelecer assim um PONTO DE RAMIFICAO
Glicognio
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Metabolismo
Glicogenlise
Degradao de glicognio Momento metablico: Fgado: jejum Msculo: exerccio fsico
Citosol
No o reverso da glicognese via independente
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Metabolismo
Glicogenlise 1. Encurtamento das cadeias Glicose-1-Fosfato
Glicognio fosforilase Pi
Dextrina limite
Cliva ligaes -1,4 por fosforlise retirando os resduos de glicose at sobrarem no mximo 4 resduos antes do ponto de ramificao
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Metabolismo
Glicogenlise 2. Remoo das ramificaes Dextrina limite
Transferase
Glicose
Remove em torno de 3 resduos de glicose (resultantes da ao da fosforilase) numa ramificao, transferindo-os para outra cadeia com formao de ligao -1,4
Hidrolisa a ligao a -1,6 do ponto de ramificao liberando a glicose restante na forma livre
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Metabolismo
Glicogenlise 3. Converso de G-1P a G-6P Glicose-1-Fosfato
fosfoglicomutase
Glicose-6-Fosfato
Glicose-6-Fosfatase Pi Outras rotas
Glicose
GLICLISE
Lactato
CO2 + H2O
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Metabolismo
Glicogenlise Via alternativa
Quantitativamente menos importante Lisossomos Presena de gua -glicosidase (maltase cida)
Glicognio
Glicose-6-P
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Metabolismo
Regulao
Inibio (desfosforilao) - Ca+2 (msculo) - Epinefrina Ativao (fosforilao) [G6P] Insulina
Glicognio sintase
Glicose-6-Fosfato
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Metabolismo
Regulao Estado Metablico Jejum Refeio Exerccio/estresse Estado Metablico Jejum (repouso) Reguladores Relao Insulina/Glucagon Glicose Relao Insulina/Glucagon Adrenalina Reguladores Insulina Adrenalina AMP (indica falta de ATP) Ca++ (indica contrao) Resposta do tecido Degradao Sntese Degradao Resposta do tecido Sntese
Sntese
Degradao Gliclise
Metabolismo
Relao com outras vias metablicas Glicognio
Glicogenlise Glicognese
Piruvato
Lactato
Aminocidos Oxaloacetato
Acetil-CoA
Metabolismo
Relao com outras vias metablicas Glicognio
Glicogenlise Ciclo de Cori Glicognese
Glicose-1-Fosfato Glicose-6-Fosfato
Gliclise
Glicose livre
Gliconeognese
Piruvato
Fermentao Lctica Oxidao completa
Lactato
Acetil-CoA
Ciclo de Krebs
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Oxaloacetato
Glicogenoses
Definio
GDS / DDG / Doenas do Armazenamento de Glicognio / Doenas do Depsito de Glicognio
Descrio genrica de um grupo de doenas hereditrias, causadas por erros metablicos determinados por deficincias enzimticas que repercutem na sntese ou degradao do glicognio
Epidemiologia
Frequncia geral: 1:20.000-25.000 nascimentos Pouco frequentes Algumas extremamente raras Manifestaes geralmente iniciam na infncia; apresentaes tardias so comumente menos severas
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Glicogenoses
Fisiopatologia
Doenas hereditrias - Autossmicas recessivas - Ligada ao X (apenas tipo IX)
Mutaes nos genes que codificam enzimas envolvidas na sntese ou degradao do glicognio
Defeito enzimtico especfico (deficincia/diminuio da atividade) envolvendo uma das etapas nas vias metablica do glicognio Concentrao tecidual anormal e/ou estrutura anormal da molcula de glicognio Bloqueio metablico: glicognio no mais disponvel como fonte normal de glicose
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Glicogenoses
Classificao
12 tipos identificados
7 tipos responsveis por mais de 95% dos casos Enzima Defeituosa Glicognio Sintase Heptica Glicose-6-Fosfatase
Tipo 0 I
Doena de Pompe Doena de Cori Doena de Andersen Doena de McArdle Doena de Hers Doena de Tarui Doena de Fanconi-Bickel
Glicognio Fosforilase Muscular Glicognio Fosforilase Heptica Fosfofrutoquinase Muscular Fosforilase Quinase Heptica
Fosforilase Quinase Fosfo-hexose-isomerase Transportador de Glicose (GLUT2)
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Glicogenoses
Classificao
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Glicogenoses
Classificao
Agrupadas de acordo com o rgo que afetam primariamente Forma Heptica
Manuteno da glicemia Clnica: hepatomegalia e hipoglicemia - Tipo 0: Glicogenose A - Tipo I: Doena de Von Gierke - Tipo VI: Doena de Hers
Forma Mioptica Gerao de ATP para contrao muscular Clnica: cimbras, intolerncia ao exerccio, fadiga e fraqueza progressiva - Tipo V: Doena de McArdle - Tipo VIII: Doena de Tarui Forma Generalizada Afeta mltiplos tecidos - Tipo II: Doena de Pompe - Tipo III: Doena de Cori - Tipo IV: Doena de Andersen
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Glicogenoses
1. Forma Heptica 0 Glicogenose A 1% dos casos Deficincia da enzima glicognio sintase
Formao das ligaes -1,4 entre resduos de glicose formando cadeias lineares
nica GDS em que h DEFICINCIA (e no acmulo) de glicognio
Apresentao
Jejum Ps-prandial Hiperglicemia: aumento da oferta e diminuio da capacidade de estocagem Hiperlactatemia: glicose no estocada e segue na via glicoltica sendo preferencialmente convertida a lactato ASSINTOMTICO
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Hipoglicemia: pouca quantidade de glicognio estocada no fgado Cetonemia: degradao de cidos graxos com produo de corpos cetnicos Letargia, palidez, convulses
Glicogenoses
1. Forma Heptica I Doena de Von Gierke 25% dos casos
X
Fgado perde a capacidade de manter a glicemia no libera glicose livre HIPOGLICEMIA SEVERA: -Afeta degradao do glicognio - Afeta ltimo passo da gliconeognese
Subtipo Ia: deficincia da enzima Subtipo Ib: deficincia na translocase (transporta glicose-6-fosfato do citosol para o microssomo, promovendo contato entre o substrato e a enzima)
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Glicogenoses
1. Forma Heptica I Doena de Von Gierke 25% dos casos
Citoplasma claro e vacuolizado aspecto em clula vegetal
Apresentao
Hipoglicemia severa em jejum: glicose-6-fosfato (produto da glicogenlise e gliconeognese) no capaz de ser liberada do hepatcito Hepatomegalia: hipoglicemia glucagon glicogenlise Gli6P efetor positivo glicognese sntese e deposio de glicognio Hiperlactatemia: cido ltico no convertido a glicose livre pela via da gliconeognese Hiperlipidemia: Gli6P gliclise Acetil-CoA sntese de lipdios + mobilizao de cidos graxos (liplise) por ao do glucagon Hiperuricemia com artrite gotosa: : Gli6P Via das Pentoses-Fosfato Ribose-5P Sntese/Degradao purinas cido rico Gota Retardo no crescimento: deficincia energtica
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Glicogenoses
1. Forma Heptica VI Doena de Hers 15% dos casos Deficincia da enzima fosforilase
Cliva ligaes -1,4 retirando os resduos de glicose das cadeias lineares ENZIMA MARCA-PASSO DA GLICOGENLISE Aproximadamente 75% dos casos resulta da deficincia da enzima fosforilase quinase, responsvel pela ativao da fosforilase heptica (classificada como glicogenose tipo IX): HERANA LIGADA AO X
Glicogenoses
2. Forma Mioptica V Doena de McArdle Rara Deficincia da enzima miofosforilase
<30% pacientes tm atividade residual da enzima Cliva ligaes -1,4 retirando os resduos de glicose das cadeias lineares ENZIMA MARCA-PASSO DA GLICOGENLISE Condio basal: cidos graxos Exerccio: glicose obtida dos estoques de glicognio
Apresentao
Sintomas comeam na 2 ou 3 dcada de vida Intolerncia ao exerccio: mialgias, fadiga, cimbras musculares normalmente aliviados com repouso Acmulo de glicognio entre as miofibrilas Teste do lactato isqumico: curva de lactato plana Mioglobinria e creatina quinase leso celular
Mariana Kumaira
Glicogenoses
2. Forma Mioptica VII Doena de Tarui Descrita em 100 pacientes Deficincia da enzima fosfofrutoquinase
Converso de frutose-6-P em frutose-1,6-BP ENZIMA MARCA-PASSO DA GLICLISE Msculo incapaz de utilizar glicose livre ou derivada dos estoques de glicognio
Apresentao
Sintomas semelhantes doena de McArdle (tipo V), porm mais severos Intolerncia ao exerccio: mialgias, fadiga, cimbras musculares Acmulo de glicognio no msculo: G6P (glicogenlise e dieta) efetor positivo da glicognio sintase Teste do lactato isqumico: curva de lactato plana Eritrcitos: hemlise anemia hemoltica
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Glicogenoses
3. Forma Generalizada II Doena de Pompe 15% dos casos Deficincia da enzima maltase cida
Enzima lisossomal presente em vrios tecidos que catalisa a converso direta de glicognio em glicose-6-P VIA ALTERNATIVA Acmulo de glicognio nos vacolos lisossomais de diferentes tipos celulares que metabolizam glicognio rompimento das membranas lisossomais com destruio tecidual
Apresentao
Crebro, msculo esqueltico, corao e fgado mais afetados Forma infantil (1/3 dos casos) fatal: morte no 1 ano de vida (80%) Glicogenose cardiomeglica insuficincia cardaca Forma adulta distrofia muscular e dificuldade respiratria
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Glicogenoses
3. Forma Generalizada II Doena de Pompe Forma infantil
Hipotonia
Cardiomegalia
Forma adulta
Miopatia e progresso para insuficincia respiratria
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Glicogenoses
3. Forma Generalizada III Doena de Cori 24% dos casos Deficincia da enzima amilo--1,6glicosidase (enzima desramificadora)
Hidrolisa a ligao -1,6 do ponto de ramificao liberando glicose livre
85% dos pacientes tm comprometimento generalizado forma da doena conhecida como GDS IIIa GDS IIIb: especfica do msculo esqueltico Deficincia da enzima desramificadora leva a um acmulo de dextrina-limite
Apresentao
Hipoglicemia: poucos resduos de glicose prontamente disponveis no fgado para manuteno da glicemia MENOS SEVERA que Hepatomegalia e disfuno heptica doena de Von Gierke: Miopatia e miocardiopatia gliconeognese mantida
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Glicogenoses
3. Forma Generalizada IV Doena de Andersen 3% dos casos
Formao de um glicognio anormal, pouco solvel, com longas cadeias pouco ramificadas
A CONCENTRAO DE GLICOGNIO NO AUMENTA problema QUALITATIVO SINTOMAS: provocados pela induo da resposta imune ao glicognio anormal Achado mais frequente: hepatomegalia ( solubilidade) cirrose heptica Disfuno renal, cardaca, muscular esqueltica Hipoglicemia ausente: sugere que as enzimas da via de degradao so capazes de degradar o glicognio anormal
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Glicogenoses
Diagnstico A maioria das sndromes no prontamente distinguvel somente em base clnica
Exames complementares Bioqumica do Sangue: glicose, cido ltico, cido rico, colesterol, triglicrides, provas hepticas... Bipsia heptica/muscular - Concentrao e estrutura do glicognio - Dosagem especfica da atividade enzimtica
Exames de imagem
Glicogenoses
Tratamento
Forma Heptica Evitar hipoglicemia: - Amido cru (Maisena) lentamente hidrolisados no TGI fornecendo uma fonte contnua de monmeros de glicose - Infuso naso-gstrica contnua de glicose durante a noite Transplante heptico
Forma Mioptica
Evitar exerccio fsico intenso Forma Generalizada
Tratamento sintomtico Terapia gnica 2006: disponvel a terapia de substituio da enzima (Enzyme replacement therapy (ERT) para pacientes com doena de Pompe) Transplante
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Resumo
Tipo 0 I II Doena Glicogenose A Von Gierke Pompe Enzima Glicognio sintase heptica Glicose-6-Fosfatase Maltase cida lisossmica Enzima desramificadora rgo afetado Fgado Fgado Generalizado
Estrutura do glicognio
Normal Normal Normal Extremidades curtas
Quantidade de glicognio
Diminuda Aumento Aumento Acmulo de dextrina limite
III
Cori
Generalizado
IV
Andersen
Enzima ramificadora
Generalizado
Normal
V VI VII
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Referncias
DEVLIN, Thomas M. Manual de Bioqumica com Correlaes Clnicas. 6 edio. So Paulo: Editora Blcher, 2007. MURRAY, Robert K. Harper: Bioqumica Ilustrada. 27 edio. So Paulo: McGraw-Hill, 2007. TURNPENNY, Peter D. Emery, gentica mdica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009 GOLDMANN, Lee. Cecil Medicina. 23 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009 The Association for Glycogen Storage Disease. Disponvel em:
http://www.agsdus.org/index.html
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