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2 9 A B S O R O E D I S P O N I B I L I D A D E D O S FRMACOS

Os frmacos so compostos quase sempre estranhos ao organismo. Como tais, diferentes das substncias endgenas, eles no esto sendo continuamente formados e eliminados. A absoro,biodisponibilidade, distribuio e eliminao das drogas so, portanto, determinantes do incio, durao e intensidade do efeito da droga. ABSORO o processo de movimentao da droga a partir do local de administrao para a circulao sistmica. A absoro da droga determinada por propriedades fsico-qumicas das drogas, suas formulaese vias de administrao. Produtos das drogas asformas de dosagem atuais (por exemplo, compri-midos, cpsulas, solues), que consistem de dro-gas e outros ingredientes so formuladas para se-rem administradas atravs de vrias vias, inclusivea oral, bucal, sublingual, retal, parenteral, tpica epor inalao. Um pr-requisito para a absoro asoluo da droga. Os produtos da droga slidos (porexemplo, comprimidos) se desintegram e desagre-gam, porm a absoro pode ocorrer apenas aps adroga entrar em soluo. Transporte atravs demembranas celulares Quando administrada pela maioria das vias (ex-ceto a IV), uma droga deve atravessar vrias mem-branas celulares semipermeveis antes de alcan-ar a circulao sistmica. Essas membranas sobarreiras biolgicas que inibem seletivamente apassagem de molculas de drogas e so compos-tas primariamente de uma matriz lipdica bimolecular, contendo principalmente colesterol e fos-folipdeos. Os lipdeos fornecem estabilidade paraa membrana e determinam suas caractersticas depermeabilidade. As protenas globulares de vriostamanhos e composio esto embebidas na ma-triz; elas esto envolvidas no transporte e funcionam como receptores para a regulao celular. As drogas podem cruzar uma barreira biolgica pordifuso passiva, difuso passiva facilitada, transporte ativo ou pinocitose. Difuso passiva Neste processo, o transporte atravsdamembranacelulardependedogradientedeconcentraodosoluto.Amaioria dasmolculas de droga transportada atravs da membrana por difusosimplesdeumaregiodealta concentrao(porexemplo,fluidosGI)paraumadeconcentra-o baixa (por exemplo, sangue). Como as molculasdedrogasorapidamenteremovidaspelacir-culaosistmicaedistribudasemumgrandevo-lume de fluidos e tecidos corpreos, a concentraodadroganosangueinicialmentebaixacomparadacomaqueladolocalde administrao,produzindoumgradientegrande.Ataxadedifusodiretamenteproporcionalaogradiente,mastambm dependedasolubilidade da molcula de lipdeo, grau de ioniza-o e tamanho e da rea da superfcie absortiva.Comoamembranacelularlipide,asdrogasli-possolveis se difundem mais rapidamente do queas drogas relativamente insolveis em lipdeos. Pe-quenasmolculastendemapenetrarnasmembra-nas mais rapidamente do que as maiores.A maioria das drogas cido ou base orgnicafraca, existindo em formas no ionizada e ionizadaem um ambiente aquoso. A forma no ioniza dausualmente lipossolvel e se difunde pronta-m e n t e a t r a v s d a m e m b r a n a c e l u l a r . A f o r m a ionizada no pode atravessar a membrana celular facilmente devido a sua

baixa lipossolubilidade ealta resistncia eltrica, que resulta da sua carga edos grupos com carga na superfcie da membranacelular. Desta forma, a penetrao da droga podeser atribuda principalmente forma no ionizada.A distribuio de uma droga ionizvel atravs de uma membrana em equilbrio determinada pelo K a da droga (o pH no qual as concentraes dasformas no ionizada e ionizada da droga so iguais)e o gradiente de pH, quando existir. Para um cido fraco, quanto maior o pH menor a proporo deformas no ionizadas para ionizadas. No plasma(pH 7,4), a proporo de formas no ionizadas para ionizadas para um cido fraco (por exemplo, comum p K a de 4,4) de 1:1.000; no suco gstrico (pH1,4), a relao invertida, isto , 1.000:1. Quando cido fraco administrado por via oral, o gradientedeconcentraoparaumadroganoionizada entre estmago e plasma tende a ser grande, favore c e n d o a d i f u s o a t r a v s d a m u c o s a g s t r i c a . N o e q u i l b r i o , a s c o n c e n t r a e s d a d r o g a n o ionizada no estmago e no plasma so iguais por-que apenas a droga no ionizada pode penetrar asmembranas; a concentrao da droga ionizada noplasma seria ento 1.000 vezes maior do que noestmago. Para uma base fraca com um p K a de 4,4,a situao invertida. Assim, teoricamente, drogasfracamente cidas (por exemplo, aspirina) so maisprontamente absorvidas a partir de um meio cido(estmago) do que as bases fracas (por exemplo,quinidina). Entretanto, seja uma droga cida oubsica, a maior parte de sua absoro ocorre no in-testino delgado (ver Administrao Oral, adiante). Difuso passiva facilitada Para certas molculas (por exemplo, glicose), a taxa de penetraode membrana maior que a esperada para a suabaixa lipossolubilidade. postulado que um com-ponente carreador se liga reversivelmente commolcula de substrato na membrana externa da c-lula e que o complexo substrato-carreador se di-funde rapidamente atravs da membrana liberandoo substrato na superfcie interna. A difuso media-da por carreador caracterizada por seletividade esaturabilidade: O carreador transporta apenas subs-tratos com uma configurao molecular relativamente especfica e o processo limitado pela dis-ponibilidade dos carreadores. O processo no ne-cessita de gasto de energia e o transporte contraum gradiente de concentrao no ocorre. Transporte ativo Este processo caracteriza-do pela seletividade e saturabilidade, e necessitade gasto de energia pela clula. Os substratos po-dem se acumular intracelularmente contra um gra-diente de concentrao. O transporte ativo pareceser limitado a drogas estruturalmente similares ssubstncias endgenas. Estas drogas usualmenteso absorvidas de locais no intestino delgado. Osprocessos de transporte ativo foram identificadosparavriosons,vitaminas,acareseaminocidos. Pinocitose Fluido ou partculas so engloba-dos por uma clula. A membrana celular se invagi-na, englobando o fluido ou partculas, ento se fun-de novamente, formando uma vescula que posteriormente se solta e movimenta-se para o interiorda clula. Este mecanismo tambm requer o gastode energia. Provavelmente, a pinocitose desempe-nhe um papel menor no mecanismo de transportede drogas, exceto para drogas em forma de protena. Administrao oral Para a administrao oral, a via mais comum, aabsoro refere-se ao transporte de drogas atravsdas membranas de clulas epiteliais no trato GI. Aabsoro aps a administrao oral confundidapor diferenas no pH luminal ao longo do trato GI,a rea de superfcie por volume luminal, perfusodotecido, presenadebileemuco,eanaturezadasmembranasepiteliais.Oscidossoabsorvidosmaisrapidamentenointestinodoque noestmago,apa-rentemente contradizendo a hiptese de que umadroganoionizadaatravessamaisprontamente asmembranas. Entretanto, a aparente contradio explicadapelareadesuperfciemaioremaiorper-meabilidade

dasmembranasnointestinodelgado.Amucosaoralpossuiumfinoepitlioeumaricavascularidade que favorece a absoro, porm ocontato usualmente breve demais, mesmo paradrogas em soluo, para que ocorra absoro apre-civel. Uma droga colocada entre as gengivas e abochecha (administrao bucal) ou debaixo da ln-gua (administrao sublingual) retida por maistempo de modo que a absoro mais completa.O estmago possui uma superfcie epitelial re-lativamente grande, porm como ele possui umacamada mucosa espessa e o tempo que a droga per-manece ali em geral relativamente curto, a absor-o limitada. A absoro de virtualmente todasas drogas mais rpida a partir do intestino delgadodo que a partir do estmago. Portanto, o es-vaziamento gstrico o degrau limitante da taxa.O alimento, especialmente alimentos gordurosos,torna mais lento o esvaziamento gstrico (e a taxade absoro da droga), explicando porque algumasdrogas devem ser tomadas com o estmago vazioquando se deseja um rpido incio de ao. O ali-mento pode intensificar a extenso da absoro paradrogaspoucosolveis(porexemplo,griseofulvina),reduzi-la para drogas degradadas no estmago (porexemplo,penicilinaG)oupossuirpoucoounenhumefeito.Asdrogasqueafetamoesvaziamentogstri-co(porexemplo, drogasparassimpatolticas)afetamataxadeabsorodeoutrasdrogas.O intestino delgado possui a maior rea de su-perfcie para absoro de droga no trato GI. O pHintraluminal de 4 a 5 no duodeno, porm se tor-na progressivamente mais alcalino chegando a 8no leo inferior. A microflora GI pode inativarcertas drog as, reduzindo sua absoro. O fluxosangneo diminudo (por exemplo, em choque)pode diminuir o gradiente de concentrao atra-vs da mucosa intestinal e diminuir a absoropor difuso passiva. (Decrscimo no fluxo san-gneo perifrico tambm altera o metabolismo edistribuio da droga.) O tempo de trnsito intestinal pode influenciar a absoro de drogas, particularmente para drogas que so absorvidas por transporte ativo (por exemplo, vitaminas do complexo B), que se dissolvem lentamente (por exemplo, griseofulvina) ou que so muito polares (por exemplo, muitos anti-biticos). Para tais drogas, o trnsito pode ser muito rpido para que a absoro seja completa. Paraasformasdedosagemdeliberaocontrola-da, a absoro pode ocorrer primariamente no in-testino grosso, particularmente quando a liberaoda droga continuar por > 6h, o tempo para o trnsi-to no intestino grosso. Absoro a partir da soluo Uma droga ad-ministrada oralmente em soluo est sujeita a v-rias secrees GI e, para ser absorvida, deve sobreviver a encontros com pH baixo e enzimas potencialmente degradantes. Geralmente, mesmo se uma droga for estvel no ambiente integral, um poucodela ainda resta para passar para o intestino gros-so. As drogas pouco lipoflicas (isto , baixa per-meabilidade de membrana), como os aminoglico-sdeos, so absorvidas lentamente a partir de umasoluo no estmago e no intestino delgado; paratais drogas, espera-se que a absoro no intestinogrosso seja ainda mais lenta, pois a rea de superf-cie menor. Conseqentemente, estas drogas noso candidatas liberao controlada. Absoro a partir de formas slidas Amaio-ria das drogas administrada por via oral na formade comprimidos ou cpsulas primariamente porconvenincia, economia, estabilidade e aceitaodo paciente. Estes produtos devem se desintegrar edissolver antes que possa ocorrer a absoro. Adesintegrao aumenta muito a rea de superfcieda droga em contato com os fluidos GI, promoven-do dessa maneira a dissoluo e absoro da dro-ga. Os desintegrantes e outros excipientes (porexemplo, diluentes, lubrificantes, surfactantes, ligantes e dispersantes) so freqentemente adicio-nados durante a produo para facilitar esses pro-cessos. Os surfactantes aumentam a taxa de disso-l u o p o r a u m e n t a r a u m i d a d e , s o l u b i l i d a d e e dispersibilidade da droga. A desintegrao de for-mas slidas pode ser retardada pela presso

exces-siva aplicada durante o processo de formao decomprimidos ou por revestimentos especiais aplica-dos para proteger o comprimido dos processos di-gestivos do intestino. Os lubrificantes hidrofbicos(por exemplo, estearato de magnsio) podem se li-gar droga ativa e reduzir a sua biodisponibilidade.A taxa de dissolu o determina a disponibili-dade da droga para absoro. Quando mais lentado que o processo de absoro em si, a dissoluose torna um passo limitante da absoro. A absor-o total pode ser controlada pela manipulao daformulao. Por exemplo, reduzir o tamanho dapartcula aumenta a rea de superfcie da droga,aumentando desta maneira a taxa e extenso daabsoro GI de uma droga cuja absoro normal-mente limitada pela dissoluo lenta. A taxa de dis-soluo afetada pelo fato da droga estar em sal,cristal ou hidrato. Os sais de Na de cidos fracos(por exemplo, barbitricos, salicilatos) dissolvem-se mais rapidamente do que seus cidos livres cor-respondentes independente do pH do meio. Certasdrogas so polimrficas, existindo em formas cris-talinas variadas ou amorfas. O palmitato de clo-ranfenicol possui 2 formas, mas apenas uma se dis-solve o suficiente e absorvida para que seja clini-camente til. Um hidrato formado quando umaou mais molculas de gua se combinam com amolcula de uma droga na forma de cristal. A solu-bilidade de tal solvato pode diferir marcadamenteda forma no solvatada; por exemplo, a ampicilinaanidra possui uma taxa de dissoluo e absoromaior do que seu triidrato correspondente. Administrao parenteral A colocao de uma droga diretamente na cor-rente sangnea (usualmente IV) assegura uma li-berao completa da dose para a circulao sist-mica. Entretanto, a liberao da dose toda no assegurada se uma via de administrao necessitarde movimento atravs de uma ou mais membranasbiolgicas para alcanar a circulao sistmica (in- jeoIMous.c.).Paracertasdrogascomumamassamolecular > 20.000g/mol, o movimento atravs dasmembranas capilares to lento que aps a admi-nistrao IM ou s.c. a maior parte da absoro ocor-re atravs do sistema linftico por padro. Em taiscasos, a taxa de liberao para a circulao sist-mica baixa e com freqncia incompleta devidoao metabolismo de primeiro passo pelas enzimasproteolticas nos linfticos.Comooscapilarestendemaseraltamenteporo-ss o, a pru(lxsn e/rmdtcoaegrandementeataxadeabsorodepequenasmol-culas.Assim,olocaldainjeopode efsof oag o a ae i )ft u n g ed a influenciarcriti-camenteataxadeabsorodeumadroga;porexem-plo,ataxadeabsorododiazepamadministrado IMnumlocalcompoucofluxosangneopodesermui-tomenordoqueapsadministraooral.A absoro pode se tornar tardia ou errticaquando sais de cidos e bases pouco solveis soadministrados IM. A forma parenteral da fenitona uma soluo de 40% de propilenoglicol do sal deNa com pH em torno de 12. Quando a soluo foradministrada IM, o propilenoglicol absorvido eos fluidos teciduais, que atuam como um tampo,diminuem o pH produzindo um desvio no equil-brio entre as formas ionizadas e de cido livre dadroga. O cido livre pouco solvel ento se precipita. Como resultado, a absoro e a dissoluo le-vam cerca de 1 a 2 semanas para ocorrer. Formas de liberao controlada Formas de dosagem de liberao controlada sodesenvolvidas para reduzir a freqncia das dosese as flutuaes nas concentraes plasmticas da 2532 / SEO 22 FARMACOLOGIA CLNICA

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