EPIDEMIOLOGIA DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE. CONTROVERSIAS Y REALIDADES.

Miguel Angel Hernndez

Servicio de Neurologa Hospital Ntra. Sra. de la candelaria Tenerife. Espaa Email : mhernandezp@meditex.es

RESUMEN
Los estudios epidemiolgicos en la EM han proporcionado una gran cantidad informacin, aunque a veces desconcertante y contradictoria . La metodologa necesita mejorarse y estandarizarse con objeto de lograr estudios ms comparables en diferentes partes del mundo. Los estudios multicntricos colaborativos con grupos tnicos similares bajo condiciones ambientales diferentes pueden aportar claves significativas, tanto para los mecanismos patogenticos como para los desencadenantes. Los estudios epidemiolgicos sobre la Esclerosis Mltiple (EM) han demostrado la importancia de la susceptibilidad gentica modificados posiblemente por desconocidas influencias ambientales. La frecuentemente citada interrelacin entre prevalencia y latitud continua siendo vigente aunque con excepciones. Los estudios de incidencia demuestran que la enfermedad permanece estable o se est incrementado y en la mayora de los estudios de prevalencia sugiere un aumento de la misma. Palabras claves : esclerosis multiple, epidemiologia, incidencia, prevalencia

INTRODUCCION
La Esclerosis mltiple (EM) fue descrita hace ms de 100 aos pero su causa permanece desconocida. A pesar de la descripcin de diversas hiptesis y del estudio de diferentes factores etiopatognicos no se ha podido identificar ninguno que explique adecuadamente la naturaleza del proceso ni su desencadenamiento. La epidemiologa puede aportar pistas para determinar posibles factores desencadenantes y agravantes y explicar la variable frecuencia de la enfermedad a nivel mundial. La desigualdad distribucin de la EM en el mundo se conoce desde hace unos 100 aos.(1) Muchos de los estudios epidemiolgicos no pueden ser comparados debido a falta de criterios diagnosticos reconocidos, comprobacin

incompleta de datos, poblaciones pobremente definidas, datos de dudosa fiabilidad como los basados en la mortalidad y estudios con anlisis de datos administrativos de escaso significado biolgico. (2) En la Tabla 1 se recogen varios errores en la metodologa la empleada en los estudios de EM. El examen crtico de los estudios epidemiolgicos publicados sobre EM nos ha llevado a revisar viejos conceptos. Los ms importantes han sido la apreciacin de una mayor, pero no exclusiva, influencia de factores ambientales en relacin con los genticos para la aparicin de sus manifestaciones clnicas, y de stos ltimos para la adquisicin de la enfermedad. Existe una necesidad de clarificacin de la nomenclatura en los estudios epidemiolgicos y genticos , estandarizacin de criterios sobre la fecha de inicio de la enfermedad para el clculo de los ndices de incidencia, refinamiento y modificacin de los criterios diagnsticos para aplicarlos a poblaciones variadas y una mejor comprensin de los supuestos factores ambientales y genticos tanto protectores y desencadenantes. En este trabajo intentaremos revisar estas consideraciones tan controvertidas y contradictorias de los estudios epidemiolgicos en la EM.

Qu criterios diagnstico se emplean en los estudios epidemiolgicos en la EM ?

La consideracin ms importante en cualquier estudio epidemiolgicos es la exactitud del diagnstico. Es lamentable que en muchos estudios epidemiolgicos publicados sobre EM no se mencionen ningn criterio de diagnstico ni el tipo de forma clnica incluidos en los mismos. En la actualidad los criterios de investigacin ms utilizados son los de Poser de 1983 basado en criterios clnicos , paraclnicos y de laboratorio. (3). En estos criterios no fueron definidos las alteraciones en Resonancia Magntica (RM) , que en aquel ao comenzaba a ser un tcnica emergente en medicina. Actualmente se considera que en los estudios de investigacin de EM se deberan definir adecuadamente los criterios de RM usados. No estn unnimemente establecidos los criterios de RM cerebral en la EM aunque los ms frecuentemente utilizados son los de Fazekas (4), Paty (5) En algunos pases no existen medios diagnsticos sofisticados como la RM y tampoco pueden realizarse bsqueda de bandas oligoclonales en el LCR. En este sentido, para el clculo de los ndices de prevalencia y de incidencia, solamente pueden utilizar las categoras de clnicamente definida y de clnicamente probable. La proliferacin de aparatos de RM en los pases en desarrollados puede estar conduciendo a un preocupante aumento de diagnsticos de EM. El verdadero impacto del uso de la RM como ayuda para el diagnstico de la EM an no se ha establecido. Estos comentarios no deben interpretarse como menospreciadores del valor de la RM como test confirmatorio del diagnostico de EM.

Susceptibilidad gentica versus susceptibilidad geogrfica.

La relacin entre geografa, sobre todo latitud, y prevalencia contina an hoy vigente a pesar de que haya varias excepciones a la regla : "alta latitud - alta prevalencia". (6) . Inicialmente esta relacin se interpret en el contexto de una posible dependencia con factores ambientales aunque posteriormente se ha podido valorar que podra tratarse ms de la influencia de factores genticos. Bulman y Ebers (7) han demostrado de forma concluyente que la alta prevalencia de la EM en los estados del norte de los EE.UU. esta ms relacionada con la alta proporcin de personas de origen escandinavo. De forma muy general la enfermedad es ms frecuente en zonas colonizadas y actualmente habitadas por individuos de origen predominantemente escandinavo: Noruega, Suecia, Dinamarca, Islandia, Norteamrica, las Islas Britnicas, Irlanda, Australia y Nueva Zelanda. Sobre esa base, Poser (8) ha sugerido que la enfermedad pudo haberse introducido en varias zonas del mundo por los vikingos y sus descendientes.

Esta la prevalencia de la EM asociada con factores genticamente relacionada con la etnias ?

Para responder a esta cuestin se han realizado diversos estudios epidemiolgicos en diversas partes del mundo y entre diferentes razas tnicas y siendo de especial inters aquellos estudios de grupos raciales con "proteccin de la enfermedad" que viven en zonas de alta prevalencia. As, la evidencia ms convincente sobre la importancia de la susceptibilidad gentica para la adquisicin de la EM es la extrema rareza de la EM en los negros de Africa ( 1,9). La enfermedad es muy rara en Japn describiendose un prevalencia de 1-4/100.000 habitantes (10) al igual que entre los Chinos y coreanos con una prevalencia de 2-3/100.000 habitantes (11,12). Prcticamente no ha sido descrita en esquimales, inuits, indios de America del Norte y del Sur, aborgenes de Australia, maoris de Nueva Zelanda, gitanos de Hungra, isleos del Pacfico o laponeses tnicamente puros.(13,14) Otro dato a favor de la susceptibilidad gentica es la conocida alta prevalencia de la enfermedad entre la raza blanca, especialmente con antecedentes de origen escandinavo. A pesar de la evidencia de que la susceptibilidad gentica es un importante determinante de la adquisicin de la EM, el papel crucial de factores ambientales y su reflejo en la latitud no puede ser ignorado. Parecera que podra tener su mxima influencia sobre la aparicin de las manifestaciones clnicas de la enfermedad.

Incidencia versus prevalencia cual es el parmetro ms til en la epidemiologa de la EM ?

En general la incidencia es ms informativa cuando se trata de determinar la causa de la enfermedad o si el riesgo de la enfermedad cambia con el tiempo (1, 13). Los ndices de incidencia pueden ser de utilidad para descubrir hechos y situaciones ambientales que afectan al inicio de las manifestaciones clnicas de la EM, siempre que se elimine un importante factor de confusin como es la etnia, restringiendo los sujetos a estudio a un slo grupo tnico bien definido, y asegurndose de que estn todos expuestos al mismo ambiente antes del inicio. Aunque podran ser incluidos los inmigrantes slo si estaban libres de sntomas antes de la inmigracin. La tasa de incidencia debe estar calculada en base a la fecha de comienzo del primer sntoma y no del diagnstico que con frecuencia se establece 4-5 aos despus por lo que se requieren estudios prolongados de tiempo.En muchas ocasiones es difcil determinar la forma de inicio de la enfermedad y no siempre es fcil precisar el ao de comienzo de los primeros sntomas y estos con frecuencia pueden pasar desapercibidos para el paciente y no llegar a ser reconocidos. Con la introduccin de la RM es posible que cada vez se vaya reduciendo ms la latencia del diagnstico de EM especialmente en la categora de posible o probable. Los datos de prevalencia en la EM son ms fiables en cuanto a un certero diagnstico pero sin tener en cuenta la fecha ni la edad de diagnstico. Si, por otro lado, los pacientes comparten origen tnico y rea comn durante los aos de adquisicin (antes de la pubertad), la prevalencia puede proporcionar datos referentes a los factores patogenticos. Se estima en general que en los estudios de prevalencia de EM existe siempre una tendencia a la baja respecto a la considerada real. (15) La definicin actual de prevalencia no incluye a personas que tengan sntomas de la enfermedad pero que an no hayan sido diagnosticadas as puede suceder con pacientes que tienen sntomas leves que no acuden al mdico o tambin podra darse el caso de pacientes con alteraciones desmielinizantes y asintomticos en el momento del estudio. Con objeto de solventar este problema, se ha introducido el concepto de "ndice de prevalencia ajustado al inicio" (OAPR) (16). Se obtiene retrospectivamente contando los individuos que tuvieron el inicio de su enfermedad anterior a la fecha de prevalencia pero que fueron diagnosticados de EM despus. Debido a que la latencia media entre el inicio de la enfermedad y el diagnstico en la mayora de los pases es entre dos y tres aos, una retrospectiva de cinco aos sera suficiente. Respecto a la utilidad de los ndices de prevalencia en proporcionar datos sobre la adquisicin de la enfermedad deber perfilarse mejor. La prevalencia ajustada al inicio sera el nmero de casos sintomticos de EM diagnosticados o no, en una poblacin tnicamente homognea que hayan vivido hasta la edad de la pubertad en la misma rea geogrfica.

La importancia de excluir a los inmigrantes del rea de estudio que tuvieran sntomas de la enfermedad viene ilustrada por los cambios en la prevalencia en el Condado de Olmsted, Minnesota: en 1978 (17) la prevalencia publicada era de 102/100.000 basada en 91 pacientes, pero debido a que 25 de ellos estaban ya sintomticos cuando emigraron al pas, la prevalencia corregida es de slo 74. De igual forma, la prevalencia publicada en 1991 de 179/100.000 (18) incluye a 57 inmigrantes sintomticos; la prevalencia corregida es de 122. En la mayora de los estudios de prevalencias realizadas a lo largo del tiempo en la misma area geografica han demostrado un aumento de la misma.(19). La prevalencia se ve claramente aumentada con la mejora de las condiciones de salud de los pacientes con EM que en general ha permitido incrementar la longevidad y esperanza de vida de los mismos. Otro factor que puede influir ha sido la utilizacin de la RM permitiendo diagnosticar EM a pacientes con diagnostico incierto varios dcadas despus del inicio de los sntomas De igual forma puede contribuir al incremento de la prevalencia la mejora de los sistemas de registros sanitarios as como el acceso de la poblacin a los sistemas de salud de forma generalizada. Tambin se han sugerido que cambios en la natalidad de la poblacin deberan ser tenidas en cuentas como posible modificaciones en la prevalencia de la EM. (13,14).

Areas geogrficas con riesgo de EM.

Desde los estudios epidemiolgicos iniciales de EM ha sido ampliamente reconocido una distribucin de la prevalencia de la enfermedad en relacin la latitud geogrfica respecto al ecuador aunque no siempre de forma clara en todas las reas geogrficas existiendo importantes excepciones. No ha sido suficientemente estudiadas todas las reas geogrficas y especialmente en los pases en desarrollo se disponen de escasa informacin epidemiolgica y es precisamente donde la prevalencia de la enfermedad es ms baja. Segn Kutzke (1) se pueden consider tres zonas de riesgo en base a la prevalencia : Zona de alto riesgo : cuando la prevalencia es mayor o igual 30 casos por 100.000 habitantes. Estara comprendida entre las latitudes 43-65 grados latitud norte y 33-34 (incluye poblaciones de norte de Europa y EEUU y Canad ) y entre 33-44 grado latitud sur (incluye poblaciones de Australia y Nueva Zelanda) Zona de riesgo medio : cuando la prevalencia es de 5-29 casos por 100.000 habitantes corresponde sureste de EEUU, sur de Europa y zona meridional de Australia Zona de bajo riesgo : corresponde a prevalencia de menos de 5 casos por 100.000 habitantes e incluye a Asia , America Latina, Africa y regiones prximas al Ecuador

Esta interpretacin de la variacin geogrfica de la prevalencia de la EM presenta una serie de excepciones y limitaciones As se han encontrado importantes diferencias en la prevalencia de la EM dentro de una misma zona geogrfica y con misma latitud, la arbitrariedad de la puntos de corte de las zonas de baja y alta prevalencia con zonas de discontinuidad muy marcadas. El incremento mundial de la prevalencia de la EM encontrado en la mayora de los estudios realizados requeriran un nuevo replanteamiento de la cifras consideradas como de corte respecto a las establecidas clsicamente. Muchos estudios epidemiolgicos apoyan la existencia de un gradiente de la prevalencia de la EM en funcin de la latitud : se incrementa la prevalencia con el incremento de la distancia del ecuador tanto hemisferio norte como sur (13,14,15) relacionado este aspecto con la raza se ha visto que la EM es rara entre blancos de Surafrica (la mayoria de ellos descendientes de ingleses) y en estado de Queensland (Australia) (13,14) Los estudios de prevalencia en general sugieren que la EM es ms frecuente en reas de clima fro y econmicamente desarrollados y que a su vez coinciden en muchas ocasiones con la mayor latitud. Hay una clara evidencian para apoyar la existencia del gradiente latitud dependiente en varios pases donde las poblaciones son racialmente homogneas . Sin embargo, cuando la poblacin no es tnicamente homognea la relacin con la latitud no es tan clara. Regiones que comparten la misma latitud geogrfica pueden tener muy diferente tasa de prevalencia. Asi estudios simultneos realizados por el mismo grupo de investigacin encontraron marcadas diferencias para la EM en Malta (4/100.000 ) respecto a Sicilia (53 casos/100.000) y encontrndose muy prximas y con similar poblacin tnica.(20) Regiones con diferentes latitudes geogrficas pueden tener muy similar prevalencia. Asi en Newfoundland, Canad presenta una prevalencia de 55.2 / 100.000 y Enna (Sicilia) 53/100.000 (14). Estos datos pueden sugerir el componente ambiental aunque no seria suficiente para explicar adecuadamente los aspectos epidemiolgicos de distribucin de la EM a nivel mundial.

Esta incrementndose la incidencia de la EM a nivel mundial ?

Varios estudios epidemiolgicos sugieren que la incidencia de la EM esta incrementndose a nivel mundial. (19). Un dato significativo son los resultados de Olmestead (USA) un area sanitaria estudiada extensamente desde hace ms de dos dcadas y dependiente de la investigacin de la Clinica Mayo donde han encontrado en una cuidadosa evaluacin un incremento real de la incidencia de la EM (21). Otros estudios que tambin han demostrado un incremento real de la incidencia de la EM como son los realizados en los condados de Westlock y Barrhead en Alberta ,Canada (22,23). Tambin un marcado incremento en la incidencia ha sido referido en un estudio en Mxico

el cual tradicionalmente ha sido considerado como una zona de baja prevalencia. (24). La realizacin de estudios epidemiolgicos de forma rigurosa en reas tradicionalmente consideradas de baja prevalencia sera de extraordinaria importancia para validar cambios significativos de la incidencia de la enfermedad. En Europa tambin se han realizado varios estudios sobre todo de prevalencia donde se han observado un aumento de las mismas aunque mantenindose una mayor frecuencia de los pases del Norte de Europa.(13,19). Un caso particular lo constituye Cerdea donde la frecuencia de la EM ha sido estudiada extensamente en los ltimos 20 aos incluyendo un extenso estudio en una poblacin de cerca de 270.000 habitantes en el Norteste de la Isla. Se ha observado una media de 2 casos por 100.000 habitantes durante el periodo de 1962 a 1971 a 5 casos durante el periodo de 1977 a 1991.(25) Este hallazgo contrasta con el de otros estudios con similar y cuidada metodologa realizados en otras reas de Italia peninsular donde han observado que la incidencia ha permanecido estable durante el periodo de tiempo analizado y una mayor prevalencia atribuido a una prolongacin de la supervivencia de los pacientes. (26,27). En varios estudios realizados durante tres dcadas en varias reas de Noruega (Vestfold, Hordaland y Mf re og Romsdal) han mostrado diferentes variaciones de la incidencia de la enfermedad con fases de incremento, estabilizacin y descenso (28,29,30). Otros estudios donde se han demostrado variaciones de la incidencia de la enfermedad se han encontardo en la Islas Faroe (31), Orkneys (32), condados de Dinamarca (33) y Suecia (34). Estas fluctuaciones podran deberse razonablemente a la influencia de factores y/o agentes exgenos en la poblacin. La observacin de un incremento real del nmero de casos en una poblacin estable con un adecuado sistema de asistencia sanitaria es ms fcilmente explicada por la influencia de posibles factores etiolgicos ms que una mejora en el diagnstico Dada que la etiologa de el enfermedad permanece incierta el estudio de tales variaciones puede revelar causa desconocidas de la enfermedad. Se ha determinado que existe una evidencia que la incidencia de otras enfermedades autoinmunes (especialmente de comienzo juvenil) se est tambin incrementando como sucede en la Diabetes Mellitus (35). A diferencia de la EM es difcil que este incremento pueda explicarse solo por la mejor capacidad de diagnstico. Clnicamente, en la mayora de los estudios epidemiolgicos no se han observado cambios significativos respecto a la forma de presentacin clnica y/o severidad de la enfermedad. Concomitante se ha observado un incremento de la esperanza de vida de los pacientes probablemente en relacin a la mejora de los cuidados de salud y atencin integral de los pacientes. Una observacin personal es que en la mayora de departamentos hospitalarios de Neurologia en Espaa se est observando un incremento del

nmero de pacientes diagnosticados de EM, y no slo en centros tradicionalmente especializados en la atecin de EM. Probablemente la mejora de las herramientas de diagnostico y en los ltimos aos los avances teraputicos pueden estar influyendo en este incremento asistencial aunque no podemos descartar que podamos estar asistiendo a un incremento real de la incidencia de la EM.

Existen realmente epidemias y/o acumulos de EM ?

Se han documentado varios episodios de epidemias de EM, siendo el ms significativo el establecido en las Islas Faroe (36) debido a un supuesto agente infeccioso trado por tropas Britnicas asintomticas en 1941. Se ha afirmado que antes de la invasin de las tropas inglesas no exista EM en las Islas Faroe pero esto no ha sido totalmente probado. Tres sucesivas epidemias han sido identificadas en un periodo de treinta aos (1943-1973) y una posible cuarta ha sido descrita recientemente. (31) Se han realizado nuevos clculos sobre supuestas fechas de adquisicin, ms que de inicio, y se ha visto que no hubo tal epidemia puesto que la mayor parte de los casos ocurrieron en la dcada previas (37). Una relacin similar ha sido propuesta entre la presencia de tropas britnicas, americanas y canadienses en Islandia durante la segunda Guerra Mundial y ocurri entre 1945 y 1954 siendo dudosa la misma (13) Se han descrito varios acmulos a lo largo de los aos, pero su significado, si es que lo tienen, es cuestionable. Los casos referidos son con frecuencia difciles de demostrar y verificar y en la mayora de los casos el anlisis estadstico de los casos ha fracasado en demostrar una evidencia real del incremento a nivel geogrfico o temporal (13,14,15). Es imposible a menudo determinar si los acumulos ocurren ms frecuentemente que lo que cabria esperar por simple azar .

Son validos los estudios de migracin ?

Actualmente se acepta de forma general, sobre la base de varios estudios, que la enfermedad se adquiere durante un perodo crtico anterior a la pubertad, y que las personas que emigran desde pases de alta frecuencia a aquellos de baja frecuencia, llevan con ellos el alto riesgo de padecer la enfermedad si emigran despus de la pubertad, mientras que aquellos que emigran antes de la pubertad adquieren el bajo riesgo del pas de destino.(1,6) Por otro lado, los nios de estos inmigrantes a pases de alta frecuencia, por ejemplo Inglaterra (38) padecen la misma prevalencia que sus vecinos indgenas. Los datos de los estudios de migracin deben interpretarse con precaucin. Metodolgicamente en la mayora de los estudios de migracin la muestra de la

poblacin es reducida, existe dificultad para estimar el tamao de la poblacin de riesgo y el inconveniente en comparar estudios en diferentes momentos Por otra parte, los emigrantes probablemente representen un grupo selecto, en algunos casos con una distribucin por sexos, educacin, estatus social diferente. La poblacin emigrante es suficientemente sana puesto que es menos probable que los enfermos o discapacitados emigren para buscar trabajo. Los emigrantes no estn necesariamente expuestos a los mismos factores ambientales que la poblacin residente o indgena al pas que han emigrado, con frecuencia conservan mucho de los estilo de vida y alimentarios de los de su pas de origen y les resulta difcil integrase en la nueva sociedad. La adquisicin del riesgo se debera valorar dos o tres generaciones despus ya que no es probablemente un efecto inmediato. Estos estudios de migracin han mostrado que los factores que pueden influir en la adquisicin de la EM pueden ser bastante diferentes a aquellos que juegan un papel en determinar el inicio clnico de la enfermedad. La interaccin entre influencias genticas y ambientales ha dado lugar al concepto de que las diferencias de prevalencia de diferentes pases pueden ser debidas a factores favorecedores y factores protectores. Compston (39) seal que la prevalencia ms baja entre Australianos y Neozelandeses comparados con poblaciones tnicamente similares de las Islas Britnicas puede ser debido al efecto protector del ambiente de las antpodas. Lo mismo puede aplicarse a los Judos Ashkenazi de Israel (40) y los caucasianos de Surfrica (9). El ejemplo ms paradjico de la conjuncin de influencias genticas y ambientales lo encontramos en Hawai: los individuos de origen Japons nacidos y criados en Hawai (41) tienen la misma prevalencia que aquellos nacidos y criados en la Costa Oeste de EE,UU. (42). Dicha prevalencia es unas tres veces mayor que la de Japn (43). Existe claramente un elemento gentico pero tambin es evidente que tanto en Hawaii como en la Coste Oeste de EE.UU. hay un factor favorecedor para las personas de origen Japons. Por otro lado, los inmigrantes caucasianos a Hawai tienen la misma prevalencia que los de la Costa Oeste pero los nacidos y criados en Hawai tienen una prevalencia tan slo un tercio menor: ello sugiere un factor ambiental protector. Es bastante curioso que en un mismo ambiente aparezcan factores tanto protectores como favorecedores que actan selectivamente.

Factores de riesgo
Se han publicado innumerables estudios sobre factores de riesgo ambientales sin que se haya llegado a un acuerdo sobre la importancia de los mismos. Casi ninguno de estos estudios han intentado diferenciar entre aquellos que desencadenaran la aparicin de los sntomas clnicos de aquellos que influenciaran la adquisicin de la enfermedad. Es a veces bastante difcil comprender la posible importancia, si es que tiene alguna, de la asociacin

descrita entre EM y ciertos factores de riesgo. En la mayora de estudios de riesgo, la relacin biolgica ha sido ignorada, as como el principio de que la significacin estadstica no necesariamente sinnimo de significacin biolgica, y que, al contrario, el fallo de un estudio epidemiolgico en detectar una asociacin no quiere decir que dicho vnculo no exista. Adems de los problemas habituales en los estudios epidemiolgicos, tales como criterios diagnsticos poco claros y mala eleccin de la poblacin a estudiar y de los controles, muchos de ellos adolecen de valor estadstico y biolgica. Muchos otros estn plagados de parmetros de estudio definidos de forma vaga, mtodos de anlisis estadstico inapropiados e hiptesis pobremente formuladas. Los estudios de riesgo bien hechos pueden ser de valor, pero es problemtico realizarlos sin introducir confusin con el factor gentico y tnico que se ha de conocer previamente

Tabla 1. Errores en los estudios de epidemiologa de la EM _______________________________________________________________ A. Errores de valoracin Poblacin con amplia distribucin geogrfica y demogrfica Muestras basadas en series hospitalaria Estudio retrospectivos no actualizados Escaso periodo de recogida de datos Insuficiente valoracin de fuentes de registros de datos Estudios basados exclusivamente en registros de mortalidad Inclusin de inmigrantes o poblacin no habitual B. Errores de diagnostico No establecimiento de los criterios diagnosticos No descripcin de las formas clnicas No realizacin de test de diagnosticos especifico Inclusin o exclusin de casos posibles o probables C. Errores estadsticos - epidemiolgicos Inadecuada eleccin del da de prevalencia Confusin en la fecha de incidencia Diferencia en la distribucin de la poblacin

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