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a penicilina es un antibitico que encuentra su origen en un hongo denominado Pencillum Notatum.

Como antibitico, la penicilina mata bacterias e impide que stas continen con su crecimiento, sin embargo, slo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patgenos que se encuentran en crecimiento y multiplicacin, y no a esos que an se encuentran en estado latente. La penicilina y sus benficas propiedades fueron descubiertas accidentalmente por el afamado bacterilogo britnico Alexander Fleming en el ao 1928, el que se dio cuenta que la presencia de ciertos hongos en sus cultivos de bacterias inhiban su crecimiento. No obstante, para poder producir grandes volmenes del antibitico fue necesaria la cooperacin y aportes de otros grandes bacterilogos, tambin britnicos, como Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey. La penicilina es capaz de combatir efectivamente a las bacterias responsables de causar numerosas enfermedades, entre las que podemos encontrar los neumococos, los estreptococos, los gonococos, los meningococos, el clostridium tetani y la espiroqueta. Los dos ltimos son los responsables de causar ttanos y sfilis, respectivamente. Por lo general, cuando a un paciente se le administra la penicilina no son muchos los riesgos que corre, sin embargo, si se presenta algn tipo de complicacin, sta podra resultar ser bastante severa. Entre los peligros ms graves estn las reacciones anafilcticas, que en otras palabras se trata de una fuerte y peligrosa reaccin alrgica a este antibitico. Si se manifiesta este tipo de alergia a la penicilina, es muy probable que el paciente tenga reacciones similares con todo el conjunto de frmacos de este tipo. Sin embargo, las consecuencias de la reaccin alrgica son mucho ms tenues si la penicilina ha sido administrada por la va oral en vez de ser administrada en forma intravenosa. Debido a las graves consecuencias de esta alergia es de suma importancia que aquellas personas que padezcan de esta condicin porten siempre algn tipo de identificacin que indique que son alrgicos a la penicilina.

PENICILINAS.
HISTORIA Aunque desde hace milenios el hombre usaba empricamente en el tratamiento de heridas y otras enfermedades, tierra y vegetales que son fluentes de mohos y bacterias productores de antibiticos y ya en el siglo pasado varios investigadores hicieron notar la accin bactericida de diversos hongos, no es hasta 1928 con el descubrimiento fortuito en el St. Marys Hospital de Londres por Fleming de un hongo que contamin y destruy varios cultivos de Staphylococcus, que se inicia la era antibitica en la medicina, por tratarse de hongos del tipo Penicillum Notatum, Fleming llam al compuesto que producan penicilina.

No es hasta 10 aos despus, en 1938, que se logra desarrollar como agente teraputico y slo hacia 1941 es posible acumular suficiente medicamento para iniciar ensayos clnicos en pacientes afectados de sepsis por Streptococcus y Staphylococcus. Desde 1942 se comienza la expansin y desarrollo del antibitico en los Estados Unidos, se alcanzan grandes avances en su depuracin y usos clnicos en estudios efectuados en la Universidad de Yale y en la Clnica Mayo, y en 1943 se haban tratado ya 200 pacientes con el nuevo producto. Hacia 1950 se logra la produccin masiva del frmaco en los Estados Unidos y se llega a 150 toneladas en ese ao (200 trillones de U de penicilina.1-3

En la misma dcada del 50 se crea la primera penicilina semisinttica, fenoximetilpenicilina hacia 1954 y en 1959 se introduce la meticilina, primera de la generacin antiestafiloccica. Hacia finales de los aos 60 comienza a usarse la carbenicilina y as se da inicio a las penicilinas con propiedades antipseudomnicas y ya desde 1984 se inicia el uso del cido clavulnico asociado a las penicilinas, comienza la era de los inhibidores de betalactamasas.2
ESTRUCTURA QUMICA El ncleo activo de las penicilinas es el cido 6-aminopenicilnico, constituido por una estructura -lactmico-tiazolidnica anillada, la cual se une a una cadena lateral variable.

Productos anlogos a la benzilpenicilina, se produjeron a partir de la introduccin de precursores decadenas laterales, en caldos de cultivo fermentados, pero el nico compuesto teraputico til, obtenido por esta va, fue la penicilina "V" (fenoximetilpenicilina). En 1959, el mismo cido 6-aminopenicilnico, fue hallado en fermentaciones, en las cuales no se haban introducido precursores de cadenas laterales. Ms tarde se vio, que era posible la produccin de cantidades significativas de bencilpenicilina, con la utilizacin de enzimas microbianas, conocidas genricamente como amidasas, aciclasas, o aciltransferasas o por procesos qumicos, que dan lugar a la aparicin de los acilderivados del cido 6-aminopenicilnico. Surgi as, un gran nmero de variantes estructurales de la molcula original, como el mecillinam, en el cual, la cadena lateral est unida por un puente amidnico, otros compuestos en los cuales se adi al anillo -lactmico, un grupo 6-metoxi, etc. As, con la modificacin de la molcula de bencilpenicilina, aparecieron formas de accin prolongada y gracias al desarrollo de derivados semisintticos, contamos ahora con nuevos compuestos con grandes ventajas sobre sus antecesores, como son: accin ms prolongada, mayor absorcin digestiva, estabilidad frente a -lactamasas y espectro antimicrobiano ampliado. Estas nuevas caractersticas, han dado lugar a la divisin de las penicilinas en 6 grupos, de acuerdo con sus propiedades.1-4
CLASIFICACIN POR GRUPOS 1. Bencilpenicilina y sus formas parenterales de accin prolongada - Bencilpenicilina - Penicilina benetamina - Penicilina benzatnica - Penicilina clemizol - Penicilina procanica 2. Penicilinas absorbibles oralmente, semejantes a la bencilpenicilina

- Azidocilln - Fenetecilln - Fenoximetilpenicilina 3. Penicilinas resistentes a -lactamasas staphyloccicas: 3.1 Isoxazolilpenicilinas - Cloxacilln - Dicloxacilln - Oxacilln - Fluoroxacilln 3.2 Meticilln 3.3 Nafcilln 4. Penicilinas de amplio espectro 4.1 Ampicilln 4.2 steres del ampicilln - Bacampicilln - Lenampicilln 4.3 Compuestos similares al ampicilln - Amoxicilln - Mecillinam (amdinocilina) - Ciclacilln 5. Penicilinas antipseudomnicas 5.1 Acilureidopenicilinas - Azlocilln - Mezlocilln - Piperacilln 5.2 Carboxipenicilinas - Carbenicilln - Ticarcilln 6. Penicilinas resistentes a -lactamasas (de enterobacterias) - Foramidocilln - Temocilln MECANISMO DE ACCIN Las penicilinas, conjuntamente con las cefalosporinas, fosfonicina, cicloserina, bacitracina y los glicopptidos telcoplanina y vancomicina inhiben selectivamente diferentes pasos de la sntesis del pptido glicn (murena), sustancia que le confiere la forma, rigidez y estabilidad a la membrana celular de casi todas las bacterias de importancia mdica, excepto los Mycoplasmas.1,4,5 SNTESIS DEL PPTIDO GLICN1,4,5 El pptido glicn de todas las clulas bacterianas, es bsicamente similar, aunque existen diferencias estructurales de este compuesto, entre grmenes grampositivos y gramnegativos. En ambos tipos de microorganismos, la cadena macromolecular bsica, consiste en Nacetilglucosamina, y alterna con su ter lctico, el cido N-acetil murmico. Cada unidad de cido murmico, est unida a una pequea cadena pentapeptdica, cuyo tercer aminocido, es L-lisina en la mayora de los cocos grampositivos y cido M-diaminopimlico en los bacilos

gramnegativos. La pared celular debe su rigidez y estabilidad a los enlaces cruzados entre este aminocido y el penltimo aminocido de las cadenas adyacentes (el cual es siempre Dalanina).

Los bacilos gramnegativos, poseen una capa muy fina de pptido glicn, con enlaces cruzados dbiles, en contraste con los cocos grampositivos, cuya capa de pptido glicn es muy gruesa y sus puentes interpeptdicos estn fuertemente enlazados. Tambin se caracterizan las bacterias grampositivas, por su alto contenido de fosfatos polimricos de azcares-alcoholes (cidos teicoico y teicurnico), mientras que los gramnegativos estn cubiertos por una envoltura externa que semeja una membrana compuesta de complejos lipopolisacridos-lipoprotenas, la cual impide a muchos antibiticos penetrar la bacteria y alcanzar estructuras "diana" dentro de la clula. El proceso de ensamblaje del pptido glicn, es el punto de accin de diversos antibiticos en su accin teraputica, los cuales inhiben o bloquean diversos pasos del proceso que a continuacin detallamos. El cido N-acetil murmico es un derivado de la N-acetil glucosamina por la adicin de cido lctico derivado del fosfoenolpirvico, reaccin sta bloqueada por fosfomicina. Los primeros 3 aminocidos de la cadena pentapeptdica que se une al cido murmico son aadidos secuencialmente, pero el terminal D-alanil! D-alanina se aade como una sola unidad, para formar esta unidad, la forma natural del aminocido debe ser racemizada a su enantiomorfo D-alanina, paso catalizado por la enzima D-alanina sintetasa que es bloqueada por el antibitico cicloserina. Inmediatamente que el complejo muramil-pentapptido es formado en el citoplasma celular pasa a unirse a una molcula transportadora de naturaleza lipdica situada en la membrana celular, all se le adiciona una unidad de N-acetilglucosamina conjuntamente con el aminocido necesario para formar el puente peptdico, entonces esta armazn bsica formada est lista para pasar a travs de la membrana celular y completar la fase final del crecimiento de la macromolcula, este transporte es inhibido por los glicopptidos teicoplanina y vancomicina. La molcula lipdica que sirve como vehculo es fosforilada en esta reaccin y debe ser desfoforilada para recuperar su funcin de transporte, paso ste que es interferido por el antibitico bacitracina. Finalmente las unidades del pptido preformadas se unen mediante enlaces cruzados para formar la macromolcula que le brinda estabilidad a la pared celular, este ltimo paso es abortado por las penicilinas y otros betalactmicos (fig.).

Fig. Esquema de la sntesis del pptido glicn y sitio de accin de algunos antibiticos.

Los cocos grampositivos y los bacilos gramnegativos y grampositivos responden a las penicilinas de diferentes formas. En Staphilococcus expuestos a dosis superiores a la concentracin inhibitoria mnima (CIM), se mantiene un ritmo normal de crecimiento hasta que la pared bacteriana est lo bastante debilitada y se destruye el microorganismo por lisis osmtica. La respuesta de una poblacin bacteriana es heterognea, muchas de las bacterias experimentan severos y extensos daos de la pared celular, pero otras slo presentan prdida de sustancia celular sin aparentar mayores lesiones. Las bacterias sobrevivientes a la exposicin a la penicilina reanudan su crecimiento despus de un perodo de inhibicin o quietud al retirarse el antibitico. Concentraciones cercanas a la CIM detienen la divisin celular en bacilos gramnegativos pero contina el crecimiento bacteriano con un ritmo cercano al normal de tal manera que los bacilos llegan a formar largos filamentos. En presencia de altas concentraciones del frmaco y en depedencia de la cepa bacteriana ocurre lisis celular espontnea, sin que sea posible distinguir ningn cambio morfolgico evidente o puede ocurrir su transformacin en esferoplastos, los cuales a veces son capaces de sobrevivir como formas celulares de pared deficiente o secundariamente lisarse en dependencia de la osmolaridad del medio u otros factores locales.4,5 La variedad de estos cambios frente a las diversas penicilinas y dosis empleadas hizo pensar que podan existir otros puntos de accin de estos frmacos, y as en 1975 Spratt demostr que las membranas aisladas de bacterias contienen cierto nmero de protenas que son capaces de unirse a las penicilinas y otros beta-lactmicos. Estas protenas de

unin a las penicilinas (PUP) son numeradas en orden decreciente sobre la base de su peso molecular, de acuerdo con el corrido electrofortico en gel de poliacrilamida. La cantidad de PUPs encontradas en la pared bacteriana vara de una especie microbiana a otra: E. coli posee al menos 7, S. aureus, 4, etc. La afinidad de los diferentes betalactmicos es diferente para cada PUP, as vemos que la cefradina, temocilln y los monobactmicos aztreonam y carumonam se unen a PUP 3 y mecillinam se fija exclusivamente a PUP 2; otros betalactmicos cuando su concentracin es adecuada pueden unirse a ms de una PUP (PUP1a y PUP1b) lo cual desencadena una rpida respuesta celular ltica en algunos bacilos gramnegativos a las penicilinas y cefalosporinas. La PUP de bajo peso molecular4-6 de E. coli son carboxipeptidasas las cules parecen controlar la extensin de los enlaces cruzados en la pared celular; grmenes mutantes que carecen de estas protenas escapan de la accin letal de los betalactmicos y crecen normalmente. Las PUP de alto peso molecular (1 a, 1 b, 2 y 3) se comportan como transpeptidasas que por diversas vas complementan la configuracin de la complicada arquitectura de las clulas bacterianas cilndricas o esfricas durante el crecimiento, tabicacin y divisin.4,5
FARMACOCINTICA Absorcin. La penicilina G tiene una pobre absorcin por el tubo digestivo, el pH tan bajo de las secreciones gstricas destruye rpidamente al antibitico y se absorbe apenas una tercera parte de la dosis administrada oralmente. Dada la elevacin del pH gstrico que se observa en las edades extremas de la vida (recin nacidos y ancianos mayores de 65 aos) se explica una mayor absorcin oral en estos grupos de edades.

La absorcin se produce principalmente en el duodeno y alcanza niveles sanguneos mximos de 30 a 60 minutos, habitualmente el resto de la dosis ingerida (2/3), no se absorbe y pasa al colon donde es inactivado por las bacterias y una pequea cantidad es excretada por las heces. Por lo antes expuesto, la dosis oral de penicilina G debe ser 4 5 veces mayor que la intramuscular, para obtener concentraciones sanguneas teraputicas. La ingestin de alimentos simultneamente disminuye an ms la absorcin del frmaco. La penicilina V (fenoximetilpenicilina) posee la ventaja sobre la G de que es relativamente estable frente a la acidez gstrica, por lo que se absorbe en el tubo digestivo. Esta forma del antibitico despus que escapa al medio cido del estmago se solubiliza en el lquido duodenal y es absorbida bastante bien, aunque incompletamente, en la porcin alta del intestino delgado; con dosis similares se alcanzan concentraciones plasmticas 4 5 veces mayores que de penicilina G. La concentracin sangunea en un adulto despus de ingerir una dosis de 500 mg de fenoximetilpenicilina es de 3 microgramos por mL, una vez absorbida se distribuye por el organismo y luego es excretada por el rin de igual forma que la G. Otras penicilinas que en mayor o menor medida son absorbibles por la va oral son: la dicloxacilina, cloxacilina, oxacilina (isoxazolilpenicilinas) cuyo rango de absorcin

vara entre el 30 y el 80 % por la va enteral, la nafcilina, que aunque utilizable oralmente, su absorcin es irregular y menos eficaz que las anteriores; la ampicilina, muy estable en medio cido y con muy buena absorcin oral, aunque es superada por la amoxicilina cuya absorcin digestiva es ms rpida y completa.1-4 Las penicilinas parenterales se aprovechan en el 100 % sus semidesintegraciones varan de acuerdo con el derivado y al grado de funcionalismo renal. Se han creado preparados de penicilina de accin prolongada como la procanica y la benzatnica, las que administradas por va intramuscular alcanzan concentraciones sricas eficaces de 12 a 24 horas y 3 a 4 semanas respectivamente. Las penicilinas, por lo general, no se metabolizan en forma extensa a nivel heptico a excepcin de las isoxazolil y las uredo-penicilinas. Las penicilinas se eliminan por secrecin activa a nivel de las clulas del epitelio tubular del rin la cual puede ser bloqueada con probenecid que eleva los niveles sanguneos del antibitico y prolonga su semidensintegracin. En la insuficiencia renal se requiere modificar las dosis de la mayor parte de las penicilinas, debido a su excrecin extrarrenal, las antiestafiloccicas y antipseudomonas tambin deben reajustarse sus dosis en caso de falla heptica asociada. La ticarcilina y la carbenicilina son las que ms prolongan su semidensintegracin en la insuficiencia renal, que puede llegar de 1 hasta ms de 12 horas. Los compuestos penicilnicos se distribuyen bien por casi todas las cavidades y lquidos corporales, aunque su concentracin intracelular es baja por su insolubilidad en lpidos y sus caractersticas polares; en ausencia de inflamacin penetran poco en el LCR y en el humor acuoso del ojo. Las concentraciones biliares de las penicilinas casi siempre exceden a las sricas, especialmente la nafcilina y la mezlocilina alcanzan concentraciones en la bilis 100 veces superiores a las sricas.1-3 Todas las penicilinas pasan a la placenta y se excretan con la leche materna.1,3,4 A pesar de que en la clasificacin anteriormente expuesta la penicilina G es subdividida en sus formas orales y parenterales, por razones de comodidad y teniendo en cuenta que su uso clnico, espectro antimicrobiano y composicin qumica son similares, en esta seccin las comentaremos como un solo tpico o aspecto nombrado: Bencilpenicilinas.
BENCILPENICILINAS, SUS FORMAS PARENTERALES DE ACCIN PROLONGADA Y SUS FORMAS ABSORBIBLES ORALMENTE (GRUPOS 1 Y 2) Este grupo est compuesto por: penicilina G (sdica o potsica), penicilina V o fenoximetilpenicilina, feneticilina, penicilina G benzatnica, penicilina G procanica.

La penicilina G propiamente dicha es un preparado para uso parenteral en sus formas acuosas potsica y sdica de accin rpida. Cuando est indicado el tratamiento con una penicilina de eficacia oral con espectro de accin similar a la penicilina G, es posible aprovechar las propiedades acidoestables de sus anlogos penicilina V y feneticilina, que tienen una adecuada absorcin gastrointestinal.

PENICILINAS.
HISTORIA Aunque desde hace milenios el hombre usaba empricamente en el tratamiento de heridas y otras enfermedades, tierra y vegetales que son fluentes de mohos y bacterias productores de antibiticos y ya en el siglo pasado varios investigadores hicieron notar la accin bactericida de diversos hongos, no es hasta 1928 con el descubrimiento fortuito en el St. Marys Hospital de Londres por Fleming de un hongo que contamin y destruy varios cultivos de Staphylococcus, que se inicia la era antibitica en la medicina, por tratarse de hongos del tipo Penicillum Notatum, Fleming llam al compuesto que producan penicilina.

No es hasta 10 aos despus, en 1938, que se logra desarrollar como agente teraputico y slo hacia 1941 es posible acumular suficiente medicamento para iniciar ensayos clnicos en pacientes afectados de sepsis por Streptococcus y Staphylococcus. Desde 1942 se comienza la expansin y desarrollo del antibitico en los Estados Unidos, se alcanzan grandes avances en su depuracin y usos clnicos en estudios efectuados en la Universidad de Yale y en la Clnica Mayo, y en 1943 se haban tratado ya 200 pacientes con el nuevo producto. Hacia 1950 se logra la produccin masiva del frmaco en los Estados Unidos y se llega a 150 toneladas en ese ao (200 trillones de U de penicilina.1-3 En la misma dcada del 50 se crea la primera penicilina semisinttica, fenoximetilpenicilina hacia 1954 y en 1959 se introduce la meticilina, primera de la generacin antiestafiloccica. Hacia finales de los aos 60 comienza a usarse la carbenicilina y as se da inicio a las penicilinas con propiedades antipseudomnicas y ya desde 1984 se inicia el uso del cido clavulnico asociado a las penicilinas, comienza la era de los inhibidores de betalactamasas.2
ESTRUCTURA QUMICA El ncleo activo de las penicilinas es el cido 6-aminopenicilnico, constituido por una estructura -lactmico-tiazolidnica anillada, la cual se une a una cadena lateral variable.

Productos anlogos a la benzilpenicilina, se produjeron a partir de la introduccin de precursores decadenas laterales, en caldos de cultivo fermentados, pero el nico compuesto teraputico til, obtenido por esta va, fue la penicilina "V" (fenoximetilpenicilina). En 1959, el mismo cido 6-aminopenicilnico, fue hallado en fermentaciones, en las cuales no se haban introducido precursores de cadenas laterales. Ms tarde se vio, que

era posible la produccin de cantidades significativas de bencilpenicilina, con la utilizacin de enzimas microbianas, conocidas genricamente como amidasas, aciclasas, o aciltransferasas o por procesos qumicos, que dan lugar a la aparicin de los acilderivados del cido 6-aminopenicilnico. Surgi as, un gran nmero de variantes estructurales de la molcula original, como el mecillinam, en el cual, la cadena lateral est unida por un puente amidnico, otros compuestos en los cuales se adi al anillo -lactmico, un grupo 6-metoxi, etc. As, con la modificacin de la molcula de bencilpenicilina, aparecieron formas de accin prolongada y gracias al desarrollo de derivados semisintticos, contamos ahora con nuevos compuestos con grandes ventajas sobre sus antecesores, como son: accin ms prolongada, mayor absorcin digestiva, estabilidad frente a -lactamasas y espectro antimicrobiano ampliado. Estas nuevas caractersticas, han dado lugar a la divisin de las penicilinas en 6 grupos, de acuerdo con sus propiedades.1-4
CLASIFICACIN POR GRUPOS 1. Bencilpenicilina y sus formas parenterales de accin prolongada - Bencilpenicilina - Penicilina benetamina - Penicilina benzatnica - Penicilina clemizol - Penicilina procanica 2. Penicilinas absorbibles oralmente, semejantes a la bencilpenicilina - Azidocilln - Fenetecilln - Fenoximetilpenicilina 3. Penicilinas resistentes a -lactamasas staphyloccicas: 3.1 Isoxazolilpenicilinas - Cloxacilln - Dicloxacilln - Oxacilln - Fluoroxacilln 3.2 Meticilln 3.3 Nafcilln 4. Penicilinas de amplio espectro 4.1 Ampicilln 4.2 steres del ampicilln - Bacampicilln - Lenampicilln 4.3 Compuestos similares al ampicilln - Amoxicilln - Mecillinam (amdinocilina) - Ciclacilln 5. Penicilinas antipseudomnicas 5.1 Acilureidopenicilinas - Azlocilln - Mezlocilln

- Piperacilln 5.2 Carboxipenicilinas - Carbenicilln - Ticarcilln 6. Penicilinas resistentes a -lactamasas (de enterobacterias) - Foramidocilln - Temocilln MECANISMO DE ACCIN Las penicilinas, conjuntamente con las cefalosporinas, fosfonicina, cicloserina, bacitracina y los glicopptidos telcoplanina y vancomicina inhiben selectivamente diferentes pasos de la sntesis del pptido glicn (murena), sustancia que le confiere la forma, rigidez y estabilidad a la membrana celular de casi todas las bacterias de importancia mdica, excepto los Mycoplasmas.1,4,5 SNTESIS DEL PPTIDO GLICN1,4,5 El pptido glicn de todas las clulas bacterianas, es bsicamente similar, aunque existen diferencias estructurales de este compuesto, entre grmenes grampositivos y gramnegativos. En ambos tipos de microorganismos, la cadena macromolecular bsica, consiste en Nacetilglucosamina, y alterna con su ter lctico, el cido N-acetil murmico. Cada unidad de cido murmico, est unida a una pequea cadena pentapeptdica, cuyo tercer aminocido, es L-lisina en la mayora de los cocos grampositivos y cido M-diaminopimlico en los bacilos gramnegativos. La pared celular debe su rigidez y estabilidad a los enlaces cruzados entre este aminocido y el penltimo aminocido de las cadenas adyacentes (el cual es siempre Dalanina).

Los bacilos gramnegativos, poseen una capa muy fina de pptido glicn, con enlaces cruzados dbiles, en contraste con los cocos grampositivos, cuya capa de pptido glicn es muy gruesa y sus puentes interpeptdicos estn fuertemente enlazados. Tambin se caracterizan las bacterias grampositivas, por su alto contenido de fosfatos polimricos de azcares-alcoholes (cidos teicoico y teicurnico), mientras que los gramnegativos estn cubiertos por una envoltura externa que semeja una membrana compuesta de complejos lipopolisacridos-lipoprotenas, la cual impide a muchos antibiticos penetrar la bacteria y alcanzar estructuras "diana" dentro de la clula. El proceso de ensamblaje del pptido glicn, es el punto de accin de diversos antibiticos en su accin teraputica, los cuales inhiben o bloquean diversos pasos del proceso que a continuacin detallamos. El cido N-acetil murmico es un derivado de la N-acetil glucosamina por la adicin de cido lctico derivado del fosfoenolpirvico, reaccin sta bloqueada por fosfomicina. Los primeros 3 aminocidos de la cadena pentapeptdica que se une al cido murmico son aadidos secuencialmente, pero el terminal D-alanil! D-alanina se aade como una sola unidad, para formar esta unidad, la forma natural del aminocido debe ser racemizada a su enantiomorfo D-alanina, paso catalizado por la enzima D-alanina sintetasa que es bloqueada por el antibitico cicloserina.

Inmediatamente que el complejo muramil-pentapptido es formado en el citoplasma celular pasa a unirse a una molcula transportadora de naturaleza lipdica situada en la membrana celular, all se le adiciona una unidad de N-acetilglucosamina conjuntamente con el aminocido necesario para formar el puente peptdico, entonces esta armazn bsica formada est lista para pasar a travs de la membrana celular y completar la fase final del crecimiento de la macromolcula, este transporte es inhibido por los glicopptidos teicoplanina y vancomicina. La molcula lipdica que sirve como vehculo es fosforilada en esta reaccin y debe ser desfoforilada para recuperar su funcin de transporte, paso ste que es interferido por el antibitico bacitracina. Finalmente las unidades del pptido preformadas se unen mediante enlaces cruzados para formar la macromolcula que le brinda estabilidad a la pared celular, este ltimo paso es abortado por las penicilinas y otros betalactmicos (fig.).

Fig. Esquema de la sntesis del pptido glicn y sitio de accin de algunos antibiticos.

Los cocos grampositivos y los bacilos gramnegativos y grampositivos responden a las penicilinas de diferentes formas. En Staphilococcus expuestos a dosis superiores a la concentracin inhibitoria mnima (CIM), se mantiene un ritmo normal de crecimiento hasta que la pared bacteriana est lo bastante debilitada y se destruye el microorganismo por lisis osmtica. La respuesta de una poblacin bacteriana es heterognea, muchas de las bacterias experimentan severos y extensos daos de la pared celular, pero otras slo presentan prdida de sustancia celular sin aparentar mayores lesiones. Las bacterias sobrevivientes a la exposicin a la penicilina reanudan su crecimiento despus de un perodo de inhibicin o quietud al retirarse el antibitico.

Concentraciones cercanas a la CIM detienen la divisin celular en bacilos gramnegativos pero contina el crecimiento bacteriano con un ritmo cercano al normal de tal manera que los bacilos llegan a formar largos filamentos. En presencia de altas concentraciones del frmaco y en depedencia de la cepa bacteriana ocurre lisis celular espontnea, sin que sea posible distinguir ningn cambio morfolgico evidente o puede ocurrir su transformacin en esferoplastos, los cuales a veces son capaces de sobrevivir como formas celulares de pared deficiente o secundariamente lisarse en dependencia de la osmolaridad del medio u otros factores locales.4,5 La variedad de estos cambios frente a las diversas penicilinas y dosis empleadas hizo pensar que podan existir otros puntos de accin de estos frmacos, y as en 1975 Spratt demostr que las membranas aisladas de bacterias contienen cierto nmero de protenas que son capaces de unirse a las penicilinas y otros beta-lactmicos. Estas protenas de unin a las penicilinas (PUP) son numeradas en orden decreciente sobre la base de su peso molecular, de acuerdo con el corrido electrofortico en gel de poliacrilamida. La cantidad de PUPs encontradas en la pared bacteriana vara de una especie microbiana a otra: E. coli posee al menos 7, S. aureus, 4, etc. La afinidad de los diferentes betalactmicos es diferente para cada PUP, as vemos que la cefradina, temocilln y los monobactmicos aztreonam y carumonam se unen a PUP 3 y mecillinam se fija exclusivamente a PUP 2; otros betalactmicos cuando su concentracin es adecuada pueden unirse a ms de una PUP (PUP1a y PUP1b) lo cual desencadena una rpida respuesta celular ltica en algunos bacilos gramnegativos a las penicilinas y cefalosporinas. La PUP de bajo peso molecular4-6 de E. coli son carboxipeptidasas las cules parecen controlar la extensin de los enlaces cruzados en la pared celular; grmenes mutantes que carecen de estas protenas escapan de la accin letal de los betalactmicos y crecen normalmente. Las PUP de alto peso molecular (1 a, 1 b, 2 y 3) se comportan como transpeptidasas que por diversas vas complementan la configuracin de la complicada arquitectura de las clulas bacterianas cilndricas o esfricas durante el crecimiento, tabicacin y divisin.4,5
FARMACOCINTICA Absorcin. La penicilina G tiene una pobre absorcin por el tubo digestivo, el pH tan bajo de las secreciones gstricas destruye rpidamente al antibitico y se absorbe apenas una tercera parte de la dosis administrada oralmente. Dada la elevacin del pH gstrico que se observa en las edades extremas de la vida (recin nacidos y ancianos mayores de 65 aos) se explica una mayor absorcin oral en estos grupos de edades.

La absorcin se produce principalmente en el duodeno y alcanza niveles sanguneos mximos de 30 a 60 minutos, habitualmente el resto de la dosis ingerida (2/3), no se absorbe y pasa al colon donde es inactivado por las bacterias y una pequea cantidad es excretada por las heces. Por lo antes expuesto, la dosis oral de penicilina G debe ser 4 5 veces mayor que la intramuscular, para obtener concentraciones sanguneas teraputicas. La ingestin de alimentos simultneamente disminuye an ms la absorcin del frmaco.

La penicilina V (fenoximetilpenicilina) posee la ventaja sobre la G de que es relativamente estable frente a la acidez gstrica, por lo que se absorbe en el tubo digestivo. Esta forma del antibitico despus que escapa al medio cido del estmago se solubiliza en el lquido duodenal y es absorbida bastante bien, aunque incompletamente, en la porcin alta del intestino delgado; con dosis similares se alcanzan concentraciones plasmticas 4 5 veces mayores que de penicilina G. La concentracin sangunea en un adulto despus de ingerir una dosis de 500 mg de fenoximetilpenicilina es de 3 microgramos por mL, una vez absorbida se distribuye por el organismo y luego es excretada por el rin de igual forma que la G. Otras penicilinas que en mayor o menor medida son absorbibles por la va oral son: la dicloxacilina, cloxacilina, oxacilina (isoxazolilpenicilinas) cuyo rango de absorcin vara entre el 30 y el 80 % por la va enteral, la nafcilina, que aunque utilizable oralmente, su absorcin es irregular y menos eficaz que las anteriores; la ampicilina, muy estable en medio cido y con muy buena absorcin oral, aunque es superada por la amoxicilina cuya absorcin digestiva es ms rpida y completa.1-4 Las penicilinas parenterales se aprovechan en el 100 % sus semidesintegraciones varan de acuerdo con el derivado y al grado de funcionalismo renal. Se han creado preparados de penicilina de accin prolongada como la procanica y la benzatnica, las que administradas por va intramuscular alcanzan concentraciones sricas eficaces de 12 a 24 horas y 3 a 4 semanas respectivamente. Las penicilinas, por lo general, no se metabolizan en forma extensa a nivel heptico a excepcin de las isoxazolil y las uredo-penicilinas. Las penicilinas se eliminan por secrecin activa a nivel de las clulas del epitelio tubular del rin la cual puede ser bloqueada con probenecid que eleva los niveles sanguneos del antibitico y prolonga su semidensintegracin. En la insuficiencia renal se requiere modificar las dosis de la mayor parte de las penicilinas, debido a su excrecin extrarrenal, las antiestafiloccicas y antipseudomonas tambin deben reajustarse sus dosis en caso de falla heptica asociada. La ticarcilina y la carbenicilina son las que ms prolongan su semidensintegracin en la insuficiencia renal, que puede llegar de 1 hasta ms de 12 horas. Los compuestos penicilnicos se distribuyen bien por casi todas las cavidades y lquidos corporales, aunque su concentracin intracelular es baja por su insolubilidad en lpidos y sus caractersticas polares; en ausencia de inflamacin penetran poco en el LCR y en el humor acuoso del ojo. Las concentraciones biliares de las penicilinas casi siempre exceden a las sricas, especialmente la nafcilina y la mezlocilina alcanzan concentraciones en la bilis 100 veces superiores a las sricas.1-3 Todas las penicilinas pasan a la placenta y se excretan con la leche materna.1,3,4 A pesar de que en la clasificacin anteriormente expuesta la penicilina G es subdividida en sus formas orales y parenterales, por razones de comodidad y teniendo en cuenta que su uso clnico, espectro antimicrobiano y composicin qumica son similares, en esta seccin las comentaremos como un solo tpico o aspecto nombrado: Bencilpenicilinas.

BENCILPENICILINAS, SUS FORMAS PARENTERALES DE ACCIN PROLONGADA Y SUS FORMAS ABSORBIBLES ORALMENTE (GRUPOS 1 Y 2) Este grupo est compuesto por: penicilina G (sdica o potsica), penicilina V o fenoximetilpenicilina, feneticilina, penicilina G benzatnica, penicilina G procanica.

La penicilina G propiamente dicha es un preparado para uso parenteral en sus formas acuosas potsica y sdica de accin rpida. Cuando est indicado el tratamiento con una penicilina de eficacia oral con espectro de accin similar a la penicilina G, es posible aprovechar las propiedades acidoestables de sus anlogos penicilina V y feneticilina, que tienen una adecuada absorcin gastrointestinal.

Penicilina
Fleming, 1928 Una revolucin teraputica

Este descubrimiento de Fleming fue completado casi diez aos ms tarde por Chain y Florey, quienes, por fin, dieron paso a la produccin industrial de los antibiticos.

El ingls Alexander Fleming tiene 48 aos cuando, en 1928, mientras estudia cultivos de estafilococos ureos -bacterias responsables de la formacin del pus- observa un extrao fenmeno: un moho verde ha contaminado accidentalmente una de las cajas de Petri, recipiente de cristal de modelo internacional para uso en laboratorios, y el cultivo de estafilococos casi ha desaparecido. Fleming identifica el moho. Se trata de una cepa de un hongo inferior, el Penicillium notatum. Analiza el fenmeno y observa que el moho, al entrar en contacto con el estafilococo, produce un fluido bactericida, que Fleming es el primero en denominar penicilina.

Dndose cuenta del inters del poder bactericida de la penicilina, trata de extraerla con fines teraputicos, pero no lo consigue. Durante varios aos, la penicilina slo se emplear en la investigacin bacteriolgica, por ejemplo, para aislar bacterias no sensibles a ella. Se trata de un verdadero descubrimiento? No del todo. Ya en 1897, el francs Duchesne haba demostrado el poder bacteriosttico de ciertos mohos. El descubrimiento de Fleming quiz hubiera permanecido en el mismo estadio que el de Duchesne si otros dos investigadores no hubieran tomado el relevo.

El primero de ellos fue Howard Florey, un patlogo que haba descubierto que la saliva y otros mucus contienen enzimas bactericidas. Al investigar otras sustancias bactericidas, se interes por la penicilina. En 1939 se le uni un fsico y qumico, Boris Chain, y ambos

consiguieron rpidamente lo que Fleming no haba logrado: aislar y purificar la penicilina. Su idea fue cristalizarla mediante el fro, para obtener una forma estable. Pero una Inglaterra en guerra no les ofreca dicha posibilidad, por lo que Florey parti a Estados Unidos donde, valindose de sus trabajos experimentales, consigui convencer al gobierno para que realizara la produccin en masa de la droga. Los progresos fueron fulminantes, pues los americanos lograron cultivar el penicilium en masa en grandes viveros, en vez de hacerlo en miles de frascos, despus de haber descubierto otras cepas del moho. En 1943, se obtuvo la cristalizacin por fro del jugo de los cultivos, y la penicilina entr en la teraputica, primero en los frentes de la guerra y despus en el mercado farmacutico en general.

Otros progresos vinieron despus: en 1954, el cultivo del penicilium en profundidad, no slo en la superficie, lo que increment de modo considerable el rendimiento de los cultivos; y en 1959, la preparacin industrial de penicilina semisinttica.

En 1945, Florey, que haba recibido el ttulo de Lord, y Chain compartieron con Fleming, convertido en Sir, el premio Nobel de Medicina. Un descubrimiento muy antiguo

La identificacin de la penicilina por Fleming no indica, desde luego, la fecha absoluta del descubrimiento de los antibiticos. Hace 2.500 aos que los chinos constataron que la crema de soja en la que se hubieran desarrollado mohos era eficaz contra las infecciones de la piel, y la utilizaban habitualmente. Adems, hace 3.500 aos que los egipcios consuman de modo habitual y abundantsimo estreptomicina natural, como indican los anlisis de esqueletos de la poca. Asimismo se sabe que, en la Segunda Guerra Mundial, los prisioneros rusos de los campos alemanes que aceptaban comer pan mohoso tenan menos fornculos que los dems.

La penicilina es el primer antibitico que deriva de hongos inferiores, pero no es el primer antibitico moderno, pues son anteriores los derivados de los cidos sulfnicos, las llamadas sulfamidas; el primero de ellos fue el prontosil, comercializado en 1932. El segundo antibitico que se descubri despus de la penicilina fue la estreptomicina (1943, Waksman); el tercero, la cloromicetina (1947, Burkholder); el cuarto, las te traciclinas (1948, Duggar y Finlay); y el quinto, la eritromicina (1952, McGuire).

Extracto de orina! En los meses que siguieron a la Liberacin, las nicas tropas que recibieron de modo regular un suministro de penicilina fueron las tropas americanas estacionadas en Francia. sta se venda en el mercado negro y, para responder a la intensa demanda, algunos mdicos

recogan la orina de los soldados sometidos a una terapia antibitica para extraer de ella, de modo ms o menos licito, pero en cualquier caso eficaz, la penicilina excretada...

Ms:

2.000 penicilinas

Se puede llevar a cabo la sntesis qumica de la penicilina, pero es costosa, y el mtodo natural, complicado. En 1959 se pudo aislar y analizar el ncleo activo de la penicilina, el cido 6-aminopenicilmico, que permiti la produccin de penicilina semisinttica. En la actualidad, hay ms de dos mil tipos.

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Instituto de Hematologa e Inmunologa

La penicilina y sus derivados como agentes desencadenantes de la respuesta inmune


Lic. Yulin Alpzar Olivares RESUMEN Con el uso de la penicilina y sus derivados aparecen comnmente reacciones de hipersensibilidad. Con el fin de caracterizarlas, se estudia la estructura qumica de estos antibiticos y su influencia en dichas reacciones. Existen factores que pueden predisponer al desarrollo de estos efectos adversos, entre los que se encuentran la gran heterogeneidad en la restriccin por el sistema principal de histocompatibilidad (SPH), el fenotipo de los clones celulares reactivos a estas drogas y el patrn de citocinas que se liberan. Todo lo anterior da origen al cuadro clnico tan diverso que exhiben las reacciones causadas por estos frmacos. La profundizacin en el conocimiento de los mecanismos que condicionan estas respuestas constituye un reto para los investigadores en el campo de la inmunologa.

Descriptores DeCS: PENICILINAS/efectos adversos; HISTOCOMPATIBILIDAD; ALERGIA E INMUNOLOGIA. En la actualidad, cada da es ms amplio el arsenal de nuevos antibiticos disponibles para el tratamiento de los diferentes procesos infecciosos. No obstante, la penicilina y sus derivados constituyen drogas de primera lnea en muchos de estos procesos.

Estos antibiticos no son relativamente txicos, inclusive a altas dosis; sin embargo, su uso frecuente conduce a la aparicin de reacciones de hipersensibilidad que pueden definirse como aquellas donde aparece una respuesta inusual tras la administracin de un medicamento o producto biolgico, despus de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en una o ms ocasiones anteriores (contacto sensibilizante y contacto desencadenante).1 La inmensa mayora de los medicamentos se comportan como haptenos, es decir, son capaces de desencadenar la respuesta de hipersensibilidad cuando se combina con macromolculas, principalmente protenas endgenas. Muchas veces no es el medicamento en s quien se une a estas macromolculas, sino sus metabolitos o las impurezas que estos contienen.1 Existen 4 tipos de reacciones de hipersensibilidad descritas por Coombs y Gell en 1963: tipo I o inmediata, tipo II o citotxica dependiente de anticuerpos, tipo III o mediada por complejos inmunes y tipo IV o retardada. Tanto la penicilina como sus derivados son capaces de desencadenar todas estas reacciones, lo que habla de su gran poder reactivo.2 Adems de la prueba cutnea, la medida de la respuesta proliferativa de las clulas T a estos medicamentos in vitro a travs de la prueba de transformacin linfoblstica mediante criterio morfolgico o con timidina tritiada, es el mtodo ms comn usado para demostrar una sensibilizacin previa in vivo de clulas T especficas.3,4 Se han realizado diferentes investigaciones acerca del fenotipo de las clulas T respondedoras y su patrn de citocinas, as como de la participacin de enzimas mitocondriales, por ejemplo: citocrono P450 en el metabolismo de las drogas. Se conoce por estos estudios que algunos medicamentos pueden interactuar con protenas y enzimas que potencian el metabolismo de esas drogas y alteran su inmunogenicidad, lo que influye en el desarrollo de la respuesta inmune.5,6 En este trabajo se realiza una revisin del papel del sistema inmune en el desarrollo de las reacciones de hipersensibilidad frente a la penicilina y sus derivados.
Estructura qumica y funcin de las penicilinas La estructura qumica bsica de la penicilina consiste en un anillo de tiazolidina (A) unido a un anillo_-lactmico (B), al que est unido una cadena lateral (R). El ncleo de la penicilina en s es el principal requerimiento estructural para la actividad biolgica. La cadena lateral determina muchas de las caractersticas antibacterianas y farmacolgicas de un tipo determinado de penicilinas.

La estructura qumica de la penicilina es la siguiente:

Los antibiticos -lactmicos producen efectos caractersticos sobre las bacterias, estos actan sobre enzimas sintetizadoras de la pared celular de los microorganismos sensibles y provocan el engrosamiento de esta pared y su lisis posterior.7 Los metabolitos que se derivan de la molcula intacta de penicilina actan como haptenos a travs de su unin de tipo covalente, con las protenas endgenas, preferentemente por ataques a los grupos -amino de la lisina de estas protenas. El intermediario antignico de las penicilinas es el cido peniciloil (determinante mayor) que se forma al abrirse el anillo -lactmico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho cido, conjugado con un carrier inmunognico (poli-Llisina), es uno de los agentes ms usados en las pruebas cutneas. Adems hay otros determinantes menores, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil. Todos estos productos se forman in vivo y pueden tambin encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administracin.8-11 Los trminos determinante mayor y menor se refieren a la frecuencia con la que aparecen los anticuerpos frente a estos haptenos y no a la intensidad de la reaccin.
Reacciones de hipersensibilidad a las penicilinas. Caractersticas Este tipo de reacciones es el efecto adverso ms comn que aparece con el uso de este antibitico. Sus sntomas varan ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueo, anemia hemoltica, enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis y otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte.12

La mayor frecuencia de reacciones de hipersensibilidad aparece en los jvenes y personas de mediana edad, no as en nios y ancianos, lo que est relacionado con la capacidad de respuesta del sistema inmune; la va de administracin ms frecuente con la cual aparecen estas reacciones es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por va oral.13 Para desarrollar la reaccin se necesita de una exposicin inicial al medicamento o sus determinantes antignicas, que puede ser ambiental u ocupacional. Por ejemplo: al ingerir leche o carne de animales tratados con penicilina, a travs de la leche materna o por el contacto con la droga al administrarla. Se ha observado adems que la posibilidad de experimentar reacciones adversas tiende a disminuir con el tiempo transcurrido desde la ltima exposicin al medicamento.14,15
Las penicilinas y la dinmica de la respuesta inmune La respuesta inmune es el conjunto de fenmenos en virtud de los cuales el reconocimiento de un antgeno, da lugar a la produccin de molculas o clulas capaces de unirse a l con la misma especificidad. Estos productos finales dan lugar a la reaccin inmune, detectables in vitro y capaz de producir in vivo la eliminacin acelerada del antgeno y efectos favorables o perjudiciales, segn los casos, para el individuo en que se desarrolla.16

Ha sido posible obtener clones de clulas T especficas a las penicilinas de individuos alrgicos a ella. Los clones aislados son heterogneos en relacin con el fenotipo, a la

restriccin con respecto al SPH y al patrn de citocinas liberadas despus de la estimulacin (tabla ).17

TABLA. Heterogeneidad de la respuesta inmune en la reaccin de hipersensibilidad a las penicilinas Subpoblaciones de clulas T respondedoras variables Haplotipos del SPH Clones de clulas CD4+ y CD8+ en niveles

DR52 (89,4 %), DR3 (36,8 %), A2 (35%) DR4 (10 %)

Deteccin de anticuerpos frente al determinante mayor Patrn de citocinas IgM (64 %), IgG (13 %), IgM e IgG (5 %) Concentraciones altas de I12, INF y TNF Concentraciones variables de I14 e I15 Tipo de respuesta TH1 y TH2 (sin predominio caracterstico)

En contraste con los antgenos proteicos convencionales, la penicilina tiene la capacidad de unirse a diferentes tipos celulares independientemente del mecanismo de captura del antgeno, es decir, debido a que se comporta como un hapteno, su presentacin antignica a las clulas T no est restringida a una clula presentadora de antgeno clsica. Se ha sugerido que es precisamente esta presentacin no clsica quien conduce a la activacin de clones de clulas T especficas a las penicilinas, lo que da origen al cuadro clnico tan diverso de las alergias a dichas drogas y sus manifestaciones en diferentes rganos.18,19 En una investigacin realizada con el fin de conocer cmo son presentados los pptidos inmunognicos que de la droga se derivan, se aislaron clulas T provenientes de personas sensibles a estos medicamentos, las cuales fueron estimuladas con penicilina, oxacilln, ampicilln y antgenos solubles (tuberculina y toxoide tetnico), antgenos virales (virus de Epstein-Barr) e influenza tipo A. Los resultados de este estudio demostraron una estimulacin de subpoblaciones de clulas T que recuerda ms a una reaccin frente a antgenos virales que a antgenos solubles. Estos resultados sugieren que los pptidos antignicos son presentados a las clulas T como lo son las protenas virales. Esto tiene gran importancia, ya que corrobora la semejanza en el cuadro clnico que produce el uso de estos antibiticos y las enfermedades virales. Un ejemplo de esto

lo constituye el hecho de que las reacciones dermatolgicas que aparecen con el uso de esos antibiticos, son similares a los sntomas en piel con que cursan las enfermedades virales.20 Numerosos datos sugieren que la penicilina y sus derivados son capaces de unirse a los antgenos del SPH, pero an no est claro cmo ocurre dicha unin. Esta unin puede identificar un nico mecanismo patognico para las reacciones de hipersensibilidad a los_-lactmicos, ya que existe de manera general una analoga en los haplotipos de pacientes sensibles. Estos son: DR52 (89,4 %) DR3 (36,8 %) A2 (35 %) y DR4 (10 %) (tabla).21,22 En relacin con el anlisis fenotpico de las subpoblaciones de clulas T respondedoras, este indica que hay una gran heterogeneidad (clones CD4+ y CD8+ en niveles variables de acuerdo con la susceptibilidad individual de cada paciente), lo que est dado por su capacidad de unirse a diferentes estructuras de las molculas del SPH, es decir, no existe una restriccin definida. Esta heterogeneidad clonal refleja la amplia gama de efectos adversos inducidos por la penicilina (tabla ).19 Los clones de clulas T participan en este tipo de reacciones, bien como activadores de diferentes clulas o como auxiliadores de las clula B, lo que conlleva a la diferenciacin, maduracin y produccin de las diferentes clases de inmunoglobulinas que se producen como consecuencia de este reto antignico. Los anticuerpos antipenicilina son detectables prcticamente en todos los individuos que han recibido la droga y en otros muchos que a sabiendas, nunca han estado expuestos a esta.23 Investigaciones realizadas con pacientes de diferentes edades y sexos, indican que el 64 % tiene anticuerpos IgM que reaccionan con el determinante mayor de la penicilina, el 13 % tiene anticuerpos IgG para este compuesto, el 5 % tiene ambos tipos y slo el 16 % no tena ninguno (tabla).23 Las citocinas son importantes mediadores de las funciones efectoras de las clulas T. Las concentraciones que estas alcanzan, as como su fenotipo, estn muy relacionadas con el tipo de respuesta inmune. La evaluacin del patrn de citocinas secretadas por los clones de clulas T generadas por el medicamento, revelan un patrn muy diverso: altas concentraciones de interleucina 2, interfern gamma, factor de necrosis tumoral alfa y concentraciones variables de interleucina 4 e interleucina 5, lo que no habla a favor de respuestas auxiliadoras de clulas T del tipo 1 (TH1, del ingls T helper 1) o auxiliadora de clulas T del tipo 2 (TH2, del ingls T helper 2) caractersticas (tabla).19 Como se ha discutido, es difcil caracterizar la respuesta inmune especfica a la penicilina y sus derivados, debido entre otras causas a que las reacciones de las clulas T a los haptenos an no es un mecanismo conocido.24,25 Constituye pues, un reto a los investigadores, avanzar en el conocimiento de los mecanismos que condicionan dicha respuesta, puesto que estas reacciones son una limitacin en el uso de agentes tan importantes dentro de la teraputica moderna como lo son la penicilina y sus derivados.

SUMMARY The use of penicillin and its derivatives very often brings about hypersensitivity reactions. To characterize them, we studied the chemical structure of these antibiotics and their influence on such reactions. There are factors that may predispose people to the development of these adverse reactions, among them are the great heterogeneity in restriction by the main histocompatibility system, the phenotype of reactive cell clones to these drugs and the pattern of cytokines that are released. All the above-mentioned gives rise to the so diverse clinical picture of the reactions caused by these drugs. Widening of knowledge on mechanisms leading to these reactions becomes a challenge for researchers in the field of immunology.

Subject headings: PENICILLINS/adverse effects; HISTOCOMPATIBILITY; ALLERGY AND IMMUNOLOGY.


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Recibido: 28 de octubre de 1999. Aprobado: 1 de diciembre de 1999. Lic. Yulin Alpzar Olivares. Instituto de Hematologa e Inmunologa. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Telf: (537) 578268. Fax: (537) 338979

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