Hipersensibilidade

Os distrbios que so causados pelas respostas imunes so chamados de doenas de hipersensibilidade. Dessa forma, a hipersensibilidade um reflexo de respostas imunes excessivas ou aberrantes. As doenas de hipersensibilidade podem ser causadas por dois tipos de respostas imunes anormais: 1- As respostas para os antgenos estranhos podem ser desreguladas ou no controladas, resultando em leso tecidual; 2- As respostas imunes podem ser direcionadas contra antgenos prprios (autlogos), como um resultado da falha na tolerncia prpria. Tais respostas so chamadas de auto-imunidade.

Tipos de doenas de hipersensibilidade

As doenas de hipersensibilidade so comumente classificadas com base no mecanismo imunolgico principal que responsvel pela leso tecidual e a doena.

Hipersensibilidade do tipo I (imediata) a hipersensibilidade imediata uma reao rpida da

musculatura lisa e vascular, mediada por IgE e pelos mastcitos, geralmente seguida por inflamao (reao tardia), que ocorre em alguns indivduos quando do encontro com certos antgenos estranhos, aos quais foram expostos previamente. As reaes de hipersensibilidade imediata so tambm chamadas de alergia ou atopia. Geralmente a hipersensibilidade do tipo I se manifesta por: 1234Febre; Alergia aos alimentos: Asma brnquica; Anafilaxia. Encontro com o antgeno

Produo de IgE

Ligao da IgE aos receptores Fc dos mastcitos

Ligao cruzada da IgE ligada pelo antgeno reintroduzido (re-exposio)

Liberao dos mediadores dos mastcitos

permeabilidade vascular (resposta imediata)

Contrao do msculo liso (resposta imediata)

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Thiago M. Zago

medUnicamp XLVI

Nos indivduos que tm a tendncia a alergias, o encontro com alguns antgenos resulta na ativao das clulas Th2 e na produo de IgE. A hipersensibilidade imediata se desenvolve como uma consequncia da ativao das clulas Th2 em resposta aos antgenos proticos ou substncias qumicas que se ligam s protenas. Os antgenos que evocam as reaes de hipersensibilidade imediata (alrgica) so chamados de alergnios. Duas das citocinas secretadas pelas clulas Th2, IL-3 e IL-4, estimulam os linfcitos B especficos para os antgenos estranhos para trocar para as clulas produtoras de IgE. Portanto, os indivduos atpicos produzem grandes quantidades de anticorpo IgE em resposta aos antgenos que no evocam as respostas IgE na maioria das pessoas. Sabe-se que a propenso ao desenvolvimento Th2 da produo de IgE e a hipersensibilidade imediata tm uma forte base gentica. O anticorpo IgE produzido em resposta a um alergnio se liga aos receptores Fc de alta afinidade dos mastcitos. Esse processo de revestimento dos mastcitos com IgE chamado de sensibilizao, porque o revestimento com IgE especfico para um antgeno torna os mastcitos sensveis ativao pelo encontro subseqente com esse antgeno. Os mastcitos esto presentes em todos os tecidos conjuntivos, e quais dos moncitos do corpo so ativados pela ligao cruzada da IgE especfica ao alergnio dependem da rota de entrada do alergnio. Uma teoria que explica a ocorrncia de sensibilizao a teoria da higiene, que relaciona a predisposio gentica com uma srie de fatores como ambientes livres de germes, antibioticoterapia, vacinao e industrializao. Tudo isso seria, de acordo com essa teoria, responsvel pela grande ocorrncia de alergias em nossos tempos. Quando os mastcitos sensibilizados pela IgE so expostos ao alergnio, as clulas so ativadas para secretar seus mediadores. Assim, as reaes de hipersensibilidade imediata ocorrem aps a exposio inicial a um alergnio que evoca a produo de IgE, e a exposio repetida ativa os mastcitos sensibilizados. Os mastcitos respondem, ento, com trs tipos de respostas: 1- Degranulao e liberao dos contedos dos grnulos; 2- Sntese e secreo dos mediadores de lipdeos; 3- Sntese e secreo de citocinas. Os mediadores mais importantes produzidos pelos mastcitos so aminas vasoativas (histamina) e proteases que so liberadas dos grnulos, produtos do metabolismo do cido aracdnico (prostaglandinas e leucotrienos). A histamina se liga aos receptores H1 das clulas endoteliais e tem os seguintes efeitos: 1- Dilatao das arterolas de menor calibre; 2- Constrio das artrias de maior calibre; 3- permeabilidade das vnulas;
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4- Formao de fendas venulares; 5- Contrao do msculo liso; 6- Quimiotaxia para eosinfilos. As principais aes das prostaglandinas so: 1234Vasodilatao; Edema; Febre; Dor.

As principais aes dos leucotrienos so: 1234Quimiotaxia; Agregao de neutrfilos; Vasoconstrio; Broncoespasmo.

As citocinas produzidas pelos mastcitos estimulam o recrutamento dos leuccitos, que causam a reao de fase tardia (reao inflamatria). O TNF derivado do mastcito e a IL-4 promovem a inflamao rica em neutrfilos e eosinfilos. As principais sndromes clnicas causadas por hipersensibilidade imediata so: 12345Rinite alrgica; Sinusite; Alergias alimentares; Asma brnquica; Anafilaxia (antgeno sistmico).

A terapia das reaes de hipersensibilidade imediata objetiva: 1- Inibio da degranulao dos mastcitos; 2- Antagonismo dos efeitos dos mediadores do mastcitos; 3- inflamao.

importante destacar que os nveis de IgE de indivduos normais e alrgicos so os mesmos, uma vez que a IgE dos alrgicos que leva s respostas de hipersensibilidade est ligada aos mastcitos. No entanto, os alrgicos apresentam uma maior concentrao de receptores solveis de baixa afinidade.

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Hipersensibilidade do tipo II (doenas causadas por anticorpos) os anticorpos, alm da

IgE, podem causar doenas ao se ligarem aos antgenos-alvos nas clulas e nos tecidos. Os anticorpos contra as clulas ou as protenas da matriz extracelular podem se depositar em qualquer tecido que apresente um antgeno relevante. As doenas causadas por tais anticorpos so usualmente especficas para um tecido em particular. Os anticorpos que causam doenas so, na maioria das vezes, auto-anticorpos contra antgenos prprios, e menos comumente so especficos para antgenos estranhos, como antgenos microbianos. A produo de auto-anticorpos resulta de uma falha da auto-tolerncia. Os exemplos de doenas causadas por antgenos microbianos que possuem uma reao cruzada com um antgeno do organismo so a febre reumtica e a glomerulonefrite espreptoccica. Os anticorpos especficos para os antgenos celulares e teciduais podem se depositar nos tecidos-alvo e causar leso atravs da induo da inflamao local, ou eles podem interferir com as funes celulares normais. Os anticorpos IgG1 e IgG3 se ligam aos receptores Fc dos neutrfilos e dos macrfagos e ativam esses leuccitos, resultando em inflamao. Tais anticorpos, bem como a IgM, ativam o sistema complemento atravs da via clssica, resultando em inflamao. Se os anticorpos se ligam s clulas, como hemcias e plaquetas, as clulas so opsonizadas e podem ser ingeridas e destrudas pelos fagcitos do hospedeiro. Os principais exemplos de doenas relacionadas hipersensibilidade do tipo II so: 1- Doena hemoltica do recm-nascido; 2- Doena de Graves; 3- Miastenia gravis.

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Hipersensibilidade do tipo III (doena causada por complexos imunes) os anticorpos

podem formar complexos imunes que se depositam nos tecidos. Os complexos imunes tendem a se depositar nos vasos sanguneos nos locais de turbulncia (ramificao dos vasos) ou de alta presso (glomrulos renais). Portanto, as doenas do complexo imune tendem a ser sistmicas e, usualmente, manifestam-se como uma extensa vasculite, artrite e nefrite. A deposio de complexos imunes se d nas seguintes situaes: 1- Infeces persistentes; 2- Doenas auto-imunes; 3- Antgenos inalados.

Hipersensibilidade do tipo IV (doena causada por linfcito T) a maioria das doenas

de hipersensibilidade mediada por clulas T parece ser causada por auto-imunidade. As reaes autoimunes so usualmente direcionadas contra os antgenos celulares com distribuio tecidual restrita. Portanto, as doenas auto-imunes mediadas por clula T tendem a ser limitadas a uns poucos rgos, e no so usualmente sistmicas. A leso tecidual tambm pode acompanhar as respostas normais das clulas T aos micrbios. Por exemplo, na tuberculose, h uma resposta imune mediada pela clula T contra o M. tuberculosis; a resposta se torna crnica porque a infeco difcil de erradicar. O granuloma inflamatrio resultante a principal causa da leso aos tecidos normais no local da infeco, e do dano funcional subseqente. Na infeco pelo vrus da hepatite, o prprio vrus no pode ser altamente citoptico, mas a resposta do linfcito T citotxico aos hepatcitos infectados pode causar a leso heptica. Em diferentes doenas mediadas pelas clulas T, a leso tecidual causada por uma resposta de hipersensibilidade do tipo tardia mediada pelas clulas TCD4+ ou pela lise das clulas do hospedeiro pelas clulas TCD8+. Os mecanismos de leso tecidual so os mesmos que os usados pelas clulas T para eliminar o micrbio associado clula. As clulas TCD4+ podem reagir contra clulas ou contra os antgenos celulares ou teciduais e secretar citocinas que induzem a inflamao local e a ativao de macrfagos. A verdadeira leso tecidual causada pelos macrfagos e por outras clulas inflamatrias. As clulas TCD8+ especficas para os antgenos nas clulas autlogas podem lisar essas clulas. Em muitas doenas auto-imunes mediadas pelos linfcitos T, as clulas TCD4+ e CD8+ especficas para os antgenos prprios esto presentes e ambas contribuem para a leso tecidual. A hipersensibilidade do tipo IV pode ser de trs formas: 1- Hipersensibilidade de contato caracterizada por um eczema (leso da pele decorrente de inflamao) na rea de contato com o Ag. Os Ags geralmente so metais e plantas txicas; 2- Hipersensibilidade tuberculnica reao caracterizada clinicamente pela endurao e eritema da pele no local da leso e frequentemente usada como base de um teste para verificao da sensibilidade a um organismo aps uma exposio prvia (teste de Mantoux). Hoje no se usa mais a tuberculina clssica, e sim um derivado protico da micobactria; 3- Hipersensibilidade granulomatosa causada pela persistncia de microrganismos intracelulares ou de partculas (slica). Esse tipo de reao pode ser encontrado em vrias doenas. importante destacar a importncia do IFN- e do TNF para a formao dos granulomas.
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