GUA DE ESTUDIO: MICROBIOS Y SISTEMAS DE DEFENSA

Profesor David Santibez Gmez

Resumen de contenidos: Virus Bacterias El sistema inmune Inmunidad innata y adaptativa Componentes de la inmunidad innata o Inmunidad adaptativa, humoral y celular o La respuesta inmune o o o o o

Habilidades a desarrollar: o Informarse en distintas fuentes o Interpretar grficos, tablas y fotografas, y construir modelos conceptuales o Razonar, inferir y hacer conjeturas en base a conocimientos previos y problemas o Experimentar y controlar variables

1. Virus
Los virus poseen unidad y diversidad estructural Un virus es un agente gentico que posee un cido nucleico que puede ser ADN o ARN, rodeado de una envoltura de protena llamada cpside. Algunos virus tambin estn rodeados por una envoltura membranosa externa que contiene protenas, lpidos, carbohidratos y vestigios de metales. Un virus pequeo tpicos, como el de la poliomielitis (poliovirus), mide unos 20 nm (nanmetros) de dimetro, que es el tamao aproximado de un ribosoma, mientras que un virus grande, como el de la viruela (poxvirus), puede llegar a medir 400 nm de largo y 200 nm de ancho. Los virus contienen toda la informacin necesaria para su ciclo reproductor, pero necesitan a otras clulas vivas para conseguirlo, de las que utilizan sus organelos, enzimas y dems maquinaria metablica. Por esto es que no se les considera celulares u organismos. Es como si solo pudiesen cobrar vida cuando infectan a una clula.

1 Figura 1. Estructuras bsicas de virus

Figura 1. Estructuras bsicas de un virus

La forma de un virus es determinada por la organizacin de las subunidades protenicas que constituyen la cpside. Las cpsides virales suelen ser helicoidales o polidricas, o bien, una combinacin compleja de ambas formas. Los virus helicoidales, como el del mosaico del tabaco se observan como largos hilos o barras; su cpside es un cilindro hueco. El fago T4, que infecta a Escherichia coli, consiste en una cabeza polidrica unida a una cola helicoidal (ver figura 1). Dado que no pueden ser considerados seres vivos, los virus no se clasifican en las categoras taxonmicas clsicas ni se les nombra mediante nomenclatura binominal. Cuando se les clasifica, se suelen utilizar como criterios el tipo de cido nucleico que poseen y la estructura de la cpside, tal como se muestra en la figura 2. Figura 2: Algunas categoras de virus

En trminos ms funcionales, los virus pueden actuar de dos formas distintas: 3

Reproducindose en el interior de la clula infectada, utilizando todo el material y la maquinaria de la clula hospedante. Unindose al material gentico de la clula en la que se aloja, produciendo cambios genticos en ella.

Por eso se pueden considerar los virus como agentes infecciosos productores de enfermedades o como agentes genticos que alteran el material el material hereditario de la clula husped. Los virus se reproducen como parsitos obligados Como ya se dijo, la nica funcin que poseen los virus y que comparten con el resto de los seres vivos es la de reproducirse o generar copias de s mismos, necesitando utilizar la materia, la energa y la maquinaria de la clula husped, por lo que se les denomina parsitos obligados. Los virus una vez infectan a una clula, pueden desarrollar dos tipos de comportamiento, bien como agentes infecciosos produciendo la lisis o muerte de la clula o bien como virus atenuados, que aaden material gentico a la clula hospedante y por lo tanto resultan agentes de la variabilidad gentica. Ambos casos han sido estudiados con detalle en los virus bacterifagos, y aqu puedes ver en unos dibujos esquemticos en la figura 3. Figura 3a En los dos casos de infeccin el proceso empieza de esta forma: a) Fase de fijacin: Los virus se unen por la placa basal a la cubierta de la pared bacteriana. b) Fase de contraccin: La cola se contrae y el cido nuclico del virus se empieza a inyectar. c) Fase de penetracin: El cido nuclico del virus penetra en el citoplasma de la bacteria, y a partir de este momento puede seguir dos ciclos diferentes: En el ciclo ltico el ADN bacteriano fabrica las protenas vricas y copias de cidos nuclicos vricos. Cuando hay suficiente cantidad de estas molculas, se produce el ensamblaje de la protena y el cido

nucleico vrico y se liberan al medio, produciendo la muerte de la clula (figura 3bc) En el ciclo lisognico se produce cuando el genoma del virus queda integrado en el genoma de la bacteria, no expresa sus genes y se replica junto al de la bacteria. El virus queda en forma de profago. (figura 3b-d) Figura 3b

Figura 3c (izquierda): Etapas del ciclo ltico. Figura 3d (arriba) Etapas del ciclo lisognico. Figura 3e (abajo) Micrografa electrnica de una bacteria Escherichia coli infectada con el bacterifago T4. En la parte superior de la imagen se pueden apreciar 3 virus bacterifagos adosados a la pared celular de la bacteria.

Actividad 1: Comparacin entre ciclos virales de virus de ADN y ARN Por la naturaleza que tienen los cidos nucleicos, hay diferencias entre la forma de actuar de un virus de ADN y uno de ARN. En los esquemas de las figura 6 y 7 se resumen ambos mecanismos. Obsrvalos detalladamente y luego contesta la preguntas que aparecen ms abajo.

Figura 6. Ciclo ltico de virus de ADN

Figura 6. Ciclos ltico de virus de ARN o retrovirus 7

Preguntas Actividad 1: a) Por qu es ms complejo ser un virus de ARN que un virus de ADN? b) Segn los esquemas, la replicacin de un virus no producira mayor trastornos a la clula. Es as realmente? c) Si se aplicara la enzima transcriptasa inversa a ARN mensajeros de una clula normal, qu obtendramos?

2. Bacterias
Las bacterias son microorganismos procariotas de organizacin muy sencilla Si bien la clula bacteriana carece de la mayora de las estructuras tpicas de una clula eucarionte, mantiene varios puntos de coincidencia estructural y funcional. El citoplasma presenta un aspecto viscoso, y en su zona central aparece un nucleoide que contiene la mayor parte del ADN bacteriano. No est rodeado por membrana, es circular y de doble hebra como el ADN eucarionte. Para tener una idea del tamao de este ADN, Escherichia coli posee 4 millones de pares de bases, que representan alrededor de 4 mil genes (en un ser humano, los genes se calculan en 30 mil aproximadamente). Todo esto es una estructura que ocupa cerca del 10% del volumen total de la bacteria y que linealmente mide 1 mm de largo (poco ms de 1 metro en seres humanos). Cabe sealar que en bacterias, los procesos de transcripcin y traduccin son similares a los de eucariontes. En algunas bacterias, aparecen fragmentos circulares de ADN con informacin gentica dispersos por el citoplasma: los plsmidos o plasmidios, los mismos que son utilizados en la tcnica del ADN recombinante. La membrana plasmtica presenta invaginaciones, que son los mesosomas, donde se encuentran enzimas que intervienen en la sntesis de ATP y los pigmentos fotosintticos en el caso de bacterias fotosintticas, de manera anloga a las crestas Figura 7. Estructura de una bacteria. La cpsula, fimbrias, mitocondriales y los flagelo y plasmidios, no siempre estn presentes en todos los tilacoides plastidiales, tipos de bacterias respectivamente. En el citoplasma se encuentran inclusiones de diversa naturaleza qumica. Muchas bacterias pueden presentar flagelos generalmente rgidos, implantados en la membrana mediante un corpsculo basal. Pueden poseer tambin, fimbrias o pili muy numerosos y cortos, que pueden servir como conductos de intercambio de ADN de una clula a otra. Poseen ARN y ribosomas caractersticos, para la sntesis de proteinas. La pared celular bacteriana, al igual que la pared de la clula vegetal, queda por fuera de la membrana plasmtica. Es rgida y est formada normalmente por una molcula compleja llamada peptidoglicn. Es una estructura fuerte que ha evolucionado para contrarrestar la gran presin osmtica que se genera en el 9

citoplasma por el alto contenido de solutos. Esta presin llega a ser de varias atmsferas. En Escherichia coli se estima que llega a 2 atmsferas y en otras bacterias alcanza a 8 atmsferas (50 veces la presin con que sale la sangre desde el corazn!). Por lo tanto, la funcin de la pared celular es prevenir la lisis de la bacteria. Adems, la pared celular es la responsable tanto de la forma de la bacteria como de su designacin de carcter taxonmico: Gram positivo / Gram negativo. Las bacterias Gram + poseen una capa de peptidoglicn grueso, mientras que las Gram presentan una capa ms delgada cubierta por una membrana plasmtica externa, similar a la bicapa lipdica clsica. Como las bacterias desprovistas de la pared celular no pueden vivir, algunos antibiticos, tales como la penicilina y sus derivados, tienen como blanco inhibir enzimas necesarias para fabricar la pared celular. Tambin, la enzima lisosima presente en las lgrimas, es capaz de digerir el peptidoglicn de la pared celular bacteriana y as ayuda a prevenir la entrada de las bacterias al organismo. Esta enzima es parte de la primera lnea de defensa del organismo contra las infecciones bacterianas del ojo. Por fuera de la pared, algunas bacterias poseen una cpsula (no confundir con la cpside viral), la que se relaciona con la resistencia a la fagocitosis por parte de clulas de defensa del organismo infectado. Actividad 2: Variedad de formas de bacterias A partir de esta estructura bsica, existe una gran diversidad de bacterias, en cuanto a forma, tamao, metabolismo, hbitat, modo de vida, etc. La figura 8 muestra algunas de las formas ms tpicas de bacterias y la figura 9 presenta micrografas Figura 8. Variedad de formas de bacterias de algunas de las especies ms

representativas. Tu tarea simplemente es anotar bajo el nombre de cada especie, el tipo de forma que tendra segn la nomenclatura de la figura 8.

Figura 9. Algunos tipos representativos de bacterias

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Staphylococcus

Vibrio

Cianobacteria

Agrobacterium

Nitrosomona

Espiroqueta

Las bacterias se reproducen asexualmente, mediante fisin binaria Las bacterias se reproducen en forma asexual, por lo comn mediante fisin binaria, mecanismo tambin conocido como biparticin. Este proceso consiste en que una clula madre da origen a dos clulas genticamente idnticas, pero de menor tamao. Primero se duplica el ADN bacteriano circular con ayuda de ADN polimerasa, y despus se forma una pared transversal por crecimiento interno de la membrana plasmtica y la pared celular, tal como se muestra en la figura 10 y 11. Algunas especies de bacterias, tras dividirse, mantienen a las clulas hijas unidas a travs de las membranas. Esta caracterstica permite formar colonias bacterianas, que facilitan mucho su identificacin,
Figura 10. Fisin binaria en una bacteria

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pues cada especie que forma estas agrupaciones, lo hace de una forma especial: en una sola hilera unidimensional (como Staphylococcus de la pgina anterior), en dos dimensiones, en racimos, etc. La fisin binaria ocurre muy rpido. En condiciones ideales, algunas bacterias se dividen a intervalos de 20 minutos. A ese ritmo, si no hay interferencia, una bacteria dara origen a ms de mil millones de bacterias en 10 horas. Sin embargo, las bacterias no pueden reproducirse a esta rapidez durante mucho tiempo, porque pronto la falta de alimento o la cumulacin de productos de desecho lo impediran. Otros mecanismos reproductivos que utilizan las bacterias con gemacin y fragmentacin, igualmente asexuales.

Figura 11. Escherichia coli a punto de dividirse. A la izquierda, una micrografa electrnica de transmisin y arriba, una micrografa electrnica de barrido Actividad 3: Anlisis consecuencias de curva de crecimiento bacteriano y sus

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La siguiente es una tpica curva de crecimiento bacteriano, la que se obtiene tras inocular o sembrar un medio de cultivo con un pequeo nmero de bacterias.

a) Describe e interpreta el comportamiento de la curva en cada una de las etapas del crecimiento bacteriano: latencia, logartmica o exponencial, estacionaria y declinativa. b) Sera posible que un cultivo de clulas eucariontes proliferaran de la misma manera? Justifica c) Elabora tu propia curva de crecimiento exponencial, completando la siguiente tabla del crecimiento poblacional de una bacteria a lo largo de las 24 horas de un da. Construye el grfico correspondiente en tu cuaderno. Qu forma tiene este grfico? Realiza un segundo grfico con los mismos datos, pero esta vez en el eje Y utilizars una escala en donde los valores sern 10, 100, 1000, 10000, 100000, 1000000 dispuestos en intervalos regulares. Cul es la nueva forma del grfico? Qu grfico te parece ms apropiado para mostrar estos resultados? Intervalo de tiempo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 n 1 2 4 8 d) Se te ocurre una manera de calcular cuntas bacterias habr en un intervalo muy posterior, sin necesidad de calcular los valores previos? Por ejemplo, cuntas bacterias habr a las 30 horas? e) Qu importancia tendr la fase de crecimiento en que se encuentra una colonia bacteriana respecto a la administracin de antibiticos? Cul ser el mejor momento para aplicar los antibiticos? 13 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4

f) Si la fisin binaria es un proceso asexual, que genera rplicas exactas a la primera clula, a qu se podra deber que tras la aplicacin de un antibitico no mueran todas las bacterias? g) Una determinada sustancia produce mutaciones en el ADN y se quiere saber si cierto lugar est contaminado con tal sustancia. Cmo podran utilizarse los cultivos bacterianos para averiguar el nivel de esta sustancia en el ambiente? Propone un mtodo. Las bacterias son capaces de generar variabilidad mediante mecanismos de transferencia gnica La transferencia gnica se refiere al movimiento de la informacin gentica entre los organismos. En eucariontes esto ocurre generalmente por reproduccin sexual. En bacterias existen tres mecanismos de transferencia de genes: transformacin, transduccin y conjugacin, ninguno de los cuales involucra la reproduccin sexual. La importancia de la transferencia gnica se debe a que aumenta enormemente la diversidad gentica entre organismos. Si bien las mutaciones dan cuenta de cierta diversidad, la mayor parte de la diversidad gentica en bacterias proviene de la transferencia gnica. Tal diversidad es vital para explicar de qu manera las bacterias han sido capaces de evolucionar a travs del tiempo. Los organismos con genes que les permiten adaptarse a un ambiente determinado sobreviven y se reproducen mientras que los que no tienen esos genes, mueren. Si todos los organismos fueran genticamente idnticos, todos sobreviviran y se reproduciran, o todos pereceran. a) Transformacin: Segn este mecanismo, las bacterias tienen la capacidad para incorporar ADN desde el medio ambiente, que en la naturaleza proviene de bacterias destruidas. Como ya se ha visto, esta propiedad se utiliza en el laboratorio para clonar genes que previamente son introducidos en plasmidios (Griffith, 1928). b) Conjugacin: El material gentico se transfiere de una bacteria a otra por un proceso que requiere el contacto entre el donador y el aceptor y pueden pasar mayores cantidades de ADN que en la transformacin. De hecho, puede traspasarse hasta un cromosoma entero.

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Fue descubierta en 1946 por Joshua Lederberg cuando an era estudiante de medicina. En sus experimentos, utiliz cepas mutantes de E. coli, que eran incapaces de sintetizar ciertas substancias. Eligi dos cepas con defectos en vas metablicas distintas y las cultiv en medios de cultivo que carecan de la sustancia importante para el crecimiento de cada cepa. Las bacterias no crecieron. Pero observ que al ponerlas juntas eran capaces de crecer en el medio que careca de los nutrientes. Ver figura 12. El fenmeno se explica por un traspaso de informacin gentica de una cepa a Figura 12. Experimento de Lederberg otra, que que demostr mecanismo de por esto conjugacin adquiere la capacidad de sintetizar los nutrientes requeridos para su crecimiento. Esta propiedad se transmite a las generaciones siguientes. El mecanismo involucra el paso de plasmidio de una bacteria a otra por intermedio de un tubo que las interconecta. Ver figura 13. Cabe recordar que en los plasmidios se encuentran genes de resistencia a antibiticos y de virulencia que pueden ser traspasados de una bacteria a otra. c) Transduccin: Corresponde al mecanismo mediante el cual un virus fago transfiere genes bacterianos de una bacteria a otra, a travs del proceso replicativo del virus. Actividad 4: Usando la breve descripcin anterior y lo aprendido sobre replicacin viral tras un ciclo lisognico, sugiere un esquema que explique la transduccin bacteriana y dibjalo en tu cuaderno.

15 Figura 13. Proceso de conjugacin

Las bacterias desempean muchas funciones importantes para otras formas de vida Las bacterias son capaces de colonizar hbitats tan diversos, en parte porque son capaces de usar una amplia variedad de fuentes de alimento. Las algas verdiazules (que en realidad, son bacterias) participan en una fotosntesis parecida a la que realizan las plantas. Otras bacterias, las quimiosintticas, obtienen energa a travs de reacciones que combinan el oxgeno con molculas inorgnicas como el azufre, el amoniaco o los nitritos. En este proceso, liberan en la tierra sulfatos o nitratos, nutrientes esenciales para las plantas. Muchas bacterias, llamadas anaerobias, no dependen del oxgeno para extraer la energa. Algunas, como las bacterias que causan el ttanos, se envenenan con el oxgeno. Otras son oportunistas, participando en la fermentacin cuando falta oxgeno y cambian a la respiracin celular (proceso ms eficiente) cuando hay oxgeno disponible. Anaerobios como las bacterias de azufre obtienen energa de un tipo exclusivo de fotosntesis bacteriana. Usan el sulfuro de hidrgeno (H2S) en lugar del agua (H20) para la fotosntesis, y liberan azufre en lugar de oxgeno. Algunas bacterias tienen la propiedad poco comn de romper la celulosa, componente principal de las paredes celulares de las lanzas. Algunas de stas han entrado en una relacin simbitica literalmente "vivir juntos") con un grupo de mamferos llamados rumiantes. Las bacterias viven en los tractos digestivos de los rumiantes y ayudan a liberar los nutrientes de los forrajes vegetales que el animal no puede separar por s mismo. Las bacterias simbiticas tambin habitan los intestinos de los seres humanos. Estas se alimentan de los alimentos no digeridos y sintetizan nutrimentos como las vitaminas K y B12, que absorbe el cuerpo. Otra forma de simbiosis bacteriana de enorme importancia ecolgica y econmica es el crecimiento de las bacterias que fijan nitrgeno en ndulos especializados de las races de algunas plantas, como las legumbres. Estas bacterias captan el gas nitrgeno (N2, que la tanta no puede utilizar en forma directa) del aire atrapado en el suelo y lo combinan con hidrgeno para producir amoniaco NH4+), un nutrimento importante para las plantas. Las bacterias tambin son importantes en la produccin de alimentos para seres humanos, como el queso, el yoghurt y la salsa de soya. El envejecimiento de la carne lo suavizan empleando una digestin bacteriana controlada. Las bacterias en su mayor parte son heterotrficas, obtienen energa al desdoblar molculas orgnicas complejas (que contienen carbono), la cantidad de compuestos que son atacados por las bacterias es asombroso. Casi cualquier cosa que los seres humanos puedan sintetizar -incluyendo a los detergentes y el benceno, solvente venenoso- puede ser destruido por las bacterias. La expresin biodegradable (que significa "desdoblada por seres vivientes") se refiere en general al trabajo de las bacterias. Aun el petrleo es biodegradable. Poco despus de que un barco petrolero vaci 11 millones de galones de petrleo en el Brazo de Mar Prncipe William, en Alaska, los investigadores de la Exxon rociaron las playas, baadas en petrleo, con un fertilizante que favorece el crecimiento de las poblaciones naturales de las bacterias que consumen petrleo. Dentro de los 15 das siguientes, los depsitos de petrleo se haban reducido de manera notoria en comparacin con las zonas no rociadas. 16

El apetito de algunas bacterias por casi cualquier compuesto orgnico es la clave de su labor trascendental de descomposicin dentro de los ecosistemas. Mientras se alimentan a s mismas, las bacterias descomponen productos de desecho y cuerpos muertos de plantas y animales, liberando nutrimentos para usarse otra ver y permitir as, su reciclado, lo cual da la base para la continuacin de la vida en la Tierra.

3. El Sistema Inmune
La comprensin de la organizacin y funcionamiento del sistema inmune ha sido el producto de muchos aos de investigacin cientfica (texto complementario de referencia)
El concepto de enfermedad imperante durante los siglos XVII y XVIII estableca que los hombres y animales nacan trayendo consigo las semillas u vulos de las diferentes enfermedades. Cada una de estas semillas podra luego ser fecundada y producir la enfermedad. Ya que estas semillas seran nicas, una vez que una determinada enfermedad se presentara sta no volvera a aparecer. Con esto entonces, se daba una explicacin plausible a la inmunidad adquirida. Sera a partir de 1870 y gracias al trabajo de Louis Pasteur, Robert Koch y otros destacados cientficos que se logr la identificacin de los agentes infecciosos y la elucidacin de sus mecanismos de accin. Los nuevos conceptos de patognesis de las enfermedades y en especial la demostracin de Pasteur de que la inmunidad adquirida contra la txina del clera podra ser inducida inmunizando con cepas atenuadas de los patgenos dieron un gran impulso al avance de la Inmunologa. En 1880, Louis Pasteur en colaboracin con Emile Roux descubrieron variaciones en la patogenicidad de diferentes cepas de un determinado microorganismo y algunas de estas cepas producan enfermedades menos severas que otras. Estos investigadores disearon tcnicas para la atenuacin de cultivos de bacterias virulentas que producen la enfermedad del Fig. 14. Louis Pasteur clera en aves, encontrando que pollos que se han recuperado de un (1822 1895) ataque de clera inducido por una cepa atenuada eran protegidos de una nueva infeccin con cepas ms letales. Este trabajo, que estuvo basado sobre las investigaciones de Edward Jenner sobre la vacunacin contra la viruela, abri un nuevo campo de investigacin sobre la inmunizacin preventiva. Posteriormente, Pasteur realizara similares trabajos investigando el antrax, la rabia y otras enfermedades infecciosas. En 1888 Emile Roux y Alexandre Yersin demostraron que una toxina soluble poda ser aislada desde los sobrenadantes de cultivos del microorganismo de la difteria. Ellos encontraron que la toxina por s sola produca en animales experimentales los mismos sntomas que la enfermedad, lo que significaba que en algunos casos no era el microorganismo en s sino que una exotoxina producida por el patgeno la responsable de la difteria. Dos aos despus, von Behring y Kitasato observaron que animales inmunizados con toxinas del ttano y de la difteria producan algo en su sangre capaz de neutralizar y destruir la toxina previniendo la enfermedad. Estos cientficos utilizaron suero de estos animales inmunizados en nios infectados logrando una significativa mejora y cura, especialmente cuando el suero era utilizado en etapas tempranas de la enfermedad. La substancia capaz de combatir a la toxina fue llamada antikrper (anticuerpo) y el material responsable de generar estos anticuerpos se conocieron como antgenos. Los hallazgos de von Behring abrieron un nuevo campo de investigacin para el tratamiento de nuevas enfermedades conocido como seroterapia y von Behring recibi el Premio Nobel de Medicina en 1901.

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Con la demostracin de que la inmunidad puede ser transferida pasivamente a travs del suero qued claro que los anticuerpos correspondan a sustancias que deban formarse en el cuerpo de la persona inmunizada. Una de las teoras que surgieron propona que el antgeno llevaba la informacin necesaria para reaccionar especficamente con una molcula de anticuerpo. Sin embargo, esta hiptesis fue rpidamente descartada al observar que se produca una mayor cantidad de anticuerpos que la cantidad de antgeno inyectada. Paul Ehrlich propuso en 1897 que los anticuerpos eran macromolculas que se complementaban con la estructura de los antgenos en una forma especfica y que funcionaban como receptores en la superficie de las clulas. Ehrlich postul que estos receptores seran seleccionados para un antgeno especfico conduciendo a su prdida lo que estimulara la sobreproduccin compensatoria de receptores que apareceran en la sangre como anticuerpos circulantes. Por esta teora, la que influy por dcadas el estudio de la Inmunologa, y por sus importantes trabajos en el tratamiento qumico de enfermedades como la tripanosomiasis y la sfilis, Paul Ehrlich recibi el Premio Nobel de Medicina en 1908. Una nueva e interesante observacin en el campo de la Inmunologa fue realizada por Jules Bordet en 1899. Bordet encontr que anticuerpos especficos para eritrocitos en conjunto con otro factor del suero no especfico llamado complemento podan causar la destruccin de los eritrocitos (hemlisis). Adems, l encontr que los componentes de esta reaccin podan ser precisamente cuantificados (titulacin) con lo cual se abri una nueva aproximacin en el diagnstico de las enfermedades. Desde ese momento la sangre de un paciente poda ser examinada para la presencia de ciertos anticuerpos con lo cual ahora una determinada enfermedad poda ser seguida serolgicamente. Bordet recibi el Premio Nobel de Medicina en 1919. Estos hallazgos fueron utilizados por August von Wassermann y sus colegas para crear un test de diagnstico contra la sfilis basado en reacciones de antgeno y anticuerpo. Las anteriores observaciones sobre anticuerpos dirigidos contra eritrocitos capaces de producir aglutinacin y hemlisis llevaron a Karl Landsteiner a proponer que los seres humanos podan ser divididos en varios grupos dependiendo de la presenciade aglutininas especficas para los eritrocitos de otros humanos. Esta clasificacin sera la base para el actual sistema ABO de grupos sanguneos. Los historiadores de las ciencias reconocen que las eras en las que mayor avance se ha logrado en un determinado campo del conocimiento corresponden a aquellas pocas en las cuales se ha generado una disputa entre dos escuelas de pensamiento. En los primeros aos de la Inmunologa esto ocurri entre los que defendan la teora celular de la inmunidad y aquellos que proponan que toda la inmunidad estaba basada en la accin de los elementos humorales (anticuerpos). El mximo defensor de la teora humoral fue Paul Ehrlich mientras que la teora celular fue propuesta por el ruso Ilya Metchnikoff. Metchnikoff fue el primero en postular que los leucocitos podan cumplir un importante papel en la defensa del cuerpo contra las enfermedades infecciosas en virtud de sus capacidades fagocticas. Metchnikoff se gradu de Bilogo y en 1865 descubri la digestin intracelular en invertebrados hecho que posteriormente influira notablemente en sus observaciones en el campo de la Inmunologa. Durante su trabajo en embriologa Fig. 15. Paul Ehrlich (1854 1915) comparada, Metchnikoff observ que dentro de las larvas de estrella de mar existan clulas mviles las cuales propuso podran de alguna manera participar en la defensa del cuerpo. Para comprobar su idea, Metchnikoff introdujo en las larvas una pequea espina proveniente del rbol de Navidad que l haba preparado para su hijo. Al da siguiente, observ que la espina estaba rodeada por clulas mviles. Como ya era conocido que cuando en animales que poseen un sistema vascular ocurre una inflamacin se produce una movilizacin de leucocitos dentro de los vasos sanguneos, Metchnikoff postul que los leucocitos podan ingerir y digerir bacterias infecciosas tal y como l haba observado durante sus estudios iniciales de digestin intracelular en invertebrados. Como una prueba adicional a su teora, Metchnikoff describi que las esporas de hongos presentes en pequeos crustceos eran atacadas por los fagocitos del crustceo. Sin embargo, sus teoras encontraron una fuerte oposicin entre los patlogos los que consideraban que los macrfagos que acompaaban la inflamacin provocaban un dao mayor y no tenan un efecto protector. De hecho, en ese tiempo se postulaba que las clulas fagocticas si bien podan ingerir a los patgenos stos no eran destruidos sino que al contrario eran

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transportados por todo el cuerpo siendo la causa de la diseminacin de la enfermedad. A pesar de esta oposicin Metchnikoff continu con sus experimentos y demostr que un exudado peritoneal rico en macrfagos activados era capaz de proteger a otro husped frente a la inyeccin peritoneal de una dosis letal de diferentes bacterias patgenas. Este experimento correspondera al primer uso de lo que en la actualidad se conoce como inmunoterapia no-especfica. En 1908 y como un intento por conciliar las posturas celular y humoral de la inmunidad se les otorg a Paul Ehrlich y a Elie Metchnikoff el Premio Nobel de Medicina. Posteriormente, quedara claro que estas dos teoras son los componentes fundamentales de la respuesta inmune.

Actividad 5: Las siguientes afirmaciones intentan registrar si lograste una lectura comprensiva del texto acerca de los comienzos de la inmunologa. Mrcalas si crees que son correctas. Procura hacerlo sin releer el texto. a) _____ Inmunizacin preventiva es una reaccin normal frente a los antgenos de enfermedades b) _____ El contacto con un antgeno estimula la formacin de anticuerpos c) _____ Un antgeno puede ser una partcula de polvo d) _____ La respuesta inmune ocurre mediante anticuerpos y no en base a los glbulos blancos e) _____ Los anticuerpos son clulas especializadas en la defensa del organismo f) _____ Todos los anticuerpos poseen funciones relativas a la defensa inmune g) _____ La inmunologa es una ciencia que ha requerido el trabajo complementario de muchos cientficos El respuesta inmune es un sistema de defensa interno
Los animales tienen mecanismos de defensa interna que los protegen contra organismos causantes de enfermedad que ingresan en el cuerpo en aire, alimento y agua y a travs de lesiones en la piel. Entre los microorganismos que causan enfermedades (denominados patgenos) se incluyen virus, bacterias, hongos y protozoarios. La defensa interna depende de la capacidad de un organismo de distinguir entre lo propio y lo ajeno. Tal reconocimiento es posible porque los organismos son bioqumicamente nicos. Las clulas tienen protenas de superficie que difieren de las propias de las clulas de otra especie o incluso de las de otros miembros de la misma especie. Un animal reconoce sus propias clulas e identifica como ajenas las de otros animales. Los agentes patgenos producen macromolculas que el cuerpo reconoce como ajenas (o extraas). Una sola bacteria puede tener de 10 a ms de 1000 macromolculas distintas en su superficie. Tambin es posible que los patgenos secreten macromolculas, algunas de las cuales son txicas para la mayor parte de los organismos. Cuando un patgeno invade a un animal, sus macromolculas caractersticas estimulan los mecanismos de defensa del animal. El trmino inmune proviene de una palabra latina que significa seguro o a salvo. La inmunologa, que es el estudio de los mecanismos de defensa interna, es uno de los campos de investigacin biomdica en ms rpido cambio y ms fascinantes de la actualidad. Una reaccin inmunitaria o inmunorreaccin implica el reconocimiento de macromolculas extraas y una reaccin (o respuesta) encaminada a eliminarlas. Las inmunorreacciones dependen de la comunicacin entre clulas, o sealizacin celular. Como se estudi en captulos previos, un aspecto importante de la sealizacin celular es la transduccin de seales, o sea la conversin de una seal extracelular en una serie de procesos intracelulares. Los dos tipos principales de inmunorreacciones son las inespecficas y las especficas. Los mecanismos de defensa inespecficos, tambin llamados inmunorreacciones innatas, dan proteccin general contra los patgenos. Estos mecanismos impiden la entrada de la mayor parte de los agentes patgenos al organismo, y rpidamente destruyen los que llegan a superar las defensas externas. Por ejemplo, la cutcula o la piel constituyen una barrera contra los patgenos que entran en contacto con el cuerpo del animal. La fagocitosis de bacterias invasoras es otro ejemplo de

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mecanismo de defensa inespecfico. Las inmunorreacciones innatas suelen ser activadas por las propiedades qumicas del agente extrao. Los mecanismos de defensa especficos estn destinados de manera exclusiva a combatir macromolculas especficas propias de cada agente patgeno. Las inmunorreacciones especficas tambin se denominan inmunorreacciones adquiridas o adaptativas. Las inmunorreacciones (o inmunorrespuestas) especficas estn dirigidas hacia el tipo especfico de sustancia extraa o agente patgeno que ha penetrado en el cuerpo del animal. Cualquier molcula que pueda se: reconocida de manera especfica como extraa por clulas del sistema inmunitario se denomina antgeno. Muchas macromolculas, includas protenas, ARN, ADN y algunos carbohidratos, son antgenos. Un mecanismo de defensa especfico importante es la produccin de anticuerpos, protenas altamente especficas que reconocen antgeno; especficos y se unen a ellos. En los animales complejos, en los mecanismos de defensa especficos participa la memoria inmunitaria, que es la capacidad de reaccionar de manera ms eficaz la segunda ocasin que molculas extraas dadas invaden el cuerpo. A veces el sistema inmunitario funciona incorrectamente y ataca los tejidos corporales como si stos fueran patgenos. Otras veces el cuerpo es superado por los patgenos. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que causa el SIDA, infecta linfocitos T, componentes importantes del sistema inmunitario.

Los mecanismos de defensa interna son distintos entre invertebrados y vertebrados

Todas las especies de invertebrados que se han estudiado tienen la capacidad de distinguir entre lo propio y lo ajeno. Los invertebrados montan reacciones de defensa (inmunorreacciones o inmunorrespuestas) inespecficas como fagocitosis y reaccin inflamatoria. La mayor parte de ellos tambin son capaces de alguna especificidad en sus inmunorreacciones. Las clulas de la esponja de mar poseen glucoprotenas especficas en sus superficies que les permiten distinguir entre lo propio y lo ajeno (o extrao). Cuando se mezclan clulas de dos especies distintas de esponjas, se reagrupan en la especie respectiva. Cuando esas dos especies son forzadas a vivir en contacto mutuo, en la regin de contacto se destruye el tejido. Los cnidarios tambin rechazan tejido injertado y destruyen tejidos ajenos. Los invertebrados con celoma tienen fagocitos ameboides que engullen y destruyen bacterias y dems materia extraa. Muchos invertebrados celomados tambin tienen sustancias en la hemolinfa que matan bacterias, desactivan las clulas de algunos patgenos y causan la aglutinacin de algunas clulas ajenas. En los moluscos, estas sustancias de la hemolinfa favorecen la fagocitosis por los fagocitos. Determinados cnidarios (como los corales) y artrpodos (como los insectos) poseen mecanismos inmunitarios especficos y memoria inmunitaria. En ellos y en algunos equinodermos y cordados simples, parece ser que el organismo recuerda antgenos por un lapso breve y puede reaccionar de manera ms eficaz en un segundo encuentro con los mismos patgenos. Equinodermos y tunicados son los animales ms simples conocidos que tienen leucocitos diferenciados que realizan funciones inmunitarias limitadas. Como los invertebrados, los vertebrados se protegen contra los patgenos mediante mecanismos de defensa inespecficos y especficos. En los vertebrados son posibles inmunorreacciones especficas ms complejas porque poseen un sistema linftico especializado. Slo los vertebrados tienen linfocitos, glbulos blancos especializados en realizar inmunorreacciones. Actividad 6: Elabora una tabla de doble entrada con las variables: Invertebrado/vertebrado y Respuesta especfica/inespecfica. De esta manera, el sistema inmune es un notable mecanismo de defensa, cuya forma ms avanzada se encuentra en los vertebrados superiores. Provee al organismo de mecanismos para montar respuestas rpidas, altamente especficas y protectoras contra un millar de microbios potencialmente patognicos que abundan en el medio ambiente. Su importancia se puede apreciar en los trgicos casos de inmunodeficiencia tanto gentica como adquirida por virus VIH. La funcin

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fisiolgica del sistema inmune es la defensa contra los microbios. Sin embargo, tambin las sustancias extraas al organismo que no son infecciosas pueden desencadenar una respuesta inmune. Por esto se define la inmunidad como la reaccin contra las sustancias ajenas al organismo, incluyendo microbios y macromolculas tales como protenas y polisacridos. El concepto de inmunidad puede venir de tiempos muy remotos, como lo sugiere la costumbre china de hacer a los nios resistentes al smallpox mediante la inhalacin de polvo obtenido de las lesiones de la piel de los enfermos durante su etapa de recuperacin. Se puede manipular la funcin del sistema inmune bajo condiciones controladas, tal como ocurre en la vacunacin. Como se menciona ms arriba, el primer ejemplo de este tipo de manipulacin fue la vacunacin exitosa realizada por Edward Jenner, un mdico ingls, contra la viruela. A Jenner le llam la atencin que los lactantes que se recuperaban de la enfermedad nunca la desarrollaban de nuevo. En base a esto, inyect material extrado de una pstula en el brazo de una nio de 8 aos. Cuando este nio fue despus inoculado intencionalmente con el agente de la viruela no se desarroll la enfermedad. Este mtodo introducido el ao 1798 permanece hasta ahora como la forma ms efectiva de prevenir las infecciones. Para dimensionar el efecto que ha tenido la comprensin del sistema inmune y su manipulacin mediante la vacunacin masiva, puede revisarse la siguiente tabla, que muestra la efectividad de la vacunacin para algunas enfermedades infecciosas corrientes.

Figura 16. Estadsticas anuales para algunas de las enfermedades infecciosas ms comunes en Chile. Para todos los casos, la columna con cifras de 1992 implican el desarrollo y aplicacin de vacunas especficas para cada enfemedad

Existen componentes de la inmunidad que son innatos e inespecficos

La inmunidad innata o innespecfica incluye aquellos mecanismos que posee el organismo para combatir a los microbios antes de que ocurra una infeccin. Corresponde a la primera lnea de defensa contra los agentes patgenos. Entre sus principales componentes se encuentran las barreras fsicas y qumicas, clulas fagocticas y protenas plasmticas. La piel constituye una gruesa barrera fsica que impide o dificulta el ingreso de los patgenos. Adems, su permanente renovacin permite la eliminacin de aquellos microoganismos que se encuentren en su superficie. Es muy poco probable que las bacterias ingresen por la piel si esta est intacta. En cambio, cuando se rompe por algn corte o quemadura, sirve de canal expedito para las infecciones. Junto con ser una barrera fsica, impuesta principalmente por la queratina, la piel posee mecanismos qumicos de defensa: el sudor y el sebo. Mientras el sudor aporta lisozima, enzima que degrada las paredes celulares de las bacterias, el sebo acidifica la superficie de la piel, lo que tambin inhibe el crecimiento bacteriano. La lisozima tambin est presente en las lgrimas y la saliva. Los microorganismos que ingresan en el cuerpo con el alimento suelen ser destruidos por las secreciones cidas y enzimas del estmago. Los patgenos que entran en el cuerpo con el aire

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inhalado suelen ser filtrados por los pelos de la nariz o atrapados por el revestimiento mucoso adhesivo de las vas respiratorias, donde por lo comn destruidos por fagocitos. Ver figura 17. Los fagocitos son, precisamente, la segunda lnea defensiva. Corresponden a glbulos blancos, ya sea macrfagos o neutrfilos. Los macrfagos derivan de un precursor presente en la sangre, que an no ha terminado su diferenciacin, el monocito. Figura 17. Macrfagos atrapando y fagocitando bacterias Cuando el monocito abandona la sangre y pasa a ciertos tejidos, completa su diferenciacin y origina a los macrfagos. Cada macrfago puede llegar a fagocitar cerca de 100 bacterias en su vida. Un neutrfilo, en cambio, alcanza solo 20 bacterias. En ambos casos, la fagocitosis es inespecfica, vale decir, se produce frente a cualquier partcula extraa, sea un microorganismo o no. Todos los animales poseen al menos un mecanismo defensivo de este tipo, que se considera la forma ms antigua de inmunidad. Las clulas del sistema inmunitario secretan una notable cantidad de protenas reguladoras llama citocinas, que cumplen la importante funcin de constituir seales para las clulas durante las inmunorreacciones. Al igual que las hormonas, las citocinas actan en las clulas que las producen, regulan la actividad de clulas vecinas, y en algunos casos modifican las acciones de stas. Algunos tipos de citocinas son: interferones, interleucinas y factores de necrosis tumoral. Cuando virus u otros parsitos intracelulares infectan clulas, stas reaccionan secretando citocinas llamadas interferones. Los interferones tipo I son producidos por macrfagos o por fibroblastos de tejidos conectivos. Los interferones tipo I inhiben la multiplicacin viral y tambin activan las llamadas clulas citolticas naturales con acciones antivirales. Las partculas vrales producidas en clulas expuestas a interferones tipo I no son muy eficaces para infectar ms clulas. Otro grupo, los interferones tipo II, producidos por una parte del sistema de inmunidad especfica, incrementan las actividades de otras clulas inmunitarias. Los miembros de este grupo pueden estimular macrfagos para que destruyan clulas tumorales y clulas que han sido infectadas por virus. Finalmente, existen las protenas del complemento. El complemento, as llamado porque complementa la accin de otros mecanismos de defensa, consiste en ms de 20 protenas presentes en el plasma y otros lquidos corporales. En condiciones normales, las protenas del complemento son inactivas hasta que el cuerpo se expone a un antgeno. Figura 18. Componentes de la inmunidad innata

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Determinados patgenos activan de manera directa el sistema del complemento. En otros casos, cuando antgeno y anticuerpo se combinan estimulan la activacin. La activacin del complemento consiste en una cascada de reacciones donde cada componente acta sobre el siguiente de la serie. Las protenas de este sistema actan entonces para destruir los patgenos. Las protenas del complemento pueden ser activadas contra cualquier antgeno, y su accin es inespecfica. Una vez activadas emprenden cuatro acciones principales: (1) algunas lisan la pared celular del patgeno; (2) otras recubren a los patgenos, hacindolos menos "resbalosos" para que los fagocitos (macrfagos y neutrfilos) puedan fagocitarlos con mayor facilidad, un proceso llamado opsonizacin; (3) otras ms atraen linfocitos al sitio de la infeccin; (4) aun hay las que incrementan la inflamacin estimulando la liberacin de histamina y otros compuestos que dilatan los vasos sanguneos e incrementan la permeabilidad de los capilares.

Los mecanismos de defensa especficos o adaptativos incluyen inmunidad mediada por anticuerpos y por clulas
Mientras los mecanismos de defensa inespecficos destruyen patgenos e impiden que la infeccin se disperse, el organismo moviliza una gran gama de mecanismos de defensa especficos. Este tipo de inmunidad es el ms evolucionado de todos los mecanismos de defensa. Es estimulada por la exposicin a agentes infecciosos y va aumentando en magnitud y capacidad defensiva con cada exposicin sucesiva a un microbio particular. Se requieren varios das para activar inmunorreacciones especficas, pero, una vez montadas, son extremadamente eficaces. Dos tipos principales de inmunidad especfica son la mediada por anticuerpos y la mediada por clulas. En el caso de la inmunidad especfica mediada por clulas participan fagocitos y linfocitos. Se trata de los mismos fagocitos de la inmunidad inespecfica, pero cumpliendo un rol de colaboracin con los linfocitos. Los linfocitos son clulas que se desarrollan y maduran en rganos linfticos primarios, incluyendo mdula sea y timo. Los rganos linfticos secundarios, donde residen grandes cantidades de linfocitos, son bazo, ganglios linfticos y otros tejidos linfticos estratgicamente ubicados en todo el cuerpo. Ver figura 19. Los linfocitos se clasifican en tres Figura 19. Principales rganos linfticos grupos: linfocitos citolticos, linfocitos T, que pueden ser de ayuda (auxiliares o Th por helpers) o citotxicos (asesinos o Tk por killers) y linfocitos B, que son los que originan anticuerpos. El esquema de la figura 20 resume la formacin de todas las clulas involucradas en la inmunidad especfica, ya sea por anticuerpos o por clulas propiamente tal. En la inmunidad mediada por anticuerpos o inmunidad humoral, los linfocitos B maduran para convertirse en clulas plasmticas que producen anticuerpos especficos. La activacin de los linfocitos B es un proceso complejo que requiere la participacin de los llamados linfocitos T de ayuda. En la inmunidad mediada por clulas o inmunidad celular, linfocitos citolticos atacan clulas corporales infectadas por patgenos invasores o alteradas por mutacin (clulas cancerosas). Si bien los linfocitos T y B tienen diferentes funciones y ciclos vitales, son similares en aspecto cuando se examinan al microscopio, mediante tcnicas ms complejas como la microscopia

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Figura 20. Formacin de las clulas involucradas en la inmunidad especfica de fluorescencia se ha demostrado que los T y B pueden diferenciarse por sus protenas de superficie celular especficas. Tambin tienden a localizarse en regiones distintas de bazo, ganglios y otros tejidos linfticos. Clulas de la inmunidad especfica: Macrfagos Ms arriba se dijo que adems de su rol preponderante en la inmunidad innata, los fagocitos tienen un rol activo en la inmunidad especfica, colaborando con los linfocitos. Cuando un macrfago engulle una bacteria, la mayor parte de los antgenos bacterianos son degradados por enzimas lisosmicas. Algunos fragmentos de esos antgenos se unen a ciertas protenas receptoras llamadas de histocompatibilidad (MHC) y son exhibidos en la superficie del macrfago. Por este motivo, al macrfago se le considera una clula presentadora de antgeno que exhibe antgenos bacterianos as como sus propias protenas de superficie. El complejo antgeno-molcula de histocompatibilidad activa a linfocitos Th, los que, a su vez, activan a los linfocitos B. Ver figura 21.

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Cabe sealar que un antgeno no solo puede ser una molcula especfica de la superficie bacteriana. Tambin puede tratarse de una toxina, un virus o incluso sustancias inorgnicas como una partcula de polvo o de metal. En sntesis cualquier sustancia extraa para el organismo. Los macrfagos secretan unos 100 compuestos diferentes, incluyendo interferones y enzimas que destruyen bacterias. Cuando son estimulados por bacterias, los macrfagos secretan interleucinas, que activan linfocitos B y linfocitos Th. Las interleucinas tambin promueven una respuesta general a la lesin, causando fiebre y activando otros mecanismos que defienden el cuerpo contra la invasin. Clulas de la inmunidad especfica: Linfocitos citolticos Los linfocitos citolticos (tambin llamados clulas NK) se originan en la mdula sea y destruyen las clulas blanco mediante la liberacin de citocinas (como los interferones), as como enzimas digestivas llamadas perforinas y granzimas. Junto con este mecanismo inespecfico, pueden desarrollar mecanismos especficos mediados por anticuerpos. La actividad de los linfocitos citolticos es estimulada por varias citocinas, incluyendo interfern gamma. Cuando las concentraciones de estas clulas son altas, la resistencia a determinadas formas de cncer aumenta. Se piensa que algunos estresantes reducen la actividad de linfocitos citolticos y, por tanto, favorecen el crecimiento tumoral.

Clulas de la inmunidad especfica: Linfocitos T Los linfocitos T se originan de clulas madre en la mdula sea. En su camino hacia los tejidos linfticos, los futuros linfocitos T se detienen en el timo para su procesamiento. (La letra T indica que estas clulas derivan del timo). Esta glndula hace a los linfocitos inmunocompetentes, o sea, capaces de montar una respuesta inmune. A medida que dichas clulas avanzan en el timo, se dividen muchas veces y desarrollan protenas de superficie especficas con sitios receptores caractersticos. Slo los linfocitos T que poseen receptores especficos son seleccionados para dividirse. Si bien los linfocitos Tk actan en forma inespecfica, destruyendo en forma directa las clulas infectadas por virus, las bacterias y las clulas cancerosas o provenientes de injertos, los linfocitos Th son parte de la respuesta especfica que promueve la liberacin de anticuerpos por parte de los linfocitos B. Ver figura 21. Clulas de la inmunidad especfica: Linfocitos B

Figura 21. Estimulacin de un linfocito B mediante presentacin de antgeno desde un fagocito, mediado por un linfocito Th.. El mecanismo se puede resumir de la siguiente manera: El patgeno (que porta antgenos) invade el cuerpo la APC fagocita el patgeno se exhibe el complejo antgeno extrao-MHC en la superficie de Ia APC el linfocito Th se une al complejo antgeno extrao-MHC el linfocito Th activado interacta con un linfocito B que exhibe el mismo complejo el linfocito B es activado se produce una clona de linfocitos B linfocitos B se diferencian clulas plasmticas 25 secretan anticuerpos los anticuerpos forman complejos con el patgeno los complejos de anticuerpo activan procesos que llevan a la destruccin del patgeno

Diariamente se producen en la mdula sea millones de linfocitos B. Estos maduran en el hgado fetal y en la mdula sea adulta (el nombre de linfocito B proviene de este hecho, ya que bone marrow significa mdula sea). Cada linfocito B est programado genticamente para codificar un receptor de glucoprotena que se une a un tipo especfico de antgeno. Cuando un linfocito B entra en contacto con el antgeno que se une a sus receptores, se divide con rapidez para formar muchas clulas idnticas, lo que se denomina una clona de linfocitos B. Estos linfocitos B se diferencian en clulas plasmticas, que producen y secretan anticuerpos, una forma soluble de la molcula receptora. Una clula plasmtica puede producir la sorprendente cantidad de ms de 10 millones de molculas de anticuerpo por hora. El anticuerpo se une al antgeno que originalmente activ los linfocitos B. Algunos linfocitos B activados no se transforman en clulas plasmticas, sino en linfocitos B de memoria, que continan produciendo pequeas cantidades de anticuerpo despus de que se ha superado una infeccin. De esta forma, los linfocitos T y B son activados de distinta manera y aunque tienen distintas funciones, consiguen el mismo efecto final: deshacerse de clulas daadas y microorganismos patgenos. Ver figura 22.

Los anticuerpos son complejos proteicos especficos que poseen variados mecanismos de accin
Una molcula de anticuerpo cumple dos funciones principales: se combina con antgeno y activa procesos que lo destruyen, por ejemplo, la fagocitosis. El anticuerpo no destruye al antgeno directamente; ms bien, lo etiqueta para su destruccin. La parte de un anticuerpo que se une a un antgeno es la porcin Fab. La que interacta con clulas del sistema inmunitario es su porcin Fc. Muchas de estas clulas tienen receptores para Fc.

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Figura 22. Resumen del mecanismo de accin de tres tipos de linfocitos:

Los linfocitos B reconocen antgenos solubles y se transforman en clulas secretoras de anticuerpos (clulas plasmticas) Los linfocitos T de ayuda (Th) reconocen antgenos slo cuando les son presentados en la superficie de otras clulas que han fagocitado previamente bacterias. Al reconocer al antgeno se activan y producen citocinas que estimulan diversos mecanismos de inmunidad e inflamacin: activan a las clulas B y a los macrfagos para que eliminen los microbios que han fagocitado. Los linfocitos T citotxicos (Tk) reconocen antgenos que son presentados por clulas infectadas por virus y lisan a estas clulas infectadas. Los linfocitos exterminadores naturales (no esquematizados) participan en la inmunidad innata eliminando clulas infectadas. En todos estos casos es crucial el reconocimiento del antgeno por el receptor de la clula T. Los anticuerpos tambin son especficos en su reconociemiento de los antgenos solubles.

Cmo es que los anticuerpos, tambin llamados inmunoglobulinas o Ig, "reconocen" antgenos? En un antgeno consistente en una protena, secuencias especficas de aminocidos constituyen un determinante antignico (figura 23). Estos aminocidos dan a parte de la molcula de antgeno una forma especfica que puede ser reconocida por un anticuerpo o receptor de linfocito T. Por lo comn, un antgeno tiene muchos determinantes antignicos distintos en su superficie, y algunos tienen cientos. Tales determinantes antignicos suelen diferir entre s, de modo que varios tipos distintos de anticuerpos pueden combinarse con un solo antgeno. Un anticuerpo tpico es una molcula en forma de Y, donde los dos brazos de laY (la porcin Fab) se unen con el antgeno. Esta forma permite al anticuerpo combinarse con dos molculas de antgeno y hace posible la formacin de complejos antgeno-anticuerpo. Mientras los brazos se unen

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a antgeno, la cola de la Y (la porcin Fc) interacta con clulas del sistema inmunitario, como fagocitos, o se une a molculas del sistema del complemento. La porcin del anticuerpo que es especfica para cada antgeno es la parte terminal de la porcin Fab. El resto de la estructura del anticuerpo, especialmente la porcin Fc es mas bien constante. Tal como una unin enzimtica, el contacto entre el extremo de la porcin Fab y el determinante antignico es muy especfica. Cuando se unen, tal como ocurre con una llave y su cerradura, los bordes complementarios se estrechan an ms, generando un vnculo muy estrecho. Los anticuerpos etiquetan un patgeno como ajeno combinndose con un antgeno de su superficie. Por lo general, varios anticuerpos se combinan con varios de tales antgenos y crean una masa de complejos antgeno-anticuerpo agregados. La combinacin de antgeno y anticuerpo activa varios mecanismos de defensa: El complejo antgenoanticuerpo puede desactivar el patgeno o su toxina. Por ejemplo, cuando un anticuerpo se une a la superficie de un virus, ste pierde su capacidad de unirse a una clula husped. El complejo antgenoanticuerpo estimula las clulas fagocticas a ingerir el patgeno. Cierto grupo de anticuerpos (IgG e IgM) trabajan principalmente a travs del sistema del complemento. Cuando los anticuerpos se combinan con un antgeno especfico en la superficie de un Figura 23. Estructura de un anticuerpo (arriba) y variedad de patgeno, mecanismos de accin protenas del complemento destruyen los patgenos. Los anticuerpos IgG tienen una parte Fc de la molcula que se une a receptores de Fc, que se expresan en casi todas las clulas inmunitarias. Cuando la parte Fc de una molcula de anticuerpo que se ha unido a un patgeno se enlaza a receptores de Fc en un fagocito, el patgeno puede ser destruido con mas facilidad. Ver figura 23.

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Actividad 7. Observa e interpreta el siguiente esquema en que se indica el efecto que tienen los anticuerpos sobre los fagocitos y la fagocitosis.

La respuesta inmune es el proceso que integra a todos los mecanismos de inmunidad

Hasta aqu hemos explicado los mecanismos especficos que desarrollan las clulas del sistema inmune para defendernos de los microbios. Sin embargo, la respuesta inmune es un fenmeno mucho ms amplio y que involucra especialmente a los rganos linfticos secundarios. Recordemos que los rganos linfticos primarios (mdula sea y timo), se denominan as por ser generadores de linfocitos (B y T respectivamente). Ver figura 19. A pesar que el sistema inmunolgico est organizado en base

Figura 25. Estructura de un ganglio linftico.

La linfa entra en los ganglios por vasos linfticos aferentes y despus de drenar por el seno linftico perifrico (parte externa), abandona el ganglio por los vasos eferentes. Los linfocitos que se exponen a los antgenos filtrados, proliferan y luego se desplazan por la linfa y circulan por la sangre para todo el cuerpo.

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Figura 26. Sitios de entrada y transporte de los antgenos a los rganos linfticos

a rganos bastante difusos, en el sentido de ubicarse en varios lugares del cuerpo, los vasos linfticos sirven de conductos unificadores, que complementan su funcin homeosttica (en la absorcin y la regulacin hdrica) con la inmunolgica. Bsicamente, las vasos linfticos sirven de ruta para devolver a la sangre los lquidos intersticiales. Estratgicamente colocados dentro de este sistema de vasos, se encuentran los ganglios linfticos (figura 25), que son masas de tejido esponjoso separadas en varios compartimentos. Los ganglios linfticos sirven de filtros, pues extraen de la circulacin microbios, partculas extraas, restos tisulares y clulas muertas. Estn poblados por un gran nmero de linfocitos y macrfagos y es dentro de los ganglios linfticos que se producen las interacciones principales entre las clulas de la respuesta inmune, antes estudiadas. Los ganglios linfticos estn distribuidos por todo el cuerpo, pero se concentran especialmente en determinadas reas, como el cuello, axila e ingle. El bazo y las amigdalas son tambin ricos en linfocitos y macrfagos. Otros ndulos de tejido linfoide, situados dentro de la pared intestinal, defienden el cuero contra los billones de microorganismos que viven normalmente en el tubo digestivo. De esta manera, y tal como lo muestra la figura 26, cualquier antgeno que penetre al organismo a travs de una herida en las extremidades o en la cavidad bucal, circular por vasos linfticos que convergern necesariamente en ganglios ubicados al ingreso del tronco. En la figura 27 se resumen los eventos de la respuesta inmune que ocurren tras el contacto con el antgeno. Tal como se seala, el efecto ltimo es la activacin de los linfocitos B y T, para que acten como clulas efectoras en los tejidos afectados: clulas plasmticas y linfocitos Th y Tk activos. No obstante, tambin se produce una gran cantidad de linfocitos de memoria, los que sern responsables de respuesta inmunes ms efectivas, cuando se vuelva a tener contacto con ese antgeno. Esto es especialmente vlido para la inmunidad frente a enfermedades. Por ejemplo, el hecho que la varicela o peste cristal slo se produzca una vez en el vida, se debe a la presencia de linfocitos B y T de memoria en la circulacin, que conservaron informacin especfica del virus de la enfermedad en su primer contacto, lo que imposibilita nuevas infecciones a pesar de los intentos del virus. Esta condicin explica porque existen respuestas inmunes primarias y secundarias. La primera exposicin a un antgeno estimula una reaccin primaria. La inyeccin

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Figura 27. Eventos de la inmunidad adquirida que ocurren en los ganglios linfticos

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de un antgeno en un animal hace que aparezcan anticuerpos especficos en el plasma sanguneo en 3 a 14 das. Despus de la inyeccin del antgeno hay un breve periodo latente, durante el cual el antgeno es reconocido y los linfocitos apropiados comienzan a formar clonas. Durante la fase logartmica que sigue, la concentracin de anticuerpo asciende con rapidez durante varios das hasta alcanzar un mximo (figura 28). Por ltimo, hay una fase de declinacin, durante la que la concentracin de anticuerpo disminuye a un nivel muy bajo. Una segunda inyeccin del mismo antgeno, incluso aos despus, evoca una reaccin secundaria. Puesto que incluso por aos suelen persistir clulas de memoria con anticuerpos contra ese antgeno, la respuesta secundaria es en general mucho ms rpida Figura 28. Diferencias entre la respuesta inmune primaria y que la primaria, con un secundaria periodo latente ms corto. Se requiere mucho menos antgeno para estimular una respuesta secundaria que una primaria y se producen ms anticuerpos. La afinidad de los anticuerpos suele ser mucho mayor. La capacidad del organismo de montar una respuesta rpida y eficaz durante el segundo encuentro con un antgeno explica porqu no solemos sufrir varias veces la misma enfermedad infecciosa. Valga nuevamente el ejemplo de la varicela. Cmo es entonces que una persona puede sufrir gripe o resfro (ambas producidas por virus) ms de una vez. Por desgracia, hay muchas variedades de estas enfermedades, cada una causada por un virus con antgenos ligeramente distintos. Por ejemplo, ms de 100 virus distintos causan el resfriado comn, y continuamente surgen nuevas variantes de virus de resfro y gripe por mutacin (que para ellos es un mecanismo de supervivencia), lo que da por resultado cambios en sus antgenos de superficie. Incluso un pequeo cambio puede impedir el reconocimiento por clulas de memoria. Puesto que el sistema

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Figura 29. Seleccin clonal

inmunitario es muy especfico, cada antgeno diferente es tratado por el cuerpo como un nuevo desafo inmunitario. Ahora bien, de qu manera se elaboran linfocitos que respondan especficamente a la gran gama de antgenos que ingresan permanentemente al organismo? Hay varias pistas que lo explican. Los linfocitos B y T estn compuestos por poblaciones de linfocitos cuyos miembros se distinguen entre ellos porque cada uno expresa en su superficie un receptor distinto y especfico para un antgeno particular. Esto define el repertorio de alrededor de 109-1011 antgenos distintos que pueden ser reconocidos (lo que equivale a unas 150 veces la poblacin de todo el planeta). El organismo humano generalmente contiene ms de 100 mil millones de linfocitos B, cada uno de los cuales secreta un anticuerpo diferente de los otros. Tal como se explica en la figura 29, durante la respuesta inmune se activan y proliferan slo aquellos linfocitos que poseen el receptor para el antgeno agresor. Es lo que denomina la seleccin clonal. Segn esta hiptesis, cada antgeno selecciona (en realidad, se une arbitrariamente) a un clon, entre varias clulas provenientes del mismo linfocito precursor. La unin del linfocito con el antgeno, como ya hemos visto, estimula su proliferacin y diferenciacin en clulas plasmticas. Un principio similar se aplica a los linfocitos T. Slo se seleccionan los que reconocen al antgeno particular extrao al organismo. Actividad 8. Observa e interpreta el siguiente esquema que resume los sucesos de la respuesta inmune adaptativa a travs del tiempo. Tu tarea es rotular cada uno de los elementos que aqu aparecen.

Figura 30. Fases de la respuesta inmune

Es posible inducir inmunidad activa mediante inmunizacin

Se ha venido considerando la inmunidad activa, que se desarrolla despus de la exposicin a antgenos. Si tuviste varicela, por ejemplo, desarrollaste inmunidad que te protege de volver a contraerla. La inmunidad activa puede ser inducida de manera natural o artificial. Si alguien con varicela estornuda cerca tuyo y te contagia la enfermedad, desarrollas inmunidad activa

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naturalmente. La inmunidad activa tambin puede inducirse artificialmente por inmunizacin; esto es, por exposicin a una vacuna. La vacunacin eficaz depende de la posibilidad de estimular al organismo a montar una inmunorreaccin contra los antgenos contenidos en la vacuna. Se producen clulas de memoria, y en encuentros posteriores con el mismo patgeno las defensas actan con rapidez. Existen varias maneras de elaborar vacunas eficaces. Un virus puede ser atenuado mediante pasos sucesivos por clulas de huspedes no humanos. En el proceso ocurren mutaciones que adaptan el patgeno al husped no humano, de modo que ya no puede causar enfermedad en personas. Es as como se producen la vacuna Sabin contra la poliomielitis y la vacuna contra el sarampin. Las vacunas contra tos ferina y tifoidea se hacen con patgenos muertos que an tienen los antgenos necesarios para estimular una inmunorreaccin. Las vacunas contra ttanos y botulismo se elaboran con toxinas secretadas por los patgenos respectivos. La toxina es modificada de modo que ya no pueda destruir tejidos, pero sus determinantes antignicos siguen intactos. La mayor parte de las vacunas constan del patgeno completo, atenuado o muerto, o de una de sus protenas. En la actualidad, los investigadores analizan varios mtodos para reducir los efectos colaterales potenciales. Por ejemplo, estn creando vacunas que consisten en pptidos sintticos que son slo una pequea parte del antgeno. Otro mtodo nuevo es el desarrollo de vacunas de ADN, elaboradas con parte del material gentico del patgeno que codifica antgenos. Cuando alguna de estas vacunas es introducida en el cuerpo, el sistema inmunitario desarrolla activamente clonas, produce anticuerpos y genera clulas de memoria. En la inmunidad pasiva, se administran a un individuo anticuerpos producidos activamente por otro organismo. Pueden obtenerse de personas o animales suero o gamma globulina que contienen estos anticuerpos. Los sueros de animales son menos deseables porque sus protenas no humanas pueden por s mismas actuar como antgenos y estimular una inmunorrespuesta que d por resultado un trastorno llamado enfermedad del suero. En la figura 31 se esquematizan ambos tipos de inmunidad. La inmunidad pasiva en el fondo es "prestada", y sus efectos no son duraderos. Se administra para reforzar temporalmente las defensas del cuerpo contra una enfermedad especfica. Por ejemplo, cuando a alguien se le diagnostica hepatitis A (una forma de hepatitis viral que se Figura 31. Inmunidad activa y pasiva propaga por alimento o agua contaminados), puede inyectarse a personas con riesgo de infeccin gamma globulina que contenga anticuerpos contra el virus de la hepatitis. Sin embargo, tales inyecciones confieren proteccin por slo unas cuantas semanas. Puesto que el organismo no mont activamente una inmunorreaccin, no tiene clulas de memoria y no puede producir anticuerpos contra el patgeno. Una vez que los anticuerpos inyectados se degradan, la inmunidad desaparece. Las mujeres embarazadas confieren inmunidad pasiva natural a sus bebs en desarrollo al producir anticuerpos para ellos. Estos anticuerpos maternos, de la clase IgG, atraviesan la placenta (el rgano de intercambio entre madre y feto) y dan a feto y lactante un sistema de defensa hasta que madura su propio sistema inmunitario. Los bebs alimentados al pecho continan recibiendo inmunoglobulinas de la leche, particularmente IgA.

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Actividad 9: Comparacin de la inmunidad innata y adquirida A modo de resumen, considera el siguiente esquema (y todo el resto de la gua) y completa el cuadro comparativo entre la inmunidad innata y la adquirida.

Criterio de comparacin Especificidad Tiempo de respuesta Clulas participantes Protenas plasmticas asociadas Desarrollo de memoria Ubicacin (rganos o tejidos involucrados)

Inmunidad innata

Inmunidad adquirida

Actividad 10: Completa el siguiente cuadro, con ayuda del esquema resumen de los tipos de inmunidad:

Tipo de inmunidad

Momento en que se

Desarrollo de clulas de

Duracin de la 35

desarrolla Innata Adaptativ a Activ a Pasiv a Natural Artificial Natural Artificial

memoria

inmunidad

Actividad 11. Preguntas para estudiar inmunologa

1. Puede decirse que la inmunidad innata es celular y la inmunidad adquirida se basa en sustancias qumicas 2. Por qu se dice que la inmunidad especfica es adaptativa? 3. En qu caso un macrfago es parte de la inmunidad netamente innata? 4. Cul es la diferencia entre un anticuerpo y el complemento? 5. Por qu una APC requiere fagocitar el antgeno antes de unirse a un linfocito Th? 6. Explica en qu caso es adecuado inducir inmunidad pasiva artificial 7. Qu mecanismos de la respuesta inmune podran realizarse si una persona, producto de una enfermedad, careciera de macrfagos? y si le faltaran los linfocitos Th? 8. Por qu se dice que la respuesta inmune tiene memoria?

9. Identifica entre las siguientes alternativas aquella que se refiere al sistema inmune innato:
a) La vacunacin provoca una respuesta inmune que deja memoria y por esto el sistema inmune responde ms rpidamente y ms vigorosamente contra el agente de la vacuna b) Los anticuerpos son especficos contra antgenos c) Los linfocitos B y T actan coordinadamente en su lucha contra agentes invasores d) La actividad fagoctica de los macrfagos es importante en la lucha contra los microbios 10. Los siguientes argumentos son todos correctos. Indique cul de ellos es ms amplio que los dems: a) Los linfocitos ponen en juego respuestas de tipo especfica b) La respuesta inmunolgica ms rpida se debe a la memoria inmunolgica c) El sistema inmune involucra barreras innatas a la entrada de microbios y respuestas dirigidas a eliminarlos mediante elementos especficos d) La diferenciacin de los linfocitos B al activarse cuando detectan un antgeno lleva a la expresin de genes que codifican anticuerpos

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