Fisiopatologa de la Diarrea.

FISIOLOGA INTESTINAL El intestino constituye una gran superficie de absorcin de agua, electrlitos y otros nutrientes. Al igual que los dems segmentos del tubo digestivo, la pared del intestino delgado est compuesta, del exterior al interior, por 5 capas: la serosa, que es una extensin del peritoneo; la musculosa, que est formada por 2 capas de fibras musculares lisas, una externa longitudinal y otra interna circular; la submucosa, formada por un tejido conjuntivo denso que contiene clulas dispersas, as como las glndulas de Brnner en el duodeno; la muscularis mucosae, que est constituida por una capa delgada de fibras musculares; y la mucosa, formada por un epitelio de una sola capa que recubre un tejido conjuntivo denominado lmina propia. Es a nivel de la mucosa donde se ubican los principales mecanismos que controlan la absorcin del agua y los electrlitos.

Estructura de las capas del intestino delgado y del intestino grueso. Fuente: OPS. Fisiologa de la absorcin intestinal de agua, electrlitos y macronutrientes. En: Manual de tratamiento de la diarrea. Serie Paltex No. 13, 1987:4-20. El intestino delgado tiene la forma de un tubo alargado, que en el adulto mide aproximadamente de 5 a 8 m. Consta de 3 partes: el duodeno, el yeyuno y el leon. El intestino 1

grueso se compone de ciego y apndice; el colon ascendente, transverso y descendente; el sigmoides; el recto y el canal anal. Tiene una longitud de 1,5 m, y cada uno de los segmentos tiene estructura y funcionamiento diferentes. El intestino posee una superficie de absorcin que se multiplica por varios sistemas: las vlvulas conniventes, las vellosidades y las microvellosidades. Las vlvulas conniventes o pliegues del Kerkring son repliegues transversales de la submucosa recubierta por la muscularis mucosae y la mucosa. Miden hasta 1 cm de dimetro, lo que las hace visibles macroscpicamente, y el intestino delgado tiene alrededor de 1 000 millones en su conjunto. El rea de la superficie luminal de la mucosa del intestino delgado se aumenta 600 veces por la presencia de estos pliegues, las vellosidades y las microvellosidades. Las vellosidades intestinales son proyecciones de la mucosa en forma de dedos de guante u hojas, representan alrededor de 10 millones y son visibles con una lupa binocular. Cada vellosidad tiene un vaso linftico denominado lcteo que se comunica con los vasos linfticos de la mucosa y que se agranda para formar un seno pequeo cubierto por clulas endoteliales; entre el epitelio y el seno central se encuentra una red de vasos sanguneos. Cada vellosidad intestinal est recubierta por una capa de clulas epiteliales columnares denominadas enterocitos y en la base de las vellosidades estn las criptas de Lieberkhn o glndulas intestinales. Las microvellosidades de los enterocitos forman el "borde en cepillo", que est compuesto por microvellosidades finas. Se estima que cada enterocito contiene alrededor de 600 microvellosidades y que 1 m2 de superficie absorbente contiene 50 millones de estos

Anatoma e histologa del intestino delgado. 2

Fuente: Tomado de Fricker J. Halte aux meladies diarrhieques. Revue du Centre International de LEnfants 1993:204,6-12. Las microvellosidades producen una capa superficial de glicoprotenas, denominada glicocalix, la cual contiene los transportadores intestinales y las enzimas digestivas (glicoamilasa, sacarasa, maltasa, isomaltasa, lactasa, trealasa, enteroquinasa y oligopeptidasas) que hidrolizan sus respectivos substratos. Otro elemento de gran importancia en el intestino lo constituyen las criptas, cuya funcin principal es la de producir continuamente las clulas epiteliales (enterocitos) que recubren las vellosidades. Los enterocitos que cubren las extremidades y la parte media de las vellosidades son clulas epiteliales columnares y tienen como funcin la absorcin, mientras que los enterocitos de las criptas de las vellosidades son clulas epiteliales cuboideas con funcin secretoria. Las clulas inmaduras no diferenciadas de las vellosidades, maduran durante su emigracin hasta alcanzar su capacidad de produccin de enzimas digestivas especializadas y transportar los nutrientes. De esta forma una misma clula en su proceso migratorio y de maduracin tiene las funciones secretorias y absortiva. Las clulas caducas son expulsadas al lumen intestinal, a travs de su extremidad, en un perodo de 3 das, lo que permite una renovacin constante del epitelio intestinal. Diariamente se depositan en el lumen intestinal alrededor de 250 g de clulas epiteliales. Este sistema de renovacin celular es el ms rpido del organismo.7-9 Cuando la descamacin es acelerada, como ocurre en la diarrea, la vellosidad disminuye su longitud mientras que la produccin de clulas en las criptas aumenta, y de esta forma se fortalece el mantenimiento de la integridad de la pared epitelial.4 ESTRUCTURA FUNCIONAL DE LA MUCOSA INTESTINAL Los enterocitos tienen una membrana apical hacia el lumen intestinal y una membrana basolateral (MBL) hacia el espacio intercelular enterocitario. Los enterocitos estn unidos entre s por los desmosomas y los espacios intercelulares. El lado correspondiente a la serosa se encuentra cerrado por la membrana basolateral y el que se corresponde con la mucosa, por los espacios intercelulares. En la membrana basolateral se encuentran las enzimas del sistema ATPasa-Na-K, que dirigen la "bomba de sodio". FISIOLOGA NORMAL DE LOS LQUIDOS INTESTINALES Normalmente a lo largo del intestino existe absorcin y secrecin de agua y electrlitos, o sea, que cada da cantidades considerables de stos transitan a lo largo del intestino delgado.

Fisiologa normal de los lquidos intestinales.

Un adulto en pleno estado de salud, con una dieta normal ingiere alrededor de 2 L de lquido (en forma de alimentos o bebidas) diariamente. A stos hay que aadirle el agua contenida en la saliva, la secrecin gstrica, pancretica y heptica, cuya que pasan al intestino delgado cada da. La mayor parte de la absorcin de estos lquidos tiene lugar a nivel del yeyuno, donde existe una elevada permeabilidad para el agua y el sodio y donde se absorben alrededor de 4 a 5 L. Otra parte considerable de la absorcin se lleva a cabo en el leon, que resulta menos permeable que el yeyuno, pero donde se efecta una absorcin activa de agua y de sodio. Al colon llegan alrededor de 1,5 L en condiciones normales; aqu la absorcin de agua es ms lenta y slo se excretan en las heces de 100 a 200 mL. De esta forma existe en el intestino un movimiento o flujo bidireccional de agua y de iones a travs de la mucosa, por una parte hay una secrecin de agua del plasma hacia la luz intestinal y por otra, una absorcin de la luz intestinal hacia el plasma. Esto hace que se mantenga el equilibrio entre la absorcin y la secrecin intestinal, que son las 2 funciones diferentes que presenta la mucosa intestinal. La absorcin es normalmente mayor que la secrecin, lo que da por resultado un balance positivo en la absorcin de lquidos. Cualquier cambio que ocurra en el flujo bidireccional de agua y electrlitos en el intestino delgado, bien porque se produzca una inhibicin de los procesos de absorcin o porque se estimule la secrecin, o por ambos mecanismos a la vez, el volumen de agua y electrlitos que llega al colon excede su capacidad de absorcin y se produce la diarrea.

MECANISMOS DE ABSORCIN DEL AGUA Y ELECTRLITOS Tanto el intestino delgado como el grueso tienen la capacidad de absorber y secretar lquidos; al equilibrio existente entre estas 2 funciones se le ha denominado tono del transporte intestinal. La absorcin tiene lugar en las vellosidades intestinales y en la superficie epitelial del colon, mientras que la secrecin se produce en las criptas del intestino delgado y el colon. La absorcin de agua por el intestino delgado es debido a gradientes osmticos que se crean cuando los solutos (particularmente el sodio) son absorbidos del lumen intestinal por las clulas epiteliales de las vellosidades (enterocitos).2 El sodio y el cloro son los iones ms importantes involucrados en el movimiento del agua, mientras que los azcares y aminocidos regulan el transporte intestinal del sodio. La absorcin de agua en el intestino est determinada, en gran parte por la absorcin de sodio y cloro; en condiciones normales tiene lugar la entrada de agua y electrlitos, hacia el interior del enterocito, a travs de su superficie luminal y una salida hacia el plasma por la superficie serosa del enterocito. Diversos mecanismos se han descrito para explicar la absorcin de sodio en el intestino delgado, ellos son:

Directamente como ion sodio por difusin electrognica. Unido al ion cloro. Mediante el intercambio con el ion hidrgeno.

Unido a sustancias orgnicas como glucosa o ciertos aminocidos. La absorcin de sodio se lleva a cabo en 2 fases: en la primera se produce la entrada del ion sodio, por un mecanismo electrognico, a travs del "borde en cepillo" del enterocito. En la segunda fase del proceso, la ATPasa-Na-K, enzima ligada al metabolismo celular, suministra la energa para transportar el sodio a travs de la MBL hacia el espacio intercelular. De esta forma, el aumento del flujo de sodio se compensa por un aumento de la actividad de la ATPasa-Na-K en la membrana. Esto hace que la concentracin de sodio en el enterocito sea baja.

Absorcin de sodio en el epitelio intestinal. Fuente: Patofisiologa de la diarrea. En: Enfermedades diarreicas: diagnstico y tratamiento. OPS/OMS 1995: 16-20. Por cada molcula hidrolizada de ATP, se expulsan del enterocito 3 molculas de sodio, lo que permite el intercambio con el plasma por 2 molculas de potasio que entran al enterocito. La expulsin activa de sodio tiende a aumentar la osmolaridad en el espacio intercelular, y esto da lugar a una fuerza osmtica de conduccin para la absorcin activa de agua.

Secrecin de cloro en el epitelio de las criptas. Fuente: Patofisiologa de la diarrea. En: Enfermedades diarreicas: diagnstico y tratamiento. OPS/OMS 1995:16-20. SODIO UNIDO AL ION CLORO Despus que el ion sodio es sacado de forma activa del enterocito por la "bomba de sodio" (sistema ATPasa-Na-K), en la solucin de la serosa, el ion sodio le da una carga elctrica positiva que establece una diferencia de potencial, que proporciona una fuerza para la difusin del ion cloro de la mucosa a la serosa a travs de la ruta paracelular o parcialmente transcelular.25,27 INTERCAMBIO CON EL ION HIDRGENO El ion sodio penetra en el enterocito procedente del lumen intestinal y se intercambia con el ion hidrgeno de forma directa.

SODIO UNIDO A SUSTANCIAS ORGNICAS COMO GLUCOSA, AMINOCIDOS Y ALGUNOS OLIGOPPTIDOS cantidad es de aproximadamente 7 L, lo que hace un total aproximado de 9 a 10 L

ABSORCIN DEL SODIO POR DIFUSIN ELECTROGNICA La absorcin de estos solutos depende absoluta o parcialmente, de la presencia de sodio en el lumen intestinal; la tasa de absorcin de sodio es mucho mayor en presencia de ellos. En ausencia de glucosa, la absorcin de sodio es mnima por esta va. La glucosa se une a un transportador especfico de membrana y este sistema es energizado por el sodio, y juntos penetran a travs de la membrana al enterocito. El efecto producido es el incremento en la absorcin del sodio. La absorcin de la glucosa unida al sodio facilita la

absorcin de gran cantidad de agua. La extensin basocelular de la glucosa se realiza por "difusin facilitada", mediada por un transportador. La absorcin del sodio en el colon se lleva a cabo por un mecanismo de absorcin electrognico, por simple diferencia de potencial electroqumico, y constituye la fuerza principal para la absorcin de agua. En el colon existe un proceso neutro de intercambio de aniones, diferente a lo que ocurre en el intestino delgado. Los iones cloro se absorben a cambio de iones bicarbonato (HCO3). La absorcin de aniones orgnicos a travs de la mucosa colnica establece un estmulo para el transporte de iones y agua. SECRECIN INTESTINAL DE AGUA Y ELECTRLITOS La secrecin de agua y electrlitos se produce en las criptas del epitelio del intestino delgado, donde el cloruro de sodio es transportado del espacio extracelular (EEC) al enterocito, a travs de la (MBL). Posteriormente el sodio es devuelto al EEC por la accin de la "bomba de sodio" ejercida por la enzima ATPasa-Na-K. Simultneamente, el estmulo secretor permite que el cloro pase, a travs de la membrana luminal de los enterocitos de las criptas, al lumen intestinal. Esto da lugar a la creacin de un gradiente osmtico que hace que el agua y otros electrlitos fluyan de manera pasiva del EEC al lumen intestinal a travs de los canales intracelulares En el control intracelular de la secrecin se han descrito hasta el momento 3 tipos de mensajeros secundarios. Ellos son:

Nucletidos cclicos enterocitarios (AMPc y GMPc). Sistema endgeno de produccin de prostaglandinas (PGs). Calcio intracelular.

MEDIADORES Y MODULADORES EXTRACELULARES DEL TRANSPORTE INTESTINAL Existe toda una variedad de sustancias qumicas que pueden modificar el transporte intestinal. Ellas incluyen toxinas bacterianas, mediadores de la inflamacin, neurotransmisores, hormonas y elementos normales del contenido intestinal. Slo algunas actan directamente sobre los enterocitos. La mayora acta sobre los receptores neurales para modular la liberacin de neurotransmisores de los nervios secretores motores.

Algunos factores que influyen en el transporte intestinal de agua y electrlitos

Agentes que aumentan la absorcin intestinal Agentes que disminuyen la absorcin y e inhiben la secrecin estimulan la secrecin - Nutrientes - Toxinas bacterianas . Glucosa . Toxina del Vibrin colrico . Aminocidos . Toxinas de Escherichia coli . Pptidos - Contenidos del lumen intestinal . cidos grasos voltiles (colon) . cidos biliares . Acidos grasos de cadena larga (colon) - Neurotransmisores o neuromodulares . Neuropptido Y - Neurotransmisores o neuromoduladores 8

. Noradrenalina . Dopamina . Somatostatina . Encefalinas . Angiotensina . Glucocorticoides

. Acetilcolina . Prostaglandinas . Leucotrienos . Serotonina . Histamina . Pptido intestinal vasoactivo . Neurotensina . Colecistokinina . Secretina . Glucagn . Bradykinina . Sustancia P . Radicales libres de oxgeno . Factor de activacin plaquetaria (FAP) . Bombesina . Trifosfato de adenosina (ATP)

FACTORES QUE AUMENTAN LA ABSORCIN Y REDUCEN LA SECRECIN La proporcin de sustancias que estimulan la absorcin intestinal es mucho ms pequea que las que provocan la secrecin. Las de mayor importancia son:

Nutrientes luminales que incluyen: o Hexosas (intestino delgado). o Aminocidos ( " "). o Oligopptidos ( " "). o cidos grasos de cadena corta (colon). Neuropptido Y. Se considera el principal agente proabsorcin o antisecrecin liberado por las terminaciones nerviosas entricas. Noradrenalina. Acta sobre los receptores Alfa2 en la membrana celular, reduce la secrecin de las criptas y desacopla el intercambio sodio-hidrgeno en la vellosidad. Se duda si la accin de la noradrenalina en los enterocitos est mediada por una disminucin del AMPc, o en el calcio de la clula o en ambos. La noradrenalina tambin acta en los receptores del sistema nervioso entrico para inhibir la liberacin de acetilcolina y (posiblemente el VIP) de las fibras nerviosas secretomotoras. Encefalinas. Tiene un efecto similar a la noradrenalina en el sistema nervioso entrico. Somatostatina. Se libera por las clulas mucosas paracrnicas e inhibe la secrecin por la accin directa sobre los enterocitos, as como por un efecto indirecto sobre los nervios entricos. Angiotensina. Tiene una accin importante en la proabsorcin y la antisecrecin. Se forma como una respuesta a la liberacin de renina por el rin, promueve la absorcin probablemente actuando por la va de la liberacin de las catecolaminas de las glndulas suprarrenales y los nervios simpticos. Aldosterona. Acelera la absorcin en el colon e incrementa la conduccin del sodio de la membrana mucosa. 9

Glucocorticoides. Estimulan la absorcin, tanto en el intestino delgado como en el colon, y aumentan la actividad de la ATPasa Na-K en la membrana basolateral. Son tambin antisecretores; inducen la sntesis de la lipomodulina, una protena intracelular que inhibe la accin de la fosfolipasa A2, y suprime la liberacin del precursor eicosanoide, el cido araquidnico de la membrana celular. Eicosanoides. Son una gran familia de sustancias transmisoras locales que incluyen las prostaglandinas y los leucotrienos, cada uno de los cuales es un potente secretagogo.

FACTORES QUE ESTIMULAN LA SECRECIN Y REDUCEN LA ABSORCIN La secrecin se considera un mecanismo de defensa del organismo, que produce secrecin de lquidos siempre que el epitelio intestinal se encuentre daado, irritado o invadido por agentes qumicos o elementos extraos. Existe una gran variedad de sustancias que pueden estimular al intestino a secretar lquidos. Ellas incluyen: toxinas bacterianas, neurotransmisores y sustancias paracrnicas liberadas de: leucocitos, linfocitos, macrfagos, mastocitos (clulas cebadas), clulas enteroendocrinas y enterocitos daados. Comparativamente, algunas de ellas actan de forma directa sobre el enterocito, pero la mayor parte opera por la va del sistema nervioso entrico, de las clulas inflamatorias o inmunorreactivas.

Enterotoxinas bacterianas. Las enterotoxinas bacterianas constituyen posiblemente la causa ms estudiada de secrecin intestinal. La toxina del clera se une a una glucoprotena en la membrana celular e induce la secrecin en una pocas horas. La subunidad A de la toxina colrica se separa de la protena G unida a la membrana, para liberar un fragmento que es capaz de atravesar la clula y activar el sistema adenilciclasa. Tambin las cepas enterotoxignicas de Escherichia coli liberan una toxina termolbil (TL) que tiene una accin similar a la toxina del clera, mientras que las toxinas termoestables de enterobacterias como la Yersinia enterocoltica, provocan secrecin mediante la activacin del sistema guanilciclasa.32 La serotonina puede provocar secrecin de diversas formas, mediante la accin directa sobre el enterocito; por la interaccin con receptores especficos en los nervios eferentes que provocan secrecin refleja mediada por la liberacin de acetilcolina y/o un pptido intestinal vasoactivo y por la estimulacin de fagocitos para producir prostaglandinas. La neurotensina interacta con receptores en los nervios entricos para liberar sustancia P, la cual funciona como un neurotransmisor secretor y produce desgranulacin del mastocito.

Epitelio intestinal daado. Otros organismos como virus y Shigella pueden invadir y daar el epitelio intestinal directa o indirectamente a travs de la liberacin de agentes citotxicos. La diarrea es una consecuencia de muchos trastornos inflamatorios y parece probable que la hipersecrecin sea un componente importante de la reaccin inflamatoria del epitelio intestinal.41

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Muchos de los mediadores de la inflamacin son secretagogos intestinales. El dao de la clula epitelial estimula el metabolismo del cido araquidnico por la va de la cicloxigenasa y libera prostaglandina E2, la cual puede inducir la secrecin intestinal. Los secretagogos pueden tambin ser liberados de clulas inflamatorias y de inmunocitos. Ellos incluyen histamina, serotonina, radicales libres de O2, factor de agregacin plaquetaria (FAP) y kininas. Estas sustancias actan por diversas vas:

Las kininas estimulan la fosfolipasa A en la membrana celular y liberan cido araquidnico, que a su vez libera eicosanoides. La va del metabolismo del cido araquidnico depende del tipo de clulas: las clulas epiteliales y de la lmina propia liberan productos de la cicloxigenasa (prostaciclinas, prostaglandinas y tromboxanos), mientras que los leucocitos y mastocitos liberan productos de la lipoxigenasa (leucotrienos). Las prostaglandinas pueden provocar secrecin por un efecto directo en los enterocitos o por la va de un reflejo nervioso entrico. Los leucotrienos tambin pueden causar secrecin, pero probablemente por la va de la liberacin de productos de los mastocitos. La actividad de los leucocitos tambin puede liberar radicales libres de O 2 que contribuyen a la secrecin y desgranulacin de mastocitos por liberacin de prostaglandinas de los enterocitos. La histamina acta a travs de receptores sobre los nervios entricos y los fagocitos. La observacin de que la secrecin inducida por varios de estos mediadores puede ser parcialmente inhibida por neurotoxinas o agentes anticolinrgicos indica que muchos pueden ejercer sus efectos por la va del sistema nervioso entrico.42,43 Como consecuencia de esto, los receptores neuropptidos se han encontrado en la membrana de las clulas inflamatorias de manera que el alcance de la interaccin entre los sistemas nervioso e inmune sea muy grande.

MALABSORCIN DE NUTRIENTES La diarrea asociada con una absorcin alterada de nutrientes puede tener tambin un componente secretorio importante que se expresa de diversas formas:

La secrecin de base se aumenta por la atrofia de las vellosidades intestinales como ocurre en la enfermedad celaca. Puede ser estimulada por inflamacin o por alergia. Aumento de la secrecin debido a la presencia de cidos grasos no absorbibles o cidos biliares en el colon, posiblemente como resultado de la accin de productos derivados de la degradacin bacteriana en las clulas enteroendocrinas. La bilis y los cidos grasos no saturados provocan secrecin que puede ser inhibida parcialmente por neurotoxinas que involucran al sistema nervioso entrico.

MECANISMOS FISIOPATOLGICOS DE LA DIARREA La diarrea es una consecuencia de la disfuncin en el transporte de agua y electrlitos a nivel del intestino. Como resultado de esta alteracin se produce un aumento de la frecuencia, 11

cantidad y volumen de las heces, as como un cambio en su consistencia por el incremento de agua y electrlitos contenidos en ellas. Todo esto condiciona un riesgo, que es la deshidratacin y los trastornos del equilibrio hidromineral.

Estructura del intestino delgado normal. Fuente: WHO. Diarrhoeal diseases. Control programm. WHO/CDD Serie 90.13. Los mecanismos patognicos que ocasionan diarrea estn en dependencia de los agentes causales que la producen. En la actualidad se describen varios mecanismos:

Invasividad. Invasin de la mucosa seguida de multiplicacin celular intraepitelial y penetracin de la bacteria en la lmina propia. La capacidad de una bacteria para invadir y multiplicarse en una clula, causando su destruccin, est determinada por la composicin del lipopolisacrido de la pared celular de dicha bacteria en combinacin con la produccin y liberacin de enzimas especficas. La invasividad est regulada por una combinacin de plsmidos especficos y genes cromosomales que varan de un enteropatgeno a otro. Produccin de citotoxinas. stas producen dao celular directo por inhibicin de la sntesis de protena. Produccin de enterotoxinas. Da lugar a trastornos del balance de agua y sodio y mantienen la morfologa celular sin alteraciones. Adherencia a la superficie de la mucosa. Esto da por resultado el aplanamiento de la microvellosidad y la destruccin de la funcin celular normal.

En la adherencia celular intervienen factores como: pelos o vellos, glicoprotenasu otras protenas que permiten la colonizacin bacteriana del intestino. La presencia de uno o varios de estos factores que se unen a receptores especficos en la superficie del enterocito, tiene gran importancia en la adhesin, que constituye la primera fase de la infeccin.

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CLASIFICACIN DE LA DIARREA INFECCIOSA AGUDA La diarrea infecciosa aguda es aquella que tiene una duracin menor de 14 das. Actualmente se clasifica de manera prctica en diarrea acuosa y diarrea con sangre47,48 (fig. 10) Clasificacin de la diarrea infecciosa aguda. Fuente: Adaptado de: Rivern Corteguera RL, Gonzlez Fernndez NA. Atencin de la diarrea con sangre. Rev Cubana Med Gen Integral 1996;12(1):50-8. DIARREA ACUOSA La diarrea acuosa puede ser secretora u osmtica y la diarrea con sangre puede ser invasiva o no invasiva. DIARREA SECRETORA Se define como un cuadro diarreico, aqul que es el resultado del movimiento neto de agua y electrlitos desde la mucosa intestinal hasta el lumen, y cuyo volumen excede los 10 mL/kg/da y cuya osmolaridad es similar al plasma. La diarrea secretora es una diarrea acuosa abundante que produce deshidratacin con trastornos del equilibrio hidroelectroltico y cido bsico y es producida principalmente por el Vibrio cholerae y la Echerichia coli enterotoxignica (ECET), aunque otras bacterias como la Shigella spp, la Yersinia enterocoltica y las Aeromonas tambin pueden producirla. VIBRIO CHOLERAE El Vibrio cholerae produce una enterotoxina que est formada por una subunidad A y otra subunidad B. El vibrio llega a la superficie del enterocito, se adhiere a ella y produce la toxina colrica. La subunidad A se desprende de la bacteria y se une a un receptor de membrana GM1, en la superficie del enterocito mientras que la subunidad B se une a la membrana celular. Posteriormente la subunidad A penetra en la membrana celular, se une a un receptor, en la membrana basolateral del enterocito, y se genera el AMPc intracelular, el cual estimula el canal de cloro en las criptas intestinales, lo que incrementa la secrecin de agua y electrlitos e inhibe el cotransporte de sodio y cloro en las clulas de las vellosidades. Como resultado de estas 2 acciones en las criptas y en las vellosidades por la toxina colrica, la secrecin de lquidos en el lumen intestinal lleva a una diarrea secretora. La toxina colrica (TC) puede estimular al intestino delgado por activacin secundaria de los metabolitos del cido araquidnico, y aumentar la produccin de prostaglandinas, las cuales activan el sistema nervioso entrico. Este proceso parece estar mediado por la 5hidroxitriptamina (5-HT) liberada por las clulas cromafines y la neurotoxina liberada por las clulas neuroendocrinas. Estos neurotransmisores pueden actuar independientemente en las clulas epiteliales y provocar secrecin o secundariamente, como es el caso de la produccin de prostaglandina-E2 por la estimulacin de la 5-hidroxitriptamina, para provocar secrecin de lquidos. 13

ESCHERICHIA COLI ENTEROTOXIGNICA La (ECET) produce 2 tipos diferentes de enterotoxinas, la termolbil (TL) y la termoestable (TE). Ambas dan lugar a diarrea secretora. Las cepas de ECET poseen los plsmidos necesarios para producir una enterotoxina TL, que es similar a la TC. Ambas toxinas son estructuralmente similares y la homologa de sus aminocidos tiene alrededor del 80 % de similitud. Una de sus diferencias radica en que los genes que regulan la TL se encuentran en los plsmidos, mientras que los genes de la TC estn en los cromosomas. La ECET se adhiere a las clulas epiteliales de la mucosa intestinal por medio de organelas en forma de pelos, y denominadas fimbrias o pilis, ubicadas en la superficie de las bacterias. Ellas actan como factor de colonizacin que permiten contrarrestar los movimientos peristlticos intestinales y adems constituyen un mecanismo de defensa del huesped. El control gentico de produccin de las toxinas (TL y TE) de ECET reside en plsmidos transferibles. Adems de la elaboracin de las toxinas, las cepas de ECET producen protenas fimbriales, por medio de las cuales se adhieren a receptores especficos. Se han identificado 6 antgenos diferentes determinantes para las fimbrias de ECET (CS1 a CS6). Estos antgenos forman combinaciones que se agrupan en familias y se denominan factores de colonizacin antgenos (CFA). En la actualidad se han descrito alrededor de 15 tipos diferentes de estos factores adhesivos. Los ms importantes son: K88, K99, 987P y F41 producidos por cepas de ECET de origen animal y CFA-1, CFA-II, CFA-III y CFA-IV en cepas aisladas en humanos. La produccin de factores de adherencia, al igual que en las enterotoxinas, est controlada por plsmidos y restringida a ciertos serotipos de ECET. La TL de ECET estimula la actividad enzimtica adenilciclasa en las clulas epiteliales del intestino delgado y provoca una prdida considerable de agua y electrlitos. Estructualmente la TL est compuesta por 2 subunidades, la subunidad A que posee la actividad enzimtica y est constituida por 2 fracciones, una A1 cuya funcin es la ribosilacin del ADP que provoca un aumento del AMPc intracelular y otra fraccin A2 la cual participa en la unin de la subunidad A1 con la subunidad B as como en el proceso de internalizacin de la subunidad A a la clula intestinal. La subunidad B tiene la propiedad de unir la toxina a un ganglisido GM-1 presente en la superficie de la clula epitelial intestinal, el cual acta como su receptor para facilitar la internalizacin de la subunidad A. En la TE de ECET hay que diferenciar 2 tipos de enterotoxinas TE-1 y TE-2. Ambas difieren en la secuencia de aminocidos y sus caractersticas de unin al receptor. La toxina TE-1 se une estrechamente a un receptor intestinal y activa la enzima guanilciclasa en las clulas de la mucosa intestinal para producir secrecin. El mecanismo de accin de la TE-2 es desconocido. La ECET es uno de los agentes productores de la diarrea del viajero.

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SHIGELLA La Shigella spp produce una citotoxina que tiene 3 funciones diferentes, una de las cuales es actuar como una enterotoxina que desencadena el sistema adenilatociclasa y da lugar a una diarrea secretora en sus inicios. HORMONAS Hormonas intestinales es la denominacin que se ha dado a numerosos pptidos muchos de los cuales alteran la funcin gastrointestinal en el sistema gastroenteropancretico. El nmero de pptidos identificados se ha incrementado desde principios de siglo; la gastrina y la secretina fueron los primeros. Muchos de ellos no son hormonas y actan localmente. La comunicacin de una clula con otra, por pptidos, ha sido clasificada en 4 tipos diferentes: endocrina, paracrina, neurocrina y autocrina. De acuerdo con la interaccin de una clula con otra, las hormonas actan unindose a receptores. Sobre la base de esto existen 3 clases diferentes de receptores hormonales: protena G-acoplada, que representa el 80 % de todos los receptores hormonales; las enzimas disparador ligante y el receptor del disparador ligante del canal inico.

Localizacin gastrointestinal gastroenteropancreticas

Localizacin Estmago

de

las

principales

hormonas

Hormonas Gastrina Somatostatina Pncreas Insulina Glucagn Polipptido pancretico Somatostatina Duodeno y yeyuno Secretina Colecistoquinina Motilina Polipptido inhibidor gastric Somatostatina leo o colon Enteroglucagn Polipptido YY Neurotensina Somatostatina Tomado de: Walsh JH, Mayer EA. Gastrointestinal hormones. En: Sleisenger MH, Fordtran JS, (eds): Gastrointestinal Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management, ed 5. Philadelphia: WB Saunders; 1993:19. Las hormonas actan como secretagogos y, liberadas por varios tumores, actan a travs de estos receptores provocando diarrea secretora.

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DIARREA OSMTICA La diarrea osmtica es aqulla que se produce por un incremento de carbohidratos en el lumen intestinal, como consecuencia de lesiones en forma de parches en las vellosidades intestinales y por la invasin de los enterocitos de la vellosidad y la posterior aglutinacin de las vellosidades afectadas.

Mecanismo de produccin de la diarrea osmtica. Fuente: Tomado de: Chauliae M. Water requirement: Physiology and pathology. En: Diarrhoeal diseases. International childrens. Pars: Children in the Tropics 1985;158:11-9. La necrosis de la porcin superior (apex) de las vellosidades da lugar a que en un perodo de 12 a 40 horas, los enterocitos de las criptas, que son enterocitos secretores, cubran totalmente la vellosidad y den lugar a reas donde hay secrecin de lquidos y la absorcin est disminuida o ausente. En la medida que las lesiones se hacen ms extensas tendr lugar una menor absorcin y se aumentar la secrecin. Este mecanismo de produccin de diarrea osmtica es el que provocan los agentes virales, principalmente los rotavirus. Otro mecanismo de produccin de diarrea osmtica es el que ocurre por la adhesin de algunos protozoos al "borde en cepillo" del enterocito que bloquean la entrada de agua, electrlitos y micronutrientes lo que produce un exceso de carbohidratos a nivel del lumen intestinal, que son atacados por las bacterias con produccin de cido lctico, lo cual da lugar a una diarrea cida que se traduce clnicamente por un marcado eritema perianal. Los parsitos 16

que con mayor frecuencia presentan este tipo de diarrea con acentuada malabsorcin a los carbohidratos son la Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Ciclospora cayetanensis y los Microsporidios, aunque los pacientes inmunosuprimidos presentan un componente de hipersecrecin. Tambin puede producirse una diarrea osmtica cuando se ingiere una sustancia osmticamente activa de pobre absorcin, esto puede suceder cuando se administran purgantes como el sulfato de magnesia. Si la sustancia es ingerida con una solucin isotnica, el agua y los solutos pasan por el intestino sin absorberse, y esto da lugar a la diarrea osmtica. Este tipo de diarrea se puede observar en los pacientes con malabsorcin a los disacridos (lactosa) y en lactantes alimentados con el seno materno (exceso de lactosa) o cuando se administran grandes cantidades de leche animal o leches muy concentradas. DIARREA CON SANGRE La diarrea con sangre se presenta con una elevada frecuencia en nios menores de 5 aos. Constituye un problema de salud en los pases subdesarrollados y puede expresarse con manifestaciones clnicas severas que pueden llevar al paciente a la muerte y, en otras ocasiones, su cuadro clnico es ms benigno por tener sus agentes causales una vida autolimitada.90 De una manera prctica, la diarrea con sangre puede ser invasiva y no invasiva. Diarrea con sangre invasiva La diarrea con sangre invasiva tiene como prototipo a la Shigella, aunque tambin puede ser producida por otros agentes bacterianos enteropatgenos como son: Escherichia coli enteroinvasiva, Salmonella, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocoltica y Vibrio parahemolyticus. SHIGELLA Los mecanismos patognicos para explicar la infeccin por Shigella han sido numerosos. Se han empleado modelos experimentales para probar la capacidad de invasin de las clulas epiteliales, que incluyen: la prueba de Sereny, que detecta la propiedad de un organismo para producir queratoconjuntivitis por invasin de la crnea en conejillos de India; pruebas que emplean monocapas de clulas de mamferos (HeLa u otras) que exploran la penetracin intracelular, el examen histolgico o por microscopia electrnica del intestino de animales de experimentacin infectados, en busca del microorganismo en su epitelio; la produccin de lquido en ligadura de asa ileal del conejo; la instalacin de genes en cepas de E. coli K12 para demostrar sus propiedades de virulencia y la presencia de un lipopolisacrido antgeno O; as como la elaboracin de una potente toxina que invade la clula. La diarrea invasiva por Shigella se produce cuando sta es ingerida y vence las barreras de resistencia inespecficas del husped, tales como la motilidad intestinal, la flora normal del intestino y el moco. La enterotoxina induce cambios en la motilidad intestinal lo que favorece la colonizacin del intestino.98 Existen evidencias de que en la flora normal del colon, las proteasas y glucosidasas pueden modificar el epitelio colnico al mejorar la adherencia de la Shigella.89 El gnero Shigella produce una potente toxina que posee efectos enterotxicos, 17

citotxicos y neurotxicos. La Shigella dysenteriae 1 (Sd1) produce la mayor cantidad de toxina Shiga, mientras que otras especies elaboran concentraciones ms pequeas de una toxina similar a la toxina Shiga. La Shigella penetra en el tubo digestivo y produce una invasin superficial, atraviesa las barreras propias del organismo, penetra en las clulas epiteliales intestinales (enterocitos) y da lugar a lesiones inflamatorias y en ocasiones ulceraciones en la porcin distal del leon y, de forma ms marcada, en el colon. Una vez en el interior del enterocito prolifera all o en la lmina propia y produce una citotoxina. El organismo, como una respuesta inflamatoria, moviliza hacia la circulacin sangunea una serie de elementos como linfocitos, plasmocitos y leucocitos polimorfonucleares (LPN) con la finalidad de neutralizar al agente agresor. La citotoxina liberada por la Shigella (toxina Shiga) tiene un origen endocelular, con un peso molecular que oscila entre 68 000 y 76 000 daltons y es elaborada por una proenzima que requiere de modificaciones para obtener su actividad mxima. La toxina Shiga tiene varias acciones, la primera es la de actuar como una enterotoxina y desencadenar el sistema adenilatociclasa, lo que da lugar a una diarrea secretora en sus inicios, con prdidas elevadas de agua y electrlitos, que pueden producir una deshidratacin. Otra de las acciones de la toxina Shiga, es aquella dependiente de las subunidades que la componen. As la subunidad A es la que acta inactivando los ribosomas 60S, que inhiben la sntesis de protenas y las subunidades B forman parte de la molcula que ataca a las clulas de la membrana. Este efecto citoltico de la toxina destruye al enterocito en pocas horas, ocasiona ulceraciones en la mucosa, y da lugar a la produccin de heces con moco, pus y sangre con LPN; la otra accin de la toxina es la de comportarse como una neurotoxina y producir edema y hemorragias como consecuencia del dao ocasionado en el endotelio de los pequeos vasos del sistema nervioso central.

Mecanismo de produccin de la diarrea invasiva. Fuente: Tomado de: Chauliac M. Water requirement: physiology and pathology. En: Diarrhoeal diseases. International Childrens. Pars: Children in the Tropics 1985;158:11-9. Los factores determinantes de la virulencia de la Shigella estn codificados por genes localizados en el ADN cromosomal y del plsmido. Se ha demostrado que los genes ms recientes son portadores de grandes plsmidos de 120-140 mdaltons los cuales se encuentran en el interior de la bacteria. Estos plsmidos determinan la comprensin de la invasibilidad de las clulas de los mamferos por estos organismos invasores, pues la prdida de un plsmido

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de 140 mdaltons se acompaa de la eliminacin del fenotipo invasivo. Este fenotipo puede ser reparado por transferencia conjugada de un plsmido similar de cepas heterlogas invasivas. La Shigella produce diarrea por invasin de la mucosa y proliferacin bacteriana en el interior del enterocito. Cuando se examinan las heces microscpicamente, el moco de sta contiene abundantes leucocitos polimorfonucleares. ESCHERICHIA COLI ENTEROINVASIVA Su mecanismo patognico es muy similar al de la Shigella, tiene la capacidad para colonizar, invadir y destruir los enterocitos del colon, propiedades que se codifican genticamente por ADN cromosomal y de plsmidos. La ECEI posee un plsmido de 120 mdaltons que guarda cierta homologa con el plsmido de virulencia de la Shigella. Elabora una enterotoxina que se presenta con mayor intensidad en presencia de un ambiente bajo en hierro. SALMONELLA NO ENTEROCOLTICA TIFODICA, CAMPYLOBACTER JEJUNI Y YERSINIA

Estos agentes bacterianos producen diarrea con sangre y por translocacin de la mucosa seguida por proliferacin bacteriana en la lmina propia y en los ganglios linfticos mesetricos. En biopsias realizadas a pacientes con aislamiento de Campylobacter jejuni se ha podido observar una mucosa inflamada y edematosa con disminucin de clulas epiteliales, irregularmente espaciadas y poca produccin de moco. Tambin se observan abscesos en las criptas e infiltracin de la lmina propia con leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y clulas plasmticas. En ocasiones, las lesiones son muy similares a una colitis ulcerativa aguda. Algunas cepas de Salmonella y Campylobacter jejuni elaboran toxinas termolbiles muy similares a la TL de ECET y de Vibrio clera, y otras cepas de Yersinia enterocoltica y de Salmonella producen enterotoxinas estables al calor semejantes a la TE de ECET. DIARREA CON SANGRE NO INVASIVA ESCHERICHIA COLI ENTEROHEMORRGICA La diarrea con sangre no invasiva tiene como prototipo a la Escherichia coli enterohemorrgica (ECEH). Los primeros estudios de este tipo de Escherichia coli se realizaron en 1983, cuando se asociaron cepas de Escherichia coli del serotipo O157H7 raramente encontradas con anterioridad, con un brote de una nueva enfermedad, la colitis hemorrgica, caracterizada por diarrea con abundante sangre y sin fiebre. Estudios realizados posteriormente pusieron de manifiesto que dichas cepas pueden producir tambin un sndrome hemoltico urmico y llevar a una insuficiencia renal aguda. En los ltimos aos se han producido numerosos brotes de esta enfermedad en EE.UU. y Canad vinculados principalmente con la ingestin de leche no pasteurizada y hamburguesas no bien cocinadas, elaboradas con carne de vacunos. Existen estudios que indican que el

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ganado vacuno es el principal reservorio de ECEH, por lo que la colitis hemorrgica por ECEH O157H7 es considerada como una zoonosis. Las cepas de serotipo O157H7 elaboran 2 potentes citotoxinas que destruyen las clulas Vero, por lo que reciben el nombre de verotoxinas (VT-1 y VT-2). Estas toxinas estn relacionadas, biolgica y estructuralmente, con la toxina Shiga sintetizada por la Shigella dysenteriae tipo l (Sdl) por lo que se propuso la denominacin de toxinas similares a la toxina Shiga (SLT-1 y SLT-2). El aspecto clnico ms relevante de la ECEH es su habilidad para causar el sndrome hemoltico urmico, caracterizado por anemia microangioptica, trombocitopenia e insuficiencia renal. La ECEH presenta 3 mecanismos patognicos caractersticos:

Adherencia mediada por un plsmido que codifica sus fimbrias. Lesiones de unin y destruccin esfacelada idnticas a las que produce la ECEP y mediadas por un gene cromosomal similar a la ECEP eae. Produccin de 1 2 toxinas similares a la toxina elaborada por la Shigella dysenteriae tipo 1 y denominadas toxinas parecidas a la toxina Shiga I y II (SLT-1 y SLT-2).

Tambin se les ha dado el nombre de verotoxina I y II (VT-1 y VT-2) por su capacidad de destruir las clulas Vero en cultivos de tejidos. Estas toxinas inhiben la sntesis de protenas y causan dao directo a la clula epitelial del intestino. Hasta el momento se han identificado 10 serogrupos y 55 serotipos de ECEH, de los cuales las vas comnmente aisladas son los serogrupos O157, O26 y O111 y los serotipos H7, H11 y H32. La Escherichia coli O157 H7 se considera una enfermedad emergente y en 1993 provoc, en la parte occidental de los EE.UU., el mayor brote epidmico con ms de 500 casos confirmados por cultivos con 56 pacientes que desarrollaron sndrome hemoltico urmico como complicacin y 4 defunciones en nios. ESCHERICHIA COLI ENTEROAGREGATIVA Los estudios realizados sobre la capacidad adherente de la E.coli a clulas heteroaploides (HEp-2) muestran que, adems de la adherencia localizada, existen otros 2 mecanismos: uno llamado difuso, que se produce cuando las bacterias se unen al citoplasma celular, y otro agregativo, que se forma cuando las bacterias se acumulan en forma de empalizada tanto en la superficie celular como en el vidrio de la preparacin. Estudios recientes han definido algunas caractersticas de estas cepas, como es el fenmeno de la autoagregacin, que est determinado por un plsmido de 55 a 65 mdaltons, que codifica para una fimbria de adherencia, un lipopolisacrido uniforme y una nueva enterotoxina termoestable (TE) denominada toxina enteroagregativa estable (TEAE). Se han detectado algunas cepas que elaboran una segunda toxina termolbil antignicamente relacionada con la hemolisina de E. coli, la cual puede causar necrosis de las microvellosidades, acortamiento de las vellosidades intestinales e infiltracin mononuclear de la submucosa. La capacidad de las cepas de E.coli enteroagregativa (ECEAgg) para sobrevivir largo tiempo en el intestino humano y la produccin de una o ms de las toxinas descritas, pudiera explicar la 20

persistencia de las diarreas por ellas producidas. Se han aislado cepas de ECEAgg en nios con diarrea con sangre, aunque en la actualidad se desconoce si existen diferentes cepas agregativas relacionadas con diarreas persistentes u otras en relacin con diarrea con sangre. Estudios recientes muestran la existencia de una toxina que es capaz de producir lesiones hemorrgicas severas cuando se inoculan ratas con la toxina purificada. Esto pudiera apoyar la capacidad de cepas de ECEAgg para causar diarrea con sangre en humanos. Estudios realizados en Mxico identifican el 51 % de pacientes con diarrea persistente como portadores de ECEAgg y slo el 5 % en nios asintomticos. CLOSTRIDIUM DIFFICILE La colitis por Clostridium difficile es una enfermedad mediada por toxinas de accin local y en raras ocasiones puede invadir el torrente circulatorio. Produce 2 tipos diferentes de toxinas: la toxina A es una enterotoxina y el factor patognico de mayor importancia, mientras que la toxina B es una citotoxina con un efecto muy pequeo o nulo en ratones. El primer paso en su patognesis es el enlace de la toxina A a un receptor especfico. La actividad de la toxina A enlazada y su respuesta biolgica es muy baja al nacimiento y aumenta durante las primeras 3 semanas de vida para alcanzar los niveles del adulto a los 30 o 40 das de edad. La baja actividad de la toxina enlazada puede explicar la falta de respuesta de la enfermedad en nios colonizados por Clostridium difficile. Despus de enlazarse con el receptor existente en el "borde en cepillo" del enterocito, la toxina A es internalizada y despus de un perodo de latencia de 1 a 2 horas ocurren alteraciones en la estructura del citoplasma, con inclusin de la despolimerizacin de actinas filamentosas, se abren en las clulas intestinales las uniones hermticas y aumentan la permeabilidad transepitelial. La accin principal de la toxina A en el intestino es su habilidad para producir una respuesta inflamatoria aguda con activacin de macrfagos, mastocitos y movilizacin de neutrfilos. Estos mecanismos que envuelven la respuesta inflamatoria son complejos e involucran la liberacin en varias clulas, de potentes mediadores de la inflamacin y citocinas incluyendo prostaglandina E2, leucotrieno B4 y C2, factor de activacin plaquetaria, interleucina1 y 8 (IL-1, IL-8) e histamina. La colitis pseudomembranosa (CPM) asociada a Clostridium difficile es muy diferente a las lesiones descritas en animales experimentales. La principal diferencia radica en la focalizacin de la pseudomembrana colnica en la infeccin humana. Histolgicamente las pseudomembranas estn compuestas por restos necrticos, moco y clulas inflamatorias que fluyen hacia afuera de la superficie mucosal.144 Puede producir diarrea con sangre y no es invasiva. La patogenia de la diarrea aguda infecciosa ha tenido grandes avances en los ltimos 20 aos, lo cual ha permitido explicar muchas de las interrogantes que se tenan en dcadas pasadas. Sin embargo, es un captulo abierto que en lo que queda de siglo y en el prximo, se perfeccionar cada vez ms, acorde con el desarrollo cientificotcnico alcanzado en esa poca futura.

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FISIOPATOLOGIA DEL ASMA

Factores asociados al desarrollo del asma El asma es una condicin heterognea con una gran complejidad, que tiene una base gentica que interacta con diferentes factores de riesgo como el ambiente, el fumado, infecciones respiratorias, alergia, comida y cambios en la flora intestinal que se van a expresar de diferentes maneras. Asma y gentica El asma se ha asociado con la herencia desde 1923 cuando Coca y Croke la describieron como un desorden atpico que comparta una tendencia hereditaria con la rinitis y la dermatitis atpica. Este factor gentico se conoce hoy como complejo y multifactorial porque no se transmite en la forma mendeliana autosmica dominante o recesiva sino a travs de una manera polignica a travs de varios cromosomas. Los estudios actuales reportan como responsable de la transmisin del asma a los cromosomas 4,5, 6, 11, 13 y 14. Identificando al brazo largo del cromosoma 11 como un marcador de atopia. Se ha relacionado niveles elevados de IgE con hiperreactividad bronquial, y un gene que regula la hiperreactividad bronquial se encuentra localizado muy cerca del locus principal que regula la produccin de IgE en el cromosoma 5q. Estos hallazgos fundamentan la existencia de uno o ms genes en el cromosoma 5q que definen la susceptibilidad a asma. Al menos cuatro regiones cromosmicas se han identificado en la hiperreactividad bronquial y la actividad de IgE: el grupo de gene para IL-4 en el cromosoma 5q, los genes de respuesta inmune especfica ligados a MHC en el cromosoma 6p21 y la sub-unidad B del receptor de alta afinidad para IgE en el cromosoma 11q13. Y estudios recientes han identificado seis conexiones asociadas con asma atopica en los cromosomas 4, 6, 7, 11, 13 y 16. Sensibilizacin alergnica El feto puede producir IgE al final del primer trimestre, pero son pocos los recin nacidos que presentan niveles de IgE cuantificables en el cordn umbilical. Hay evidencia que la sensibilizacin alergnica puede producirse intratero, como lo demuestra el hecho de linfocitos T reactivos ante alergenos en el cordn umbilical. Estudios restropectivos han documentado que infecciones respiratorias durante el embarazo se asocia a asma bronquial infantil, y este efecto es mayor si la infeccin se produce durante el primer trimestre. Los caros del polvo casero son la fuente de alergenos ms frecuente en nios. Los alergenos de los caros son enzimas que se encuentran en sus heces. Que en partculas esfricas de 10 ug o en sus fragmentos son inhalados a los pulmones, donde los alergenos son liberados. Las mascotas son los segundos como fuente de alergenos, reportndose hasta en un 50% de los nios asmticos sensibilizacin a los alergenos del perro y el gato. La sensibilizacin es un prerrequisito para el desarrollo de alergia. Se ha demostrado que la exposicin a alergenos durante los primeros meses de la vida es determinante para el desarrollo de alergia posteriormente. Niveles de alergenos de caros mayores de 2 ug/g de 22

polvo y de alergenos de gato mayores de 8 ug/g de polvo aumentan el riesgo de sensibilizacin. Alergenos del medio ambiente Los plenes asociados al desarrollo del asma son principalmente los de los arboles, csped y zacates de maleza. Los hongos y levaduras son tambin alergenos asociados al asma, siendo Alternaria y Cladosporium los ms importantes. Infecciones respiratorias virales No hay una evidencia que las infecciones virales causen directamente el desarrollo del asma, aunque est bien establecido que las infecciones virales son desencadenantes de las crisis de asma. Y se deben considerar como uno de los factores de riesgo que pueden contribuir al desarrollo del asma Fumado La combustin del tabaco produce una gran cantidad y complejas mezclas de de gases, vapores y particulas. Ms de 4,500 componentes y componentes han sido identificado en el humo del tabaco, entre particulas respirables, hidrocarbonos policiclicos, monxido de carbono, dixido de carbono, xido ntrico, nicotina y acrolena. Los nios menores de 2 aos son especialmente susceptibles a morbilidad respiratoria por el fumado de los padres, y de manera muy especial durante el embarazo. Varios estudios han documentado un incremento en el riesgo de sufrir asma en lo nios hijos de padres fumadores. Factores que desencadenan crisis de asma

Los desencadenantes son aquellos factores de riesgos que causan las crisis de asma induciendo la inflamacin, provocando la bronco constriccin o ambas. Los desencadenantes varan de persona a persona de poca a poca. Incluyen los factores que hemos mencionado como factores causantes de asma (alergenos) que ya haban sensibilizado las vas areas de la persona con asma. Tambin son desencadenantes: el ejercicio, el fro, cambios climticos, irritantes, gases y emociones. Estos desencadenantes no pueden causar asma para que se desarrolle de forma inicial, pero pueden desencadenarla cuando ya est establecida. Otros factores que pueden desencadenar crisis de asma son: rinitis, sinusitis, poliposis, reflujo gastroesofgico, menstruacin y embarazo. Fisiopatologa Los hallazgos ms importantes de las autopsias de pacientes fallecidos por asma y por lavados bronquiales realizados con broncoscopa flexible son la infiltracin de eosinfilos en la va area y en la matriz pulmonar e infiltracin linfocitaria, con predominios de Linfocitos Ayudadores tipo 2, junto con mastocitos, neutrcilos y basfilos . Hay un engrosamiento de la membrana basal en un intento por compensar las clulas epiteliales y miofibroblastos que estn por debajo de del epitelio proliferado. El colgeno es de tipo III envs de tipo IV y la 23

fibronectina reemplaza la laminita. Ocurren otros cambios trficos como hipertrofia e hiperplasia del msculo liso, incremento de las clulas en copa, ensanchamiento de glndulas submucosas y remodelacin del tejido conectivo de la va area. Estos cambios histopatolgicos son consecuencia del proceso inflamatorio que procede de una cascada de eventos que son responsables de su generacin y perpetuacin. Las fases de la inflamacin La respuesta de la va area a un antgeno inhalado tiene dos patrones caractersticos: Respuesta asmtica inmediata Respuesta asmtica tarda

Aunque la mayora de los estudios en asma han identificado un patrn dual que resulta de la unin de las dos anteriores. Y particular importancia se le ha dado a la respuesta asmtica tarda en el desarrollo de la obstruccin crnica. Respuesta asmtica inmediata (RAI): Obstruccin aguda de la va area en los 15 minutos posteriores a la exposicin del antgeno. Los mastocitos liberan mediadores preformados y generan una variedad de factores, que sobre una base de hiperreactividad bronquial, la reaccin bronquial inmediata a los mediadores broncoespsticos es ms acentuada. Los mediadores de los mastocitos que participan en la RAI incluyen: histamina, prostaglandinas, leucotrienos C4, D4 y E4 y factores quimiotcticos para neutrofilos y eosinfilos. Debido a la activacin por el antgeno y a la interaccin de la IgE con la membrana celular los mastocitos inician el metabolismo del cido araquidnico para generar prostaglandinas y leucontrienos. Los LC4, LD4 y LE4 junto con la histamina tienen la propiedad de contraer el msculo liso bronquial y aumentar la permeabilidad vascular. No hay aumento de celularidad. Respuesta asmtica tarda (RAT): Es la obstruccin bronquial que ocurre 4 a 6 horas despus de la exposicin al alrgeno. Se caracteriza por: una pobre respuesta a los broncodilatadores, aumento de la hiperreactividad bronquial y desarrollo de la inflamacin bronquial, estas dos ltimas caracterstica son claves en la patognesis del asma. La RAT se caracteriza por el reclutamiento de clulas inflamatorias en la va area que incluyen: neutrfilos, macrfagos, linfocitos, eosinfilos, monocitos y basofilos. Los componentes de la RAT incluyen: broncoespasmo, edema e inflamacin. Una adicional consecuencia de la RAT es un aumento de la reactividad bronquial, de esta manera se perpeta el proceso asmtico.

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FISIOPATOLOGIA DE LA NEUMONIA
DEFINICIN La neumona es una inflamacin de los pulmones causada por una infeccin por muchos organismos diferentes como bacterias, virus y hongos, en el cual existe una condensacin originada por la ocupacin de los espacios alveolares con exudado, adems es una enfermedad comn que afecta a millones de personas cada ao, esta puede ser desde muy leve a muy severa, e incluso mortal. La gravedad depende del tipo de organismo causante, al igual que de la edad y del estado de salud subyacente. ETIOLOGA: Hay cinco causas principales de la neumona: Bacterias, Virus, Micoplasmas, Otros agentes, como el pneumocystis, Varios agentes qumicos. FISIOPATOLOGA: Existe una condensacin originada por la ocupacin de los espacios alveolares con exudado aqu el intercambio gaseoso no puede llevarse a cabo en las reas condensadas y la sangre se desva alrededor de los alvolos no funcionales. Dependiendo de la cantidad de tejido afectado puede aparecer hipoxemia. Con frecuencia la neumona puede ser causada por una aspiracin de materiales infectados a los bronquios dstales y alvolos. Ciertas personas son especialmente susceptibles como aquellas personas cuyos mecanismos de defensa respiratorios estn daadas o alteradas como pacientes con: (Gripe, Enfermedad pulmonar obstructiva crnica, Traqueotoma, adems aquellos que han sido anestesiados recientemente, tambin en personas que padecen una enfermedad que afecta a la respuesta de los anticuerpos ( pacientes con mioma mltiple) sin embargo en alcohlicos es donde existe mayor peligro de aspiracin. Por otra parte la neumona nosocomial ( adquirida en el hospital) es una causa de morbilidad y mortalidad importante. Los enfermos de neumona infecciosa a menudo presentan una tos que produce un esputo verdoso o amarillo, o flema y una fiebre alta que puede ir acompaada de escalofros febriles. La disnea tambin es habitual, al igual que un dolor torcico pleurtico, un dolor agudo o punzante, que aparece o empeora cuando se respira hondo. Los enfermos de neumona pueden toser sangre, sufrir dolores de cabeza o presentar una piel sudorosa y hmeda. Otros sntomas posibles son falta de apetito, cansancio, cianosis, nuseas, vmitos, cambios de humor y dolores articulares o musculares. Las formas menos comunes de neumona pueden causar otros sntomas, por ejemplo, la neumona causada por Legionella puede causar dolores abdominales y diarrea, mientras que la neumona provocada por tuberculosis o Pneumocystis puede causar nicamente prdida de peso y sudores nocturnos. En las personas mayores, la manifestacin de la neumona puede no ser tpica. Pueden desarrollar una confusin nueva o ms grave, o experimentar desequilibrios, provocando cadas. Los nios con neumona pueden presentar muchos de los sntomas mencionados, pero en muchos casos simplemente estn adormecidos o pierden el apetito. Los sntomas de la neumona requieren una evaluacin mdica inmediata. La exploracin fsica por parte de un asistente sanitario puede revelar fiebre o a veces una temperatura corporal 25

baja, una velocidad de respiracin elevada, una presin sangunea baja, un ritmo cardaco elevado, o una baja saturacin de oxgeno, que es la cantidad de oxgeno en la sangre revelada o bien por pulsioximetra o bien por gasometra arterial. Los enfermos que tienen dificultades para respirar, estn confundidos o presentan cianosis (piel azulada) necesitan atencin inmediata. La exploracin fsica de los pulmones puede ser normal, pero a menudo presenta una expansin mermada del trax en el lado afectado, respiracin bronquial auscultada con fonendoscopio (sonidos ms speros provenientes de las vas respiratorias ms grandes, transmitidos a travs del pulmn inflamado y consolidado) y estertores perceptibles en el rea afectada durante la inspiracin. La percusin puede ser apagada sobre el pulmn afectado, pero con una resonancia aumentada y no mermada (lo que la distingue de un embalse pleural). Aunque estos signos son relevantes, resultan insuficientes para diagnosticar o descartar una neumona; de hecho, en estudios se ha demostrado que dos mdicos pueden llegar a diferentes conclusiones sobre el mismo paciente. Virus Los virus necesitan invadir las clulas para su reproduccin. Normalmente los virus llegan al pulmn a travs del aire siendo inhalados por la boca o la nariz o al ingerir un alimento. Una vez en el pulmn, los virus invaden las clulas de revestimiento de las vas areas y los alvolos. Esta invasin a menudo conduce a la muerte celular, ya sea directamente o por medio de apoptosis. Cuando el sistema inmune responde a la infeccin viral provoca ms dao pulmonar. Las clulas blancas, principalmente los linfocitos, activan una variedad de mediadores qumicos de inflamacin como son las citoquinas que aumentan la permeabilidad de la pared bronquio alveolar permitiendo el paso de fluidos. La combinacin de destruccin celular y el paso de fluidos al alvolo empeora el intercambio gaseoso. Adems del dao pulmonar, muchos virus favorecen a otros rganos y pueden interferir mltiples funciones. La infeccin viral tambin puede hacer ms susceptible al husped a la infeccin bacteriana. Las neumonas virales son causadas principalmente por el virus de la gripe, virus sincitial respiratorio, adenovirus. El Paola es una causa rara de neumona excepto en recin nacidos. El citomegalovirus puede causar neumona en inmunodeprimidos. La va de llegada y diseminacin del agente suele ser canalicular, por la va broncognica descendente. El especial trofismo de los virus por el epitelio de la va area de conduccin explica los hallazgos histolgicos; en stos la transmisin de aerosoles, cuando existe estrecho contacto con una persona infectada, es la principal responsable de la infeccin. En el caso de las bacterias es la aspiracin de grmenes que colonizan la cavidad orofarngea. Ocasionalmente la diseminacin al pulmn es hematgena. Esto se puede sospechar en pacientes con aspecto sptico e imgenes radiolgicas de condensacin en parche algodonosas bilaterales. Si existe una puerta de entrada en piel la etiologa puede ser el Staphylococcus aureus o el Streptococcus pneumoniae grupo A. Cualquier mecanismo que signifique disminucin de la efectividad de las barreras naturales, de la respuesta inmune local o sistmica aumenta el riesgo de neumonas bacterianas. La disfuncin ciliar y el dao del epitelio de la va area de conduccin, al igual que la disminucin de la fagocitosis en el curso de la respuesta inmune a la infeccin por virus aumenta en forma importante la posibilidad de sobreinfeccin bacteriana. 26

En condiciones normales, los pulmones estn protegidos de las infecciones bacterianas por variados mecanismos, que incluyen: filtracin de partculas en las fosas nasales, prevencin de aspiracin por los reflejos de la glotis, expulsin de material aspirado por reflejo de tos, expulsin de microorganismos por clulas ciliadas y secretoras, ingestin de bacterias por macrfagos alveolares, neutralizacin de bacterias por sustancias inmunes, transporte de partculas desde los pulmones a travs del drenaje linftico. La infeccin pulmonar ocurrir cuando uno o varios de estos mecanismos est alterado y de esta forma los microorganismos logren alcanzar el tracto respiratorio inferior a travs de la va aspirativa o hematgena. Se ha descrito que las infecciones virales pueden favorecer la susceptibilidad del husped a sufrir una infeccin bacteriana del tracto respiratorio bajo. Etiologa:

Recin Nacidos: Las neumonas son causadas por cocceas gram (+), en especial Streptococcus pneumoniae grupo B y ocasionalmente Staphylococcus aureus, y bacilos entricos gram (-).

Lactantes de 1 mes hasta nios preescolares menores de 5 aos: El virus respiratorio sincicial es causante de la mayora de los episodios en lactantes. El principal patgeno bacteriano a esta edad es el Streptococcus pneumoniae. El Staphylococcus aureus produce un compromiso respiratorio progresivo, empiema y neumatoceles de rpida progresin. Es necesario considerar otros agentes menos frecuentes a esta edad como Chlamydia tracomatis y Mycoplasma pneumoniae en preescolares. En menores de tres meses menos frecuentes como citomegalovirus, Ureoplasma ureolyticum, Chlamydia, Pneumocystis carinii.

Nios mayores de 5 aos: Streptococcus pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae son las causas ms comunes de neumona en escolares, adolescentes y adultos jvenes.

Inmunocomprometidos: Los organismos ms frecuentemente involucrados en la etiologa de la neumona en estos pacientes son: bacterias gram (-), Pneumocystis carinii, citomegalovirus, hongos y en forma creciente, el bacilo de Koch.

Neumona nosocomial: En pacientes hospitalizados por perodos mayores a una semana, con tratamiento antibitico, catteres, tubo endotraqueal, traqueostoma. Los grmenes son: bacterias gram (+) del tipo Staphylococcus aureus, gram (-) como Pseudomonas aeruginosa, hongos, etc. La Tabla 1 resume la distribucin ms frecuentes de los diferentes agentes etiolgicos en neumona.

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FISIOPATOLOGIA DEL DENGUE

La celula diana de los virus del dengue es el monocito o fagocito mononuclear, en cuyo interior se produce la replicacin viral, pero, a diferencia de otras, en la fiebre hemorrgica del dengue se produce un fenmeno inmunopatologico caracterstico: consiste en un aumento de la infeccin, mediado o favorecido por anticuerpos; es decir, la persona que tiene anticuerpos no neutralizantes contra alguno de los virus del dengue y resulta infectada por un nuevo virus (de un serotipo distinto al de la infeccin primaria), va a desarrollar una forma particular de inmunocomplejos (virus/dengue/inmunoglobulina G) que facilitan la penetracin de aquel en el fagocito mononuclear a travs del receptor Fc. Esto da como resultado una alta replicacin viral, elevada viremia y la agresin del virus a muchas clulas del organismo. Esta inmunoamplificacion del dengue durante una infeccin secundaria, confirmada en estudios seroepidemiologicos y en el laboratorio, constituye el fundamento de la llamada teora secuencial para explicar la FHD. Las principales epidemias de esta enfermedad en nuestra regin han demostrado la validez de esta teora para explicar el dengue hemorrgico. Pero deben estar presentes, adems, factores relacionados con el virus. Podria ser la capacidad de una determinada cepa viral de replicarse en los fagocitos mononucleares o de tener atributos antignicos para acelerar la inmunoamplificacion como antgenos de superficie o sitios para su fijacin y entrada al leucocito. Ha aumentado, por tanto, la importancia de la caracterizacin de cada cepa viral, incluyendo su estudio gentico que permite hablar de genotipos, biotipos o topotipos y conduce a realizar los estudios de epidemiologia molecular del dengue. Otros factores del husped, adems de los anticuerpos heterotipicos preexistentes, influyen y a vcees determinan la aparicin de FHD: etnia, susceptibilidad gentica, enfermedades crnicas infecciosas y no infecciosas, asi como la presencia de otros anticuerpos contra protenas del virus tanto de su envoltura (protena E) como algunas no estructurales. En la infeccin por virus del dengue se ha encontrado elevada produccin de interleucina e interferon gamma, lo que evidencia la activacin de linfocitos T. La inmunopatologia de la FHD est en gran medida relacionada con respuestas de clulas T. La activacin de estos linfocitos ocurre en pacientes con dengue clsico y en aquellos con dengue hemorrgico, pero en estos los niveles de activacin son muy superiores. Las infecciones primarias por virus dengue inducen linfocitos T citotoxicos de memoria (CD4 y CD8) especficos de serotipo y tambin de reaccin cruzada entre serotipos. En las infecciones secundarias por virus dengue de distinto serotipo al que causo la infeccin primaria se produce una activacin de linfocitos citotoxicos CD4 y CD8, mucho ms intensa, y un nmero muy elevado de monocitos infectados. Es probable que la activacin de monocitos y macrfagos en la FDH se deba a la accin del interferon gamma liberado por los linfocitos T. La rpida liberacin de citocinas y mediadores qumicos producidos por la activacin de clulas T y por la activacin y/o lisis de los monocitos infectados por el virus podra causar la extravasacin de lquidos y las hemorragias que ocurren en la FHD. Tambin se activa el complemento con la correspondiente produccin de anafilotoxinas (que contribuyen al sndrome de fuga capilar) y su accin final de lisis de clulas. Se han detectado partculas o 28

antgenos virales en monocitos en rin, tejido cutneo, hgado, bazo, timo y pulmn, as como infiltrados mononucleares en las biopsias musculares de pacientes con mialgias durante el dengue. Los diferentes estados de diferenciacin de una lnea de clulas monociticas influyen en la susceptibilidad a la infeccin por virus del dengue, por lo que un posible mecanismo seria que los monocitos infectados participantes en la diapdesis por el aumento de la permeabilidad vascular pudieran diferenciarse lo suficiente durante este proceso como para liberar virus y citocinas en sitios localizados de los vasos sanguneos. Todo lo anterior permitira explicar la combinacin variable de complicaciones sistmicas y localizadas en los pacientes con dengue hemorrgico que muestren o no choque por dengue.

Ambroxol

COMPOSICION: Ambroxol 15 mg/5ml jarabe, cada 5 ml contienen ambroxol clorhidrato equivalente a 15 mg de ambroxol. Es una solucin acuosa incolora o levemente amarillenta, transparente con sabor y olor a durazno. Ambroxol 30 mg/5ml jarabe, cada 5 ml contienen ambroxol clorhidrato equivalente a 30 mg de ambroxol. Es una solucin acuosa incolora o levemente amarillenta, transparente con olor a durazno y sabor ligeramente mentolado. FARMACOCINETICA: Luego de su administracin oral, ambroxol se absorbe en forma rpida y completa desde el tracto gastrointestinal. El nivel plasmtico mximo se alcanza en 0.5 - 3 horas. La unin a las protenas del plasma alcanza un 90%. La distribucin tisular es adecuada pero ms alta hacia el tejido pulmonar. La vida media es de unas 7 a 12 horas. Un 30% de la dosis sufre un efecto metablico de primer paso. El metabolismo es heptico y se cumple por conjugacin. La excrecin se realiza mayoritariamente por va renal.

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MECANISMO DE ACCION: Ambroxol ejerce su efecto mucoltico gracias a su capacidad de fragmentar las molculas de mucopolisacridos que conforman las secreciones respiratorias, disminuyendo su viscocidad y mejorando su aclaramiento. Adems se produce una mejora en la produccin de surfactante pulmonar y una estimulacin del movimiento ciliar y, a consecuencia de los fenmenos descritos, un aumento en la velocidad de eliminacin de las secreciones respiratorias y una optimizacin de la capacidad de expectoracin del individuo. Estudios experimentales han demostrado que ambroxol tiene propiedades antiinflamatorias debido a su efecto inhibitorio sobre la produccin de citoquinas y metabolitos del cido araquidnico. Ambroxol posee un efecto antitusivo intrnseco discreto sin ejercer ninguna accin depresora sobre la respiracin. INDICACIONES: Ambroxol est indicado en cualquier proceso agudo o crnico que requiera de la fluidificacin de las secreciones respiratorias: bronquitis, bronconeumona, neumona, laringitis, traquetis, rinofaringitis, sinusitis, asma, fibrosis qustica, bronquiectasias, atelectasias, afectacin pulmonar por drogas empleadas en quimioterapia o txicos. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al ambroxol o a cualquiera de los componentes del producto. Hipersensibilidad a la bromhexina, lcera pptica, embarazo (durante el primer trimestre) insuficiencia renal severa, insuficiencia heptica severa, tratamiento con anticoagulantes. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Los nios menores de 2 aos deben recibir ambroxol bajo supervisin mdica. Pacientes con insuficiencia renal o enfermedad heptica deberan reducir la dosis o aumentar el intervalo de administracin de ambroxol. Pacientes con el sndrome ciliar maligno podran tener congestin por secreciones respiratorias. El uso concomitante con antitusgenos podra provocar la acumulacin de secreciones respiratorias por inhibicin del reflejo tusgeno. Lo mismo podra suceder en pacientes con compromiso neurolgico de cualquier causa o con desrdenes neuromusculares. Los pacientes con antecedentes de lcera pptica o trastornos convulsivos debern recibir ambroxol con precaucin. Embarazo: durante el primer trimestre del embarazo el uso de ambroxol est contraindicado. Lactancia: ambroxol se elimina en la leche materna. Utilizar con precaucin. Interacciones medicamentosas: la administracin de ambroxol con antibiticos (amoxicilina, cefuroxima, macrlidos) durante el tratamiento de infecciones respiratorias
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puede aumentar la concentracin del frmaco en el tejido pulmonar. El uso concomitante con antitusgenos podra provocar la acumulacin de secreciones respiratorias por inhibicin del reflejo tusgeno. EVENTOS ADVERSOS: Ambroxol es generalmente bien tolerado. Se han descrito con poca frecuencia eventos adversos gastrointestinales como diarrea, dispepsia, pirosis, nausea, vmito, sequedad bucal o salivacin. Con menos frecuencia se ha encontrado erupcin cutnea, sequedad de vas respiratorias, rinorrea, estreimiento o disuria. POSOLOGIA: Nios menores de 2 aos: Ambroxol 15 mg/5 ml jarabe: 2.5 ml una o dos veces al da bajo estricta supervisin mdica. Nios 2 - 5 aos: Ambroxol 15 mg/5 ml jarabe: 2.5 ml tres veces al da. Nios > 5 aos: Ambroxol 15 mg/ 5 ml jarabe: 5 ml dos o tres veces al da. Adultos: Ambroxol 30 mg/5 ml jarabe: 5 ml tres veces al da por 2 - 3 das, y luego 2.5 ml tres veces al da. Ambroxol 15 mg/5 ml jarabe: 10 ml tres veces al da por 2 - 3 das, y luego 5 ml tres veces al da. Va de administracin: oral. SOBREDOSIFICACION: Puede producir irritacin farngea o del tracto digestivo superior, dolor abdominal, nusea, vmito o diarrea. El tratamiento, adems de las medidas de decontaminacin gastrointestinal que se consideren pertinentes, es de soporte y de vigilancia de la funcin respiratoria. La dilisis no debera ser efectiva. PRESENTACIONES: Ambroxol 15mg/5 ml jarabe, frasco por 120 ml. Cada 5 ml contienen 15 mg de ambroxol. Ambroxol 30 mg/5 ml jarabe, frasco por 120 ml. Cada 5 ml contienen 30 mg de ambroxol.

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