Qu es una reaccin medicamentosa (RAM)?

Definicin OMS Cualquier efecto perjudicial o indeseado, que ocurre tras la administracin de una dosis de un frmaco normalmente utilizado para la profilaxis, diagnstico y/o tratamiento. La incidencia exacta es desconocida. Un 5% de adultos pueden ser alrgicos a uno o ms frmacos; aunque un 15% de la poblacin general se dice alrgico e identifica antibiticos y analgsicos como principales medicamentos responsables. Estos datos no constituyen una fuente fidedigna de informacin, debido al desconocimiento o confusin existente respecto al trmino alergia medicamentosa, identificado vulgarmente con cualquier forma de reaccin adversa a medicamentos. Existen dificultades importantes para distinguir si una manifestacin clnica es el resultado de una medicacin especfica o forma parte de la enfermedad del paciente. Adems muchos de los sntomas atribuidos a la administracin de un medicamento, tales como cefalea, nuseas o prurito, son subjetivos y muchos individuos presentan estos sntomas sin que hayan recibido ningn frmaco. Reacciones predecibles Segn el mecanismo farmacolgico los efectos adversos a medicamentos pueden clasificarse en predecibles o impredecibles. Las reacciones predecibles son las ms frecuentes (70-80%), son dosisdependiente, pueden ser consecuencia de efectos farmacolgicos directos o indirectos y afectan a individuos "normales". Pueden ser: Alteraciones de LADME (alteraciones de la liberacin, absorcin, distribucin y eliminacin de los medicamentos ).Conducen a un aumento en la biodisponibilidad del frmaco y de sus niveles plasmticos. Se denomina sobredosificacin relativa. Ejemplos: sangrado por anticoagulantes orales, hipoglucemia por antidiabticos orales. La sobredosificacin relativa puede presentarse, en ausencia de alteraciones de LADME, por predisposicin gentica. Se produce una respuesta exagerada del individuo a la dosis habitual de un medicamento (succinilcolina: parlisis prolongada de los msculos respiratorios). Efectos colaterales: Derivados de la multiplicidad de acciones farmacolgicas de un medicamento, no deseables en un determinado contexto clnico. Se producen a dosis teraputicas. Es el tipo de reaccin adversa a medicamentos ms frecuente. Ejemplos: sedacin por antihistamnicos, estreimiento por Codena. En ocasiones asemejan reacciones de tipo alrgico con liberacin de histamina, no mediada por mecanismos

inmunolgicos. Esto ocurre con la Morfina, Codena, Tiamina y algunos contrastes radiolgicos. Efectos secundarios:Fenmenos que suelen tener relacin indirecta con la accin farmacolgica principal del medicamento y se manifiestan como una nueva enfermedad. Ejemplos: disbacteriosis por el uso de antibiticos, candidiasis secundaria al uso de beclometasona en asmticos. Interacciones medicamentosas: Los frmacos pueden interactuar entre s, produciendo alteraciones en sus farmacocinticas respectivas. Ejemplo: disminucin del aclaramiento de Teofilinas con el uso concomitante de Rifampicina. Reacciones impredecibles Reacciones idiosincrsicas: Respuesta cualitativamente anormal, diferente de las acciones farmacolgicas del medicamento. Se produce en pacientes susceptibles, no por mecanismo inmunolgico (clnicamente puede parecer una reaccin inmunolgica). Ejemplos: Dficit de glucosa-6-fofatodeshidrogenasa + oxidantes= anemia hemoltica; porfiria heptica + barbitricos= precipitacin de crisis de porfiria. Intolerancia: Respuesta cuantitativamente anormal, que implica un incremento de un efecto farmacolgico caracterstico de la droga y que, a menudo, se produce con pequeas dosis de la misma en algunos individuos. Puede ser determinado genticamente.Ejemplo: tinnitus tras la administracin de salicilatos y quinina. Intolerancia AINEs (ver ms adelante). Reacciones pseudoalrgicas: Asemejan un mecanismo inmediato de tipo I, pero no son mediadas por anticuerpos IgE. Afectan al mismo tipo de clulas (basfilos y mastocitos), pero el desencadenante inicial es diferente.Ejemplo: contrates yodados (por liberacin inespecfica de histamina). Reacciones alrgicas o de hipersensibilidad: Respuesta anormal a un medicamento producida por mecanismo inmunolgico, humoral o celular. Estas reacciones: o Aparecen en una mnima proporcin de pacientes tratados. o Se desarrollan tras un tiempo de administracin continua o intermitente del frmaco durante el cual ste puede administrarse sin producir efectos adversos (periodo de latencia). o Puede ser desencadenadas por pequeas dosis del medicamento, una vez establecido el estado de hipersensibilidad.

Recurren ante reexposicin y remiten al eliminar el frmaco inductor. o Sntomas sugestivos de alguna forma de reaccin alrgica (rinitis, urticaria, asma...) y sugerentes de algn tipo de hipersensibilidad conocido. o En ocasiones, la reaccin es reproducible por otra sustancia de estructura qumica-antignica similar (reacciones cruzadas).
o

Clasificacin de las reacciones alrgicas Segn los mecanismos inmunes implicados en las reacciones alrgicas:
Clasificacin de Gell y Coombs

Tipo I, inmediata so anafilctic as Tipo II o citotxica s

IgE mediadas (sensibilizacin previa) 30-60 min despus de la administracin. Anticuerpos IgG/ IgM (sensibilizacin previa) Activacin del complemento Horas-das despus de la administracin Complejo antgenoanticuerpo (IgG/IgM) Activacin del complemento 1-3 semanas despus de la ltima dosis del frmaco Linfocitos T cutneos sensibilizados

Anafilaxia, prurito, urticaria, angioedema, asma, rinitis.

Anemia hemoltica, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, nefritis intersticial.

Tipo III o por inmunoco plejos

Fiebre, rash, enfermedad del suero, enfermedades hematolgicas, nefritis intersticial, lupus eritematoso sistmico, vasculitis sistmica y cutnea

Tipo IV, celular o tarda

Dermatitis de contacto Fiebre, linfadenopata generalizada, rash, dermatitis exfoliativa generalizada, shock

(linfocinas) 24-72 horas tras la administracin

(por administracin sistmica)

* Las reacciones anafilactoides pueden ser clnicamente indistinguibles de las reacciones mediadas por IgE. Producidas por la liberacin inespecfica de histamina y otros mediadores. Se han descrito con los siguientes frmacos: opiceos, bromosulftalena, polimixina, pentamidina, complejo vitamnico B, contrastes radiolgicos y manitol. ** Entre las reacciones de tipo IV se incluyen las reacciones fotoalrgicas, en las que la luz solar transforma al frmaco en un hapteno, dando lugar a lesiones en reas de piel tanto expuesta como no expuesta. Segn el intervalo de aparicin de los sntomas Inmediatas Aceleradas Tardas

A partir de 72 horas Mediada por clulas T Erupciones exantemticas, enfermedad del suero, nefritis, 1 hora tras la neumonitis, administracin anemia, Mediadas por IgE o 1-72 horas neutropenia, anafilactoides Mecanismo trombocitopenia, Anafilaxia, poco claro fiebre, hipotensin, edema Urticaria eritrodermia, laringeo, y/oangioedema prpura urticaria/angioedema vascultica, y sibilancias exantema fijo, eritema exudativo multiforme, sndrome de Steven-Johnson, necrolisis epidrmica

txica Factores que influyen en el desarrollo de una RAM Relacionados con el frmaco: o Propiedades fisicoqumicas: peso molecular y/o estructura qumica. o Va de administracin: reacciones ms graves por va parenteral. o Dosis, duracin del tratamiento e intervalo: exposiciones mltiples e intermitentes y/o dosis altas y prolongadas. Relacionadas con el paciente: o Edad: en nios poco frecuente, en ancianos mayor probabilidad debido a alteraciones farmacocinticas, la mayora en adultos jvenes y de mediana edad. o Sexo: ms frecuente en mujeres. o Factores genticos: se ha sugerido que el HLA est implicado en reacciones con ciertos frmacos. o Enfermedades concurrentes y tratamientos concomitantes: desnutricin, hipoalbuminemia, insuficiencia renal y heptica (alteran los mecanismos cinticos), infecciones (activacin del sistema inmune liberndose citocinas), inmunodeficiencias (SIDA, 10 veces ms riesgo de exantemas y fiebre de origen medicamentoso), asma (no aumenta el riesgo de reaccin, pero s se asocia a reacciones ms graves), tratamiento con -bloqueantes (aumenta la gravedad de la anafilaxia y disminuye la eficacia de la adrenalina en el tratamiento).

Diagnstico de alergia a frmacos

Historia clnica: o Identificacin de todos los medicamentos que haya recibido el paciente y enfermedad o cuadro clnico por el que se administraron. o Va de administracin y la duracin del tratamiento. o Tiempo transcurrido entre el comienzo de los sntomas y el inicio del tratamiento (relacin temporal). o Descripcin de sntomas lo ms detalladamente posible. o Determinar si la retirada de un determinado medicamento condiciona una desaparicin de los sntomas. o Exposicin previa al medicamento o a otro frmaco con el que presente reaccin cruzada (sensibilizacin). o Historia de reacciones alrgicas anteriores y frmacos tolerados con posterioridad al ltimo episodio.

Test cutneos: Prick y pruebas intracutneas: o Se fundamentan en la provocacin de una reaccin IgEdependiente a nivel cutneo, dando lugar al clsico habn. o Forma ms rpida, eficaz y fcil de demostrar anticuerpos de tipo IgE. o Mejor mtodo diagnstico de la alergia a penicilina y derivados -lactmicos, tambin til para pirazolonas, algunos anestsicos, etc. o Negativas: no descarta riesgo de reaccin, aunque hace menos probable la existencia de reacciones inmediatas graves. o Positivas: sugiere existencia de anticuerpos IgE riesgo alto de reaccin alrgica inmediata o acelerada Test epicutneos (o pruebas de parche): o Indicados en el estudio de reacciones retardadas y sobre todo cuando se sospecha un mecanismo de hipersensibilidad de tipo IV. o Rentabilidad diagnstica variable, elevada en el caso de dermatitis de contacto. Deteccin de IgE especfica (RIA, RAST, CAP, etc): o Especialmente indicada para antibiticos betalactmicos y en reacciones perianetsicas (miorrelajantes, formaldehdo y xido de etileno) o por protenas como la insulina. o Escasa sensibilidad. o Alternativa til para pacientes que presentaron reacciones anafilcticas y/o que no pueden ser sometidos a test cutneos. Test de provocacin/tolerancia progresiva: o Confirmacin/exclusin de una posible reaccin de hipersensibilidad. o Se administran cantidades progresivamente crecientes del medicamento supuestamente implicado en reacciones. Siempre en hospital con UCI , previo consentimiento escrito y bajo supervisin mdica. o Indicaciones: Necesidad absoluta del frmaco. Confirmacin de tolerancia a frmacos alternativos. Descartar reaccin a frmaco dudosa.

Reacciones a penicilinas y otros antibiticos betalactmicos Su caracterstica comn es que tienen un anillo -lactmico. Estn constituidos por cuatro familias fundamentales:

Penicilinas (naturales y semisintticas) Cefalosporinas: muy relacionadas qumicamente con las penicilinas, ambas constan de un anillo -lactmico, aunque difieren en el resto de su composicin. Monobactmicos: estructura monocclica (aztreonam). Carbapenemos: estructura bicclica (imipenem y meropenem).

Epidemiologa: Los pacientes hospitalizados, con mltiples ciclos de antibiticos, son el grupo de mayor riesgo. La penicilina es la causa ms frecuente de alergia medicamentosa, su prevalencia en la poblacin ambulatoria es de un 2%. Se producen 10 - 40 reacciones anafilcticas por cada 100.000 inyecciones de b-lactmicos, 2 de cada 100.000 mortales. La penicilina es la responsable del 75% de muertes por anafilaxia. La incidencia de reacciones graves ha disminuido en los ltimos 10 aos, posiblemente por aumento en la administracin de penicilina oral y una utilizacin ms apropiada. Clnicamente causan con mayor frecuencia reacciones inmediatas del tipo urticaria-angioedema o anafilaxia por un probable mecanismo de hipersensibilidad tipo I, aunque pueden producir cualquier tipo de reaccin alrgica (inmediata, acelerada o tarda). Patogenia: La molcula de penicilina, de bajo peso molecular, es un antgeno incompleto (hapteno), por lo que nicamente ser capaz de inducir una respuesta inmune si se combina con una macromolcula. En estado nativo no presenta grupos libres capaces de formar uniones covalentes firmes con las protenas, pero s lo hacen sus productos de degradacin, convirtindose stos en los verdaderos determinantes antignicos de la penicilina. Dentro de los conjugados metabolitoprotena que se comportan como antgenos completos habra que destacar los determinantes antignicos mayores o Bencilpeniciloil (BPO), que es el conjugado que presenta mayor frecuencia reactiva y determinantes antignicos menores (MDM), paradjicamente responsables del mayor nmero de reacciones graves e inmediatas. Algoritmo diagnstico:

*En ocasiones, si el tiempo transcurrido entre la reaccin y la realizacin del estudio es muy largo (ms de 6 meses), hay que repetirlo a las 3-4 semanas: reactivacin de la memoria inmunolgica. Desensibilizacin: Permite la administracin de un antibitico u cualquier otro medicamento a un paciente alrgico al mismo. Consiste en administrar dosis progresivas en un perodo de horas o das hasta alcanzar dosis teraputicas y puede realizarse va oral o parenteral. Se practica con el frmaco que va a usarse para tratamiento (independientemente del frmaco causal). Tras ella la sensibilizacin permanece, por lo que una vez desensibilizado y terminado el tratamiento, si el paciente requiere nuevos tratamientos con ese frmaco, es necesario repetir el proceso. Indicaciones: Cuando no existe otra alternativa teraputica eficaz. Factores de riesgo:

Edad media 20-49 aos Administracin intravenosa Exposicin previa Historia de reaccin previa (riesgo x 6) No relacin con atopia No relacin con hipersensibilidad a hongo penicillum

Analgsicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

Es la segunda causa de reaccin adversa tras los -lactmicos. Los AINEs disminuyen la sntesis de prostaglandinas por inhibicin de la enzima ciclooxigenasa (COX). Existen, al menos, dos isoformas para la COX: COX 1 (constitutiva): mediadora de las funciones fisiolgicas de las prostaglandinas. Su inhibicin mediara los riesgos gastroerosivos y/o una posible intolerancia a AINES. COX 2 (inducida): slo se activa por efecto de determinados estados patolgicos, supuestamente mediadora de los fenmenos inflamatorios de las prostaglandinas.

La mayora de AINES inhiben ambos tipos, aunque algunos presentan una selectividad total (rofecoxib y celecoxib) o parcial (nimesulide) para COX 2, que les permite mantener su eficacia antiinflamatoria y una posible tolerancia en intolerantes. Clasificacin de los AINEs:

Salicilatos: cido acetilsaliclico, acetilsalicilato de lisina, salicilato sdico, salicilamida, diflunisal, salsalato, aloxiprina, benorilato, etersalato, fosfosal, sulfasalazina, olsalazina. cidos indolacticos: Indometacina, sulindaco, tolmetina, glucametacina, oxametacina, acemetacina, proglumetacina. cidos arilacticos: Aceclofenaco, Diclofenaco, fentiazaco, namubetona. cidos arilpropinicos: Fenbufeno, Ibuprofeno, indoprofeno, Naproxeno, benoxaprofeno, fenoprofeno, flubiprofeno, Ketoprofeno, cido tiprofnico, butibufeno, ibuproxan, suprofeno. cidos fenmicos: Flufenmico, mefenmico, niflmico, tolfenmico, etofenmico, meclofenmico, floctafenina. Pirazolonas y pirazolidindionas: Antipirina, amidopirina, dipirona, apazona, fenilbutazona, feprazona, oxifenbutazona, propifenazona, suxibuzona, piracinobutazona, azapropazona, benzipiperilona. Oxicams: Isoxicam, Piroxicam, sudoxicam, droxicam, tenoxicam, meloxicam. Otros: Isonixina, tetridamina, nefopam.

Diferencia entre dos tipos de reacciones: Alergia a AINES Reacciones selectivas provocadas por un Intolerancia a AINES Las reacciones aparecen por AINES de familias

nico grupo de AINES, estructuralmente con buena tolerancia diferentes al resto Probable mecanismo inmunolgico IgEmediado. La mayora por Pirazolonas, aunque tambin puede ocurrir con otros AINES (Diclofenaco e Ibuprofeno) Pueden existir test cutneos positivos Clnica: urticaria/angioedema y anafilaxia, que puede ser indistinguibles de los intolerantes. Test cutneos negativos o no tiles Clnica respiratoria: la mayora son pacientes con el sndrome Asa-Triada (asma intrnseca, rinitis con/sin poliposis e intolerancia a AINES, que se manifiesta como broncoespasmo y/o clnica nasoconjuntival). Un 1020% de adultos asmticos son intolerantes a cido acetilsaliclico, aumentando la incidencia a 30-40% si tambin tienen rinosinusitis y/o poliposis. Cutnea: urticariaangioedema, en pacientes con urticaria de base (2030% de stas se reactivan por AINES). Mixta (Sntomas cutneos y respiratorios de forma concomitante. Puede ser similar a una Probable mecanismo farmacolgico: inhibicin de la COX.

reaccin Anafilctica (mediadas por IgE). Algoritmo diagnstico

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