A Fisiologia e Bioqumica do Exerccio: Implicaes para o diabetes

Ashok Balasubramanyam, MD Autores e Divulgaes Publicado em: 06/11/2000

Introduo

Imprimir esta

O exerccio tem marcada e aguda efeitos salutares sobre a sensibilidade muscular insulina em pessoas com obesidade e diabetes tipo 2. Embora esse fato h muito conhecido dos mdicos, os mecanismos subjacentes, a natureza das alteraes metablicas, a maneira em que a resistncia insulina vencer, e da durabilidade dos efeitos do treinamento permanecem obscuros. Uma detalhada e informativa simpsio intitulado "Fisiologia e Bioqumica do Exerccio em Estadosresistente insulina", realizada durante a 60 Sesses Cientficas da American Diabetes Association abordadas muitas destas questes. [1]

Regulamento de substratos de energia

David Kelley, MD, um lder no estudo do metabolismo muscular da Universidade de Pittsburgh, na Pensilvnia, apresentou dados recentes sobre as diferenas na escolha e na regulao dos substratos energticos para a oxidao nos msculos de resistncia insulina vs pessoas normais durante o exerccio. [ 2] Primeiro, ele notou que vrios aspectos do exerccio so fundamentais para a compreenso da natureza da seleo do substrato, incluindo a durao e intensidade do exerccio, a aptido de base do sujeito, dieta antecedente, e antecedente de uso de drogas orais ou insulina. Para introduzir o efeito da intensidade do exerccio sobre a seleo de substratos em pessoas normais, ele se refere ao estudo clssico do laboratrio do Dr. Robert Wolfe, da Universidade do Texas Medical Branch em Galveston. Investigadores examinaram indivduos treinados para as taxas de oxidao de glicose, oxidao lipdica, o consumo de glicognio, e as despesas de triglicerdeos em diferentes intensidades de exerccio por perodos curtos (30 min). Com o exerccio leve (25% da capacidade aerbia mxima ou VO2 max), o substrato predominante foi oxidado lipdico. Com o aumento da intensidade (65% VO 2 max), houve aumento do uso de glicose a partir de glicognio como combustvel, mas a oxidao lipdica ainda predominavam. Com nveis ainda mais elevados de esforo, utilizao de glicognio foi predominante, com menos de oxidao de lipdios. O grupo do Dr. Kelley examinou os efeitos da obesidade e diabetes tipo 2 sobre esse padro de seleo de combustvel. As perguntas so: Ser que os indivduos resistentes insulina tm um padro anormal de recrutamento para a oxidao do substrato durante o exerccio? Se assim for, isso um motivo para os efeitos de curta durao para aumentar a sensibilidade insulina? Kelley e seus colegas realizaram uma srie de estudos de clamp euglicmico insulina para medir o fluxo de substrato sobre as pernas do normal (magra), obesos, diabticos e, usando uma combinao de infuses de istopos estveis e calorimetria indireta, com o prazo relativamente curto (40 min -60 min) e moderada (40-50% VO 2 max) exerccios intermitentes. Os resultados mostram diferenas relativamente sutis entre os grupos de indivduos com diferentes graus de sensibilidade insulina nessas condies. Lean temas derivados cerca de um tero de sua energia durante o exerccio de oxidao lipdica e equilbrio da oxidao de carboidratos (esta ltima dividida mais ou menos igualmente entre as contribuies a partir da glicose no plasma e pool de glicose derivada da quebra de glicognio muscular). As principais diferenas entre os grupos resistentes insulina foram uma maior dependncia, a oxidao lipdica e uma menor contribuio do glicognio muscular. O achado de maior oxidao de gordura no grupo resistente insulina curioso, dado

que h acmulo de gordura no msculo da resistncia insulina, e esta gordura, bem como o aumento da circulao de cidos graxos esto associados com resistncia insulina. Um estudo recente realizado por Brett Goodpaster, MD [3], tambm da Universidade de Pittsburgh, mostra que o aumento da oxidao lipdica durante o exerccio em indivduos resistentes insulina, em comparao com pessoas normais, mais especificamente derivados do pool lipdico intramiocelular. Na verdade, a oxidao dos cidos graxos intramiocelular foi de quase 50% maior nos indivduos obesos do que em indivduos magros. Nesse sentido, indivduos obesos, curiosamente um pouco mais comportado como os assuntos altamente treinados normal de estudo de Wolfe do que os indivduos magros. Esta semelhana aparente poderia ser porque atletas altamente treinados, tm contedo de triglicrides musculares, assim como os obesos e diabticos. Porm, em indivduos altamente treinados, este lipdica facilmente mobilizados porque seus msculos so muito sensveis insulina e enzimas oxidativas nos msculos so altamente expressos. Em termos de utilizao eficiente de substrato para a oxidao, o que pode ser mais relevante no a quantidade de lojas de triglicerdeos do msculo, mas a rapidez do volume de negcios conjunto lipdica e da capacidade de oxidar cidos graxos. Assim, em indivduos obesos e diabticos, embora a oxidao lipdica muscular quantitativamente maior do que em indivduos normais magra, ela ainda pode ser insuficiente para a quantidade de triglicrides armazenado no msculo. A outra diferena na resistncia insulina, os indivduos durante o exerccio - a diminuio do consumo de glicognio como fonte de energia - levanta a questo de saber se essa queda devido a depleo de glicognio nesses assuntos, e se a intensidade do exerccio tem qualquer efeito. Para ajudar a responder esta pergunta, o grupo do Dr. Kelley comparou os efeitos de mais intenso, breve exerccio com os efeitos de mais menos intenso o exerccio, com o gasto energtico total mantida constante. [4] Embora as taxas de eliminao de glicose foram semelhantes em ambos os tipos de exerccio, no foram significativamente maiores taxas de oxidao da glicose durante o exerccio mais intenso em ambos os grupos assunto, indicando que houve uma utilizao mais eficaz de glicognio, associada com a sensibilidade insulina, com os mais curtos, exerccio intenso. Esses resultados podem ter interesse directo e importante para o exerccio prescries de pacientes diabticos. Se no houver contra-indicaes, acessos peridicos de exerccio mais intenso pode ter efeitos benficos na melhoria da sensibilidade insulina. Dr. Kelley concluiu assinalando que outros fatores so fundamentais para determinar a normalizao da utilizao do substrato com o exerccio em pessoas com resistncia insulina, incluindo o modo de formao, os efeitos dos exerccios repetitivos, e da interdependncia entre exerccio e mudanas no peso corporal e composio.

Induzida pelo exerccio Alteraes em Hong Kong e de sinalizao de insulina Protenas

H claramente coordenar mudanas nos fluxos metablicos ea sensibilidade insulina em resposta ao exerccio, mas como essas mudanas so relacionadas s alteraes na ao da insulina intracelular em nvel molecular? O exerccio de superao "inaco" em etapas-chave da insulina conhecidas as vias de sinalizao, ou no ignor-los de alguma forma atravs de vias novela? Lawrence Mandarino, PhD, da University of Texas Health Science Center em San Antonio, discutiu o tema e apresentou dados muito interessantes a partir de estudos detalhados e animal humano. [5] Desde que o exerccio melhora rapidamente a taxa de captao de glicose no msculo, o Dr. Mandarino discutida pela primeira vez a modulao da hexoquinase (HK), a taxa-limitante e primeiro

passo cometidos na captao de glicose. H duas isoformas, HK1 e HK2, eo ltimo especfico para tecidos sensveis insulina. Insulina e exercer tanto a expresso HK2 aumento e actividade. Estudos anteriores mostraram que aqueles que so obesos e aqueles com diabetes tipo 2 apresentam baixos nveis de jejum da atividade HK2 que aumenta menos em resposta ao tratamento com insulina, em comparao com indivduos normais. Mas qual o efeito do exerccio? O grupo do Dr. Mandarino examinaram mudanas na expresso e atividade HK2 em bipsias de msculo esqueltico de obesas, normais e diabticos, antes e depois de uma sesso curta de exerccio. Como controle, mas tambm mediram a atividade da glicognio sintase (GS), que conhecido por ser sensvel insulina e exerccio. No incio, os indivduos normais apresentaram maior atividade da GS do que os 2 outros grupos, mas aps o exerccio, todos os grupos tiveram aumento significativo da atividade da GS. Essa melhora foi maior do que poderia ser alcanado com o tratamento com insulina. Com HK2, houve um interessante paradoxo. indivduos obesos e diabticos conseguiu aumentar a expresso de mRNA HK2 com o exerccio, bem como os normais, mas foram incapazes de gerar um aumento na atividade HK2. Assim, parece haver um defeito na induo de ps transcricional HK2 com breve exerccio em pessoas com resistncia insulina.

Exerccio de treinamento, translocao do GLUT-4, e transporte de glicose

Ser treinamento de longo prazo afetar a atividade HK2 e melhorar a captao de glicose no msculo? Dr. Mandarino apresentou dados de um estudo em colaborao com John Ivy, PhD, da Universidade do Texas, [6] usando Zucker ratos gordos, em vez de seres humanos. Untrained ratos foram comparados com ratos que tinham sido treinados por 7 semanas e estudou durante 24 horas, 96 horas ou sete dias aps o treinamento. atividade HK2 aumentou dramaticamente nos animais resistentes insulina no incio do perodo aps o treinamento, mas o efeito caiu igualmente dramaticamente ao longo do tempo. O grupo do Dr. Mandarino realizado experimentos com seres humanos adicionais para medir a atividade de intermedirios sinalizadora de insulina. Os dados foram apresentados na fosforilao do receptor de insulina, receptor de insulina substrato-1 (IRS-1) fosforilao, associao da subunidade p85 do fosfatidilinositol-regulamentar 3OH-quinase (PI-3K) com IRS-1, e subseqente ativao da PI-3K. Os investigadores comparou um moderado, sesso de exerccios de curta durao (30 min a 65% VO 2 max), com um minuto de infuso de insulina fisiolgica 30. As bipsias musculares foram realizadas antes e logo aps uma manipulao em obesas, normais e diabticas assuntos. Aumentados de insulina, mas o exerccio de fato reduziu a fosforilao em tirosina do receptor de insulina. O exerccio no teve outros efeitos na sinalizao de insulina a jusante. Assim, uma sesso de exerccio agudo no faz nada para ativar a sinalizao da insulina por si s. Eles ento realizaram um estudo no qual um clamp euglicmico foi realizado com bipsias musculares 24 horas aps o exerccio. O objetivo deste estudo foi o de remover os efeitos de confuso aguda do prprio exerccio sobre o fluxo de sangue ou concentrao de substrato. Sob essas condies, os obesos e diabticos mostraram um aumento na fosforilao em tirosina do receptor de insulina e fosforilao em tirosina do IRS-1 durante o tratamento com insulina. No entanto, no houve mudana, como antes, na associao embotados de PI-3K com IRS-1. Estes dados moleculares correlacionados bem com a captao de glicose e atividade da GS. Nos diabticos, a sesso de exerccio melhorou insulina estimulou receptor de insulina e fosforilao do IRS-1 em simultneo com um aumento na atividade da GS, mas no conseguia superar o bloqueio da captao de glicose, e esta relacionada a um bloqueio persistente na insulina estimulada PI-3K ativao.

Base de celular induzida pelo exerccio Alteraes no metabolismo do substrato

Por fim, Neil Ruderman, MD, PhD, da Universidade de Boston School of Medicine, um lder na enzimologia de vias metablicas do msculo, discutiu as ltimas informaes sobre a base celular para o exerccio alteraes induzidas no metabolismo do substrato. [7] Dr. Ruderman abordou a eventos regulatrios que permitem que as clulas musculares para utilizar glicose ou cidos graxos em repouso e durante exerccio, e que incidiu particularmente sobre o papel do AMP-activated protein oxidao do cido quinase (AMPK) em gordos. Os msculos esquelticos consomem 80% a 90% do oxignio do corpo inteiro utilizada durante o exerccio. Sua escolha de substrato para o combustvel diferente durante o repouso e exerccio em pessoas normais. Em repouso (em jejum), cerca de 90% do consumo de combustvel derivado de cido graxo e cerca de 10% derivado de carboidratos. Mas com o exerccio moderado, h um aumento substancial em ambos os cidos graxos ea oxidao de carboidratos. Como essas mudanas acontecem? H um sensor molecular importante que regula a alterar o nvel de AMP na clula, o que reflete uma diminuio no fornecimento de combustvel. Durante o exerccio, como resultado do aumento da captao de glicose e glicogenlise, aumenta a glicose-6-fosfato em clulas musculares. Normalmente no permitido acumular porque piruvato desidrogenase ativada em segundos, resultando em aumento do fluxo atravs do ciclo de Krebs, levando oxidao de glicose. Os cidos graxos so oxidados, mas igualmente atravs de um caminho diferente sob regras diferentes. Liplise durante o exerccio leva a entrega aumentado de cidos graxos livres nas clulas do msculo. Estes so absorvidos pelas clulas, inicialmente vinculado a uma protena de ligao de cidos graxos e, em seguida atuou pela acil-CoA sintetase graxos para produzir graxos de cadeia longa acil-CoA. Um prximo passo crucial a ativao da carnitina palmitoil transferase I (CPT I) para transporte do graxos acil-CoA na mitocndria para oxidao. CPT I inibida pelo malonil-CoA, que sintetizada pela ao da acetil-CoA carboxilase (ACC), o ACC regulada positivamente por um aumento de citrato (um ativador alostrico que se acumula na presena de insulina e glicose) e negativamente pela AMPK. Citrato ativa ACC, enquanto AMPK fosforila e inibe a ACC de uma maneira que substitui o efeito da insulina e glicose. Um regulador tero da malonil-CoA malonil-CoA descarboxilase, cuja actividade tambm aumentada pela AMPK, que diminui os nveis de malonilCoA no citosol. Para colocar esses eventos em um contexto fisiolgico: durante a alimentao, na presena de insulina e glicose, malonil-CoA se acumula e inibe a CPT I, a oxidao dos cidos graxos, inibindo. Inversamente, quando a clula muscular privado de glicose, ou quando ele est se contraindo, malonil-CoA diminui devido ao aumento da atividade da AMPK (provenientes do fornecimento de combustvel e aumento da AMP celular), bem como o aumento da malonil-CoA descarboxilase atividade - acila graxos -CoA pode ento ser transferida para a mitocndria para oxidao. Assim, como resultado da ativao da AMPK durante a contrao muscular, a atividade da ACC vai para baixo e da atividade de descarboxilase malonil-CoA vai para cima, e permanecer nesse estado por algum tempo aps a contrao. Durante esse tempo, a concentrao de malonil-CoA presumivelmente continua a ser baixa, permitindo a oxidao dos cidos graxos reforada. Este mecanismo pode ser uma importante via de reforo da oxidao lipdica aps o exerccio. H tambm outros efeitos de amplificao deste mecanismo. Por exemplo, a AMPK tambm pode fosforilar e inibir o glicerol fosfato-acil transferase, um passo inicial na formao de diacilglicerol e triglicrides. Seria benfico para prevenir o acmulo destas molculas lipdicas da clula muscular, na medida em que aumenta em diacilglicerol muscular, triglicrides, cidos acil-CoA e resultante da

ativao da protena quinase C isoformas, esto associadas com resistncia insulina. Alm disso, os dados da investigao pela Goodyear e colegas [8] no Joslin Diabetes Center, em Boston, a AMPK atividade mostram melhora a absoro de glicose nas clulas musculares. [8] Estes dados ressaltam a importncia da oxidao lipdica eficaz em resposta ao exerccio, e da via AMPK em regul-la. Em pessoas com resistncia insulina, medicamentos especficos para regular as molculas por essa via pode ser til para simular os efeitos do treinamento fsico em esgotando lojas intramiocelular de triglicerdeos e canalizar os cidos graxos para oxidao.