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Abstract• Resumen•
L
Cells’ interaction with their environment is essential for the AS INTERACCIONES DE LAS CÉLULAS
integrity and proper function of tissues, this is mainly due to con su entorno son fundamentales para el
the fact that tissues are not only composed by cells but also by buen funcionamiento e integridad de los teji-
a complex net of proteins called extracellular matrix (ECM). dos, ya que éstos no solo están conformados
ECM is a dynamic structure, which is in constant remodeling
por células sino que además contienen una red de
(degradation and synthesis of components). This remodeling
depends on several mechanisms, such as the activation of the componentes proteicos denominada matriz extrace-
plasminogen/plasmine system that participates in the degra- lular (MEC). La MEC es una estructura dinámica que
dation of some ECM components like fibrin and collagen. An está en constante remodelación (síntesis de nuevos
important component of this system is PAI-1 protein, which componentes y degradación). Esta remodelación
regulates this system suppressing plasmine and by this, the depende de varios mecanismos, como el sistema de
ECM degradation is avoided. The alteration of this system activación plasminógeno/plasmina, el cual participa en
is associated with several pathogenic processes like fibrosis, la degradación de algunos componentes de la MEC,
thrombosis and atherosclerosis, among others. Besides this, como la fibrina y algunas colágenas. Un componente
PAI-1 and uPA proteins participate in some cancer develop- importante de este sistema es la proteína PAI-1, en-
ment. PAI-1 acts in several ways; it can inhibit ECM degrada-
cargada de regular dicho sistema, inhibiendo a la plas-
tion, and also acts in other processes like angiogenesis and
cell migration. In this manuscript, we review the participation mina y, consecuentemente, evitando la degradación
of PAI-1 in different pathologies, the aspects that allows this de la MEC. Algunas alteraciones en la regulación de
protein to participate in such processes, and also the way este sistema se asocian a diversos procesos patoló-
by which PAI-1 interacts with specific signaling pathways like gicos como fibrosis, trombosis y aterosclerosis, entre
MAPK, FAK, JAK-STAT, among others. otras. Además, se ha encontrado que proteínas como
PAI-1 y uPA participan en diferentes tipos de cáncer.
Key words: PAI-1, Extracellular Matrix, Cancer PAI-1 es una proteína muy versátil, ya que además de
inhibir la degradación de la MEC, interviene en otros
Correspondencia a: procesos como angiogénesis y migración celular. Aquí
Dra. Guelaguetza Vázquez Ortiz
Laboratorio de Oncología Genómica se revisan las implicaciones de PAI-1 en diferentes pa-
Unidad de Investigación Médica en tologías, así como los aspectos que influyen para que
Enfermedades Oncológicas esta proteína participe en ellos; así mismo se revisa
UMAE Hospital de Oncología la manera en que PAI-1 interactúa con varias vías de
Centro Médico Nacional Siglo XXI-IMSS señalización como las MAPK, FAK, JAK-STAT, entre
Av. Cuauhtémoc 330. Col Doctores.
México D. F. C. P. 06720 otras, y sus posibles repercusiones.
Tel. 56276900 Ext: 22708
e-Mail: gvazquezo@cis.gob.mx Palabras Clave: PAI-1, Matriz Extracelular, Cáncer.
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Introducción• Matriz Extracelular
e Interacción con Células•
Las interacciones entre las células son parte fun-
damental de las entidades multicelulares, esto, La MEC es un complejo insoluble de proteínas y
con el fin de mantener el equilibrio y el buen carbohidratos producidos por todas las células de
funcionamiento del organismo. Estas interaccio- los metazoarios, en donde a su vez las células se en-
nes implican a una gran cantidad de moléculas cuentran embebidas sirviéndoles de sostén y dándo-
que tienen diferentes funciones de acuerdo al le conformación al tejido. Las proteínas más impor-
tipo de tejido que conforman y a su ubicación tantes que la componen, incluyen a las colágenas,
dentro de la célula. Un tejido está conformado las fibras elásticas, y algunas proteínas de adhesión
principalmente por células pero también por la como son: la fibronectina y la laminina entre otras.
matriz extracelular (MEC) que sirve de soporte Mientras que los carbohidratos presentes incluyen a
para las células y además le da la conformación los proteoglicanos y los glucosaminglicanos.
al tejido. La MEC está constituida por una gran
variedad de moléculas como son: a) las coláge- Las células pueden responder a su entorno me-
nas, que son proteínas fibrilares, b) los proteo- diante la interacción de sus componentes con lo
glicanos, que son macromoléculas con un com- que se encuentra a su alrededor. La célula con-
ponente proteico y que además están unidas a tiene receptores membranales para componentes
disacáridos sulfatados, c) las proteínas elásticas, extracelulares, de tal manera que, dependiendo
como la elastina que proporciona cierta elas- del tipo de tejido, la MEC se formará de diferentes
ticidad y flexibilidad a la MEC, y por último componentes y proporciones de los mismos. Por
d) las estructuras glicoproteicas, como son la ejemplo, la MEC de un tejido de cartílago contie-
fibronectina y laminina entre otras. Todos los ne mayoritariamente fibras elásticas como elasti-
componentes anteriores pueden unirse entre si na, mientras que la MEC de membranas básales
para formar una red que le da conformación a la contiene principalmente colágena del tipo IV. En
MEC. (1)También existen otras moléculas que el Cuadro 1 se muestran algunos de los componen-
pueden pasar a través de la MEC, sin embargo, tes generales representativos de la MEC. Los com-
éstas no se consideran parte de la misma; por ponentes de la MEC que son fibras de colágena
ejemplo: algunos factores de crecimiento o pro- y elásticas, fibronectina, vitronectina entre otros,
teínas encargadas de remodelación (las cuales pueden interaccionar entre si, proporcionando ca-
se mencionarán más adelante). racterísticas físicas al tejido y la manera en la que
estos influyen al interaccionar con la célula.(1-8)
En este escrito se describirán algunos de los
mecanismos para la regulación de la remode- Por ejemplo, las fibras de colágena tienen una
lación de la matriz extracelular poniendo un función estructural en la MEC y en el ser humano
énfasis especial en el sistema de activación pla- existen 13 tipos diferentes. Las fibras elásticas están
minógeno/plasmina, así como también en su conformadas principalmente por: a) elastina (pre-
mecanismo de regulación, en el cual participa
el inhibidor del activador del plasminógeno Cuadro 1•
(PAI-1). La proteína PAI-1 es importante ya Componentes de la matriz extracelular y su localización
que inhibe la degradación de la MEC mediada
Proteínas Distribución Principal
por plasmina, además de estar involucrada en
I Piel, Hueso, Tendones, Córnea
un gran número de patologías como son diabe- Colágena tipo II Notocorda Embrionaria
tes tipo 2, trombo-embolia, hiperinsulinemia, IV Membranas Basales
hipertensión, hipertriglicerinemia, obesidad, Fibras Elásticas Ligamentos Elásticos, Pulmón, Piel
Fibronectina Sangre (Dímero Soluble)
fibrosis epitelial y cáncer.(2-7) Laminina Membranas Básales
JAK
Talina
GRB2
FAK
Paxilina
SRC Actina
Vinculina
SHC
RAS
STAT
Transcripción
STAT AP1
Figura 1•
Fibrinólisis mediada por plasmina e interacción con uPA, uPAR, integrinas, vías de señalización y MEC. Tomado y
modificado de Nature Reviews Cancer Vol. 3, 2003. Este esquema muestra el sistema de activación de la plasmina
mediado por uPA. Así mismo, se muestra la forma en que la interacción de uPA con uPAR modifica las vías de señalización
JAK-STAT y MAPK mediadas por las integrinas (α5β1). El complejo uPA-uPAR-integrinas interactúa con elementos del
citoesqueleto como actina y proteínas de la MEC, que están participando en las uniones celulares con la MEC.
tPA
Agregación de Trombo
Plaquetas
b) Cascada de Coagulación
Pro-Trombina
FX Fxa / FVa
Fibrina
Factor Tisular
FVIIa Fibrinógeno
Trombina
Figura 2•
Proceso de fibrinólisis mediado por plasmina y cascada de coagulación. En el panel a) podemos observar el
esquema de la activación del plasminógeno y degradación del trombo mediado por la plasmina, este sistema está
regulado por PAI-1, α-2-AP y TAFI. En donde, PAI-1 evita la generación de plasmina mediante la inhibición de
tPA, α-2-AP y se unen a la plasmina y evita que ésta degrade la fibrina. En el panel b) se muestra la activación de
la cascada de coagulación que favorece a la formación del coágulo de fibrina y a la agregación plaquetaria.
El complejo uPA-uPAR permite que el plasminó- La vía de señalización JAK-STAT se activa por
geno sea convertido a plasmina por uPA y que la unión del receptor a scuPA o pro-uPA inde-
la plasmina a su vez degrade componentes de la pendientemente de la activación del complejo
MEC como las fibras de colágena y algunos inhi- uPA-uPAR (Figura 2). JAK1 cinasa se asocia con
bidores de las metaloproteasas (TIMPs).(23) uPAR llevando a la fosforilación y dimerización
del factor de transcripción STAT, lo que activa
Hasta este punto los dos tipos de activadores del diferentes rutas de señalización.
plasminógeno tPA y uPA realizan una función muy
similar en diferentes tipos de tejido, sin embargo, Otra forma en que las vías de señalización son
estructuralmente presentan algunos dominios di- activadas es mediante la interacción de uPAR con
ferentes que les confieren una funcionalidad dis- algunas integrinas principalmente αVβ3, αVβ5,
tinta. La proteína uPA tiene tres dominios: a) el α3β1 y α5β1 que son receptores de vitronec-
dominio N-terminal que se denomina dominio tina y fibronectina respectivamente y que están
de factor de crecimiento (GFD) y que además es involucrados en migración celular, remodelación
el interactúa con uPAR (24;25), b) el dominio tisular, crecimiento celular y tumorigénesis.(32)
proteolítico (C-terminal) y c) el dominio Kringle,
del cual aún no se conoce claramente su función. También el complejo uPA-uPAR interacciona con
Por otro lado, tPA cuenta con dominios similares la vía de señalización de FAK (focal adhesion ki-
y algunos adicionales, uno de los cuales le permi- nase) que participa en la organización del citoes-
te interaccionar con fibrina.(21) queleto, esta interacción es mediada por inte-
Se han descrito dos receptores para la angioten- La sobre-expresión de PAI-1 se ha visto relacio-
sina II, el receptor tipo 1 y el tipo 2, mismos que nada con las enfermedades vasculares. En mo-
tienen características de receptores acoplados a delos murinos, el incremento de esta proteína
proteína G, con siete dominios trans-membra- da como resultado la inhibición excesiva de uPA