You are on page 1of 52

Investigacin y desarrollo farmacutico

Entre 10 y 17 aos para llegar al mercado Probabilidad de xito menor al 10% Pre-clnica ($300 millones US)
2-3 aos 0.5-1 ao 1-3 aos 1-2 aos

Clnica ($500m)
5-6 aos 1-2 aos

Target Discovery

Lead Discovery

Lead Optimisation

ADMET

Desarrollo

Registro

modelos de la enf Identificacin de blancos desarrollo diseo de frmacos

qumica farmacutica diseo orientado de frmacos

Fase I Fase II Fase III biodisponibilidad exposicin sistmica

USA Europa Japn Resto del mundo

Lipinski, C. J. Pharmacol. Tox. Meth. 44,235-249 (2000)

Farmacocintica
La farmacocintica es el estudio del tiempo de residencia de un frmaco dentro del cuerpo. Incluye los procesos de Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin (ADME).

Dosis

Pared intestinal Hgado

Biodisponibilidad

Heces

Tejidos

Metabolismo Metabolismo

BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

Como control de calidad para asegurar la intercambiabilidad de los productos farmacuticos


Dra Ins Fuentes Noriega. Facultad de Qumica UNAM Lab. 112 Biofarmacia.

Contenido
Historia Biodisponibilidad Factores que afectan la biodisponibilidad Biodisponibilidad absoluta y relativa Parmetros importantes, Cmax, tmax y ABC Bioequivalencia Regulacin sanitaria, NOM 177 Sistema de clasificacin biofarmacutica

Historia
1960, ineficiencia del dicumarol en un grupo de pacientes. Se modific la formulacin de la tableta para que se pudiera romper fcilmente. 1963, prednisona, se cambi por otra marca y no tuvo la eficacia esperada.

Historia
1968-1969, se cambi el sulfato de calcio por lactosa en productos de fenitona, esto provoc mayor incidencia de efectos secundarios por existir mayor absorcin con lactosa. 1978 fenitona, se dan a conocer formulaciones de liberacin rpida y sostenida (no intercambiar fenitona por fenitona sdica).

Historia
1975, intoxicacin por digoxina en casos de hospitales en Israel, el problema fue el cambio de formulacin que realizaron para que el proceso de disolucin fuera ms rpido.

Como garantizar la equivalencia teraputica de los medicamentos con el mismo principio activo, misma dosis y misma forma farmacutica?

La respuesta farmacolgica esta generalmente relacionada con la concentracin del frmaco en el sitio receptor.

Es posible medir rpida y directamente la concentracin del frmaco en el sitio de accin?

Hptesis: Existe una relacin entre la concentracin del frmaco en sangre y su efecto teraputico

Biodisponibilidad
Trmino farmacocintico Describe el grado y la velocidad a la cual una sustancia o molcula teraputica es liberada desde una forma farmacutica hasta la circulacin sangunea general.

Factores que afectan la biodisponibilidad


Tamao de partcula Estructura cristalina Grado de hidratacin del cristal Coeficcciente de particin Pka Tipo de sal o ester

Propiedades fisicoqumicas del frmaco

Factores que afectan la biodisponibilidad


Cantidad de desintegrante Cantidad de lubricante Recubrimientos especiales Naturaleza de diluentes Fuerza de compresin

Variables de formulacin y manufactura

Factores que afectan la biodisponibilidad


Soluciones Suspensiones Cpsulas Tabletas Tabletas recubiertas Formulaciones de liberacin controlada
Ms rpida

Formas de dosificacin

Ms lenta

Factores que afectan la biodisponibilidad


Variaciones en el poder de absorcin a lo largo del tracto GI Variaciones en el pH del fludo GI Velocidad de vaciamiento gstrico Motilidad intestinal Perfusin del tracto GI Metabolismo presistmico y de primer paso Edad, sexo y peso Estados de enfermedad

Factores fisiolgicos

Factores que afectan la biodisponibilidad


Alimentos Volumen de fludo para la ingesta del medicamento Otros frmacos

Interaccin con otras sustancias

Transporte en la membrana gastrointestinal

Trnsito gastrointestinal

Biodisponibilidad absoluta
Es la fraccin de una dosis administrada que alcanza la circulacin sistmica y cuyo intervalo es de F=0 (no hay absorcin del frmaco) y F=1 (absorcin completa del frmaco F= ABCev * Dosis iv ABCiv * Dosis ev

Farmaco Amoxicilina Cefamandol Clindamicina 85 Eritromicina Tetraciclina

F% 93 96

18-45 77

Curva de niveles plasmticos


Cp

ABCA = ABCB ABCC = 0.5 ABCA

Biodisponibilidad absoluta
Con datos urinarios:
F = Du po / dosis oral Du iv / dosis iv

Slo cuando el frmaco se libera inalterado en un 85% en orina

Datos urinarios

Do

A B

Biodisponibilidad relativa
Es la biodisponibilidad de un frmaco en un producto farmacutico comparado con otra forma de dosificacin o producto del mismo frmaco dado en la misma dosis F = ABCev1 ABC ev2

Factores que afectan la biodisponibilidad

Absorcin incompleta Metabolismo Flujo sanguneo

Parmetros
Miden la velocidad
Cmax y T max

Miden la extensin
ABC o- y ABC0-t Se puede analizar por momentos estadsticos

Parmetros de biodisponibilidad cuando hay cambios en velocidad y extensin.

Extensin del frmaco, disminucin de Velocidad del frmaco, disminucin de biodisponibilidad biodisponibilidad Parmetro Datos plasmticos Tmax Cmax ABC Datos urinarios T (dDu/dt)max Du Cambio Mismo Disminuye disminuye Parmetro Tmax Cmax ABC Cambio Aumenta Disminuye misma

Mismo Disminuye disminuye

T (dDu/dt)max Du

Aumenta Disminuye misma

Bioequivalencia
Ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y el grado al cual el ingrediente activo o molcula activa, en equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas, llega a ser disponible en el sitio de accin cuando es administrado a la misma dosis y bajo condiciones similares ( sitio diseado apropiadamente)

Bioequivalencia
Si dos o mas productos son bioequivalentes entre s, deberan ser teraputicamente equivalentes y pueden ser intercambiados por los profesionales del sector Salud

Poltica del gobierno

Uso de medicamentos genricos con el fin de abaratar el costo y que la poblacin tenga acceso

NOM 177-SSA1-1998
Norma oficial mexicana que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas

Definiciones
Producto genrico Producto que contiene el mismo principo activo en la misma dosis y en la misma forma farmacutica y que se comercializa con un nombre genrico o con una marca Producto innovador Producto farmacutico que contiene la patente a nivel mundial y fue registrado con base en la documentacin de su eficacia, seguridad y calidad

Definiciones
Medicamento de referencia El indicado por la SSA, que cuenta con el registro de dicha dependencia, se encuentra disponible comercialmente y es selleccionado conforme a los siguientes criterios: -Medicamento innovador y en caso de no existir cualquiera de los siguientes: Producto cuya bioequivalencia esta determinada Producto que cuente con el registro mas antiguo ante la autoridad sanitaria y que haya demostrado su eficacia y seguridad Producto cuya correlacin in vitro-in vivo esta establecida

CBF

BCS, Sistema de Clasificacin Biofarmacutica


Las diferencias de la disolucin in vivo en el tracto gastrointestinal son la razn principal para observar diferencias en la biodisponibilidad de dos productos de liberacin inmediata (LI) conteniendo el mismo frmaco

BCS
Un frmaco, de acuerdo a BCS, se puede clasificar en:
Alta o baja solubilidad Alta o baja permeabilidad

Altamente soluble
La dosis mas alta se solubiliza en 250 mL o menos en agua en un pH de 1-8.
(250mL: Frmaco administrado con 8 onzas de fludo)

Altamente permeable
La extensin de la absorcin en humanos se establece como no mas del 90% de una dosis administrada en una comparacin a una dosis iv. F0.9

Determinacin solubilidad
Objetivo: Determinar la solubilidad al equilibrio de un frmaco bajo condiciones fisiolgicas aproximadas: Determinar perfiles de pH-solubilidad en un intervalo de pH 1-8. Preferiblemente 8 o mas condiicones de pH no se deben usar Sols. Amortiguadores que reaccionen con el frmaco El tipo de solubilidad determinada calculando el volumen de un medio acuoso es suficiente para disolver la dosis ms alta *Altamente soluble: cuando la dosis mas alta es soluble en 250 mL o menos de un medio acuoso en un intervalo de pH de 1-8.

BCS
Basada en la solubilidad del frmaco y permeabilidad:
Caso 1: Alta solubilidad- alta permeabilidad Caso 2 :Baja solubilidad-alta permeabilidad Caso3: Alta solubilidad-baja permeabilidad Caso4: Baja solubilidad-baja permeabilidad

Disuelve rpidamente
Condiciones de USP: Cuando se disuelve no menos del 85% de la cantidad de la etiqueta en 30 min. Aparato 1 a 100 rpm o aparato 2 a 50 rpm en un vol. De 900 mL o menos en cada uno de los siguientes medios: Medio cido Ej: HCl 0.1N, fludo gstrico sin enzimas (USP). Sol. Amortiguadora pH 4.5 Sol. Amortiguadora pH 6.8 o fludo intestinal sin enzimas.

BCS, caso 1
Disolucin, no velocidad limitante. Difusin pasiva, no velocidad limitante No se puede medir una velocidad limitante in-vitro El significado de correlacin in vitro in vivo no es posible.

Caso 2
La disolucin puede ser velocidad limitante Difusin pasiva no es velocidad limitante Puede medirse una velocidad limitante in vitro Es significativo el IVIVC.

Caso 3
La disolucin No es velocidad limitante La difusin pasiva puede ser la velocidad limitante No puede medirse la velocidad limitante in vitro Significado IVIVC, probabilidad limitada.

Caso 4
RETO, frmaco para administracin por va oral Grandes probabilidades de que el proyecto no se realice.

Solubilizacin, proceso por el cual una sustancia pura se disuelve Disolucin, proceso por el cual una sustancia impura se disuelve.(frmaco con excipientes).

Introduccin
Historia 1978 - La FDA publica Guas para la prueba de (Guidelines for disolucin testing). 1990 - Se incorporan a la USP XXII aparatos 3, 4, y 5 disolucin de parches transdrmicos 1995 - La USP XXIII incorpora 2 nuevos aparatos para de liberacin prolongada y renumera los 7 aparatos 2000 - La FDA publica varias Guas relacionadas con (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm) disolucin

para la

productos

disolucin

Prueba de Disolucin
Es una prueba fsicoquimica utilizada para evaluar la calidad de un producto farmacutico. Se usa para evaluar el control de calidad de los diferentes lotes de produccin. Las especificaciones de disolucin permiten la liberacin de nuevos lotes dentro del mercado de venta.

Factores que Influyen en la Disolucin de Formas Farmacuticas Slidas


Caractersticas fsicas de las formas farmacuticas slidas Capacidad de humectacin de la forma farmacutica Capacidad de penetracin en el medio de disolucin Proceso de hinchazn Desintegracin Disgregacin Propiedades fsico-qumicas del frmaco

Importancia de la Prueba de Disolucin


...cont.

Provee los datos para facilitar la aprobacin inicial y los cambios referentes al escalamiento y postaprobacin del producto. Permite a las entidades regulatorias tomar la decisin de aprobar cambios menores en la formulacin y procesos de fabricacin . Es un requisito regulatorio en las pruebas de evaluacin de formas farmacuticas slidas.

Clasificacin biofarmacutica
Permeabilidad: Grado de absorcin en humanos mtodos de permeabilidad intestinal
Alta, grado de absorcin mayor al 85% en humanos

Bioexencin
Los estudios de biodisponibilidad in vivo y/o los de bioequivalencia pueden ser exentos en determinados productos genricos administrados por va oral. Ventajas, simplificacin y reduccin del tiempo requerido para la aprobacin de un producto.

Bioexencin
Un producto debe presentar caractersticas de muy rpida o rpida disolucin in vitro, depende de las caractersticas del ingrediente activo Clasificacin clase 1 Muy rpida disolucin: se disuelve el 85% O MS EN 15 MINUTOS Rpida disolucin: se disuelve el 85% O MS EN 30 MINUTOS. Aparato I a 100 rpm Aparato II a 50 rpm Volumen 900 mL.

You might also like