iii

NDEK LER indekiler nsz ekiller izelgeler 1.G R 1.1.Ama 1.2.Hemoliz 1.3.Hemolitik Anemiler 1.3.1.Herediter Hemolitik Anemiler 1.3.1.1.Eritrosit Membrannda Bozuklua Bal Hemolitik Anemiler 1.3.1.2.Eritrosit Glikolitik Enzimlerinde Eksiklie Bal Hemolitik Anemiler 1.3.1.2.1. Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) Eksiklii ve Oksidan lalara Bal Hemoliz 1.3.1.2.2. Herediter Methemoglobinemi 1.3.1.3. Eritrositte Anormal Hemoglobin Varlna Bal Hemolitik Anemiler (hemoglobinopatiler) 1.3.1.3.1.Talasemiler 1.3.1.3.2.Orak Hcreli Anemiler 1.3.2.Edinsel Sonradan Kazanlm Hemolitik Anemiler 1.3.2.1. mmn Hemolitik Anemiler 1.3.2.1.1.Otoimmn Hemolitik Anemiler 1.3.2.1.2. Kan Transfzyon Uyumazlna Bal Hemolitik Anemiler (Allo/ zo-immn hemolitik anemiler) 1.3.2.1.3. lalara Bal mmn Hemolitik Anemiler 1.3.2.1.3.1. mmn Kompleks yada Masum Gzlemci Tipi Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler 1.3.2.1.3.2. Hapten Tipi Mekanizma ile Oluan Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler 1.3.2.1.3.3. Alfa metildopa (aldomet) Tipi Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler 1.3.2.2. mmn Olmayan Hemolitik Anemiler 1.3.2.3. Eritrosit Tahribine Neden Olan Dier Durumlar iii v vi vii 1 1 2 5 8 8 8 11 13 13 16 18 19 20 20 22 22 24 25 27 28 29

iv

2.GERE VE YNTEM 3. BULGULAR 4.TARTIMA 5.SONU VE NER LER ZET SUMMARY KAYNAKLAR ZGEM

30 31 35 37 39 40 41 43

NSZ Bu projede ilaca bal hemolitik anemilerin tehisi, nlenmesi ve takibi konusunda Trkiyede yaplan almalar ve bu hastalklarn klinik nemi ile ilgili aratrma yaplmtr. Bu almamda bana yardmc olan deerli hocam Prof. Dr. Asuman KARAKAYA ya sonsuz teekkrlerimi sunarm. Yksek renimim boyunca desteklerini benden esirgemeyen Farmastik Toksikoloji Anabilim Dal hocalarma ve aratrma grevlisi arkadalarma teekkrlerimi sunarm. Yardmlarndan dolay ilgili hastane personeline teekkrlerimi sunarm. Desteklerinden dolay iyeri arkadalarma teekkr ederim. Canm aileme ve nianlma sonsuz teekkrler

vi

EK LLER

ekil 1.1.a. Ekstravaskler Hemoliz ekil 1.1.b. ntravaskler Hemoliz ekil 1.2. Eritrositte glikoliz metabolizmas ekil 1.3.a. Hemoglobin molekl ekil 1.3.b. Hemoglobin molekl ekil 1.4. Dnyada ve Trkiyede Beta Talasemi yaygnl ekil 1.5. mmn kompleks yada masum gzlemci tipi hemoliz ekil 1.6. Hapten tipi mekanizma ile oluan hemoliz ekil 1.7. Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz

3 4 9 14 15 17 24 26 28

vii

ZELGELER izelge 1.1. Eritrositlerde herediter enzim bozukluklar izelge 1.2. lala ilgili immn hemoliz mekanizmalar izelge 3.1. 2006 yl mays ayna kadar Ankara linde tespit edilen hemoglobinopatili hasta says izelge 3.2. Kan Hastalklar Bildirim Formu rnei 10 23 32

33

1.G R 1.1.Ama Advers ila reaksiyonlar (A R) ilacn artm yada azalm beklenmeyen farmakolojik etkisi yada toksisitesi olarak veya insanlarda profilaksi, diagnoz ve tedavi dozlarnda ilaca kar gelien sala zararl ve istenmeyen reaksiyonlardr. Ayrca advers ila reaksiyonlar ilacn kesilmesini gerektiren, dozunun deiimini gerektiren, hastanede kal sresini uzatan ve destekleyici bir tedavi gerektiren istenmeyen ve beklenmeyen ila etkilerini de ierir. Advers ila reaksiyonlar A tipi ve B tipi olarak ikiye ayrlrlar. A tipi reaksiyonlar doza baml ve ngrlebilir reaksiyonlardr. lacn normal dozda verilmesi ile ortaya kan fakat istenmeyen farmakolojik etkilerine yada istenen farmakolojik etkilerinin ar derecede olmasna bal yantlardr. B tipi reaksiyonlar ise ngrlemeyen doza baml olmayan, genellikle ciddi ve lmcl olabilen reaksiyonlardr. B tipi reaksiyonlara rnek olarak allerjik reaksiyonlar, hepatotoksisite, kan diskrazileri, ciddi deri reaksiyonlar saylabilir. Baz advers ila etkileri hastalarda gelien istenmeyen durumlarn ounlukla nedeni olabilir. Bunlar hastane bavurularnn %5ini tekil eder. Bu oran baz lkelerde %10 civarnda veya daha fazladr. Lazarou ve ark.nn 1994 yl iin A.B.D.de yaptklar 39 prospektif almann metanalizine gre, hastaneye yatan hastalarn ylda 2 216 000 civarnda (%6.7) ciddi advers ila etkisi grld ve
1

ortalama

106

000inin

(%0.32)

lmle

sonuland

tahmin

edilmektedir. Kan diskrazilerinin de ila advers etkileri iinde nemli yer tutmas nedeniyle ilaca bal hemolitik anemi ve dier genetik hemoglobinopatilerin aratrlmas planlanm ve Ankara lindeki 4 hastane (Dr. Sami Ulus ocuk Hastanesi, Dkap ocuk Hastanesi, Numune Hastanesi, Hacettepe niversitesi Hastanesi) rnek hastane olarak seilmitir. 1.2. Hemoliz Anemi ar hemoliz vakalarnda ortaya kar. Hemoliz krmz kan hcresinin ykmnn hzlanmas sonucu oluan ve vcudun yeni kan hcreleri oluturarak kompanse ettii bir patolojik olaydr( kan diskrazisi). Hafif ve orta derecedeki hemoliz vakalarnda , kemik ilii eritrosit yapmn arttrmak suretiyle anemiyi nleyebilir. Bu durumda kompanse hemoliz var demektir. Eer kemik ilii enfeksiyz, metabolik, toksik nedenlerle eritropoezi arttramazsa anemi ortaya kar (Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Handin ve ark., 2003). Hemolitik anemilerde, eritrosit ykm dolamda (intravaskler hemoliz) veya retiklo endotelyal (ekstravaskler hemoliz) meydana system (R.E.S.) hcrelerinde gelebilir. ntravaskler ve

ekstravaskler hemoliz terimleri, eritrositlerin ykld yeri gsteren terimlerdir. Ekstravaskler hemoliz genellikle grlen hemoliz ekli

olup; karacier, dalak ve kemik iliindeki R.E.S. hcreleri hasta eritrositleri dolamdan alarak fagosite ederler. Normalde yalanan eritrositlerde bu mekanizma ile elimine edildiklerinden, ekstravaskler hemolizdeki plazma ve idrar pigment deiiklikleri normal durumun hzlanm eklinden ibarettir. nemli intravaskler hemoliz vakalar arasnda oto-immn hemolizler, ilalara ve yanklara bal hemolizler, septisemi ve malarya hemolizleri, paroksismal gece hemoglobinrisi ve favizm saylabilir. Bununla beraber birok vakada intravaskler ve ekstravaskler hemoliz deien oranlarda birlikte bulunur. ntravaskler hemoliz, organizmada fizyolojik artlarda da olmakta ve normaldeki eritrosit ykmnn %10 kadar bu yoldan meydana gelmektedir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000).

AKC ER CO HGB Bilirubin RE Hcresi Transferin

Fe

KARAC ER

ekil 1.1.a. Ekstravaskler Hemoliz (Hillman ve Ault, 2002).

Ekstravaskler hemolizde krmz kan hcreleri retikloendotelyal sistem hcreleri (RE Hcresi) tarafndan fagosite edilir. Krmz kan hcresinin membran yaps bozulur ve hemoglobin balca komponentlerine ayrlr(Hillman ve Ault, 2002).

Serbest HGB Methemalbumin

Hemopeksin

Haptoglobin

KARAC ER

ekil 1.1.b. ntravaskler Hemoliz (Hillman, Ault, 2002).

ntravaskler hemolizde serbest hemoglobin haptoglobulin yada hemopeksine balanr yada methemalbmine dnr (Hillman ve Ault, 2002). ntravaskler hemolizin sebepleri Kan transfzyonu Termal yanklar Ylan sokmalar Paroksismal hemoglobinri laca bal hemoliz Otoimmn hemoliz

Ektravaskler hemolizin sebepleri Bakteriyel/ paraziter enfeksiyonlar Hemoglobinopatiler Membran yaps bozukluklar evresel bozukluklar(Hillman ve Ault, 2002).

1.3. Hemolitik Anemiler Eritrosit tahribinin artmas, buna karn kemik iliinin ykm engelleyememesi sonucu oluan hastalklardr. Bu hastalklarda normal kemik ilii, hiperplaziye urayarak yklan eritrositlerin yerine yenisini yaparak telafiye alr. Bu ekilde eritrosit mr normal olan 120 gnden 15-20 gne inse dahi teorik olarak anemi olumaz. Eritrosit mr ksalyorsa ve kemik ilii hiperplazi ile eritrosit ykmn telafi edebiliyorsa anemi olumaz fakat kemik iliinde, eritropoezin ileri derecede artm olmasna ramen eritrosit mr 15-20 gnden daha ksa ise anemi meydana gelir (Berkman ve ark., 2000). 1890 da splenomegali, sarlk, safra tana eilim gibi rahatszlklarla karakterize herediter sferositoz tanmlanmtr. Bu klinik bulgular veren hastalarn eritrosit frajilitesinin artt saptanm ve bunlar konjenital hemolitik anemi olarak adlandrlmtr. Daha sonra hemolizin, enfeksiyonlarda, intoksikasyonlarda, otoaglutinin ve otohemolizin olumasnda da meydana geldii saptand. Bunlara edinsel (sonradan kazanlm) hemolitik anemiler denildi (Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000).

Hemolitik anemilerde eritrosit ykm artm ve eritrosit mr ksalmtr. Hemoliz eritrosit hcresinde i ve d nedenlerden ileri gelir. Birinci grupta eritrositlerin kendilerinde bulunan bir kusurdan dolay mrleri ksalmaktadr ve bu gruptaki hastalklarn ou genetik nedenlere baldr. kinci grupta ise hemoliz nedeni, ila etkisi gibi eritrositlerin dndadr ve bunlar sonradan kazanlm hastalklardr. Hemolitik anemilerin hepsinin ortak bulunan zellikleri; 1-Eritrosit mrnn ksalmas, 2-Eritrosit ykmnn artmas, 3- Eritrosit yapmnn artmas, 4-Klinik zelliklerdir. Hemolitik anemiler aadaki gibi snflandrlr. I-Herediter Hemolitik Anemiler (Genetik Nedenlere Bal Hemolitik Anemiler) A- Eritrosit membrannda bozuklua bal hemolitik anemiler: 1- Herediter sferositoz 2- Herediter eliptositoz 3- Herediter stomatositoz 4- Herediter akantositoz B- Eritrosit glikolitik enzimlerinde eksiklie bal hemolitik anemiler: 1. Piruvat kinaz eksiklii 2. Hekzokinaz eksiklii 3. Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz eksiklii (G6PD) 4. Trifosfat izomeraz eksiklii 5. 2,3 difosfogliserat mutaz eksiklii

6. Fosfoglukonat dehidrogenaz eksiklii 7. Glutatyon redktaz eksiklii 8. Aldolaz eksiklii 9. Enolaz eksiklii C- Eritrositte anormal hemoglobin varlna bal hemolitik anemiler (hemoglobinopatiler) : II- Edinsel (Sonradan Kazanlm) Hemolitik Anemiler A- mmn Hemolitik Anemiler 1- Otoimmn hemolitik anemiler a- Scakta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler b- Soukta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler 2- Kan Transfzyon Uyumazlna Bal Hemolitik Anemiler 3- lalarn neden olduu hemolitik anemiler a- lacn indkledii sitotoksik reaksiyonlar b- mmn kompleks aracl reaksiyonlar b- Otoantikor aracl reaksiyonlar B- mmn Olmayan Hemolitik Anemiler C-Eritrosit tahribine neden olan dier durumlar 1- Bakteriyel enfeksiyon 2- Malarya 3- Yanklar 4- Ylan Zehirleri (Cornett ve ark., 2004 )

1.3.1. Herediter Hemolitik Anemiler Bu anemilerde eritrosit membrannda, glikolitik enzimlerde yada hemoglobin yapsnda bozukluklar bulunur. 1.3.1.1. Eritrosit Anemiler Membrannda Bozuklua Bal Hemolitik

Normal eritrosit membran, iki tabakal fosfolipidlerin ve kolesteroln oluturduu bir zardr. Bu zar dikine geen integral proteinler ve bu proteinlere zarn altndan balanan spektrin, ankirin, aktin ve protein-1 gibi proteinler rgs hcre iskeletini oluturur ve zarn dayanklln salar. te bu membran yapsnda meydana gelen herediter sferositoz, herediter eliptositoz, herediter stomatositoz ve herediter akantositoz gibi bozukluklar hemolitik anemiye sebep olur (Cornett ve ark., 2004; Handin ve ark., 2003; Hillman ve Ault, 2002 ). 1.3.1.2. Eritrosit Glikolitik Enzimlerinde Eksiklie Bal Hemolitik Anemiler Eritrositlerin en nemli fonksiyonu, akcierlerden dokulara oksijen ve dokulardan akcierlere karbondioksit tamaktr. Bunun iin hemoglobin demirinin indirgenmi durumda (iki deerli) tutulmas, eritrosit zarnn salam kalmas ve hcredeki eitli organik ve inorganik iyonlarn uygun konsantrasyonlarda olmalar gerekir. Eritrositlerde mitokondri bulunmad iin, bu olaylarn yrtlmesini salayacak enerji anaerobik glikolizden elde edilir. Aada emada grlen bu metabolik yola Embden-Meyerhof yolu ad verilir.

Glikoz Hekzokinaz G6PD NADP NADPH Fosfogliseratlar ADP PK ATP Piruvat NAD LDH NADH Laktat
ekil 1.2. Eritrositte glikoliz metabolizmas (Handin ve ark., 2003 )

( Pentoz fosfat yolu)

Glikoz-6-fosfat

GSH GSSG

(Embden-Meyerhof yolu)

Embden-Meyerhof yolunda yardmc olan enzimlerden 8 tanesinin eksikliine bal hemolitik anemiler bildirilmitir. Bunlar arasnda hekzokinaz, glikoz fosfat izomeraz, fosfofruktokinaz, trios fosfat izomeraz, gliseraldehit 3 fosfat dehidrogenaz, fosfogliserat kinaz, 2,3-difosfogliserat mtaz ve piruvat kinaz bulunur. Bu gruptaki hemolitik anemiler resesif olarak geerler. Embden-Meyerhof yolunun ilk safhalarnda ikinci bir metabolik ara yol daha vardr. Aerobik olan

bu yol pentoz monofosfat yolu adn alr. Normalde bu metabolik yol glikolizin %10 kadarn salar. Fakat bu srada hcre iinde NADPH (Nikotinamid adenin dinkleotid fosfatn indirgenmi ekli) oluur. NADPH eritrositteki glutatyonun (GSSG) indirgenmi durumda (GSH) tutulmasn salar. GSH, hemoglobinin oksitlenerek methemoglobine dnmesini nledii gibi, hidrojen peroksit gibi zararl maddelerin eritrositteki eitli proteinleri bozmasn da engeller (King ve Thompson, 1972; Handin ve ark., 2003; Hillman ve Ault, 2002). Pentoz monofosfat yolunda rol oynayan enzimler arasnda glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD), glutatyon peroksidaz, glutatyon redktaz saylabilir. G6PD eksiklii halinde, oksitleyici ilalar ve enfeksiyon sk olarak hemolitik anemiye sebep olurlar (King ve Thompson, 1972; Handin ve ark., 2003).

izelge 1.1. Eritrositlerde herediter enzim bozukluklar (Handin ve ark., 2003)

Metabolik Yol Glikolitik yol

Eksik olan enzim hekzokinaz glikoz fosfat izomeraz fosfofruktokinaz trios fosfat izomeraz fosfogliserat kinaz piruvat kinaz

Pentoz monofosfat yolu

glikoz 6 fosfat dehidrogenaz

zellikler Non sferositik hemolitik anemi Hemolitik anemi Glikojen depo hastal Hemolitik anemi+kas hastal Kronik hemolitik anemi Hemolitik anemi laca bal intravaskler hemoliz sonucu hemolitik anemi

10

1.3.1.2.1. Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz Oksidan lalara Bal Hemoliz

(G6PD) Eksiklii ve

Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) hcre ii karbonhidrat metabolizmasnda pentoz fosfat yolundaki ilk basama katalize ederek NADP nin NADPH a redksiyonuna neden olur. NADPH, glutatyonun redkte ekilde eritrosit iinde durabilmesi iin gerekli glutatyon redktaz iin kofaktr gibi grev yapar. Redkte glutatyon eritrosit iindeki slfidril gruplarnn korunmas ve eritrosit mebrannda peroksitlerin detoksifikasyonu iin glutatyon peroksidaz ile birlemede gereklidir. Eritrositlerde bulunan redkte glutatyon okside olduu zaman hcrenin yenilenmesini salar. Bylece eritrositler ila ve dier kaynaklardan peroksit ve serbest radikalleri tehlikesizce absorbe ederler. Bu enzim eksiklii genellikle Bat Afrika ve Amerika zencilerinde, Akdeniz memleketlerinde, Ortadouda, Hindistanda ve Gney inde grlr. Trkiyede Eti Trklerinde %10 dolaylarnda grlmekle beraber, dier blgelerimizde nadirdir. Enzim eksikliine neden olan kusurlu gen X kromozomunda yer aldndan, eksiklik erkeklerde grlr. G6PD eksikliinde eritrositteki redktr maddelerin yani NADPH ve GSH in miktarlar azalr. Bu bileiklerin grevi hemoglobin demirini indirgenmi yani aktif durumda tutmak olduundan oksidan ilalarn kanda bulunduu hallerde bu koruma yaplamaz. Hemoglobin methemoglobine (3 deerli demir ihtiva eden hemoglobin) dnr ve bunun arkasndan da denatre olarak eritrosit iinde ker. Eritrositteki dier proteinler de ayn ekilde oksitlenip bozulurlar ve eritrosit paralanr. G6PD eksiklii olan kiilerde ilalarn neden olduu hemoliz olgularnda, eritrosit membranna yapan Heinz cisimleri oluur. ken globulin dislfid

11

kprleri ile membrann slfidril gruplarna tutunur ve Heinz cisimcikleri olarak grlr. G6PD eksikliinde byle cisimler tayan eritrositler dalak ve karacierden geerken tahribe urarlar. Bundan baka G6PD eksiklii olan kiilerin enfeksiyonlara veya favizme maruz kalmalar da hemolizin nedenlerindendir. Favizm uzun yllardan beri bilinen, baz kiilerin bakla yemesinden hemen sonra birdenbire hemoliz ve hatta lmle sonulanmas olarak bilinen toksik bir durumdur. Daha ok bakla ieinin polenlerinin koklanmas ile birka saat iinde, taze yada kuru bakla yenmesinden birka gn sonra hemoliz meydana gelir. Daha ok ocukluk yalarda ve erkeklerde grlmektedir. Favizmin oluumunda genetik dispozisyon, immnolojik faktrler ve baklagillerdeki pirimidin derivelerinin glutatyonu okside etmesi dnlmektedir (Milunsky, 1974; Pyeritz, 1997; Ramat, 1974; Simmons, 1997; Athens ve ark., 2003). G6PD antimalaryal eksiklii ilalardan olan kiilerde primakin, pamakin gibi

baka

oksidan

ilalardan

slfonlar,

nitrofuranlar, antipiretik ve analjezikler, probenesid, suda eriyen K vitamini, fenilhidrazin, izoniazid, BAL, metilen mavisi, dapson, doksorubisin, kloramfenikol ve para-amino salisilik asit dier redkte edici maddeler olarak bilinmektedir (Athens ve ark., 1993; Handin, ve ark., 2003; Cornett ve ark., 2004).

12

1.3.1.2. 2. Herediter Methemoglobinemi: Hemoglobin demiri oksitlenerek 3 deerli (ferrik) demir haline geldiinde, molekl methemoglobin adn alr. Methemoglobin oksijen tayamaz. Normalde methemoglobin daima meydana gelir fakat byk bir ounluu indirgenerek tekrar hemoglobine dnr. Herediter NADH-redktaz eksiklii olan heterozigot kiilerde oksidan ilalar alnrsa (malaryal ilalar gibi) methemoglobinemi belirgin hale geer. Hemoglobini sratle oksileyerek, aan fizyolojik ilalar indirgenme kazanlm mekanizmasnn kapasitesini

methemoglobinemiye sebep olurlar. Bunlarn arasnda nitritler, nitratlar, slfonamidler, anilinli boyalar asetanilid, fenasetin ve antipirin gibi analjezikler saylabilir. Oksitleyici ve kkrt ihtiva eden baz ilalar ve kronik konstipasyon baz artlarda hemoglobini slfohemoglobine dnmsz olarak evirirler (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000). 1.3.1.3. Eritrositte Anormal Hemoglobin Varlna Bal Hemolitik Anemiler (Hemoglobinopatiler): Hemoglobinopatiler hemoglobin sentezinde kaltsal anomaliye bal olarak meydana gelirler. Bu herediter bozukluk ya anormal hemoglobinlerin birok tiplerinin olmasna (hemoglobinopati) yada anormal hemoglobinin polipeptid zincirlerinin bir veya birkanda sentez bozukluu (talasemi) sonucu meydana gelir. Hemoglobinin protein ksmnda yani globinde grlen ve genetik bir bozuklua dayanan yap deiiklikleri hemoglobinde solbilite ve dayankllk azalmas ile oksijene kar ilgide artma meydana getirerek eritrosit fonksiyonlarnn bozulmas sonucunu dourur (Apak, 2001;Handin ve

13

ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman, Schwartz, Silberstein, 2000). Normal erikinde bulunan hemoglobin, A hemoglobini adn alr ve hemoglobinin %95 den fazlasn tekil eder.Bunun yannda %3 den daha az olmak zere A2 hemoglobini ve %2 den az F hemoglobini (fetal hemoglobin) bulunur. Hemoglobin A moleklnde iki ift polipeptid zincirleri vardr: 2 alfa ve 2 beta zinciri (2 2). Her alfa zincirinde 141 aminoasit ve her beta zincirinde 146 aminoasit vardr. Dolaysyla tm moleklde 574 aminoasit bulunur. Her polipeptid zincirinde bir de hem grubu bulunur. Fetal hemoglobinde 2 alfa ve 2 gama zinciri vardr (2 2). Fetal hayatn erken devrelerinde yalnz F hemoglobini yaplr (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Apak, 2001).

ekil 1.3.a. Hemoglobin molekl (4 hem ve 1 globin ierir.) (Apak, 2001).

14

ekil 1.3.b. Hemoglobin molekl (Apak, 2001).

Hemoglobin zincirlerinin sentezini salayan genler 11 ve 16 sayl kromozomlarda bulunmaktadr. 16 sayl kromozomda 2 tane alfa geni (2 lokus); 11 sayl kromozomda da bir tane beta geni ve 2 tane de gama geni lokusu bulunmaktadr.Genlerin eksiklii ve zayfl, transkripsiyon ve translasyon anomalileri, yada globin sentezini yneten haberci RNA anomalisi gibi nedenlerle baz globin zincirleri eksik yaplabilir veya hi yaplamaz. Bu durumda eitli talasemiler ortaya kar. Belirtilen hatalar nedeniyle polipeptid zinciri sentezinde yanllk oluur ve eitli anormal hemoglobinler meydana gelir. Fonksiyonel zelliklerine gre hemoglobinler aadaki gibi snflandrlabilir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Apak, 2001). Fizyolojik deiiklik yapmayan anormal hemoglobinler Hemoglobin sentezinde dengesizlik durumlarndaki veya talasemi sendromlarndaki hemoglobinler Deforme olan hemoglobinler: S ve C hemoglobinleri Dayanksz (Unstable) hemoglobinler

15

 Anormal

hem fonksiyonuna sahip hemoglobinler: M

hemoglobinleri ve oksijene kar ilgisi azalm hemoglobinler 1.3.1.3.1. Talasemiler Talasemi yunanca talassa (deniz) kelimesinden gelir. Bu isim altnda, genetik bir mutasyon sebebiyle globin polipeptidlerinden (, , , ) bir tanesinin sentezinin azalmas veya tamamen durmasyla meydana gelen hafif veya ar hipokrom mikrositer anemiler toplanmaktadr. Talasemilerde anemi, iki mekanizmann birlikte bulunmasndan meydana gelir. Birincisi, eritroblastta hemoglobin sentezinin yetersiz olmasdr. Bunun sonucunda eritrosit hemoglobini azalr ve anemi meydana gelir. kinci mekanizma hemolitiktir. Eritroblastta bir polipeptid zinciri yaplmad iin dier zincirler birikir ve tetramerler oluur. Bunlar denatre olarak kerler, eritroblastn veya eritrositin kemik iliinde ve dalakta abuk yklmasna yol aarlar ( Acarsoy ve avdar, 1971; Aksoy, 1985). Talasemiler eksik olan polipeptid zincirine gre snflandrlrlar: beta talasemi, alfa talasemi, gama talasemi ve delta talasemi. Bilinmeyen baz faktrler, bakteri, enfeksiyon, virs, malarya gerek genetik gerekse ribozom mesajclarnn deimesine neden olabilir. Gen mutasyonu mesenjer deiiminin balca nedenidir. Bu ekilde bir aminoasitin baka bir aminoasitle dizilite yer deitirmesi yeni bir hemoglobin olumasna yeterli gelmektedir yada zincirin aminoasit sralamasnda bir deime yeni bir hemoglobine neden olur. Normal hemoglobinin alfa ve beta zincirleri birbirinden ayr genetik kontrol altndadr. Alfa zinciri sentezinin kontrolnn bozulmas ile alfa
16

talasemiler, beta zinciri sentezi kontrolnn bozulmas ile beta talasemiler oluur (Acarsoy ve avdar, 1971).

ekil 1.4. Dnyada ve Trkiyede Beta Talasemi yagnl.

DSnn (Dnya Salk rgt) yaynlarna gre dnyada en az 266 milyon hemoglobinopati taycs vardr ve her yl en az 300.000 homozigot ocuk dnyaya gelmektedir. Akdeniz anemisi, Cooley anemisi, konjenital leptositoz olarakta anlan bu hastalk Akdeniz blgesinde ( spanya, talya, Yunanistan, Trkiye, Suriye, Kuzey Afrika), Arap yarmadasnda, Hindistan da ve bu lkeler halknn g ettikleri yerlerde grlmektedir (A.B.D., ngiltere gibi) (Acarsoy ve avdar, 1971; Aksoy, 1985; Apak, 2001; Baeren, 2003; Bojanovski, 2005; Berg ve ark., 2000).

17

1950li

yllarda,

Trkiyede

hemoglobinopati

ile

ilgili

ilk

almalar Dr. Muzaffer Aksoy tarafndan balatlmtr (Acarsoy ve avdar, 1971 ). Yurdumuzda talasemiler olduka iyi incelenmitir ve bu hastalk zerinde oka durulmaktadr. Beta talasemi lkemizde en sk grlen tiptir, alfa talasemi ok daha nadirdir (Acarsoy ve avdar, 1971; Aksoy, 1985). 1.3.1.3. 2. Orak Hcreli Anemiler: Orak hcreli anemi oksijen basncnn dt hallerde eritrositlerin oraklama eklinde byk ekil anomalisi gstermeleri ile karakterli hemolitik krizlerle giden bir hastalktr. Tropikal Afrikada, Akdeniz blgesinde, Ortadouda, Hindistanda ve Amerika zencilerinde bulunur. Trkiyede Eti Trklerinde insidans %10 nun zerindedir. Beta globin geninde adenin yerine timin gelmesiyle oluan tek baz mutasyonu sonucunda beta zincirinde, 6 sayl aminoasit pozisyonunda glutamik asit yerine valin gelmitir. Bu yap deiiklii, oksijenin azald ortamda, hemoglobinin taktoit denilen kristaller yapmasna ve eritrositi deforme etmesine sebep olmaktadr. kntl ve fziform bir ekil alan ve sertleen eritrosit (orak hcresi) klcal damarlarda tutulmakta ve trombotik olaylara yol amaktadr. Bu hastalk grlen kiilerde in vivo oraklaan hcreler mekanik travmalara daha hassas hale gelir. Bu nedenle oraklaan hcreler dolam srasnda kolayca hemolize urarlar (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Apak, 2001).

18

1.3.2. Edinsel (Sonradan Kazanlm) Hemolitik Anemiler Eritrositlerin herediter i yap bozukluu ile ilikili olmakszn, birok bozukluklara bal plazmada oluan maddelerin, eritrositlere zarar vererek hemolitik olaylar oluturmas ile edinsel hemolitik anemiler meydana gelir. Edinsel hemolitik anemiler balca antikor yada komplemanlarn etkileri ile yada eritrositlerin mekanik olarak paralanmalar ile olumaktadr. Bu gruptaki anemilerde, hemoliz nedeni eritrosit dndadr (ekstrensek veya ekstrakorpsklar hemolitik anemiler). Bu hemolitik anemiler aadaki gibi byk grupta toplanabilir. A- mmn Hemolitik Anemiler 1- Otoimmn hemolitik anemiler a- Scakta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler b- Soukta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler 2- Kan Transfzyon Uyumazlna Bal Hemolitik Anemiler (Allo/ zo-immn hemolitik anemiler) 3- lalarn neden olduu hemolitik anemiler a- lacn indkledii sitotoksik reaksiyonlar b- mmn kompleks aracl reaksiyonlar c- Otoantikor aracl reaksiyonlar B- mmn Olmayan Hemolitik Anemiler C- Eritrosit tahribine neden olan dier durumlar 1- Bakteriyel enfeksiyon 2- Malarya 3- Yanklar 4- Ylan Zehirleri

19

1.3.2.1. mmn Hemolitik Anemiler: Eritrositlerin tahrip edilmesinde antikorlar ve komplemann rol oynad hemolitik anemilerdir. Bunlar da e ayrlrlar.

1.3.2.1.1. Otoimmn Hemolitik Anemiler: Bir hemolitik aneminin otoimmn olabilmesi iin o hastann kannda direkt aglutinasyon yada direkt antiglobulin testleri ile gsterilen ve hastann eritrositlerine yapabilen bir antikorun saptanmas, bu antikorun dier bir kiinin eritrositleri ile de reaksiyona girmesi gereklidir. Byle bir antikor ile reaksiyona giren eritrositlerin mrleri ksalr ve aktif hemoliz meydana gelir. Normalde organizma kendi antijenlerine kar antikor yapmaz. Baz patolojik durumlarda bu kural unutulur ve organizmada kendi eritrositlerine kar antikorlar meydana gelir. Bu antikorlarn bir ksm yalnz 37oC n altndaki dk scaklkta ancak eritrositlere yapabilirler. Bunlar souk antikorlar (cold scakta antibody) reaksiyon diye adlandrlr. antikorlar Souk bulunup agltininler bunlar IgM yapsndadrlar, 25-32oC da reaksiyon verirler. Dier grupta ise veren eritrosit antijenlerine kar oluan antikorlardr (warm antibody). Bu antikorlar ak bir neden bulunmadan oluabildikleri gibi (idiyopatik, primer), kronik lenfatik lsemi, malign lenfoma, kanserler gibi hastalklarn seyri srasnda meydana gelebilirler (sekonder, semptomatik) (Simmons, 1997; Hillman 20 Ault, 2002; Garraty ve Petz, 1980; ve Beutler ve ark., 2001) .

20

Bu hastalarda hemoliz genellikle dalakta olur. Dalak pulpasnda muhtemelen otoagltininler ve eritrosit birirkimi bulunur. Antikorla rtlm eritrositler dalan R.E.S. de nce tutulur, retikloendotelyal hcre yzeyleri ile eritrosit membran arasndaki etkileme eritrositin yapsnn deimesine sebep olur. Bunlarda dalakta birikir ve hemolize urarlar. Otoimmn hemolitik anemiler iin tek neden yoktur. Hastalarda genetik olarak antikor yapmna eilim, virs, ilalarn etkisi ile eritrosit antijenleri olumas ve sonucunda antikor yapm, eksternal antijenlere kar otoantikor yapm sonucu hemoliz gerekleebilir (Garraty ve Petz, 1980; Beutler ve ark., 2001). Pratikte bu tip hemolizlerin aratrlma ve tansnda Coombs testi kullanlr. Bu test eritrositlerin zerine yapm yada serumda serbest dolaan inkomplet antikorlarn varln gstermeye yarayan bir laboratuvar yntemidir. Bir dier ad da anti-globulin testidir (Handin ve ark., 2003). Coombs testinde kullanlan ayra serum, insan globulinine yada onun fraksiyonlarna kar tavandan elde edilen antiserumdur. Coombs testinin iki ekli vardr ; -Direkt Coombs Testi: Hasta eritrositleri zerine yapm inkomplet antikorlarn (IgG) varln aratrr. -Endirekt Coombs Testi: Hasta serumunda serbest IgG antikorlarn bulunup bulunmadn gsterir (Hillman ve Ault 2002: Handin ve ark., 2003 ).

21

1.3.2.1.2. Kan Transfzyon Uyumazlna Bal Hemolitik Anemiler (Allo/ zo-immn hemolitik anemiler): zo-antikorlar btn insan cinsinde ortak olarak bulunan ve eritrosit antijenlerine kar meydana gelen antikorlardr. zo-antikorlar ait olduklar organizmada hemoliz yapmazlar fakat ayn cinsten baka bir canlnn dolamna girdikleri zaman hemolize neden olurlar. zoantikorlara bal hemolitik reaksiyonlarn en nemlileri immn transfzyon reaksiyonlar ile yeni doann hemolitik hastaldr. Bu gruptaki hemolizlere allo-immn hemolizler, antikorlara da allo-immn antikorlar denir ( Berkman ve ark., 2000). 1.3.2.1.3. lalara Bal mmn Hemolitik Anemiler: lalar eitli yollardan hemolize neden olurlar. Bir ksm direkt olarak eritrositleri paralamakta (fenilhidrazin), bir ksm hemoglobini irreversibl olarak oksitlemekte (methemoglobinemi ve dayanksz hemoglobinler) ve dier ksm da immn yoldan hemoliz yapmaktadr. Bu anemilerin bir ksmnda serumda otoantikor bulunmad halde, ila almn takiben hemoliz olur. Bir ksm olgularda ise hastann kendi eritrositlerine kar otoantikorlar oluur. lalarn normal yada kk dozda ikinci defa alnmasndan sonra semptom ve belirtiler akut ekilde balar. lacn ilk alnmasnda sensitizasyon olur sonraki alta hemoliz geliir. Bu hastalarda antiila antikorlar, ilalarn stabil kompleksleri ile reaksiyon verirler ve makromolekller meydana getirerek agregatlar yaparlar. Bundan

22

baka anti ila antikorlar eritrosit, trombosit ve dier dokularn hcre membranlarna da yaparak antijen-antikor birlemeleri yapar, hcre agltinasyonuna sebep olurlar. la antikorlar IgG ve IgM immnglobulinleri olup, her ikisi de kompleman balama zelliklerinden dolay, hcre lizisinden sorumlu tutulurlar. lalarn meydana getirdikleri hemolitik anemiler tipte olur.

izelge 1.2. lala ilgili immn hemoliz mekanizmalar (Beutler ve ark., 2001).

Reaksiyon tipi (mekanizma)

Masum gzlemci ( mmn kompleks) Hapten (ila adsorbsiyonu) Alfa metildopa (Otoimmn/bilinmeyen)

rnek ila
Kinidin

Antikor snf (zgll)

IgG/IgM ( laca) IgG ( laca) IgG (Rh antijenlerine)

Penisilin

Alfa metil dopa

23

1.3.2.1.3.1. mmn Kompleks yada Masum Gzlemci Tipi Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler: mmn kompleks yada masum gzlemci tipi hemolizde, ilacn ilk veriliinde ona kar antikor meydana gelir. kinci verilite ilala antikor birleerek eritrosit zarna kerler ve kompleman da aktive ederek hemolize sebep olurlar. la kesildikten ksa sre sonra hemoliz de durur. lalar plazmada komplemana balanarak krmz kan hcre yzeyine yerleip intravaskler hemoliz oluturan immnojenik antijenantikor kompleksleri spesifik oluumuna olarak neden krmz olurlar. kan Gemite bu komplekslerin hcre antijenine

balanmadndan masum gzlemci olduu dnlrd. Fakat gnmzde baz immnojenik komplekslerin krmz kan hcreleri zerinde zgllnn olduu dnlmektedir. Masum gzlemci tipi hemolitik anemiler ilk olarak kinin, kinidin, stibofen gibi ilalarla tedavi gren istozomiazis hastal olan bir hastada 1954 ylnda tanmlanmtr (Dacie 1967; Davies 1977).

ekil 1.5. mmn kompleks yada masum gzlemci tipi hemoliz

24

Bu immn hemolitik mekanizmaya sebep olan ilalar, kendileri immnojenik zellik gstermeyecek kadar kk molekllerdir. Fakat immn yant oluturacak bir kompleks oluturmak iin skca tayc bir protein moleklne balanrlar. Bu kompleks anti-ila antikoru oluumunu indkler ve antikor ile plazmada birleir. Bu mekanizmann ikinci aamasnda ila-protein-antikor kompleksi nonimmnojenik yada immnojenik bir ekilde krmz kan hcresi yzeyine balanr. Antikorlar genellikle IgG ve IgM antikorlardr ve komplemana balanarak intravaskler hemoliz oluturacak kabiliyettedirler. Nadir olarak kompleman krmz kan hcre yzeyine bal olarak bulunabilir. Bu tip antikorlar bazen lkopeni ve trombositopeniye de sebep olabilirler. mmn kompleks yada masum gzlemci tipi hemolize neden olan ilalar arasnda kinin, kinidin, P.A.S., stibofen, fenasetin, izoniazid ve slfonamidler bulunur (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001). 1.3.2.1.3.2. Hapten Tipi Mekanizma le Oluan Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler: Hapten tipi mekanizma dorudan krmz hcre membran proteini gibi proteinlere skca balanan ilalarla alakaldr. Penisilin kullanan ou hastada penisilin determinant benzilpenisilloile kar IgM antikorlar oluur fakat bu antikor, krmz kan hcrelerinde oluan penisiline bal immn hemolizde rol oynamaz. Penisilin eritrositlere dier ilalardan farkl balanr. Dier ilalar eritrosit membrannn baz komponentlerine balandklar halde, penisilin eritrosit membranna sk balanr, yani irreversibl olarak protein gruplaryla birleir.
25

Hemolitik anemiden sorumlu antikor IgG antikorudur, IgM antikorundan daha az sklkla ve penisilinin benzilpenisilloil ve non-benzilpenisilloil determinantlarna kar oluur (Dacia 1967). Yksek doz penisilin kullanan hastalarda krmz kan hcreleri penisilin ile kaplanr. Bu olay krmz kan hcreleri zerinde bir harabiyete neden olmaz. Eer penisilin dozu ok fazla artarsa (gnde 10X106 30X106 gibi yada bbrek rahatszl olan hastalarda daha az miktarda) yada hastada daha nceden IgG antipenisilin antikoru varsa antikor penisilin bal krmz kan hcresine balanr ve IgG ile direkt antiglobin testi pozitif kar. Yksek doz penisilin, yksek doz anti penisilin antikorlar olumasna ve hemolize neden olur. Bunlar kompleman balamazlar (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001).

ekil 1.6. Hapten tipi mekanizma ile oluan hemoliz

Byle hastalarn krmz kan hcrelerinden elde edilen antikorlar penisilin kapl krmz kan hcrelerine etki eder (direkt antiglobin testinde). Bu gerek antikorlardan ilaca bal antikorlar ayrt etmede

26

nemli bir aamadr. Yksek doz penisilin alan btn hastalarda hemolitik anemi grlmeyebilir. Penisilin kullanan hastalarn az bir ksmnda zorunlu antikor oluur (Williams ve ark., 1993). Penisilin ve IgG anti penisilin antikorlar ile kapl krmz kan hcreleri karacier makrofajlar tarafndan paralanr (Nydegger ve Miescher 2000). Penisiline bal hemolitik anemi ilacn almndan 7-10 gn sonra ortaya kar ve ilacn braklmasndan 2-16 gn sonra kesilir. Sefalosporinler penisilinlerle apraz antijenik reaksiyon gsterirler ve sk bir ekilde krmz kan hcre membranna balanrlar. Tetrasiklin ve talbutamid de bu mekanizma ile hemolitik anemiye sebep olabilirler (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001). 1.3.2.1.3.3. Alfa metildopa (aldomet) Tipi Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler: Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz bir gerek otoantikor reaksiyonudur. Bu tip hemolitik anemide ila , krmz kan hcre antijenleri iin spesifik olan ve hemolize neden olabilen IgG antikorlarnn oluumunu arttrr. 1966 ylnda hipertansiyon tedavisinde kullanlan aldomet isimli ilac kullanan hastalarn bir ksmnda hemolitik anemi grlm ve aratrmalardan sonra alfa metildopa (aldomet) tipi hemolitik anemi tanmlanmtr (Stiene ve ark., 1998 ). Alfa metildopa alan hastalarn %20 kadarnda bir yl iinde, gzken hemoliz olay gerekleebilir. Bu ilacn eritrositlere kar ilgi gsteren IgG tipi bir oto antikor oluumuna sebep olduu anlalmtr. la kesildikten birka ay sonra antikor kaybolmaktadr. L-dopa,

27

mefenamik asit, indometazin ve klordiazepoksitte bu tip hemolize neden olabilmektedirler. Bu ilalarn spresr T hcrelerinde inhibisyon yaptklar ve bylece serbest kalan B lenfositlerinin oto antikor rettikleri dnlmektedir (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001).

ekil 1.7. Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz

1.3.2.2. mmn Olmayan Hemolitik Anemiler: Eritrositlerin kalp damar sistemi iinde fiziksel travmalarla paralanma yada lizise uramalar ile meydana gelirler. Eritrosit paralanmas kalpte, byk yada kk damarlardaki anormallikler, yanklardaki s etkisiyle olabilir. Bunlara mekanik hemolitik anemiler yada fragmentasyon sendromlar ad verilir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000).

28

1.3.2.3. Eritrosit Tahribine Neden Olan Dier Durumlar: Bakteriyel infeksiyonlar ve ylan zehiri gibi hemolizin tayan baz zehirler hemolize neden olabilirler. Babesia microti, Babesia divergens, Bartonella basilliformis ve kene ile tanan protozoalar dorudan krmz kan hcresinin istilas ve membran deiiklii ile, Clostridium perfringensin neden olduu septisemi durumlarnda, bakteri meydana getirdii alfa toksin ile ekstravaskler hemolize neden olur (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000). Baz kimyasallar da dorudan krmz hcrelere zarar verir yada hcrelerde oksidatif deiikliklere neden olabilirler. rnein; bakr ve arsin gibi endstriyel maddelerle zehirlenmelerde, krmz kan hcreleri dorudan hasara urayabilir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000).

29

2.GERE VE YNTEM Ankara linde bulunan ve rnek hastane olarak seilen, Dr. Sami Ulus ocuk Hastanesi, Dkap ocuk Hastanesi, Numune Hastanesi, Hacettepe niversitesi Hastanesi hemotoloji kliniklerinde hemolitik anemi tans konulan hastalarn tedavisinde ne gibi bir yol izlendii incelendi. ocuk hastanelerinde yeni doan bebeklerde anemi konusunda herhangi bir test yaplp yaplmad, erikinlerde sonradan meydana gelen ilaca bal olan yada genetik nedenlere bal anemilerin ne sklkla grld, nasl tehis edildii ve sonrasnda nasl tedavi edildii aratrld. Evlilik ncesinde amacyla kaltsal kan hastalklarnn yaylmasnn nlenmesi yaplan testler

talasemi tan merkezi ve testlerin yaplabildii salk ocaklarna gidilerek incelendi, hastalk tespit edilen kiilerin takiplerinin nasl yapld tespit edildi.

30

3. BULGULAR rnek hastalara hastane olarak seilen 4 hastanenin uygun gibi hemotoloji tedavinin genetik

kliniklerinde yaplan aratrmalarn neticesinde hastanelere gelen anemi tehisi ve konulduktan orak hcre sonra uyguland, talasemi anemisi

hemoglobinopatilerde hastalarn kaytlarnn tutulduu fakat ilaca bal hemolitik anemilerin kaytlarnn tutulmad saptand. Bu nedenlerle ilaca bal hemolitik anemiler konusunda herhangi bir veri elde edilemedi. Eritrositte anormal hemoglobin varlna bal genetik hemolitik anemilerin izelge 3.2. deki gibi bir kan hastalklar bildirim formuna ilendii, kaytlarn dzenli olarak l salk mdrlkleri araclyla Salk Bakanl na gnderildii ve burada takibinin yapld tespit edildi. 2006 yl ierisinde rnek hastanelere yaklak 200 hemolitik anemili hastann mracaat ettii bunlarn bir ounun tedavisinin yaplarak taburcu edildii, yalnz 92 hastann kaytlarnn, bu hastalarn talasemili yada orak hcre anemili olmas nedeniyle tutulduu saptand (izelge 3.1.).

31

izelge 3.1. 2006 yl mays ayna kadar Ankara linde tespit edilen hemoglobinopatili hasta says

Ayaktan tedavi Kurum ad Hacettepe ocuk Hastanesi Numune Hastanesi Dkap ocuk Hastanesi Lsante Hastanesi Talasemi Tan Merkezi Dr. Sami Ulus ocuk Hastanesi 300 Yatak Says edilen hasta says (Ylda) 300 150 000 1 301 353 100 000 170 000

Hemoglobinopatili Hasta says 69(talasemi) 17(Talasemi) 1(Talasemi) 7(Talasemi), 4(orak hcre anemisi) 116(Talasemi), 5 (orak hcre anemisi) 4(Talasemi)

1109 250 50

32

izelge 3.2. Kan Hastalklar Bildirim Formu rnei

33

Salk Bakanl Ana ocuk Sal ve Aile Planlamas Genel Mdrlnn hemoglobinopati kontrol programna gre salkl Trk toplumunda beta talasemi tayc skl %2.1 dir. Trkiyede yaklak 1 300 000 tayc ve 4000 civarnda hasta vardr. Salk Bakanl son be ylda Marmara, Ege ve Akdeniz Blgesindeki 16 merkezin yapt tarama almalarn toplamtr. Bu almada toplam 377 339 salkl kii taranm olup, taranan kii says ile talasemi ve anormal hemoglobin sklnn illere gre dalm Adana %3.7 (68 460), Antakya %4.6 (47 755), zmir %4.8 (97 510), Edirne %6.4 (2610), Denizli %2.6 (20 000), Aydn %5.1 (2209), Bursa %1,7 (4040), Diyarbakr %3.6 (2830), stanbul %4.5 (4944),Mersin %2.3 (40977), Mula %4.5 (52042), Kahramanmara %0.7 (2398), Krklareli %3.4 (2439), Urfa %6.4 (2913) eklinde bulunmutur. Bu veriler dorultusunda talasemi tayc sklnn %4.3 olduu tespit edilmitir. Orak hcre anemisi dalm ise Adana %10, Antalya %2.5, Antakya %10.5, Mula %0.5 eklindedir. , Dou ve Gneydou Anadolu blgelerinde yeterince aratrma merkezi olmadndan bu yrelerde kesin rakam bilinmemektedir. Trkiyede ilaca bal hemolitik anemilerin kaytlarnn tutulmamas nedeniyle herhangi bir veri elde edilemedi.

34

4.TARTIMA lalarn meydana getirdikleri hemolitik anemiler immn

kompleks yada masum gzlemci tipi hemoliz sonucu meydana gelen hemolitik anemiler, hapten tipi mekanizma ile oluan hemoliz sonucu meydana gelen hemolitik anemiler ve alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz sonucu meydana gelen hemolitik anemiler olmak zere gruba ayrlrlar (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001). Bunlarn dnda genetik nedenlere bal, eritrosit glikolitik enzimlerinden olan, glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi eksiklii ve NADHredktaz enzimi eksiklii olan hastalarda oksidan ilalarn kullanm sonucu hemolitik anemi oluur (Milunsky, 1974; Pyeritz, 1997; Ramat, 1974; Simmons, 1997; Athens ve ark., 2003). lalara bal olarak meydana gelen hemolitik anemiler Trkiyede sk olarak grlen anemilerdir. Ankara linde bulunan, rnek olarak setiimiz drt hastanenin kaytlar incelendiinde yalnz herediter hemoglobinopatilerin (talasemi, orak hcre anemisi gibi) kaytlarnn tutulduu ilaca bal hemolitik anemilerin hastanelerde kaytlarnn tutulmad, hastalarn uygun tedavinin ardndan taburcu edildii tespit edilmitir. Trkiyede ilaca bal hemolitik anemiler hakknda yeterli aratrma ve veri bulunmasa da yurt dnda klinik bulgular dorultusunda yaymlanan makale sonular aada sunulmutur. Salama ve arkadalar, 1996 ylnda 9 kadn ve 8 erkek hastada diklofenak isimli ila kullanm ile hemolitik anemi arasndaki ilikiyi
35

rapor ederek, btn bu hastalarda ilaca bal otoantikor oluumu sonucu immn intravaskler hemoliz ve hemolitik anemi gerekletiini gstermilerdir (Salama ve ark.,1996). Moes ve arkadalarnn 2000 ylnda 10 hastada elde ettikleri bulgulara gre 2. kuak sefalosporin olan sefotetan kullanm sonucu bu hastalarda hapten tipi hemolitik anemi gerekletiini tespit etmilerdir (Moes ve ark. ,2000). Ahrens ve arkadalar tarafndan rifampisin kullanan 3 hasta zerinde yaplan almada bu hastalarda ila kullanmna bal olarak otoimmn hemolitik anemi gerekletii gsterilmitir (Norbert ve ark.,2001). Salk Bakanlndan elde ettiimiz bilgilere gre, lkemizde genetik nedenlere bal hemoglobinopatilerin yaylmasnn nlenmesi amacyla 28/12/1993 tarih ve 3960 sayl Kaltsal Hastalklarla Mcadele Kanununun karld, evlilik ilemleri srasnda bu genetik hastalklarn tespiti iin talasemi tan merkezlerinde ve baz salk ocaklarnda 23/06/2000 tahlillerin tarihinde yapld, lkemizde hastalk talasemi tespit ve edilen kiilerin takiplerinin ve tedavilerinin bu dorultuda yapld grlmtr. hemoglobinopati konusunda alan tm merkezler, vakflar ve dernekler Salk Bakanl Ana ocuk Sal ve Aile Planlamas Genel Mdrl ile Salk Bakanl Tedavi Hizmetleri Genel Mdrlnn koordinatrlnde Ulusal Hemoglobinopati Konseyini kurmutur.

36

5.SONU VE NER LER Kan diskrazileri ila advers etkileri iinde nemli yer tutar. laca bal hemolitik anemi ve dier genetik hemoglobinopatilerde bu kan diskrazileri iindedir. laca bal hemolitik anemilerin lkemizde sklkla grldn, hemolitik anemi tans ile tedavi edilen hastalarn herhangi bir kaydnn yaplmadn, tedavisi yaplan hastalarn taburcu edildiini, Ankara linde setiimiz drt rnek hastanenin hemotoloji kliniklerinde yaptmz alma sonucu tespit ettik. laca bal hemolitik anemilerinin kaytlarnn yaplmamasna ramen, talasemi ve orak hcre anemisi gibi genetik hemoglobinopatilerin Trkiye nin bir ok ilinde dzenli olarak kaydedildii ve Salk Bakanlna gnderilerek takibinin yapld saptanmtr. Genetik hemoglobinopatilerin kontrol altna alnmas amacyla 28/12/1993 tarih ve 3960 sayl Kaltsal Hastalklarla Mcadele Kanununu karlmtr. Aratrmamz sonucu rnek olarak seilen Dr. Sami Ulus ocuk Hastanesi, Dkap ocuk Hastanesi, Numune Hastanesi, Hacettepe niversitesi Hastanesine 2006 yl ierisinde yaklak 200 hemolitik anemili hastann mracaat ettii bunlarn yalnz 92 sinin kaytlarnn, bu hastalarn talasemili yada orak hcre anemili olmas nedeniyle tutulduu saptanmtr. Advers ila etkileri hastane bavurularnn yaklak %5ini oluturmaktadr. Kan diskrazileri de B tipi advers ila reaksiyonlar iinde yer almakta ve Trkiyede sklkla grlmektedir. Salk
37

Bakanl bnyesinde yeni kurulan Farmakovijilans Merkezi ve uygulamalar erevesinde ilaca bal hemolitik anemilerin dzenli bir biimde takip edilerek, hastalarn eczac ve doktorlar tarafndan bilgilendirilmesiyle, doru ve gerekli ila kullanmnn yaygnlatrlmasyla bu tip hastalklarn azalmas salanabilir.

38

ZET
laca Bal Hemolitik Anemiler ve Klinik nemi Bu almann amac Trkiyedeki ilaca bal olarak gelien kan diskrazilerinin aratrlmasdr. Bunun iin Ankaradaki drt hastane seilmi (Dr Sami Ulus ocuk Hastanesi, Dkap ocuk Hastanesi, Numune Hastanesi, Hacettepe niversitesi Hastanesi) ve bu hastanelerin hemotoloji kliniklerinde ilaca bal hemolitik anemilerin skl aratrlmtr. Hemoliz krmz kan hcresinin ykmnn hzlanmas sonucu oluan bir patolojik olaydr ( kan diskrazisi). Eer krmz hcre ykm retiminden daha fazla olursa hemolitik anemi oluur. Hemolitik anemi nedenine gre genetik nedenlere bal ve sonradan kazanlan olarak ikiye ayrlr. Sonradan kazanlan hemolitik anemi ilk kez 1900l yllarn banda tanmlanmtr ve gnmzde bu tanm immn bozukluklar, ilalar, enfeksiyon hastalklar, krmz kan hcrelerinde mekanik travma, toksinler ve dier sebeplerin balatt anemileri ifade eder. Genel olarak sonradan oluan hemolitik anemi immn hemolitik anemi (ilacn neden olduu, alloimmn ve otoimmn hemolitik anemi) ve non immn hemolitik anemi (enfeksiyonlarn neden olduu, mekanik travma, dier sebepler) olarak snflandrlr. laca bal hemoliz, immn sistemle ilgili olabilir veya ilgili olmayabilir. mmn yanta bal hemoliz mekanizmalar lacn indkledii sitotoksik reaksiyonlar, immn kompleks aracl reaksiyonlar ve otoantikor aracl reaksiyonlar olarak e ayrlr. rnein; Penisilin (hapten) krmz kan hcre membranna balanarak antikorlar stimule eder. - metildopa gibi ilalar otoimmn hemolitik anemiye benzer otoantikor olumasna neden olabilirler. Kinin kinidin gibi antimalaryal ilalar plazma proteinlerine, antikorlara ve daha sonra krmz kan hcrelerine balanrlar. Dier yandan baz kimyasallar ise dorudan krmz hcrelere zarar verir yada hcrelerde oksidatif deiikliklere neden olabilirler. rnein; bakr ve arsin gibi endstriyel maddelerle zehirlenmelerde, krmz kan hcreleri dorudan hasara urayabilir . Krmz kan hcresinin enzim, membran ve hemoglobin gibi komponentlerinde genetik olarak mevcut olan baz bozukluklar da hemolize neden olabilir. rnein glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi krmz kan hcrelerini oksidatif hasara kar koruyan ve glutatyonun indirgenme mekanizmasnda rol oynayan bir enzimdir. Kronik hemoliz, orak hcre anemisi ve talasemilerinde iinde bulunduu hemoglobin sentez bozukluklarnn sonularndandr. Anahtar Kelimeler : Hemolitik anemi, Penisilin, Alfa-metildopa, Kinin, Glikoz-6fosfat dehidrogenaz

39

SUMMARY
Drug-induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance In our study we aimed to investigate the drug-induced blood dyscrasies in Turkey. Four hospitals in Ankara (Dr. Sami Ulus Children Hospital, Dkap Children Hospital, Numune Hospital and Hospital of Hacettepe Universty) were selected for this and frequency of drug-induced hemolytic anemias were investigated in the hemotology cliniques of these hospitals. Hemolysis is a process characterized by accelerated red cell destruction (blood dyscrisis). If red cell destruction sur passes production, hemolytic anemia could result. Hemolytic anemia categorized by cause as either congenital or acquired. The term acquired hemolytic anemia was first coined in the early 1900s and it is now commanly used to describe hemolytic anemia triggered by factors such as immune disorders, drugs, infections, mechanical trauma to red cells, exposure to toxins, and other miscellenous causes. Generally acquired hemolytic anemia can be classified as immune hemolytic anemia (autoimmune, alloimmune, drug induced), non immune hemolytic anemia (infection induced, mechanical trauma, other factors). Drug induced hemolysis can be immune mediated or nonimmune mediated. Immune mediated hemolysis is categorized into three groups; Drug induced cytotoxic reactions, immun complex mediated rections, autoantibody mediated reactions. For example; Penicillin (hapten) binds to red cell membrane and stimulates antibodies. Drugs such as alpha methydopa, may induce true autoantibody production similar to warm autoimmun hemolytic anemia. Antimalarial drugs such as quinine and quinidine, bind to plasma proteins, antibody and then to red cell. On the other hand, some chemicals may directly damage to the red cells or induce oxidative changes in the cells. For example industrial toxins such as copper and arsine, directly damages red cells. Defects in any of the red cell remaining components such as enzymes, membrane and hemoglobin can lead to hemolysis. For example glycose-6phosphate dehydrogenase (G6PD) is a critical enzyme in the production of glutathione, which defends red cells against oxidative damage. Chronic hemolysis can be a result of disorders of hemoglobin synthesis, including sickle cell anemia and thalassemias. Key Words : Hemolytic anemia, Penicillin, Alpha-methyldopa, Quinine, Glucose-6phosphate dehydrogenase

40

KAYNAKLAR: ACARSOY, A., AVDAR, A. O. (1971). The ncidence of b-thalassemia and Abnormal Hemoglobins in Turkey., Acta. Haematol. 45: 312-315 AKSOY, M. (1985). Survey on Hemoglobin Variants, Thalassemia, G6PD Deficiency in Turkey., J.Med. Genet. 22: 268-271 APAK, H. (2001). Hemoglobinopatiler ve Talasemiler, p: 149-162 ARNDT, P.A., GARRATTY, G. (2005). The Changing Spectrum of Drug nduced Immune Haemolytic Anemia. ARCBS. 42:137-144 ARNDT, P.A., GARRATTY, G., HILL, J., KASPER, M., CHANDRASEKARAN, V. (2002). Two Cases of Autoimmune Haemolytic Anemia, Associated with Anti-piperacillin, Detected by the Immune Complex Method. ARCBS. 83: 273-275 ATHENS, J., BITHELL, T., FOESTER, J., LEE, R. (1993). Wintrobes Clinical Hematology p. : 1186-1191 AVERY, G. S. (1980) Drug Treatment. 2 nd Edition BAEREN, N. (2003). Tbbi Genetik Ders Kitab. p. : 371-375 BALAR, Z. (2001). mmn Hemolitik anemiler p.: 61-67 BERG, K., BOULJENKOV, V., CHRISTEN, Y. (2000). Genes and Resistance to Disease. p.: 108-110 BERKMAN, M., SCHWARTZ, R., SILBERSTEIN, E. (2000). Hematology Basic Principles and Practice. Chapter 34 BEUTLER, E., COLLER, B., L CHTMAN, M., KIPPS, T., SELIGHSON, U. (2001). Hematology p.:657-663 BIRD, G.W.G., McEVOY, M.W., WINGHMAN, J. (1975). Acute Haemolytic Anemia Due to IgM Penicillin Antibody in a 3-year-old child. J. Clin. Path. 28: 321-323 BIRD, G.W.G.(1960). Penicillin Antibody. J. Clin. Path. 13: 51-53 BOJANOVSKI,J.(2005).Thalassemia.Eriim:[http://www.caremark.com/healt hinformation/thalassemia.html] EriimTarihi: 12.12.2005 CORNETT, M.D. , GURPEET, D. ,PATRICIA, A., LAWRENCE, M. (2004). Hemolytic Anemia. American Family Phisicians, 69: 2599-2606 DACIE, J. V. (1967). The Haemolytic Anemias. Part 5. Drug Induced Haemolytic Anemias. P. : 1091-1098 DAVIES, D. M. (1977). Text Book of Drug Reactions. p.: 354-364 GARRATY, G., PETZ, L. D. (1980). Acquired Immune Hemolytic Anemias. HANDIN, R., LUX, S., STOSSEL, T. (2003). Blood Principles and Practice of Hematology p. :1878-1881 HILLMAN, R., AULT, K. (2002). Hematology in Clinical Practice. p:127- 143 KING, E.J., THOMPSON, R.H.S. (1972). Biochemical Disorders in Human Disease. p.: 179-180

41

MOES, G.,MCPHERSON, B., (2000) Cefotetan nduced Hemolytic Anemia. Archieves of Pathology& Laborotory Medicine p.:1344-1346 MILUNSKY, A. (1974). Genetic Disorders and Fetus. p.: 465-470 NORBERT, A., GENTH, R., SALAMA, A. (2002) Rifampicin nduced Hemolytic Anemia, British Journal of Haemotology p.:441-443 NYDEGGER, U., MIESCHER, P. (2000). Immunological Mechanisms In Drug-induced Blood Dyscrasias. J.Clin. Path. 9:46-49 PYERITZ, R. (1997). Principles and Practice of Medical Genetics. Vol. II. Blood Disorders. Chapter 73. RAMAT, B. (1974). Genetic Polymorphism and Disease in Man. p.: 360365 ROSSE, W., HILLMEN, P., SCHREIBER, A. (2000). Immune-Mediated Hemolytic Anemia. Hematology p.: 48-62 SALAMA, A., KROLL, H., W TTMAN, G., MUELLER,C. (1996) Diclofenac nduced Hemolytic Anemia, British Journal of Haemotology p.:640-644 SIMMONS, A. (1997). Hematology Chapter 9 Hemolytic Anemias p:91-101 SOKOL, R.J., BOOKER, D., STAMPS, R. (1995). nvestigation of Patients With Autoimmune Haemolytic Anemia. ACP Broadsheet. 145: 602-610 STIENE, A., CHERYL, M., KOEPKE, J. (1998) Acquired Immune Anemias of Increased Destruction Chapter 19 WILLIAMS, M., MILNER,M., PEARSON, H., RYAN M., MERRETT, G. (1993). Managment of Service Personnel with a History of Penicillin Allergy. Journal of Royal Society Medicine 86: 156-158

42

ZGEM I-Bireysel Bilgiler Ad: Niyazi zkan Soyad: Demirel Doum Yeri ve tarihi: Mula- 03/08/1980 Uyruu: TC Medeni durumu: Bekar II-Eitim Mula Anadolu Lisesi, 1998 Ege niversitesi Eczaclk Fakltesi, 2002 Yabanc Dili: ngilizce

43