62

Orijinal Aratrma Original Article

Akut lenfoblastik lsemi tedavisinde dk dozda metotreksatn beyin komplikasyonlarna etkisi

The impact of low dose methotrexate on cerebral complications in acute lymphoblastic leukemia treatment
Hilmi Apak, Bar Ekici*, Sait Albayram**, Ethem Erginz***, Tiraje Celkan, Alp zkan, Gl Nihal zdemir, nci Yldz
stanbul niversitesi Cerrahpaa Tp Fakltesi, ocuk Sal ve Hastalklar Anabilim Dal, ocuk Hematoloji Bilim Dal, stanbul stanbul niversitesi Cerrahpaa Tp Fakltesi, *ocuk Sal ve Hastalklar, **Radyodiagnostik ve ***Biyoistatistik Anabilim Dal, stanbul, Trkiye

zet
Ama: ocukluk a lsemilerinde koruyucu tedavinin olas yan etkilerinin kraniyal grntleme teknikleriyle incelenmesi amalanmtr. Gere ve Yntem: almaya Ocak 1991 ile Aralk 2004 tarihleri arasnda akut lenfoblastik lsemi (ALL) tans ile izlenen ve sistemik metotreksat dozu azaltlm BFM 90 ve TR-ALL 2000 tedavi protokol uygulanan hastalar alnd. Hastalarn cinsiyeti, tan ya, ALL tiplendirmesi, risk grubu, uygulanan tedavi protokol, kraniyal nlama dozu, ek intratekal tedavi ekli, tedavi srasnda saptanan merkezi sinir sistemi bulgular, elektroansefalografi deerlendirmeleri, grntleme yntemi ve tarihi deerlendirildi. Hastalar, grntlemelerinde saptanan lezyonlara gre gruplanarak yukardaki deikenlerle aralarndaki iliki aratrld. Tan annda merkezi sinir sistemi tutulumu saptanan veya B-ALL tans alanlar alma d brakld. Bulgular: alma grubunu 90 hasta oluturdu. Hastalarn 63ne radyoterapi uygulanmt. ntratekal tedavi 77 hastaya sadece metotreksatla 11 doz, dierlerine daha youn olarak yaplmt. Hastalarda kortikal atrofi ve kraniyal kalsifikasyon saptanmad. Demiyelinizasyona bal deiik younlukta lezyonlar ise dokuz hastada saptand. Olgularn sekizinde hafif derecede lezyon saptanrken, birinde orta derecede lezyon saptand. Lezyon saptanan olgularn sekizine radyoterapi uygulanm olmakla beraber anlaml iliki saptanmad (p>0,05). Deiik younluktaki lezyonlarn cinsiyet, tan ya, tedavi protokol, risk grubu, intratekal tedavi yntemi, nrolojik bulgu, elektroansefalografide bozulma ve grntleme yntemleri ile anlaml ilikileri bulunmad (p>0,05). karmlar: Bu bulgular, kortikal atrofinin intratekal tedaviyle ilikili olmadn ve beyaz madde lezyonlarndan sorumlu tutulan sistemik metotreksatn dozunun belirleyici olmadn gstermektedir. Lezyon saptanan hastalarn ouna n tedavisi uygulanm olmas nedeniyle, radyoterapinin metotreksata bal beyaz madde lezyonlarnn olumasna katk salayabileceini dnyoruz. almamzda radyoterapinin ge etkilerini saptamamamz tedavi ile grntlemeler arasndaki srenin ksa olmasna bal olabilir. Radyoterapi alan hastalarmza, grntlemelerin ge dnemde planland bir alma bu durumu aklamak iin uygun olacaktr. (Trk Ped Ar 2009; 44: 62-7) Anahtar kelimeler: Akut lsemi, pediatrik, tedavi, komplikasyon, grntleme

Summary
Aim: The aim of this study is to determine the possible side effects of central nervous system (CNS) prophylactic treatment in childhood leukemia by using cranial imaging techniques. Material and Method: Data collected from records of 90 patients diagnosed as acute lymphoblastic leukemia (ALL) and treated according to BFM90 or TR-ALL 2000 protocols which used lowered dose of methotrexate , between January 1991 and December 2004. Gender, age at diagnosis, immunophenotype, cranial radiation doses, risk groups, intrathecal treatment modalities, neurological and electroencephalography (EEG) findings, imaging interval and techniques were recorded. These variables were analyzed for their role in cranial lesions. Patiens with CNS leukemia and mature B-cell phenotype were excluded. Results: Ninety patients were enrolled in the study. Sixty three patients had up to 18 Gy cranial radiation, whereas in 27 patients radiation was not utilized. Eleven doses of Intrathecal methotrexate were administered to 77 patients and 13 patients had more intensive regimen. No patients demonstrated cortical atrophy or calcifications. Mild white matter changes (WMC) were observed in eight patients. Only one patient had moderate changes. Eight of the nine patients with WMC had radiotherapy but no significant correlation was found (p>0.05). There were also no significant relation of WMA with gender, age at diagnosis, treatment protocol, risk groups, intrathecal therapy, neurologic symptoms, EEG finding and imaging techniques (p>0.05). Conclusions: Intrathecal treatment does not cause cortical atrophy. White matter changes are not influenced by systemic methotrexate dose but radiotherapy may have an additive effect. Short interval between CNS prophylaxis and imaging can be responsible for the limitation of our study at detecting the late effects of radiotherapy. A new study aiming at investigating the late effects of radiotherapy by performing late imaging studies may be more informative. (Turk Arch Ped 2009; 44: 62-7) Key words: Acute leukemia, pediatric, treatment, complication, imaging
Yazma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Hilmi Apak, stanbul niversitesi Cerrahpaa Tp Fakltesi, ocuk Sal ve Hastalklar Anabilim Dal, ocuk Hematoloji Bilim Dal, stanbul, Trkiye Tel: +90 212 414 35 53 E-posta: hilmiapak@hotmail.com Geli Tarihi/Received: 10.04.2009 Kabul Tarihi/Accepted: 05.05.2009
Trk Pediatri Arivi Dergisi, Galenos Yaynclk tarafndan baslmtr. Her hakk sakldr. / Turkish Archives of Pediatrics, published by Galenos Publishing. All rights reserved.

Trk Ped Ar 2009; 44: 62-7 Turk Arch Ped 2009; 44: 62-7

Apak ve ark. Dk doz metotreksat ve akut lenfoblastik lsemi

63

Giri
Akut lenfoblastik lsemi (ALL) ocukluk anda en sk grlen ktcl hastalktr. Gnmzde sakalm oranlarnn %80lerin zerine kabilmesindeki en nemli etmenlerin banda, youn kemoterapi tedavisi iinde beyin nlamas yannda yksek dozda metotreksat verilmesi gelmektedir (1). Ancak bugne kadar youn nleme tedavisi ile merkezi sinir sistemi (MSS) nksnde belirgin azalma salanmasna ramen tedavinin uzun dnemdeki nrotoksisitesi sorun olmaya balamtr. (2-7). Almanyada balatlm olan ve bu nedenle BFM olarak isimlendirilen protokoller, kliniimizde lkemiz koullarna uygun olarak deitirilmi ve 1990 ylndan bugne kadar seilmi baz hastalar dnda sistemik metotreksat dozu 5 gr/m2 yerine 1 gr/m2 olarak uygulanmtr. Bu deiiklik ile hastalarn yaam oranlarnda belirgin bir ktleme saptanmamtr (8). Bu almann amac daha dk doz metotreksat dzeylerinin MSS komplikasyon oranlarn etkileyip etkilemediini ortaya koymaktr.

lobda srasyla <%25, %25-50 ve >%50 yer kaplanmasna gre oluturuldu. Kalsifikasyonlar ve kortikal atrofi olup olmamasna gre snflandrld. alma, Cerrahpaa Tp Fakltesi Etik Kurulu tarafndan onaylandktan sonra balatld. almadan elde edilen veriler SPSS istatistik programnda alld. Sklk dalmlarnn analizinde ki-kare testi, ortalamalarn karlatrlmasnda student-T testi kullanld. statistiksel anlamllk dzeyi p<0,05 olarak tanmland.

Bulgular
alma grubunu oluturan 90 hastann 46s kz (%51,1), 44 erkek (%48,9) ve ortalama tan ay 67,84,3 idi (ekil 1). Onsekiz olgunun (%20) tan ya yan altndayd. Kzlarn ortalama tan ay 67,96,3 erkeklerin ise 67,75,9 idi. Cinsiyet gruplarnda ya bakmndan fark yoktu (p>0,05). Olgularn 61i (%67,8) deitirilmi BFM-90 protokol ve 29u (%32,2) ulusal TR-ALL BFM 2000 protokolne gre tedavi edilmiti. Olgularn sekizi (%8,8) T hcre immnfenotipi tayordu. Yirmialt olgu (% 28,9) standart risk grubu, 58i (%64) orta risk grubu, alts yksek risk grubuna dahil edilmiti. Yirmiyedi olguya (%30) kraniyal radyoterapi uygulanmam, 39una (%43,3) 12 Gy ve 24ne (%26,7) 18 Gy kraniyal radyoterapi uygulanmt. ntratekal tedavi asndan gruplandrldklarnda 77 olguya (%85,6) 11 doz metotreksat, yedi olguya (%7,8) 13 doz metoreksat ve alt olguya (%6,6) l uygulama yaplmt (ekil 2). Tedavi sresince MSS kaynakl nrolojik bulgular olgularn drdnde (%4,4) saptand. hastada yaygn konvulziyon, bir hastada ise vinkristin nropatisine elik eden ataksi saptand. Nrolojik bulgular olan olgularn hepsi standart risk grubu d hastalar olmakla beraber anlaml iliki saptanmad (p>0,05). Nrolojik bulgular ile cinsiyet, tan ya, tedavi protokol, intratekal uygulama arasnda iliki saptanmad (p>0,05). Olgularn 17sinde (%18,9) tedavi sresince veya bitimden sonra yaplan EEG incelemesinde bozukluk saptand. Bu hastalarda EEGler tandan ortalama 26,90,7 ay sonra ekilmiti ve sadece birinde (%5,9) nrolojik bulgu saptand. Cinsiyet, hasta ya, tedavi protokol, risk grubu, EGGde bozukluk ile nrolojik bulgular, radyoterapi ve intratekal uygulama arasnda iliki saptanmad (p>0,05). almada deerlendirmeye alnan grntlemelerin 40 (%44,5) BT, 50si (%55,5) MR grntleme idi. Grntlemelerin 79u (%87,8) kontrastl idi. Grntlemelerin 47si (%52,2) Cerrahpaa Tp Fakltesi Radyodiagnostik Anabilim Dalnda, geriye kalan 43 (%47,8) ise d merkezlerde ekilmiti. Grntlemeler ile tan arasnda geen sre ortalama 26,90,8 ay, MSS koruyucu tedavinin tamamlanmas arasnda geen sre ise ortalama 19,30,8 ayd.

Gere ve Yntem
stanbul niversitesi Cerrahpaa Tp Fakltesi Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dal tarafndan 1991 ile 2004 tarihleri arasnda ALL tans ile izlenen ve deitirilmi BFM 90 ve TR-ALL 2000 tedavi protokol uygulanan hastalar aratrmaya alnd. Aratrmadan kartlan hastalarn zellikleri Tablo 1de sunulmutur. Taranan hasta dosyalarndan hasta ad, doum tarihi, cinsiyeti, tan tarihi, ALL tiplendirmesi, risk grubu, uygulanan tedavi protokol, kraniyal nlama dozu, ek intratekal tedavi alp-almad, tedavi srasnda saptanan MSS bulgular, elektroansefalografi (EEG) deerlendirmeleri, EEG tarihi, grntleme yntemi, merkezi ve tarihi kaydedildi. Hastalara tarama srasna gre numara verilip grntlemeler de ayn ekilde numaralandrld. Hastalar grntlemelerinde saptanan lezyonlara gre gruplanarak yukardaki deikenlerle aralarndaki iliki aratrld. Tedavi bitiminde yaplan kraniyal grntlemeler, uygulanan koruyucu tedavi emas ve hasta hakknda bilgilendirilmemi ayn radyodiagnostik uzman tarafndan tekrar deerlendirildi. Grntlemeler gruplanmadan, tarama srasna uygun olarak incelendi. Onbe yllk bir dnem boyunca ve birden ok grntleme merkezi tarafnda ekilen grntlemeler kontrastl-kontrastsz ve tomografi (BT)-manyetik rezonans (MR) olarak ayrld. Tomografilerde younluk deiiklikleri, kalsifikasyonlar ve kortikal atrofi bulgular arand. Manyetik rezonans grntlemelerde ise ek olarak beyaz madde lezyonlar deerlendirildi. Younluk deiiklikleri ve beyaz madde lezyonlar hafif, orta ve ar olarak snflandrld. Bu snflandrma lezyonun saptand
Tablo 1. Aratrmadan karlma ltleri

1. Tan annda MSS tutulumu saptanan hastalar ve tedavi srecinde MSS yaylm tespit edilen hastalar 2. Tan ncesinde bilinen nrolojik hastal olan hastalar ve Down sendromlu hastalar 3. Tedavi bitiminde kraniyal grntleme yaplamam olanlar 4. B-ALL tans alanlar 5. 2001 ylndan sonra tan alm T-ALL hastalarna 5 gr/m2 damardan metotreksat uyguland iin bu hastalar almaya alnmad.

64

Apak ve ark. Dk doz metotreksat ve akut lenfoblastik lsemi

Trk Ped Ar 2009; 44: 62-7 Turk Arch Ped 2009; 44: 62-7

Olgularda kortikal atrofi ve kraniyal kalsifikasyon saptanmad. Demiyelinizasyona bal deiik younlukta lezyonlar ise BT ve alt MR grntleme ile saptand. Bunlarn sekizi (%88,8) kontrastl inceleme idi. Olgularn sekizinde (%8,8) ha30 HASTA SAYISI 25 20 15 10 5 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Tan Ay

fif derecede lezyon saptanrken, birinde (%1,1) orta derecede lezyon saptand. Lezyon saptanan olgularn sekizinde (%88,8) n tedavisi uygulanmt (Tablo 2) ve olgularn birinde (%8,8) nrolojik bulgu saptand. Baka bir olguda ise EEGde bozulma saptand. ntratekal tedavi ynnden bakldnda lezyon saptanan olgularn sekizine (%88,8) 11 doz metotreksat uygulanmt. Deiik younluktaki lezyonlar ile cinsiyet, tan ya, tedavi protokol, risk grubu, n tedavisi uygulanp uygulanmad, n tedavisi dozlar, intratekal tedavi yntemi, nrolojik bulgu, EEGde bozulma ve grntleme yntemi arasnda iliki bulunmad (p>0,05) (Tablo 3).

Tartma
almamzda ocukluk a ALL tedavisinde uygulanan MSS korumasnn MSS zerine yapsal yan etkileri deerlendirildi. Beyin atrofisi Hastalarn hibirinde beyin atrofisi saptanmad. Ochs ve ark.lar (7) n tedavisi uygulanmam 43 hastaya dozda ve 500 mg/m2 metotreksat uyguladklar almada MSS korumas tamamlandktan 29 ay sonra yaptklar tomografik incelemelerde sadece bir hastada hafif atrofi saptamlardr. Wilson ark.larnn (9) almasnda n tedavisi uygulanmayan 25 hastann hibirinde atrofi saptanmamtr. Bu hastalara tedavi boyunca alt kere 1 gr/m2 metotreksat uygulanm ve tedavi sonunda grntleme yaplmtr. Bizim bulgularmz bu almalarla koutluk gstermektedir. Hertzberg ve ark.lar (10) bizim almamzdan farkl olarak drt dozda ve 500 mg/m2 metotreksat uyguladklar hastalardan radyoterapi almayanlarda

ekil 1.
90 80 70 60 50 HASTA SAYISI 40 30 20 10

Hastalarn tan yalarnn dalm

78 61

39 30 28 24 7 TRALL BFM2000 6

0 BFM 90

1200 Gy

1800 Gy

EK MTX

KRT (-)

ekil 2.

Uygulanan tedavinin hastalara dalm

BFM: Berlin Frankfurt Munster, MzTX: Metotreksat

Tablo 2. Younluk deiimli lezyon saptanan hastalarn zellikleri

Hasta Cinsiyet no 4 Erkek Ya Tedavi protokol Risk grubu ORG ntratekal tedavi 11 doz MTX KRT 1200 Gy 1800 Gy 1200 Gy 1200 Gy 1200 Gy 1800 Gy 1800 Gy (-) 1800 Gy Lezyon Grntleme

26 ay Deitirilmi BFM 90

MTX

Frontoparietal loblarda derin ak maddede iki Kontrastl MR tarafl tutulum gsteren artm younluklu hafif lezyonlar Frontoparietal loblarda derin ak maddede iki tarafl tutulum gsteren artm younluklu hafif lezyonlar ki tarafl derin ak maddede yaygn tutulum gsteren artm younluklu orta derece lezyonlar Kontrastl MR

Kz

63 ay Deitirilmi BFM 90

YRG

MTX + l tedavi 11 doz MTX

17

Erkek

77 ay TR-ALL BFM 2000

ORG

Kontrastl MR

19 21

Kz Erkek

80 ay TR-ALL BFM 2000 162 ay TR-ALL BFM 2000

ORG ORG

11 doz MTX 11 doz MTX

ki tarafl derin ak maddede noktasal tutulum Kontrastl MR gsteren artm younluklu hafif lezyonlar Frontopariteal loblarda subkortikal ak Kontrastl MR maddede ift tarafl tutulum gsteren artm younluklu hafif lezyonlar Frontoparietal ak madde de ift tarafl l younluk azalmas gsteren hafif lezyonlar Frontoparietal loblarda derin ak maddede ift tarafl tutulum gsteren artm younluklu hafif lezyonlar Frontal ak madde de ift tarafl younluk azalmas gsteren hafif lezyonlar Frontoparietal ak madde de ift tarafl younluk azalmas gsteren hafif lezyonlar Kontrastl BT Kontrastl MR

27 33

Erkek Erkek

9 ay

Deitirilmi BFM 90

ORG ORG

11 doz MTX 11 doz MTX

23 ay Deitirilmi BFM 90

54 74

Erkek Kz

40 ay Deitirilmi BFM 90 79 ay Deitirilmi BFM 90

SRG ORG

11 doz MTX 11 doz MTX

Kontrastsz BT Kontrastl BT

SRG: standart risk grubu, BT: Bilgisayarl tomografi, ORG: orta risk grubu, MTX: metotreksat, KRT: kraniyal radyoterapi, MR: manyetik rezonans

Trk Ped Ar 2009; 44: 62-7 Turk Arch Ped 2009; 44: 62-7

Apak ve ark. Dk doz metotreksat ve akut lenfoblastik lsemi

65

%35,9, alanlarda ise %41,7 orannda atrofi bildirmilerdir. Bu almada grntlemeler tedavi bitiminden ortalama 7,2 yl sonra yaplmtr. Daha kk bir hasta grubunda, Riccardi ve ark.lar (11) ortaya kan atrofi bulgularnn zamanla gerilemediini gstermitir. Bir baka almada tedaviyi tamamlam ALL hastalarna ge dnemde yaplan MR grntleme yardmyla beyin hacim lmlerinde radyoterapi alanlarda daha

Resim 1. 74 nolu olgunun kontrastl BT grntlemesinde sa frontal lobda belirgin dk younluklu hafif lezyon

dk deerler saptanmtr (12). Bizim sonularmzn bu ynde olmamas grntlemelerimizin tedavi bitiminden ksa bir sre sonra yaplmasna bal olabilir. Kortikal atrofi zerine en arpc bildirilen sonu ise, Prassopoulos ve ark.larnn (4) almalarnda saptad tedavi srasnda %74 ve bitiminden sonra %64 orandr. Bu almada 6-9 kez intratekal metotreksat uygulanan hastalarda atrofi, intratekal uygulama srasnda daha belirgin olarak saptand iin intratekal uygulama sulanmtr. Bizim en az 11 kez intratekal metotreksat uyguladmz hastalarmzda atrofi saptamamamz, bu almay desteklememektedir. Kalsifikasyon almamza aldmz hastalarda beyinde kalsifikasyon saptanmad. Riccardi ve ark.lar (11) 24 Gy n tedavisi alm hastalarn tekrarlayan BT grntlemelerini inceleyen almalarnda beyinde kalsifikasyonlar MSS koruma tedavisinin balangcndan 5-7 sene sonra ortaya kmtr. Heltzberg ve ark.larnn (10) almalarnda BFM protokolleri uyguladklar ve kraniyal nlama yaplmam hastalarnda yedi yl sonra bile kalsifikasyon saptanmamtr. Tedavi emas bize ok benzer olan bu almada 12 Gy-18 Gy kraniyal nlama uygulanm; 31 hastada ise %12,9 orannda kalsifikasyon saptanmtr. Kalsifikasyonlarn nedeni olarak n tedavisinin sorumlu olduu belirtilmitir. Ochs ve ark.lar (13) tedaviden ortalama 8,5 yl sonra 24 Gy n tedavisi uygulanan 50 hastann altsnda hafif kalsifikasyonlar ve nks nedeniyle iki kez kraniyal nlama uygulanm 19 hastann 12sinde orta-ar kalsifikasyonlar saptamlardr. Kalsifikasyonlarn iddeti n tedavisi dozu ile ilikilendirilmitir. In tedavisi uyguladmz hastalarmzda kalsifikasyon saptamamz grntlemelerimiz iin geen srenin ortalama 19 ay gibi ksa bir sre olmasna balyoruz. Dk ve yksek younluklu lezyonlar almamza alnan hastalarn tedavi sonunda yaplan grntlemelerinin dokuzunda (%10) younluk deiimli lezyon saptand. hastann BT grntlemesinde dk younluklu lezyon, alt hastann MR grntlenmesinde T2 sekansta

Resim 2-3. 17 nolu olgunun MR grntlemesinde T2 sekansta artm younluklu orta derece lezyonlar. Lezyonlar frontoparietal lob derin ak maddede en belirgindir

66

Apak ve ark. Dk doz metotreksat ve akut lenfoblastik lsemi

Trk Ped Ar 2009; 44: 62-7 Turk Arch Ped 2009; 44: 62-7

artm younluklu lezyon saptand. Bu lezyonlar beyaz maddenin demiyelinizasyonunu gstermektedir. Tedavi sonunu deerlendiren almalarda (11,14,15) srasyla %9, %4, %10 beyaz madde lezyonu saptanmtr. Beyaz madde lezyonlarndan en ok metotreksat sorumlu tutulmutur. Bizim tedavi protokollerimizdeki en nemli deiim standart (SRG) ve orta risk grubundaki (ORG) hastalarda doz ve yksek riskli (YR) hastalarda kemoterapi bloklarnda 6-9 dozda damardan uygulanan 5 gr/m2 metotreksatn, 1gr/m2 olarak uygulanmasyd. Wilson ve ark.lar (9) metotreksatn 1 gr/m2 doz ve alt kez uyguland almalarnda metotreksat sonrasnda %60 orannda beyaz madde lezyonu saptam ve bunlarn zamanla gerilediini 25 hastaya tedavi boyunca ektikleri seri MR grntlemeleriyle gstermilerdir. Winnie ve ark.lar (14) 3-4 gr/m2 metotreksat uyguladklar hastalarda tedavi sonunda almamza benzer olarak %9 beyaz madde lezyonu bildirmilerdir. Paakk ve ark.lar (16) 33 hastada metotreksat uygulanmasndan sonra ektikleri MR grntlemelerde 5 gr/m2 alan SRG hastada beyaz madde lezyonu saptarken 8 gr/m2 alan YR hastalarda lezyon saptamam, bunu SRG hastalarda metotreksatn daha sk aralklarla uygulanmasna balamlardr. Tedavi sonunda deerlendirilme yaplan dier bir almada Riccardi ve ark.lar (11) toplam 2 gr/m2 metotreksat uyguladklar hastalarda %4 beyaz madde lezyonu saptamtr. Bizim bulgularmzn deiik dozlarda metotreksat uygulanm almalara benzer olmas metotreksat dozunun beyaz madde lezyonu oluumunda belirleyici olmadn dndrmektedir. almamzda intratekal tedavi younluu ile beyaz madde lezyonlar arasnda iliki saptanmad. ntratekal metotreksata bal nrotoksisite bildirilen almalarda (1,17) lezyonlarn ksa srede geriledii ve bu durumunun sitotoksik deme bal olabilecei belirtilmitir. Tedavi sonunu deerlendiren almamzda bu balanty gsterememiz olaandr. almamzda lezyon saptanan hastalarn %88i radyoterapi almt. Radyoterapi ile lezyon saptanma arasnda anlaml iliki saptanmad (p>0,05). Hertzberg ve ark.lar (10) 1 gr/m2 metotreksat ve 12-18 Gy radyoterapi uygulanan hasTablo 3. Hastalarn zelliklerinin lezyonla ilikisi
Younluk deiimli lezyonu olan hasta Erkek Kz Tan ya (ay) BFM 90 TRALL BFM 2000 SRG ORG+YRG Kraniyal n (-) Kraniyal n (+) 11 doz MTX Dier Nrolojik bulgu (-) Nrolojik bulgu (+) EEG (-) EEG (+) 3 6 62,115,3 6 3 1 8 1 8 8 1 8 1 7 1

talarda ge dnemde n tedavisi uygulanmayanlarda %5,2 uygulananlarda ise %35,4 beyaz madde lezyonu saptamlardr. Medulloblastom ve malin gliyomlu hastalarda yaplan iki almada yksek dozlarda n tedavisinden ortalama 8-15 ay sonra beyaz madde lezyonuna yol aabilecei gsterilmitir (18,19). almamzda lezyonlar ile uygulanan dk doz n tedavisi arasnda anlaml iliki saptanmamasna ramen, dokuz hastann yedisinin orta risk grubunda olmas ve bu grubun tedavi emasnn SRGden ayrlan en nemli zelliinin uygulanan kraniyal n tedavisi olmas nedeniyle n tedavisinin metotreksata bal beyaz madde lezyonlarnn olumasna katk salayabileceini dnyoruz. Hastalarmz tan yan veya be ya alt olarak gruplandrdmzda beyaz madde lezyonlar ile anlaml iliki saptanmad (p>0,05). Paakk ve ark.lar (16) tedavi srasnda lezyon saptananlarn ya ortalamasn dier hastalardan anlaml olarak daha dk olduunu bildirmilerdir. Hertzberg ve ark.lar (10) ise iki ya altnda n tedavisi alm hastalarn ge etkilere kar daha dayankl olduunu gzlemilerdir. Bu iki almada da oluturulan gruplar tm hastalarn kk bir ksmn kapsamaktadr. Bizim almamzdaki hastalarnn %20si tan srasnda yandan kktler. Ayrca iki ya alt hastalara nadiren radyoterapi uygulanmas yaa dayal karlatrma yaplmasn zorlatrmaktadr. Hastalarmz cinsiyete gre homojen bir dalm gstermekteydi. Cinsiyetle lezyon arasnda iliki saptamadk. Bu Hertzberg ve ark.larnn (10) almasyla da uyumludur. almamzda hastalarn drdnde MSS ile ilikilendirilen nrolojik bulgular saptadk. hastada yaygn konvulziyon ve bir hastada ataksi saptand. Bulgular tedavinin radyoterapi ncesindeki intratekal ve youn sistemik tedavi dneminde kaydedildi. Ayta ve ark.larnn (20) 265 hastann geriye dnk incelemesinde kaydedilen konvulziyonlarn %73 tedavinin ilk ylndadr. Bu durum bizim sonularmzla uyumlu olup akut nrolojik bulgulara kemoteraptiklerin ve intratekal tedavinin neden olabileceini dndrmektedir. Ayn almada ilk yl konvulziyon geiren sekiz hastadan birinin MR grntleme-

Younluk deiimli lezyonu olmayan hasta 42 40 68,24,4 55 27 25 57 27 55 70 12 79 3 61 16

p 0,308 0,670 0,980 0,222 0,178 0,774 0,301 0,577

TRALL: Trk Ulusal ALL Protokol, BFM: Berlin Frankfurt Munster Protokol, SRG: standart risk grubu, ORG: orta risk grubu, YGR: yksek risk grubu

Trk Ped Ar 2009; 44: 62-7 Turk Arch Ped 2009; 44: 62-7

Apak ve ark. Dk doz metotreksat ve akut lenfoblastik lsemi

67

sinde lkoansefalomalasi saptanmtr. Bizim almamzda konvulziyon geiren hastadan birinde MR grntlemede ift tarafl younluk artl hafif lezyonlar saptand. Bu bulgularn koutluk gsterdiini dnyoruz. Elektroansefalografi Merkezi sinir sistemi korumasnn etkilerini aratrmak iin kullanlan bir dier yntem de EEG olmutur. Korinthenberg ve ark.lar (21) tedavi sresince ardk EEG ile takip ettikleri 25 hastann 21sinde tan annda bozukluk saptamlardr. Bu durum balang lkosit saysyla ilikiliyken, hastalarn tedavi boyunca EEGleri youn kemoterapiye ramen dzelmitir. Bir dier almada ise lsemi tedavisi tamamlandktan ortalama 8,8 yl sonra yaplan EEGlerin %34,6snda bozulma saptanm, bunlarn %78i yaygn organizasyon bozukluu olarak belirtilmi ve bu durum radyoterapiye gre gruplandrldnda anlaml fark saptanmamtr (22). Ueberall ve ark.lar ( 23) bir baka almalarnda ise grntlemelerinde bulgular olan hastalarda %53,2, dierlerinde %39,7 orannda EEG bozulmas bulmular ancak buna ramen istatistiksel anlamllk gsterememilerdir. Hastalarmzda EEGler tandan ortalama 26,90,7 ay sonra ekilmiti. Tedavi bitimine denk gelen bu dnemde hastalarn %18,9unun EEGlerinde bozulma saptand. Toplumda ise EEG bozulmalar %15-20 orannda bildirilmektedir (24,25). alma grubunun sonularnn salkl toplumdakine benzer olmas, EEGnin lsemi tedavisin ge etkilerini gstermekte yetersiz kaldn dndrmektedir. Grntlemelerinde lezyon saptanan hastalarn yalnzca birinin EEGsinde hafif yaygn organizasyon bozukluu olmas bu dnceyi desteklemektedir. Sonu olarak beyaz madde lezyonlarndan sorumlu tutulan sistemik metotreksatn dozunun belirleyici olmadn, kortikal atrofinin intratekal tedaviyle ilikili olmadn dnyoruz. almamzda radyoterapinin ge etkilerini saptamamz tedavi ile grntlemeler arasndaki srenin ksa olmasna bal olabilir. Radyoterapi alan hastalarmza, grntlemelerin ge dnemde planland bir alma bu durumu aklamak iin uygun olacaktr.

7.

8. 9.

10.

11. 12.

13.

14.

15.

16.

17. 18. 19.

Kaynaklar
1. Asato R, Akiyama Y, Ito M, et al. Nuclear magnetic resonance abnormalities of the cerebral white matter in children with acute lymphoblastic leukaemia and malignant lymphoma during and after central nervous system prophylactic treatment with intrathecal methotrexate. Cancer 1992; 7: 1997-2003. Iuvone L, Mariotti P, Colosimo C, Guzetta F, Ruggiero A, Riccardi R. Long-term cognitive outcome, brain computed tomography scan and magnetic resonance maging in children cured for acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2002; 12: 2562-70. Ramu-Peylan N, Poplack GD, Pizzo AP, Adornato TB, Chiro G. Abnormal CT scans of the brain in asymptomatic children with acute lymphocyctic leukemia after prophylactic treatment of the central nervous system with radiation and intrathecal chemotherapy. N Engl J Med 1978; 298: 815-8. Prassopoulos P, Cavouras D, Golfinopoulos S. et al. Quantitative assesment of cerebral atrophy during and after treatment in children with acute lymphoblasic leukemia. nvest Radiol 1996; 12: 749-54. Pim B, Riccardo R, Paul F, Poplack GD. Long-term neuropsychologic sequelae of childhood leukemia: correlation with CT brain scan abnormalities. J Pediatr 1985; 5: 723-8. Duffner P, Cohen EM, Brecher M, et al. CT abnormallities and altered methotrexate clearence in children with CNS leukemia. Neurology 1984;34:229-33.

20. 21.

2.

3.

22.

23.

4.

5. 6.

24. 25.

Ochs J, Berger P, Brecher LM, et al. Computed tomography brain scans in children with acute lymphocyctic leukemia receiving methotrexate alone as central nervous system prophylaxis. Cancer 1980; 45: 2274-8. Salamer L, Ulukutlu L, Yldz . Modifiye BFM protokollar ile ocuklarda akut lenfoblastik lsemi tedavisi; 1993; (4): 65-72. Wilson AD, Nitschke R, Bowman EM, Chaffin JM, Sexauer LC, Prince RJ. Transient white matter changes on MR images in children undergoing chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia: correlation with neuropsychologic deficiencies. Radiology 1991; 180: 205-9. Hertzberg H, Huk JW, Ueberall AM, et al. CNS late effects after ALL therapy in childhood. Part 1: Neuroradiological findings in long term survivors of childhood ALL-an evaluation of the interferences between morphology and neuropsychological performance. Med Pediatr Oncol 1997; 28: 387-400. Riccardi R, Brouwers P, di Chiro G, Poplack GD. Abnormal computed tomography brain scans in children with acute lymphoblastic leukemia: serial long-term follow-up. J Clin Oncol 1985; 1: 12-8. Reddick EW, Shan YZ, Glass OJ. Smaller white-matter volumes are associated with larger deficits in attention and learning among long-tem survivors of acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006; 106: 941-9. Ochs JJ, Rivera G, Aur JR, Hutsu OH, Berg R, Simone VJ. Central nervous system morbidity following an initial isolated central nervous system relapse and its subsequent therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1985; 5: 622-6. Winnie CW, Ki-wai C, Yu-leung C, et al. White Matter and cerebrl metabolite changes in children undergoing treatment for acute lymphoblastic leukemia: longitudinal study with MR imaging and HMR spectroscopy. Radiology 2003; 3: 659-69. Harila-Saari AH, Pkk EL, Vainionp LK, Pyhtinen J, Lanning BM. A longitudinal magnetic resonance imaging study of the brain in survivors of childhood acute lmphoblastic leukemia. Cancer 1998; 12: 2608-17. Pkk E, Harila-Saari A, Vanionp L, Himanen S, Pyhtinen J, Lanning M. White matter changes on MRI during treatment in children with acute lymphoblastic leukemia: correlation with neuropsychological findings. Med Pediatr Oncol, 2000; 35; 456-61. Haykin ME, Gorman M, Van Hoff J, Fulbright RK, Baehring JM. Diffusion-weighted MRI correlates of subacute methotrexaterelated neurotoxicity. J Neurooncol 2006; 76: 153-7. Corn WB, Yousem MD, Scott BC, et al. White matter changes are correlated significantly with radiation dose. Cancer 1994; 10: 2828-35. Fouladi M, Chintagumpala M, Laningham HF. White matter lesions detected by magnetic resonance imaging after radiotherapy and high-dose chemotherapy in children with medulloblastoma or primitive neuroectodermal tumor. J Clin Oncol 2004; 22: 455160. Ayta S, Yetgin S, Tavil B. Acute and long-term neurologic complications in children with acute lymphoblastic leukemia. Turk J Pediatr 2006;48:1-7. Korinthenberg R, Scheuring B, Boos J, Niemeyer C. On the origin of EEG-slowing and encephalopathy during induction treatment of acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 2002; 39: 566-72. Ueberall AM, Skirl G, Strassburg MH, et al. Neurophysiological findings in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia in childhood treated with BFM protocol 81 SR-A/B. Eur J Pediatr 1997; 156: 727-33. Ueberall AM, Wenzel D, Hertzbeg H, et al. CNS late effects after ALL therapy in childhood. Part 2: Conventional EEG recordings in asymptomatic long term survivors of childhood ALL-an evaluation of the interferences between neurophysiology, neurology, psychology, an CNS morphology. Med Pediatr Oncol 1997; 29: 121-31. Campbell WH. The use of electroencephalography in forensic evaluations. Am Acad Pychiatr LAW 2002: 27. Smith D, Bartolo R, Pickles MR, Tedman MB. Requests for electroencephalography in a district general hospital: retrospective and prospective audit. BMJ 2001; 322: 954-7.