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Hipofuncin
J . M . d e l a H i g u e r a To r re s - P u c h o l
MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

CONCEPTO. Se habla de hipofuncin en todas las situaciones o circunstancias en que una funcin se halla disminuida. El concepto de hipofuncin, por lo tanto, es el de una alteracin funcional por defecto. Obedece a diversas causas, algunas de ellas con sustrato puramente morfolgico, mientras que en otras el fallo radica en distintos factores: genticos, bioqumicos y neoplsicos, entre otros. Se estudiarn por separado los mecanismos o causas que pueden inducir la disminucin de la capacidad funcional o hipofuncin.

MECANISMOS Y CAUSAS DE HIPOFUNCIN

Entre las causas ms importantes de disminucin de la actividad funcional de una clula o de un grupo de clulas estn las de carcter puramente morfolgico. Todas las clulas han de adaptarse de manera permanente a los cambios que se producen en el medio o en el espacio en que se encuentran. Esta circunstancia determina cambios en su tamao, en su nmero y, con mucha frecuencia, en su funcin. La respuesta celular se produce frente a est55

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mulos fisiolgicos (como la prdida de la estimulacin endocrina sobre algunos rganos o tejidos tras la menopausia) o patolgicos (como la prdida de masa muscular tras la interrupcin de la inervacin neurolgica). Las respuestas adaptativas se traducen en disminucin del nmero y del tamao celular y, como consecuencia de ello, en disminucin de la masa tisular. Otras veces, el defecto celular no es consecuencia directa de una alteracin morfolgica de carcter adaptativo, sino que radica en otros fenmenos, como en el caso de los errores innatos o congnitos del metabolismo, en los que la causa es un gen mutante, que al alterar la estructura del DNA, produce un trastorno en la estructura y en la funcin proteicas, que, lgicamente, se traduce en una alteracin de la funcin celular. En ocasiones, el fracaso celular o tisular se origina en un defecto adquirido, a veces por un proceso competitivo entre dos o ms elementos, o bien por el uso de frmacos que inhiben procesos o cadenas metablicas. Por otro lado, conviene recordar en este punto, la ineludible necesidad de todos los elementos y estructuras celulares, tisulares y orgnicas, de funcionar de manera integrada. Esta integracin slo es posible como consecuencia de la accin de dos grandes sistemas de control: el sistema nervioso y el sistema endocrino. Su accin de coordinacin, integracin y control se realiza a travs de seales electroqumicas (en el caso del sistema nervioso) y de hormonas vertidas a la circulacin sangunea o al lquido intersticial para alcanzar los rganos diana correspondientes (en el caso del sistema endocrino). La ausencia de las seales electroqumicas o de las hormonas o la incapacidad de recibir la informacin transmitida a travs de ellas por ausencia o alteracin de los receptores celulares determinarn fracasos en la propia funcin celular por falta o disminucin de estmulos celulares. Dentro de este apartado, en el que se estudian los mecanismos de alteracin de las clulas nobles, se incluyen las alteraciones celulares derivadas de procesos de destruccin de estirpe inmunolgica. Se trata de situaciones en las que, en general por causas desconocidas, los anticuerpos producidos por un individuo se dirigen contra un rgano o tejido determinado del propio individuo, traducindose en una lesin tisular ms o menos localizada, de manera que en funcin de la especificidad de los autoanticuerpos, se afectan un mayor o menor nmero de tejidos u rganos, con localizacin o generalizacin de las lesiones y, por lo tanto, expresividad clnica ms o menos diversificada. Tambin cabe citar los mecanismos de agresin inmunolgica frente a antgenos extraos. Finalmente, en los ltimos aos se ha prestado especial atencin a un mecanismo de anulacin o prdida de la capacidad funcional celular, con algunas connotaciones especficas, como es el concepto de muerte celular programada o apoptosis. Esta situacin presenta caractersticas fisiolgicas (como ocurre en la menstruacin con las clulas endometriales en respuesta a la cada de niveles de estrgenos y de progesterona) o patolgicas (como es el caso de tejidos que han recibido radiaciones ionizantes, que han sido agredidos por linfocitos T citotxicos o se encuentran afectados por ciertos procesos tumorales). Los elementos celulares responden a la agresin con mecanismos semejantes, independientemente de la causa agresora, y generan procesos de reaccin, como la inflamacin, la fibrosis, la esteatosis, etc., que alteran la relacin entre los componentes normales de un tejido, con la consiguiente modificacin funcional. 56

Por ltimo, la funcin celular resulta tambin afectada como consecuencia de la invasin de elementos extraos, cuya repercusin depender de la extensin y de la naturaleza de la agresin. Cabe analizar con mayor detenimiento algunas de stas situaciones.

Cambios estructurales
Los cambios en las estructuras celulares pueden originar alteraciones funcionales en sentido deficitario. Los mecanismos de disminucin de la capacidad funcional de una clula, tejido u rgano consisten en la reduccin de su tamao (atrofia o hipotrofia), en su desarrollo incompleto (hipoplasia) o en su desarrollo defectuoso (aplasia). Aplasia. Consiste en el desarrollo o la produccin defectuosa de un tejido u rgano. Se trata de la prdida de la capacidad funcional debida a la ausencia de un rgano o tejido, como respuesta a una agresin de etiologa diversa. Se han descrito aplasias producidas como respuesta a la actuacin de agentes etiolgicos durante el perodo embrionario o intrauterino, que originan alteraciones en el desarrollo tisular y orgnico, y tambin otros tipos de aplasia consecutivos a la actuacin de agentes etiolgicos en edades ms avanzadas, que generan una alteracin morfolgica primaria y la consiguiente disminucin de la capacidad funcional. Entra las primeras, es decir, las de origen embrionario o intrauterino, se cuentan las cardiopatas congnitas (persistencia del conducto arterioso, defectos del tabique interauricular o interventricular, estenosis pulmonar, etc.). En resumen, se trata de situaciones clnicas consecutivas a un trastorno en el desarrollo y la maduracin de elementos celulares, de rganos o de tejidos. Otras veces, la alteracin en el desarrollo de un tejido o de un rgano se produce en edades ms avanzadas. Entre ellas, cabe citar como ejemplo la aplasia mamaria consecutiva a situaciones de hipogonadismo o tras la menopausia en la mujer, o la aplasia de mdula sea, producida por un extenso abanico de agentes etiolgicos (radiaciones, frmacos, mecanismos de autoinmunidad, infecciones, etc.); en este ltimo caso la causa radica en el fracaso de las clulas madre para emprender el proceso de diferenciacin, ya sea por dao intrnseco (en las propias clulas), ya sea por alteraciones o cambios en el medio en el que desarrollan su funcin. Hipoplasia. Consiste en el desarrollo incompleto de un rgano o tejido. Habitualmente, se asocia a la disminucin del nmero de elementos celulares y de su capacidad funcional. En general obedece a causas congnitas relacionadas con factores que interfieren en el desarrollo normal durante el proceso embrionario. Como ejemplo, cabe citar la hipoplasia pulmonar, en la que el bronquio llega a formarse pero es ms pequeo que el normal y afecta por lo general todo un pulmn, aunque en ocasiones se limita slo a un lbulo. Atrofia. Se entiende por atrofia la reduccin adquirida en el tamao de una clula, un tejido, un rgano o una regin del cuerpo, que puede ser fisiolgica o patolgica. Etimolgicamente, significa falta de nutricin y, en realidad, sta es una causa de atrofia, conocida desde hace mucho tiempo. En este grupo de las atrofias relacionadas con la nutricin, cabe incluir las que se producen como respuesta adaptativa a un dficit de aporte de oxgeno, pero tambin otras debidas al dficit de factores nutritivos, como ocurre en situaciones de malnutricin.

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Junto a las causadas por un dficit en la nutricin, existen otras causas de atrofia. En primer lugar, la atrofia puede ser consecutiva a una disminucin de la demanda funcional; es la denominada atrofia por desuso, por ejemplo la atrofia muscular posterior a la inmovilizacin prolongada por fracturas seas. Otro tipo de atrofia, cuya causa guarda relacin tanto con un dficit de nutricin como con un insuficiente aporte de oxgeno es la que acontece cuando un rgano o tejido soporta una sobrecarga mecnica crnica. Esto ocurre, por ejemplo, en situaciones en las que el crecimiento tumoral de algn rgano comprime a los que se encuentran en su proximidad y stos sufren una reduccin de tamao debido a que la llegada de factores nutricios est impedida. Tambin son causa de atrofia, las alteraciones en la transmisin o en la recepcin de seales trficas, de origen nervioso o endocrino. Las de origen nervioso obedecen a la interrupcin en la llegada de estmulos trficos procedentes de la neurona motora inferior o de sus axones, de manera que los msculos afectados reducen rpidamente su tamao debido a un incremento de su catabolismo y se enfrentan a una atrofia, por lo comn irreversible. La atrofia de origen endocrino se debe a la ausencia o a la disminucin de las correspondientes hormonas o a una alteracin en sus receptores celulares. Entre ellas es posible citar un buen nmero de ejemplos, pero aqu slo se comentarn las relacionadas con el eje hipotlamo-hipofisariosuprarrenal. La ausencia en la secrecin de factores hipotalmicos deja sin estmulo a la hipfisis, que cesa la produccin de ACTH, por lo que las glndulas suprarrenales son incapaces de sintetizar glucocorticoides y las dems hormonas. Las atrofias se clasifican en fisiolgicas y patolgicas. La atrofia fisiolgica obedece a mecanismos de involucin que se desarrollan a lo largo de la vida y, por ello, el ejemplo ms caracterstico es la asociada al envejecimiento, es decir, la atrofia senil, expresin del proceso de involucin generalizada que afecta prcticamente a todos los tejidos y rganos. Por su parte, la atrofia patolgica se debe a mecanismos etiopatognicos no siempre bien conocidos. Puede tener una presentacin generalizada o localizada. La atrofia patolgica generalizada se produce en situaciones de desnutricin, en enfermedades consuntivas por catabolismo elevado (p. ej., las neoplasias) y, asimismo, en el hipopituitarismo, que aparece tras la destruccin de la hipfisis por un infarto, una hemorragia o un tumor, que origina una atrofia endocrina generalizada como consecuencia de la interrupcin del eje hipotlamo-hipofisario-rgano endocrino, y se acompaan con frecuencia de envejecimiento precoz (progeria). La atrofia patolgica localizada es ms frecuente y puede afectar, aisladamente, a casi todos los rganos y sistemas. Las causas que la producen son mltiples, pero de forma genrica cabe citar las que obedecen a causas neurognicas, vasculares, txicas, degenerativas, yatrognicas e idiopticas. A continuacin se describirn algunos ejemplos. La atrofia corticosuprarrenal secundaria al tratamiento prolongado con dosis elevadas de corticoides, es un ejemplo caracterstico de atrofia yatrognica. La atrofia cerebelosa se relaciona con diversas causas, como el alcoholismo, los tratamientos con difenilhidantonas, la intoxicacin mercurial, el sndrome de malabsorcin, las paraproteinemias o las neoplasias, los procesos degenerativos de etiologa diversa, etc., y es un ejemplo tpico de atrofia patolgi-

ca producida por la actuacin de mecanismos patognicos distintos, pero que ocasionan un cuadro comn, caracterizado por incoordinacin motora (sndrome cerebeloso). La atrofia del nervio ptico, en general de estirpe degenerativa aunque tambin puede deberse a procesos inflamatorios del SNC (meningitis crnica), a tumores (gliomas del nervio ptico) o, incluso, ser secundaria a hipertensin craneal, es un buen ejemplo de atrofia patolgica localizada, que cursa con alteraciones visuales en ocasiones generadoras de amaurosis.

Cambios funcionales
Entre los mecanismos o causas de hipofuncin, otra posibilidad consiste en el fracaso de la funcin celular como consecuencia de una alteracin en los procesos celulares. Se trata de alteraciones en alguno o algunos de los pasos sucesivos que ha de desarrollar cada clula o grupos de clulas para cumplir sus mltiples funciones. Dentro de este apartado se han de considerar dos posibilidades: alteraciones de tipo congnito y alteraciones adquiridas. Las alteraciones en la funcin celular de tipo congnito corresponden, genricamente, a tres grupos: a) las determinadas genticamente; b) las determinadas por factores ambientales, y c) las que influyen ambos factores (genticos y ambientales) con predominio, al menos aparente, de uno u otro. La alteracin de la funcin celular de origen gentico tiene su origen en errores genotpicos de mayor o menor entidad, que pueden dividirse en aberraciones cromosmicas, mutaciones en el genoma con afectacin de un gen y, finalmente, afectacin polignica de origen multifactorial. Las aberraciones cromosmicas consisten en anomalas en el nmero o en cambios en la estructura de uno o ms cromosomas y tienen su origen en un error en los procesos de meiosis o de mitosis (lo que genera un nmero anormal de cromosomas) o en roturas cromosmicas seguidas de prdida o reagrupamiento del material (que se traduce en cromosomas estructuralmente anormales) con un alto ndice de inestabilidad cromosmica que facilita su rotura y la consiguiente alteracin en las correspondientes funciones celulares. Se conocen numerosas aberraciones numricas y estructurales de los cromosomas, aunque se admite que todas ellas no son sino una pequea muestra de todas las que podran producirse y que no se aprecian ya que son incompatibles con la supervivencia y el embarazo a trmino. Como ejemplo cabe citar el sndrome de Down, en el que, al menos en gran parte de los casos, existe una trisoma en el cromosoma 21, por lo que su dotacin cromosmica es de 47 cromosomas, y los que afectan a los cromosomas sexuales, como el sndrome de Klinefelter (47XXY) y el sndrome de Turner (45X0), que cursan con alteraciones fenotpicas y de la funcin sexual, as como, a menudo, con retraso mental. Las mutaciones en el genoma afectan pequeas porciones o grandes segmentos, lo que condiciona el grado del trastorno funcional. Entre las mutaciones pequeas, las que tienen una expresin funcional menos generalizada, cabe citar la denominada modificacin puntual (sustitucin de una sola base de nucletido), como ocurre, por ejemplo, en la anemia de clulas falciformes, que afecta a la cadena -globina de la hemoglobina. En este caso el tri57

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plete de nucletidos GAG (cido glutmico) en el mRNA es modificado a GUG (valina), alterndose las propiedades fisicoqumicas de la hemoglobina. En realidad, el aspecto que ms interesa destacar es la alteracin en la actividad funcional de una o varias enzimas o los trastornos en el transporte de sustancias, los denominados trastornos de membrana, ya que ambas entidades pueden tener su origen en la mutacin de un gen. Se trata de los cuadros conocidos como errores innatos del metabolismo, por ejemplo el albinismo, que consiste en la incapacidad hereditaria de sintetizar melanina, o la alcaptonuria, en la que la ausencia de la enzima homogentsicooxidasa bloquea el paso de cido homogentsico a fenilalanina-tirosina acumulndose cido homogentsico que se deposita en los cartlagos articulares con la consiguiente alteracin funcional. Finalmente, en este grupo se incluyen la enfermedades de depsito por fracasos en la actividad lisosmica celular. As, el fracaso de la funcin de depuracin de las enzimas lisosmicas, origina la acumulacin intracelular de diversas sustancias (ganglisidos, glucgeno, mucopolisacridos, lpidos, etc.). Los elementos celulares encargados de la digestin y de la eliminacin de estas sustancias, al fracasar, aumentan en tamao y nmero, interfiriendo en las restantes funciones celulares, que tambin terminan por fracasar. Finalmente, la afectacin polignica de origen multifactorial es el resultado de la mutacin de dos genes o ms sobre las que se asocian influencias ambientales diversas. En este grupo, en el que cabra incluir un buen nmero de alteraciones, slo se citarn, a modo de ejemplo, algunos subtipos de diabetes mellitus en los que los aumentos de peso, los procesos infecciosos u otras circunstancias hacen que el cuadro diabtico, relacionado con trastornos de tipo gentico y que permaneca oculto o latente, se ponga de manifiesto. Hasta aqu se han comentado situaciones en las que se produce una disminucin de la funcin celular de tipo congnito, es decir, que la alteracin causal est presente desde el nacimiento, con independencia de que se manifieste desde ese momento o ms adelante. Sin embargo, otras veces la alteracin de la funcin celular se produce como consecuencia de causas o mecanismos que se originan en un determinado momento en la vida del sujeto: son las alteraciones adquiridas. Dentro de este grupo cabe citar, por su importancia prctica, los procesos de inhibicin enzimtica, ya que precisamente en la capacidad de inhibicin de algunas enzimas en el medio tisular se fundamentan numerosos medicamentos o frmacos de uso clnico. Un ejemplo caracterstico es el metotrexato, utilizado en el tratamiento de algunos tipos de leucemias, y cuya accin consiste en la competicin con el dihidrofolato por la dihidrofolato-reductasa, para cesar la sntesis del nucletido timidinmonofosfato. Dado que la divisin celular depende de la timidina al igual que de otros nucletidos, la clula leucmica no puede multiplicarse. Sin embargo, como contrapartida negativa, tambin afecta la divisin de otras clulas humanas, en particular las que lo hacen rpidamente como las de la mdula sea.

Ausencia o disminucin de estmulos celulares

Ya se ha comentado que los elementos y las estructuras celulares, tisulares y orgnicas deben funcionar de manera integrada y que esta coordinacin es posible por la accin 58

de sistemas de control como el sistema nervioso y el sistema endocrino. Su accin, considerada globalmente y de manera esquemtica, consiste en la formacin y la transmisin de impulsos o estmulos, que generan diversas respuestas a distancia. En el caso del sistema nervioso, estos impulsos o estmulos son seales electroqumicas, mientras que en el sistema endocrino aqullos actan a travs de mensajeros qumicos (hormonas). La ausencia en la generacin de estmulos, los trastornos en su transmisin o la incapacidad de captarlos por parte de las clulas destinatarias, se traducen en una disminucin de la respuesta a dichos estmulos y, lgicamente, se produce una disminucin de la capacidad funcional final de estos elementos celulares. En primer lugar se har referencia a la disminucin de la capacidad funcional celular como consecuencia de la alteracin en la generacin, en la transmisin o en la captacin del impulso o del estmulo de tipo nervioso. El tejido nervioso est constituido, bsicamente, por la agrupacin de neuronas, de cuya intercomunicacin depende el funcionamiento general del sistema. Las neuronas son elementos celulares independientes, cuyas relaciones entre s son de simple contacto. Esta comunicacin entre neuronas recibe el nombre de sinapsis y, a travs de ella, se intercambian seales especficas que condicionan su comportamiento. La sinapsis consta de tres componentes. El primero es la neurona o proceso neuronal de la que surge la seal: es el elemento presinptico; el segundo es la neurona receptora de la seal o elemento postsinptico, y el tercero, es la propia seal de la que depende la comunicacin. De acuerdo con su naturaleza, la seal puede ser de dos tipos: elctrica o qumica. Por ello, existen dos tipos bsicos de conexiones sinpticas: sinapsis elctricas y sinapsis qumicas. En las sinapsis elctricas la seal de la que depende la comunicacin intercelular es la propagacin de corriente elctrica, en forma de movimiento de iones, de una clula a otra. Ello es posible porque en aquellas zonas o regiones celulares destinadas a cumplir funciones de sinapsis elctricas, las membranas de las clulas estn en estrecho contacto y mantienen un tipo de unin especial entre s, que se conoce como unin con hendidura (gap junction). Estas uniones estn constituidas por protenas especficas de membrana que forman canales para comunicar de manera directa los citoplasmas de ambas clulas, creando una va de baja resistencia o de acoplamiento elctrico entre dos clulas. En las sinapsis qumicas, la comunicacin se lleva a cabo mediante un intermediario qumico, el neurotransmisor, que es liberado por la neurona presinptica y acta sobre la postsinptica. En este tipo de sinapsis, el proceso de transmisin del impulso se inicia con la despolarizacin del terminal presinptico, lo que determina la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, que estn situados en la membrana presinptica. La entrada de calcio a travs de estos canales determina un aumento de su concentracin intracelular, hecho que desencadena la fusin de un nmero de vesculas sinpticas con la membrana plasmtica. Esta fusin produce la liberacin del neurotransmisor contenido en las vesculas, que se une a protenas especficas, denominadas receptores de la membrana postsinptica. La unin entre el receptor y el neurotransmisor determina la respuesta postsinptica a travs de dos mecanismos diferentes. Uno de ellos consiste en la apertura de un poro acuoso (canal) que permite el paso de iones a travs

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de la membrana postsinptica, modificando el potencial de dicha membrana, lo que constituye el mecanismo de respuesta al estmulo. sta es la forma de accin de la acetilcolina en la unin neuromuscular. El otro mecanismo consiste en que el cambio producido en el receptor tras su acoplamiento al neurotransmisor produce una reaccin en cadena en la que intervienen uno o varios segundos mensajeros intracelulares, como protenas G, el cAMP o el mismo calcio. Los segundos mensajeros modifican las propiedades electrofisiolgicas de las neuronas y modulan la actividad de distintos canales inicos (habitualmente canales de potasio) de los que dependen estas propiedades. A este tipo de respuesta se la conoce como neuromodulacin y a sus transmisores qumicos como neuromoduladores. En las sinapsis qumicas, el neurotransmisor puede despolarizar (excitar) o hiperpolarizar (inhibir) la neurona postsinptica lo que determina la existencia de sinapsis qumicas excitadoras o inhibidoras, en funcin del tipo de receptor presente en la neurona presinptica, sin que guarde relacin con el tipo de neurotransmisor. Desde un punto de vista general, es posible afirmar que la alteracin en la produccin o en la liberacin de neurotransmisores, as como la falta de actuacin de los receptores o de respuesta celular a su accin, determinan diversas alteraciones del sistema nervioso, que varan desde la disminucin de la capacidad funcional motora (parlisis o paresias) hasta las alteraciones sensitivas (anestesia o parestesia), as como la modificacin de las restantes funciones de accin-coordinacin-integracin del SNC y del SNP, incluyendo las funciones intelectivas o superiores. En el sistema endocrino, los estmulos o impulsos necesarios para el funcionamiento ordenado y sincrnico de los diversos elementos o estructuras celulares y orgnicas se produce a travs de la liberacin de mensajeros qumicos, denominados hormonas. Cabe definir una hormona como cualquier sustancia liberada por una clula que acta sobre otra u otras clulas, cercanas o lejanas. Clsicamente, adems de estas propiedades para considerar a una sustancia como hormona, se exiga que fuera vertida en la sangre y transportada por sta. En la actualidad, habida cuenta del elevado nmero de pptidos con accin hormonal demostrada que no son vertidos en la sangre, no se considera preciso este paso por la circulacin sistmica para conceptuar a una sustancia como hormona. De acuerdo con sus caractersticas qumicas, se distinguen tres tipos de molculas con accin de tipo hormonal. El primero de ellos, las aminas, derivadas de los aminocidos, ms concretamente de la tirosina, se originan a partir de una serie de pasos enzimticos en el citoplasma celular y se almacenan en los grnulos secretores de la membrana celular, en cantidades suficientes para satisfacer las necesidades de varios das. El segundo tipo de hormonas son las compuestas por protenas y pptidos. Su sntesis comienza con la de la prehormona, que tiene una vida media corta, ya que de forma precoz y por la accin de una enzima de tipo tripsina se desdobla. A veces, despus del proceso de separacin, an quedan aminocidos en exceso, en cuyo caso la molcula resultante se denomina prohormona, y es preciso que esos aminocidos excedentes se separen para que se constituya la verdadera hormona. Cumplido este paso se almacena en grnulos o vesculas hasta su liberacin. A veces, de la prohormona se origina una sola hormona activa, pero tambin pueden derivarse varias hormonas con origen comn.

Hay un tercer tipo de molculas con accin hormonal: las denominadas hormonas esteroideas. Su sntesis depende de un precursor comn, el colesterol, que puede proceder del plasma o ser sintetizado en la propia clula. El precursor comn experimenta una serie de cambios en su estructura molecular durante su paso a travs del citoplasma, el retculo endoplsmico liso y las mitocondrias, hasta originar finalmente las distintas hormonas. A diferencia de los otros dos tipos hormonales, los esteroides no se almacenan en cantidades apreciables, por lo que su secrecin est en relacin directa con su velocidad de sntesis, que a su vez depende de la existencia de enzimas que la regulan. Una vez segregadas a la sangre, las hormonas circulan de dos formas: libres o unidas a protenas. La hormona libre es la forma biolgicamente activa, pero, sin embargo, la unin a protenas permite la solubilidad en el plasma y contribuye a la formacin de una reserva circulante de dichas hormonas, ya que unidas a las protenas transportadoras no se metabolizan. La secrecin de las distintas hormonas se encuentra regulada por varios mecanismos que permiten asegurar, en condiciones de normalidad, un nivel adecuado de cada una de ellas. En primer lugar, existe un control de tipo nervioso, ya que hay una estrecha relacin entre los sistemas nervioso y endocrino. De esta manera, los estmulos sensoriales o vegetativos incrementan o disminuyen la secrecin hormonal. Sin embargo, los sistemas de control de la liberacin hormonal ms importantes son los mecanismos de retroalimentacin o feedback, positivos o negativos, en los que el nivel o concentracin de la propia sustancia en cuestin influye sobre su mayor o menor secrecin. Este sistema de retroalimentacin funciona con las hormonas y tambin con metabolitos o sustancias minerales, por ejemplo, el calcio, cuyos niveles elevados en sangre incrementan la secrecin de calcitonina, que tiene accin hipocalcemiante; y una vez que los niveles de calcio descienden como consecuencia de su efecto, se frena la secrecin de calcitonina y se ponen en marcha mecanismos de regulacin con efectos hipercalcemiantes, como la secrecin de parathormona (PTH) o de vitamina D. Los mecanismos de retroalimentacin son, a veces, muy complicados, como en el caso de la regulacin de los ejes hipotlamo-hipofisario-glndula. Finalmente, la secrecin hormonal se encuentra sometida a patrones de secrecin rtmicos, relacionados con la luz, el sueo, las estaciones climticas, etc. Estos patrones se denominan biorritmos. Una vez producida la hormona, su vida media depende de una serie de factores. En primer lugar, la hormona desaparece del torrente circulatorio cuando es captada por la clula diana mediante sus receptores especficos. Los receptores consisten en protenas especializadas que reconocen a hormonas concretas, se unen a ellas y generan una serie de respuestas intracelulares que determinan la accin de la hormona. En funcin de su capacidad para atravesar las membranas celulares, las hormonas interactan con receptores que unas veces se encuentran en el interior de la clula (receptores intracelulares) y otras en la propia membrana (receptores de membrana). Las hormonas liposolubles (esteroideas y tiroideas) tienen capacidad para atravesar la membrana celular y unirse, en el interior de la clula, con protenas reguladoras especficas (receptores intracelulares), determinando su accin. Por el contrario, las hormonas hidrosolubles se unen a los receptores de membrana de las clulas diana y traducen 59

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la seal extracelular en uno o ms segundos mensajeros intracelulares, que son los que determinan el inicio de la respuesta celular a la hormona. Los receptores de membrana son glucoprotenas, cuya parte glucdica es la que cumple el importante papel de reconocer la hormona. Entre estos receptores y, de acuerdo con su mecanismo de accin, se distinguen dos tipos. El primer tipo lo constituyen los receptores acoplados a protenas G, que tras la unin hormona-receptor activan o inactivan una protena enzimtica (adenilciclasa o fosfolipasa) o un canal inico determinado. El segundo tipo est compuesto por receptores con actividad cataltica intrnseca, que actan como enzimas, constituidos en mayor medida por protenas de origen intracelular y con actividad de tirosincinasa. En ambos tipos, la unin hormonareceptor pone en marcha la accin celular de respuesta a la hormona. El mecanismo de respuesta al acoplamiento hormonareceptor, determina una accin celular concreta, y origina lo que se conoce como segundo mensajero. Clsicamente, se consideraba como tal slo al cAMP, que responde a la liberacin de adenilciclasa por la membrana celular y genera diversas acciones celulares, pero en la actualidad se acepta tambin como segundo mensajero el calcio (en especial los cambios en su concentracin citoslica) y, en los ltimos aos, existen indicios de que pueden existir otros segundos mensajeros con actividad tirosincinasa, as como algunos relacionados con ciertos genes celulares normales, los protooncogenes, que podran ser activados por diversos mecanismos al estado de oncogenes y desarrollar una actividad transformante de tipo tumoral. Los receptores intracelulares pertenecen a una gran familia de protenas reguladoras, cuyo mecanismo de accin consistira en que tras la entrada de la hormona al interior de la clula, por difusin pasiva, se une al receptor citoslico formando un complejo que se desplaza hacia el ncleo, donde desencadena una serie de acciones sobre el genoma y la sntesis de mRNA y de protenas especficas, que constituyen la respuesta a la hormona, as como, si procede, la proliferacin celular. Los niveles hormonales, como ya se ha comentado, estn tambin influidos por la capacidad de degradacin hormonal sangunea, heptica o renal, y por su eliminacin en las heces o la orina. La degradacin metablica se produce por medio de enzimas que originan procesos de protelisis y de oxidacin-reduccin y/o por la introduccin de grupos funcionales adicionales, que provocan la inactivacin de las hormonas. Estos procesos suelen ocurrir en el hgado y, tras las modificaciones que inactivan a las hormonas, stas son eliminadas por el aparato digestivo (bilis y heces) o urinario. As pues, se comprende que la ausencia de estmulos (nerviosos, metablicos, qumicos, fsicos) sobre las clulas secretoras de molculas con accin hormonal, la incapacidad de stas para responder a dichos estmulos, la ausencia de receptores o la imposibilidad de stos de unirse a las hormonas y/o la falta de respuesta celular a la unin hormona-receptor, determinan un dficit o la ausencia de accin final, con la consecuente hipofuncin referida a la hormona en cuestin. Adems, si se tiene en cuenta que las hormonas, desde un punto de vista muy general, ejercen funciones de regulacin del crecimiento y del desarrollo, controlan las funciones reproductivas en su sentido ms amplio, intervienen en la produccin, la utilizacin y el almacenamiento de energa y, por ltimo, coadyuvan en el mantenimiento del medio interno, es posible deducir 60

cules sern las consecuencias de una alteracin deficitaria en su funcionamiento. Dentro de este epgrafe, en el que se consideran las situaciones de hipofuncin como consecuencia de la disminucin o ausencia de estmulos para el mantenimiento de una adecuada funcin, se incluyen tambin los estmulos necesarios para una adecuada funcin hematolgica y las consecuencias de su dficit (tabla 6-1).

Destruccin inmunolgica de las clulas

La capacidad funcional de cualquier elemento celular depende de su integridad estructural. Diversos mecanismos comprometen gravemente la integridad celular y, por lo tanto, su actividad funcional, que puede volverse hiperfuncionante o, con mayor frecuencia, deficitaria. Entre estos mecanismos de agresin a la integridad celular, se describirn los de estirpe inmunolgica, ya sea ante antgenos extraos o bien ante elementos fabricados por el propio individuo (autoagresin). La esencia de la respuesta inmunolgica es el reconocimiento y la eliminacin del antgeno; por lo tanto, los fracasos en la respuesta inmunolgica radican en el reconocimiento del antgeno, producindose una enfermedad por autoinmunidad, en el fracaso en la produccin de una respuesta inmunitaria adecuada, lo que origina cuadros de inmunodeficiencia, o, finalmente, en una respuesta inmunolgica exagerada, capaz de producir mayor lesin celular o tisular de la que se intenta prevenir, es decir, una reaccin de hipersensibilidad. Aqu se mencionarn brevemente las dos primeras situaciones, es decir, las enfermedades por autoagresin (autoinmunidad) y los fracasos deficitarios del sistema inmunitario (inmunodeficiencia). Como consecuencia del fracaso de los mecanismos que implican la tolerancia inmunolgica, pueden producirse fenmenos de autoagresin caracterizados por la produccin de autoanticuerpos y de clulas T autorreactivas, que determinan lesiones sobre los elementos celulares que actan como diana. Este fracaso de los mecanismos de tolerancia inmunolgica suele ser desconocido y sin relacin causal, aunque en ocasiones parece relacionarse con agentes de diversa ndole. As, en algunos casos se ha demostrado su relacin con infecciones vricas. En estos casos se han invocado modificaciones en las molculas del propio individuo que podran inducir una respuesta de autoanticuerpos, al no ser reconocidas. Las lesiones causadas son unas veces localizadas, ya que la accin de los autoanticuerpos y la consiguiente destruccin celular se dirige de manera especfica contra un rgano concreto, en cuyo caso se denominan enfermedades autoinmunes organoespecficas, y sus principales rganos diana son el tiroides, el estmago, las suprarrenales y el pncreas. Otras veces, los autoanticuerpos estn dirigidos contra antgenos que se encuentran dispersos por todo el organismo, por lo que las lesiones que se producen son tambin diseminadas. En este caso se denominan enfermedades autoinmunes no organoespecficas, afectando sobre todo la piel, el rin, las articulaciones y el msculo. El dficit en el mantenimiento de la capacidad funcional del sistema inmunitario se denomina inmunodeficiencia. Como es lgico, desde el punto de vista clnico el fracaso de los mecanismos de defensa del organismo se

Hipofuncin
Tabla 6-1 Factores estimulantes de colonias o factores de crecimiento celular
ABREVIATURA ORIGEN CLULAS DIANA

Captulo 6

NOMBRE

PROPIEDADES BIOLGICAS

Eritropoyetina

Epo

Rin (80 %) Macrfagos (20 %) Hepatocitos

Clulas formadoras de colonias eritroides tempranas Clulas formadoras de colonias eritroides tardas Serie megacarioctica Clulas formadoras de colonias granulocticasmonocticas Clulas formadoras de la serie megacarioctica Clulas formadoras de colonias granulocticasmonocticas Clulas formadoras de colonias monocticas Serie megacarioctica Serie eritroide Clulas formadoras de colonias monocticas Macrfagos Clulas T Macrfagos

Estmulo proliferativo y madurativo de las series diana

Factor estimulante de colonias granulocticas

G-CSF

Probablemente celular (macrfagos, polimorfonucleares) Relacionado con la produccin de IL-3 Clulas T Fibroblastos y clulas endoteliales al ser estimuladas por IL-3 y TNF

Estmulo proliferativo y madurativo de las series diana

Factor estimulante de colonias granulocticasmonocticas

GM-CSF

Estmulo proliferativo y madurativo de las series diana

Factor estimulante de colonias macrofgicas

M-CSF

Probablemente celular (macrfagos) Relacionado con la produccin de IL-3 Prcticamente todas las clulas, incluyendo monocitos, macrfagos, endotelio, queratinocitos y clulas gliales Clulas T activadas

Estmulo proliferativo y madurativo de las series diana Cofactor de otros factores de crecimiento celular hemopoytico

Interleucina 1

IL-1

Interleucina 2

IL-2

Clulas T y B Monocitos Colabora en el crecimiento de las clulas madre pluripotenciales Clulas T y B Serie eritroide Serie linfoide B Serie megacarioctica No bien determinado Todas las series? No bien determinado Macrfagos No bien conocidas Probablemente clulas T, B y macrofgicas

Estimula el crecimiento de las clulas T y B activadas Ayuda a mantener constante la poblacin de clulas madre Factor de crecimiento y diferenciacin de clulas TyB

Interleucina 3

IL-3

Clulas T activadas

Interleucina 4

IL-4

Clulas T activadas

Interleucina 5 Interleucina 6 Interfern gamma Factor de necrosis tumoral alfa

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

IL-5 IL-6 IFNTNF-

Clulas T activadas Clulas T activadas. Fibroblastos, monocitos Clulas T activadas Clulas NK Macrfagos Clulas T activadas Clulas NK

Potente activador de macrfagos Estimula las clulas endoteliales a segregar GM-CSF Inhibe las clulas madre pluripotenciales?

traducir en un aumento del nmero, la gravedad y la duracin de las infecciones, as como en un aumento de la frecuencia de los tumores, ya que el sistema inmunitario ejerce funciones de vigilancia sobre la transformacin neoplsica de las clulas del organismo. Las inmunodeficiencias se producen por un defecto en alguno de los diversos elementos del sistema inmunolgico, y se clasifican en primarias y secundarias. Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades relativamente infrecuentes y su cuadro clnico suele ser el de infecciones de repeticin. En general son consecuen-

cia de la falta de desarrollo de algn tipo de clula u rgano linfoide, por lo que afectan de manera bastante selectiva una parte de la respuesta inmunitaria. A veces se presentan con procesos patolgicos asociados, sobre todo fenmenos o enfermedades autoinmunes, neoplasias y atopias. Por su parte, las inmunodeficiencias secundarias son mucho ms frecuentes y afectan de una forma ms difusa al conjunto de la respuesta inmunitaria, aunque las alteraciones son ms evidentes en la funcin de los linfocitos T y en la respuesta celular. Estas alteraciones pueden ser per61

Parte II

Bases fisiopatolgicas de las enfermedades

sistentes o retornar a la normalidad tras la desaparicin de la causa que las produjo. Entre sus causas destacan por su frecuencia las inmunodeficiencias producidas tras la administracin de frmacos con capacidad inmunosupresora (corticoides, ciclofosfamida, azatioprina, sales de oro, fenitona, benzodiazepinas, etc.), as como las asociadas a cuadros de malnutricin, diabetes, neoplasias, sndromes con prdidas proteicas, hepatopatas crnicas, etc.

Proceso de muerte celular programada o apoptosis

Las clulas del organismo tienen, en condiciones de normalidad, capacidad para adaptarse a los cambios motivados por diversos factores. Esta capacidad est determinada por su programa gentico de diferenciacin y especializacin, por su disponibilidad de sustratos metablicos y por su capacidad de responder a los diversos estmulos. Todos estos mecanismos adaptativos mantienen la poblacin celular dentro de mrgenes de normalidad, tanto en nmero como en los aspectos funcional y estructural. Sin embargo, diversos factores como la hipoxia, diversos agentes fsicos, qumicos, infecciosos, etc., ponen en marcha procesos de adaptacin en la clula. Dichos procesos pueden, si la causa que los origina persiste, ocasionar lesin celular, con carcter reversible o irreversible, e incluso, en ltimo trmino, causar la muerte celular. Existe, adems, otro mecanismo de muerte celular, que tiene ciertas caractersticas propias y que se conoce como apoptosis o muerte celular programada (v. cap. 1).

Alteraciones en la relacin normal entre los componentes de un tejido

Los tejidos responden a la agresin local mediante mecanismos muy parecidos, con independencia de la causa agresora. La actuacin de agentes patognicos, como bacterias u otros microorganismos, hipoxia, agentes fsicos y qumicos, reacciones inmunolgicas, etc., genera mecanismos defensivos, cuyo paradigma es la inflamacin, fibrosis y granuloma en su expresin aguda o crnica en funcin de su duracin y de otras caractersticas (v. cap. 3).

en otros captulos. Interesa destacar que la alteracin celular consecutiva a los procesos de transformacin neoplsica a veces se manifiesta por una disminucin de la capacidad funcional (hipofuncin), otras por un aumento (hiperfuncin) y otras por una alteracin cualitativa (disfuncin). La compresin que la masa tumoral, tanto del tumor primitivo como de las metstasis, ejerce sobre las zonas prximas, es tambin causa de lesin celular y de hipofuncin. Otros elementos extraos que alteran la capacidad funcional celular son los depsitos de amiloide y de calcio. El amiloide es una sustancia proteincea, que slo aparece en condiciones patolgicas y que se deposita entre las clulas de diversos tejidos del organismo. El depsito de amiloide, que es irreversible, puede producirse en el tubo digestivo, el hgado, el rin, el bazo, el corazn y otros rganos (glndulas suprarrenales, tiroides, hipfisis) y originan manifestaciones clnicas diversas de acuerdo con el fracaso de las funciones que ocasione y la rigidez de los tejidos afectos. Finalmente, dentro de este apartado en el que se considera la disminucin de la capacidad funcional como consecuencia de la invasin de las estructuras celulares nobles por elementos o sustancias extraas, se citarn los procesos de calcificacin patolgica, es decir, el depsito anormal de sales de calcio en los tejidos. Se trata de un proceso frecuente, que ocurre en numerosas situaciones, con produccin de depsitos tanto intracelulares como extracelulares. Se distinguen dos tipos de calcificacin: distrfica y metastsica. La calcificacin distrfica se produce en tejidos no viables o muertos y en presencia de niveles plasmticos normales de calcio. Afecta zonas o reas que han sufrido lesiones como consecuencia de mecanismos de agresin de etiologa diversa, por ejemplo en las vlvulas cardacas lesionadas o envejecidas. La calcificacin metastsica se produce en tejidos o elementos celulares viables o previamente normales y suele acompaar a situaciones de hipercalcemia, con diseminacin por todo el organismo, pero que principalmente afecta el tejido intersticial de los vasos sanguneos, los riones, los pulmones y la mucosa gstrica. Su repercusin funcional es rara vez importante, pero la afectacin de forma masiva de algn rgano, en especial el pulmn o el rin, hace disminuir de manera sensible la capacidad funcional del rgano afectado. Como consecuencia de estas alteraciones aparecen las distintas insuficiencias de los rganos y sistemas de la economa que se exponen en las partes correspondientes. Bibliografa
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Alteracin de la funcin celular por invasin de elementos extraos

Diversas observaciones sugieren que los procesos tumorales o cancerosos se originan en una sola clula o grupo de clulas. A partir de aqu, la clula transformada se expande y origina un clon neoplsico, cuyo crecimiento se caracteriza por la prdida de la capacidad de respuesta celular a los mecanismos de control, as como por unas enormes posibilidades de proliferacin y crecimiento celulares, aunque los elementos resultantes pierden su diferenciacin. No se conocen con precisin los factores que condicionan el inicio de la transformacin celular neoplsica ni los mecanismos que regulan su desarrollo y su crecimiento y, en cualquier caso, stos se considerarn con detalle 62