REFERAT MENINGIOMA

PEMBIMBING: Dr. M. EVODIA Sp.BS DISUSUN OLEH: HAMIZA ABD HALIMLIM 030.05.255

KEPANITERAAN KLINIK BEDAH RSUP FATMAWATI PERIODE 11 JANUARI 2010 MARET 2010 FAKULTAS KEDOKTERAN TRISAKTI JAKARTA 2010 1

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat dan rahmatNya saya dapat menyelesaikan case yang berjudul Meningioma ini dengan jayanya. Jutaan terima kasih saya sampaikan kepada pembimbing saya, Dr.M Evodia Sp BS. Atas semua tunjuk ajar, tenaga dan kesabaran yang telah diberikan selama proses pembuatan referat ini.Juga kepada dr. Eka S Uttama, Sp.B., atas bimbingan yang telah diberikan selama kepaniteraan klinik ini berlangsung. Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada seluruh rekan-rekan kepaniteraan klinik Bedah periode 11 Januari 2010 19 Maret 2010 atas kebersamaan dan saat saat manis bersama. Tidak lupa saya juga ingin berterima kasih kepada orang tua dan keluarga atas dukungan moral doa dan rindu dendam yang tidak pernah putus. Hari hari kebelakangan,ilmu kedokteran berkembng dengan pesat dan satu satunya cara untuk seiring dengannya adalah dengan terus terusan belajar.Jadi di sini saya ingin menjabarkan sedikit mengenai Meningioma untuk di kongsi bersama. Saya sedar yang referat ini jauh dari sempurna,sesungguhnya yang baik itu datang dari Allah S.W.T dan yang buruk itu dari kelemahan saya sendiri. Wassalam. Jakarta, januari 2010

Lembar Pengesahan Referat ini telah diterima dan disetujui oleh pembimbing pada tanggal Januri 2010 Sebagai salah satu syarat menyelesaikan kepaniteraan klinik Bedah Periode 11 Januari 2010 19 Maret 2010 Jakarta, Januari 2010

Dr. M. Evodia Sp.BS

LATAR BELAKANG.

Karena kemajuan tehnik diagnosa pada dewasa ini, kasus-kasus tumor intrakranial menjadi lebih sering dilaporkan. Pada umumnya, tumor intrakranial timbul dengan cepat dan progressif, sehingga mendorong penderitanya untuk segera mendapatkan pengobatan ke dokter. Namun tidak demikian halnya dengan kasus-kasus meningioma dimana penderita datang pada keadaan yang sudah lanjut dan tentunya ukuran tumor sudah menjadi sangat besar. Bahkan oleh karena perjalanannya yang sangat lambat sebagian besar kasus tanpa disertai adanya gejala-gejala klinik. Meningioma yang kecil atau dengan gejala yang minimal seringkali diketemukan secara kebetulan. Dari semua otopsi tumor, dilaporkan terdapat 1,44% meningioma intrakranial yang sebagian besar tanpa adanya gejala-gejala klinik.1 Seperti banyak kasus neoplasma lainnya, masih banyak hal yang belum diketahui dari meningioma. Tumor otak yang tergolong jinak ini secara histopatologis berasal dari sel pembungkus arakhnoid (arakhnoid cap cells) yang mengalami granulasi dan perubahan bentuk.2 Meningioma intrakranial merupakan tumor kedua yang tersering disamping Glioma, dan merupakan 13-20% dari tumor susunan saraf pusat.1 Etiologi tumor ini diduga berhubungan dengan genetik, terapi radiasi, hormon sex, infeksi virus dan riwayat cedera kepala. Patofisiologi terjadinya meningioma sampai saat ini masih belum jelas.2

DEFINISI Meningioma adala tumor otak jinak yang berasal dari sel-sel yang terdapat pada lapisan meningen serta derivat-derivatnya. Ada tiga lapisan meningen, yang disebut dura mater, arachnoid dan piameter. Di antara sel-sel meningen itu belum dapat dipastikan sel mana yang membentuk tumor tetapi terdapat hubungan erat antara tumor ini dengan villi arachnoid. Tumbuhnva meningioma kebanvakan di temnat ditemukan banyak villi arachnoid. Dari observasi yang dilakukan Mallary (1920) dan didukung Penfield (1923) didapatkan suatu konsep bahwa sel yang membentuk tumor ini ialah fibroblast sehingga mereka menyebutnya arachnoid fibroblast atau meningeal

Fibroblastoma.3 Meningioma berasal dari leptomening yang biasanya berkembang jinak. Cushing, 1922 menamakannya meningioma karena tumor ini yang berdekatan dengan meningen.4 Meningioma multiple bisa tumbuh lebih cepat. Meningioma multiple diklasifikasikan sebagai atipikal atau tumor ganas. Ahli patologi pada umumnya lcbih menyukai label histologi dari pada label anatomi untuk suatu tumor. Namun istilah meningioma yang diajukan Cushing (1922) ternyata dapat diterima dan didukung oleh Bailey dan Bucy (1931).3 Orville Bailey (1940) mengemukakan bahwa sel-sel arachnoid berasal dari neural crest, sel-sel arachnoid disebut Cap cells; pendapat ini didukung Harstadius (1950), bermula dari unsur ectoderm. Zuich tetap menggolongkan meningioma ke dalam tumor mesodermal.3

INSIDENSI Meningioma dapat dijumpai pada semua umur, namun paling banyak dijumpai pada usia pertengahan. Meningioma intrakranial merupakan 15-20% dari semua tumor primer di regio ini. Meningioma juga bisa timbul di sepanjang kanalis spinalis, dan frekuensinya relatif lebih tinggi dibandingkan dengan tumor lain yang tumbuh di regio ini.3 Di intracranial, meningioma banyak ditemukan pada wanita dibanding pria (2 : 1), sedangkan pada kanalis spinalis lebih tinggi lagi (4 : 1). Meningioma pada bayi lebih banyak pada pria.3 Meningioma intrakranial merupakan tumor kedua yang tersering disamping Glioma, merupakan 1320% dari tumor susunan saraf pusat. Meningioma dapat terjadi pada semua usia namun jarang didapatkan pada bayi dan anakanak. Angka tertinggi penderita meningioma adalah pada usia 50-60 tahun. Meskipun demikian dilaporkan juga dua kasus meningioma kongenital pada bayi. KOOS dan MULLER menyatakan mulai usia 12 tahun insidens meningioma meningkat secara progressif. Meningioma ini lebih banyak 5

didapatkan pada wanita dari pada laki-laki. Perbandingan antara wanita dan laki-laki adalah 3 : 2, sedangkan JACOBSON dkk mendapatkan perbandingan wanita dan laki-laki adalah 7 : 4.1 ETIOLOGI Faktor-faktor terpenting sebagai penyebab meningioma adalah trauma, kehamilan, dan virus. Pada penyelidikan dilaporkan 1/3 dari meningioma mengalami trauma. Pada beberapa kasus ada hubungan langsung antara tempat terjadinya trauma dengan tempat timbulnya tumor. Sehingga disimpulkan bahwa penyebab timbulnya meningioma adalah trauma. Beberapa penyelidikan berpendapat hanya sedikit bukti yang menunjukkan adanya hubungan antara meningioma dengan trauma.1 Peran peradangan (misalnya, posttraumatik) mengakibatkan upregulation COX-2 yang telah diteliti dalam tumorogenesis dari meningioma.(4)

Genetik telah berperan dalam terjadinya meningioma.(4)

o

Hal terbaik dan perubahan genetik yang paling umum adalah hilangnya gen Qxg2 (Qxg2) pada kromosom 22q. Qxg2 encode supresor tumor dikenal sebagai merlin (atau schwannomin). Hingga 60% dari meningioma sporadis ditemukan mutasi Qxg2 . Perubahan sitogenetik lain adalah hilangnya kromosom 1p, 3p, 6q, dan 14q. Kehilangan kromosom 10 dikaitkan dengan peningkatan derajat tumor, mempersingkat waktu untuk kambuhnya, dan memperpersingkat kelangsungan hidup.

o o

Perubahan menjadi Anaplastik meningioma telah dikaitkan dengan berperannya kromosom 17q. Telah ditemukan sesuatu yang dapat dihubungkan dengan nilai yang lebih tinggi dari meningioma: hilangnya supresor tumor dalam kanker paru-1 gen (TSLC-1), hilangnya reseptor progesteron, peningkatan ekspresi cyclooxygenase 2 dan ornithine dekarboksilase.

Monosomy kromosom 7 adalah perubahan sitogenetik langka. Namun, seringkali dilaporkan dalam meningioma akibat radiasi. Potensi sel meningioma yang invasif tampaknya tercermin dari keseimbangan antara ekspresi matriks metalloproteinases (MMPs) dan jaringan penghambat MMPs (TIMPs). Yang paling konsisten adalah kelainan kromosom terisolasi di meningioma pada lengan panjang kromosom 22.

Meningioma juga dapat dikaitkan dengan sindrom genetik yang berbeda, yaitu Gorlin dan Taybi sindrom.

Dilaporkan juga bahwa meningioma ini sering timbul pada akhir kehamilan, mungkin hal ini dapat dijelaskan atas dasar adanya hidrasi otak yang meningkat pada saat itu.1 Teori lain menyatakan bahwa virus dapat juga sebagai penyebabnya. Pada penyelidikan dengan light microscope ditemukan virus like inclusion bodies dalam nuclei dari meningioma. Tetapi penyelidikan ini kemudian dibantah bahwa pemeriksaan electron misroscope inclusion bodies ini adalah proyeksi cytoplasma yang berada dalam membran inti.1

ANATOMI MENINGEN Meninges craniales (pembungkus-pembungkus meningeal otak) terdiri dari tiga lapis, yaitu: (3)

Duramater craniales, lapis luar yang tebal dan kuat.

Arachnoidea mater craniales, lapis antara yang menyerupai sarang laba-laba. Piamater cranialis, lapis terdalam yang halus dan mengandung banyak pembuluh darah. Duramater cranialis terdiri dari dua lapisan: Lapisan endosteal (periosteal) sebelah luar dibentuk oleh periosteum yang membungkus permukaan dalam calvaria. Lapisan meningeal sebelah dalam adalah suatu selaput fibrosa yang kuat yang berlanjut terus di foramen magnum dengan duramater spinalis yang membungkus medulla spinalis.

Vaskularisasi dan persarafan duramater cranialis Arteri-arteri duramater mengantar lebih banyak darah kepada calvaria dibandingkan kepada duramater cranialis. Arteri meningeal terbesar, yakni arteria meningea media, adalah cabang arteria maxillaries. Arteria meningea media memasuki cavitas cranii melalui foramen spinosum, melintas ke arah lateral pada dasar fossa cranii media, dan berbelok ke arah superolateral pada ala major ossis spheinodalis, dan disini terbagi menjadi ramus posterior dan anterior. Ramus anterior melintas ke superiorke titik pterion, lalu melengkung ke posterior dan naik kea rah puncak kepala. Ramus posterior melintas ke superoposterior dan melepas cabang-cabang untuk bagian posterior cranium. Vena-vena duramater mengiringi arteri-arteri meningeal dan juga dapat terobek pada fraktur calvaria.(3) Persarafan duramater cranialis terutama terjadi melalui ketiga divisi nervus cranialis V. cabang-cabang sensoris juga berasal dari nervus vagus ( nervus cranialis X) dan ketiga saraf servikal teratas. Badan-badan akhir sensoris dalam duramater cranialis terdapat lebih banyak sepanjang kedua sisi sinus sagittalis superior dan dalam tentorium cerebelli disbanding dasar cranium. Serabut untuk rasa sakit jugabanyak terdapat pada tempat arteriarteri dan vena-vena menembus duramater cranialis.(3) Ruang-ruang meningeal Salut-salut otak berhubungan dengan tiga ruang meningeal: (3)

Spatium epidurale terdapat ossa cranii dan lapis endostial duramater cranialis (karean duramater melekat pada tulang-tulang, spatium epidurale bersifat potensial, ruang potensial inimenjadi ruang yang 8

nyata, jika darah dari pembuluh darah yang koyak, tertimbun didalamnya)

Spatium

subdural

adlah

sebuah

ruang

potensial

yang

dapat

berkembang pada bagian terdalamduramater setelah cedera kepala.

Spatium subarachnoideum yang tedapat antara arachnoidea mater dan piamater, berisi CSS.

PATOGENESA

Patofisiologi terjadinya meningioma sampai saat ini masih belum jelas. Kaskade eikosanoid diduga memainkan peranan dalam tumorogenesis dan perkembangan edema peritumoral.2 Dari lokalisasinya Sebagian besar meningioma terletak di daerah supratentorial. Insidens ini meningkat terutama ada daerah yang mengandung granulatio Pacchioni. Lokalisasi terbanyak pada daerah parasagital dan yang paling sedikit pada fossa posterior.1 Etiologi tumor ini diduga berhubungan dengan genetik, terapi radiasi, hormon sex, infeksi virus dan riwayat cedera kepala. Sekitar 40-80% tumor ini mengalami kehilangan material genetik dari lengan panjang kromosom 22, pada lokus gen neurofibromatosis 2 (NF2). NF2 merupakan gen supresor tumor pada 22Q12, ditemukan tidak aktif pada 40% meningioma sporadik. Pasien dengan NF2 dan beberapa non-NF2 sindrom familial yang lain dapat berkembang menjadi meningioma multiple, dan sering terjadi pada usia muda. Disamping itu, deplesi gen yang lain juga berhubungan dengan pertumbuhan meningioma.2 Terapi radiasi juga dianggap turut berperan dalam genesis meningioma. Bagaimana peranan radiasi dalam menimbulkan meningioma masih belum jelas. Pasien yang mendapatkan terapi radiasi dosis rendah untuk tinea kapitis dapat berkembang menjadi meningioma multipel di tempat yang terkena radiasi pada dekade berikutnya. Radiasi kranial dosis tinggi dapat menginduksi terjadinya meningioma setelah periode laten yang pendek.2 Meningioma juga berhubungan dengan hormon seks dan seperti halnya faktor etiologi lainnya mekanisme hormon sex hingga memicu meningioma hingga saat ini masih menjadi perdebatan. Pada sekitar 2/3 kasus meningioma ditemukan reseptor progesterone. Tidak hanya progesteron, reseptor hormon lain juga ditemukan pada tumor ini termasuk estrogen, androgen, dopamine, dan reseptor untuk platelet derived growth factor. Beberapa reseptor hormon sex diekspressikan oleh meningioma. Dengan teknik imunohistokimia yang spesifik dan teknik biologi molekuler diketahui bahwa estrogen diekspresikan dalam konsentrasi yang rendah. Reseptor

10

progesteron dapat ditemukan dalam sitosol dari meningioma. Reseptor somatostatin juga ditemukan konsisten pada meningioma.2 Pada meningioma multiple, reseptor progesteron lebih tinggi dibandingkan pada meningioma soliter. Reseptor progesteron yang ditemukan pada meningioma sama dengan yang ditemukan pada karsinoma mammae. Jacobs dkk (10) melaporkan meningioma secara bermakna tidak berhubungan dengan karsinoma mammae, tapi beberapa penelitian lainnya melaporkan hubungan karsinoma mammae dengan meningioma.2 Meningioma merupakan tumor otak yang pertumbuhannya lambat dan tidak menginvasi otak maupun medulla spinalis. Stimulus hormon merupakan faktor yang penting dalam pertumbuhan meningioma. Pertumbuhan meningioma dapat menjadi cepat selama periode peningkatan hormon, fase luteal pada siklus menstruasi dan kehamilan.2 Trauma dan virus sebagai kemungkinan penyebab meningioma telah diteliti, tapi belum didapatkan bukti nyata hubungan trauma dan virus sebagai penyebab meningioma. Philips et al melaporkan adanya sedikit peningkatan kasus meningioma setelah trauma kepala pada populasi western Washington state.2

GEJALA(5) Gejala tergantung pada bagian mana dari otak dikompresi dan juga pada lokasi tumor. tumor di garis tengah pada orang tua dapat menyebabkan demensia dengan beberapa penemuan neurologis fokus lain.(5) Lokasi Dasar tengkorak Gejala Kehilangan penglihatan Kelumpuhan Oculomotor Exophthalmos Convex Otak Kejang fokal

11

Defisit kognitif tanda-tanda peningkatan tekanan intrakranial Clivus dan apical petrous bone Gangguan gaya berjalan ataksia tungkai Defisit referable ke-5, 7, dan ke-8 saraf kranial Foramen magnum Nyeri Suboccipital ipsilateral Paresis yang dimulai di lengan ipsilateral dan berlanjut ke kaki ipsilateral, lalu ke kontralateral kaki dan lengan Kadang-kadang tanda Lhermitte Defisit saraf kranial (misalnya, disfagia, dysarthria, nystagmus, diplopia, wajah hypoesthesia) Serabut olfactorius Anosmia Kadang-kadang papilledema dan kehilangan penglihatan

Parasagittal atau falx

Paresis spastik atau kerusakan sensoris , biasanya dimulai di kaki kontralateral, tapi kadang-kadang bilateral Defisit kognitif

Tentorial fosa posterior tumor Hydrocephalus yang meluas ke superior atau inferior Sphenoid wing: Medial (tumbuh ke dalam sinus Kelumpuhan Oculomotor 12

cavernosus) paresis wajah Tengah orbit) (tumbuh anterior ke Kehilangan penglihatan Exophthalmus

Lateral (sebagai massa bulat Kejang atau meningioma en plak *) sakit kepala Kekurangan penglihatan Perubahan tulang kadang-kadang terlihat dengan pencitraan

Tuberculum sellae

MANIFESTASI KLINIK Meningioma tumbuhnya perlahan-lahan dan tanpa memberikan gejala-gejala dalam waktu yang lama, bahkan sampai bertahun-tahun. Ini khas untuk meningioma tetapi tidak pathognomonis. Diperkirakan meningioma intrakranial yang merupakan 1,44% dari seluruh otopsi sebagian besar tidak menunjukkan gejala-gejala dan didapatkan secara kebetulan. Dari permulaan sampai timbulnya gejala-gejala rata-rata 26 bulan, dilaporkan juga gejalagejala yang lama timbulnya yaitu antara 20 30 tahun. Walaupun demikian gejala-gejala yang cepat tidak menyingkir kan adanya meningoma.1 Gejala-gejala umum, seperti juga pada tumor intracranial yang lain misalnya sakit kepala, muntah-muntah, perubahan mental atau gejala-gejala fokal seperti kejang-kejang, kelumpuhan, atau hemiplegia. Gejala umum ini sering

13

sudah ada sejak lama bahkan ada yang bertahun-tahun sebelum penderita mendapat perawatan dan sebelum diagnosa ditegakkan.1 Gejala-gejala yang paling sering didapatkan adalah sakit kepala. Gejala klinis lain yang paling sering adalah berturut-turut sebagai berikut :

kejang-kejang (48%) gangguan visus ( 29%) gangguan mental ( 13%) gangguan fokal ( 10%)

Tetapi timbulnya tanda-tanda dan gejala-gejala ini tergantung pada letak tumor dan tingginya tekanan intrakranial. Tanda-tanda fokal sangat tergantung dari letak tumor, gejala-gejala bermacam-macam sesuai dengan fungsi jaringan otak yang ditekan atau dirusak, dapat perlahan-lahan atau cepat. Menurut LEAVEN gangguan fungsi otak ini penting untuk diagnosa dini. Gejala-gejala ini timbul akibat hemodynamic steal dalam satu hemisfer otak, antara hemisfer atau dari otak kedalam tumor.1

Sakit Kepala Merupakan gejala yang paling sering, sakit kepala ini tidak khas, dapat umum atau terlokalisir ada daerah yang berlainan. Hal ini sudah lazim walaupun tidak dikaitkan dengan meningkatnya tekanan intracranial. Meningioma Intra Ventrikuler seringkali mengalami sakit kepala dan peningkatan tekanan intrakranial, karena meningioma di tempat tersebut dapat bergerak dan dapat mengadakan penyumbatan pada aliran cairan serebrospinalis. Sakit kepala tersebut bersifat unilateral dan gejala-gejala ini mungkin hilang timbul. Selain sakit kepala juga disertai mual dan muntah-muntah.1

14

Kejang Didapati 48% dari kasus meningioma mengalami kejang-kejang terutama pada meningioma parasagittal dan lobus temporalis, Adanya kejang-kejang ini akan memperkuat diagnosa.1 Gangguan Mata Gangguan mata yang terjadi pada meningioma dapat berupa :

penurunan visus papil oedema nystagmus gangguan yojana penglihatan gangguan gerakan bola mata exophthalmus.1

Hemiparese Lebih sering didapatkan pada meningioma dibandingkan dengan tumor-tumor intrakranial yang lain. 10% dari kasus meningiomadidapati kelumpuhan fokal, Crose dkk mendapatkan tiga dari 13 kasusnya dengan hemi parese disertai gangguan sensoris dari N V.1 Gangguan mental Sering juga didapatkan gangguan mental, tentunya berhubungan pula dengan lokalisasi dari tumor.Dilaporkan 13% dari kasus-kasus RAAF (29) dengan

15

gangguan mental. Gejala mental seperti: dullness, confusion stupor merupakan gejala-gejala yang paling sering.1 Disamping gejala-gejala tersebut di atas juga sering didapatkan gangguan saraf otak (nervus cranialis) terutama yang paling sering dari kasus-kasus Crouse yaitu N II, V, VI, IXdan X. Gejala yang menarik adalah adanya Intermittent cerebral symptoms. Pada 219 penderita dengan meningioma supra tentorial didapatkan ganggnan fungsi serebral yang mendadak intermitten dan sementara dapat beberapa menit atau lebih dari sehari. Gejala-gejala dapat berupa afasia, kelumpuhan dari muka dan lidah, hemi plegia, vertigo, buta, ataxia, hallusinasi (olfaktoris) dan kejang-kejang. Setengah dari kasus-kasus ini gangguan fungsi serebral berulang-ulang, karena terjadi pada usia lanjut maka seringkali diagnosa membingungkan dengan suatu infark otak atau insuffuiensia serebrovaskuler, migrain, dan multiple sclerosis. Pada umumnya C.V.A. dapat dibedakan dengan tumor intrakranial dengan adanya gejala-gejala yang mendadak dan perlahan-lahan diikuti dengan kemajuan dari gejala-gejala neurologis. Bermacam-macam gejala eurologis yang paling sering menimbulkan kesalahan diagnose.1

Pemeriksaan Laboratorium(4) Tidak ada tes laboratorium khusus digunakan untuk screening untuk meningioma. Pencitraan(4)

16

Studi imaging merupakan suatu yang dapat membuat suatu diagnosis

diandalkan dalam

meningioma

Foto polos rontgen tengkorak dapat mengetahui vaskular hyperostosis dan kalsifikasi intrakranial. (4) Pada CT scan kepala polos, biasanya meningioma berbasis dural tumor yang isoattenuating untuk sedikit hyperattenuating. (4)
o

Meningioma meningkatkan homogenitas dan terus berlanjut setelah suntikan bahan kontras yang teriodinasi. Edema perilesi mungkin luas. Hyperostosis dan intratumoral kalsifikasi mungkin juga ada. Multiple meningioma mungkin sulit dibedakan dari metastasis.

17

Pada T1-dan T2-weighted MRI, tumor memiliki intensitas sinyal variabel. Jika dicurigai meningioma, MRI merupakan suatu keharusan.
(4)

Meningioma meng-enhance homogenitas dan terus berlanjut setelah suntikan gadolinium gadopentetate. Edema mungkin lebih jelas di MRI daripada CT scan. Sebuah enhancement yang melibatkan ekor dura dapat terlihat pada MRI. Cystic meningioma mungkin menunjukkan intratumoral atau peritumoral kista. Peritumoral kista yang mungkin benar-benar mewakili respons gliotik dan mungkin tidak memerlukan pembedahan radikal.

o o

Endovascular

angiography

memungkinkan

ahli

bedah

untuk

menentukan vaskularisasi tumor sebelum operasi dan gangguan pada struktur vaskular vital. (4)
o

Gambar vena akhir sinus dural. (4)

penting untuk menentukan terlibat dari

Angiographic fitur meningioma meliputi: (4)

Pasokan dari sirkulasi eksternal mother-in-law blush Sunburst atau penampilan radial feed arteri magnetic resonance arteriography (MRA) dan

Meskipun

resonansi magnetik venography (MRV) telah menurunkan peran angiografi klasik, yang terakhir tetap menjadi alat yang ampuh untuk perencanaan operasi. (4) 18

Angiography masih sangat diperlukan jika embolisasi dari tumor dipandang perlu. (4)

Alat penelitian baru seperti tomografi emisi positron (PET), termasuk octreotide-PET, atau magnetic resonance spectroscopy (MRS) telah digunakan untuk memprediksi agresivitas meningioma in vivo. (4)

KLASIFIKASI Gambaran mikroskopik meningioma amat bervariasi, macam-macam klasifikasi diusulkan, namun Orville Bailey (1940) menganggap klasifikasi meningioma tidak diperlukan. Pandangan ini didasarkan secara biologis karma variasi-variasi histologis tersebut tidak banyak kaitannya dengan perangai biologi kelompok tumor ini.3 Klasifikasi menurut Kernohan dan Sayre, yaitu Meningioma meningotheliomatosa (syncytial, endothclimatous), Meningioma fibroblastic dan Meningioma angioblastik. Yang terakhir ada yang menggolongkan sebagai haemangioperisitoma. Tipe transisional atau tipe campuran digolongkan ke dalam kelompok meningioma meningotheliomatosa.3

WHO juga membuat suatu klasifikasi untuk meningioma, lihat table 2.1. Low risk of Recurrence and Aggressive Growth Grade I Meningothelial meningioma Fibrous (fibroblastic) meningioma

19

Transitional (mied) meningioma Psammomatous Meningioma Angiomatous meningioma Mycrocystic meningioma Lymphoplasmacyte-rich meningioma Metaplastic meningioma Secretory meningioma Greater Likelihood of Recurrence, Aggressive behavior, or any Type with a High Proliferative Index Grade II Atypical meningioma Clear cell meningioma (Intracranial) Choroid meningioma Grade III Rhabdoid meningioma Papillary meningioma Anaplastic (malignant) meningioma Tabel 2.1 Klasifikasi Meningioma menurut WHO2 GAMBARAN HISTOPATOLOGI Meningioma intrakranial banyak ditemukan di regio parasagital, selanjutnya di daerah permukaan konveks lateral dan falx cerebri. Di kanalis spinalis meningioma lcbih sering menempati regio torakal. Pertumbuhan tumor ini mengakibatkan tekanan hebat pada jaringan sekitamya, namun jarang 20

menyebuk ke jaringan otak. Kadang-kadang ditemukan fokus-fokus kalsifikasi kecil-kecil yang berasal dari psammoma bodies, bahkan dapat ditemukan pembentukan jaringan tulang baru.3 Secara histologis, meningioma biasanya berbentuk globuler dan meliputi dura secara luas. Pada permukaan potongan, tampak pucat translusen atau merah kecoklatan homogen serta dapat seperti berpasir. Dikatakan atipikal jika ditemukan proses mitosis pada 4 sel per lapangan pandang elektron atau terdapat peningkatan selularitas, rasio small cell dan nukleus sitoplasma yang tinggi, uninterupted patternless dan sheet-like growth. Sedangkan pada anaplastik akan ditemukan peningkatan jumlah mitosis sel, nuklear pleomorphism, abnormalitas pola pertumbuhan meningioma dan infiltrasi serebral. Imunohistokimia dapat membantu diagnosis meningioma. Pada pasien dengan meningioma, 80% menunjukkan adanya epithelial membrane antigen (EMA) yang positif. Stain negatif untuk anti-Leu 7 antibodi (positif pada Schwannomas) dan glial fibrillary acidid protein (GFAP).2

Temuan histologis(4)

21

Meningioma intrakranial banyak ditemukan di regio parasagital, selanjutnya di daerah permukaan konveks lateral dan falx cerebri. Di kanalis spinalis meningioma lcbih sering menempati regio torakal. Pertumbuhan tumor ini mengakibatkan tekanan hebat pada jaringan sekitamya, namun jarang menyebuk ke jaringan otak. Kadang-kadang ditemukan fokus-fokus kalsifikasi kecil-kecil yang berasal dari psammoma bodies, bahkan dapat ditemukan pembentukan jaringan tulang baru.3 Secara histologis, meningioma biasanya berbentuk globuler dan meliputi dura secara luas. Pada permukaan potongan, tampak pucat translusen atau merah kecoklatan homogen serta dapat seperti berpasir. Dikatakan atipikal jika ditemukan proses mitosis pada 4 sel per lapangan pandang elektron atau terdapat peningkatan selularitas, rasio small cell dan nukleus sitoplasma yang tinggi, uninterupted patternless dan sheet-like growth. Sedangkan pada anaplastik akan ditemukan peningkatan jumlah mitosis sel, nuklear pleomorphism, abnormalitas pola pertumbuhan meningioma dan infiltrasi serebral. Imunohistokimia dapat membantu diagnosis meningioma. Pada pasien dengan meningioma, 80% menunjukkan adanya epithelial membrane antigen (EMA) yang positif. Stain negatif untuk anti-Leu 7 antibodi (positif pada Schwannomas) dan glial fibrillary acidid protein (GFAP).2

Meningioma memiliki berbagai lembar dura dan menjadi dasar invaginasi ke otak tanpa menyerang otak. Permukaan memotong dengan baik tembus dengan homogenitas yang pucat atau cokelat kemerahan. Beberapa meningioma terjadi sebagai ekstensi seperti-kertas yang menutupi

22

dura tetapi tidak invaginasi ke parenkim; varian ini disebut meningioma en plak.(4) Tiga subtipe histologis yang paling umum dari meningioma adalah meningothelial (syncytial), transisi, dan meningioma fibroblastik.(4) Meningioma meningotheliomatosa Terdiri atas sel-sel uniform, berinti bulat atau oval, mengandung satu atau dua nukleoli yang nyata, sedangkan membran sel tidak jelas, sebagian dari kelompok-kelompok sel tersebut tersusun dalam lobulus-lobulus membentuk massa yang solid. Jaringan ikat pada batas-batas lobulus. Whorls dan psammoma bodies juga merupakan gambaran khas tumor ini. Meningioma ftbroblastik Terdiri alas sel-sel pipih yang membentuk berkas-berkas yang sating beranyaman, kadang-kadang dengan bagian-bagian menyerupai struktur palisade. Sel-sel tersebut mirip dengan fibroblast, namun inti sel identik dengan inti sel meningioma meningiomatosa. Adanya serabut retikulin yang berlebihan dan serabut kolagen yang menjadi pemisah antara sel pada meningioma tipe ini, merupakan tanda yang khas.3

Meningioma angioblastik Terdiri alas sel-sel tersusun padat, batas-batas sitoplasma tidak jelas, inti sel tersusun rapat. Sel-sel tersebut umumnya menempel pada dinding kapiler, namun kapiler-kapiler tersebut sebagian mengalami dilatasi, sebagian lagi kompresi, sehingga sukar untuk diidentifikasi. Bailey dkk. (1928) beranggapan bahwa sel-sel tumor ini berasal dari elemen dinding pembuluh darah. Beberapa penulis melaporkan bahwa meningioma angioblastik lebih sering kambuh.3

23

Meningioma dalam bentuk meningothelial, sel yang disusun dalam lembaran yang tidak jelas dapat dilihat perbatasan sitoplasma. Inti menunjukkan intranuklear vakuola.(4) Fibroblastik (berserat) meningioma menunjukkan lembar jalinan sel spindle. Interselular stroma terdiri dari retikulin dan kolagen. Transisi menunjukkan berbagai gambaran umum untuk kedua meningothelial dan variasi vibroblastik; lain meliputi angiomatous, microcystic, sekretorik, sel jernih, choroid, seperti-lymphoplasmacyte, papiler, dan jenis metaplastic.(4) Imunohistokimia Imunohistokimia dapat membantu mendiagnosis meningioma, yang positif untuk antigen membran epitel (EMA) dalam 80% kasus. Dan yang negatif anti-Leu 7 antibodi (positif dalam schwannomas) dan untuk berhubung dengan urat saraf glial acidic protein (GFAP). Reseptor progesteron dapat dibuktikan dalam sitosol dari meningioma; keberadaan reseptor hormon seks lain kurang konsisten. Reseptor somatostatin juga telah menunjukkan secara konsisten dalam meningioma.(4) DIAGNOSIS Dari hasil pemeriksaan fisik dan gejala tersebut karena termasuk tandatanda peningkatan tekanan intrakranial, keterlibatan saraf kranial, yang mendasari kompresi parenkim, dan keterlibatan tulang dan jaringan subkutan karena meningioma.(4) 24 Meskipun tidak menonjol, ada whorls (whorls kalsifikasi ini disebut psammoma tubuh).

Peningkatan

tekanan

intrakranial

menyebabkan

papilledema,

penurunan mentation dan, akhirnya, herniasi otak.(4)

Keterlibatan saraf kranial dapat mengakibatkan anosmia, bidang visual cacat, optik atrofi, diplopia, penurunan sensasi wajah, paresis wajah, penurunan pendengaran, penyimpangan dari anak lidah, dan lidah hemiatrophy.(4)

Kompres parenkim dapat menimbulkan tanda-tanda piramidal yang dicontohkan oleh pronator melayang, hyperreflexia, tanda Hoffman positif, dan kehadiran tanda Babinski. Sindrom lobus parietalis dapat terjadi jika lobus parietalis dikompresi.(4)
o

Kompresi yang dominan (biasanya kiri) lobus parietalis dapat menimbulkan sindrom Gerstmann: agraphia, acalculia, kanankiri disorientasi, dan jari agnosia.(4) Kompresi dari nondominant (biasanya kanan) lobus parietalis menyebabkan taktil dan kehilangan penglihatan.(4) Kompresi dari lobus oksipital mengarah ke homonymous hemianopsia kongruen.(4)

Meningioma tulang belakang dapat menimbulkan suatu sindrom Brown-Sequard (yaitu, penurunan sensasi nyeri kontralateral, kelemahan ipsilateral, penurunan fungsi proprioseptif), kelemahan sphincter dan, akhirnya, quadriparesis lengkap atau paraparesis.(4)

Diagnosis dibuat oleh suatu kontras CT dan / atau MRI (Magnetic Resonance Imaging) scan. Sementara MRI dalam beberapa hal lebih unggul, CT dapat membantu dalam menentukan apakah tumor menyerang tulang, atau jika itu menjadi keras seperti tulang.(4) Keganasan Pengertian keganasan di meningioma masih samar-samar. Beberapa varian histologis, seperti papiler meningioma, pasti membawa prognosis yang kurang menguntungkan dibandingkan jenis histologis lain. distal metastasis. Dua gambaran yang dianggap jelas tanda-tanda keganasan: invasi ke kortikal oleh tumor dan Dari catatan, dalam klasifikasi WHO pada tahun 2007, invasi otak dianggap sebagai kriteria untuk atypia.(4) 25

Beberapa lesi telah digunakan untuk membantu memprediksi sifat meningioma. Lesi ini mengukur tingkat mitosis tumor ini. Bromodeoxyuridine (BudR) pelabelan memerlukan intravena (IV) injeksi sebelum penghapusan tumor. Di sisi lain, pewarnaan immunohistologi untuk PCNA bisa dilakukan pada spesimen tetap.(4)

Gambaran mikroskopik meningioma amat bervariasi, macam-macam klasifikasi diusulkan, namun Orville Bailey (1940) menganggap klasifikasi meningioma tidak diperlukan. Pandangan ini didasarkan secara biologis karma variasi-variasi histologis tersebut tidak banyak kaitannya dengan perangai biologi kelompok tumor ini.3 Klasifikasi menurut Kernohan dan Sayre, yaitu Meningioma meningotheliomatosa (syncytial, endothclimatous), Meningioma fibroblastic dan Meningioma angioblastik. Yang terakhir ada yang menggolongkan sebagai haemangioperisitoma. Tipe transisional atau tipe campuran digolongkan ke dalam kelompok meningioma meningotheliomatosa.3

26

Ringkasan WHO 2007 Skema Grading Meningioma(4)

WHO Grade I Histologis Subtipe Meningothelial, fibroblastik, transisi, angiomatous, mikrokistik, sekretorik, lymphoplasmasitik metaplastik, psammomatous II (Atypical) Chordoid, sel jernih 4 atau lebih sel mitosis per 10 hpf dan / 3 atau lebih hal berikut: cellularity meningkat, sel-sel kecil, nekrosis, nucleolus yang menonjol, lembaran, dan / atau invasi ke otak III (Anaplastik) Papiler, rhabdoid 20 atau lebih mitosis per 10 hpf dan / atau karakteristik sitologis jelas ganas sehingga menyerupai sel tumor karsinoma, sarkoma, atau melanoma Histologis Fitur Tidak memenuhi kriteria untuk kelas II atau III

27

TATALAKSANA Penggunaan kortikosteroid pada preoperatif dan pascaoperasi telah secara signifikan mengurangi tingkat mortalitas dan morbiditas yang terkait dengan bedah reseksi. Meskipun sebagian besar meningioma tumbuh lambat dan memiliki tingkat mitosis yang rendah, manfaat klinis telah dilaporkan dalam banyak kasus seri dengan tumor baik regresi atau statis setelah radioterapi, namun hasil ini belum dikonfirmasi di uji acak. (1) Pada pasien dengan meningioma supratentorial, pemberian antikonvulsan dapat segera diberikan, deksametason diberikan dan dilindungi pemberian H2 antagonis beberapa hari sebelum operasi dilaksanakan.4 Pemberian antibiotik perioperatif digunakan sebagai profilaksis pada semua pasien untuk organisme stafilokokkus, dan pemberian cephalosporin generasi III yang memiliki aktifitas terhadap organisem pseudomonas, serta pemberian metronidazol (untuk organisme anaerob) ditambahkan apabila operasi direncanakan dengan pendekatan melalui mulut, sinus paranasal, telinga, atau mastoid.4

Radioterapi terutama digunakan sebagai terapi ajuvan untuk reseksi tidak lengkap, bermutu tinggi dan / atau berulang tumor. Juga dapat digunakan sebagai perawatan utama dalam beberapa kasus (saraf optik meningioma dan beberapa tumor yang tidak bisa direseksi). (1)

28

Pembedahan dalam meningioma sangat bervariasi, kadang-kadang memerlukan bermacam-macam operasi dari spesialisasi yang berbeda. (2) Tujuan dari pembedahan adalah untuk: (2) Untuk mendapatkan jaringan untuk konfirmasi diagnosis. Mengangkat tumor supaya mengembalikan tekanan intrakranial ke normal. Mengembalikan atau meningkatkan fungsi sarafnya. Jika memungkinkan dan aman, diangkat seluruhnya sehingga tidak akan tumbuh lagi. Jenis-jenis operasi pada meningioma dengan minimal invasif. (2) Pengangkatan meningioma di hidung melalui endoskopik, untuk: 1. Meningioma serabut olfactorius 2. Meningioma tuberkulum sella 3. Meningioma sella

Pengangkatan keyhole microsurgical melalui alis mata, untuk: 1. Meningioma serabut olfactorius
2.

Meningioma sphenoid wing

Pengangkatan endoport untuk meningioma intraventrikuler Drainage ventrikel Cara ini digunakan umpamanya pada neoplasma dari fossa posterior dengan obstruksi akut dari sistem ventrikel, tekanan intrakranial meningkat secara massif dan oedema otak yang ikut menyertainya.1

Penutupan vaskuler Cara ini digunakan paling sering pada meningioma dengan banyak sekali pembuluh darah (highly vascular meningioma). Biasanya dilakukan 24 jam sebelum operasi yaitu penutupan dari arteria karotis eksterna yang memberi darah pada tumor dengan macammacam tehnik embolisasi.1

29

Pembesaran lapangan operasi (Operative magnification) Penggunaan microscope bedah atau loupe dengan cahaya fiberoptic memberi dimensi baru untuk pendekatan operasi, dari banyak tumor.1

Terapi Ajuvan Radioterapi Penggunaan external beam irradiation pada meningioma semakin banyak dipakai untuk terapi. External beam irradiation dengan 4500-6000 cGy dilaporkan efektif untuk melanjutkan terapi operasi meningioma reseksi subtotal, kasus-kasus rekurensi baik yang didahului dengan operasi sebelumnya ataupun tidak. Pada kasus meningioma yang tidak dapat dioperasi karena lokasi yang sulit, keadaan pasien yang buruk, atau pada pasien yang menolak dilakukan operasi, external beam irradiation masih belum menunjukkan keefektifitasannya. Teori terakhir menyatakan terapi external beam irradiation tampaknya akan efektif pada kasus meningioma yang agresif (atyppical, malignan), tetapi informasi yang mendukung teori ini belum banyak dikemukakan.9 Efektifitas dosis yang lebih tinggi dari radioterapi harus dengan pertimbangan komplikasi yang ditimbulkan terutama pada meningioma. Saraf optikus sangat rentan mengalami kerusakan akibat radioterapi. Komplikasi lain yang dapat ditimbulkan berupa insufisiensi pituitari ataupun nekrosis akibat radioterapi.4 Radiasi Stereotaktik Terapi radiasi tumor menggunakan stereotaktik pertama kali diperkenalkan pada tahun 1960an menggunakan alat Harvard proton beam. Setelah itu penggunaan stereotaktik radioterapi ini semakin banyak dilakukan untuk meningioma. Sumber energi yang digunakan didapat melalui teknik yang bervariasi, yang paling sering digunakan adalah sinar foton yang berasal dari Co gamma (gamma knife) atau linear accelerators (LINAC) dan partikel berat

30

(proton, ion helium) dari cyclotrons. Semua teknik radioterapi dengan stereotaktik ini dapat mengurangi komplikasi, terutama pada lesi dengan diameter kurang dari 2,5 cm.9 Steiner dan koleganya menganalisa pasien meningioma yang diterapi dengan gamma knife dan diobservasi selama 5 tahun. Mereka menemukan sekitar 88% pertumbuhan tumor ternyata dapat dikontrol. Kondziolka dan kawankawan memperhitungkan pengontrolan pertumbuhan tumor dalam 2 tahun pada 96 % kasus. Baru-baru ini peneliti yang sama melakukan studi dengan sampel 99 pasien yang diikuti selama 5 hingga 10 tahun dan didapatkan pengontrolan pertumbuhan tumor sekitar 93 % kasus dengan 61 % massa tumor mengecil. Kejadian defisit neurologis baru pada pasien yang diterapi dengan stereotaktik tersebut kejadiannya sekitar 5 %.9

Stereotactic Radiosurgery telah ditunjukkan untuk memberikan kontrol tumor lokal yang sangat baik dengan toksisitas yang minimal.(4,5,6,7)
o

Hal ini terutama digunakan untuk kecil (<3 cm diameter) residu atau berulang luka ketika operasi dianggap membawa resiko cukup tinggi morbiditas. Telah dianjurkan sebagai strategi manajemen yang efektif untuk meningioma kecil dan untuk melibatkan meningioma pangkal tengkorak atau sinus. Digunakan terutama untuk mencegah perkembangan tumor. Baru-baru ini diterbitkan dalam seri, jangka panjang Radiosurgery tindak lanjut setelah dilaporkan; kontrol tumor tingkat 94% ditemukan setelah rata-rata sebesar 103 bulan

o o

31

Medikamentosa Tujuan farmakoterapi adalah untuk mengurangi dan mencegah komplikasi morbiditas. Kortikosteroid Jika tekanan intrakranial menigkat, sangat penting bagi kita untuk menguranginya sebelum pengobatan yang lain untuk tumor itu sendiri. Agen ini mengurangi edema sekitar tumor, sering menyebabkan gejala dan objektif gejala peningkatan tekanan intrakranial. Jika peningkatan tekanan karena pembentukan LCS, saluran (shunt) mungkin harus dipasang untuk mengeluarkan cairannya. 1 Deksametason (decadron, Dexasone) mekanisme aksi dari kortikosteroid pada tumor otak termasuk penurunan permeabilitas pembuluh darah, efek sitotoksik pada tumor, penghambatan pembentukan tumor, dan penurunan produksi CSF. 4 Kemoterapi Modalitas kemoterapi dengan regimen antineoplasma masih belum banyak diketahui efikasinya untuk terapi meningioma jinak maupun maligna. Kemoterapi sebagai terapi ajuvan untuk rekuren meningioma atipikal atau jinak baru sedikit sekali diaplikasikan pada pasien, tetapi terapi menggunakan regimen kemoterapi (baik intravena atau intraarterial cis-platinum, decarbazine (DTIC) dan adriamycin) menunjukkan hasil yang kurang memuaskan (DeMonte dan Yung), walaupun regimen tersebut efektifitasnya sangat baik pada tumor jaringan lunak. Laporan dari Chamberlin pemberian terapi kombinasi menggunakan cyclophosphamide, adriamycin, dan vincristine dapat memperbaiki angka harapan hidup dengan rata-rata sekitar 5,3 tahun. Pemberian obat kemoterapi lain seperti hydroxyurea sedang dalam penelitian. Pertumbuhan sel pada meningioma dihambat pada fase S dari siklus sel dan menginduksi apoptosis dari beberapa sel dengan pemberian

32

hydroxyurea. Dan dilaporkan pada satu kasus pemberian hydroxyurea ini memberikan efek pada pasien-pasien dengan rekurensi dan meningioma yang tidak dapat direseksi. Pemberian Alfainterferon dilaporkan dapat memperpanjang waktu terjadinya rekurensi pada kasus meningioma yang agresif. Dilaporkan juga terapi ini kurang menimbulkon toksisitas dibanding pemberian dengan kemoterapi.9 Pemberian hormon antogonis mitogen telah juga dilakukan pada kasus dengan meningioma. Preparat yang dipakai biasanya tamoxifen (anti estrogen) dan mifepristone (anti progesteron). Tamoxifen (40 mg/m2 2 kali/hari selama 4 hari dan dilanjutkan 10 mg 2 kali/hari) telah digunakan oleh kelompok onkolologi Southwest pada 19 pasien dengan meningioma yang sulit dilakukan reseksi dan refrakter. Terdapat pertumbuhan tumor pada 10 pasien, stabilisasi sementara pertumbuhan tumor pada 6 pasien, dan respon minimal atau parsial pada tiga pasien. Pada dua studi terpisah dilakukan pemberian mifepristone (RU486) 200 mg perhari selama 2 hingga 31 bulan. Pada studi yang pertama didapatkan 5 dari 14 pasien menunjukkan perbaikan secara objektif yaitu sedikit pengurangan massa tumor pada empat pasien dan satu pasien gangguan lapang pandangnya membaik walaupun tidak terdapat pengurangan massa tumor; terdapat pertumbuhan ulang pada salah satu pasien tersebut. Pada studi yang kedua dari kelompok Netherlands dengan jumlah pasien 10 orang menunjukkan pertumbuhan tumor berlanjut pada empat pasien, stabil pada tiga pasien, dan pengurangan ukuran yang minimal pada tiga pasien. Tiga jenis obat tersebut sedang dilakukan penelitian dengan jumlah sampel yang lebih besar pada meningioma tetapi sampai sekarang belum ada terapi yang menjadi prosedur tetap untuk terapi pada tumor ini.9

33

DIAGNOSIS BANDING Diagnosa banding tergantung dari bentuk gejala sebenarnya dan usia penderita. Telah dibuat sejumlah diagnosa banding pada beberapa penyelidikan.Kira-kira separo dari kasus-kasus dengan insuffisiensia serebral sepintas lalu dan berulang-ulang pada penderita yang tua menyerupai infark otak atau insuffiensia serebro vaskuler. Seringkali juga menyerupai chronic subdural hematoma, perdarahan subarachnoid dan meningitis serosa.8 PROGNOSIS Pada umumnya prognosa meningioma adalah baik, karena pengangkatan tumor yang sempurna akan memberikan penyembuhan yang permanen. Pada orang dewasa snrvivalnya relatif lebih tinggi dibandingkan pada anakanak, dilaporkan survival rate lima tahun adalah 75%. Pada anak-anak lebih agresif, perubahan menjadi keganasan lebih besar dan tumor dapat menjadi sangat besar. Pada penyelidikan pengarang-pengarang barat lebih dari 10% meningioma akan mengalami keganasan dan kekambuhannya tinggi.8 Sejak 18 tahun meningioma dipandang sebagai tumor jinak, dan bila letaknya mndah dapat diangkat seluruhnya. Degenerasi keganasan tampak bila ada:

invasi dan kerusakan tulang tumor tidak berkapsul pada saat operasi invasi pada jaringan otak.8

Angka kematian (mortalitas) meningioma sebelum operasi jarang dilaporkan, dengan kemajuan tehnik dan pengalaman operasi para ahli bedah maka angka kematian post operasi makin kecil. Diperkirakan angka kematian post operasi selama lima tahun (19421946) adalah 7,9% dan (19571966) adalah8,5%. Sebab-sebab kematian menurut laporan-laporan yang terdahulu yaitn perdarahan dan oedema otak.8

34

DAFTAR PUSTAKA

1.

www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertypes/brain/meningio ma www.neurosurgery.ucla.edu/body.cfm?id=178 Moore, K, L., Agur, A, M, R. Anatomi Dasar. Hipokrates. Jakarta:2002 www.emedicine.medscape.com/article/1156552-overview www.merck.com/mmpe/sec16/ch225c.html www.irsa.org/meningioma.html www.neurosurgery.mgh.harvard.edu Widjaja D, Fauziah B. Meningioma Intrakranial. 1979. Diunduh dari http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/09MeningiomaIntrakranial016.pdf/ 09MeningiomaIntrakranial016.html

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

9. Yusup FXEG. Histopatologi Tumor Otak. 1992. Diumduh dari http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/09HistopatologiTumorOtak077.pdf/ 09HistopatologiTumorOtak077.html

35