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ESTUDIOS

Una medicina reparativa: Terapia Gentica y Celular. Ciencia y tica

Carlos Alonso Bedate*

Introduccin Se ha repetido varias veces que el premio Nobel Francis Crick afirm una vez que hasta haca poco tiempo habamos estado acostumbrados a decir que lo que podemos ser como humanos estaba escrito en las estrellas, pero que en la actualidad ya no podemos mantener esta afirmacin puesto que sabemos que en gran medida lo que podemos ser est encerrado en nuestros genes. Sea o no literalmente verdad esta frase atribuida a Crick, lo que s hace es reflejar una creencia popular. Puesto que hasta hace casi una dcada no se poda entender cules eran los mecanismos que hacan que una persona tuviera unas caractersticas determinadas y menos an cmo poda transmitirlas a su descendencia, esos mecanismos deberan estar escritos en las estrellas. Por otro lado era evidente que si bien era cierto que determinadas caractersticas se transmitan, no era menos cierto que los descendientes no tenan las mismas caractersticas de los progenitores. sta era una razn ms para decir que si la determinacin de lo que en realidad somos no estaba determinado en ningn elemento del individuo, estara escrito en las estrellas. Actualmente sabemos que tampoco todo est descrito en los genes. Mucho de lo que somos y de lo que seremos, y de nuestras enfermedades, est escrito tambin en
* Centro de Biologa Molecular. Universidad Autnoma de Madrid.

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nuestras clulas, de las que los genes son parte, pero no son el todo. Por eso la medicina del futuro se dirigir en gran medida a intervenir sobre el genoma (los genes) y las clulas. La primera intervencin se denomina con el nombre de Terapia Gentica. La segunda intervencin se llama Terapia Celular. Aunque ya se conoca con anterioridad al descubrimiento de la estructura del cido deoxi-ribonucleico (ADN) que gran parte de lo que somos como biologa est escrito en nuestros genes, fue a partir de abril de 1953 cuando de una manera oficial qued de manifiesto que esa afirmacin tena fundamento experimental. Del conocimiento de que los genes dirigen con su informacin las funciones biolgicas y de la posibilidad de aislar los genes, modificarlos e insertarlos en un organismo defectuoso para que pueda ejercer una funcin, de la que careca con anterioridad, nace, en la dcada de los 80, la Terapia Gentica: una enfermedad que se manifiesta en un individuo por causa del mal funcionamiento de un gen debera poder ser reparada (tratada) de forma permanente por sustitucin del gen daado. Al mismo tiempo, si una enfermedad La Terapia Gentica intervenir se manifiesta en un individuo por en el genoma y la Terapia Celular causa del mal funcionamiento de trasplantar clulas troncales eran hasta hace poco ciencia ficcin. Hoy un grupo celular, la enfermedad son ya una realidad en experimentacin podra ser reparada por eliminacin de esas clulas daadas y la insercin de unas nuevas. En un principio, la solucin sera tan simple como eso. Si se pueden transferir tejidos mediante ciruga a un paciente para curar una enfermedad, no se ve porqu no se podran transferir clulas a un paciente para curar la enfermedad. En principio transferir clulas parece ms sencillo que transferir tejidos o genes. Por el momento es cierto que se puede mantener el aserto de que se pueden insertar genes y clulas en los organismos. Sin embargo, cuanto ms se empieza a entender que el funcionamiento de los sistemas biolgicos es enormemente complejo, an de la funcin biolgica ms simple, va siendo ms difcil mantener dicha afirmacin sin matizaciones. Es difcil predecir si la Terapia Gentica aplicada a remediar enfermedades complejas, y an algunas de las simples dirigidas por un solo gen, tendr o no xito. Lo que s parece que se puede excluir a priori es lo contrario, puesto que son muchos los datos experimentales que afirman tal posibilidad. Lo mismo se podra decir de la Terapia Celular. Hasta hace unos aos estas aventuras teraputicas eran ciencia-ficcin dado que no se

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conoca cmo actuaban los genes y la mayora de las clulas disponibles para transplante. Las clulas que se podan aislar y transferir a un organismo estaban en proceso de diferenciacin o de diferenciacin terminal, adems de que se dividan de forma muy lenta dando lugar slo a otras clulas iguales a ellas. No haba forma de lograr que unas clulas con un fenotipo determinado pudieran mediante sealizaciones bioqumicas diferenciarse para dar lugar a otros fenotipos y que esas clulas se multiplicaran de forma intensa. En este caso, los problemas con que se enfrentaba la Terapia Celular eran en principio similares a los que se enfrent la Terapia Gentica, aunque pareca que podran ser resueltos ms fcilmente. Los problemas a los que se enfrent la Terapia Gentica fueron los relacionados con la identificacin de los genes. Los primeros problemas con los que se enfrentaba la Terapia Celular eran aquellos relacionados con la identificacin de las clulas que tuvieran unas caractersticas especiales que las hicieran capaces de curar la enfermedad. Pareca que si esto se lograba sera fcil poder insertarlas en los organismos y que se pudieran controlar los efectos de la insercin. En principio la Terapia Celular pareca tener ventajas sobre la Terapia Gentica. Terapia Gentica Aunque se han dado varias definiciones de terapia gnica, todas ellas, con pequeas variaciones, tienen un denominador comn: la introduccin de material gentico en un organismo receptor con fines curativos. Este hecho fuerza a considerar la Terapia Gentica bajo dos aspectos. Por un lado, se ha de verificar si la introduccin del material gentico se ha llevado a cabo en el hospedador o diana celular y si el material introducido es funcionalmente activo. De lo contrario, la terapia no sera eficaz. sta podra ser incluso hasta daina. Por esta razn, para la evaluacin tica y de la potencial eficacia de este tipo de terapia, la Terapia Gentica ha de superar dos problemas fundamentales: que se introduzca el gen en la clula de forma apropiada y en el sitio apropiado dentro del cromosoma y que sea funcionalmente activo, es decir, se transcriba, se traduzca y ejerza su funcin biolgica. Se supone que si el gen que se introduce en una clula, se inserta de forma apropiada se producir en la clula la protena para la que codifica el gen insertado y que sta ejercer un beneficio teraputico. Sin embargo, este hecho no es tan simple y directo como pudiera parecer, puesto que para que un gen sea activo y ejerza su funcin biolgica no basta que se pueda transcribir y traducir, sino que es necesario que en el

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nicho fisiolgico donde se inserte existan las seales biolgicas para que esto se produzca y para que su funcin sea la adecuada. Por eso el gen debe insertarse en el tejido donde es necesaria su presencia y en los momentos en los que es necesaria, pues un mismo gen puede ejercer diversas funciones segn sea el nicho fisiolgico y bioqumico donde se encuentre y, probablemente, segn sea el estado del desarrollo del organismo. Quizs sea el estudio de este proceso la gua que marque el futuro de la investigacin en Biologa. Todos los genes estn presentes en todas las clulas de un organismo, pero slo se expresan donde son necesarios y cuando son necesarios. En principio, la Terapia Gentica al encuadrarse en una forma especifica de tratamientos teraputicos no se ve por qu razn ha de plantear problemas ticos que no puedan ser solventados por los procedimientos de resolucin tica tradicionales. Sin embargo, por Para un juicio tico de la Terapia presentar caractersticas propias, no Gnica, es imprescindible conocer slo tcnicas sino de repercusin en aspectos tcnicos, el funcionamiento del organismo de los que depende en gran parte la complejidad de la resolucin tica completo, y posiblemente por su repercusin en los individuos de la descendencia, si se realizara Terapia Gentica germinal, la deliberacin tica sobre la aplicacin de la Terapia Gentica debe marchar por senderos propios, aunque sea dentro del marco general definido por las reglas de la tica. No digamos si la discusin se centra en lo que podramos calificar como eugenesia o mejora gentica. Para conocer los senderos propios de la deliberacin tica referida a la Terapia Gentica es imprescindible conocer, aunque sea de forma global, determinados aspectos tcnicos. De ellos depende en gran parte la complejidad de la resolucin tica deliberativa. Evidentemente, en este momento no podemos entrar a detallar los aspectos tcnicos de la Terapia Gentica, ni es necesario. Sin embargo, hay que tener en cuenta que un primer examen, para juzgar si un procedimiento de Terapia Gentica es tico, ha de centrarse en determinar el tipo de estrategia que se ha de utilizar para introducir un gen en una clula hospedadora (Terapia Gentica) y el papel que el gen introducido en la clula ha de desempear. En ocasiones el objetivo de la terapia es que el gen introducido en la clula se transcriba y su producto se traduzca para obtener una protena teraputica, mientras que en otros casos slo es necesario que se realice la trascripcin, formacin del mRNA, pues el efecto buscado se consigue con el produc-

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to de la transcripcin, como puede ser el caso de las terapias que utilizan genes que impiden el funcionamiento de ciertos genes. La novedad de este tipo de terapia radica en que se utiliza el gen y su producto de transcripcin como agente curativo, y no el producto proteico del gen. Slo si los datos preliminares indican que la estrategia empleada es correcta, se puede pasar a examinar los condicionamientos ticos. El mayor problema de carcter cientfico y tico que existe con respecto a la Terapia Gentica, es que existen dos tipos de intervencin. Uno es el tipo somtico y el otro es el fetal y germinal. Esta distincin est en funcin del tipo de clulas sobre las que se realiza la terapia. Si la terapia se realiza sobre unas clulas que pertenecen a un tejido adulto se llama somtica. Si la terapia se realiza sobre las clulas embrionarias se llama germinal. En la terapia germinal el objetivo sera eliminar definitivamente las enfermedades que son producidas por defectos en algn gen mediante la sustitucin del gen daado en el individuo y en su descendencia. Los genes introducidos en los gametos o en el embrin pasaran a todas las clulas del futuro individuo, incluyendo las germinales. Ese individuo y toda la descendencia quedara afectada por la terapia, y como consecuencia curada. Obviamente ste es un ideal teraputico y tico. La estrategia para tratar de remediar las enfermedades de tipo gentico ocasionadas por el mal funcionamiento de un solo gen sera sustituir el gen daado por uno sano. Sin embargo, no es siempre fcil realizar este re-emplazamiento y por eso la Terapia Gentica no est teniendo por el momento mucho xito, adems de que ms del 98% de las enfermedades que tienen base gentica son de carcter multignico, es decir, ocasionadas por el mal funcionamiento de varios genes. Si es difcil sustituir un gen, mucho ms complicado es transferir varios genes. Por ejemplo, el cncer no es propiamente una enfermedad, en el sentido clsico de la palabra, sino que es un trmino que se emplea para definir un tipo particular y especfico de trastornos del sistema homeosttico celular. Este trastorno que se manifiesta como enfermedad puede estar causado por genes alterados y por otros factores. Las estrategias ms interesantes que se estn empleando para curar este tipo de enfermedades son las basadas en inducir el sistema de muerte programada de las clulas daadas de tal manera que son las clulas daadas las que se suicidan a s mismas y en inducir respuestas especficas del sistema inmune para que mate esas clulas o tejidos daados. Para que el tipo de terapia basado en inducir muerte

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celular sea eficaz y ticamente aceptable, se ha de dirigir este tipo de tratamiento a producir preferentemente la muerte en las clulas daadas. La mayor parte de los protocolos que actualmente se estn empleando para tratar de curar el cncer, estn basados en estas dos estrategias. Tambin las enfermedades infecciosas pueden ser tratadas mediante Terapia Gentica. Por ejemplo, para tratar la inmunodeficiencia humana (VIH) se podra estimular la respuesta inmune del paciente o la expresin de genes que impidan la infeccin de las clulas diana por VIH o que impidan la replicacin del virus. Tambin se han utilizado molculas de RNA llamadas anti-sentido que suprimen la accin de genes del virus y por tanto promueven su eliminacin. Igualmente se pueden utilizar unas molculas llamadas ribozimas que destruyen el RNA del virus en sitios especficos o secuencias artificiales que se unen a secuencias del virus y lo neutralizan, o anticuerpos contra el virus y genes txicos que se activan y matan las clulas daadas. Dada la trascendencia de la infeccin por el virus HIV, que puede convertirse en pandemia, la investigacin en este campo es muy intensa. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos realizados hasta el momento no se ha desarrollado ninguna Terapia Gentica eficaz en seres humanos. Igualmente se puede utilizar Terapia Gentica para tratar enfermedades infecciosas comunes por la insercin en el paciente de forma transente de genes que codifican para antgenos especficos del agente infeccioso. sta es una forma novedosa de Terapia Gentica equivalente a una vacunacin gentica. Terapia Celular Al igual que para realizar Terapia Gentica es requisito imprescindible identificar el gen, es requisito imprescindible para realizar Terapia Celular identificar las clulas apropiadas que se deben transferir al paciente y producirlas en cantidades grandes. Actualmente existen tcnicas que permiten aislar los genes y producirlos en cantidades suficientes para hacer Terapia Gentica. Por el contrario, las tcnicas para identificar las clulas con las que se pueda realizar Terapia Celular no estn tan desarrolladas. El problema fundamental radica en que para llevar a cabo este tipo de terapia, es necesario producir unas clulas que tengan ciertas caractersticas muy peculiares. La principal caracterstica de estas clulas es la capacidad de auto renovarse y generar progenie altamente diferenciada. Es decir, es necesario producir clulas que puedan dar lugar a tipos celulares definidos por su capacidad de alternar entre

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varias rutas de diferenciacin en respuesta al ambiente o bien que puedan dar lugar a clulas hijas que mantengan las mismas propiedades que las clulas de las que derivan. Estas clulas deben tener adems capacidad de regenerar el tejido daado para que puedan curarlo. El interrogante fundamental es saber dnde se puede encontrar este tipo de clulas tan especiales. En los organismos adultos la mayora de las clulas estn en un estado de diferenciacin terminal y no pueden dar lugar a otras clulas diferentes a ellas. Sin embargo, se sabe que en algunos tejidos existen clulas que podan dar lugar a varios linajes celulares. Estas clulas, que se llaman clulas troncales, existen, por ejemplo, en la mdula sea. Se sospechaba que deba existir tambin este tipo de clulas en otros tejidos, pero tambin se saba que era muy difcil, si no imposible, su identificacin y propagacin. Por otro lado, se conoca igualmente que las clulas embrionarias deberan tener las capacidades que se requeran para las clulas troncales. El problema estaba en que ni se saba cmo se podan aislar de un embrin esas clulas ni pareca tico poder usar un embrin humano para tales fines. Ms bien pareca que utilizar un embrin humano para tales fines era un atentado contra la dignidad humana. El primer probleLa solucin del interrogante tico sobre utilizacin de embriones para la Trapia ma se ha resulto en gran parte. Celular depende de si el embrin, en los Es decir, aunque existen muchas momentos iniciales del desarrollo, es ya lagunas todava, se conoce cul una persona o est en proceso de serlo puede ser el mecanismo que induce a las clulas embrionarias a producir varios linajes celulares y a su multiplicacin. Estas clulas se pueden aislar y cultivar. En este caso, aunque no est bien definido todava el mecanismo, estas clulas se podran utilizar para realizar Terapia Celular. Permanece el interrogante tico de si se pueden utilizar esos embriones para tales fines. La solucin del interrogante tico depende de lo que se entienda por embrin. Si al embrin humano desde los primeros momentos del desarrollo se le considera un ser humano dotado de dignidad asimilable a la personal, obviamente no puede ser empleado sino para desarrollar la persona que es, al menos, en potencia. Si el embrin humano en esos momentos iniciales de desarrollo no es una persona, es merecedor de respeto, por estar en el proceso de serlo, pero no es tan obvio en este caso que ese respeto sea tan absoluto como para que no pueda ser ponderado con respecto a otros valores superiores y en algunos momentos ceder frente a ellos.

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Aspectos ticos de la Terapia Gentica Existe la preocupacin de que el inters tanto cientfico como comercial por la terapia gnica induzca a la realizacin de un sinnmero de ensayos clnicos an antes de haber llevado a cabo las investigaciones apropiadas en el laboratorio y a que se ejerza una presin excesiva sobre los investigadores. Esta presin puede conducir a presentar como definitivos datos incompletos. Tales presupuestos y denuncias no han estado exentas de cierta razn. Datos que muestran que esta preocupacin es real estn descritos en la literatura cientfica. Mientras que datos incompletos pueden en muchos casos conducir al desarrollo de teoras o hiptesis fructuosas en las que se fundan otras experimentaciones, es peligroso aplicar estos principios y recurrir a datos incompletos cuando se trata de realizar experimentacin humana. Ejemplos de la puesta en marcha de ensayos clnicos prematuros existen en la an corta historia de la Terapia Gentica. Por eso no sera raro, y algunos cientficos ya lo han hecho, solicitar por parte de comits ticos y cientficos, creados para supervisar los desarrollos en esta rea, que se reduzca el entusiasmo que ha habido hasta hoy con respecto a la Terapia Gentica. Pedir una reduccin del entusiasmo suscitado por la Terapia Gentica est justificado si los experimentos se hacen de forma irresponsable. Pero no est justificado si lleva a inanicin. Algunos solicitan que se elimine todo ensayo pre-clnico hasta haber resuelto los problemas tcnicos relacionados con la transferencia de genes. Yo creo que esta solicitud tiene un mucho de sensatez y sensibilidad, pero puede rayar en lo excesivo y falta de tica, pues las tcnicas actuales de transferencia de genes a clulas son bastante precisas a nivel de laboratorio y lo que hace falta es extender los ensayos pre-clnicos controlados en animales. Ensayos clnicos con riesgo cero es una utopa. Lo que s constituye un problema cientfico y tico serio es el hecho de que los resultados pre-clnicos controlados no puedan definitivamente concluir cul ser el efecto teraputico en humanos. Esto lleva a plantearnos el cmo y cundo de la experimentacin en humanos. No slo con respecto a la Terapia Gentica sino tambin en otros campos se ha producido una cultura, cada vez ms extensa que propone que comenzar un ensayo clnico, porque hay datos sugerentes del xito del mismo, es ya un xito. Se considera un xito, porque la puesta en marcha del ensayo es indicativo de que la tcnica que se va a emplear es buena y porque ha tenido cierto xito en animales modelo. Pero se olvida que el propsito del ensayo no

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es la corroboracin del xito de la tcnica, sino la bsqueda de la eficacia teraputica. En todos los cdigos de tica mdica est presente esta idea. De forma expresa leemos en el cdigo de tica de la Asociacin Mdica de Finlandia, aprobado en 1988: Es deber del mdico proteger la vida humana y disminuir su sufrimiento teniendo como principal objetivo la promocin y establecimiento de la salud. Es la expresin del juramento hipocrtico. El entusiasmo sobre las posibilidades de la Terapia Gentica fue muy notable en determinados crculos cientficos y ha sido muy visible en los medios de comunicacin, aunque en la actualidad ha disminuido drsticamente. La razn de esta disminucin es tcnica al mismo tiempo que sociolgica. Hay que tener cuidado con el megamercado financiero virtual que se ha generado en torno a la Terapia Gentica, aunque en los ltimos aos ha empezado a decrecer, pues puede generar desconfianza social. No olvidemos que todo lo que se refiere a la intervencin sobre los genes de un individuo genera una sensibilidad especial y desconfianza. Por otro lado, no se puede ocultar el La Terapia Gentica no est exenta del conflicto de intereses que ponen hecho de que se han generado grandes en tela de juicio la objetividad avances en medicina por experimentade los datos, la imparcialidad cin humana basada en datos incomy el bienestar de los pacientes pletos, pero al mismo tiempo, y ms ahora, se ha generado reticencia por vulnerar la dignidad humana. La dignidad humana est por encima de los intereses de la ciencia y de la sociedad, reconocen los cdigos de tica. Los nuevos conocimientos generados por experimentacin basada en datos incompletos puede que conduzcan a mejoras tcnicas, pero no se puede olvidar el grado de violacin de derechos fundamentales que eso lleva consigo. No cabe duda de que en estos casos se ha de atender de forma especial a los consentimientos informados. Por eso la decisin de cundo comenzar un ensayo en humanos en base a datos incompletos, plantea un problema de grandes dimensiones en biotica. Para resolver estos conflictos es necesaria una deliberacin multidisciplinar. No cabe duda de que los beneficios potenciales de la Terapia Gentica son enormes y las repercusiones econmicas an mayores. Por eso la Terapia Gentica no est exenta del conflicto de intereses que puede surgir en su desarrollo y su implementacin en medicina reparativa. Estos conflictos ponen en de tela juicio la objetividad de los datos, la imparcialidad y el bienestar de los pacientes. Estas preocupaciones han promovido la discusin de directrices que deben regular los ensayos de Terapia Gentica. Por ejemplo,

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en 1995, Harold Varmus cre dos comits ad hoc con el fin de que le asesoraran sobre cmo debera proceder el Instituto Nacional de Salud de EE.UU (NIH) en relacin a los ensayos de Terapia Gentica. Uno de estos dos comits tena el objetivo de estudiar los protocolos y los procedimientos requeridos para permitir la realizacin de los ensayos clnicos. El segundo, de forma independiente tena el encargo de disear las estrategias de cmo debera el NIH invertir en terapia gnica y qu reas priorizar. Los miembros de los comits fueron elegidos por su relevancia cientfica y porque ninguno estaba involucrado en una industria relacionada con terapia gnica o en un ensayo clnico. Estas dos caractersticas, adems de la relevancia en el campo de la biotica, son esenciales a la hora de nombrar los miembros de un comit que ha de regular los ensayos de Terapia Gentica. Sin relevancia cientfica no se puede evaluar apropiadaEn los ensayos que se estn haciendo de mente el protocolo y la situacin de Terapia Gentica es necesaria la absoluta la enfermedad a tratar. Para garantransparencia y la supervisin de los mismos por comits independientes de tizar la tica del ensayo parece que los intereses personales o corporativos es necesario que los investigadores que lleven a cabo el ensayo no tengan intereses econmicos ni cientficos en el resultado del mismo. Elegir personas que no tengan intereses econmicos en el resultado del ensayo puede ser relativamente fcil de hacer. Conseguir que un investigador con conocimiento apropiado se involucre en un ensayo de Terapia Gentica sin estar mediatizado por el inters cientfico, en pro o en contra, no es tan fcil. En cualquier caso se ha de evitar la existencia o la apariencia de conflicto de intereses a veces manifestada de forma inusitada e ingenua. En 1996 el Comit de tica del Proyecto Genoma Humano propuso una serie de recomendaciones para responder a las preocupaciones pblicas sobre la conducta tica, la calidad y la seguridad con la que se estaban llevando a cabo los ensayos de Terapia Gentica, y para estimular la discusin internacional y la propuesta de normativas globales. Este comit propuso que se deba hacer distincin entre la terapia somtica y la terapia germinal, y la que pretenda realizar una mejora gentica. El comit reconoce que es necesario que exista absoluta transparencia en las formas cmo se realiza el ensayo y en la trasmisin de datos y que la sociedad tenga conocimiento de las investigaciones en el entorno de la Terapia Gentica. As, disminuira la reticencia que est surgiendo con respecto a este tipo de tratamiento y promovera que las naciones establezcan comits para que supervisen los ensayos.

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Uno de los problemas mayores con los que se enfrenta la Terapia Gentica es la baja efectividad de la transferencia de los genes a las clulas daadas. En este caso, la eficiencia teraputica sera baja porque el gen sera funcional en slo un nmero muy reducido de clulas que tuvieran el gen daado. Se duda, por tanto, si los beneficios compensaran los potenciales riesgos sobre todo cuando son desconocidos, an tericamente. Los beneficios se pueden balancear con los riesgos cuando estos son conocidos o presumibles. Sin embargo, en el caso de la Terapia Gentica los riesgos no son fcilmente evaluables, pues se desconoce cul pueda ser la patologa que un gen puede generar cuando se inserta en un lugar del cromosoma no apropiado. No se puede descartar la situacin en la que el gen transferido no produzca dao en un momento y s lo produzca si el hospedador se coloca en otra situacin diferente. Son todava muchas las incgnitas. Tampoco hay un consenso sobre qu tipos de sistemas de transferencia sern los ms efectivos y se pone en duda que se estn adoptando las mejores lneas de investigacin. La mayor parte de los ensayos aprobados hasta ahora no estn orientados directamente a la Terapia Gentica por sustitucin de genes, sino a introducir en el paciente ciertos genes que van a tener repercusin teraputica (por ejemplo, contra el cncer). En los pacientes, las clulas cancergenas o las infectadas por HIV, por ejemplo, no son descartadas por el organismo porque el sistema inmune del paciente no es eficiente. Esta situacin podra cambiar si se introducen protenas a las que el sistema inmune reconoce como extraas y reacciona contra ellas o se introducen genes que pueden codificar para protenas que hacen una funcin similar. Casi la mitad de los ensayos de Terapia Gentica aprobados hasta ahora estn orientados al tratamiento del cncer y SIDA. La razn es tanto cientfica como econmica y de salud pblica. La inversin necesaria para definir protocolos de terapia gnica tanto en su aspecto cientfico como clnico est creciendo en ordenes de magnitud y las compaas no pueden justificar el gasto en I+D a no ser que se puedan tratar grandes poblaciones. El nmero de personas con cncer o SIDA sujetos de Terapia Gentica justifica la inversin. El problema tico es que no se hace el mismo esfuerzo para combatir las enfermedades infecciosas o las enfermedades genticas raras, porque el beneficio no justifica el gasto. ste es un problema tico, pues los ms desfavorecidos no tendran acceso a estas terapias. Quizs este planteamiento est comenzando a cambiar. La razn es tica, pero tambin financiera y poltica. Evidentemen-

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te, en la investigacin sobre la infeccin SIDA existe un inters comercial, pero tambin social. Afortunadamente, ya no es slo el inters financiero lo que determina las acciones a seguir, aunque tardaremos algn tiempo en darnos cuenta de ello para que este cambio mental se plasme en realidades. Actualmente los investigadores se estn planteando varios tipos de interrogantes cientficos y ticos acerca del empleo de la terapia gnica. La principal cuestin se centra en la evaluacin de los beneficios potenciales y los posibles riesgos del tratamiento gentico. El proceso de valoracin empieza con la clasificacin de la enfermedad gentica que va a ser tratada. Otra de las cuestiones planteadas se sita en la determinacin de la eficiencia y efectos a la larga de los retrovirus por causa de su integracin en el genoma. Otro de los problemas con los que se enfrenta la Terapia Gentica en la actualidad y en el futuro, es la eleccin adecuada de los candidatos (pacientes) que se han de tratar y la necesidad de informar correctamente a los pacientes sobre los beneficios y riesgos del tratamiento, adems de los derivados de las cuestiones de mantener la privacidad y confidencialidad. De hecho, al conocerse la gentica de un individuo, se conoce indirectamente la de la familia. Los individuos de la familia se convierten as en sujetos del estudio. En este caso es necesario preguntarse sobre la extensin de la confidencialidad o de la no confidencialidad. De hecho, en principio, es muy difcil pensar que un tratamiento de Terapia Gentica vaya a ser eficaz si el sujeto para el que se dise el tratamiento est en fases muy tardas de la enfermedad. Queda la disyuntiva acerca de utilizar Terapia Gentica. En fases tempranas del tumor se preferir realizar una intervencin quirrgica. Esto podra cambiar si la Terapia Gentica fuera sencilla de realizar y eficaz. Por el momento no lo es. Por estas razones parece que es imperativo desarrollar modelos animales apropiados para que los resultados de los ensayos preclnicos de Terapia Gentica puedan con confianza proveer datos relevantes para los ensayos clnicos en humanos. Sin embargo, hoy somos cada vez ms conscientes de que, en la mayora de los casos, los datos obtenidos en animales no se pueden extrapolar a humanos. Los experimentos llevados a cabo en el laboratorio son controlados y se conoce con gran precisin el estado del animal y se puede determinar el estadio de la enfermedad. En los ensayos con humanos esta situacin no se da con esa precisin. Esto supone un reto tico de primera magnitud, pues no se puede obviar hacer en algn momento experimentacin con humanos. Es verdad

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que esta experimentacin ser ms segura si antes se han llevado a cabo estudios exhaustivos en modelos animales, pero siempre quedar una duda razonable sobre la validez de los datos de laboratorio. Hacer ensayos con una droga que no es eficaz, puede daar al individuo de forma temporal y, en la mayora de los casos, controlada. La transferencia de un gen de forma no apropiada, puede daar de forma permanente al individuo. Lo ms razonable ser realizar ensayos en mamferos superiores no humanos antes de comenzar los ensayos en humanos. Otra pregunta importante que debe ser contestada antes de comenzar un ensayo concreto, es si la Terapia Gentica que se vaya a emplear est basada en una hiptesis adecuada y bien fundamentada con respecto a la enfermedad que se quiere tratar. La consecuencia es que si la terapia es negativa o no claramente positiva en No sera tico sino irresponsable, animales modelo, se ha de prohibir abandonarse a las leyes azarosas de la siempre que se haga experimentanaturaleza que ocasionan la aparicin cin en humanos si la hiptesis es de genes dainos, cuando el hombre pude remediar tantos daos en su raz correcta y la metodologa apropiada? Es claro que representa un interrogante tico saber si se debe posponer o rechazar a ultranza un experimento en humanos, que represente algn tipo de riesgo, si con ello se puede alcanzar un beneficio seguro, no para el individuo sujeto del ensayo, sino para otros. Respuestas como las expuestas han de ser dadas adecuadamente antes de empezar cualquier experimentacin en humanos. Nadie puede negar que realizar Terapia Gentica es siempre un proceder bueno y tico, pues se trata de remediar un dao y que debemos luchar contra los genes que causan enfermedades. Segn algunas personas realizar Terapia Gentica no es solamente bueno sino una obligacin moral. No sera tico ni humano, sino irresponsable y poco inteligente, abandonarse a las leyes aparentemente inexorables y azarosas de la naturaleza que ocasiona la aparicin de genes dainos. Por ejemplo, y dado que comenc con unas palabras de Francis Crick, James Watson cree que es imperativo no abandonar al ser humano a la incertidumbre de los procesos de replicacin, reparacin y mutacin. Watson mantiene que la generacin de genes dainos es un mal al que nos condena el haber alcanzado el grado de evolucin en el que estamos. Por tanto, respetar los mecanismos evolutivos sin intervenir en ellos es equivalente a tener connivencia con el mal. sta es la razn de que, para Watson, toda accin que lleve a la desaparicin de la discapacidad en los seres humanos constituya el deber ms esencial de las

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acciones humanas. Quin puede dudar de ello? En realidad Watson va ms all de la Terapia Gentica, pues postula que se deben eliminar los genes dainos de la poblacin. Esto slo se puede hacer o mediante Terapia Gentica de tipo germinal o mediante eliminacin del organismo que posee el gen daino. El sujeto que ya es individuo humano no se puede eliminar. La alternativa es eliminar el embrin temprano que lo porta o hacer Terapia Gentica de sustitucin. Puesto que realizar la segunda alternativa no es posible por ahora, sigue siendo una obligacin moral tomar la primera, es decir, eliminar el embrin en sus etapas iniciales de desarrollo? As lo que pareca obvio, en teora, se ha convertido en pregunta difcil de contestar cuando se aterriza en la realidad. Como vemos, la Terapia Gentica nos lleva a plantearnos la pregunta de cules son los derechos del embrin en sus etapas iniciales de desarrollo y en qu circunstancias tales derechos podran supeditarse a otras consideraciones. Esta pregunta es crucial para el tema de la Terapia Celular. Aspectos ticos de la Terapia Celular Quizs uno de los temas ms candentes y apremiantes de la discusin social, filosfica, humanista, antropolgica y biotica del momento, y que necesite ser clarificado con cierta urgencia, se centra en la determinacin de si es licito o no derivar clulas troncales de embriones sobrantes de las fertilizaciones in vitro o de embriones generados para tal fin y si este hecho supone o no una agresin contra la dignidad del embrin o de la persona. Evidentemente, en esta discusin va a estar involucrada otra pregunta que ya viene siendo lugar comn en las legislaciones, al menos en el mundo occidental: cul es la dignidad que se deba conferir al embrin y en concreto al embrin en la etapa temprana del desarrollo embrionario. La urgencia de dar respuesta a la pregunta de si es lcito o no derivar clulas troncales de embriones o si representa una agresin contra la dignidad del embrin, dimana del hecho de la existencia de datos, contrastados por un gran nmero de autores, que demuestra que de las clulas troncales derivadas de la masa interna del blastocisto se pueden generar muchas estirpes celulares diferentes. Estas clulas podrn ser utilizadas, fundamentalmente, para realizar Terapia Celular contra una gran variedad de enfermedades. Evidentemente, si la posibilidad de generar estas estirpes celulares llegara a ser una realidad, se planteara un verdadero problema tico de valores en cuanto que ser necesario

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dar respuesta a la pregunta de cul es el estatuto del embrin del que se derivarn esas clulas. Se contrapondr el valor del embrin al valor de poder hacer terapia sobre un gran nmero de personas que padecen enfermedades irreversibles e incurables? Los argumentos que se hayan de dar para defender que no se pueden derivar clulas troncales de embriones, han de tener gran peso especfico, porque las consecuencias de permitir o impedir generar esas clulas ser de gran relevancia. Algunos investigadores han indicado que declarar lcito o ilcito derivar clulas troncales de embriones marcar un punto de inflexin en la investigacin biomdica del futuro. Hasta hace relativamente poco tiempo ha sido fcil responder a la pregunta de qu es un embrin humano. Bastaba con decir que un embrin es aquella clula de la que tras sucesivas divisiones celulares y generacin de formas se llegaba a formar el organismo adulto. Esta simple respuesta pareca satisfacer adecuadamente a la pregunta, porque defina descriptivamente lo que era un Declarar ilcito derivar clulas troncales de embrin. En el caso humano, el embriones debe fundarse en razones de gran peso, pues impedira la terapia sobre un embrin era aquella realidad gran nmero de personas que padecen biolgica que daba lugar a una enfermedades irreversibles e incurables persona por desenvolvimiento de las propiedades intrnsecas del embrin. Por tanto, el cigoto, la unin del vulo y espermatozoide, era un embrin. Aunque desde un punto de vista biolgico parece que no hay nada que objetar a esta respuesta, pues es descriptiva de un fenmeno evidente, en el momento actual de la ciencia existen dudas sobre la exactitud de esta definicin. Por tanto, si la valoracin ontolgica (y tambin tica) del embrin humano depende de la definicin que demos del mismo, es posible que haya que revisar el valor que se daba al embrin humano. Con respecto a este tema se han dado dos posturas. Una postura est representada por aquellas personas que piensan que el embrin temprano merece la consideracin que se atribuye a la persona (aunque puede no serlo). Utilizar embriones para derivar clulas troncales sera una violacin de la dignidad humana. Otra postura est representada por quienes creen que el embrin al no ser una persona no tiene por qu tener la consideracin de persona: el embrin llega a ser una persona en algn momento del desarrollo, aunque no se pueda definir con exactitud cundo llega a serlo. Los que defienden esta postura mantienen que el ser humano se origina a travs de un proceso de desarrollo que origina cons-

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tantemente novedad y en el que los productos originados adquieren progresivamente cualidades nuevas (ontolgicamente nuevas) y por tanto adquieren tambin valores especficos. As, en este contexto, no todas las etapas del proceso de desarrollo constituyente del ser humano tienen el mismo sentido valorativo con respecto al todo. La realidad biolgica definida como embrin no tendra suficiencia constitucional en origen, ni por su realidad ontolgica ni por su situacin procesual. La suficiencia constitucional se habra conseguido y logrado en un entorno temporal en el que las interacciones entre molculas habran generado la novedad a la que se atribuye el valor. Es decir, la suficiencia constitucional no se tendra en origen sino que se adquirira en el tiempo. Por esta razn no puede decir que el embrin en sus primeros momentos de desarrollo est dotado de potencialidad de ser persona, en su sentido pleno. Es, ms bien, un sistema biolgico dotado de potencialidad para ser una persona cuando se den unas circunstancias y por razn de ellas. Esto no quiere decir, sin embargo, que el embrin carezca de valor. La utilizacin de embriones no constituira ninguna violacin de derechos, puesto que el embrin temprano no es sujeto de derechos inalienables asimilables a los de la persona. En gran medida la valoracin que se ha dado al embrin humano en Es obvio que todo individuo humano fue sus etapas iniciales de desarrollo, alguna vez un embrin, pero no es tan obvio deducir de esta afirmacin que el como si fuera una persona, ha embrin del que se deriv fuera ya dimanado del hecho de la creenentonces y en ese momento esa persona cia de que el embrin contiene en potencia un ser humano y a que est destinado por fuerza de su dinmica biolgica a serlo. Aunque ya se han superado las ideas que proponan algunos embrilogos de siglos pasados, de que en la cabeza del espermatozoide ya exista el hombre entero quien se desarrollaba y creca al entrar en el vulo, en ocasiones todava seguimos pensando con esquemas similares, aunque expresados en trminos moleculares diferentes. Una vez que las hiptesis derivadas del homnculo se demostr que eran falsas, algunos autores las sustituyeron por otras que presuponan que el cigoto, una vez formado, tena ya en sus cromosomas todas las informaciones necesarias para constituir su programa de desarrollo y que por ejecucin de este programa, establecido a priori, se constitua el individuo. Si eso era as, se deba concluir que el cigoto, una vez conjuntados los genomas del vulo y del espermatozoide, era el embrin del ser humano-persona, pues contena al individuo en potencia informante.

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En este sentido, algunos piensan que es lgico concluir que al embrin se deba conceder la misma o casi la misma consideracin, en trminos de derechos, que a la persona a la que dar lugar. Sin embargo, mientras que no hay ninguna objecin a la afirmacin de que si no hubiera existido un determinado embrin no habra existido la realidad biolgica a la que dar lugar, no resulta tan obvia la afirmacin de que ese embrin era ya la realidad a la que dar lugar. Resulta obvio afirmar que un determinado individuo alguna vez fue un embrin, pero no resulta tan obvia la afirmacin de que el embrin, en su origen, fuera ya ese determinado individuo al que da lugar. De la mera descripcin de que el embrin es el origen temporal del ser humano no se deduce nada ms, y por supuesto nada menos, que de no haber existido ese embrin no se habra originado el ser humano al que dara lugar. Es obvio que todo individuo humano fue alguna vez un embrin, pero no es tan obvio deducir de esta afirmacin que el embrin del que se deriv fuera ya entonces y en ese momento esa persona. Para que eso fuera as, ese embrin no solamente tendra que tener las caractersticas constitutivas de la persona a la que dar lugar en el momento de ser embrin, sino que tendra que tener, en ese momento, las restricciones de no ser sino esa persona. Es decir, ese embrin tendra que estar determinado a ser esa persona concreta con las caractersticas que ella tendr y no otra persona. Si no llegaran a cumplirse ambas condiciones, no se podra concluir que el embrin del que se derivar la persona concreta, fuera ella y slo ella (con carcter de individualidad irrepetible) en ese momento. Dados los conocimientos actuales de la biologa no es evidente que estas condiciones se cumplan en el cigoto. En primer lugar, hemos de tener en cuenta que el proceso de fecundacin y formacin del cigoto no es instantneo, a menos que entendamos por fecundacin la entrada del espermatozoide en el vulo, lo cual no se puede aceptar en este momento. La fecundacin se extiende por un perodo de varios das desde la penetracin del espermatozoide en el vulo hasta el momento en el que se forma un sistema celular integrado por los genomas de las dos clulas y un citoplasma capaz de funcionar como iniciador de un proceso de maduracin que conduce a la divisin celular. Este simple hecho abre ya el interrogante de determinar cul es el momento en el que se constituye el embrin. Por otro lado, se sabe que el cigoto o primera clula embrionaria despus de varias transformaciones y divisiones celulares da lugar a la formacin de un conjunto celular llamado

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blastocisto y que slo unas pocas clulas de ese conjunto, llamadas clulas de la masa interna del blastocisto, son las que dan lugar al individuo futuro. En este contexto, se abre otro interrogante a la pregunta de qu es un embrin. Es el cigoto o la primera clula embrionaria el verdadero embrin o el embrin es slo el conjunto de las clulas del blastocisto que van a dar lugar a la masa interna? Los conocimientos sobre biologa del desarrollo estn poniendo cada vez ms de manifiesto que el proceso de transformacin de las clulas de la masa interna del blastocisto hasta formar el individuo se lleva a cabo a travs de mltiples interacciones entre molculas y clulas de la masa interna del blastocisto y del endometrio de la madre y que la informacin generada a travs de todas ellas es esencial para que ese proceso se efecte con normalidad. Tan esenciales son las informaciones procedentes del endometrio de la madre que algunos autores proponen que ellas forman parte tambin del programa de desarrollo del embrin en cuanto que determinan el patrn de la expresin de sus genes y, por tanto, su ruta de desarrollo individual. En este supuesto, la definicin antes dada de embrin debe ser revisada, pues el embrin humano no contiene de El embrin humano no contiene de forma intrnseca y autnoma forma intrnseca y autnoma toda la toda la informacin necesaria para informacin necesaria para llegar a llegar a generarse una persona generarse una persona. Si esto es as, tenemos ante nosotros otro interrogante no menos importante: cundo est constituido el embrin? En el momento de la entrada del espermatozoide en el vulo, en las clulas de la masa interna del blastocisto, o en algn momento posterior cuando un conjunto celular tiene ya las capacidades internas para poder generar, de forma intrnseca y autnoma, es decir ser verdadera potencia, el individuo? Todas estas preguntas ni siquiera podan haber sido formuladas en un pasado muy cercano, pues tenamos pocos datos que ilustraran qu ocurra en los primeros estadios del desarrollo de los placentarios y menos cuando casi todos los paradigmas mentales por los que entendamos el desarrollo embrionario procedan de los ovparos. Aparte de la inexactitud que implica identificar potencia informante con individuo sujeto de derechos, la afirmacin de que el cigoto es potencia informante ya no se puede mantener en la actualidad, puesto que el programa de desarrollo no est slo en el ADN de la primera clula sino tambin en la red de interacciones entre molculas y clulas que tienen lugar durante el desarrollo.

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Estos datos han llevado a R. Sthroman, bilogo molecular de la Universidad de Berkeley, a afirmar que el programa de desarrollo se extiende a todo el proceso de desarrollo y que se genera en el tiempo a medida que se va ejecutando y que no est contenido slo en el ADN. Si los datos de la ciencia ponen de manifiesto estos hechos, queda como interrogante si se puede afirmar que el cigoto, y, an ms, algunos otros estados posteriores, tienen definidas las caractersticas biolgicas del individuo al que van a dar lugar. Parece que hay que afirmar que no es as. Por eso, aunque sea cierto que el cigoto es en el tiempo el inicio de una posible vida humana y as pueda denominarse descriptivamente como embrin, no es tan obvio que aplicar ese trmino al cigoto sea cientficamente correcto, sobre todo si eso quiere implicar que el cigoto tiene ya definidas las capacidades de poder ser una determinada persona. As, la discusin de qu es y cundo existe un embrin al que se debe aplicar la proteccin de la persona no ha hecho sino comenzar. Lo que no debemos olvidar es que las respuestas que se den a la pregunta de qu es un embrin han de ajustarse a los datos que nos proporcione la ciencia y que las ideologas no deben prejuzgar, en lo posible, esos datos. As, la respuesta a la pregunta de qu es un embrin no es tan sencilla como poda parecer. Es necesario llevar a cabo, en estas materias, un dilogo multidisciplinar y sosegado, adems de responsable porque la definicin apropiada de los trminos de un problema llevan ya implcita en gran parte la solucin del mismo. De lo contrario una pobre definicin de los trminos puede conducir a una discusin estril en la que los interlocutores, estando de acuerdo en lo fundamental, se enredan en discusiones colaterales que enturbian y descentran el dilogo. Si partimos de trminos pobremente definidos o errneos difcilmente podremos plantear ni siquiera el campo de discusin y menos dar una solucin satisfactoria, pues aquella que se d no afecta a la realidad misma de la situacin. Se puede dudar de que alguien movido de la ms elemental tica puede no querer que se respete al ser humano que es individuo-persona? Es lcito pensar que la diferencia de opiniones con respecto al empleo de blastocistos tempranos para la derivacin de clulas madre proceda de diferencias en el respeto a la dignidad inalienable que se debe atribuir a seres humanos personales y a que unos utilizan un lenguaje dogmtico y a-cientfico, que otros tienen una mentalidad utilitarista y ticamente relajada y que otros son los que tienen la verdad? Creo que no. Ms an, creo que pensar en estos trminos y plantear la situa-

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cin en ellos hace injusticia a todas las partes. Esta injusticia hace que los sectores se rebelen y que la discusin se polarice irremediablemente. Las diferencias se sitan en el reconocimiento de que unos aceptan que ciertos elementos biolgicos tienen la categora de ser humano-personal o una ligacin tan estrecha que lo site en la esfera del individuo-persona que es propiamente sujeto de dignidad y derechos. Otros no lo creen. La pregunta crucial es: cmo se define el ser humano individuo-persona? Y ms an, cundo se puede definir que una realidad tiene ya las caractersticas como potencia real (no slo como posibilidad) de un ser humano individuo-persona? Estas preguntas estn abiertas y la Ciencia en este momento ha abierto dudas sobre las definiciones dadas con anterioridad en las que estaban basados algunos presupuestos ticos, como el valor que deba atribuirse al embrin temprano. Evidentemente, el embrin es un ser humano individual y nico. Es ser porque toda entidad es ser. Es humano porque tiene las caractersticas genticas y de especie humana. Es individual porque todo lo que es indiviso in se y est separado de otro, es individuo. Es nico porque en el proceso de fecundacin se genera un conjunto de informacin gentica y celular nica. Por estas caractersticas, el embrin temprano humano por tener dignidad en la esfera de lo humano merece proteccin. Pero deducir de aqu que ese ser humano individual y nico, que es el cigoto, es al mismo tiempo persona o que haya que asimilarlo en dignidad a la persona, en su aspecto valorativo, es otro tema. La discusin est abierta y es necesaria una gran dosis de apertura responsable, prudencia y sosiego, adems de una gran renuncia a intereses partidistas, para abordarla con deseo de encontrar la verdad, aproximarnos a ella o actuar en lo desconocido con los mejores deseos de acertar y corregir si se ha hecho mal.

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