FAMILIAS ANTIBITICAS Lilia Gutirrez O.

FMVZ, UNAM Resumen La informacin relacionada con este tema requiere, segn clculos informticos, un promedio de 10 horas diarias de lectura. En el escrito que sigue se ha seleccionado la informacin relevante a la clnica, sin descuidar los aspectos fundamentales. El carcter curativo de los antimicrobianos los hace denominarse frmacos milagrosos y por ello su uso correcto es en la actualidad una prioridad mundial (OMS- 2009). Los lineamientos de uso presentados en este escrito pretenden guiar al lector para optimizar su accin clnica y abatir, en lo posible, el desarrollo de resistencias bacterianas, con base en la congruencia farmacocintica/farmacodinmica de cada frmaco y sus posibles combinaciones. Adicionalmente se destacan los rasgos txicos ms relevantes de cada familia Introduccin Relacin farmacocintica/farmacodinmica (PK/PD) en la actividad antibacteriana. La antibioterapia ideal-racional busca lograr curaciones bacteriolgicas y no solo clnicas. Para ello deben considerarse: el patgeno implicado, las zonas afectadas, as como el tipo de dao ocasionado (inflamacin, tipo de exudado, etc.). De lograrse lo primero, se evitarn reinfecciones y la generacin de cepas resistentes. A esto se le denomina racionalidad entre el destino de los antibacterianos en el organismo y su mecanismo de accin (relacin PK/PD). As, la correlacin actividad antibacteriana/concentracin antimicrobiana en plasma y tejidos, durante un tiempo determinado establece la forma y eficacia con la que que se resuelve un caso clnico. Con base en esto, se han descrito dos modelos de accin de los antimicrobianos: aquellos frmacos cuya eficacia depende de lograr una concentracin elevada en plasma y tejidos se denominan concentracin-dependientes (c-d) y los frmacos para los cuales es ms importante su presencia a una concentracin cercana a la mnima inhibitoria, clasificados como tiempo-dependientes (t-d). Algunas familias de antibacterianos presentan una rpida capacidad de destruccin bacteriana y para que este efecto se perciba clnicamente debe lograrse la mayor concentracin plasmtica del antibacteriano y con ello se registrar una rpida destruccin bacteriana y menos seleccin de mutantes. Las variables farmacocinticas clave son: Cmax/CMI y AUC/CMI. Por ejemplo la correlacin Cmax/CMI para aminoglicsidos y fluoroquinolonas vs. bacterias Gram + = 8 a 10 veces y 10-12, respectivamente y la proporcin AUC/CMI ser: bacterias Gram positivas > 3050 y bacterias Gram negativas > 100125 para aminoglicsidos y fluoroquinolonas respectivamente. Estos datos son bastante exactos; por ejemplo se ha encontrado que si AUC/CMI < 125 la eficacia clnica ser tan solo de 42% y la cura bacteriolgica del 26%. En contraste si AUC/CMI >125 las mismas variables seran 80% y 82% respectivamente. Si la proporcin se aumenta, sin llegar a toxicidad, mejorar el resultado referido. En contraste, hay antibacterianos que, una vez que logran detener el crecimiento bacteriano a una concentracin plasmtica y/o tisular, no consiguen un efecto adicional, ni ms rpido si se aumenta su concentracin, amn de que no es factible ganarlo en el organismo en dosis razonables. La relacin ptima para mximo efecto clnico ocurre a cierta concentracin srica y tisular cercana a la CMI, pero mantenindo dicha concentracin lo ms posible entre intervalos de dosificacin (ID) (T CMI al

menos el 75% del ID) y que esto se logre por ms das de lo que requiere un antibacteriano c-d. Ejemplos de antibacterianos t-lactmicos, macrlidos, tetraciclinas, sulfonamidas, fenicoles, fosfomicina, lincomicina y clindamicina. ANTIBACTERIANOS TIEMPO DEPENDIENTES: -LACTMICOS (penicilinas y cefalosporinas) Penicilinas (Bactericidas) Clasificacin: Penicilinas naturales: Penicilina G, penicilina V. Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina, hetacilina, bacampicilina. Penicilinas resistentes a penicilinasas: Cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina. Penicilinas de espectro extendido: azlocilina, carbenicilina, mezlocilina, piperacilina, ticarcilina Farmacodinamia: inhiben la formacin del peptidoglicano de la pared bacteriana, componente heteropolimrico ste, esencial en la estructura de la pared. La unidad de polimerizacin son los nucletidos de Park y los lactmicos evitan su polimeracin al impedir la transpeptidacin y carboxipeptidacin. Los lactmicos se anclan en sitios denominados protenas ligadoras de penicilina (PBP), adems inhiben al cidom lipotecico con lo que se libera la accin de una autolisina (hidrolasa murenica) en la pared. La suma de efectos provoca estallamiento de la bacteria pues tiene mayor presin dentro de su citoplasma por comparacin al medio. Farmacocintica: Las penicilinas naturales nicamente se administran por va parenteral. Logran valores teraputicos a los 15 a 30 min, la cintica de absorcin parenteral es similar en la mayora de las penicilinas naturales y semisintticas. Las penicilinas acidorresistentes pueden ser administradas va oral (PO) (penicilina V, fenoxietilpenicilina oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina, acidocilina, hetacilina, amoxicili0na trihidratada y ampicilina trihidratada). Las penicilinas naturales conservan relativamente bien su potencia en presencia de sangre, suero, pus y gran cantidad de bacterias. El volumen de distribucin (V d) de las penicilinas vara de bajo a regular dependiendo de la penicilina (la ampicilina tiene un Vd alto y la fenoximetilpenicilina y cloxacilina bajos). Como gua se puede considerar que la misma concentracin que hay en el plasma hay en los tejidos (1:1). En ausencia de inflamacin, las penicilinas presentan una baja distribucin a la barrera hematoenceflica, aumentando su concentracin en inflamacin de menngeas. Presenta baja distribucin a lquidos articulares, pleurales, pericrdicos y oculares y logran una alta distribucin a sangre, hgado, bilis, piel, semen e intestino. Las penicilinas naturales se excretan en un 80% por va renal y sin biotransformacin. Algunas penicilinas logran altas concentraciones en vescula biliar y duodeno como la ampicilina, hectacilina, meticilina, etc. Espectro: Penicilinas naturales: Streptococcus sp, Staphylococcus sp no productores de penicilinasa, una gran variedad de bacilos Gram- como Corinebacterium sp, Listeria monocytogenes, Pasteurella multocida y Haemophilus sp, bacterias anaerobias Gram+ y Gramcomo: Fusobacterium sp, Peptococcus sp, Peptostreptococcus sp, Bacteroides sp y Clostridium sp. Aminopenicilinas: mismo espectro que las penicilinas naturales, pero con actividad contra algunas enterobacterias como Escherichia coli, Proteus mirabilis y Salmonella sp. Son inactivas contra Staphylococcus productores

de penicilinasas, Pseudomona sp y Bacteroides sp. Penicilinas resistentes a penicilinasas: Staphylococcus sp que son resistentes a las penicilinas naturales y a las aminopenicilinas, en general su actividad es menor que el de las penicilinas naturales y las aminopenicilinas contra otras bacterias Gram+ y Gram . Penicilinas de espectro extendido: tienen la mayor actividad contra Gram- aerobias y anaerobias y contra Bacteroides fragilis que todos las dems penicilinas, tienen buena actividad contra la enterobacterias y algunas Pseudomonas. La carbenicilina y ticarcilina tienen buena actividad contra Escherichia coli, Morganella morgani, Proteus sp y Salmonella sp. La meslocilina y la piperacilina tienen buena actividad contra Enterobacter sp, Citrobacter sp, Klebsiella sp y Serratia sp. Tienen actividad contra bacterias Gram+ aerobias y anaeroias, pero menor al de las penicilinas naturales o aminopenicilinas. Resistencia: muchas bacterias Gram- presentan una resistencia natural a la penicilina G y a otras penicilinas. Otro mecanismo de resistencia es por la liberacin -lactamasas) -lactamico, las lactamasas se pueden transmitir va plsmidos. Tambien se presentan mutaciones o sobreexposiciones del sitio diana. Efectos adversos: presentan baja toxicidad, aunque cabe la posibilidad de desarrollar reaccin alrgica con cualquiera de ellas. Las penicilinas no son nefrotxicas, sin embargo cuando se les usa en animales con problemas renales puede agravar los cuadros o la combinacin con AINEs o cualquier otro frmaco nefrotxico. Interacciones: Las biodisponibilidad de las penicilinas se ver afectadas por diversos factores, entre ellos, la presencia de metales pesados los cuales alteran al anillo de tiazolidina, todos los -lactmicos se degradan rpidamente en cuanto entran en contacto con el agua. La presencia lactmica que presentan una ligera actividad antibacteriana, se unen de manera irreversible al -lactamasas, previniendo de esta manera la hidrlisis de las penicilinas. No deben combinarse con otros antibacterianos con propiedades bacterisoestticas como aminoglucsidos y de cloranfenicol, eritromicina y tetraciclinas ya que antagonizan el efecto de las penicilinas. El cido acetilsaliclico, la indometacina y la fenilbutazona incrementan la concentracin srica de las penicilinas, debido a que las desplazan de sus sitios de unin a la protena plasmtica y a que compiten por su transportador activo a nivel renal. Cefalosporinas (bactericidas) Clasificacin: 1a generacin: cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefacetrilo, cefalexina, cefadroxilo. 2a generacin: cefamandol, , cefonicida, ceforanida, cefuroxima, cefoxitina, cefmetazol y cefotetan. 3a generacin: cefotaxima, ceftriaxona, latamoxef, cefoperazona, cefsulodium, ceftazidina, cefetamet, cefixima, ceftiofur. 4 a generacin: cefepima, cefquinoma y cefpiroma. Farmacodinamia: Bactericidas, mecanismo de accin parecido al de las penicilinas, inhiben el pptido glucano de la pared bacteriana, aunado a esto inhiben a una protena llamada cido lipotecoico, que modera la accin de una enzima denominada autolisina, que a su vez media la constante renovacin de las unidades estructurales de la pared celular acelerando la prdida de la capacidad formadora de pared bacteriana, induciendo as la destruccin de la bacteria.

Farmacocintica: Son pocas las cefalosporinas que tienen buena biodisonibilidad por PO y su absorcin no es suficiente para casos graves como la septicemia. Las cefalosporinas para administracin IV e IM son: cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefamandol, cefonicida, ceforaniday cefuroxima. Para administracin parenteral (IM, SC): cefacetrilo, cefaloridina, cefotaxima, ceftriaxona, latamoxef (sinttico), cefoperazona, cefsulodium, ceftazidima, cefepima, cefquinoma y cefpiroma. Para va oral: cefradina, cefalexina y cefadroxilo, cefuroxima, cefetamet, cefixima. Las cefalosporinas, en general, tienen una alta distribucin, legando incluyso hueso (1 generacin). Logran concentraciones teraputicas en lquido pleural, sinovial, pericrdico y rin, orina y bilis. La mayora de las cefalosporinas de 1 y 2 generacin tienen una pobre distribucin a SNC, humor acuoso y prstata. En contraste, las de 3 generacin tienen buena distribucin a SNC. En general, atraviesan barrera placentaria del 90%. Las cefalosporinas se biotransforman a nivel heptico, algunas generan metabolitos activos como cefotaxima, ceftiofur, cefalotina, cefazolina y cefapirina. El mayor porcentaje de eliminacin es por secrecin tubular renal y/o por filtracin glomerular. Espectro: 1a generacin: principalmente Gram+ y con muy poca actividad contra Gram-. Por va parenteral activas contra Streptococcus bovis -hemoltico, Staphylococcus intermedius y S. aureus, Proteus mirabilis, Hemophilus equigenitalis y algunas cepas de E. coli, Klebsiella sp., Actinobacillus sp. Corynebacterium sp y Pasteurella sp. Activas contra la mayora de anaerobios, a excepcin de Bacteroides fragilis. Son resistente Enterococcus faecalis, E. faecium, Rhodococcus equi algunos estafilococos, Proteus sp. indol-positivos, Pseudomonas sp., Enterobacter sp., Serratia sp. y Citrobacter sp.. 2a generacin: Eficaces contra Gram+ y Gram- y tienen actividad contra Bacteroides fragilis.. 3a generacin: actividad contra Gram+ y Gram-, incluyendo a Salmonella sp. y Proteus sp., la ceftazidima y la cefoperazona tienen actividad contra Pseudomona aeruginosa. . 4a generacin: mismo espectro que 3a generacin -lactamasas, enterobacterias, pseudomonas y anaerobios. Efectos adversos: Al igual que las penicilinas pueden generar reacciones de hipersensibilidad. Administradas porPO pueden generar ocasionalmente anorexia, vmito y diarrea. Algunas cefalosporinas alteran la flora gastrointestinal y promueven la generacin de superinfecciones particularmente en especies fermentadoras de colon y roedores. Se ha informado de tromboflebitis despus de la aplicacin IV, pero no es frecuente o dolor a la administracin por va IM o SC. Pueden inducir nefrotoxidad en menor grado que los aminoglicsidos, en especial cuando coexiste una lesin previa. Interacciones: El probenecid, administrado junto con las cefalosporinas, disminuye la eliminacin incrementando la concentracin srica prolongando la vida media. SULFONAMIDAS (bacterioestticos) Clasificacin: Corta duracin: Sulfacetamida, sulfametazol, sulfatiazol, sulfisoxazol. Intermedia duracin: sulfadimetoxina, sulfisoxazol, sulfapiridina, sulfacloropiridacina, sulfametacina, sulfadiacina. Larga duracin: sulfametilfenazol, sulfabromometacina, sulfametacina, sulfaetoxipiridacina. Entericas: succinilsulfatiazol, sulfaguanidina, sulfaquinoxalina, ftalilsulfatiazol, sulfasalacina.

Farmacodinamia: La sulfanilamida y el cido paraaminobenzoico (PABA) poseen acciones altamente antagnicas por lo que impiden la utilizacin de este compuesto para la sntesis de dihidrofolato ( cido flico), esto reduce la actividad del tetrahidrofolato (cido folnico) el cual es un componente esencial de las coenzimas responsables del metabolismo celular que participan en la sntesis de bases pricas y para la biosntesis de metionina, glicina y formilmetionil-RNA. Las clulas de los mamferos requieren cido flico preformado ya que no pueden sintetizarlo y por lo tanto no son atacadas. Farmacocintica: La mayora de las sulfonamidas se absorben bien en el intestino a excepcin de las entricas, logran buena distribucin a tejidos llegando a SNC en bajas concentraciones, siguindole los huesos y el tejido adiposo. Todas las sulfonamidas atraviesan barrera placentaria logrando concentraciones en el feto y en membranas fetales. Las sulfonamidas circulantes se metabolizan principalmente en el hgado y una pequea proporcin en el pulmn, siendo principalmente por acetilacin, el frmaco acetilado es menos soluble y tiende a precipitarse con mayor facilidad en tbulos renales y sobre todo en medios cidos, como la orina de carnvoros y aves. El frmaco acetilado es generalmente inactivo y menos soluble, excepto en el caso de la sulfacetamida. Otras va metablicas incluyen a la conjugacin glucurnica y a la hidroxilacin aromtica (principal en bovinos), el conjugado glucurnico es soluble en agua se elimina y rpidamente por orina. El perro es deficiente acetilador y se debe evitar la sobredosificacin en esta especie. Su principal va de eliminacin es renal por filtracin glomerular. Espectro: Se consideran de amplio espectro aunque tienen actividad antimicrobiana variable contra microorganismos Gram+ y Gram. Entre los microorganismos considerados como sensibles se encuentran: Streptococcus pyogenes, S. agalactie y S. dysgalactie, S. equi, Bacillus anthracis, Clostridium sp., Hemophilus influenzae, H. dycreyi, H. suis., Brucella sp., Vibrio cholerae, Yersinia pestis, Nocardia sp., Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Staphylococcus sp., S. aureus., Actynobacterium sp., Pasteurella sp., P. haemolytica, P. multocida, Shigella sp., Klebsiella sp., Aerobacter sp., Proteus sp., Chlamydia sp., Criptosporidium sp., Actinomyces sp., A. bovis., Calymmatobacterium granulomatis, Eimeria sp., Isospora sp., Actinobacillus lignieresi., Coccidia sp., Corynebacterium pyogenes, Erlichia canis., Fusiformis Necrphorus., Klebsiella sp., Moraxella bovis, Salmonella sp. Entre los de susceptibilidad moderada: Aerobios Gram+: estafilococos y estreptococos, Aerobios Gram-: Enterobacter sp., Escherichia coli, Klebsiella sp., Proteus sp., Actinobacillus sp., Haemophilus sp., Pasteurella sp. y Pseudomona sp. Anaerobios: Bacteroides sp., Fusobacterium sp. Los microorganismos considerados resistentes son: Mycobacterium sp., Mycoplasma sp., Rickettsia sp., Pseudomona aeuroginosa, Leptospira sp., Erysipelothix rhusiopathiae y espiroquetas. Resistencias: se da una menor penetracin de la sulfonamida a la bacteria por modificaciones cromosomales de la bacteria, asimismo se da una produccin de enzimas dihidropteroato insensibles o hiperproduccin de PABA. La resistencia mediada por plsmidos es muy comn y existe resistencia cruzada entre sulfonamidas. Otro mecnismo de resistencia esta dado por que el microorganismo desarrolla la facultad de metabolizar sustancias que antes no usaba o que le eran txicas o simplemente obtener las de su microambiente. No existe resistencia cruzada entre sulfas y diaminopirimidinas. Efectos adversos: Por insuficiencia en la excrecin se presenta a nivel renal: (cristaluria, hematuria y obstruccin, generalmente posterior a varios das de tratamiento o en animales deshidratados o con problemas renales previos, estos factores provocan que las sulfonamidas se precipiten formando cristales que perforan y desgarran las clulas llegando en ocasiones a ser tan numerosos como para

formar clculos que obstruyen los tbulos colectores, la pelvis renal o los urteres. Otros signos de toxicidad son: neuritis perifrica y degeneracin mielnica, anomalas hematopoyticas como: agranulocitosis leucopenia, anemia, trombocitopenia, reduccin de la hemoglobina, hipoprotrombinemia, en aves se ha reportado una disminucin en la produccin y deformacin del cascarn, en perros se desarrolla queratoconjuntivitis seca y reacciones cutneas severas incluyendo epidermolisis necrosante. Interacciones: La combinacin de sulfonamidas con diaminopirimidinas se menciona como una sumacin de 20 veces la potencia de la sulfonamida. Cuando se combinan con tetraciclina, principalmente la sulfametacina se ha encontrado una mayor efectividad teraputica contra salmonelosis porcina, la combinacin de sulfametacina + pirimetamina se utiliza en el tratamiento de toxoplasmosis canina, felina y ovina. DIAMINOPIRIMIDINAS (bactericida) Miembros de la familia: Trimetoprim, ormetoprim, baiquiloprim, metoprim, tetroxoprim y primetamina. Farmacodinamia: interfieren en el metabolismo del cido flico, pero lo hacen en un paso posterior a las sulfonamidas, impidiendo la transformacin de dihidrofolato en tetrahidrofolato, por inhibicin de la enzima dihidrofolato reductas. Farmacocinetica: tienen buena biodisponibilidad por va oral, se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos orgnicos, incluso lquido prosttico, llega a tejido nervioso con mayor facilidad cuando las meninges se encuentran inflamadas y puede encontrarse hasta un 50% de la concentracin srica. Alcanzan altos niveles particularmente en hgado y rin. La vida media depende del antibacteriano, siendo el trimetoptim el de vida media ms corta, siendo de 2 h en perros, 2-3 h en caballos y en aves comerciales y 1 h en bovinos, en contraste el aditoprim llega a tener vidas medias de 15 horas en becerros. Se metaboliza en hgado por oxidacin y conjugacin, la mayar eliminacin se da va renal y en menor proporcin por la bilis. Espectro: In vitro son activas contra una gran variedad de cocos grampositivos y bacilos gramnegativos. P. aeruginosa, Bacteroides sp, Mycobacterium tuberculosis, Treponema sp, Mycoplasma spp. La mayora de anaerobios son resistentes. Resistencias: Se reportan mutaciones que impiden la penetracin del antibacteriano a la bacteria o la presencia de bombas de expulsin del mismo, modificacin de la dihidrofoloato reductasa. Efectos adversos: Estn contraindicadas en neonatos y en animales con insuficiencia renal. Se recomienda no administrar en animales con dao heptico, se ha reportado trastornos transitorios de los niveles de enzimas hepticas, de bilirrubina y en los niveles sricos de creatinina. Las manifestaciones de toxicidad ms frecuentemente reportadas son dermatolgicas (dermatitis) y trastornos gastrointestinales (nuseas, vmitos). Las alteraciones hematolgicas (trombocitopenia, leucopenia, anemia hemoltica, etc.) son raras, en humanos se presentan en pacientes como la deficiencia de folatos. El trimetoprim a dosis altas, puede provocar muerte fetal en conejos.

MACRLIDOS, LINCOSAMIDAS Y PLEUROMUTILINAS (bacterioestaticos) Clasificacin: Actualmente se conocen cerca de 200 compuestos clasificados como macrlidos, los cuales pueden contener desde 8, hasta 72 tomos de carbono con enlaces glucosdicos con uno o varios azcares neutros o bsicos. Macrlidos: se dividen en: 14 tomos de carbono: eritromicina, oleandomicina, troleandomicina, roxitromicina, claritromicina. 15 tomos de carbono: azitromicina. 16 tomos de carbono: espiramicina, josamicina, tilosina, carbomicina. No clasificados: tilosina. Lincosamidas: clindamicin, lincomicina, pirilamicina. Pleuromutilinas: tiamulina. Farmacodinamia: Ejercen su actividad antimicrobiana al obstaculizar la sntesis de protenas en la bacteria a nivel ribosmico, se fijan al sitio P de la unidad 50 S del mismo, ste sitio est constituido de dos molculas de ARN y 33 protenas diferentes e impiden la reaccin de translocacin en la cual la cadena de pptido en crecimiento se desplaza del sitio aceptor al donador, produciendo protenas disfuncionales. Farmacocintica: tienen buena absorcin PO, al igual que por otras vas como son la IM, SC, nasal, intraocular, etc., tienen un alto volumen de distribucin a tejidos y fluidos corporales con excepcin del LCR y cerebro, logra altas concentraciones en tejido pulmonar, la zitromicina, roxitromicina, tilmicosina y espiramicina tienen una vida media prolongada. Se matabolizan por desmetilacin, siendo la mayora de los metabolitos inactivos, el 90% se eliminan por heces y el 1-2% en orina. Los macrlidos se concentran en clulas fagocticas, principalmente macrfagos y neutrfilos, incrementan la quimiotaxis y fagocitosis. Espectro: Se llegan a acumular hasta 100 veces ms en el interior de bacterias Gram+ que en las Gram-, siendo casi nula su actividad contra stas ltimas. El 50 % de los estreptococos del grupo (enterococos) son resistentes. Su actividad para estafilococos es variable.Cocos grampositivos anaerobios: cepas de peptococos y peptoestreptococos son sensibles a macrlidos. Son poco tiles contra cocos gramnegativos anaerobios y los aerobios gramnegativos. Se consideran de eleccin en sepsis por: Bordetella sp., Legionella sp., Haemophylussp., Chlamydia sp. Mycoplasma sp., Ureaplasma sp. y Campylobacter sp. Se han utilizado con buena efectividad frente a Bacillum antracis, Corinebacterium sp., Actinomices sp., Clostridium tetani. Resistencias: generalmente es plsmido mediada, que pueden conllevar a disminucin de la permeabilidad, modificacin del sitio diana o inactivacin enzimtica por hidrolizis del anillo lactnico (descrita en bacilos Gram negativos). Efectos adversos: no se recomienda administrarlos en animales con insuficiencia heptica y/o renal. El uso de macrlidos puede verse limitado en algunos casos por desbalances de la flora GI (colon-fermentadotes) y diarrea a menudo mortales cuando se administran PO, las administraciones IM provocan dolor e inflamacin en el sitio de inyeccin. Interacciones: Algunos macrlidos, principalmente la eritomicina son inhibidores del citocromo P450 produciendo una disfuncin metablica que evita el metabolismo de otros frmacos, v.g., depresores del SNC. Se presentan antagonismos cuando se administra con fenicoles, lincomicinas, estreptograminas y otros macrlidos ya que presentan el mismo mecanismo de accin. La eritromicina tiene sinergismo con la tetraciclina, frente a los estreptococos y estafilococos y posiblemente con la polimixina E, se ha utilizado la combinacin de tilosina-sulfonamida para tratamientos de infecciones respiratorias. En combinacin con tetraciclinas tiene un efecto sinrgico contra Pasteurella sp. Junto con dihidroestreptomicina hay adicin de efectos ya que la tilosina actuar en contra de micoplasma y

otras bacterias sensibles y la dihidroestreptomicina contra bacterias como E. coli y otros anaerobios Gram-. TETRACICLINAS (bacterioestticas) Clasificacin: Naturales: tetraciclina (aeromicina), clortetraciclina (aureomicina), oxitetraciclina (terramicina), Semisintticas: minociclina, doxiciclina. Farmacodinamia: no se ha establecido con exactitud un mecanismo de accin, pero se sugieren las siguientes posibilidades: quelacin de cationes intracelulares e inhibicin de sistemas enzimticos. Unin a subunidad 30S ribosomal y en cierta medida a la subunidad 50S bloqueando la fijacin del aminoacil-tRNA al sitio aceptor del complejo formado por el mRNA del ribosoma impidiendo as la adicin de nuevos aminocidos a la cadena peptdica evitando la elongacin de las cadenas peptdicas. Farmacocintica: buena absorcin PO, logrando una Cpmax en 2-4 h en carnvoros. Sufren ciclo entero-heptico lo que les proporciona vidas medias relativamente largas (5-8 h). La presencia de leche y sus subproductos, productos con Al, Ca2+, Mg2+, Fe y otros iones di o trivalentes inhiben su absorcin, las adicin de acidificantes en el alimento aumenta su biodisponibilidad. La doxiciclina y minociclina son ms biodisponibles que las tetraciclinas naturales, son mas liposolubilidad presentando una mayor distribucin a tejidos, en general las tetraciclinas se concentran en bazo, hgado, pulmn, lquido pleural, prosttico, asctico y sinovial. En bilis, se concentran de 5-15 veces ms que en plasma. Atraviesan barrera placentaria. Se depositan en sitios de osificacin activa de la difisis y epfisis, en el cascarn del huevo y en dientes, ocasionando deformidad en los depsitos de calcio de estas estructuras cuando se dan dosificaciones prolongadas. A excepcin de la minocilina y la doxicilina las tetraciclinas se eliminan sin metabolizar, el 90% de su eliminacin es en heces. Espectro: amplio espectro, actan eficazmente contra bacterias Gram + y en menor grado contra las Gram-. su potencia in vivo no es igual a su capacidad clnica in vitro. Bacterias sensibles: Streptococcus sp., Clostridium sp., Klebsiella pneumoniae, Brucella sp., Hemophilus influenza, Hemophilus pertusis, los neumococos y gonococos. Moderadamente sensibles: Corynebacterium sp., Escherichia coli, Pasteurella sp., Salmonella sp., Bacillus anthracis, Clamidia sp., Mycoplasma sp., Actinobacillus sp., E. coli, amibas y otros protozoarios y ricketsias, p. ej. Erlichia sp., Haemobartonella sp. y Anaplasma sp. y meningococos. Resistentes: Mycobacterium sp., Proteus vulgaris, Pseudomona aeruginosa, Serratia sp. Resistencias: La resistencia est mediada por plsmidos y se manifiesta como una reduccin en la entrada de las tetraciclinas hacia la bacteria y un aumento en la salida de las mismas por bombas membranales especializadas. Interacciones: Son incompatibles con iones mono,di o trivalentes, son compatibles con sulfonamidas, tilosina y tiamulina resultando en sinergias y aumento de eficacia contra algunos patgenos como Pasteurella sp. y micoplasmas. Son incompatibles con las penicilinas y cefalosporinas y compite con el cloranfenicol por los mismos sitios de accin. Efectos adversos: las administraciones IM son irritantes, los problemas gastrointestinales son frecuentes y pueden estar dadas por diarreas, nuseas y anorexia. Las superinfecciones son comunes por la alteracin en la flora normal. Toxicidad sobre tejidos calcificados principalmente en animales jovenes se ha observado hipoplasia del esmalte de los dientes, as como coloracin amarillogriscea y

trastornos al crecimiento en el tejido oseo. No se recomienda el uso en animales gestantes. Toxicidad heptica por infiltracin lipdica difusa del hgado en dosificaciones prolongadas IV. Toxicidad renal relacin con una disfuncin renal previa. Las tetraciclinas pueden aumentar el nitrgeno ureico sanguneo cuando se administran diurticos. FENICOLES (bacterioestaticos) Miembros de la familia: cloranfenicol (prohibido en medicina veterinaria), tianfenicol, florfenicol. Farmacodinamia: inhiben la sntesis de protena unindose a las subunidades ribosomales susceptibles 50S. Se destaca por inhibir la peptidil transferasa y de esta manera previene la transferencia de amino cidos y la formacin de cadenas peptdicas y subsecuentemente la formacin de protenas bacterianas inhibiendo la formacin de la nueva pared celular en su primera etapa. Farmacocinetica: en la mayora de las especies, se distribuyen ampliamente en los tejidos y rganos, como pulmn, corazn, pncreas, msculo esqueltico, bazo y lquido sinovial. . La vida media del tianfenicol en rumiantes es en promedio de 3.5 h y del tianfenicol de 2 h. Las concentraciones son relativamente ms altas en bilis, rin, intestino delgado y orina. La fraccin no metabolizada se elimina casi en su totalidad por orina. Espectro: el florfenicol tiene una espectro de accin superior al de tianfenicol, acta efectivamente contra microorganismos Gram+ y Gram-, destaca la eficacia sobre Proteus mirabilis, Proteus indol+, Shigella sp., Salmonella sp., Staphylococcus sp., Citrobacter sp., Bacteroides sp., Actinobacter sp., Haemophilus sp. y enterococos, se ha demostrado su actividad in vitro contra Haemophilus somnus, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi y suis y Shigella dysenteriae, as como contra algunas bacterias resistentes al cloranfenicol.Tambin se ha demostrado su actividad tanto in vitro como in vivo contra las principales bacterias involucradas en el complejo respiratorio bovino que incluyen Pasteurella haemolytica y Pasteurella multocida, as como las involucradas en los problemas interdigitales de los rumiantes Fusobacterium necrophorum y Bacteroides melaninogenicus. Resistencias: se dan por mutacin o plasmidomediadas, se ha reportado modificaciones del sitio diana, y modificaciones en la permeabilidad, el gnero Enterobacteriae puede inactivar al cloranfenicol y al tianfenicol por acetilacin del grupo OH- en los tomos de carbono 1 y 3 de la cadena del propanediol (aliftica), lo cual no ocurre en el caso del florfenicol ya que posee una unin flor, que le permite ser ms potente contra microorganismos resistentes a los miembros de la familia de los fenicoles. Efectos adversos: producen irritacin moderada en el sitio de inyeccin. En equinos se presentan diarrea a dosis elevadas por PO parenteral, en becerros se observa anorexia marcada, disminucin del peso, cetosis ligera (secundaria a la anorexia), disminucin en la actividad ruminal, heces lquidas, menor consumo de agua y menor produccin de enzimas sricas (incluyendo a la alanina minotransferasa, aminoacil transferasa, aspartato amino transferasa y lactasa y deshidrogenasa). En bovinos hay diarrea (generalmente transitoria), disminucin en el consumo de agua y de alimento. Interacciones: inhibe el sistema microsomal enzimtico heptico, por lo que no es recomendable administrarlo conjuntamente con frmacos que se metabolicen por esta misma va, el tianfenicol tiene unn efecto aditivo cuando se administra en el agua de bebida de las aves, cuando se administran con bromhexina aumenta su disponibilidad en vas areas.

ANTIBACTERIANOS CONCENTRACIN DEPENDIENTES AMINOGLICOSIDOS (bactericidas) Miembros de la familia: Estreptomicina, dihidroestreptomicina, amikacina, gentamicina, kanamicina neomicina tobramicina, bambermicina Farmacodinamia: La unin del aminoglicsido se da por la electropositividad de los aminoglicsidos y por la electronegatividad de la superficie celular, para que el antibitico ingresa a la bacteria se requiere de un transporte activo dependiente de oxgeno y relacionado con el transporte de electrones, esto altera la permeabilidad de la membrana bacteriana, se unen de manera irreversible a los receptores proteicos en la unidad ribosomal 30S donde bloquean la formacin de ARNm (cido ribonucleico mensajero) y ARNt (cido ribonucleico transportador) y como resultado se produce una protena no funcional. Farmacocintica: Los aminoglicsidos no poseen buena aborcion PO cuando se llegan a administrar por esta va su eficacia se limita al lumen intestinal. Cuando se administran va IM SC se absorben rpidamente, logrando biodisponibilidades superiores al 90%, alcanzando su Cpmax aproximadamente en 30 min. La absorcin tpica es limitada, poseen una baja distribucin a tejidos, por lo que no se encuentran concentraciones en tejido cerebral o respiratorio, lquido cerebroespinal, fluidos oculares y secreciones. La administracin de aminoglicsidos por va IV logra concentraciones adecuado entre el plasma y en tejido pulmonar. Se da acumulacin de stos frmacos es en la corteza renal y en el odo interno, por lo que pueden daar a las clulas ciliares y producir sordera, en el filtrado glomerular son captados por las clulas tubulares con cargas contrarias, formando complejos entre fosfolpidos y el aminoglicsido dando lugar a vesculas pinocitsicas que se incorporan a los lisosomas donde puede provocar disfunciones en lisosomas, mitocondrias y enzimas y como consecuencia alteran la filtracin glomerular. Por su limitada distribucin se les ha utilizado con xito en septicemias producidas por bacterias aerobias Gram-. El 80-85% se excreta por la orina y el resto se fija al rin; prcticamente no hay biotransformacin. Espectro: Se utilizan principalmente en el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos aerobios Gram- incluyendo Pseudomona aeruginosa, y pueden tener actividad contra algunos organismos Gram+, como Staphylococcus aureus, S. pyogenes y S. pneumoniae algunas especies de micobacterias, micoplasmas y espiroquetas. Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activas frente a Mycobacterium tuberclosis. Resistencias: La induccin de resistencias es relativamente rpida, est dada por enzimas inactivadoras, falta de modificacin de la permeabilidad de la membrana o bombas de expulsin de los antibiticos algunos de estos mecanismos estn mediadas por plsmidos. Efectos adversos: En potros se ha informado de nefrotoxicidad por la aplicacin constante de neomicina en heridas externas de la piel. La informacin acerca de la toxicidad que generan los aminoglicsidos ha sido tomada primariamente de literatura sobre teraputica y los efectos en humanos. En cualquier especie pueden causar ototoxicidad. En la prctica veterinaria, la principal toxicidad de los aminoglicsidos, es la nefrotoxicidad. La parlisis neuromuscular se considera menos frecuente que la nefrotoxicidad y ototoxicidad, pero llega a ocurrir en animales debilitados o cuando se aplica posterior a la anestesia. Particularmente, si la administracin es por va IV.

Interacciones: Poseen un ef -lactmicos, aunque no necesariamente hay compatibilidad qumica. Cuando se administran con antiinflamatorios no esteroidales y diurticos se aumenta la probabilidad de producir toxicidad renal. Los efectos miorelajantes son ms evidentes aplicando el aminoglicsido por va IV o con una medicacin concurrente con otros frmacos que abatan el tono, como el amitraz, ivermectinas y los relajantes musculares. QUINOLONAS (bactericidas) Clasificacin: quinolonas: cido nalidxico, a. pipemidico, a. piromidico, oxolnico. 1a generacin de floroquinolonas: Flumequina. 2a generacin: norfloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, ofloxacina, lomefloxacina, temafloxacina, pefloxacina, fleroxacina. 3 a generacin: tosufloxacina, enrofloxacina, levofloxacina, sparfloxacina. 4a generacin: sarafloxacina, danofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina, clinafloxacina, trovafloxacina, sitafloxacina, gemifloxacina, pazufloxacina y balofloxacina. Farmacodinamia: consiste fundamentalmente en la inhibicin de la sntesis de DNA bacteriano, provocada por el bloqueo de la subunidad A de la DNA girasa (topoisomerasa II), enzima perteneciente al grupo de las topoisomerasas, las cuales en nmero de cuatro, son esenciales para la duplicacin del DNA. Adems de la topoisomerasa II existe participacin de la topoisomerasa IV, encargada de separar la parte replicada del DNA. El bloqueo de esta ltima tiene su mayor importancia en las bacterias Gram positivas siendo secundario en las Gram negativas. Al ser inhibidas las topoisomerasas y quedar sin reparacin porciones daadas del DNA, esto desencadenara un proceso de endonucleosis (produccin de endonucleasas), adems de todo ello se induce un sistema de sntesis no replicante de DNA e inhibicin de la divisin celular sobre toda la filamentacin, seguida de muerte celular y por ende, una efectiva accin bactericida. Farmacocintica: tienen buena biodisponibilidad por va oral siendo los ms bajos el cido nalidxico y la ciprofloxacina con 60% y llegando a ser superiores al 95% para ofloxacina, lomefloxacina, gatifloxacina y algunas ms de 4a generacin, poseen vidas medias relativamente prolongada, logran concentraciones teraputicas en sueros, pulmones, hgado, corazn, hueso, prstata, secreciones salivales, mucosas nasales, rin, etc. Con excepcin de las quinolonas (ac. nalidxico) que poseen volmenes de distribucin bajos. Se eliminan principalmente metabolizadas, teniendo algunas de ellas metabolitos 100% activos (enrofloxacina se metaboliza a ciprofloxacina). Las rutas metablicas involucran dealquilacin, glucuronizacin, oxidacin, sulfoxidacin, acetilacin y ruptura del anillo piperaznico. La eliminacin se da principalmente por filtracin glomerular y secrecin tubular. El porcentaje de eliminacin por va biliar vara entre especies, se puededarcirculacin entero-heptica de fluoroquinolonas. Espectro: quinolonas: principalmente bacterias G-, 1a generacin de floroquinolonas: Bacterias Gram- (E. coli, Proetus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Salmonella, Shigella) excepto pseudomonas 2 generacin: el mismo espectro anterior extendiendose a: P.aeruginosa, N.gonorrhoeae, S. aureus, S. epidermidis, (incluyendo meticillin-resistente), H. influenzae, H. Ducrey, M. Catarrhalis (incluyendo los productores de penicilinasas), grmenes multirresistentes a cefalosporinas, penicilinas y aminoglucsidos, V. Cholera, Campylobactre, Y. Enterocolica, Acinetobacter, Microbacterias y algunos patgenos atpicos, 3a generacin: similar al anterior expandiendose a bacterias Gram positivas (estreptococos pyogenes y neumococo penicilin-sensible y

penicilin-resistente) y atpicas. 4a generacin: Similar al anterior expandiendose a bacterias anaerobias (clostridium y bacteroides). Resistencias: no se han reportado plsmidos de resistencia, las resistencias son por mutacin, los principales mecanismos de resistencia son por modificacin del sitio diana, disminucin de la permeabilidad al antibacteriano y por bombas de expulsin. Efectos adversos: El efecto adverso ms conocido de la familia de quinolonas y floroquinolonas es la erosin del cartlago articular en crecimiento Este efecto se ha observado en animales jovenes tratados con dosis 6 veces mayores a las recomendadas (FDA), son ms susceptibles los perros a los rumiantes y equinos. Dentro de sus efectos adversos se mencionan: nuseas, diarrea, vmitos, dispepsia y colitis pseudomembranosa, la neurotoxicidad se refleja por mareos, cefalea, inquietud, depresin, insomnio y somnolencia, excepcionalmente pueden presentarse reacciones psicticas, alucinaciones y convulsiones de tipo gran mal (todo ello reportado en humanos), las reacciones de hipersensibilidad incluyen eritema, prurito y urticaria siendo infrecuentes. La toxicidad renal no es un hallazgo frecuente, pero se ha informado la cristaluria a dosis altas de norfloxacina, las fluoroquinolonas no son nefrotoxicas pero pueden agravar casos de nefrotoxicidad. A excepcin de norfloxacina y ciprofloxacina se han reportado casos de fotosensibilidad cutnea, las reacciones se desencadenan despus de iniciado el tratamiento y desaparecen al suspender el medicamento. En gatos y en humanos se ha reportado la aparicin de cataratas con uso prolongado. Se ha reportado elevaciones del nivel de transaminasas y neutropenia, con el uso de fluoroquinolonas de 4 generacin, las cuales ceden cuando se interrumpe el medicamento. As mismo el efecto adverso reportado con las fluorouinolonas ms modernas (levofloxacino, moxifloxacino, flerofloxacino, trovafloxacino, grepafloxacina), es la prolongacin del intervalo QT lo cual puede conllevar a la aparicin de arritmias peligrosas. En algunos animales la pefloxacina induce disminucin del proceso de espermatognesis con o sin atrofia testicular. Interacciones: Las fluorquinolonas se antagonizan con macrlidos, fenicoles y tetraciclinas frente a estreptococos y enterococos. Disminuyen la depuracin y aumentan la vida de eliminacin de la teofilina y cafena, induciendo un aumento en sus concentraciones sricas. La enrofloxacina a dosis teraputica causa una inhibicin de las enzimas hepticas P450IA1 y IA2. Se ha reportado que la enrofloxacina en dosis teraputicas inhibe las monooxigenasas microsomales (citocromo P-450) en de pollos. Se ha informado un incremento en la frecuencia e intensidad de los ataques en perros epilpticos bajo tratamiento con fenobarbital cuando se le administr enrofloxacina. Conclusiones 1. La informacin generada sobre antibacterianos en medicina veterinaria requiere actualizacin constante. 2. Deben de utilizarse los anitibacterianos siempre a las dosis adecuadas, con el intervalo congruente con su farmacocintica y durante el tiempo necesario para lograr un elevado porcentaje de curaciones bacteriolgicas. 3. El uso prifilctivo y/o metafilctico debe realizarse las mismas dosis que las teraputicas. 4. Antes de administrar antibacterianos se deben ponderar otras opciones como anisepcia, desinfeccin, higiene, vacunacin,etc. Para prolongar la vida til de los antibacterianos.

Literatura consultada: Adams, H.R.: Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 8 th ed. Iowa State University Press, Ames. 2001. Sumano, H. y Ocampo, L.: Farmacologa Veterinaria. 3 ed. McGraw Hill. Mxico. 2006. Prescott, J.F., Bagsot, J.D.: Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine. 3 rd ed. Iowa State University Press. Ames. 2000