Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP CADERNO DE MOLSTIAS INFECCIOSAS (II) 4 ANO FMUSP Este resumo foi baseado em anotaes

feitas no computador durante as aulas de MI ministradas turma B do 4 ano da FMUSP no ano de 2011, complementadas pelo caderno da Ana Lu 95 e outras eventuais fontes (caderno do Henrique 96, caderno do Frati 96 ). As imagens, em sua maioria, foram retirada dos slides disponibilizados pelos profes sores ou do google. A distribuio dos assuntos ocorreu de acordo com a distribuio prvia imposta pe la prpria disciplina, que divide a matria em 6 compartimentos: BCP (preventiva), MC (microbiologia), IM (imunologia), MI (Clnica),PT (patologia) e PR (parasitologia) . Em alguns momentos, no houve coerncia entre o que estava no programa e o que foi dado em aul a. Nesses casos, tomou-se como pripridade para o resumo aquilo que foi dado em aula . Por fim, cabe a ressalva de que no houve tempo de fazer uma reviso ortogrfica e gramatical minuciosa do contedo do texto e, portanto, alguns erros de digitao, ortografia ou g ramtica podero ser encontrados. O autor deseja a todos (inclusive a si prprio) bons estudo s e boa sorte no decorrer do curso. Vergilius Neto turma 96 FMUSP NDICE PREVENTIVA PAG 02 MICROBIOLOGIA PAG 19 IMUNOLOGIA PAG 38 CLNICA PAG 57 PATOLOGIA PAG 101 PARASITOLOGIA PAG 127

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP PREVENTIVA AULA 4 PREVENO DE DOENA DE CHAGAS Consideraes Iniciais Epidemiologia -Na Amrica, presume-se que 90 milhes de pessoas vivam em uma regio sob risco de infeco -prevalncia de infeco: 16 20 milhes -Impacto econmico: Perdas por absentismo no Brasil: 6 milhes de dlares por ano Gastos com assistncia mdica no Brasil: 250 milhoes por ano -Tendncia urbanizao Etiologia Reservatrio silvestre do T. cruzi -Ordens de mamferos: marsupiais, desdentados, quirpteros, carnvoros, lagomorfos, roedores, primatas -Gneros envolvidos: 34 -Espcies envolvidas: + de 100 -Muitas das espcies tm boa adaptao. Isso nos impede de erradicar a infeco chagsica. Temos como controlar a transmisso para seres humanos. Transmisso . Vetorial: principal, sob o ponto de vista epidemiolgico. . Transfuso de sangue e hemoderivados . Congnita . Aleitamento . Transplante de rgos . Via oral notoriedade na imprensa leiga (aa, caldo cana) . Acidental . Outros Comportamento das principais espcies de triatomnios

-Espcies com adaptao e ectopos artificias, raramente ou nunca encontradas em ambient e silvestre Triatoma infestans, T. rubrofasciata, Rhondnius prolixus

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Espcies ainda detectadas em ambiente silvestre, em processo de ataptao ao domiclio humano Triatoma srdida, T. brasiliensis, Panstrongylus megistus Os triatomnios fogem da luminosidade. Precisam de refgio durante o dia. Quando ele s se domiciliam, precisam que os domiclios no tenham muita iluminao (pau a pique, barro, madeira com frestras) Houve campanha para controle dessas espcies. As espcies, portanto, comeam a se adaptar. Em 2006 que se consegue, sob o ponto de vista brasileiro, a erradicao do infestans

domiciliar. Em vrios pases do cone sul, o percentual, se deu uma diferena important e de frequncia. 26 4,8% de domiclios infetados em 14 anos No Brasil, entre 1980 e 94, se fizeram inquritos escolares de 7 a 14 anos de idad e. Nesse contexto, 4,5% soropositivos em 80, em 94, 0,2% O que esses dados mostram que quando se controla o treatoma infestans intradomic iliar, cai muito a infeco recente. Transmisso por transfuso: -1988: -1989: -1990: -1996: 67% dos bancos de sangue realizavam triagem sorolgica obrigatoriedade de realizao de dois testes sorolgicos para triagem 94,2% dos bancos de sangue em So Paulo efetuavam triagem correta MS verifica 3,7% de erros na triagem de bancos de sangue.

Transmisso Congnita -Frequncia varivel conforme a regio: 1% a 18% Transmisso por aleitamento: -Gestantes de risco devem ser submetidas a triagem sorolgica -Nutrizes com doena de Chagas aguda no devem amamentar -Nutrizes com doena de Chagas crnica devem interromper aleitamento se apresentarem fissuras mamilares (mais fcil ocorrer transmisso pelo sangue do que por leite) Transmisso por via oral: -Considerado mecanismo prim[ario de transmisso da Tripanossomase Americana ocorre por ingesto de alimentos contaminados por T. cruzi.

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-A medida em que se controle a clssica, essa vai ganhando importncia OBS: nos marsupiais, os 2 ciclos do t. cruzi coexistem. -Sta. Catarina em 2005: Caldo de cana. H tambm episdios em que houve transmisso por aa, em regio de produo. Se o aa pasteurizado, no transmite. Preveno Triagem sorolgica de gestantes de risco Pesquisar RN: pesquisa direta e sorogica Em RN-positivo, tratar com benzonidazol Controle de Tripanosonomase Americana -Doena de Chagas aguda de notificao compulsria -Combate aos triatomneos domiciliados -Melhora da habitao -Controle do sangue utilizado em transufuses -Variveis intervenientes no planejadas : Mudana das relaes de produo no campo Migrao rural-urbana O despovoamento do campo ajudou a controlar a infeco. AULA 5 PREVENO DE LEISHMANIOSE Consideraes Iniciais -distribuio mundial com ocorrncia registrada e 88 pases -regio endmica na Europa mediterrnea. -prevalncia estimada de 14 milhes de casos da forma tegumentar e visceral 2 milhes so identificados. Doena com pouca visibilidade A forma visceral detectada principalmente no Brasil e na ndia. -Estima-se que ocorra no mundo 59 mil bitos por ano no mundo -Est entre as doenas negligenciadas.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Leishmaniose Tegumentar 2 pares de ocorrncia -Ocupao recente de reas de agricultura. Aps a derrubada das matas e construo de estradas, ocorre um grande nmero de casos. -Regies de colonizao antiga. Est associada ao processo migratrio de ocupao de encostas e aglomerados semiurbanizados nas periferias de centros urbanos. No asso ciada derrubada de matas. Padro mais caracteristicamente endmico da doena. Consideraes Gerais Epidemiologia A partir dos anos 80, comea a aumentar o nmero de casos. Na maioria das vezes, tem -se ocorrncia na cidade pequena durante um ano, com um pico de casos. Diminui o nmero de casos no lugar. No uma curva de aumento contnuo, mas h tendncia do aumento. A curva comea a aumentar a partir da metade dos anos 80, posterior ao aumento da migrao intensa, o que sugere que no foi apenas a migrao intensa que fez aumentar a ocorrncia. Temos, na mdia, 25 mil casos por ano no Brasil, em todos os estados. Isso d uma mdi a de 11 ou 12 casos por 100 mil habitantes. A forma tegumentar em adolescentes em adultos, principalmente no sexo masculino. As maiores taxas esto no PA e no MT No Estado de So Paulo, nos ltimos anos, h tendncia ao declnio no nmero de casos. Existem casos autctones registrados em todas as regies do estado. Ciclo de Transmisso -Zoonoses que passam por transmisso vetorial. -O perodo de incubao vai de 2 semanas a 2 anos. Em mdia, 2 meses Agentes etiolgicos: -existem vrios gneros, subgneros e espcies de Leishmania. No Brasil, as mais importa ntes so 3: -amazonensis -guianensis -brasiliensis Conduta frente ao caso suspeito:

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -investigao clinico-laboratorial, visando a confirmao ou descarte do caso Depois: Caracterizar o local provvel de infeco o Verificar se o local uma rea de provvel transmisso o Se o paciente se deslocou pelo menos 6 meses o Se h outras pessoas onde lee mora ou frequenta com sintomas semelhantes Aes da vigilncia epidemiolgica Objetivos Reduzir as formas graves e a deformidades Amplificao dos conhecimentos sobre a bioecologia dos reservatrios e vetores Reduo das oportunidades de contato com o homem vetor Investigao: Casos humanos: estudos descritivos (quem? Onde? Quando?) Investigao parasitolgica, para identificar a espcie de leishamnia envolvida Entomolgica: investigar qual vetor, disperso, grau de antropofilia Estudo zooecolgico: para definir quais so as espcies de reservatrio Medidas de controle: Notificao Diangstico precoce Tratamento oportuno Estudo epidemiolgico descritivo Controle vetorial, com reduo da pop dos vetores o Manejo ambiental o Controle qumico, quando indicado o Medidas de proteo individual Controle de reservatrios Educao em sade Leishmaniose Visceral

Caractersticas Gerais Endemia de ocorrncia predominantemente rural no passado. Hoje em dia ela se expan diu, virou re-emergente, se tornando um grave problema de sade publica no pas. Doena crnica sistmica caracterizada por febre de longa durao, perda de peso, astenia e anemia. Quando no tratada, evolui para bito em mais de 90% dos casos. Nmero de casos bem menor do que a forma tegumentar. A letalidade est em torno de 6%

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Normalmente mais alta quando o diagnstico tardio. Ocorre em 21 estados (no h disseminao total, como no caso da tegumentar). O nordeste concentra 50% dos casos. Quase 50% dos casos ocorrem em menores de 10 anos. A disseminao dessa doena segue a rota de rodovias (por exemplo, em So Paulo, a Rodov ia Mareshal Rondon) Tem-se aumentado os casos de co-infeco com HIV, muito frequente no MS e no interio r de SP. Quase todos os casos so internados. No so tratados em nvel ambulatorial.

Internao prolongada, de 15 dias em mdia O co pode estar infectado sem apresentar sintomas. Conduta Caso suspeito: individuo que vem da rea de transmisso, contendo febre e esplenomeg alia. Na investigao: -verificar se importado ou atctone -se provem de rea endmica conhecida ou ver se e novo local -buscar novos casos e fazer controle. -determinar local provvel de infeco Intervenoes de controle: -controle vetorial -eliminalo, vacinao de ces, manejo ambiental Classificao das reas de transmisso -Vigilncia em reas sem transmisso (vulnervel ou no vulnervel) vulnervel: receptiva ou no receptiva -Estratificao das reas de transmisso segundo risco (espordica, moderada ou intensa) -Aes de controle diferenciadas segundo risco Transmisso intensa em 130 municpios do Brasil. A cada intervalo de 4 anos a classificao vai mudando mas o nmero de municpios no muda muito.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Vigilncia em humanos, entomolgica e de reservatrios. Medidas de controle -diagnstico e tratamento precoce dos casos humanos -reduo da populao de vetores -eliminao dos reservatrios domsticos em reas de transmisso -Atividades educao em sade. -Medidas preventivas -Controle qumico No existe tratamento bem estabelecido para animais. Poltica de eutansia dos ces infectados. No h uma medida isolada que seja totalmente eficaz, mas o uso de todas em conjunto a melhor sada Perspectivas de controle -O tratamento gratuito para a leishmaniose oferecido pelo sistema pblico de sade brasileiro -Aparecimento de drogas novas -Aprimoramento do diagnstico laboratorial -Uso de coleiras impregnadas nos cachorros -Vacinas para ces (ainda em desenvolvimento) AULA 6 PREVENO DA ESQUISTOSSOMOSE Dados Epidemiolgicos - difcil precisar a prevalncia da doena no pas, mas estima-se que esteja entre 5% a 1 0% -Temos uma rea endmica importante no litoral do nordeste, MG e norte do PR. H tambm focos isolados. -A distribuio das reas endmicas influenciada pela presena, em determinadas regies, dos hospedeiros intermedirios, os caramujos. -Existem trs espcies de caramujo importantes no Brasil, sob o ponto de vista da tr ansmisso da esquistossomose:

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Biomphalaria labarta: mais importante Biomphalaria tenagophila: comum em SP Biomphalaria straminea: comum no NE -No estado de SP, temos as trs espcies de carmaujo presentes. A melhor hospedeira (labarta) tem uma distrubio pouco importante, sendo aqui frequente, apenas, junto ao norte do PR, em volta da grande So Paulo e algumas regies focais no interior. A te nagophila, entretanto, tem distribuio importante, considerada (normalmente) um hospedeiro intermedirio menos relevante, mas que, no nosso estado, adaptou-se muito bem a um a cepa de Schsitossoma que prevalece no Vale do Paraba e no Vale do Ribeira. -Existe uma tendncia de diminuio da transmisso em SP e tambm de diminuio da morbi-mortalidade da doena. -Vale lembrar tambm que no apenas o homem o hospedeiro definitivo da doena, mas outros animais (especialmente roedores) tambm tem papel relativamente importante como reservatrios. (O homem o hospedeiro mais significativo) Controle -Levantamendo das caractersticas epidemiolgicas -Tratamento dos infectados -Combate aos planorbdeos: Moluscicidas Combate biolgico -Saneamento ambiental: urbano / rural obras de engenharia sanitria -Educao sanitria AULA 7 MALRIA Consideraes Iniciais -40% da populao mundial vive em zona de risco -300 a 500 milhes de infeces anuais, sendo que 90% acontece na frica Subsaariana -Cerca de 1 milho de pessoas morre por ano, tambm 90% na frica Subsaariana - uma doena considerada prioridade pela OMS, junto com TB e AIDS.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Molstia endmica na Amaznia Legal (regio norte + MT, MA e TO) -1999: plano de intensificao das aes de controle da Malria -Aumento explosivo na dcada de 70, por causa da poltica de ocupao da Amaznia, com a construo da Transamaznica. -IPA (Incidncia Parasitria Anual): 3,9 em 70 para 31,9 em 99. 1999 2002: reduo de 45% do IPA Fatores Associados ao Risco Suscetveis . Imunidade universal . Migraes Agente . Resistncia droga (para falciparum, cloroquina) . Atraso no diagnstico . Tratamento inadequado . Fragilidade da vigilncia epidemiolgica Vetor . Exposio ao vetor ocupao desordenada . Presena de criadouros . Baixa efetividade dos inseticidas Meio . Florestas . gua limpa, calma e sombreada . Clima . Pobreza . Pouco acesso educao e sade

Vigilncia Epidemiolgica Objetivos -Esimar tendncia e riscos

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Detectar surtos -Monitorar e manter reas livres de transmisso -Avaliar medidas de tratamento e preveno Definio de Casos Suspeito -rea endmica: residente ou visitante (8 a 30 dias) com febre -rea no endmica: -Sndrome Malrica febre, cefaleia, calafrio, sudorese, astenia e mialgia -Visita a rea endmica de 8 a 30 dias antes do quadro Confirmado -Confirmao laboratorial -Notificao: caso suspeito (em reas endmicas ou no) confirmao deve ser notificada Aes: -localizar rea de transmisso (2 Km em torno do local) -Busca de outros casos -Monitoramento das aes de tratamento e controle -Monitoramento de tendncias Nveis de Preveno Preveno Primria -Promoo da sade: aes estruturais, educao em sade (ensinar sobre sintomas, sinais e medidas de proteo) -Proteo especfica No h vacina Restries quimioprofilaxia. o No Brasil, a quimioprofilaxia de rotina contra indicada, para evitar desenvolvimento de resistncia, exceto em condies especiais (indivduo vai para rea sem servio de sade, por exemplo) Proteo Individual -Evitar exposio em horrio de maior risco (alvorecer, anoitecer)

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Usar roupas que cubram o corpo -Usar mosquiteiro, telas nas janelas e portas -Usar repelentes, inseticidadas domsticos -Evitar gua lmpida, sombreada e de curso lento Proteo Coletiva -Construo de casas em locais adequados -Combate aos insetos adultos (insetividas e nebulizao) -Combate s formas aquticas dos vetores (saneamento, larvicida, combate biolgico) -Diagnstico e tratamento precoce -Educao sanitria: treinamento de agentes comunitrios sobre diagnstico e tratamento da malria. Preveno Secundria -Diagnstico precoce e tratamento adequado: servios, treinamento de agentes, reforo da Vigilncia Epidemiolgica. Preveno Terciria -Cuidado de Sequelas e de complicaes AULA 8 FEBRES HEMORRGICAS Febre Amarela -Ocorre nas Amricas e na frica -Hoje, nas Amricas, s tem ciclos silvestres (na frica ainda h epidemias) -Perodo de incubao: 3 a 6 dias -Perodo de incubao extrnseco: 9 a 12 dias (entre picar o infectado e passar para o o utro) -Perodo de transmissibilidade Viremia humana: 7 dias (24-48h antes dos sintoams at 5 dias aps) -Maioria assintomtica (7:1) -No h portador crnico -Mosquito transmite por toda a vida

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Humanos da cidade: Aedes aegypti. NO ocorre nas Amricas -Primatas no humanos: Haemagogus; Sabethes: ciclo silvestre. OBS: Humano acidental Controle -Todos os indivduos no vacinados so suscetveis -A infeco confere imunidade permanente: s se infecta uma vez -Vacina: Imunidade por +/-10 anos Vrus vivo atenuado (cepa 17D) -Brasil: Crianas: calendrio de vacinao aos 9 meses Adultos: residentes de reas de risco e viajantes (Amrica do Sul e frica). -1996: OPAS recomentou que os pases de risco vacinassem toda a populao. Entre 98 e 2000 40 milhes de brasileiros foram vacinados, com ocorrncia de eventos adversos e, por tanto, parou-se de vacinar toda a populao -Eventos adversos: Doena viscerotrpica: Febre Amarela induzida Menignoencefalite: crianas menores de 9 meses so mais suscetveis Doenas do timo e imunodeficincias: suscetveis doena viscerotrpica Hipersensibilidade: alergia protenas do ovo (onde a vacina feita -1685: primeiras epidemias no Brasil (Recife): transmitiu para o mundo -1801: exrcito de Napoleo dizimado pela febre amarela no Haiti -2007/2008: novo ciclo epidmico, chegando Argentina e ao Paraguai: 45 casos confirmados, 25 bitos GO: maior nmero de casos, SP: 2 casos 107 casos com epizootias (entre macacos) Epidemias normalmente ocorrem no vero -2009: nova epidemia:

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP SP: 25 casos RS: 19 casos (disseminao por todo o estado em 6 meses) Casos tambm na Argentina, Venezuela, Colmbia e Trindad Tobago -Fatores de risco: Ecoturismo no se tem mais Febre Amarela urbana porque: Grande nmero de vacinados na rea endmica Densidade vetorial baixa Dengue -4 sorotipos -50 100 milhes de casos/ano -Perodo de incubao: 4 7 dias -Perodo de incubao extrnseco: 7 12 dias se elevar a temperatura, diminui (aquecimento global aumenta a transmisso) -87% assintomticos -Doena febril aguda -Sndrome do Choque -Dengue Hemorrgica (por segunda infeco) -No h portador crnico -Transmisso entre humanos pelo Aedes -H transmisso transovariana entre mosquitos -Imunidade especfica para o sorotipo e entre 2 3 meses, h imunidade entre sorotipos. -H variabilidade gentica entre os sorotipos, alguns mais virulentos. -Aedes aegypti Adaptado vida urbana Prefere sangue humano, alimenta-se intensamente Vive em guas paradas -Vetor seleciona vrus com mais virulncia Controle

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Iluminao de criadouros (principal) -controle qumico -medidas de proteo individual -ateno ao paciente (reduo da letalidade) OBS: ndices larvrios: -ndice de infestao predial (nmero de prdios com criadouros) -ndice de Brekau (nmero de criadouros) -Vacina ideal: Baixa reatogenicidade Indicao de proteo semelhante ao vrus selvagem No interferir com outras vacinas (principalmente de outros falvivrus) Imunidade de longa durao. AULA 9 HEPATITES Consideraes Iniciais Hepatite A -Transmisso oral fecal gua e alimenbto contaminado -Pessoa a pessoa -Objetos inanimados (fomites) -Prticas sexuais (oro-retal/digito-retal) B, C, D -Sanguinea (principalmente C) -vertical, sexual Perodo de incubao B: 60 a 90 dias C: 6 a 9 semanas D: 2 a 8 semanas

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A hepatite A considerada pela OMS como de alta endemicidade em todo hemisfrio sul . Estima-se que 2 bilhos j tiveram contato com o vrus da hepatite B e 300milhoes por tadores crnicos A hepatite C a estimativa de 130 a 170 milhoes de portadores crnicos e 3 a 4 miul hoes de casos novos, com 350 mil bitos. Alguma regies do mundo so consideradas de alta prevalncia, com destaque para o Egit o. Atribui-se esse fato a campanhas que fizeram no passado eliminao de esquisotossomo se, usando medicamento injetvel e a mesma seringa era usada para vriasn pessoas. Programa de Controle Hepatite A -saneamento ambiental -Vacina Hepatite B -controle da transmisso transufsional -Vacina -Intervenes de Reduo de danos em usurios de drogas, para tentar reduzir a transmisso de doenas -Diagnstico Precoce -Manejo da Infeco Crnica -Intervenes para transmisso sexual Hepatite C -controle da transmisso transfusional -intervenes de reduo de danos -diagnstico precoce -Manejo de infeco crnica Todas: -medidas de educao em sade -Investigao e controle de surtos Conduta frente a Caso suspeito

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -sintomtico ictrico -sintomtico anictrico, com quadro inespecfico, mas com aminotransferases elevadas -assintomtico: aquele que foi exposto a fonte de exposio bem documentada, ou comunicante de um caso confirmado. Hepatite A -notificao. Preenchiimento da FE -Investigao de surtos (em instituies, escolas, creches, eventos coletivos) -fazer busca ativa de casos secundrios (extenso varivel) -Objetivo: identificao da fonte de infeco -Uso de vacina e imunoglobulina par ainterrupo das cadeias de transmisso Preveno e controle Saneamento bsico: agua, principalmente Higiene alimentar Vacina: -vrus vivo inativado -duas doses, primeira quando completa um ano e segunda 6 meses depois -eficcia boa -disponvel para populales especificas e controle de surtos -efeito vai alm das crianas que se vacinaram -J includa nos programas universais de vacinalo em vrios pases Hepatite B -controle de bancos de sangue, implantado no Brasil em 93 -vacinas -Medidas de preveno de transmisso sexual -Medidas de reduo de danos relacionado transmisso pelo uso compartilhado de drogas ilcitas. Vacina atual recombinante A partir de 98, nacional para todos os RN

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-eficcia alta -vacina disponvel para qualquer pessoa at 24 anos de idade -Para os recm nascidos, preconizada a primeira dose no primeiro dia de vida (prim eiras 24h de vida) consegue impedir a transmisso vertical. Profilaxia ps-exposio Hepatite B -Indicao de imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHAHB) e vacina: -Vtmas de abuso sexual -Comunicante sexual de caso agudo e hepatite B -Recm-nascido de me sabidamente HBsAg positivo -Exposio Ocupacional -paciente sabidamente hb Ag positivo Hepatite C -triagem de bancos de sangue -medidas de reduo de danos relacionados transmisso pelo uso compartilhado de drogas ilcitas -diagnstico e tratamento precoces -dispensao gratuida do tratamento MICROBIOLOGIA AULA 7 VRUS QUE CAUSAM FEBRES HEMORRGICAS

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Consideraes Iniciais Neste captulo falaremos a respeito de doenas causadas por vrus do grupo ARBOVIRUS (Artropodes borned vrus), que tm relevncia epidemiolgica decorrente da migrao do homem e dos artrpodes entre regies (rea silverstre zona rural zona urbana), que facilita a transmisso. As famlias pertencentes a esses vrus so: Flaviviridae: febre amarela; dengue Bunyaviridae: Febre de Rit Valley; hantavrus Arenavirus: Lasse Filovrus: Ebola Flaviridae -Flavus = amarelo Febre Amarela -O vrus da febre amarela foi o primeiro conhecido como um agente filtrvel (por filtros de bactrias) -3 gneros importantes:

Flavivirus Pestivrus: peste sina Hepacivirus: hepatite C (que no transmitida por artrpodes) -Possui 73 sorotipos, com 40 associados a infeces humanas. Cada sorotipo desencade ia um tipo de resposta por anticorpos. -Dengue: 1, 2, 3 e 4 sorotipo DEN, com 62% a 77% de sorologia -Febre Amarela um nico sorotipo -West Nile, Encefalite de Saint Lois, Encefalite Japonesa sorotipo JE -Teck-borne encefalite grupo TBE -Estruturalmente, um vrus RNA+ (ou seja, cujo genoma RNAm), contido por um nucleocapsdeo e um envelope.

O envelope composto por uma membrana lipoproteica com protenas transmembrana (E e M) -Anticorpos contra as glicoprotenas de envelope determinam o sorogrupo (glicoprot ena E) -Genoma: faz protenas de estrutura (Vron) e protease polimerase 19

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -O vrus inerte s no extracelular, porque ele interage com o meio intracelular. -Protena E: reconhece a membrana vrus endocitado libera RNA ribossomos fazem as protenas virais vo para o Golgi vrus liberado na superfcie celular Febre Amarela -Hospedeiro silvestre: macaco -Hospedeiro acidental: homem -Vetor: Aedes aegyppti (em reia urbana) e Haemagogus janthinomis (silvestre) Diagnstico Laboratorial -Isoalmento viral em cultura de clulas de macaco, seguido de soroneutralizao -Imunoflorescncia, ELISA, PCR fazem diagnstico rpido Preveno -Controle do hospedeiro artrpode -Vacina de vrus atenuado Dengue -4 sorotipos: DEN-1, DEN-2, DEN3, DEN-4 -Vetor artrpode: Aedes aegypti -hospedeiro: homem -mosquito pica o hospedeiro com saliva infectada com o vrus replicao do vrus no hospedeiro (incubao intrnseca) infecta linfcitos e tecidos linfticos cai na circulao sangunea (viremia) mosquito pica o infectado vrus se multiplica no TGI do mosquito (incubao extrnseca) vrus vai para a saliva mosquito pica novo hospedeiro (aps cerca de 15 dias) -Viremia ocorre dias antes dos sintomas e apenas alguns dias depois: no h condio de portador crnico Diagnstico Laboratorial -Isolamento viral em clulas de macaco ou mosquito seguido de soroneutralizao -imunoflorescncia, ELISA detecta presena de antgenos virais no sangue

Dengue Hemorrgica -Resposta imune exagerada aps o segundo contato com o vrus

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Infeco pelo vrus pessoa faz anticorpos de memria contra protenas de capsdeo e de envelope se em certo espao de tempo se infectar com outros vrus (sorotipo), ocorre lise das cpelulas infectas e aumento exagerado de citocinas inflamatrias dengue hemorrgica. perigoso vacinar as pessoas, pois no se sabe se j tiveram contato recente com o vru s. Hantavrus -Bunyaviridae -Hospedeiro vertebrado (roedor), sem transmisso artrpode -Glicoprotenas G1, G2 ( envelopado), nucleoprotenas N (capsdeo) ss-RNA, trisegmentad o -Principal via de transmisso: respirar ar contaminado com fezes secas de animais infectados sndrome renal ou sndrome pumonar -Formas raras de transmisso: mordida de animais, tocar em superfcie contaminada. AULA 8 HEPATITES Hepatite A Caractersticas Gerais Famlia: Picornavidae: Pico = pequeno RNA Vrus Gnero: Hepatovirus Partculas pequenas resistentes ao calor, frio, infeces cidas. Relativa resistncia desinfeco. Habitam homens e alguns primatas Transmisso oral-fecal e parentrica Crianas so fontes de infeco. OBS: Existem outros grupos relevantes dessa famlia: Enterovrus: poliomielite, cocsackie, outros. Cosxaquie e enterovrus so grandes responsveis pelas meningites virais Outro grupo: Rhinovrus

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Caractersticas Estruturais Transmisso entrica, genoma de RNA fita simples e infecta pessoas. Genoma de RNA linear, de fita simples, positivo O fato de ser RNA positivo significa que RNAm e, portanto, pode infectar uma clul a mesmo sem ter seu suporte estrutural e/ou enzimtico naturais grande capacidade infecciosa Protenas esturturais: formam o capsdeo e enveope proteico. Protenas no estruturais: proteases, fatores de transcrio, reconhecimento de capsdeo, polimerase viral. Mecanismos de Infeco Multiplicao -Transmisso por gua e alimentos contaminados -Porta de entrada pela via oral -Replicao viral primria no intestino delgado e migrao por veia porta at o fgado Mais de 90% das pessoas infectadas tm boa resposta imunolgica e, portanto, a infeco no chega ao fgado assintomticos. -Excretado por bile pelas fezes Na clula: Entrada por endocitose Genoma RNA +, portanto vai para os ribossomos Formao de glicoprotenas Clivagem por protease viral Replicao do genoma viral Montagem no citoplasma Liberao por lise Nas clulas ele entra pela vescula endocptica, libera seu ac nucleico assim que ele passa pela membrana e, portanto, reconhecimento imediato. O RNA do mensageiro viral faz as protenas virais, faz tambm a replicao. Isso se monta espontaneamente na partcula vira l e libera um monte de novos vrus. A liberao ocorre principalmente por lise. A ictercia desses vrus vai ser quando ocorrer lise dos hepatcitos infectados por esses vrus. Diagnstico Laboratorial -Ensaios Imunoenzimticos: pesquisa de anticorpos.

Porcurar IgM, no IgG. O IgG pode ser encontrado em muita gente que nunca teve a doena sintomtica. -Imunomicroscopia eletrnica: antgeno nas fezes -Tcnicas de biologia molecular: PCR, sequenciamento. Tipagem dos vrus circulantes.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Pesquisa de Anticorpos (sorologia por ELISA) -Anti-VHA IgM: marcador de infeco recente -Anti-VHA IgG Conferem imunidade duradoura Marcador soroepidemiologico Indicador de contato prvio o Quase 100% das pessoas respondem imunologicamente bem o A boa resposta imunolgica justifica o sucesso da vacina Amostra Clnica Soro Saliva Papel de filtro polpa digital Sorologia -Inicialmente, grande nmero de pariculas virais, sendo o indivduo um forte transmi ssor. -No incio da sintomatologia, h pico de alterao das transaminases. -Inicio tambm aumento de anticorpos, IgM e IgG. Aguda = IgM. -Passados os sintomas, observa-se queda de IgM e presena de IgG. OBS -Informao de imunologia: anticorpo neutralizante o grande responsvel pelo combate infeco. Hepatite E

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Caractersticas Gerais Famlia Hepeviridae Gnero: Hepevirus Capsideo icosadrico, esfrico, no envelopado Genoma de RNA com leitura positiva com 7,2 Kb 3 ORF Transmisso fecal-oral e gua contaminada (zoonose sunos) Endmico no Sudeste Asitico e ndia Mortalidade de at 20%, especialmente grvidas. Protenas estruturais e no estruturais (proteases, helicases, etc...) Diagnstico -Ensaios imunoenzimticos: Sorologia: pesquisa de anticorpo anti-VHE (IgM ou IgG) ELISA ELISA IMUNOBLOT -Tcnicas de biologia molecular. Evoluo da Sorologia -Incio com lliberao de partculas virais sintomatologia (alterao de transaminase resposta imune aguda (IgM) fase de cura (IgG) Hepatite C Caractersticas Gerais Famlia Flaviviridae Gnero Hepacivirus

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Capsdeo icosadrico envelopado RNA +, de 30-60nm, 9,5 Kb 6 tipos genmicos diferentes Transmisso Transfuso sangunea Uso de drogas endovenosas (mais importante) Contato sexual : no to importante quanto se pensa Indefinido Transmisso perinatal OBS: no transmitido por intermedirio artrpode Estrutura -Envelope proteico -Capsideo -Mais complexa, aumentando a virulncia e dificultando a resposta imune Glicoprotenas de Envelope o Sensvel a detergentes por isso no ocorre transmisso entrica o Facilitam a entrada do vrus na clula Protenas que inibem PKR do hospedeiro: o Inibem, dessa maneira, a apoptose e incentiva a sntese celular Multiplicao

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Processo similar s anteriores, mas o vrus no sai da clula por lise, ele precisa ser exocitado por vesculas. Diagnstico -ELISA: No muito especfico: pode chegar a 25% de falsos positivos em populaes de baixo risco -Imunoblot -deteco e quantificao de HCV-RNA (doentes)

Genotipagem PCR Amplificao Mediada por Transcrio (TMA) Hibridizao do DNA ramificado -Genotipagem e carga viral antes de iniciar o tratamento. -Mtodos Moleculares para diagnstico: OBS: Em hepatites agudas e crnicas de causa desconhecida, em especial hemodialisa dos, recomenda-se a deteco do RNA viral. Deteco do RNA viral -Quantificao do RNA viral -Genotipagem Deteco e Quantificao: -PCR -Amplificao Medidada por Transcrio (TMA) -Hibridizao dom DNA ramificado Evoluo dos marcadores:

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Alguns tm cura, mas uma parcela significativa de infectados cronificam. H persistnc ia de nveis razoavelmente altos de anticorpos, mas sem eliminao do vrus. Grande Variabilidade Genotpica -Costuma ser frequente em vrus RNA -Tipo: similaridade genmica menor que 72% -Subtipo: similaridade entre 75% e 86% Quasispcie: -at 10% de diversidade -Genomas diferentes, porem muito semelhantes uns com os outros -Surgem porque esses vrus RNA tm baixo grau de fidelidade na replicao, devido aos er ros cometidos pela RNA polimerase, que no so corrigidos. Implicaes clnicas: -dificulta o desenvolvimento de vacinas -diversidade pode estar associada a evoluo para a cronicidade, porque a resposta i mune do hospedeiro nunca 100% para poder limpar a infeco Genotipagem -importncia para a determinao do gentipo viral para tratamento

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Gentipos 2,3,5,6 6 meses Gentipos 1 e 4 tendncia maior cronificao. Esses gentipos se distribuem mundialmente. Hepatite B Caractersticas Gerais Famlia: Hepadnaviridae Gnero: Orthohepadnavirus Capsdeo: esfrico, com simetria icosadrica, envelopado, 42-47nm Genoma: DNA com fita dupla e simples, circular, de 3,2Kb, replicao por transcrio rev ersa com intermedirios de RNA Resistente a calor e agentes fsicos, mesmo sendo envelopado. Estrutura A partcula viral tem uma protena dentro, que forma o capsdeo, que o Antgeno HBC. Por fora, ele tem um envelope formado por uma protena, que o Antgeno de Superfcie HBS. Essa protena de envelope, na realidade, tem 3 formas. A forma mais frequente HBS, simples. Pode ter HBS com regio Pr S1 e Pr S2. o S quando tem Pr S1 ela consegue ser reconhecida por receptor Multiplicao

Durante a multiplicao do vrus, acontecem alguns fenmenos que tm relevncia diagnstica e, portanto, sero abordados: 1) Intensa produo de protena S:

Uma parte significativa do DNA circular do vrus responsvel pela produo da protena S. Essa protena sintetizada no retculo endoplasmtico e maturada no Golgi, onde ser eliminada por vesculas. 28

Verde 96 CADERNO DE MI FMUSP

PROVA II

Concluso: a existncia de AgHBs no sangue sinnimo de infeco viral (aguda ou crnica) 2) Produo de Protena C. A produo de protena C importante durante a replicao viral, uma vez que ela compe o capsdeo no qual o genoma do vrus ficar envolto. Concluso: a presena de protena C detectada apenas no fgado, enquanto est ocorrendo a replicao viral. Sendo assim, podemos concluir duas coisas: a) O exame sorolgico no detectar o AgHBc, uma vez que ele fica presente apenas no fgado, e no na circulao sistmica. b) Caso fosse analisada uma amostra do fgado, o AgHBc indicaria doena ativa, quando h intensa replicao viral 3) Produo e secreo de protena E A protena E produzida dentro da clula e por ela secretada. Ainda no se tem pleno conhecimento sobre o papel fisiopatolgico dessa protena, mas acredita-se que ela s eja responsvel por um mecanismo de disfarce , induzindo uma resposta imunolgica que no

seja plenamente eficaz aos reais agentes patognicos provenientes da infeco viral. V ale lembrar que o vrus pode sofrer mutao e parar de produzir AgHBe. Sendo assim, a anlis e sorolgica desse antgeno ou de anticorpos produzidos contra ele no to precisa para se fazer o diagnstico. Concluso: AgHBe marcador de indireto de replicao do vrus e, portanto, de doena ativa. Evoluo Laboratorial Hepatite Aguda Na hepatite aguda, os anticorpos Anti-HBs conseguem controlar adequadamente a in feco. Portanto, teremos: 29

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP De acordo com o grfico, temos que: -Durante os sintomas: Asceno e pico de AgHBs, que vai baixando conforme a infeco vai sendo controlada Asceno e pico de Anti-HBc IgM, que tamb tende a zero conforme a evoluo do controle imunolgico Asceno de Anti-HBc IgM Expresso de AgHBe e anti-HBe -Aps a cura Haver manuteno sorolgica de: Anti-HBe Anti-HBs Anti-HBc OBS: observe que o Anti-HBs apresenta uma queda aps a infeco. Se a infeco for controlada imunologicamente antes de apresentar sintomas, o Anti-HBS cai a zero e no detectvel futuramente. Hepatite Crnica A hepatite crnica caracterizada por persistncia de sintomas ou de marcadores sorolg icos por mais de 6 meses desde o incio da infeco. Essa evoluo se d por inabilidade da resposta imune de produzir anticorpos Anti-HBs Na sorologia, portanto, teremos que: 30

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Note que, cronicamente, o indivduo apresentar: Persistncia de nveis elevados de AgHBs Persistncia de nveis elevados de Anti-HBc IgG Ausncia de Anti-HBs Com os conceitos acima bem fixados, o raciocnio da interpretao dos valores laborato riais para fazer o diagnstico torna-se intuitivo. Diagnstico Para o diagnstico, importante ter em mente que os antgenos aparecem durante a fase inicial da infeco e, posteriormente, so produzidos anticorpos contra esses antgenos. A combinao da presena ou ausncia desses anticorpos e antgenos nos mostraro como a doena evoluiu. Os antgenos avaliados so: -AgHBs -AgHBe vale lembrar que o AgHBc s est presente no fgado e no cai na circulao sistmica. Sendo assim, ele no ser avaliado Os anticorpos avaliados so: -Anti-HBs -Anti-HBc (IgG e IgM) -Anti-HBe OBS: vale lembrar que IgM um anticorpo produzido no momento da infeco e IgG um anticorpo produzido em uma fase posterior ao incio, e que persiste.

Explicao imunolgica: O linfcito B inicialmente produz IgM e depende de switching para produzir IgG Mneumnico para decorar: o M = moment infeco no momento o G = gone infeco j foi. A partir da combinao desses dados, teremos que: 1) Indivduos que foram vacinados contra hepatite B:

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP A vacina da hepatite B feita a partir do antgeno de superfcie do vrus, o AgHBs. Sen do assim: Se a sorologia for feita logo aps a vacina: o Nveis elevados de AgHBs Se a sorologia for feita tempos depois da vacina: houve soroconverso: o Ausncia de AgHBs o Presena de anti-HBs o Ausncia de outros antgenos e anticorpos 2) Indivduos que tiveram contato com o vrus, mas no desenvolveram doena sintomtica: Se o indivduo, ao ter contato com o vrus, fizer uma resposta imunolgica eficaz o ba stante para no levar a um quadro sintomtico. Nesse caso, Anti-HBs cai a zero, s persistind o AntiHBc Laboratorialmente: presena sorolgica de Anti-HBc e ausncia de Anti-HBs o Mneumnico: C = contato o OBS: isso normalmente vale para indivduos que tiveram a infeco h muito tempo. Se a infeco for relativamente recente, pode-se ainda detectar presena de Anti-HBs 3) Indivduos que j tiveram infeco aguda sintomtica, mas esto curados: Nesses indivduos, os anticorpos fizeram um trabalho eficaz e eliminaram o vrus. Na sorologia, portanto, teremos: Ausncia de AgHBs Ausncia de AgHBe Presena de Anti-HBs Presena de AntiHBc (IgG) Presena de AntiHBe 4) Indivduos que esto com a doena aguda sintomtica no momento:

Nesses indivduos, h presena de antgenos e anticorpos na circulao, pois est ocorrendo combate infeco viral. Vale lembrar que Anti-HBs comea a ser produzido depois de desaparecerm os sintomas. Portanto, teremos: Presena de AgHBs

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Presena de AgHBe Presena de Anti-HBc (IgM e, depdendo da fase da resposta imunolgica, IgG tambm) Presena deAnti-HBe Ausncia de Anti-HBs 5) Indivduos com doena crnica Nesse caso, o organismo no produziu anticorpos (Anti-HBs e Anti-HBe) adequadament e, e a infeco viral cornificou e h persistncia de AgHBs. Portanto, veremos: AgHBs presente AgHBe presente Anti-HBs ausente Anti-HBc IgM ausente Anti-HBc IgG presente Anti-HBe ausente OBS: Existe um cuidado que deve-se tomar com relao s doenas crnicas, quanto anlise de AgHBe e Anti-HBe -AgHBe presente + Anti-HBe ausente infeco crnica normal -AgHBe ausente + Anti-HBe ausente indivduo nunca teve a doena sintomtica -AgHBe ausente + Anti-HBe presente para algum mais descuidado, poderia ser interpretado como infeco crnica inativa. Entretanto, o vrus pode ter sofrido mutao e er parado de produzir AntiHBe e, por isso, ele estar negativo. Nessas situaes, a dvida tirada com a contagem viral (PCR): contagem viral superior a 20 mil: infeco crnica ativa, com AgHBe mutado contagem viral inferior a 20 mil: infeco aguda inativa (combatida por imunidade humoral) Hepatite D -similar a viride de plantas - um RNA que codifica o antgeno delta -Satlite da Hepatite B causa super-infeco por esse vrus, pois entra nas clulas com AgHBs

-Citoptico, com 3 genomas

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Hepatite B com D hepatite fulminante Co-infeco: -Doena aguda severa hepatite fulminante -Baixo risco de infeco crnica Super-infeco: -Geralmente desenvolve infeco crnica por HDV -Alto risco de doena grave -Cronicidade tambm por HBV Diagnstico: -Sorologia: anti VHD IgG e IgM -PCR AULA 9 LEPTOSPIROSE Consideraes Iniciais -Zoonose -Bactrias espiraladas: leptospirose, sfilis, H. pylori, clera -Espiroquetas: bactrias longas e muito finas -Vacrtrias espiraladas: espiroquetdeos -Podem ficar retidos em filtos, mas podem ficar retidas porque so muito finas -No so vistos usualmente no gram -espiroquetas: leptospira, treponemas e borrlias tem um endoflagelo movimento de saca rolha (peptdeo glicano saca-rolha) -6 20 uM de comprimento Borrlia -leses sem microorganismo Infeco sistmica

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Virulncia e patogenicidade pouco conhecida Em campo escuro e possvel obsercar a bactria -doena trabnsmitida por carrapato Treponema Sifilis -DST -treponema palidum espiroquetidio no cultivado -causa sfilis primria, que pode evoluir clinicamente Leptospirose Consideraes Iniciais -crescimento mais lento do que as outras espiroquetas -est associada transmisso pela urina do rato (urbana) -temos tambm a silvestre -Vrias espcies de leptospira, e a virulncia no to bem conhecida -Animais portadores: animais domsticos (gato no) e fazenda: bois, cavalos, porcos, etc... -Normalmente entra por mucosas ou feridas, mas pode acontecer de ser transmitido se voc ingerir a gua contaminada -Clinicamente, ela confunde com outras doenas, porque se manifesta com petquias, ictercia, enjo ou em forma de gripe. -Doena espectral: desde manifestaes a/oligossintomticas at evoluo grave para morte. -Estruturalmente, possui peptideoglicano, LPS e caractersticas de bactrias gram ne gativas, mas no da pra observar pela colorao gram. -Elas so capazes de atravessar mucosas hgidas elas tm protenas, glicoprotenas e lipass capazes de invadir o tecido. 2 grandes grupos de leptospiras

Patognicas: interrogans No patognicas: biflexa (elas podem penetrar o organismo, mas combatitda pela resposta imune inata) Temos 23 sorogrupos, baseados na variao do LPS que existe na parede celular. Essa diversidade do LPS, que tbm tem propriedades biolgicas, que determina sorovariantes.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP 240 sorovariantes e 23 sorogrupos Vilo maior: L. icterohemorrhagie causa a Doena de Weil, que normalmente a doena mais grave. Patognese e Clnica Essas bactrias tambm se localizam no endotlio de pequenos vasos, podendo ativar plaquetas e formar pequenos trombos. Usualmente as leptospiras preferem tecidos parenquimatosos (rim, fgado, pulmo) Infeco sistmica tem, portanto, 2 potenciais: pneumonia e meningite. Depende da preferncia dos tecidos, mas no se sabe quimicamente qual a atrao. Basicamente, o que ocorre uma vasculite e coagulao. Pode-se obter material clinico em algumas fases da doena Em geraral, duas fases: com e sem ictercia. Podem existir reaes cruzadas, que dificultam a interpretao de exames sorolgicos Diagnstico Laboratorial -As bactria, para cultura,s crescem em Meio e Fletcher ou ainda Meio Elingausen -Bacterioscpico de cultura: campo escuro -filtragem da cultura em poros de 0,22 micromeros -Subcultivo -Triagem para caracterizao da leptospiuras patognicas ou ambientais (11 13 graus) -sorotipagem pela microaglutinao em lamina -PCR: material clinico -sorologia: soroconverso (IgM) Microaglutinao para procurar anticorpos no paciente Pega-se o soro do paciente, fase diluio. No grupo das mais frequentes, precisa ter

um bom antgeno.Pprocura-se ver aglutinao em microscpico. Aglutinao > 50% indica identidade antgeno-anticorpo. Em paralelo, feito cultura. (cultura no rotina, s pra vigilncia, rotina sorologi !!!) Amostra: urina, sangue, LCR, biopsia, gramento de tecidos (pos morten) Bacterioscotpico de material clinico:

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Campo escuro: IFD, ELISA, IFL, hIb -Cultura: urocultura, hemocultura (fase aguda), cultura do liquor. Controle Vacinas para animais, que no desenvolvem doena grave, mas no impede infeco. Para humanos no existem.

Verde 96 CADERNO DE MI FMUSP IMUNOLOGIA

PROVA II

AULA 6 IMUNOLOGIA NA DOENA DE CHAGAS Consideraes Iniciais

A Doena de Chagas causada pelo agente etiolgico Tripanossoma cruzi, um protozorio intracelular que infecta o organismo quando entra em contato com mucosa ou corre nte sangunea. A infeco pode ocorrer em clulas fagocticas (macrfagos, por exemplo) ou aind qualauqer outra clula nucleada do organismo. Dentro da clula, ele se reproduz assexuadamente. A maneira clssica de ser infectado com T. cruzi atravs do vetor barbeiro , que, ao se

alimentar do sangue do hospedeiro vertebrado, defeca no local com o agente infec tante. Esse agente, ao entrar em contato pela ferida, na corrente sangunea, causa a infeco. Atualmente, como foi controlada a transmisso pelo barbeiro, tronou-se mais import ante a infeco por via oral (aa, caldo de cana). Desde 1980, tambm, com o surgimento da AIDS, tornou-se relevante o estudo da doena em reativao em imunodeprimidos. A doena aguda se manifesta com pouco ou nenhum sintoma, mas caracterizada por parasitemia intensa. Pode ocorrer tambm inflamao local do tecido subcutneo onde ocorreu a infeco, chamada de Chagoma. Na fase crnica, o parasita conseguiu criar um esconderijo imunolgico, atravs de pseudo-cistos e, assim, pode ficar presente pelo resto da vida do indivduo, podendo ser assintomtica ou acometendo rgos, sendo os mais comuns o corao, o intestino grosso e o esfago. Vale lembrar que o parasita se apresenta, basicamente, de trs formas: -Epimastigoto: na luz do tubo digestivo distal do vetor invertebrado (barbeiro) -Tripomastigoto: na corrente sangunea do indivduo infectado -Amastigoto: dentro da clula nucleada infectada Processo imunolgico Fase Aguda 1) Logo aps a penetrao, o T. cruzi comea a circular na corrente sangunea na forma de tripomastigoto, levando alta parasitemia. -Como consequncia direta disso, aumenta-se muito a quantidade de antgeno solvel. Se ndo assim, o sistema imune responde aumentando a quantidade de:

IL-12 IFN-GAMA MACRFAGOS ATIVADOS LINFCITOS CD4

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP LINFCITOS CD8 2) O T. cruzi pode ser fagocitado por macrfagos ou invadir qualquer clula nucleada. Como ele um parasita intracelular, ele possui uma adaptao que torna favorvel o ambiente imposto pelo fagolisossoma. -No macrfago ocorre a sequncia clssica de fagossoma + lissossoma fagolisossima -Em outras clulas, forma-se um vacolo lisossomal parasitfilo para receber o invasor (na prtica, d na mesma) 3) Dentro da clula invadida, ocorre a formao do fagolisossoma (fuso do fagossoma com o lisossoma), levando queda do pH e ativao das enzimas lisossomais. Esse ambiente propcio para que o tripomastigoto mude sua conformao para amastigoto e escape do vacolo formado. -Ao penetrar no macrfago, ele reconhecido por TLRs e, assim, estimula o macrfago a produzir IL12 e IFN a/, que vai estimular o linfcito NK a produzir IFN ., que vai fazer com que esse macrfago infectado aumente expresso de IP10, recrute linfcitos TH1 proveniente s do linfonodo satlite (que tiveram antgenos apresentados por clulas dendrticas, via CD4) . ativao de macrfagos aumenta expresso sustentada de IFN . -Alm disso, o TLR9 estimulado por GPIs, glicolipdios presentes na membrana do Trypanossoma cruzi 4) O amastigota sai do fagolisossoma e vai para o citosol -No citosol, o antgeno agora apresentado por MHC I a linfcitos TCD8. Concluso importante: em infeco por T. cruzi, ocorre resposta imunolgica tanto por linfcito TCD4 quanto por linfcito TCD8 5) Depois, na forma de amastigoyo, ele se multiplica assexuadamente, se transforma em tripomastigoto e rompe a clula (pode sair precocemente, na forma de amastigoto) Aumento da quantidade de antgeno solvel. -Ao romper a clula, aumentam-se os antgenos solveis e a imunidade humoral. -O antgeno solvel reconhecido por linfcito B (e tambm por clulas dendrticas) e apresentados via MHC II a linfcitos Th CD4, no linfonodo. Esses linfcitos T, estim ulados (via

IFN .) fazem switching no linfcito B estimulando-o a produzir IgG contra T.cruzi. Lembrando que, antes do switching, o linfcito B s produz IgM. -No linfonodo, a clula dendrtica tambm libera outras citocinas que ativaro outras populaes de linfcitos TH, que no o th1. -Existem linfcitos Th foliculares (ThR) que fazem anticorpos mesmo no sendo polari zados para nenhuma populao especfica Novidade: TLRs em Linfcitos B Resposta policlonal

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Alm dos BCRs do linfcito B, que fazem resposta especfica, o linfcito B tambm tem receptores toll-like. Se os TLR dos linfcitos B forem ativados (por exemplo o 4, pela LPS do T. cruzi), eles produziro IgM (todos os ativados) Expanso policlonal Isso explica o motivo pelo qual, no quadro agudo da Doena de Chagas, h aumento expressivo de IgM. IgM, inespecfica, ativa o repertrio contra todas as infeces, dificultando a permannci a do patgeno na circulao, por neutralizao e ativao do complemento. O linfcito B ativado produz IgM, mas tambm fica receptivo ao contato com linfcito T helper. Qualquer linfcito T que esteja ativado (contra qualquer coisa) e interagir com el e, far switching, e ento, haver tambm IgG policlonal OBS: a ativao policlonal acontece em todas as infeces com grande parasitemia, como o toxoplamsa. Mas bem caracterstica ao T. cruzi, ligada no B via TLR e no T por cau sa de grande ativao. Apresentao local de antgenos solveis MHC II + CD4 O macrfago apresenta o antgeno solvel, interagindo com CD4, com alta produo de IFN gama. Quando tem alta produo de IFN gama, tem-se, no tecido, migrao local de muita clula mononuclear (linfcitos T ativados e moncitos). Se l tiver um T.cruzi crescendo e ele romper, tem-se anticorpo e complemento. Nes se caso, um moncito que chegou ao local e foi influenciado por IFN gama, virando macrfago, fagocita o antgeno e faz sua digesto (burst oxidativo e NO) MHC I + CD8 Se o T.cruzi estiver no citoplasma do macrfago, ser apresentado por MHC I a linfcit os T CD8 O CD8 pode fazer IFN gama, continuando a resposta mononuclear. Mas ele tambm lisa a clula (citotxico) Ressaltamos, aqui, a importncia do efeito microbicida do moncito, na inflamao local, sob influncia de IFN-gama OBS: Alm disso, assim que o T. cruzi sair da clula, ele ser osponizado e obrigado a entrar em outro moncito. Por consequncia disso, a parasitemia vai descendo e a infeco aguda vai acabando.

Infeco Crnica

Tivemos, na fase aguda, ativao de linfcitos TCD4 e CD8, que j esto na circulao. Isso significa que a infeco est bem controlada. O problema acontece em tecidos de clulas muito estveis, que apresentam pouco MHC I e nada de MHC II. Fibra Cardaca

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Como no h MHC II e quase nada de MHC I, quase no existe ao de linfcitos CD4 e CD8. Ali, portanto, o parasita fica em um esconderijo imunolgico, podendo formar um ps eudocisto. Esse esconderijo permanece at que ele rompe a clula parasitada. Quando isso aconte ce, os antgenos podem ser captados por uma clula dendrtica, presente localmente no tecido. Ela capta esse antgeno e o apresenta a linfcitos T CD4, levando a aumento de IFN gama e recrutando mononucleares, levando a uma resposta inflamatria mononuclear. Na hora que liberado IFN gama, outra fibra infectada, que no rompeu. Por consequnc ia, duas coisas acontecem: O T. cruzi que estava infectando aquela outra fibra cardaca cresce pouco, porque o IFN gama inibe o metabolismo das clulas infectadas Aumenta-se a expresso de MHC I, estimulando a resposta por CD8, aumentando a produo de IFN gama e, assim aumentando-se mais ainda a inflamao lise celular Cardiopatia chagsica OBS: Normalmente ocorre um equilbrio entre o IFN gama e linfcitos T reguladores (e IL10), que inibem a inflamao. Esse equilbrio quebrado quando o indivduo produz muito IFN gama ou for imunodeprimido TGI No trato digestrio, seja no esfago ou no clon, pode acontecer do parasita infectar fibras do plexo nervoso. Ocorre um processo inflamatrio similar ao da fibra cardaca, levando destruio dos nervos. Mega-colon chagsico Mega-esfago chagsico AULA 7 IMUNIDADE CONTRA LEISHMANIOSE Consideraes Iniciais A leishmaniose causada por um protozorio intracelular, a Leishmania sp, que pode ser de vrias espcies, sendo que cada uma transmitida por uma espcie de vetor especfico. Ess es vetores so conhecidos popularmente como mosquito-palha .

O Leishmania um parasita dimrfico que faz reproduo assexuada: -Promastigota: forma presente na luz do tubo digestivo do vetor e que infecta as clulas humanas -Amastigota: forma que fica no interior da clula humana e l se reproduz assexuadam ente.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Ao contrrio de outros parasitas intracelulares, a Leishmania s parasita clulas faco cticas profissionais (preferencialmente macrfagos) e vive (e se multiplica) dentro do fa golisossoma, bem adaptada s condies de baixo pH l existentes. Para fins didticos, vamos re-lembrar o mecanismo de invaso da Leishmania, copiando -ecolando o que j est resumido na aula de Leishmaniose da parte de parasitologia deste resumo: Penetrao no Macrfago: O parasita penetra no macrfago atravs de estmulo de receptores de membrana desse fagcito. Os receptores escolhidos, normalmente, so receptores de complemento (Cr1 e Cr3), dando ao macrfago a capacidade de ativar complemento. Esse complemento, quando ativado, no mata o promastigota, por causa da LPG, molcula expressa em sua superfci e. A deposio de componentes do complemento, dessa maneira modulada, faz com que o macrfago fagocite o Leishmania de maneira silenciosa, sem estimular resposta infl amatria e sem estimular de forma intensa o burst oxidativo. O fagossoma e o lisossoma se juntam e ocorre queda brusca do pH no interior do v acolo. Esse ambiente propcio para que o amastigota se reproduza assexuadamente no interior da clula. Penetrao no Neutrfilo: MECANISMO DE CAVALO-DE-TRIA O neutrfilo outra clula profissional em fazer fagocitose e, portanto, pode muito b em ser infectada por um Leishmania tambm. Ao penetrar no neutrfilo, pode acontecer burst oxidativo ou de nitrognio e o parasita ser digerido. Entretanto, a saliva e a gel atina que foram injetadas junto com o parasita so capazes de proteg-lo, parcialmente, desse mecani smo microbicida. Sendo assim, parte dos neutrfilos que fizeram fagocitose ficaro infec tados. O neutrfilo tem perodo de vida muito curto, durando em mdia de 8 a 12 horas. Quando ele se infecta com Leishmania, entretanto, o parasita altera seu programa de morte c elular, fazendo com que ele viva por mais tempo na circulao. Enquanto isso, a amastigota i nduz uma srie de modificaes na membrana do neutrfilo. Depois, ela libera o programa de vi da natural do neutrfilo, que entrar em apoptose. Vale lembrar que uma clula apopttica expressa em sua superfcie de membrana molculas (fosfatidil-serina) que determinam uma fagocitose por macrfagos silenciosa, sem q

ue haja resposta inflamatria. Sendo assim, o macrfago reconhece essas molculas e faz a fagocitose, sem st saber que e

fagocitando um neutrfilo infectado. Sendo assim, o parasita consegue se alojar no macrfago (por isso que chama cavalo-de-tria ). Controle imunolgico Cura

Verde 96 CADERNO DE MI

PROVA II FMUSP

Pacientes imunocompetentes, mesmo quando infectados por Leishmania, no costumam desenvolver doena. A cura se d pela imunidade celular, pelo padro de resposta TH1, com linfcitos T CD4 e CD8, IFN-gama e ativao de macrfagos e ativao policlonal de linfcit B (explicao na aula anterior, de Doena de Chagas) OBS: o processo microbicida dos macrfagos ativados se d, no caso, mas pelo burst d e nitrognio do que pelo burst oxidativo. O indivduo, portanto, se cura, mas fica com uma memria imunolgica, que far com que s eu teste Montenegro (pesquisa imunolgica cutnea) seja positivo. Doena A infeco costuma evoluir para doena quando o sistema imune no est funcionando a 100%, como, por exemplo, em crianas, desnutridos, etilistas e imunossuprimidos. Nesses casos, ocorre uma supresso de IFN-gama, seja por imunossupresso, seja por regulao excessiva: Regulao Excessiva Acontece a, ou ainda negativo a infeco quando o macrfago infectado produz mais IL10 do que faz sua ao microbiocid quando h presena macia de linfcitos Th reg, fazendo com que o feedback da inflamao seja maior do que o prprio processo inflamatrio, permitindo que se desenvolva.

OBS: os linfcitos Th reg aparecem quando h infeco do neutrfilo, que veremos mais adiante. Inibio da ao microbicida do macrfago Conforme falamos anteriormente, o normal que o macrfago, ativado mediante a IFN-g ama, mate o parasita, predominantemente por burst de nitrognio (atravs de iNOS) via clssica. O Leishmania, entretanto, tem um mecanismo de se defender dessa ao microbicida. A gelatina que foi injetada junto com o parasita na picada tem fatores de virulncia que induzem o macrfago a ser ativado por uma via alternativa, a via da arginase. Via da Arginase Na via clssica, uma protena chamada L-arginina transformada em NO e vai fazer o bu rst do nitrognio. Nesse caso, a L-arginina faz poliaminas, por causa da arginase, e isso inibe a resposta pelo burst do nitrognio, permitindo que o parasita cresa dentro da clula. Infeco do neutrfilo

Seguindo o mecanismo do cavalo-de-tria , o neutrfilo infectado sofre apoptose e vai s er fagocitado silenciosamente (sem ativao da resposta inflamatria) pelo macrfago (ou clu la dendrtica)

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Ao ser capturada pelo macrfago (ou clula dendrtica), comea a expressar Fox P3, que i nduz a produo de TGF-, levando polarizao dos linfcitos Th em Th reg, que inibem Th1. Iss faz com que IFN-gama e, consequentemente, toda a resposta com CD4 e CD8 fique in ibida. Esse processo estabelece uma infeco crnica e, consequentemente, desenvolve-se uma memria imunolgica. Sendo assim, o indivduo nunca mais ser infectado por outro Leishmania da mesma espcie. Infeco Crnica Explicaremos, aqui, peculiaridades imunolgicas que acontecem em infeces crnicas, mui to relevantes para a compreenso do quadro clnico apresentado pelo doente. Infeco muco-cutnea Neste stio (normalmente na mucosa nasal), ocorre resposta exagerada de Th1, princ ipalmente com produo de TNF-alfa. Por causa disso, uma bipsia da leso quase no evidencia o parasita, mas ocorre intenso processo inflamatrio. Isso acontece porque h pouca re gulao. (reao similar cardiopatica chagsica) OBS: No caso no h TGF. basal, que est presente em mucosa intestinal (no na do nariz) Anemia A anemia ocorre por dois motivos principais: 1) A infeco crnica visceral normalmente acomete rgos ricos em macrfagos, como bao, fgado e medula ssea. Por acometer a medula ssea, o paciente pode evoluir com pancitopenia (e, portanto, anemia) 2) A infeco do macrfago leva produo de TNF-alfa que, junto com IFN-gama, uma das citocinas mais importantes na inibio da medula ssea (isso explica a anemia causa em infeces crnicas, em geral) 3) Sequestro esplnico no bao do paciente 4) Produo de anti-corpos anti-plaquetas (que provocam sangramento) e anti-hemcias. AULA 8 IMUNOLOGIA DA ESQUISTOSSOMOSE Consideraoes Gerais Sobre Helmintos Os helmintos so organismos multicelulares e melhor organizados do que os protozori os e as

bactrias que vimos at aqui. A resposta imune a helmintos se caracteriza por intens a eosinofilia, resposta por linfcitos Th2 e aumento de IgE. Citocinas Fundamentais da resposta Th2 IL4: aumento de IgE

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IL5: atua na medula ssea, induzindo proiliferao, maturao e sada de eosinfilos ( a principal citocina) IL13: atua aumentando a produo de muco e tambm aumentando IgE Migrao do Eosinfilo O eosinfilo tem sua produo aumentada por causa de IL5, que produzido por linfcitos T h2 mediante infeco por helminto. Existe uma quimiocina, a eutaxina que faz o eosinfilo

migrar at o local da infeco. O receptor do eosinfilo que se liga eutaxina o CCR3 (n confundir com o do macrfago!). Produo de Muco A maioria dos helmintos parasita o intestino. Para se livrar desse parasita inte stinal, a estratgia do organismo aumentar o peristaltismo e a produo de muco, que se d mediante a estmulo de IL13. Pessoas que tm asma alrgica expectoram porque fazem muito IL13 e, portanto, produz em muito muco. Infeco pelo Shcistossoma mansoni 1) A cercria, ao penetrar na pele, deixa sua cauda para trs e se transforma no esquistossmulo. O esquistossmulo cai na corrente sangunea e vai at o pulmo, onde, em um ambiente rico em oxignio, pode completar seu desenvolvimento, encontrar um par do sexo oposto e cair novamente na circulao, at chegar aos vasos mesentricos, onde o casal fica alojado e produz ovos. Essa infeco configura duas dificuldades para o sistema imune: O parasita, quando pequeno, mvel. muito difcil para o sistema imune combater um antgeno mvel. Quando o casal de Schistossoma est desenvolvido e fixo nos vasos mesentricos, existem trs problemas: a) O parasita, na circulao, se reveste de protenas endgenas, se disfarando imunologicamente, para no ser reconhecido

b) As reaes imunolgicas, na corrente sangunea, so tamponadas e, portanto, no so muito efetivas c) Trata-se de um organismo multicelular grande, com tegumento com funo de proteo importante, que o protege do complemento, da imunidade celular e de anticorpos Isso torna a resposta imune, naquele momento, quase que totalmente ineficaz. A r

esposta, at esse momento, predominantemente TH1, com produo de IFN-gama.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP OBS: estudos indicam que a resposta imunolgica nesse momento, alm de ineficaz, exc ita o casal a se desenvolver e produzir ovos. 2) J devidamente instalado nos vasos mesentricos inferiores e sexualmente desenvolvido, o casal comea, ento a produzir ovos. Os ovos podem chegar at o intestino grosso ou cair na circulao, indo at o sistema portal, no fgado. Vale lembrar que o ovo colocado pelo Schistossoma mansoni contm o miracdio, forma que infecta o caramujo. No intestino grosso O ovo com o miracdio pode cair direto na luz do intestino ou ficar preso no epitli o. Se ficar preso no epitlio, agora sim h condies para uma boa resposta imune. Ocorre, no local, recrutamento de macrfagos e consequente produo de TNF-alfa, dando incio formao de um granuloma, com agragao de macrfagos ao redor do ovo. O miracdio, l no interior do ovo, comea a liberar antgenos solveis: SEA: Soluble Egg Antigen SWA: Soluble Warm Antigen Esses antgenos (especialmente o mega-1, do SEA), so reconhecidos por clulas dendrtica s e linfcitos B, que os apresentam para linfcitos Th que iro se diferenciar em Th2, lib erando IL4, IL5 e IL13. O linfcito Th2 induz o faz o switching no linfcito B, que ento comea a p roduzir IgE. Alm disso, os linfcitos Th2 formados no linfonodo migram at o local da infeco, o nde encontram os macrfagos. Esse encontro acontece porque os macrfagos produzem uma quimiocina chamada MDC, que reconhecida pelo linfcito Th2 por um receptor CCR4. O linfcito Th2 induz, ento, o macrfago a produzir eotaxina, que chama os eosinfilos (q ue a reconhecem por CCR3). Sendo assim, a resposta Th2 (com IL4, IL5 e IL3) faz com que sejam recrutados ma is mononucleares (linfcitos e moncitos) e eosinfilos. Todo esse processo inflamatrio , normalmente, devidamente regulado por Treg, IL10 e TGFbeta No fgado No fgado ocorre um processo semelhante ao do intestino, sendo que os macrfagos hept icos (Clulas de Kupfer) circundam o ovo e formam um mini-granuloma. O miracdio tambm lib

era antgenos solveis, tambm desencadeiam e recrutam linfcitos Th2. A diferena que, se o ovo for para o fgado, ele morre depois de um tempo formado esse granuloma. A mort e desse miracdio interrompe essa resposta Th2, e volta a resposta Th1, com intensificao do processo inflamatrio, que leva ao quadro heptico da esquistossomose (ver clnica) 3) Dentro desse complexo de macrfagos que formam o mini-granuloma, a via da arginase ativada, aumentando-se a produo de iNOS, fazendo o burst de nitrognio e produzindo colgeno, que vai levar fibrose

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OBS: existem mecanismos de feedback negativo, como os linfcitos T reg e o mecanis mo reflexo vagal, que leva liberao de acetilcolina, tambm anti-inflamatria. Imunidade Concomitante: A imunidade concomitante o mecanismo pelo qual o parasita garante que no haver nov as infeces enquanto ele estiver infectando o hospedeiro, uma vez que infeces repetidas por novos parasitas fariam o indivduo piorar muito clinicamente e morrer. Esse mecanismo se d pelo aumento de produo de mastcitos que contm IgE. Dessa maneira, quando um novo esquistossmulo penetra na pele do indivduo, ocorre degranu lao de mastcitos e reao de hipersensibilidade imediata com IgE. Por isso que as lagoas com os caramujos so chamadas de lagoas de coceira No tecido, haver, ento, recrutamento de macrfagos, eosinfilos, neutrfilos e anticorpo s, junto a mastcitos, com consequente produo de IgG, que vai opsonizar esse esquistossmulo, permitidin sua fagocitose. Esse mecanismo se chama ADCC (citotoxi cidade celular dependente de anticorpo) AULA 9 IMUNIDADE DA MALRIA Consideraes Iniciais A Malria causada por um protozorio do gnero Plasmodium, um parasita intracelular co m reproduo sexuada no ser humano e reproduo assexuada no vetor, que o mosquitoprego , um dptero do gnero Anophilis. Existem vrias espcies de Plasmodium que podem causar malria, mas as duas principais so P. falciparum e P. vivax. Clinicamente, a doena se apresenta com febre intermitente, que acontece porque o ciclo de reproduo sexuada leva a rompimento de hemcias com ativao de macrfagos, que liberam citocinas que ocasionam febre (por exemplo, TNF), de maneira cclica, pegan do carona com o ciclo da melatonina, que determina o ciclo viglia-sono. Da mesma maneira como o Toxoplasma, o Plasmodium apresenta em trs fases distintas : -Esporozoto: forma presente no Anophilis, infectante para o homem -Merozoto: forma circulante no sangue do hospedeiro -Trofozotos: forma que infecta a hemcia e faz reproduo assexuada. Vale lembrar que os merozotos circulantes podem fazer reproduo assexuada se diferenciando em trofozotos ou ainda se diferenciar em gametcitos, que a maneira c omo ele re-transmitido ao Anophilis.

Existem algumas dificuldades que o sistema imune encontra ao tentar combater o p arasita, o que explica, em parte, o motivo pelo qual difcil desenvolver vacina contra essa d oena.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Obstculos respota imunolgica Polimorfismo: As trs conformaes do Plasmodiuns manifestam antgenos diferentes em sua superfcie, o que dificulta a ao do sistema imune no reconhecimento do invasor.

Variao antignica: O merozoto, quando dentro da hemcia, expressa na superfcie dela uma protena chamada PfEMP1, que pode apresentar 50 conformoaes diferentes, dificultando o reconhecimento imune. Parasitismo de clula sangunea: como falado na aula anterior, organismos que fazem parasitismo em clula sangunea e so mveis, constituem uma dificuldade resposta imune. Resposta humoral e celular Pelo fato do Plasmodium ser um parasita intracelular, era de se esperar que a re sposta imune predominante fosse celular. Entretanto, as clulas parasitadas so hemcias, que no expressam MHC I ou II e, portanto, o sistema imune no consegue reconhecer plename nte o parasita enquanto dentro da clula. A resposta imunolgica fica exuberante quando h rompimento da hemcia e liberao de antgenos solveis. Sendo assim, a resposta que predomina a humoral. Mecanismo de infeco e resposta imune 1) A infeco por Plasmodium se d pela pele, com a picada do mosquito. O esporozoto penetra na pele e cai na corrente sangunea, com destino ao fgado. Alguns esporozotos podem no cair na circulao e ficarem presos no tecido da pele. Se isso acontece, ocorre apresentao do antgeno por clulas dendrticas, resposta por linfcitos Th e imunizao, inclusive com memria. uma frao muito pequena desses parasitas que seguem esse caminho e, portanto, a imunizao normalmente no significativa. Se, contudo, a picada ocorrer vrias vezes, o indivduo pode criar al guma imunidade contra a infeco, porque o anticorpo produzido impede a entrada de novos agentes. 2) No fgado, o esporozoto atravessa os macrfagos hepticos (clulas de Kupfer) e se alojam nos hepatcitos, onde faro reproduo assexuada e se transformaro em merozotos. Alojado no hepatcito, o antgeno pode ser apresentado por MHC I e, portanto, ser apresentado a linfcitos T CD8. Alguns, entretanto, ficam na clula de Kupfer, e tam bm so apresentados via MHC II via linfcito T CD4. Essa apresentao por CD4 e CD8 leva a au mento de IFN-gama, moncitos e linfcitos e resposta inflamatria. Alm disso, sob ao do IFN gama, ocorre citotoxicidade. Por fim, linfcitos NKT e gama-delta podem, ainda, re conhecer e

o parasita pela expresso de GPI, uma glicoprotena presente na membrana do esporozot o. 3) Na forma de merozoto, os parasitas saem do hepatcito e infectam hemcias. Dentro das hemcias, eles se reproduzem assexuadamente em um processo chamado esquizogonia. Ao final desse processo, a hemcia contem o esquizonte, uma formao que aglomera os trofozotos resultantes dessa fase da reproduo.

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4) Os trofozotos, ento, rompem a clula e podem fazer duas coisas: a. Infectar novas hemcias e fazer esquizogonnia b. Infectar novas hemcias e se diferenciar em gametcitos, forma que permite a transmisso para o mosquito. Esse ciclo eritrocitrio depende dos nveis de melatonina, tambm envolvida no ciclo v igliasono. Isso explica a sndrome intermitente e peridica que caracteriza clinicamente a doena. A febre ocorre por causa da produo de TNF-alfa, principalmente, por macrfagos. Esse s macrfagos so ativados pela liberao de antgenos solveis com o rompimento da hemcia, sistemicamente, uma vez que a infeco ocorre em plena corrente sangunea. Um dos antgenos liberados o GPI, que captado tambm por linfcitos B, que desencadeiam resposta policlonal, com aumento da produo de IgM inespecfica e permit em ativao policlonal de linfcitos T, levando tambm a aumento de IgG. Mecanismos de patognese associados imunologia

A hemcia infectada , normalmente, filtrada e destruda no bao e fgado. No fgado, principalmente, estava ocorrendo apresentao prvia do antgeno via MHC I e II, conform e falado anteriormente. Por causa disso, o ambiente est rico em IFN-gama e, portant o, h resposta linfocitria e mononuclear intensa, com grande poder microbicida. Vale le mbra que o bao e o fgado conseguem diferir o glbulo vermelho parasitado do no parasitado porque , quando a hemcia contem o merozota, o PfEMP1 do parasita est expresso na superfcie dessa clula. Essa protena reconhecida pelos macrfagos do bao atravs do receptor CD36 que sequestrador de hemcias . Alm de IFN-gama e expresso de PfEMP1, outro fator que faz as hemcias serem imediatamente fagocitadas quando passam pelo bao e fgado, a opsonizao por elas sofrida ao entrar em contato com o complemento, mediada por anticorpos. Essa ops onizao se d por C3b e iC3b, receptores de complemento na superfcie do glbulo vermelho. O parasita, ento, desenvolveu um mecanismo para aderir ao endotlio vascular e evit ar chegar at o bao e o fgado MECANISMO DE CITOADERNCIA A liberao macia de TNF alfa, alm de dar febre, tambm aumenta a expresso de CAMs endoteliais. Sendo assim, a hemcia parasitada, que expressa protenas do parasita e m sua superfcie, interagem com as CAMs endoteliais (iCAM, dCAM, E-selectina, etc...) e ficam aderidas na microcirculao. Alm disso, essa hemcia infectada atrai outras hemcias, por

que os anticorpos contra o parasita recobrem a hemcia infectada e antgenos do merozoto recobrem hemcias ainda no infectadas. Sendo assim, forma-se um aglomerado de hemcia s, infectadas ou no, chamado de Roseira de Malria.

Essa aderncia na microcirculao causa uma obstruo vascular importante, que pode levar necrose, fibrose e hipxia isqumica de vrios tecidos, explicando a fisiopatologia de muitas das manifestaes clnicas da malria, em rgos como o fgado, o rim, o crebro, o corao a placenta.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP OBS: Esse um mecanismo caracterstico de Plasmdium falciparum, e no do vivax. Anemia na Malria A anemia, na malria, acontece por uma ao multi-fatorial: -sequestro esplnico importante de hemcias infectadas -aderncia de hemcias a locais especficos na microcirculao -perda da deformabilidade da hemcia infectada, levando a hemlise -produo de TNF-alfa, que inibe a produo de glbulos vermelhos na medula ssea -rompimento das hemcias parasitadas quando os esquizontes esto formados. -produo de auto-anticorpos contra hemcias em infeces mais graves (por causa da ativao policlonal) AULA 10 IMUNIDADE CONTRA DENGUE (Aula baseada no caderno do Henrique) A Dengue est includa no conjunto de doenas que causam febres hemorrgicas. Como seu agente etiolgico um vrus, este captulo ser divido em duas partes: inicialmente falar emos sobre a resposta imunolgica diante de uma infeco viral, que no foi abordada at aqui. Em um segundo momento, entraremos em detalhes mais especficos a respeito da imunopat ologia da Dengue propriamente dita. Infeces Virais A resposta imunolgica a infeces virais se d por meio de anticorpos neutralizantes, q ue devem possuir alta afinidade e ser produzidos em grande quantidade. A produo de anticorpos, conforme j abordado em captulos anteriores, ocorre quando o vrus libera antgenos solveis. Sendo assim, essa resposta humaral no imediata. Para controlar, a curto prazo, uma infeco viral, o organismo se utiliza de interferon. Interferon -Molculas produzidas em resposta infeco viral -Existem interferons de diversos tipos, codificados por mais de 36 genes -Eles funcionam estimulando 2 receptores: Alfa/beta (Tipo I) Gama (Tipo II)

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-Na infeco viral, o interferon mais produzido o IFN-BETA, que induz a produo de quimiocinas, principalmente IP-10, levando a infiltrado inflamatrio mononuclear Aes do interferon Os interferons so reconhecidos por receptores I (alfa-beta) ou II (gama), e levam ativao da via do STAT, com produo de protenas antivirais, tais como: IFN (feedback positivo) iNOS aumento da produo de NO IP10 PKR (protena kinase R) falaremos de sua ao adiante DAS (oligoadenil sintase) falaremos de sua ao adiante Estratgias de Reconhecimento e Combate Produo de interferon Conforme j falado anteriormente, o reconhecimento de partculas a serem fagocitadas se d por meio de toll-like receptors presentes na membrana do fagcito (2 ou 4) e do en dossomo (3, 7ou 9). TLR3 e TLR9: vrus com genoma de DNA TLR7: vrus com genoma de ssRNA Os TLRs em ao ativam a via MyD88 ou TRIF, levando produo de IFN (principalmente o IFN-BETA) OBS: TLR3, TLR7 e TLR9 so receptores que permitem que substncias que estejam no citoplasma sejam fagocitadas para dentro de endossomos. Fagocitose de elementos

presentes dentro da prpria clula por esse mecanismo chamada de autofagia. OBS2: a maior clula produtora de IFN do organismo a clula plasmocitide dentrtica, vi a IRF-7. Induo de apoptose / piroptose -Mecanismo dependente de caspases, que ocorre dentro das mitocndrias -O citosol das clulas possui uma enzima chamada helicase, que reconhece o materia l gentico do vrus (dsDNA e ssRNA, principalmente) quando est nno citoplasma. Esse reconhecimento leva produo de:

IRF3 produo de IFN NF-kB produo de citocinas

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP A produo de IFN e citocinas leva ativao de caspases e, consequentemente, de apoptose da clula infectada OBS: PkR e DAS tambm atuam na ativao de caspases Inibio da Traduo -Diminuio da sntese de protenas necessrias para a replicao viral -Se d por meio de PkR (protena kinase R), uma das protenas cuja expresso aumentada por causa de interferon. Inibe a traduo: quando fosforilada, inibe a elongao que ocorre no incio da traduo Aumento da produo de citocinas inflamatrias ativao de NF-KB Ativao de caspases apoptose Ativao de RNAse -Destruio dos RNA presentes no citoplasma -A RNAse ativada por DAS, que, alm disso, tambm induz apoptose. Dengue A Dengue acontece por causa de uma reao inflamatria endotelial disseminada. O vrus causador da dengue possui 4 sorotipos, e a resposta humoral do organismo, com pr oduo de anticorpos neutralizantes, costuma ser eficiente. O problema que esses anticorpo s produzidos so bem especficos, de maneira que o indivduo contaminado com um sorotipo de Dengue, por exemplo Dengue 1, ficar imune apenas para Dengue 1. O problema disso que, se esse indivduo for infectado, posteriormente, por outro sorotipo que no o 1, os seus anticorpos, alm de no serem eficazes contra o novo sorotipo, facilitaro a proliferao dos novos vrus, agravando a infeco (o mecanismo est explicado mais adiante). A Dengue gr ave, portanto, acontece por uma reao de hipersensibilidade, aps uma segunda infeco, por um sorotipo diferente da primo-infeco. Uma consequncia importante desse fato que filho s pequenos de mes com histrico de dengue podem desenvolver dengue grave na primoinfeco de um sorotipo X, caso tenham recebido, atravs do aleitamento materno, antic orpos contra um sorotipo Y. Clulas Infectadas

-Macrfagos / moncitos: presentes principalmente no fgado / bao / medula ssea -Clulas endoteliais -Hepatcitos Reconhecimento

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Receptores de lectina: medeiam a internalizao do vrus -FcR A produo de anticorpos facilitadores (no neutralizantes) aumenta a infeco, pois no cobrem todo o vrus e permitem a interao com outros receptores Facilita a infeco das clulas endoteliais, pois elas controlam menos a infeco do que os macrfagos Consequncias Imuno-patolgicas Tempestade de Citocinas -Ativao da via do NF-KB -Maior em jovens: maior produo de citocinas Plaquetopenia -Menor produo de trombopoetina (produzida no fgado, que est infectado) -Ativao do PAF (fator ativador de plaquetas) realizada pelas citocinas liberadas na circulao Edema -A produo de NO (estimulada pelo IFN-beta) leva vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular Anticorpos Facilitadores -Principalmente nas clulas endoteliais do fgado -Presena de FcR: facilita a adeso do vrus sem causar fagocitose. -Localizao prxima s clulas de Kupfer (possuem FcR) aproxima o vrus da cpelula endotelial Hemograma -Plaquetopenia -Leso endotelial Infeco pelo vrus Induo da apoptose Outras Consequncias -Choque: tempestade de citocinas

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Imunidade: Completo contra o mesmo sorotipo: anticorpos neutralizantes Incompleto para sorotipos diferentes: anticorpos facilitadores AULA 11 IMUNOLOGIA DAS HEPATITES Hepatite A A Hepatite A uma doena cuja manifestao clnica e patolgica se d mais pela resposta inflamatria do que pelo prprio efeito citoptico do vrus. Ocorre reao inflamatria citotxica O hepatcito infectado Apresentao por MHC I Linf. T CD8, que citotxico mas tambm produz IFN gama, que faz recrutamento mononculear com inflamao e tambm inibe a replicao intracelular viral Sendo assim, a hepatite ocorre por causa do efeito citotxico do linfcito TCD8, que mata o hepatcito infectado e causa inflamao local. Para ter CD8 ativado, o vrus teve que crescer, ir para rgos linfoides, ser apresent ados para clula T CD4 e CD8. No linfonodo, o antgeno pode ter sido apresentado via linfcito B e levar produo de anticorpos neutralizantes. Alm disso, pode-se, de cara, ter outro tipo de mecanismo de controle do vrus, por clula NK. A clula NK s citotxica se o MHC I for inivida. Ocorre, portanto, um equilbrio de res posta imunolgica, envolvendo clula NK e linfcito T CD8: Muitos vrus entram na cel, alteram o metabolismo da clula e inibem a produo de MHC I. Dessa maneira, a NK vai at l e mata a clula. Haver, enquanto isso, produo de IFN alfa / beta e gama, que aumentam MHC I (e tambm II em clula que o tem) Se aumenta isso, a NK no funciona e, quem funciona, o CD8. Isso tudo um jogo: se inibir MHC, o NK mata ele. Se entrar em outra clula com IFN, o CD8 que H, ainda, uma terceira maneira de resposta imune: toda clula infectada pode aprese ntar FAS, uma molcula de stress celular. Quando apresenta, a cel CD8 ativada tm uma molc ula chamada FAS-ligante. Na hora que faz isso, h citotoxicidade. Isso permite a atuao d e linfcitos T CD8 que no foram ativados apenas por causa da infeco vigente.

A ligao FAS FAS-ligante fundamental para controlar os linfcitos do sisema Imune. o Um indivduo que tem deficincia de FAS-fasligante tem uma resposta linfoproligferativa intensa.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Evoluo De um modo geral, todo mundo que tem hepatite A cura. Tem gente que tem hepatite A fulminante. Uma das explicaes que os hepatcitos de pessoas assim, por algum motivo, apresentam FAS e um CD8 ativado ou CD4 ativado, que levam a apoptose violenta se m inflamao (parece febre amarela). Na maioria das vezes , entretanto, a infeco control ada porque, antes de tudo isso acontecer, j houve prouo importante de anticorpos neutralizantes, por causa da liberao de antgenos solveis da partcula viral. Imunidade Humoral e Interferons No hepatcito, temos a clula de kupfer. Ento, o vrus, na hora que sai, pode ativar, v ia-toll, cels de kupfer, que pode fazer ifn alfa/beta. Ao mesmo tempo, esse antgeno pode ser capturado e apresentado pela cel de kupfer em rgos linfoides. O CD4 vai para o fgado. Na hora que encontra cel de Kupfer, faz mais IFN gama, le vando a maior recrutamento de mononuclear, com mais hepatite, com IFN gama, que inibe a replicao do vrus. O CD4 ativado tambm tem FAS-L, levando citotoxicidade. O anticorpo neutralizante produzido o grande responsvel pela infeco viral, pois imp ede que o que saia da clula volte a infectar outra clula.

A imunidade celular controla o vrus via CD8, CD4 e cel de kupfer. No fgado, tem-se uma interao entre o hepatcito, a cel de kupfer e os vrus. Tudo isso controla a infeco, ma d inflamao. Quando sai o vrus, o anticorpo neutralizante. No deixa o vrus entrar de novo. Porta nto, cada vrus que saiu no volta mais e resolve a infeco. Quase 100% de cura Hepatite B A resposta imunolgica se parece com hepatite A. A clula de kupfer pode ser ativada pelo vrus. Ativa-se os tolls e helicases, fazendo IFN alfa/beta, que atua de novo no m acrfago. O vrus, portanto, no vai crescer no macrfago. Esse IFN alfa/beta um dos responsveis pela ativao de NK do fgado. A NK do fgado faz FN

gama. Quando IFN alfa/beta atua no macrfago, faz mais MIP, fazendo com que migre para o fgado mais NK, levando, tambm, maior produo de IFN gama, fazendo migrar mais mononucleares imunidade inata.

O vrus vai crescendo, liberando antgenos solveis e partculas virais. Elas vo para os gos linfoides e, nos gos linfoides, ativam CD4, CD8 e linfcito B. Uma infeco pelo vrus te primeiro uma reao local da imunidade inata onde predomina ifn e cels nucleares. Na hora

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP que a prtciula viral cresce e vai para os rgos linfoides, cd4, cdd8 e anticorpos, c om swichting, IgG, fazendo anticorpos neutralizantes. Antgenos e Anticorpos A maioria dos indivduos faz anticorpo neutralizante (anti-HBS) e controla a infeco antes dos sintomas se manifestarem assintomticos. Os que no fazem podem evoluir para doena aguda com sintomas e/ou cronificao. A infeco crnica pode ser passada verticalmente, de me com doena crnica para filhos, pela placenta. AntiHBS no fica presente nessas crianas. A gestante precisa ta com Hepatite ativa. Geralmente, quando acontece isso, a me crnica e nem sabia disso. Hipteses para explicar a no-produo de Anti-HBs -Tolerncia Central: ocorre acometimento do timo, que passa a produzir linfcitos Th reg em excesso

-Tolerncia perifrica: os antgenos solveis, ao serem captados pela clula dendritica, p odem no ser estimuladas, porque apresentaram uma protena ao invs de um antgeno solve, levando produo de linfcito Th reg, e no clulas T efetoras. (OBS: h hipteses de que esse seja o motivo da no soro-converso nas vacinas) Entretanto, na criana infectada com hepatite crnica congnita, o vrus no cresce tanto, por dois motivos: 1) Porque ele tem anti-HBC e HBE. Portanto, tem outros antgenos que ele no tolerante. 2) A imunidade inata tambm controla. Toda a resposta inata tambm eficiente Hepatite C Quase sempre cornifica, porque no produz anticorpo neutralizante. Isso acontece p orque o anticorpo neutralizante deve ser produzido em alta concentrao e ter alta afinidade . Isso fica difcil, no caso da hepatite C, porque o vrus tem muita mutao. Alm disso, a alta mutao e induz imunossupresso. Ele tem vrias molculas do vrus que fazem imunossupresso. Portanto, a resposta imunolgica contra o vrus fraca.. Se a re sposta imunolgica fraca, a hepatite fraca pouca sintomatologia, mas cronificao da doena. Portanto, vai se formando uma hepatite crnica, com reaes hepticas crnicas que acabam evoluindo para insuficincia heptica. Como no fgado, haver problema de plaquetas

trombocitopenia (plaquetopenia), uma vez que a produo de trombopoetina est comprometida.

Para tratar hepatitce C, usa-se interferon, inibindo a replicao viral. O interfero n, em um certo nvel, tambm um imunossupressor. Ento ele impede a replicao viral e no faz tan leso. Estamos falando de interferon ALFA e BETA. Gama leva resposta inflamatria.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP CLNICA AULA 15 DOENA DE CHAGAS Perodo de incubao: -Vetorial: carga parasitria muito mais elevada comparada para transfusional. Vari a de 5 a 14 dias -Transfusional: pacientes crnicos, com parasitemia baixa. 30 a 60 dias Quadro Clnico Fase Aguda -raro, assintomtico, -97% dos casos assintomticos -3% das reas endmcias manifestam clnica, com febre, porta de entrada (Sinal de Romaa +

gnglios satlites, dura 30 a 40 dias) ou Chagoma de Inoculao nas reas expostas + gngli s satlites -Edema generalizado: membros e face -Adenopatia generalizada + gnglios satlites -(diagnstico diferencial de Sd. Monolike) -Hepato (32%) espleno (11%) megalia -Miocardite aguda: arritmia (taquiarritimias e FV) e ICC -SNC (criana): irritabilidade e sonolncia meningoencefalite convulses -Digestivo (lactente): inapetncia, vmitos e diarreia. Diagnstico de fase aguda: -hemograma: leucocitose ou leuc normal. Linfocitose com presena de linfcitos atpico s. Inicialmente aneosinofilia e depois eosinofilia de 10 a 12% Diagnstico diferencial: -mono-like (toxo, cmv, rubola, hiv afudo, mononucleose infeccioso). -meningites bacterianas (lactentes) Fase Crnica Forma indeterminada (50%)

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Assintomtica, sem alteraes (ECG, Holter 24h, EX, EED, enema opaco) -2 a 3% deles vo evoluir para determinada (cardaca, digestiva). Depois de 40 anos, s 30% dicam na fase indeterminada (forma lenta) Cardaca -30% dos casos, costumando manifestar clinicamente acima de 30 anos -evoluo lenta para ICC -Pode evoluir para arritmias (normalmente taqui, mas pode ter bradiarritmias) -Fenmenos tromboembolticos -Morte sbita Quadro Clnico: assintomtica, sinais de ICC (dispneia/ortopnia); palpitao sbita, com fatores associados ou no (tontura, mal estar, dispneia) a durao vai mudando. Exames a pedir: -RX de trax: cardiomegalia global -eco: aneurisma de ponta VE e FE < 50% -tromboembolismo: bao, rins, crebro e pulmes Digestiva Mega-esfago -5% dos casos (16 50% dos casos tem associao com forma cardaca, mista) -Manifestao clinica: disfagia, regurgitao, pirose, emagrecimento, sialorria e hipertr ofia de glndulas salivares -Associao com neoplasia de esfago -Complicaes: pneumonia aspirativa, abscesso pulmonar, desnutrio, esofagite de reflux o, lcera esofgica, ruptura do rgo, partida. Mega-clon -Dlico/mega-clon (mais tardia). OBS: Dlico aumento do comprimento, mega aumento do dimetro. -mais de 50% dos casos associados a megaesfago ou alteraes cardacas -obstipao intestinal por mais de 7 dias.

estase intestinal crnica e progressiva

fecaloma e distenso abdominal

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Quadro diarreico: consequente fermentao intestinal produzida por estase fecal, ou irritao de parede intestinal -Complicaes: perfurao intestinal e volvo (toro de ala intestinal indicao de cirurgia de urgncia) Mista -Normalmente ocorre associao de forma cardaca e digestiva, mas pode acometer tambm outros rgos. Outros rgos digestivos acometidos na fase crnica -duodeno: dispepsia alta -Estmago: 20% de alterao de motilidade e secreo gstrica, sempre associado ao megaesfago ou mega-colon -vescula ou coldoco descrito em necropsia -pncreas e atingido na fase aguda -ao direta nas partidas. -Trato genito-urinrio: levando a mega (ureter, bexiga) como discenesias. Estase, refluxo infeco bacteriana. Seguimentos dos pacientes crnicos: -ECG/holter 24h -Rx de trax -Ecocardiograma -Esfago contratado -Enema opaco (para quem tem queixa de obstipao intestinal por mais de 7 dias) Diagnstico da fase crnica: -ELISA -IMUNOFLORESCNCIA INDIRETA -HEMAGLUTINAO INDIRETA Precisa ter 2 das 3 positivas (frequncia razovel de falsos positivos e negativos) Testes confirmatrios -Quimioluminescncia -TESAblot (caro)

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Reativao da Doena de Chagas Aumento de importncia com o uso de imunossupressores, transplante de rgos e AIDS. Caractersticas tpicas -Quadro clnico (similar fase aguda) -Exames: Parasitolgico: tripomastigotas Histolgico amastigotas O resultado negativo no exclui o diagnstico Os exames diagnsticos so os mesmos para a fase aguda. Claro que, sorologia, vai vi m que crnica, porque reativao. Na fase de reativao, a parasitemia volta a subir. Tem que fazer: -esfregao -QBC ou micro-hematcrito -exame direto de lquido de derrame pericrdico No micro-hematcrito, haver um tubo capilar que vai concentrar. Exames indiretos no servem (xenodiagnstico e hemocultura). Demoram Para reativao de chagas, tem que pensar em imunodeprimidos -quimio ou radio -corticoide -transplantados -AIDS Comprometimento da imunidade celular. SNC: -meningoencefalite aguda -liquor (90% de sensibilidade) -TC e Rm: geralmente com leso. Tomo parecido com neuro-toxo (confunde) Corao:

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -a frequncia exata com que ocorre o acometimento cardaco difcil de ser calculada -quadro clinico: arritmia e icc -bipsia do endomiocrdio. Outra coisa: -eritema nodoso: cardaco, renal ou HIV Tratamento -Benzonidazol efeitos colaterais: hepatotoxicidade, mielotoxicidade e rash. -Nifutimox (to txico quanto o benzonidazol) Indicaes para tratamento -todos os pacientes na fase aguda -reativao em pacientes sob terapia de imunossupressora -acidente em laboratrio (10 dias de profilaxia) -Infeco recente em crianas menores de 10 anos -Doador de rgos: 60 dias antes o doador e 10 dias aps o receptor. [benzonidazol] AULA 16 LEISHMANIOSE VISCERAL Consideraes Iniciais Epidemiologia Doena de notificao compulsria O nmero de casos tem aumentado progressivamente, principalmente a partir da dcada de 90, possivelmente pela informatizao do sistema do ministrio, que faz ter uma notifi cao mais adequada, ou talvez porque a doena realmente esteja aumentando. A doena, habitualmente, sazonal. H aumento do nmero de casos a cada 2 anos, provavelmente por uma caracterstica do vetor transmisso. Temos de 4 a 7 mil casos no Brasil por ano Em 1998 foi descoberto o primeiro co infectado por leishmania na cidade de Araatub a. 1999: na cidade de Araatuba, tambm, tivemos o primeiro caso humano detectado. A pa rtir da, a doena mudou totalmente de cara. Antes, tnhamos casos de leishmaniose visceral proveniente do nordeste. Em 99, tiv emos o primeiro caso autctone do estado de SP.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP O ndice de letalidade chega a 10% em SP, por falta de diagnstico. O nmero de casos vem aumentando progressivamente, mas a letalidade vem diminuindo , por causa de campanhas da secretaria, novos medicamentos disponveis. Caractersticas da Doena: A leishmaniose visceral uma doena espectral, o que significa que existem indivduos assintomticos infectados, que nunca vo ficar doentes. Existem indivduos oligossintomticos, que tem alguns sintomas da doena e, habitualme nte, evoluem espontaneamente para a cura. Por fim, cerca de 25% dos indivduos que se contaminam pela leishmania desenvolvem a forma clssica da doena. Quem tem a doena clssica, se no tratado, morre. Ag etiolgico mais importante: L. chagasi. Assintomticos -Descobertos por exames sorolgicos Oligossintomticos -Habitualmente crianas em zona endmica com febre e pequena hepatoesplenomegalia, habitualmente evoluem para cura espontnea. Ateno para diferencial para mono-like, especialmente toxoplasmose em So Paulo. Doena Clssica Perodo inicial: febre com durao inferior a quatro semanas, palidez cutneo-mucosa e hepatoesplenomegalia. O estado geral do paciente est preservado, o bao geralmente no ultrapassa 5 cm do rebordo costal esquerdo Perodo intermedirio: febre irregular, geralmente associada a emagrecimento progressivo, palidez cutneo-mucosa e aumento da hepatoesplenomegalia. Apresenta quadro clinico arrastado Perodo final: febre contnua, desnutrio, anasarca, ictercia (formas graves, sinal de mal prognstico), ascite, hepatoesplenomegalia importante, especialmente o bao. bito por sangramento ou infeces. Leishmaniose visceral grave Deve ser considerado grave todo paciente de LV com: Idade inferior a 6 meses ou superior a 65 anos Desnutrio grave

Co-morbidades ou uma das seguintes manifestaes clnicas: o Ictercia o Fenmenos hemorrgicos (exceto epistaxe) o Edema generalizado

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PROVA II

o Sinais de toxemia (letargia, m perfuso, cianose, taquicardia ou bradicardia, hipoventilao ou hiperventilao e instabilidade hemodinmica) Clnica e Laboratrio -Clnica: ateno para epidemiologia, histria clnica, aumento de volume abdominal e hesplenomegalia (bao). -Pancitopenia -Inverso da relao albumina/globulina -Elevao discreta de TGO/TGP e bilirrubina -Aumento discreto dos nveis de uria e creatinina (o rim pode ser afetado) Diagnsticos diferenciais: -Doena linfoproliferativa puno medular/mielograma Lembrar que LMC (Leucemia mielide crnica) evolui com uma esplenomegalia importante -Esquistossomose hepatoesplnica compensada ou no: desnutrio (hepatopatia, com aumento de lobo esquerdo, predominantemente) -Malria -Outros: hisoplasmose, pbmicose, febre tifoide (o bao no fica to pronunciado quanto a LV) Diagnstico -Mielograma e cultura -Outros: Teste rpido Sorologia PCR Conduta -Casos leves: ateno primria discutir com especialista diagnstico/teraputica -casos de gravidade moderada: hosp. 2ario diagnstico -graves: hosp. 3ario teraputica Ateno primria para seguimento. AULA 17 ESQUISTOSSOMOSE Calazar detect

Verde 96 CADERNO DE MI Consideraes Iniciais Ciclo Vital

PROVA II FMUSP

A esquistossomose uma doena causada pelo agente etiolgico Schistossoma mansoni. Su a transmisso ocorre em lagoas de coceira , onde o indivduo (normalmente crianas) infectado por uma larva, a cercria, que penetra na forma de esquistossmulo na pele s e cai na circulao. Aps a penetrao, esse esquistossmulo termina seu desenvolvimento no pulmo, onde j pode levar a algumas manifestaes clnicas. Aps o trmino de seu desenvolvimento, que deve acontecer em dupla (casal de sexo oposto), o parasita, agora pluricelular, vai at os vasos mesentricos inferiores, onde se alimentam de sangue rico em nurtrientes, se desenvolvem sexualmente e comeam a produzir ovos. Os ovos, que co ntm o miracdio, so depositados prximos luz do intestino grosso, e devem atravessar o epitl io intestinal para chegar luz do intestino, por onde sero liberados. Evoluo da Doena Final da maturao dos esquistossomulos vermes adultos no sistema porta incio da postura dos ovos forma aguda -Perodo de incubao: 35 a 45 dias -Observada quando do primeiro contato com cercarias -Em reas endmicas pode no ocorrer (anticorpos maternos) Ou essa forma aguda acontece com a criana a partir do momento que ela coloca o p na gua, ou a criana nem vai ter isso, provavelmente porque ela j ganhou anticorpos maternos. Forma aguda . Doena febril: as formas crnicas so afebris, normalmente, e, portanto, isso ajuda a diferenciar clinicamente . Toxemia . Hepatoesplenomegalia aguda (pequenas dimenses) . Tosse improdutiva / broncoespasmo

. Diarria / dor abdominal . Exantema mculo-papular . Sinais neurolgicos: irritabilidade, sonolncia, torpor, convulses . Auto-limitada: 20 a 30 dias . Laboratrio: leucocitose com eosinofilia acentuada; positivao do exame de fezes no final. O diagnstico da forma aguda, portanto, depende muito da observao da epidemiologia e do aparecimento dessa eosinofilia acentuada. Alguns ovos so liberados, mas outros podem ficar presos no epitlio intestinal, ou ainda se alojar no fgado. Nesses casos, haver formao de granulomas e o desenvolvimento da doena crnica.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Infeco crnica . Penetrao das clulas . Esquistossmulos passagem pelo pulmo . vermes adultos no sistema porta: ovos . Ovos: o Passagem para a luz intestinal o Acesso ao fgado o Acesso circulao sistmica Manifestaes Sistmicas -imunocomplexo no rim

-As re-exposies s colees hdricas, a dermatite cercariana tende a ser mais intesna por ue o indivdui tem condies de fazer umna reao infalamatria especifica -O quadro pulmonar pode levar at a uma pneumonia intersticial, inclusive com insu ficincia respiratria. Vale lembrar que o esquistossoma pode alterar imunologicamente o tecido, permiti ndo o desenvolvimento de abscessos no fgado por bactrias (ex: S. aureus) Doena Crnica As manifestaes crnicas so acumulativas. Normalmente comeam com acometimento intestinal, podendo evoluir para dano heptico, pulmonar e renal, mas sempre mante ndo as caractersticas clnicas e patolgicas das leses anteriores. Intestinal . Mais frequente (~90%) local onde o parasita mais bem adaptado . Diarreia/disenteria intermitente . Dores abdominais incaractersticas . Escassa repercusso sistmica . Diagnstico

o Exame parasitolgico de fezes (hofmann, kato-katz) o Bipsia retal Hepatointestinal . Idem forma intestinal (tudo o que tinha na intestinal continua) . Hepatomegalia o Consistncia aumentada o Superfcie irregular o Lobo esquerdo predominante (dica clnica) Sem hipertenso portal o Complacncia vascular permite que, at certo ponto, a obstruo portal seja compensada

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PROVA II

o Bao proliferativo congestivo o Presso portal mantida dentro dos limites: ~20 cm de H2O o Hepatoesplenomegalia de pequenas dimenses o Possibilidade de regresso completa com o tratamento Com hipertenso portal o Compensada o Descompensada Sangramento: varizes esfago (pode ser de varizes retais) / fundo gstrica: gastropatia hipertensiva hematmese: melena Ascite (em geral ele s tem ascite depois do sangramento). Elevao das enzimas hepticas Cirrose ps-necrtica: depois do sangramento, diminui o aporte sanguneo do fgado e leva necrose. OBS: O normal 70% do sangue que chega no fgado vim pela V. Porta e 30% da artria heptica. Quando comea a evoluir a doena, ocorre angiognese de vasos paralelos artria heptica e a circulao pela artria heptica comea a se tornar mais importante do que pela veia porta. Situaes especiais quando tem hipertenso portal: -Dficit pndero-estatural: acontece quando o indivduoi pbere que j hepatoesplnico, tendo interrupo do desenvolvimento. O paciente, ento, no cresce, no tem desenvolvimento sexual, no ganha massa muscular e (se mulher) no tem menarca. -Pancitopenia: Ocorre pelo hiperesplenismo. o bao, alm de sequestrar clulas sangunea s antes da hora ainda produz substancias que inibem a medula ssea. [anmico, leucopen ico e plaqeutopenico]

-Insuficincia heptica: rara na esquistossomose pura, mas pode existir. Estudos rec entes mostram que o esquistossomtico, mesmo o que nunca sangou e no tem comorbidades associadas, tem alteraes de coagulao, multifatorial. Existe consumo de fatores de coagulao pelo verme, existe retirada de fatores de coagulao da circulao pelo bao. Existe tambm uma inibio de produo de fatores de coagulao pelo fgado. Essa inibio de fatores de coagulao pelo fgado uma forma de insuficincia heptica. Se tem que da d

albumina, ictercia, alterao importante de enzimas hepticas, essas so s ps-sangrament em associao com hepatite crnica, alcoolismo, desnutrio, ou seja, comorbidades associadas. Associao com hepatite B e C. O esquistossomtico no consegue manipular be m a infeco pelo vrus do hepatite B, por causa de alguma imunodeficincia pouco conhecid

a. Eles tendem a ser portadores crnicos da hepatite B. -Associalo com enterobactrias (Salmonella, por exemplo) bacteremia prolongada por enterobactrias: a bactria se aloja no tubo digestivo do verme. So quadros que evolu em com grandes hepatoesplenomegalias. O diagnstico diferencial principal com a leishmani ose visceral. Hepatoesplenomegalia febril de grandes dimenses. -Co-infeco com HIV e HTLV-1:

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Na associao com HIV, em geral a esquistossomose tende a ter quadros mais importantes. O paciente HIV positivo, a medida que ainfeco evolui, tem no geral uma resposta particularmente TH1 prejudicada, mais que th2. Por causa disso, for mam fibrose. Com HTLV1, o contrrio. A infeco por HTLV1, ocorre interao do vrus com sist.. imunolgico, que imortaliza linfcitos TH1, de tal manteira que hp uma hiper-respota TH1. ACHADOS ULTRASSONOGRFICOS Uma boa parte das doenas classificadas como intestinais tm leses pequenas no fgado detectadas pelo USG. Isso significa que, talvez, no haja leso intestinal isolada, e sempre seja hepato-intestinal. Espessamento da parede da vescula biliar pode ser achado de irreversibilidade.

OBS: Quando a leso reversvel, colgeno que predomina o tipo 3. Quando fica irreversv l, predomina o tipo 1. Pulmonar O quadro pulmonar da esquistossomose pode acontecer quando o esquistossmulo est se desenvolvendo no pulmo, ou ainda decorrente de hipertenso pulmonar, por causa da hipertenso portal. Ele pode acontecer com ou sem cianose, sendo que cianose fator de m evoluo da doena. Renal -glomerulonefrite mesangioproliferativa, membranoproliferativa ou glomeruloescle rose focal -mais comuns nas formas hepatoesplncias Proteinria assintomtica Sndrome nefrtica o Sem hipertenso arterial o Com hipertenso arterial Como o fgado no consegue retirar os antpgenos. Esses antgenos se apresentam no rim c om mais frequncia. A doena comea com a deposio do antgeno esquistossomtico no rim e depois tem a chegada do anticorpo, formando o imunocomplexo. Outras formas crnicas

Mielite esquistossomtica Cerebelar Enceflica Colpite (ovo no colo do tero) Oftlmicas Pseudo-neoplsicas

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Tratamento Tratamento especfico: oxaminiquina e praziquantel Medidas adicionais: -Prevenir hemorragia digestiva alta: Betabloqueador e anti-cidos Escleroterapia / ligadura elstica de varizes de esfago Cirurgia para alvio da hipertenso portal o Pouco utilizadas atualmente (muitas complicaes) o O que se faz hoje: DAPE: desconexo zigo-portal, com esplenectomia. Tira o bao e faz ligadura de todas as colaterais, murchando as varizes do tero distal do esfago e fundo gstrico. Procedimento paliativo. AULA 18 ACIDENTES OFDICOS Consideraes Iniciais Acidentes ofdicos so acidentes por mordida ce cobras. Estima-se que ocorram mais d e um milho de ocorrncias por ano e mais de 100 mil bitos decorrentes disso. Os acidentes costumam acontecer em regies tropicais e subtropicais da frica, sia e Amrica Latina, sendo caracteristicamente relacionados a regies rurais. O tratamento dessas ocorrncias por soro, que normalmente espcie-especfico, sendo, portanto, fundamental a identificao da espcie de serpente envolvida. importante lembrar, tambm, que a grande maioria das cobras no so peonhentas e, portanto, uma mordida de cobra no necessariamente evolui para um quadro clnico gra ve. Mais uma vez, importante, portanto, que padres sejam reconhecidos para que se pos sa adotar uma conduta adequada frente a esses casos. Principais Cobras Peonhentas A tabela abaixo associa a frequncia de acidentes ofdicos s principais espcies de cob ras peonhentas do nosso territrios. Espcie Frequncia Bothrops (Jararaca) 90,5% Crotalus (Cascavel) 7,7%

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Lachesis (Pico de Jaca) 1,4% Micrurus (Coral Verdadeira) 0,4% Essa tabela ressalta a franca predominncia da espcie da Jararaca em nosso meio, se ndo essa, portanto, importante de ser levantada como hiptese, em termos epidemiolgicos. importante que o mdico saiba reconhecer a espcie de cobra envolvida no acidente. P ara isso, importante atentar a alguns detalhes: Fosseta Loreal (ou lacrimal) A fosseta loreal um rgo termosensvel que algumas cobras possuem, sendo um buraco entre o olho e a narina da cobra, conforme a foto ao lado. Presena de fosseta loreal: Caso a cobra tenha fosseta loreal, deve-se observar o formato da cauda: a) Cauda com chocalho (guizo) Crotalus (Cascavel) b) Cauda que afunila progressivamente Bothrops (Jararaca) c) Forma de espinhos nas ltimas escamas Lachesis (Pico de Jaca) Ausncia de Fosseta Loreal No tendo fosseta loreal, j pode-se afirmar que no se trata de Cascavel, Jararaca ou Pico de Jaca. Resta-nos identificar se a mordida foi por uma coral verdadeira, outra espc ie de cobra peonhenta. Para isso, deve-se prestar ateno em: a) Cores: a Coral verdadeira apresenta trs cores: vermelho, preto e branco (ou am arelo) b) Anis: os anis da Coral verdadeira apresenta anis completos, dorso-ventralmente c) Dentes: A Coral verdadeira possui dois dentes maiores no maxilar superior. Caso o paciente no traga consigo a cobra, pode-se, pelas caractersticas clnica da p icada e da ua evoluo, deduzir qual a cobra em queto. O que fazer e no fazer: No se deve cortar o local, chupar a ferida, fazer torniquete ou colocar gelo A conduta lavar o local com gua e sabo e procurar assistncia mdica imediatamente.

Jararaca -Brothops 69

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PROVA II FMUSP

Na maior parte da vezses, a picada ocorre no p ou na cabea uma maneira de prevenir a picada usar sapatos ou faixas de couro. Aes do veneno O veneno brotpico se caracteriza por ser inflamatrio, coagulante (inicialmente) e hemorrgico, posteriormente. A coagulopatia decorrente da inoculao desse veneno se deve superativao e gasto de fatores da coagulao. Isso significa que o indivduo fica, inicialmente, com hipercoagulobilidade, que evolui para hipocoagulobilidade. Manifestaes Clnicas Bolha, necrose, abscesso, sndrome compartimental Hemorragias: hipotenso e choque, hematria, gengivorragia Dor Insuficincia renal: hidratao do paciente importante Edema no local, equimoses, eritema, processo inflamatrio Fatores de risco: torniquete, incises, picada em dedos Hemorragia causada por: 1) Coagulopatia de consumo 2) Atividade anticoagulante 3) Alterao da funo plaquetria 4) Consumo de plaquetas

5) Leso da lmina basal do endotlio vascular (por um coponente da toxina chamado hemorragina) Complicaes Locais -Sd. Compartimental fasciotomia -Abscesso (HVB) -Morganela morgani -Necrose . Dficit funcional . Amputao .

Strepto grupo D (anaerbios)

Fatores de risco: o Picadas em extremidades o Torniquetes

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Complicaes Sistmicas -Sangramento: visceral pulmonar, TGI, intracraniano -Hipotenso / choque: hipovolemia (sangramento, sequestro de lquido), substncias vasoativas. -Insuficincia renal aguda: necrose tubular aguda. Tratamento -Lavar o local com gua e sabo -Analgesia -manter membro elevado para evitar edema -hidratao -profilaxia anti-tetnica -Antibiticos (se sinais de infeco, como febre) -Soro especfico com anticorpos, cuja quantidade depende da gravidade: Casos leves o Apresentao: edema local leve o Conduta: 4 ampolas de soro Casos moderados o Apresentao: edema regional, no apenas no local da ferida. o Conduta: 8 ampolas de soro Casos graves o Apresentao: edema at a raiz do membro, complicaes sistmicas (IRA, hematria) o Conduta: 12 ampolas de soro -Se o paciente no apresentar nenhum sinal de doena, no se deve dar soro, porque o s oro sempre apresenta o risco de desencadear reao anafiltica. Cascavel Crotalus Aes do veneno

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -coagulante (com trombina-like) -neurotxica -miotxica pode murar a cor da urina (mioglobulinria) Crotoxina e o componente do veneno que lesa o nervo e o msculo esqueltico. O veneno da cascavel tem atividade neurotxica pr-sinaptica. (o da coral pos-sinapt ica) impedindo a liberao de Ach. Manifestaes Clnicas Paralisia mais comum ptose Pode levar a paralisia respiratria ou mm inferiores ou superiores Um pouco mais frequente: facial. Ao coagulante igual jararaca: ativao da cascata da coagulao, consumo de fatores de coagulao e incuagulobilidade. Ao miotxica: -principal componente: crotoxina -atividade sobre msculo esqueltico -rabdomilise -Mioglobinria -Insuficincia renal aguda Deve-se dosar CK Sinais e sintomas Precoces (antes de 6 horas) -dor muscular generalizada -urina avermelhada ou marrom -edema discreto no local da picada Tardios: (6 a 12h) -urina avermelhada ou marrom-escura, oligria e anria (IRA) -Ptose palpebral (fascies iastenica, neurotoxica), diplopia, oftalmopatia e viso turva por dificuldade de acomodao. Classificao de Gravidade

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Casos leves o Apresentao: pouca ptose e cor normal da urina Casos moderados o Apresentao: mais ptose e incio de mudana de cor na urina Casos graves o Apresentao: Insuficincia respiratria aguda ou IRA Coral verdadeira -Micrurus -atividade neurotxica -se liga no receptor muscular, ps sinptica. -paralisia -quadro local sem nada, s vezes com leve formigamento -ptose -nada no local da picada Resumo dos Venenos Veneno Manifestao Brotpico Inflamatria, coagulante, hemorrgica. Inchao, edema e necrose. Crotlico Necrtico, miotxico, coagulante (sem inflamao) Laqutico Inflamatrio, coagulante, hemorrgico Elapdico Neurotxico, sem ao miotnica JARARACA: TEM EDEMA LOCAL E NO TEM PTOSE PALPEBRAL (NUNCA D PTOSE PALPEBRAL) CASCAVEL: NO TEM EDEMA OCAL (OU MUITO POUCO) E TEM PTOSE PALPEBRAL Soroterapia (em geral) -dose nica, no fracionada.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -via endovenosa, diludo ou no. -quantidades iguais para crianas e adultos. -Nmero de ampolas proporcional gravidade do acidente. AULA 19 ACIDENTES POR ARACNDEOS E INSETOS PEONHENTOS Escorpies Escorpio pode se reproduzir por partenognese Principal alimento: baratas (evitar lixo acumulado Principais espcies o Tityus serrulatus (escorpo amarelo) o Tityus barbienis (escorpio marrom) Acidentes ocorrem no vero, normalmente em rea urbana Muita dor na picada Incio precoce dos sintomas Veneno age nas ativaes nervosas ativa canais de Na+ (simptico e parassimptico) 97% so casos leves Sintomas: dor, eritema, sudorese local dar lidocana sem vasodilatador e analgsico (dipirona) Deixar o paciente em observao por 8 horas para excluir sintomas sistmicos: agitao, sonolncia, choque, edema agudo de pulmo Tratamento: soro anti-escorpinico ou soro anti-aracndico Aranhas -Armadeira: Phoneutria (30%) -Aranha Marrom (mais perigosa): Loxosceles (30%) -Viuva negra (flamenguinha): Latrodectus (0,5%) Phoneutria Ocorre mais no inverno (abril e maio: poca de acaslamento) Picada: predomina nas extremidades (principalmente calando os sapatos)

Incio precoce dos sintomas: muita dor

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Tratamento: 95% caso leve, s dor. Dar soro anti-aracndicio, se houver sintomas sistmicos. Loxosceles Ocorre mais no vero Picadas predominam em regies centrais do corpo (no ato de vestir a roupa) Incio tardio dos sintomas s vezes, a vtima nem sente a picada ou v a aranha Manifestaes gerais: febre, mal extar, exantema Manifestaes locais: dor, edema, vescula, bolha, equimose, necrose Tratamento: Soro-antiaracndico e prednisona. Latvodectus Dor, edema, sudorese, parestesia Pode ter dor generalizada, contratura muscular, agitao, taquicardia Tratamento: SAA Outras aranhas: Caranguejeira: urticria, asma (no se d soro) Lycosa: pouca dor local, sem quadro sistmico Lepidpteros (taturana) -Venenos nas cerdas: histamina, fosfolipase, ativadores de complemento inflamao local -Fatores de risco: nmero, intensidade do contato, presena de sangramento -Conduta: lavar regio com gua fria, felo, elevao do membro e soro (SALON) Abelhas -problema com muita picada: mais de 100 arriscado (veneno hemoltico e miolitico) -mais de 500, dificilmente sobrevive. -Veneno pode causar um quadro alrgico, 0,5% pode ter anafilaxia -No quadro de edema regional, d anti-histamnico. -Quadros graves podem evoluir para bito. -Reao txica quando houve centenas de picadas

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Abelha deixa ferro e d pra contar -Tratamento sintomtico (analgsico e anti-inflamatria) -Tem que tirar o ferro, o mais cedo possvel. AULA 20 MALRIA Consideraes Iniciais Para entendermos os aspectos clnicos e intervenes, precisamos pensar em interao de 4 fatores fatores: -Biolgicos: existe o hospedeiro vertebrado (homem) e invertebrado (mosquito). A p resena desses 2 agentes fundamental para que se inicie o incio da transmisso. -Ambientias: de que maneira o homem adentra esse habitat que era anteriormente p elos mosquitos. A ocupao das florestas e a forma na qual ele se d importante para justif icar a ocorrncia de Malria. -Culturais: de que maneira o homem se relaciona com esse meio ambiente. Hbitos e atitudes podem favorecer essa infeco -Scio-econmicos: a pobreza est associada s ms condies de moradia, que retroalimentam os demais fatores. OMS em 1946: Campanha de erradicao da malria Fundamentos: -combate ao vetor anofelino: inseticidas residuais (DDT). -Tratamento dos doentes: cloroquina No nosso pas, a doena foi controlada, mas no erradicada. Atualmente, 99,9% dos caso s de malrioa brasileiro provm da Amaznia Legal, que corresponde regio nortr, MT, MA e TO. A maioria pelo P. vivax (85%) e o restante (15%) pelo p. falciparum. Isso bom, porque a malria pelo falciparum pode ser muito mais grave do que vivax.

Aspectos Parasitolgicos Ciclo biolgico do plasmodium tem vrios estados evolutivos em ambos os hospedeiros. Cada um deles tem seu prprio antgeno e metabolismo. Alm disso, a resposta imunolgica que o hospedeiro monta. Esporozotos merozotos

Esquizogonia tecidual Hipnozotas

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Merozotas invadem clula alvo, uma nova esquizogonia acontece, e forma o trofozota ( jovem maduro esquizontes sanguneos). Esses esquizontes se rompem e levam circulao novos merozotas. Eles podem invadir novas hemcias e reiniciar o ciclo de esquizogo nia sangunea. Alguns merozotas entram novamente nas hemcias e formam gametcitos, que so levados pelo mosquito. A parte pr-eritroctica corresponde ao perodo de incubao. OBS: O perodo prodrmico o que vai desde o aparecimento do pirmeiro sintoma at o mai s caracterstico. Patognese -Leso mecnicas dos eritrcitos Anemia Sndrome febril peridica Hiperbilirrubinemia indireta. Essa bilirrubina indireta vai ser ligada no sangue albumina, e vai ser transportada no sangue. Sendo hidrossolvel, ela vai at o fgado. Vai ser captada nos hepatcitos nos polos sinusoidais, se conjugando com ac. Glicurnico. A bilirrubina indireta vai ser excretada no polo excretor para formar a bile. A parte que precisa de ATP a excreo. Quando o hepatcito ta lesado, a excreo ruim. Portanto, sobre tabmnm (e mais ainda) -Alterao na superfcie dos eritrcitos Citoaderncia microcirculao. Obstruo dos capilares e hipxia tecidual. -Alterao imunopatognica: anemia, plaquetopenia, glomerulonefrite Manifestaes Clnicas -Perodo de incubao. Durao varivel. Vivax: 11 15 dias Falciparum: 8 12 dias Malarie: 21 28 dias -Perodo inifical: Sd. Febril.Ela no costuma ser peridica, pode dar febre todo dia. -Sd. Febril perodica:

Febre ter x febre quart. Quadro Clnico -Acesso Malrico (Paldico): 15 60 minutos. 2-6h, 2-4h. Frio, calafrio. Est tendo rpida elevao da temperatura corporal, e d frio. A temperatura chega ao plat 40 -41 graus. Nesse perodo, alm da febre e calafio, tem cefaleia, vmitos e diarreia. Mais frequentement e

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PROVA II

cefaleia e vomito. Depois desse perodo de temperatura muito elevada, via seguir u m perodo de 2 a 4 horas onde a temperatura volta ao normal. Nisso, ocorre sudorese profus a, que caracteriza essa terceira fase. Resumindo: tremor calor suor -Achados ao exame fsico Febre Hepatoesplenomegalia sistema fagocttico mononuclear, no fgado e bao, que vo destruir as hemcias infectadas. Hipertrofia e hiperplasia de macrfagos. Ela de pequenas propores (doena aguda). Ao palpar o fgado, ele globalmente aumentado, consistncia normal e sem lbulos. Doloroso (disteno aguda da cpsula) Sd. Ictrica, pode ou no ta presente, determinada pela intensidade da hemlise e da leso heptica -Evoluo benigna: convalescena (depois de algumas semanas) -Recadas OBS: pode haver recada, por causa dos hipnozotos. Malria Falciparum: -Complicaes: Hospedeiro primoinfectados. Gestantes imunodeficincia transitria. Esplenectomizados] o Anemia intensa o Comprometimento heptico o Comprometimento pulmonar o Comprometimento renal o SNC Ao exame fsico de um paciente falciparum com essa complicao: -O principal sinal o descoramento intenso. -necrose focal de hepatcitos ictercia (com aumento de bilirrubina direta).

-morte de pneumcitos aumenta a permeabilidade capilar extravasamento do contedo intravascular para os alvolos pulmo vai se encharcando insuficincia respiratria aguda: dispneia, tosse, cianose, batimento de asa de nariz, tiragem i ntercostal, uso de musc. Acessria e taquipna. -comprometimento renal: necrose de clulas tubulares: necrose tubular aguda IRA. Oligria.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Comprometimento do SNC: infarto cerebral hemorrgico (granuloma de Durk, rea de necrose do SNC com hemorragia). confuso mental sonolncia torpo coma. Diagnstico Deve-se suspeitar de malria baseado nos antecedentes epidemiolgicos: sd. Febril de etiologia desconhecida e visitou rea de transmisso, pensar em malria. -Diagnstico sindrmico: hepatomegalia febril aguda -Diagnstico diferencial febre amarela. A febre da febre amarela no peridica. Outros: pancreatite aguda (febre no peridica, no da anemia). Sd. Mono-like (na malria no tem adenomegalia). Febre tifoide (por salmonela typhi) [auto-limitada, ou cura ou ma ta][est intimamente associada s ms condies de saneamento]. Outra a leptospirose [hepatomegalia, febre, mialgia, cefaleia e ictercia. Sd. De Weil, a forma mais gr ave. No ambiente urbano, associado a enchentes] -Diagnstico laboratorial: inespecfico. Hemograma alterado, mostrando anemia. A srie branca no muito instrutiva. Enzimas hepticas, funo renal, gasometria arterial. Diagnstico Especfico -parasitolgico: pesquisa de hematozorios no sangue perifrico, identificando os trof ozotas jovens, na falciparum. Na vivax no tem citoaderencia, ento encontra-se todas as fo rmas (trofozotas, esquizontes) -avaliao da gravidade: pesquisa de hematozorios no sangue perifrico. -Diagnstico laboratorial: inespecfico. O doente no limiar da insuficincia respiratria e renal, priorizar a respiratria. Caso de Malria somente com confirmao laboratorial por exame de gota espessa. Tratamento Tratamento grtis. No h medicamentos antimalricos venda em farmcias. Objetivos: -interromper a esquizogonia sangunea, que responsvel pelos sintomas -se tiver vivax, no basta interromper a sangunea, tem que eliminar os hipnozotos -interrupo da transmisso do parasito, pelo uso de drogas que impedem o desenvolvime nto de formas sexuadas do parasita (gametcitos) Pode ser feito em ambulatrios e enfermarias.

Tratamento te suporte: -hidratao e suporte nutricional, se tiver vomitando

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -tratamento sintomtico: antitrmicos, antiemticos -Formas graves: assistncia respiratria, insuficincia renal, convulses e coma. Drogas antimalricas: -Esquizonticidas sanguneos (na falciparum no tem hipnozoitos, ento so usa esse) -Esquizonticidas teciduais (como tem os hipnozotas na vivax, usa esse tbm) Fatores determinantes da teraputica -espcie do ag. Infeccioso -idade do paciente, pela toxicidade -se gestante -historia de exposio -comorbidades Resistencia a antimalricos: mutaes espontneas no parasita e sofrem presso seletiva. Recomenda-se teraputica combinada AULA 22 FEBRES HEMORRGICAS Dengue Fatores de risco Individuais . Idade . Sexo . Raa negra . Nutrio . Infeco secundria . Resposta do hospedeiro Epidemiologicos: . Nmero de susceptveis . Densidade vetorial . Circulao vetorial . Hiperendemicidade Intrnsecos ao vrus

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP . Virulncia cepa . Sorotipo Resposta imunolgica: depende do tipo e da intensidade, e determina a clnica. Quadro Clnico -Inaparente -Oligossintomtica -Clssica -Grave Diagnstico Diferencial -Por no ter sintomas especficos, a doena pode ser confundida com vrias outras, como leptospirose, sarampo, rubola, malria e prdromos de outras infeces. Sinais e sintomas clnicos Dor de cabea (60%) Dor atrs dos olhos (50%) Febre alta (99%) Dores musculares Nuseas/vmitos Falta de apetite, fraqueza Dores nas articulaes Exantema OBS: Por si, no doena grave, uma vasculite generalizada que leva a aumento da permeabilidade vascular. O problema est nas complicaes (principalmente choque) Evoluo -Forma pouco importante (indiferenciada) -forma clssica: normalmente sem hemorragia, mas pode ter hemorragia -Forma hemorrgica do dengue: sem choque ou com choque. OBS: Com choque muito grave. Caso suspeito: febre com durao de 2 a 7 dias, acompanhada com pelo menos dois dos seguintes sintomas: cefaleia, dor retro-orbitral, artalgia, exantema, prostrao, mi algia, reas de trnamisso de dengue. Classificao

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Grau I: febre acompanhada de sintomas inespecficos. A nica manifestao hemorrgica o teste do lao positivo (fragilidade capilar, com possibilidade de extravasamento) Grau II: sangramento espontneo Grau III: insuficincia circulatria manifestada por pulso rpido e fraco. Hipotenso, p ele pegajosa e inquietao Grau IV: choque profundo com PA e pulso no detectveis. Quadro Hemorrgico: -febre com durao de 2 a 7 dias, com os sintomas uqe j estavam no dengue clssico e um a manifestao hemorrgicas: teste do lao positiva(baixa sensibilidade e especificidade) melena, hemorragia gengival, etc... Normalmente a pessoa que teve dengue desenvolve anticorpos contra aquele sorotip o. Por exemplo, digamos que um indivduo seja infectado com dengue 1.Neste caso, foram fo rmados anticorpos neutralizantes contra este sorotipo e, portanto, o indivduo nunca mais ter dengue 1 na sua vida.Em uma infeco subserquente de outro sorotipo, entretanto,os anticorp os heterlogos pr-existente formam complexo com o vrus, mas no neutralizam o novo sorotipo. Isso protege esse novo vrus infectante. Por causa disso, ocorre amplifi cao por causa desses anticorpos. Podem penetrar em grande proporo de cels mononucleares, aumentado assim a produo do vrus. Esses anticorpos ficam presentes de 6 meses a 3 a nos. Sendo assim, normalmente indivduos primo-infectados no evoluem para dengue hemorrgica, a no ser que se trate de uma criana que recebeu anticorpos hetertrofos p elo leite materno. Diagnstico: -Os sintomas iniciais da danegue hemorrgica so os mesmos da dengue clssica, sendo q ue, quando a febre acaba, comeam a surgir sinais especficos: -hipotenso arterial -lbios cianticos -fortes dores no abdmen -alternncia de sonolncia e agitao Critrios diagnsticos -febre por 2 a 7 dias -hemoconcentrao no consegue transmitir o O2 adequadamente. Criana fica angustiada -plaquetopenia

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -manifestaes hemorrgicas Parmetros laboratoriais: -Hematcrito elevado Crianas > 38% Mulheres > 40% Homens > 45% -Plaquetopenia < 100000 -Exames de imagem mostrando extravasamento de liquido pela leso endotelial (derra me pleural, ascite, etc) Bases Teraputicas -reposio imediata do plasma perdido. A rehidratao pode piorar os quadros de extravasamento (ascite e derrame pleural, por exemplo). Ainda assim, a reposio volm ica deve ser priorizada, ainda que feita com cautela caso o paciente seja cardiopata . -correo dos distrbios hidroeletrolticos -sedativos -oxigenoterapia -transfuso de sangue OBS: o tratamento bem conduzido leva a cerca de 1% de mortalidade. A evoluo para choque, entretanto, tem mortalidade de quase 100%. Sendo assim, pode-se concluir que muito importante, para o tratamento, no deixar que o paciente evolua para choque. Outra coisa importante que a evoluo de um quadro oligossintomtico para um quadro grave pode ser muito repentina, e no h padres clnicos ou laboraotoriais que possam prever essa evoluo com preciso. Sendo assim, importante que o paciente com suspeita ou confirmao de caso seja ou internato ou orientado a voltar ao PS imediatamente caso houver algum sinal clnico de piora. Febre Amarela -Transmisso no aumenta muito porque coincide com florestas -A nica vacina obrigatria internacional a febre amarela -alerta quando tem epizootia (muito macaco morre) Evoluo: -Perodo prodromico: 3 4 dias de sintomas inespecficos. 90% evolui para remisso da d oena

-Perodo de infeco perodo de intoxicao perodo pre-terminal morte ou convalescena (10 21)

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Critrios de gravidade -ictercia intensa -rpida progresso do perodo de intoxicao -confuso mental e obnubilao -coma e convulses -severa ditese hemorrgica -diminuio da diurese / insuficincia renal -solues intratveis -aparecimento precoce de hipotenso Hepatite fulminante com elevao muito intensa de enzimas hepticas Bases Teraputicas -monitorizao hemodinmica -Manter nutrio adequada -Prevenir hipoglicemia -Manter suco naso-gstrica -Assistncia ventilatria precoce -Drogas vasoativas no choque no responsivo -Assistncia dialtica precoce -repor perdas -manter teraputica com antimicrobianos Preveno e Controle -controle: eliniao do A. aegypti Preveno: imunizao vacina 17D Indicao Contra-indicao Riscos AULA 23 HEPATITES Consideraes Iniciais

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP As hepatites virais podem ser dividias em 5 principais tipos, a A, B, C, D e E, sendo que as apresentaes clnicas podem ser agudas ou crnicas. Transmisso das Hepatites: -As hepatites B, C e D podem se cronificar. -Hepatites A e E sempre se resolvem, a no ser quando acontecem hepatites fulminan tes (raramente). HEPATITE A HEPATITES B, C e D HEPATITE E FONTE Fezes Sangue, derivados Fezes TRANSMISSO Fecal-oral Percutnea / permucosa Fecal-oral CRONICIDADE No Sim No PREVENO Imunizao pr ps exposio -Seleo de doadores -B e D: imunizao -Modificao de comportamento Melhoria da qualidade da gua para se beber Algumas particularidades: B: 10% das pessoas que adquirem infeco evoluem para crnica (idosos, R.N e imunodeprimidos tm mais chance) C: 85% das pessoas infectadas evoluem para cronicidade (resposta humoral e no se formam anticorpos neutralizantes) -Nem 1/3 da populao j foi imunizada com vacinas -Imunizao ps-exposio: feita com imunoglobulinas (para A e B) D: se utiliza de uma partcula do vrus B para entrar na clula do hospedeiro (co-infe co com o vrus B ou superinfeco quando j se tem o vrus B) vacina contra B protege contra vrus D OBS: As formas clnicas no permitem distinguir agente causal, porque as manifestaes clnicas so semelhantes. Hepatites Agudas Quadro Clnico e Laboratorial -Forma anictrica (subclnica) Frequente Pouco diagnosticada Normalmente a Hepatite A diagnosticada assim. B e C so menos

-Forma ictrica (ALT > AST) -Forma colestsica: ictercia, prurido, aumento de gama-GT e fosfatase alcalina -Prolongada: enzimas hepticas alteradas (transaminases) por at 6 meses Principalmente Hepatite A OBS: Se a forma aguda for subclnica, significa que o hospedeiro teve uma resposta imune muito fraca, o que aumenta as chances da evoluo para cronicidade. Hepatite Aguda Grave

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Fulminante: destruio de quase todos (ou todos) os hepatcitos necrose amarela aguda do fgado -Sub-fulminante: necrose sub-macia compostos de fibrose que unem espaos-porta com aglomerados de reticulina Hepatite Aguda Ictrica -Perodo prodrmico: sintomas gerais inespecficos Febre Astenia Anorexia Colria: marca o comeo do perodo de estado Nuseas Dor em hipocndrio direito -Perodo de estado: Ictercia, colria, fezes aclicas ou hipoclicas Anorexia, nusea, vmitos, prurido Hepatomegalia dolorosa (70%) Esplenomegalia (20%) Emagrecimento, aranhas vasculares -Convalescena: regresso dos sinais e sintomas, sinal do prato (paciente volta a co mer normalmente, porque antes estava anorxico) Hepatites Crnicas -Geralmente assintomtica -So diagnosticadas com doao de sangue, chech-up, exames de rotina -Sinais e sintomas aparecem nas fases tardias, j com cirrose heptica ou hepatocarc inoma Spiders Ascite Fenmenos Hemorrgicos Massa Abdominal -Plaquetopenia: por causa do hiperesplenismo (esplenomegalia)

Perodos de Incubao -A: 2 semanas a 2 meses -B: 2 a 6 meses (10% cronifica) -C: 2 semanas a 6 meses (85% cronifica) -D: co-infeco com B ou superinfeco -E: 3 a 6 semanas (pode ter forma grave em gestantes 20%) Hepatite A -P.I: mdia de 30 dias -Transmisso: do P.I at 1 semana de perodo de estado -Forma fulminante mais comum em crianas -Pode-se ter hepatite recidivante em crianas Evoluo Laboratorial

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Durante o aparecimento dos sintomas, nota-se aumento importante das enzimas hept icas -Aumento momentneto de anti-VHA IgM -Aumento permanente de anti-VHA IgG -VHA presente nas fezes apenas um pouco antes do aparecimento dos sintomas (perod o prodmico) Preveno Vacina -Praticamente sem efeitos colaterais -Feita pr-exposio -Indicada para: viajantes, homossexuais, usurios de drogas, doena heptica crnica. Imunoglobulina -Ps-exposio (para quem no vacinado) -dentro de 14 dias Hepatite B Evoluo Natural da Doena Interpretao dos Marcadores Sorolgicos

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP (ver mais detalhes na parte de microbiologia) Antgenos -AgHBc Antgeno do Core do HVB No detectvel no soro Detectado apenas no fgado -AgHBs Antgeno da superfcie (envelope) do HVB Indica infeco atual Primeiro a ser detectado -AgHBe Antgeno procedente da clivagem do Core Viral, no momento da replicao do vrus Indica replicao viral e, portanto, alta infectabilidade Negativo em mutantes pr-Core Anticorpos -Anti-HBc Anticorpo total dirigido contra o Core do HVB Indica que o indivduo teve contato com o vrus. o No passado: IgG o Recentemente (infeco aguda ou recidiva): IgM -Anti-HBs Anticorpo dirigido contra o antgeno de superfcie (envelope) do HVB Indica proteo imunidade -Anti-HBe Anticorpo dirigido contra o antgeno E do Core do HVB Costuma ser o primeiro anticorpo a aparecer Sugere bom prognstico Evoluo Sorolgica

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Evoluo Para Cronicidade 1) Fase de tolerncia imune: no tem doena e, portanto, no adianta tratar com remrdio. O indivduo s est infectado por VHB-DNA. Pode durar at 30 anos 2) Fase imuno-reativa: VHB-DNA cai e enzimas hepticas sobem fase ideal para o tratamento, pois o indivduo desenvolve anti-HBe 3) Fase de baixa replicao: no deve ter tratamento, porque as transaminases esto baixas 4) Fase de alta replicao: aumento importante das transaminases, h tratamento disponvel, com IFN Preveno VACINA: produzida com tcnicas de engenharia gentica, altamente eficiente e praticamente desprovida de efeitos colaterais. Hoje, com o custo muito baixo, a imunizao de toda a populao suscetvel (universal), pode levar ao controle e mesmo erradicao do VHB. HBIG: agente de Imunizao Passiva contra a infeco pelo VHB, tem indicao precisa em trs situaes: 1. Ps-exposio, em indivduos no vacinados ou com situao imunolgica desconhecida em relao ao VHB. 2. Nos transplantados de fgado com infeco ativa pelo VHB, para impedir a infeco do enxerto, associada Lamivudina. 3. Nos RN de mes AgHBs, AgHBe positivas. Hepatite C Fatores de risco de infeco -Hemodilise (anos em tratamento) -Mltiplos parceiros sexuais (associados a outras doenas venreas) -Uso de drogas injetveis -Transufso ou transplante -Nascimento da me VHC infectada (mas transmisso vertical dispensvel) -Ferimentos com agulhas / lminas Histria Natural da Doena

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Manifestaes Extrahepticas Hipotireoidismo -Poliartrite nodosa -Crioglobulinemia -Auto-anticorpos Indicaes de tratamento na fase aguda 1) Indivduos com quadro clnico de hepatite aguda, com elevao da ALT srica e que apresentem o RNA-VHC positivo por um perodo de 12 semanas aps o incio do quadro com ou sem sorologia anti-HCV positiva devem ser tratados. Os pacientes c om positividade para o RNA-VHC que se apresentam anti-HCV positivos devem apresenta r exame antomo-patolgico do fgado com alteraes compatveis com hepatite aguda. 2) Indivduos que tenham apresentado exposio de risco para a infeco pelo HCV, com ou sem soroconverso para o Anti-HCV, que passem a apresentar e mantenham RNAHCV positivo no sangue por um perodo de 12 semanas aps a exposio, com ou sem manifestaes clnicas e/ou laboratoriais. Populaes de maior risco: acidentes perfuro-cortantes, hemodializados e usurios de drogas endovenosas. Preveno Vacina No existe porqu: Considervel heterogenicidade do vrus Altas chances de cronicidade Pode haver reinfeco Medidas Preventivas -Seleo de doadores -Modificao de comportamentos de alto risco (isso de drogas EV) -Precauo com sangue e fluidos corpreis OBS: transmisso sexual por vrus C mais difcil que por B Diagnstico -ELISA (qualitativo, mais sensvel): Se positivo: PCR (quantitativo) e genotipagem para tratamento especfico Tratamento IFN + Ribavririna tratamento guiado pelo gentipo (pedir PCR e genotipagem)

Hepatite D

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Aspectos Clnicos Co-infeco -Associado infeco por HVB -Doena aguda grave -Baixo risco de infeco crnica Super-infeco -Usualmente desenvolve infeco crnica por HVD -Alto risco de doena crnica grave no fgado Evoluo Sorolgica Interpretao sorolgica da co-infeco: -Durante os sintomas, temos: Presena de VHD-RNA Presena de AgHBs Presena de IgM anti-VHD Enzimas hepticas aumentadas (ALT) -Aps a cura: Presena de Anti-HBs Tendncia a zero de anti-HVD Normalizao dos outros parmetros

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Interpretao sorolgica da super-infeco -Durante os sintomas: Enzimas hepticas (ALT) aumentadas Presena de IgM anti-VHD Presena de anti-VHD total Presena de VHD RNA Presena de AgHBs -Aps desaparecimento da sintomatologia inicial: Queda (mas persistncia) de IgM anti-VHD Qeda (mas persistncia) de valores elevados de ALT Manuteno de VHD RNA, AgHBs Aumento de Anti-VHD total (s custas de aumento de IgG) Hepatite E Perodo de incubao: mdia 40 dias Taxa caso-fatalidade: geral 1%-3% gestantes 15%-25% Gravidade da doena: aumenta com idade Seqelas crnicas: nenhuma identificada AULA 24 LEPTOSPIROSE Consideraes Iniciais Caractersticas Gerais Zoonose causada por uma espiroqueta, transmitida por gua e alimentos contaminados com urina de rato (o rato transmite cronicamente durante toda a sua vida)

Verde 96 CADERNO DE MI FMUSP

PROVA II

90% das manifestaes clnicas so leves, como uma grupe 10% evolui para formas graves (Doena de Weil) A leptospira uma bacria helicoidal mvel, aerbia e visualizada com campo escuro. Epidemiologia -Reservatrio: rato, ces, equinos, bovinos, sunos, silvestres -Transmisso: . Contato com gua contaminada (enchentes, natao) . Acidental: mordedura . Transplacentria . Contato com urina, sangue, etc... Caractersticas Clnicas Perodo de incubao: cerca de 1 semana Fase prodrmica com sintomas inespecficos (febre, nuseas vmitos) Perodo de Estado: manifestao que revela a doena Epidemiologia: zoonose, urina com rato e contato com pele. P em coleo hdrica (enchen te, ocupao, lazer) Prdromo Incio abrupto Algias muita dor em tudo (prdromo florido), principalmente milagia de panturrilha Olho vermelho (Hiperemia conjuntival) Alm disso, sintomas inespecficos (febre, mal estar, etc...) Apresentaes Clnicas Forma Anictrica Benigna -mais frequente -Assintomtica -No entra na fase de estado Forma Menngea -Apresentao bifsica: prdromo perodo de melhora

doena de estado

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP - semelhana das virias, essa meningite auto-limitada -Segunda mais frequente

OBS: Meningites: -Definio Clnica: Somatria de trs grandes sndromes: infeco + irritao menngea (ex: rigidez de nuca) + hipertenso intracraniana -Lquor: -Normal: . menos do que 4 leuccitos . Presena apenas de moncitos e linfcitos . Protena de 35 ou 45 (+/-5) . A glicose normal de 2/3 da glicemia normal -Meningite: Hipercelularidade (pleocitose leucocitose no liquor) o Pleocitose discreta: linfomonocitrias Leptospirose na forma menngea Meningites virais (diagnstico diferencial) . Caxumba . Cocxaquie . HIV agudo o Pleocitose intensa meningites purulentas Polimorfonucleares Muita protena Pouca glicose . No Neo-natais o Pneumocococo o Meningococo o Hemofilo . neo-natais pelve materna

o Esquerichia coli o Streptococco agalacite (grupo B) o Pleocitose intermediria: PMN + mononuclear meio a meio (no metade-metade, necessariamente) Meningo-encefalites LCR da TB Doena de Weil (Leptospirose ctero Hemorrgica) -10% dos casos -Forma mais grave -Mesma epidemiologia, mesma incubao e mesmo prdromo -Entra em fase de estado sem melhora doena monofsica -Sepse grave e disfuno de mltiplos rgos (DMOS) -Sepse que evolui com pelo menos um sinal de disfuno orgnica -Mais tpicas -Ictercia

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP . Colestase trans-infecciosa aumenta bilirrubina direta . Diagnostico diferencial: febre amarela forma clssica, hepatites, malria facliparum em primo-infectado . Ictercia rubnica (laranja: vermelho + amarelo [mneumonico]) -Hemorragia . Distese hemorrgica: por plaquetopenia e sangramento . Plaquetopenia marca (igual sepse grave) . Plaquetopenia diagnstica e prognstica . Tipicamente sangra no alvolo pulmonar o OBS: no confundir hemoptise com hemorragia alveolar. A hemorragia alveolar sangra no alvolo, o pulmo vai se enchendo no sangue. Pode perder 4 de hemoglobina sem ver o sangue sair -Disfuno Pulmonar . SARA piorada pela hemorragia alveolar . LPA (leso pulmonar aguda) . Insuficincia respiratria p que costuma matar -Renal . IRA. Peculiaridade caracterstica o Hipocalmica: Destri seletivamente tbulo proximal no incio (que serve para absorver Na). Vai muito Na para o tbulo distal, que absorve Na excretando K Txica para a ala de Henle, na bomba de NKCC (espolia mais K) -OBS: muita mialgia aumento de CPK Diagnstico Etiolgico -procurar o agente:

Tem que estar presente Nas fases de incubao e prodrmica Na forma de estado, normalmente j no se acha. No encontrar no descara a hiptese Na urina, no sangue e no liquor (que normalmente no vai ser colhido se no tiver meningite) Meio de cultura: Meio de Fletcher no sangue, urina cida, ele no cresce. Por isso, precisa dar bicarbonato para o paciente antes. -procurar anticorpos Procurar IgM (ELISA) Tratamento: -penicilina cristalina em doses baixas

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -tetraciclinas (doxaciclina) O tratamento deve ser dado a qualquer momento e diminui gravidade e evoluo Preveno: -no h vacina -doxiciclina profiltica Situaes -individuo que ficou na enchente -andou na gua AULA 26 VACINAS: HEPATITE E FEBRE AMARELA Hepatite B 1981 = vacina derivada de plasma de doadores AgHBs 1986 = DNA recombinante -3 doses, via IM: 0, 1, 6 meses Soroproteo -crianas e adolescentes: 98% -adultos saudveis: 95% Eventos adversos -locais: dor, eritema, edema -Sistemico: mialgia, febre, nas primeiras 24h J est includa no calendrio de imunizao da criana Primeira dose ao nascer, na maternidade. Isso porque, se a me for AgHBs positiva, ao fazer uma vacina ao nascimento, protege-se a criana da exposio ps-parto Segunda dose entre 1 e 2 meses ltima dose: 6 meses 11 24 anos, cem comprovao de vacina anterior tambm dentro do esquema de vacinao de rotina

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PROVA II

Acima de 24 anos, por enquanto, se faz de pessoas de maior risco, ou de se infec tar (profissionais de sade) e qualquer profissional que tenha risco de exposio a fluido s biolgicos ou indivduos que tenham maior risco de doena grave (hepatopatas) Falha Vacinal Primria -riscos: . > 40 anos . Sexo masculino . Tabagismo . Obesidade . Administrao em ndegas . Doena renal ou heptica crnica . Imunodepresso, HIV . Resistncia relacionada HLA classe II Para no respondedores: repetir esquema (3 doses) resposta 30 50% -Nveis Acs anti-HBs diominui com o tempo (1 ano aps a vacinao) -Resposta de linfcitos B e T de memria resposta tipo booster 3 5 dias aps revacinao ou exposio

no h necessidade de doses de reforo para pessoas com soroproteo aps srie completa (3 doses) Doses de Acs anti-HBs aps vacinao NO necessria de rotina Exceo: maior risco de exposio (profissionais de sade, hemodilise, imunodeprimidos) Programa de Vacinao -cobertura no primeiro ano de vida em torno de 8%

-baixa cobertura nas maternidades -Baixa cobertura em adolescentes -Baixa cobertura entre profissionais de sade Profilaxia ps-exposio -imunoglobulina humana contra hepatite B (HBig) Indicaes -RN mes AgHBs+

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Aps acidentes com material biolgico (suscetveis com fonte AgHBs + ou fortemente suspeita) -Comunicante sexual caso hepatite B aguda -Violncia sexual Iniciar esquema de vacinao Hepatite A -vrus inativado a partir de 12 meses, 2 doses com 6 meses de intervalo -imunogenicidade: nveis protetores de anticorpos 95-97% aps primeira dose e 100% d os vacinados aps a segunda dose -Efetividade: 95% Eventos adversos -locais (dor, eritema, edema), leves e de curta durao ema t 21% dos vacinados -sistmicos (fadiga, febre, diarreia e vmitos): menor que 5% dos vacinados. Alterao d e alimentao (8%) e cefaleia (4%) em crianas Durao da proteo: persistncia de anticorpos ou resposta anamnstica a dose de reforo foi demonstrado por at 12 anos aps esquema de 2 doses -No h necessidade de doses de reforo Uso de vacina de hepatite A no programa nacional de imunizao -centro de referencia para imunobiolgicos especiais (cries) -indivduos com maior risco de hep a grave. Febre Amarela -vrus vivo atenuado, cepa 17D, cultivados em ovo embrionado de galinha A partir de 9 meses (reas de alta endemicidade: > 6 meses) o Menos no vacina nunca, porque tem risco maior de complicao neurolgica (menngea) Anticorpos neutralizante: o > 90% dos vacinados a partir do 10 dia o 99% dos vacinados no 30 dia -Subcutnea, dose nica, reforo a cada 10 anos Indicaes Residentes e viajantes para reas com risco de transmisso

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Viajantes provenientes de pases endmicos (exigncia de alguns pases devido ao risco de introduo da doena) Contra-indicaes -crianas menores que 6 meses -imunodepresso (doena ou teraputica) Infeco por HIV com CD4 < 200 -Doena atual ou pregressa do timo Precaues -Crianas 6 a 12 meses -Pessoas > 60 anos -Infeco por HIV com 200 < CD4 < 350 -Gestao e lactao -Histria pregressa de hipersensibilidade a ovo ou componente da vacina Eventos Adversos -Mal-estar, cefaleia, dores musculares, febre baixa em at 20% dos vacinados, ,5 10 dias aps vacinao (mini-febre amarela) Eventos Adversos Graves -Doena Neurotrpica Aguda (DNA): < 6 meses, rara -Doena Viscerotrpica Aguda (DVA): rara -Reao Hipersensibilidade imediata: rara Maior risco: Primovacinao, extremos de idade Pode matar Vacinar a partir dos 20 anos, sem comprovao de vacinao prvia -Todos os adultos: -dT 3 doses (9, 2 e 6 meses). Reforo a cada 10 anos -Febre amarela: dose nica. Reforo a cada 10 anos -ulheres 12 49 anos e homens ate 39

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP HPV Particulas semelhantes a vrus livres de anda (DNA-FREE VIRUS LIKE PARTICULES) -Partculas vazias formadas por protenas estruturais do capsdo viral (L1) recombinan tes 2 vacinas: -bivalente HPV 16 e 18 (responsveis por 70% adenocarcinomas cervicais) -tetravalente: HPV 16, 18 + 6 e 11 (no oncognicos, responsveis por 90% das verrugas

genitais) -Esquemas de vacinao: 3 doses, im, aos 0, 1-2 e 6 meses -Vacinas esto licenciadas no Br mas no disponveis na rede publica -imunoconverso em 99% -proteo contra infeca~opersistente de ate 100% -tetravalente da alta proteo de verruga eficaz -efeitos em sade publica a longo prazo -antes do incio da atividade sexual -vacina deve ser administrada antes da exposilao -inicio da adolescncia -vacina no trem efeito teraputico em mulheres com hpv pre existente -pode ser administrada para imunidperimidos, proem a resposta a vacinao pode ser diminnuida -no recomendado uso em gestante (no h dados de segurana) Obs: hep b j se vacina gestante Vacinao dos homens -Doena por HPV nos homens no sinsignificante -Proteo dos homens contra a doena reduo da transmisso do hpv na populao proteo de mulheres no vacinadas -Diferneas imunidade mucosanl entre homens e mulheres necessidade de estudos especficos -Vacina foi liberada pelo FDA e ANVISA para homens at 9 26 anos

Verde 96 CADERNO DE MI PATOLOGIA

PROVA II FMUSP

AULA 7 PATOLOGIA DA DOENA DE CHAGAS (TERICA) Consideraes Iniciais A Doena de Chagas claramente distinta em duas fases: fase aguda e fase crnica. A fase aguda pode evoluir para cura , que quando ela evolui para um quadro assintomt ico, sendo detectada apenas por sorologia positiva. Outra possibilidade de evoluo da do ena a morte, normalmente por miocardite ou encefalite. Pode-se, ainda, ter a evoluo para a fase crnica sintomtica.

J na fase crnica, se a doena tiver evoludo para a cura , chamamos de indeterminada. Se a evoluo for para manifestaes sintomticas, normalmente os sintomas se manifestam no TGI (fase crnica digestiva) ou no corao (fase crnica cardaca) Fase aguda: O T. cruzi tem 2 tipos de ao: 1) Quando ele fagocitado 2) Quando ele invade as clulas no-fagoctica Caractersticas antomo-patolgicas -Chagoma de inoculao (macrfagos cheios de amastigotas do T. cruzi). Uma vez inocula do e crescendo no tecido, h a circulao do tripomastigota no sangue. -Tripomastigotas no sangue circulante. A partir do momento que atinge o sangue, h predileo por rgos com clulas estveis (SNC e corao) ou rico em tecido macrofgico (bao, fgado) -Ninhos de amastigotas do T. cruzi em quase todos os rgos, predominando em bao, fgad o, SNC, corao, musculo liso e msculo cardaco. -Intenso processo inflamatrio custa de clulas mononucleares, com predomnio de linfcitos T com plasmcitos e alguns neutrfilos. -Edema -Numerosos ninhos de amastigotas do T. cruzi -Necrose, depois que sai da clula.

OBS: Ao microscpio, o ninho de amastigota no fica no mesmo local que o foco inflam atrio. Isso acontece porque, na hora que o T. cruzi est crescendo, ele no est expondo nada para atrair clulas inflamatrias. S expe na hora que rompe a clula. Portanto, onde h inflamao, houve clula Infectada previamente.

Verde 96 CADERNO DE MI FMUSP Capping:

PROVA II

O tripanossoma, principalmente na forma tripomastigota, tem um mecanismo que con some a prpria membrana continuamente pela bolsa flagelar. Quando produz membrana, produz completa com antgenos de superfcie, que seriam reconhecidos pelo sistema imune. A clula faz burst de nitrognio ou oxidativo, matando a clula. O tipomastigoto troca as molc ulas de superfcie (capping), no sendo reconhecido e, assim, se defendendo, acontecendo for a da clula (fica careca ) Fase crnica: Caractersticas Gerais -forma benigna da doena -Paciente com sorologia positiva, assintomtico com exames subsidirios clssicos norm ais (ECG, RX trax, RX contrastado do tubo digestivo) -Exames mais sofisticados podem apresentar alteraes cardacas limtrofes. Forma sintomtica: digestiva e/ou cardaca Forma digestiva: -dilatao e discinesia do tubo digestivo. Morrem os neurnios em alguma parte do inte stino ou parte baixa do esfago, no tendo a cintica adequada para o alimento ir para frent e doena mega : dilatao e hipertrofia. Perdas dos plexos nervosos intramurais, miosite e

neurite. -Estrutura histolgica simples, porque no encontra plexo, que est substitudo por proc esso inflamatrio leve por CD8 Cardiopatia Chagsica Crnica -Arritmia (bloqueios AV, BRD, BRAE e TVS e NS). Podem levar trombose. Parece que o tripanossoma gosta do sistema de conduo. -Insuficincia Cardaca -Morte Sbita -AP: cardiomegalia, trombose, afilamento de ponta e da parede posterior VE -Histologia: miocardite crnica, fibrose fina e difusa, ausncia ou poucos ninhos de T. cruzi.

Rosrio Chagsico: pontos acima da coronria (espessamento do epicrdio fibroso, localizado e denso, sem inflamao) Miocardite: o Presena de mononucleares (linfcitos + macrfagos)

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP o Normalmente associada ICC o Tricmio de Manson: evidencia fibrose intersticial (difusa) o Raros ninhos de T. cruzi podem ser encontrados na fase crnica. -Miocardite a mononucleares caracterizam a agresso a micitos. -Fibrose Podem ser encontrados ninhos de amastigoto na fase crnica, onde as clulas so estveis e permitem. Teorias para explicar a agresso: 1) Teoria simpaticopriva: denervao simptica (semelhante aos megas) levaria a excessivo estmulo simptico, com hipertrofia e dilatao cardaca 2) Teoria auto-imune: Transcialidase modifica epitopos de clulas locais. Sendo assim , muda o antgeno natural e o tecido acaba sendo reconhecido como externo pelo sistema imune. No caso do tripanossoma, isso deve acontecer com GM1 ou Ac. Silico . 3) Teoria da hipersensibilidade: Estado alrgico do hospedeiro associado a escassa presena do parasita -Na fase crnica, o parasita no est presente, mas seus antgenos esto parasitas vo dando pequenos surtos de reativao -A prova de que o parasita ainda circunda na fase crnica a reativao da doena em pacientes com AIDS e transplantados Exemplo: leso de pele aps transplante cardaco: macrfagos com amastigotas de T. cruzi -No transplantado, importante distinguir a rejeio da reativao se for reativao da doena, no pode aumentar a imunossupresso do paciente, mas se for rejeio, deve-se aumentar. Forma arritmognica: -Bloqueio AV, BRAE, TVS e NS -V-se pequenos aneurismas aneurisma na ponta do corao e na parede posterior de VE, prximo valva (73% das leses) -Nos casos de bloqueio, possvel vizualisar fibrose ou substituio gordurosa nos sist emas de conduo

Chagsicos tm uma microcirculao mais dilatada, diminuindo a presso de perfuso prejudica reas de difl perfuso (pice, sistema de conduo, parede posterior do VE) [reas de encontro de coronrias] AULA 8 LEISHMANIOSE

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Leishmaniose Visceral (Calazar) Caractersticas Gerais -A forma amastigota tem predileo por macrfagos -Mosquito inocula a forma promastigota, que fica no epitlio atinge o macrfago macrfago engloba o parasita, que se transforma na forma amastigota -A susceptibilidade da doena pode ser geneticamente determinada -A proteo se d por imunidade celular, principalmente por TCD4 -Os rgos infectados so aqueles ricos em macrfagos: fgado, medula ssea, bao -Evoluo histolgica: nodular (oligossintomtico) fibrognico tpico (doena manifesta) Padro Tpico -Ocorrncia importante de hepatoesplenomegalia CAIXA II LMINA 98: FGADO

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Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP V -A doena no destri o fgado e, portanto, no se trata de uma hepatite -Doena inflamatria -Acomete tanto o espao-porta (os grandes buracos brancos) como os lbulos hepticos -Esteatose macro-foticular (bolinhas brancas pequenas) -Espao porta: Infiltrado mononuclear (macrfagos e plasmcitos) no tem neutrfilos. Os macrfagos podem ou no estar parasitados -Lbulo heptico: Clulas de Kupfer (macrfagos hepticos) com hipertrofia e hiperplasia, amplamente alimentadas com formas amastigotas e presena de clulas inflamatrias sem destruio do hepatcito.

Infiltrado histoplasmocitrio portal e intralobular Diagnstico diferencial: Doena de Chagas afuda: tambm se manifesta com comprometimento macrofgico. Para diferenciar, faz-se imuno-histoqumica com marcado res (anticorpos) -Eventualmente, a Leishmania pode einfectar o hepatcito -Fentipo da inflamao no fgado: clulas NK, TCD8, CD68, TCD4 (diminudo em relao ao CD8) -Citocinas: IL4 (em maior proporo), TNF-alfa, IL0, TGF-betae pouco IL12 (ativa pou co TCD4) OBS: quando se trata a Leishmaniose, h grande aumento de CD4 restaurao da imunidade celular do indivduo

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Complicao decorrente da supresso da imunidade celular: infeces secundrias Padro Nodular -Forma de melhor resistncia do hospedeiro agregado de linfcitos, plasmcitos e macrfagos nos lbulos hepticos e espaos-porta, com raras amastigotas -rea focal de inflamao no fgado: no granuloma (no tem clulas epiteliides) padro inflamatrio nodular com macrfagos e linfcitos -Imuno-histoqumica: presena do antgeno da Leishmania no ndulo -H mais NK e o CD4 em nmero proporcional ao CD8, com muito IFN-gama Padro fibrinognico -Comprometimento do espao perissinusoidal (Espao de Disse) FIBROSE DE ROGERS -Hipertenso portal + insuficincia heptica -Alterao peri-celular de fibrose compromete a funo hemodinmica do fgado de da funo do hepatcito -Se manifesta como uma cirrose, tem ictercia -Pode ser difusa ou focal (sem comprometer a funo do fgado) -Se tratada, possvel reverter essa fibrose CAIXA II LMINA 52: BAO 107

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-Polpa vermelha: guarda as hemcias Polpa branca -Filtrar particulados -Resposta imune H diminuio importante da polpa branca, mas o bao cresceu de tamanho. Ento no d pra saber se uma reduo absoluta ou relativa. A polpa branca, no caso, no est com quantidade de linfcitos compatvel carga infectante. Na polpa vermelha, os macrfagos fagocitam os amastigotas e ficam parasitados. H bastante atividade fagoctica no bao, alm dos amastigotas hiperesplenismo. Comea a comer hemcias, plaquetas, fazendo decrscimo das clulas sanguneas e plaquetas.

Plaquetopenia sangramento Queda do sistema imune risco de infeces secundrias Bao grande e amolecido, que no deve ser palpado, porque seno rompe. CAIXA I LMINA 92: LINFONODOS -Zona paracortical rarefeita (comprometimento de CD4) -Hipertrofia e hiperplasia dos macrfagos CAIXA II 108 LMINA 57: MEDULA SSEA

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Puno de medula ssea: diagnstico de eleio da leishmaniose Pancitopenia -Predomnio de hipertrofia e hiperplasia de macrfagos, com plasmcitos Outros rgos acometidos: Pulmo -Imunossupresso pela Leishmania pode gerar infeces secundrias broncopneumonia -Quadro intersticial: inflamao evidente, mas sem formas amastigota, mas apenas com antgenos da Leishmania (que causam inflamao) favorece a infeco bacteriana secundria Pode evoluir para fibrose ou involuir totalmente Rim -Nefrite intersticial: inflamao do interstcio renal sem comprometimento do glomrulo ou do tbulo, com a presena do antgeno de Leishmania -Intensidade da nefrite varivel, com escarsa repercusso laboratorial. -Isquemia renal: pode levar insuficincia renal -Hiperplasia e hipertrofia do sistema retculo-endotelial: clulas mesangiais, confi gurando uma glomerulonefrite (com IgG, IgM, fibrinognio e complemento) Leishmaniose Tegumentar -lcera de borda elevada e fundo limpo -L. brasiliensis pode evoluir com destruio do septo nasal ou orofaringe

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-Leses inflamatrias desorganizadas ou com granulomas epiteliides formados -Ulcerao do epitlio; espongiose (clulas se afastam por edema) ao redor da lcera e hiperplasia pseudoepiteliomatosa OBS: imuno-histoqumica da Leishmania: positiva em 70% dos casos Leishmaniose Cutnea Difusa -Mltiplas leses cutneas sem formao de granuloma, sem linfcito T, com grandes macrfagos com ou sem amastigotas na sua periferia AULA 9 ESQUISTOSSOMOSE (TERICA) Esquistossomose Intestinal Crnica Infeco inespecfica -presena dos ovos -Linfcitos, plamscitos, eosinfilos -Congesto na mucosa e submucosa -Se os ovos morrem calcificao distrfica Granulomatosa -Submucosa do intesintno grosso -Serosa do delgado -Serosa do intestino grosso -Ao redor do verme no h resposta inflamatria Na submucosa, temos uma resposta inflamatria muito mais exuberante. Aumento de vo lume, formando uma projeo, com um aspecto macroscpico pseudo-polipide. Um granuloma bem formado bem redondinho (quase esfrico), com arranjo compacto de

macrfagos e eosinfilos, inclusive com deposio de fibras colgenas (fibrognese) Muitas veses os ovos no viveis sofrem processo de calcificao e se tornam corpo estra nho. Outras formas Formas hiperplsicas: neoformao conjuntiva e aglomerados de ovos Forma poliposa: eixo conjuntivo vascular e numerosos ovos

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Forma pseudoneoplsica Esquistossomose Heptica Se os vermes no atingirem a luz do intestino grosso e forem levados pela circulao a t o sistema portal. Se eles forem grandes demais, no chegam a entrar nos pequenos vas os e morrem. Ao morrerem, induzem uma resposta tecidual Fenmenro de Splendore Hoeppli Os que chegam na circulao porta podem atravessar a parede vascular e permanecerem no tecido, levando resposta infloamatria imuno-mediada. Pode-se observar a formao de granulomas, com linfcitos e macrfagos, com fibrognese (tecido colgeno) Pode haver, tambm, leso endotelial, que leva trombose e consequente a alargamento e fibrose do espao porta fibrose portal Na esquistossomose, pode tambm acontecer uma fibrose semelhante ao Calazar (Leishmaniose Visceral): fibrose mais delicada, alargando o Espao de Disse no fgad o, substituindo a reticulina por uma fobrose mais adensada fibrose de Roggers. Quando ocorre a leso do endotlio vascular, ocorre trombose e inflamao. Podemos ter u ma pileflebite e uma peripeliflebite grannulomatosa. Ocorre uma neoangiognese, que lembra um hemangioma do tipo cavernoso Ao microscpio, pode-se ver caracteristicamente um pigmento esquistossomtico deriva do da metabolizao de hemcias (pigmento de hematoidina), porque o verme se alimenta do sangue. Macroscopicamente, o fgado se apresenta endurecido por causa da fibrose portal (principalmente). No h alterao hepatocelular muito importante e, portanto, no ocorre insuficincia heptica. Mecanismos relacionados fibrose heptica -Antngeo do ovo fibrognese -Granulomas fatores fiobrognicos -Alterao de mecanismos de regulao resultando em fibrognese -papel de fatores imunolgicos citrocinas -fibrose: resultando do desiqiuilibro entre sntese e degradao do colgeno -Irreversibilidade do processo, depois de certo tempo Ao contrrio do calazar, o bao fica muito aumentado de volume, porm duro (no Calazar

o bao mole) Esplenomegalia do tipo esclero-congestiva (no calazar pelo aumento do numero de clulas e, por isso, fica mole)

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Outra complicao da hipertenso portal, temos tambm varizxes de esfago. Geralmente essas varizes acabam rompendo na transio entre estmago e esfago, levando a ulceras recobertas por fibrina e restos de hemcias. Microscopicamente, temos veias varico sas rompidas. Quando o esquistossomtico sangra, ele pode entrar em choque e levar a necrose hept ica. Acometimento Pulmonar Quando os ovos chegam ao pulmo, via V. Cava Inferior, ocorre tambm o mesmo tipo de resposta tecidual, com granuloma e fibrose. Isso pode levar a alterao arquitetural dos vasos e trombose, tanto no espao subintimal como na adventcia. Espessamento fibroso dos septos alveolares e formao de granuloma. Tudo isso leva a alterao da circulao pulmonar. O quadro pode levar a hipertenso pulmonar e corpulmonale. Macroscpico: pulmo endurecido e borrachoso. Outros rgos Pele: granulomas Rim: Sindrome nefrtica, com glomerulonefrite membrano-proliferativa pela deposio de imunocomplexos glomrulo com espessamento do mesngio e proliferao de cels mesangiais. AULA 10 MALRIA Consideraes Iniciais Os dois principais agentes etiolgicos da Malria so o Plasmodium falciparum e o Plas modium vivax. Como caractersticas comuns desses dois agentes, podemos citar que so protoz orios intracelulares que se reproduzem assexuadamente e tambm com gametas. Eles so transmitidos na forma de esporozotos pela glndula salivar do mosquito Anophilis, c aem na circulao, se reproduzem assexuadamente nos hepatcitos, gerando merozotos. Esses merozotos rompem o hepatcito e parasitam hemcias. L eles se reproduzem, novamente, de maneira assexuada, por esquizogonia, formando um esquizonte cheio de trofozoto s, que rompem a hemcia e caem na circulao. Esses trofozotos podem entrar na hemcia e fazer duas coisas: novamente se reproduzir por esquizogonia, ou ainda se diferenciar e m gametcitos, forma como ser transmitido ao mosquito novamente. Vale lembrar que ess e ciclo de crescer dentro da hemcia, romp-la e infect-la novamente se d com carona no ciclo viglia-sono, dependente de melatonina, o que explica a periodicidade da feb

re, que causada quando h rompimento de hemcias, ativao sistmica de macrfagos e produo de TNF-alfa. Algumas peculiaridades de cada uma das espcies podem ser citadas, nesse momento:

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -P. falciparum: atravs da expresso de uma protena, a PfEMP1, na membrana da hemcia, ele forma protuberncias na superfcie da membrana da hemcia que lhe do capacidade de aderir ao endotlio de vasos e evitar ir para o bao, onde seria sequestrado e diger ido por macrfagos. Esse fenmeno chama-se citoaderncia e fundamental para explicar as consequncias patognicas de natureza vascular da doena. O P. vivax no tem esse efeito e, portanto, causa doena, em geral, menos grave. -P. vivax: durante o ciclo heptico, alguns merozotos formados no rompem a clula, mas ficam dormentes dentro dos hepatcitos, formando os hipnozotos. Esse fato tem relevn cia na abordagem teraputica da doena, uma vez que o tratamento deve incluir maneiras d e eliminar tambm essa forma heptica. Patognese Febre A fase aguda da Malria se caracteriza por febre alta que ocorrre intermitente seg uindo um ciclo pr-determinado e, normalmente, se manifestando a cada 48 horas. Isso aconte ce porque, quando os esquizontes rompem hemcias, eles liberam antgenos solveis que, se captados por macrfagos de todo o corpo (uma vez que esto na corrente sangunea) e, consequentemente, haver aumento sistmico de TNF-alfa, que atua no hipotlamo e resul ta em febre. Obstruo Vascular O sistema imune responde infeco, principalmente, pela imunidade humoral. Os antico rpos ativam o complemento, que se liga superfcie da hemcia infectada e fazem opsonizao. Sendo assim, essa hemcia opsonizada, ao chegar ao bao, ser imediatamente fagocitada e seu contedo digerido. Para se proteger, o merozotio expressa na superfcie da hemcia uma protena chamada pfEMP1, que interage com as CAMs endoteliais (aumentadas por caus a de TNF) e adere ao endotlio. Alm disso, anticorpos com afinidade pelo antgeno se ligam superfcie de membrana da hemcia, e hemcias ainda no infectadas, mas com antgenos em sua superfcie, portanto, se ligam a aquela hemcia, j aderida ao endotlio, formando u m fenmeno conhecido por roseira da malria. Essa roseira , portanto, um aglomerado de hemcias, saudveis e parasitadas, que ficam aderida ao endotlio e no chegam ao bao. O processo, por si s, j levaria a algum grau de obstruo vascular. Esse quadro ainda agravado por causa da formao de micro-trombos, formados pelo engate da cascata de coagulao, ocasionado pela leso endotelial com exposio de membrana basal do endotlio consequente da citoaderncia.

Por fim, o quadro inflamatrio decorrente do processo leva ao consumo de arginina, para que os macrfagos possam digerir o parasita (burst do nitrognio). Isso aumenta o consum o de xido-ntrico, que um vasodilatadador. Portanto, para piorar ainda mais a obstruo vascular, sem estmulo vaso-dilatador, ocorre, tambm, vaso-constrio. Anemia

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP A anemia um dos sintomas mais evidentes e preocupantes da Malria. Ela acontece po r uma ao multifatorial, da qual destacamos: -sequestro esplnico importante de hemcias infectadas -aderncia de hemcias a locais especficos na microcirculao -perda da deformabilidade da hemcia infectada, levando a hemlise -produo de TNF-alfa, que inibe a produo de glbulos vermelhos na medula ssea -rompimento das hemcias parasitadas quando os esquizontes esto formados. -produo de auto-anticorpos contra hemcias em infeces mais graves (por causa da ativao policlonal) Necrose Tecidual A necrose ocorre, basicamente, por associao de dois fatos j mencionados: 1) Obstruo da micro-circulao por citoaderncia 2) Anemia Esses dois fatores, combinados, levam deficincia da irrigao de tecidos, que podem s ofrer hipxia e necrosar. rgos Afetados Crebro: hemorragia, formao de granulomas de durk, decorrentes de micro-infartos. Macroscopicamente, pode-se ver petquias na substncia branca. Ao microscpio, temos tambm aumento de clulas microgliais (macrfagos modificados) Pulmes: congesto, edema, hemorragia, leso de pneumcitos com formao de membranas hialinas, espessamento inflamatrio no septo e maior celularidade nos alvolos. Corao: alteraes secundrias ao entupomento vascular congesto, hemorragia. Se cronicamente obstrudo, pode-se ter isquemia crnica do miocrdio com deposio gordurosa e atrofia do miocrdio. Fgado: nas fases inicias, pela presena do pigmento malrico (resultante na digesto parasitria da hemoglobina), temos uma colorao vermelha escurecida, que pode evoluir para uma cor acinzentada. H, tambm, hipertrofia e hiperplasia de macrfagos hepticos (clulas de Kupfer) e o pigmento malrico (de hemosona) pode sair das clulas de kupfer e ir at os hepatcitos. Podem ocorrer, tambm, quadros mais graves de obstruo vascular com necrose centrolobular. Alm disso, pode-se observar infiltrado linfocitrio no espao porta, com sinusides cheios de pigmento. Bao: Inicialmente uma colorao mais avermelhada pela congesto. Na microscopia, temos parasitas e pigmentos das hemcias. A polpa branca, que normalmente ocupa cerca de 30% do espao, estar diminuda (ocupar 15%). Com o tempo, ocorre diminuio das clulas

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP parasitadas, pela resposta imunolgica, adquirindo uma forma mais acinzentada, pel o processo inflamatrio. OBS: o bao aumentado fica mais susceptvel a ruptura por traum a. Trato gastro-intestinal: alteraes menos frequentes. H um padro de obstruo da microcirculao, podendo levar a espectro congesto com reas de hemorragia, ulcerao e eventos de necrose. Vale lembrar que a malria, quando d acometimento intestinal, chamada de malria lgida, e d um quadro de muita dor abdominal.

Adrenais: congesto, vasos engurgitados cheios de hemcias, hemorragia secundria. O s tress fisiolgico leva a maior secreo endgena de corticoide, ocasionando depleo lipdica nas clulas do parnquima da adrenal. A secreo continuada de cortisol gasta esse lipdio. Em eventos vasculares importantes, podemos ter necrose da adrenal. Rins: fenmenos microvasculares e imunolgicos. O microvascular corresponde a conges to, que pode levar a um quadro de isquemia, alm de necrose tubular aguda. Quanto s alteraes imunolgicas, destacamos um quadro de glomerulonefrite aguda ou glomerulonefrite membranosa, alm de nefrite tbulo-intesrticial. Placenta: macroscopicamente enegrecida. Na microscopia, vemos congesto, pigmentao e acmulo de macrfagos. Lminas CAIXA I LMINA 19: FGADO 115

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Sinusides hepticos: hiperplasia e hipertrofia das clulas de Kupfer, com pigmento m alrico em seu interior -Infiltrado mononuclear no espao porta, tambm fagocitando pigmento A exposio da hemcia leva liberao de merozotos e de heme (pigmento malrico = hemozona) que ser fagocitado pelo macrfago heptico d uma colorao escura no fgado e pode causar hepatoesplenomegalia Isso ocorre na segunda fase da doena, endoeritrocitria (replicao dentro da hemcia) CAIXA I LMINA 20: BAO

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -esplenomegalia, escuro -ao redor das arterolas, depleo da polpa branca (com linfcitos residentes) -nos sinusides, polpa vermelha, alargada e rica em macrfagos com hemozona Depleo da Polpa Branca: na malria, h uma resposta TH1 grande, fazendo com que os linfcitos da polpa branca (principalmente CD4) saiam do bao para a realizao da respo sta imunolgica P. falciparum: a esquizogonia feita nos apilares dos rgos nobres (ex: crebro) CAIXA I LMINA 21: CREBRO

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Congesto -Granuloma de Durk: vaso central com hemcias parasitadas com halo necrtico (rea de hipxia), envolvido por halo hemorrgico (alterao na permeabilidade vascular) -Astrogilose: halo necrtico envolto com clulas da micrglia (macrfagos cerebrais) -Aumento da permeabilidade dos vasos, com extravasamento de hemcias halo hemorrgico -Imuno-hisotqumica: verifica-se rica parasitemia hemcias repletas de P. falciparum AULA 11 PATOLOGIA DAS FEBRES HEMORRGICAS (TERICA) (Aula baseada no Caderno do Henrique e Ana Lu) Consideraes Iniciais Neste captulo, falaremos sobre doenas em sua maioria causada por vrus que causam um quadro febril associado a hemorragias. Daremos destaque s doenas de maior relevncia epidemiolgica em nosso meio, que so Hantavrus, Dengue, Febre Amarela e Febre Maculosa. Essas doenas so enquadradas em um grupo conhecido como SFIHA (Sndromes Febris Ictricas Hemorrgicas Agudas), que, muitas vezes acometem o fgado, tornando de fundamental importncia para o diagnstico laboratorial a avaliao de enzimas hepticas, que devero estar aumentadas.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Sndromes Febris Ictricas Hemorrgicas Agudas Leso Endotelial SIRS-dependente -Dengue -Febre Amarela -Hantavirose -Febre Tifide -Leishmaniose Leso Endotelial Direta processo mais agudo -Malria -Leptospirose OBS: geralmente as SFIHA so transmitidas por vetores Acometimento Heptico -Hepatites B, C e A: inflamao ao redor do espao-porta -Leptospirose: leso heptica na veia centro-lobular -Febre Amarela e Dengue: regio II (mediozonal) Hepatite Fulminante: leso difusa do parnquima heptico. No caso da Febre Amarela, co mea na regio mediozonal at atingir todo o parnquima. OBS: Nem a Febre Amarela nem a Dengue causam cronicidade. Aps a infeco, se a evoluo no for o bito, ocorre regenerao completa do fgado Hantavrus -Transmisso inalatria partculas virais presentes nas fezes de roedores -Classificao: Febre hemorrgica com sndrome renal Sndrome Pulmonar Sndrome Pulmonar -Inflamao intravascular -extravasamento de sangue para os alvolos -formao de membrana hialina

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Ativao endotelial aumentada Pode-se, ao microscpio, visualizar os capilares, alargados. H espessamento dos septos e infiltrado mononuclear. Fgado -leso por ativao inflamatria -hiperplasia e hipertrofia das clulas de kupfer -esteatose macrogoticular -infiltrado mononuclear nos espaos-porta -hepatcitos relativamente preservados Febre Amarela Leso Heptica -Destruio macia de hepatcitos (necrose mediozonal) Laboratorialmente, detecta-se aumento importante de enzimas hepticas -hemorragia -pouco infiltrado inflamatrio portal (mononuclear) -esteatose macro/microgoticular -preservao do arcabouo de reticulina se houver neutralizao da infeco, ocorre regenerao heptica total. -infeco das clulas endoteliais, macrfagos e poucos hepatcitos a morte de hepatcitos ocorre por apoptose (formam-se os Corpsculos de Concilman, que so corpsculos apoptticos). Sistema Nervoso Central -Engurgitao das clulas endoteliais -formao de trombos -microinfartos Dengue Fgado -Necrose mediozonal menos intensa do que na febre amarela, com preservao de hepatcitos.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Hemorragia -Pouco infiltrado inflamatrio portal -Esteatose macrogoticular -Corpsculos de Concilman hepatcitos mortos -Preservao do arcabouo de reticulina -Leso por apoptose Febre Maculosa -Ag. Etiolgico: Ricketsia (bactria) -Transmitida pela picada de carrapato -Infeco das clulas endoteliais -Fgado Infiltrado mononuclear importante Esteatose macrogoticular -Rim necrose tubular aguda -Endmica em Campinas AULA 12 HEPATITES AGUDAS (TERICA) Doena Heptica -As respsotas imunes so rgo-especficas e adaptadas manuteno da fisiologia do rgo -O fgado um rgo linfoide perifrico, e tem propriedades imunolgicas prprias. tem capacidade de propiciar defesa inata, induzir tolerncia regulatria, apoptose d e linfctos e vigilncia imune Clulas do Fgado -Hepatcitos: funo polarizada; organizados em cordas -cujos espaos formam os canalculo s hepticos envoltos pelos sinusides fenestrados -Linfcitos NK, NKT, linfcitos T e B: normalmente transitam pelo fgado -Clulas de Kupfer (residentes): IL12, IL6, TNF-ALFA, TGF BETA

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Clulas endoteliais: iCAM1, vCAM1 -Clulas estreladas: APC, fibrinognio controla o fluxo da veia porta -Clulas biliares dos canalculos A hepatite viral uma doena necro-inflamatria cujo alvo principal o hepatcito. H um acometimento global de todo o parnquima, com: Balonizao o Alterao do comportamento hdrico do hepatcito o hepatcito passvel de regenerao Esteatose o Se interrompe a funo do hepatcito: acmulo de gordura, porque no consegue eliminar as protenas conjugadas por eles produzidas. Corpos acidfilos (comea pelo espao porta atinge todo o parnquima) o Hepatcito morto por apoptose (Corpsculo de Coulciman) marcador: caspase A necrose pode ocorrer: Em ponte: juntam 2 espaos portais com estroma de colgeno Em saca-bocado: hepatcito rodeado por um infiltrado inflamatrio Em lise Macia: todos os vrus resolvem destruir todos os hepatcitos ao mesmo tempo (aes apoptticas da NK, necrose) A regenerao pode ser: Bi ou multinucleada Dupla placa: 2 clulas, cada uma polarizada para um sinuside Transformao pseudo-acinar; quando perde a rede estrutural, perdendo a polarizao celular Regenerao nodular Resposta Imune -No espao-porta -Hepatite aguda normalmente, pouca resposta inflamatria

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Com necrose multifocal (mantm a trama estrutural) Com necrose em ponte (juntam 2 espaos portais) Com necrose macia: hepatite fulminante (praticamente no se v hepatcitos) -A bipsia deve ter pelo menos 12 espaos portais (hepatite aguda geralmente no faz bipsia) -Infiltrado inflamatrio mononuclear, preenche os espaos-porta com integridade da p laca limitante lobular (s vezes transborda para o parnquima adjacente) Fatores que sugerem evoluo para cornificao: -Necrose em ponte -Intenso processo inflamatrio portal -Folculos linfoides portais -Leses ductais do tipo heptico -Necrose em saca-bocados AULA 13 LEPTOSROSE Parte Terica Consideraes Iniciais -Doena patolgica s nos casos graves -Evoluo: leptospiremia inical com disseminao das leptospiras sem agresso .Quando comea o combate imunolgico comea a leso. Portanto, no acometeu na hora que foi contaminado. - uma das SFIHAs -Vasculopatia infecciosa. A leptospira tem a capacidade de crescer nos interstcio s. Leso Heptica -Patologicamente falando, o fgado o rgo mais importante porque tem mais patologia, embora a morte seja causa indireta da leso heptica. -Destrabeculao, com separao dos hepatcitos hepatcitos no esto mortos, apenas separados. -Os hepatcitos recpompe o fgado (no causa de cirrose) ficam binucleados -aumento dos tbulos biliares

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Infiltrados mononculreares e pMNS -Vasculopatia infecciosa. A leptospira tem a capacidade de crescer nos interstcio s. -Perda da organizao do hepatcito dentro da trabcula despolarizao dos hepatcitos -A doena sistmica ocasionada por aumento na circulao de produtos biliares Leso Renal -necrose tubular aguda -formao de cilindros -glomrulos relativamente poupados, embora tenha uma certa proliferao mesangial -morte e reparao dos ductos renais -um certo grau de infiltrado inflamatrio Infiltrado caracterstico mononuclear, mas pode encontrar pmn, que no est ativado, como deveria - microscopia eletrnica, d pra identificar onde esto as leptospiras elas gostam de crescer no epitlio tubular renal -agresses capilares. -O processo no depende tanto da imunidade. Sero encontrados apenas fatores apopttic os. Uma resposta imune mais voltada para resposta imune inata. Parte Prtica CAIXA I LMINA 99: MSCULO 124

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Comprometimento muscular: miosite verdadeira (mialgia) -Inflamao do msculo esqueltico, com necrose -Leptospira se liga aos receptores iCAM e vCAM do endotlio -Necrose das fibras (fragmentao), hemorragia focal -Perda das estriaes -Perda da relao com endotlio degenerao da rea de Zuncker CAIXA II LMINA 76: FGADO -Aumento do espao-porta por causa do infiltrado inflamatrio nele presente. Porm, se m agresso -Esteatose sem necrose (macrogoticular) -Trabeculado desarranjado dos hepatcitos -Congesto, hemorragia (aumento da permeabilidade vascular) 125

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Ativao das clulas endoteliais -Colestase h inflamao do fgado, mas sem comprometimento necrtico (no hepatite) A nvel celular: -Alargamento dos espaos intracelulares -Microvilos em colangolos -Dilatao do Golgi -Dilatao do RE listo -Aumento dos lisossomas tudo isso causa alterao no aparelho exretor da bile a bile cai no sangue e vai para o rim ictercia, alterao das enzimas hepticas RIM -Vasculopatia infecciosa nefrite intersticial e necrose tubular aguda -Rim amarelado (com bilirrubina impregnada), com congesto aumentada de volume -Glomrulo: sem glomerulonefrite importante, sem comprometimento de membrana basal , podendo ter proliferao de clulas mesangiais -Tbulos: mais acometidos, com necrose, trombo hialino, nvleos em regenerao (hipercromticos) do epitlio necrose tubular aguda -Comprometimento multifocal -Nefrite intersticial (como na Leishmaniose): infiltrado mononuclear multifocal (intensidade desses focos que determina a IRA) 126

Verde 96 CADERNO DE MI PARASITOLOGIA AULA 3 DOENA DE CHAGAS Consideraes Iniciais

PROVA II FMUSP

-Doena causada por parasita intracelular -Apresentao clnica em fase aguda e crnica -Fase aguda assintomtica ou oligossintomtica -Fase crnica pode se perpetuar pelo resto da vida, podendo evoluir com acometimen to de rgos (TGI, corao, por exemplo) -O T. cruzi uma zoonose, que circula na natureza. O ser humano no o hospedeito ma is importante mais importante em termos de manuteno do ciclo do parasita. portanto, o tipo de doena que no se pensa em erradicao, mas sim em controle. -Tem um reservatrio animal de infeco. -Outra coisa importante que T. cruzi uma espcie heterognia. Existem 2 linhagens genticas mais importantes, mas hoje em dia se descrevem 6 diferentes. Essas difer enas tem alguma relevncia clinica e ou epidemiolgica. Algumas circulam melhor no ciclo silv estre ou domstico. Etiologia Agente etiolgico: Trypanossoma cruzi O Trypanossoma cruzi pertence a um grupo chamado kinetoplastida, porque possui, em seu citoplasma, uma organela chamada cinetoplasto, que fica dentro de uma grande mit ocndria (nica mitocndria do protozorio), que tem relevncia importante no diagnstico ao microscpio. Vale lembrar que outro parasita que possui cinedoplasto so as leishman ias, que estudaremos na prxima aula. OBS: O valor diagnstico do cinetoplasto consiste no fato de que, dentro dele, est contido o kDNA, especfico para esse grupo. O Trypanossoma cruzi um parasita exclusivamente americano. Existem Trypanossomas africanos tambm, que no vm ao caso. Relao dos fentipos com hospedeiros O parasita pode ser encontrado tanto em hospedeiros vertebrados quanto invertebr

ados ( barbeiro ), que so os vetores. OBS: No caso do Trypanossoma cruzi, no ocorre ciclo de reproduo sexuada. Sendo assi m, a nomenclatura hospedeiro definitivo e hospedeiro intermedirio no se aplica.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Existem trs estgios evolutivos do ciclo de vida do tripanossoma que devem ser conh ecidos: Amastigota: Essa forma est presente no interior das clulas nucleadas. a forma em q ue ocorre replicao (estudaremos o ciclo de vida em seguida) Epimastigota: Forma encontrada no vetor. encontrada na luz do tubo digestivo do hospedeiro invertebrado. Tripomastigota: Forma encontrada no sangue do hospedeiro vertebrado. Essa forma importante porque com ela que se faz o diagnstico laboratorial, especialmente na fase aguda. importante conhecer caractersticas morfolgicas que diferenciam as formas, notando a presena de flagelos e a posio relativa dos flagelos, ncleos e cinedoplastos. -Na forma amastigota, a clula arredondada e seu flagelo fica retrado, para dentro do citoplasma. -Na forma epimastigota, o cinetoplasto fica prximo ao ncleo e de onde emerge o fla gelo. -Na forma tripomastigota, o cinetoplasto fica na poro posterior, oposta ao ncleo e o flagelo no sai dele. Ciclo de vida: 1) O barbeiro evacua no local onde se alimentou de sangue, deixando ali o tripomastigoto meta-cclico. O indivduo picado, ao se coar, permite o contato do parasita com o sangue e, assim, o parasita entra na corrente sangunea. (pode ocorrer se a deposio ocorrer em mucosa). OBS: No sangue do barbeiro, a forma epimastigoto, mas ela muda sua conformao, normalmente, antes de sair pelas fezes do barbeiro. O tripomastigoto presente no vetor conhecido por tripomastigoto metacclico, que diferente bioquimicamente do que inf ecta o sangue do mamfero parasitado (tripomastigoto pr-cclico).

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PROVA II

OBS2: no ocorre infeco atravs de pele ntegra. 2) Uma vez na circulao, os tripomastigotos penetram em qualquer clula nucleada do hospedeiro vertebrado 3) Dentro da clula, eles se convertem em amastigotos. No interior da clula, o tripomastigoto depende de um pH baixo e ambiente rico em enzimas lisossomais para poder se transformar em amastigoto, escapar do fagoliso ssomo e se reproduzir , para infectar, de fato, a clula. Se a clula infectada for um fagc ito, isso ocorre quando h a juno do fagossoma com o lisossoma, formando o fagolisossoma, j com esse ambiente propcio. Se a clula infectada for uma clula nucleada normal (ou

seja, no um fagcito), assim que o parasita entra na clula, por sinalizao, a clula env a um vacolo lisossomal parasitfilo para o local de entrada, permitindo assim, tambm, a formao de um vacolo propcio. 4) Dentro do citosol o amastigota se multiplica, por reproduo assexuada, gerando vrios amastigotas (ninho de amastigotas), que se diferenciam em tripomastigotas e rompem a clula, dando continuidade ao ciclo dentro do organismo. Se um barbeiro se alimentar de sangue de um hospedeiro vertebrado contaminado, ele ingere clulas infectadas e passa a ser vetor da contaminao. OBS: O ninho de amastigota pode se romper antes de haver diferenciao para tripoomastigota. Se acontecer isso, essa conformao tambm tem a capacidade de invadi r outras clulas, principalmente fagcitos. Elas tambm conseguem sobreviver no interior da clula, mas no se reproduzem. Vetores -artrpodos hempteros (asas anteriores,com parte coricea e parte membranosa). S transmitem doena de chagas os hematfagos, que pertencem subfamlia triatomine. Os trs gneros importantes so tanstrongylus, triatoma e rhodinus. No Brasil, triatoma o ma is importante. -Esses hempteros so parecidos com outros, que se alimentam de vegetais (fitofagos) e ainda outros que se alimentam de outros insetos (predadores). -Para diferenci-los, observa-se a estrutura que eles usam para se alimentar:

No O hematfago curta (3 seguimentos) e reta. A do predador curta e curva A do fitfago bem longa. 129

Verde 96 CADERNO DE MI Apresentao Clnica

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A apresentao clnica da Doena de Chagas se d por duas fases, a fase aguda e a fase crnica. Fase Aguda A fase aguda se caracteriza por ser oligo ou assintomtica e intensa parasitemia. Os parasitas, presentes na circulao, desencadeiam resposta imune celular e podem levar a inflamao e destruio tecidual. Dentre os sintomas consequentes possveis, citamos hepatoesplentomegalia e linfadenomegalia febril (mono-like). Fase Crnica Na fase crnica, o parasita j se alojou em algum tecido, formando um pseudo-cisto , qu e um esconderijo imunolgico, fazendo, normalmente, cessar a resposta inflamatria. um a fase que se caracteriza por baixssima parasitemia (s vezes zero) e com raros ninho s de amastigotas no tecido. Os sintomas se apresentam ou quando h imunossupresso ou qua ndo h excesso de resposta inflamatria localizada (dando, por exemplo, cardiopatia). OBS: se o parasita infectar o plexo nervoso do TGI (esfago ou clon), a resposta in flamatria pode evoluir com quadro de mega-colon ou mega-esfago chagsico. Diagnstico Laboratorial Fase aguda possvel encontrar o parasita circulando no sangue. Pode-se analisar a amostra simples ou ainda fazer um tcnica chamada gota espessa , que analisa vrias camadas do sangue. O corante usado o Giemsa ou Leshmanian. Um micro-hematcrito, com centrifugao, permite tambm a anlise do parasita extracelular. A sorologia, na fase aguda, resulta em altos nveis de IgM em imunoflorescncia dire ta ou ELISA. OBS: xenodiagnstico (explicado mais para frente) e hemocultura no so bons exames pa ra a fase aguda, porque demoram cerca de 15 dias para ficarem prontos. Na fase aguda, o tratamento deve ser iniciado o quanto antes. s vezes, porm, eles podem ser teis par a a confirmao diagnstica, uma vez que o tratamento txico. Fase Crnica

-O exame de sangue normalmente no d muito resultado, uma vez que h pouca (ou nenhuma) parasitemia. - sorologia, veremos aumento de IgG. Pode-se fazer imunoflorescncia, tambm, mas o problema que a interpretao examinador-dependente. -Xenodiagnstico: diagnstico baseado no hospedeiro.

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Pega um vetor sabidamente no-infectado e o alimenta com sangue do paciente. Depoi s, s analisar o contedo do tubo digestivo distal do vetor e ver se tem o parasita l. Como falado anteriormente, por um lado pode ajudar o diagnstico, principalmente e m caso de dvidas. Entretanto, pelo fato de, na fase crnica, quase no ter parasita cir culante, pode acontecer de dar negativo. -Hemocultura: possivelmente no vai dar grande resultado, porque tem pouco (ou nen hum) parasita circulante -Reao PCR: pode detectar o DNA do parasita em tecidos com alta sensibilidade. Entr etanto, no um mtodo amplamente disponvel. AULA 4 LEISHMANIOSES Consideraes Iniciais Caractersticas Gerais A leishmaniose uma doena causada por vrias espcies de Leishmanias, que so protozorios intracelulares que se dividem de forma binria, normalmente por reproduo assexuada. Assim como os Trypanossomas, eles pertencem famlia dos Kinetoplastas, pois possuem o cinetoplasto, dentro da mitocndria gigante, onde h o kDNA, ferramente de grande importncia diagnstica. Ainda de maneira similar ao Trypanossoma, eles so protozorios que se apresentam de duas formas: -Promastigota: clula alongada com flagelo que emerge na regio anterior do corpo ce lular, presente no tubo digestivo do vetor. -Amastigota: presentes dentro da clula parasitada do hospedeiro mamfero. Clula arredondada com flagelo retrado para dentro do citoplasma. Como diferena para o Tripanossoma, destacamos, neste momento, que o Leishmania no parasita de qualquer clula. Ele precisa ser fagocitado para poder infectar uma clu la e, portanto, seu hospedeiro preferido o macrfago.

-O homem um hospedeiro acidental na leishmaniose. Os naturais so mamferos silvestr es, a maioria roedores, marsupiais e candeos. -A leishmaniose uma zoonose que no precisa do homem para sobreviver. -Os vetores da leshmania tm aprendido a se adaptar em ambientes urbanos

surtos epidmicos. -A leishmania vai sobreviver muito bem graas a seu reservatrio silvestre e, portan to, no d pra ser erradicada. Relao dos hospedeiros e Ciclo de Vida

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Hospedeiro Invertebrado (Vetor) O hospedeiro invertebrado um flebotomnio (pequena mosca) hematfago. Vale lembrar que s a fmea que se alimenta do sangue e, portanto, apenas ela a infectante. O nome popular do vetor mosquito-palha ou ainda mosquito-birigui , muito pequeno. Existem muitas espcies de flebotomnios capazes de transmitir lehsmaniose, e ocorre uma especificidade interespecfica entre o vetor e o parasita. Sendo assim, existe um par vetor-parasita necessrio para a transmisso da doena, ou seja, no qualquer espcie de vetor que pode se infectar com qualquer espcie de parasita. Ciclo de vida no vetor:

No intestino do flebotomnio, as formas amastigotas se transformam em promastigota s que vo comear a se dividir. Eles so chamados de pr-cclicos, que so os que esto se diviin Depois eles param de se dividir e se transformam em meta-cclicos, que infectam. O parasita, ao sair do hospedeiro-mamfero (temperatura de 37C) e passar para o tub o digestivo do vetor (temperatura de 25C), sofre um choque trmico, que induz sua transformao de amastigoto em promastigoto, para que ele sobreviva. O sangue ingeri do (e, consequentemente, o parasita) fica dentro de uma membrana peritrifica. Essa membr ana rompida, por meio de enzimas (quitinases) secretadas pelo parasita. Ao sair da membrana peritrfica, o parasita adere ao epitlio intestinal do vetor at ravs de molculas de adeso (LPG) essa interao que espcie-especfica e, portanto, que explica o motivo pelo qual cada espcie de vetor tem sua espcie de leishmania correspondente. Ali no epitlio, agora protegido, ele comea a se multiplicar assexuadamente enquant o o vetor estiver saciado de nutrientes. Quando os nutrientes do vetor comeam a acabar, os seus parasitas intestinais perc ebem essa carncia e podem antecipar que o vetor est pronto para picar novos mamferos atrs de sangue. Nessa hora, eles se desprendem do epitlio intestinal e comeam a atuar na vl vula que separa o aparelho digestivo alto ( boca ) e baixo ( intestino ) do vetor. Ali, eles comeam a produzir uma substncia gelatinosa, rica em fosfoglicanos, que entope a garganta d o vetor. Nessas condies, para que o vetor vai tentar sugar o sangue, ele tem que antes desen tupir a sua garganta, que ele vai regurgitando no local da picada. Ele faz isso aos po

ucos e, para conseguir, precisa picar vrias vezes o mamfero. Essa gelatina vai, ento, sendo depositada no local da picada e, nela, existem par asitas infectantes, promastigotos. 132

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Essa gelatina, assim como a prpria saliva do vetor, contm tambm fatores de virulncia que sero teis para que o parasita infecte as clulas do novo parasita hospedeiro. Hospedeiro Mamfero (por exemplo, o ser humano) Ao passar do vetor para dentro do hospedeiro mamfero, o choque trmico, mais uma ve z, induz a transformao de promastigota para amastigota. Conforme falado anteriormente, o Leishmania no consegue invadir clulas que no so fagcitos profissionais, precisando da fagocitose para a penetrao. Sendo assim, a pr imeira clula que eles costumam infectar so os macrfagos residentes no local da leso de entr ada. OBS: tambm diferente do Tripanossoma, o Leishmania no fica muito tempo na circulao e , portanto, no d perodo de intensa parasitemia. Assim que infecta o organismo, j fagocitado pelo macrfago residente. Penetrao no Macrfago O parasita penetra no macrfago atravs de estmulo de receptores de membrana desse fagcito. Os receptores escolhidos, normalmente, so receptores de complemento (Cr1 e Cr3), dando ao macrfago a capacidade de ativar complemento. Esse complemento, quando ativado, no mata o promastigota, por causa da LPG (aquela mesma que o permitiu ad erir ao epitlio do intestino do vetor). A deposio de componentes do complemento dessa maneira modulada faz com que o macrfago fagocite o Leishmania de maneira silenciosa, sem estimular resposta infl amatria e e sem estimular de forma intensa o burst oxidativo. O fagossoma e o lisossoma se juntam e ocorre queda brusca do pH no interior do v acolo. Esse ambiente propcio para que o amastigota se reproduza assexuadamente no interior da clula. Penetrao no Neutrfilo MECANISMO DE CAVALO-DE-TRIA O neutrfilo outra clula profissional em fazer fagocitose e, portanto, pode muito b em ser infectada por um Leishmania tambm. Ao penetrar no neutrfilo, pode acontecer burst oxidativo ou de nitrognio e o parasita ser digerido. Entretanto, a saliva e a gel atina que foram injetadas junto com o parasita so capazes de protege-lo, parcialmente, desse meca nismo microbicida. Sendo assim, parte dos neutrfilos que fizeram fagocitose ficaro infec tados.

O neutrfilo tem perodo de vida muito curto, durando em mdia de 8 a 12 horas. Quando ele se infecta com Leishmania, entretanto, o parasita altera seu programa de morte c elular, fazendo com que ele viva por mais tempo na circulao. Enquanto isso, a amastigota i neuz uma srie de modificaes na membrana do neutrfilo. Depois, ela libera o programa de vi da natural do neutrfilo, que entrar em apoptose.

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PROVA II

Vale lembrar que uma clula apopttica expressa em sua superfcie de membrana molculas (fosfatidil-serina) que determinam uma fagocitose por macrfagos silenciosa, sem q ue haja resposta inflamatria. Sendo assim, o macrfago reconhece essas molculas e faz a fagocitose, sem st saber que e

fagocitando um neutrfilo infectado. Sendo assim, o parasita consegue se alojar no macrfago (por isso que chama cavalo-de-tria ). Sndromes Clnicas Pode ser dividida em leishmaniose cutnea e visceral. Cutnea -3 espceis, sendo que a mais comum a L. brasiliensis -Pode ser dividida em varias formas clnicas: localizada ou complicada (difusa ou mucocutnea) OBS: Vale lembrar que a forma clnica no depende s do parasita, mas tambm do hospedeiro. Forma cutnea localizada o Bem delimitada, com bordas elevadas, no pruriginosa e indolor. o Evoluo muito lenta o Vrios reservatrios animais o Depois do tratamento, evoloui para uma cicatriz bastante caracterstica o Pode evoluir pra cicatrizao espontnea (demora 12 meses) ou formao de lceras satlites o Complicaes: forma cutnea difusa ou mucosa (muco-cutnea) Forma difusa o Doena caracterizada pela ausncia de ulcerao. o Eles se multiplicam sem controle. o Leses vegetantes com macrfagos lotados de lehsmania, sem reao inflamatria o No existe resposta contra a presena do parasita o Pacientes no respondem ao tratamento o

Assim que voc suspende o tratamento, eles voltam a piorar outra vez. o Forma rara Muco-cutnea o Podem aparecer inicialmente com ulcera na pele, na ausncia de ulcera ou muitos anos depois da infeco inicial o Muito destrutiva, acabando com as cartilagens do nariz e boca o Provoca reaes inflamatrias intensas que levam a deformidades o Leses que podem levar ao bito geralmente por infeco bacteriana secundria o Complicaes por infeco secundria

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Visceral (Calazar) Agente etiolgico no Brasil: L. chagasi. Parasitas ficam nas vsceras, ricas em macrfagos, como bao, fgado e medula ssea ( pancitopenia). Tambm haver em gnglios linfticos Um dos hospedeiro. O co um alvo importante (no reservatrio, pq fica doente). Uma ve z infectado, ele transmissor de leshmania por muito tempo at que um dia ele fica do ente. Leses cutneas, perda de peso... No existe tratamento para leishmaniose canina Observao importante: J se sabe com certeza que os ces no respondem com os medicamentos para humanos. Em aidtico, eles respondem muito mal a tratamento tambm. Diagnstico -procura do parasita -cutnea: bipsia, raspado -visceral: aspirado de medula ssea / bao / fgado -pesquisa direta -cultura -inoculao em animais -imunolocalizao OBS: Puno de medula ssea a melhor opo, porque muito arriscado puncionar bao e fgado, que esto muito aumentados. (na figura ao lado, esto desenhados o bao e o fgado do paciente com acometimento grave). Outra possibilidade para diagnstico: -Procura do parasita bipsia, raspado, aspirado de medula ssea / bao / fgado, sangue -Pesquisa direta DNA (PCR) -Cultura: isoenzimas; anticorpos monoclonais Pode-se ainda, procurar sinais / evidncias da passagem do parasita (indiretos): -Imunodiagnstico

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Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Cutnea: reao de Montenegro (hipersensibilidade tardia) Usa-se um extrato de promastigotas de leshmania que so injetados no intra-drmico. 48h depois v se aconteceu reao de hipersensibilidade medindo o dimetro da reao provocada. Em geral, os pacientes com leishmaniose cutnea costumam ter reao de Montenegro positiva. Entretanto, pessoas que se infectaram e no ficaram doentes, pode acontecer de dar positiva tambm. Sendo assim, uma reao sozinha, sem leso, no indica leshamniose, apenas contato com o parasita. Mas, na suspeita, pode ser um mtodo diagnstico bem eficiente -Visceral: IF, ELISA, DAT, K39 baixa especificade (falsos positivos, que acontecem porque houve contato com outras doenas, como febre-reumtica, doena de chagas, etc.. .) Tratamento -antimoniais pentavalentes Glucantime (deve ser via parenteral), muito txico (anemia, pancreatite, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade), endovenosa ou intramuscular. -Pentsostam -anfotericina B Problemas: alta toxicidade, grande durao do tratamento, desenvolvimento de resistnc ia. Nesse cenrio, foi descoberta uma droga Miltefosine, que pode ser por via oral. Pr oblema que teratognico. Ta em fase de teste clnico. AULA 4 TREMATDEOS Caractersticas Gerais Trematdeos so parasitas multicelulares. O gnero mais importante o Schistossoma. Outro importante, que ser abordado no final dessa aula, a Fascola. So parasitas que precisam de dois hospedeiros para completar o ciclo de vida. Com muita frequncia um dos hospedeiros e um molusco, que vai fazer o papel de hospedeiro intermedirio. Hospedeiro definitivo aquele onde ocorre reproduo sexuada do parasita. O caramujo , geralmente, o hospedeiro intermedirio, que faz ento o estgio de reproduo aassexuada. No hospedeiro definitiovo, teremos reproduo sexuada A maioria dos trematides so organismos hermafroditas. Ous seja, no nico adulto, tem os o

sistema reprodutor masculino e feminino. A exceo justamente o Schistossoma.

Verde 96 CADERNO DE MI

PROVA II FMUSP fita , achatados dor

Pertencem classe dos platelmintos (vermes chatos): parecem uma soventralmente.

So organismos visveis a olho nu. Eles tmuma estrutura anatmica importante para a fix ao do verme no local de vida. Esse rgo de fixao uma ventosa. O Schistossoma tem uma ventosa ventral, se fixando no endotlio do vaso. J a fascola tem duas ventosas, que vai se fixar nos canais biliares. Schistossoma Caractersticas Gerais Organismos que tem mltiplas clulas, organizadas em tecidos e sistemas.Termos siste ma nerovos, excretor, digestrio e reprodutivo. Eles precisam se comunicar e entender o meio externo e, por isso, o sistema nerv oso altamente desenvolvido. Existem duas fases onde ele est no meio ambiente e precis a rapidamente receber seu hospedeiro. Por outro lado, eles tm um sistema digestrio incompleto, com boca e intestino que termina em fundo cego. Eles se alimentam atravs do tubo digestivo, mas no suficiente para suprir as necessidades nnutricionais dele. Para complementar o sistema digestivo, eles usam o tegumento como maneira de adquirir nutriente do meio. Os adultos esto imersos em sangue, fonte rica em nutrientes. Eles vo deglutir o sa ngue para digerir parte desse alimento no tubo digestivo. Outra coisa que deve ser mencionada que o sistema reprodutor de todos esses para sitas (dos helmintos, de modo geral) destinado a ser muito produtivo. Todos os parasit as dedicam muito da sua energia continuidade da espcie. A produo da progene, de ovos, a funo fundamental de sua existncia e, portanto, produzem muitos ovos. OBS: os nematoides produzem muito mais ovos que os trematides. No gnero Schistossoma, temos vrias espcies, mas no Brasil, o mais importante o Schistossoma mansoni. A presena das espcies dos Schistossomas em determinadas regies geogrficas se deve ao s hospedeiros intermedirios. Vale lembrar, tambm, que o Shcistossoma no um parasita exlusivo do homem, embora o parasitismo de outras espcies no seja to eficiente.

Ciclo de Vida do S. mansoni

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Existe um hospedeiro invertebrado, intermedirio (caramujo) e o definitivo, mamfero (homem, roedores e primatas). O verme adulto vai viver no territrio venoso que drena o intestino grosso, ou sej a, nas veias mesentricas inferiores. L encontraremos os vermes adultos (de sexos separados). O macho e a fmea permanecem, durante toda a vida, acasalados. A maturao sexual do macho acontece antes. A fmea no se desenvolve completamente enquanto no encontra o seu parceiro. A presena do macho e seus hormnios sexuais fazem com que a fmea complete o seu desenvolvimento. Dali, eles permanecem juntos pelo resto da vida. Ali eles p roduzem ovos, pelo resto da sua vida, que longa (10 20 anos). A fmea mais escura porque se alimenta de mais sangue. Temos, portanto, um casal de vermes estacionado veia me sentrica, 138

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP produzindo ovos. O macho mais largo, para que ele possa abraar a fmea. Os ovos esto ali sendo eliminados. Para que os ovos chegem luz do intestino, para ir para o meio externo, eles depositam os ovos o mais prximo possvel do intestino grosso. Fo rma-se uma fila de ovos que vai sendo empurrada em direo da luz do intestino grosso e ret o. Quando esse ovos no conseguem atingir a luz, podem ser carregadas pela circulao, podendo chegar at o fgado. Ou seja, ou eles vo para a luz do intestino (ou ficam pr esos na mucosa intestinal) ou so eleiminados na luz do vaso e so carregados at o fgado. Se cair na corrente sangunea, o fluxo do ovo vai ser interrompido no sinuside hepti co, ficando, portanto, parado no espao sinusoidal. Em volta desse ovo, se constitui uma reao inflamatria, que forma um granuloma. Esse granuloma pode ser encontrado tanto no intestino como no fgado. Se um granuloma se forma em volta do ovo, esse ovo nunca mais vai conseguir sair dali e nunca mais vai gerar uma infeco. Ao lado vemos um ovo em volto de um granuloma. O dano causado pelos ovos retidos o que causa a patologa da esquistossomose. Portanto, a reao inflamatria em volta dos ovos a leso primordial da doena O ovo do Schistossoma um ovo grande que caracteristacmente tem uma espcula latera l, importante no processo de atravessar a parede intestinal para cair na luz, evita ndo que a migrao do ovo ocorra no sentido inverso. Os ovos que conseguem cair na luz do intestino so eliminados com as fezes, agora estando no ambiente externo. Dentro do ovo, temos um embrio fecundado. Esse embrio chamado de miracdio. Ele precisa sair dali

Verde 96 CADERNO DE MI

PROVA II FMUSP

quando tiver chances de encontrar e infectar o caramujo. Para isso, existem sina is que o miracdio vai ser capaz de compreender, que vo provocar uma reao para ele mesmo, respondendo a sinais do meio externo que ele capaz de identificar e produzir. s c ustas desses sinais, o miracdio vai produzir proteases que vao ser capazes de abrir o b uraco para sair do ovo, mas s se tiver em gua doce e temperatura adequada. Isso porque os car amujos esto na agua doce e tm maior atividade durante a luz do dia. Quando tudo isso acontece, sai de dentro do ovo o miracdio, todo recoberto de clio s, e ele um bom nadador. Eles so capazes de perceber a luz e determinados compostos qumicos presentes na gua, compostos eliminados pelo caramujo, uma maneira de perceber ond e que est o caramujo. Ele precisa encontrar o caramujo em 12 horas, seno morre. OBS: Cada espcie tem seu caramujo preferido. No caso do mansoni, os preferidso so as Biomphalaria, com concha plana. Dentro do caramujo, ele vai fazer um novo ciclo de reproduo, agora assexuada. Vale lembrar que o miracdio j tem um sexo determinado. Quando ele invade um caramujo, todos os filhos do miracdio vo ter o mesmo sexo daquele que entrou. Ento o miracdio vai se reproduzir de forma assexuada no carmaujo. Uma vez infectado, vai permanecer infectado para toda a sua vida. Para um miracdio que infectou um caramujo, tem-se a eliniao de cercarias (pode produzir 3000 cercrias por dia). A forma que vai ser eliminada a cercaria, que tem um rabinho bifurcado. A cercaria eliminada na gua e nada para encontrar o hospedeiro definitivo, usando artifcios de percepo para achar o hospedeiro (gradientes quimiotticos, luz e calor). Ela capaz de viver at 72 horas, no mximo, mas o ideal encontrar o hospedeiro o mais rpido possvel. Quando ela encontra em um hospedeiro, penetra ativamente na pele. Na penetrao, ela deixa para trs a cauda bifurcadae entr a s a cabecinha da cercaria, que o esquistossmulo. Enquanto ela penetra, ela procura um vaso sanguneo da pele e cai na corrente sangunea. No sangue, tem, em termos de defesa inata, complemento e neutrfilos. O complement

o no consegue combater essa infeco. Os anticorpos que se ligam vo desencadear mudanas do prprio tegumento, que vai induzir protenas endgenas a se ligarem ao tegumento do esquisossoma, ficando ele disfarado circulao venosa e vai para o pulmo. de antgeno prprio do organismo. Ele passa, cai na

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP No pulmo, rico em oxignio, necessrio para a continuao do desenvolvimento isso resulta na Sndrome de Loeffler. L no pulmo ele fica alguns dias para terminar seu desenvolvimento. Quando ele term ina essa etapa de desenvolvimento, ele precisa ir para o fgado (corao esquerdo circulao sistmica espao sinusoidal sinusides pr-hemticos sistema porta). Precisa fazer isso quando ainda so bem pequenos. Os esquistossmulos que conseguem fazer todo ess e trajeto, at o sistema portal. OBS: uma vez infectado (homem ou caramujo) se torna parcialmente resistente re-i nfeco: Nas vnulas mesentricas, temos um casal produzidno ovos. Esse indivduo mamafero costuma voltar sempre na lagoa. Se cada dia que ele for nadar na lagoa, ela se i nfectar mais cercarias. Muitos ovos ficam presos na parede do intestino e vo voltar para o fgado e formar granuloma no fgado, fazendo o paciente ficar mais doente, o que no adequado para o parasita. Para o schistossoma j instalado, ele precisa garantir q ue no haja novos invasores. Uma vez tendo instalado um pequeno nmero de casais, a presena dos ovos e de alguns granulomas, faz com que seja desencadeada uma imunidade que responsvel pela infeco de novos esquistossmulos, mas no faz nada contra o verme adulto imunidade concomitante. Isso explica porque a maior parte dos indivduos infectado s no desenvolve uma doena grave. Isso no acontece ou quando h queda da imunidade (por exemplo criana) ou ainda se a infeco inicial for macia. O esquistossmulo e o verme adulto conseguem tomar protenas endgenas para se disfaraa r imunologicamente. O desenvolvimento da fmea depende da presena do macho. Ele tambm usa hormnios do prprio hospedeiro como sinais para seu desenvolvimento (G h, TGF-BETA). Existem tambm espaos entre o macho e a fmea, e l ficam bactrias (enterobactrias) Salomnellose septicmica prolongada (diagnstico diferencial com leishmaniose viscer al, porque tem hepatoespleno, febre, etc...) OBS: precisa ter pelo menos duas infeces de esquistossomulo (um macho e uma fmea) Existem indivduos mais e menos suscetveiis, como idade, competncia do sistema imune

, carga parasitria infectante e fatores genticos. Diagnstico: -Fezes com ovos com espculas Um indivduo com esquistossomose no vai ter tantos ovos

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Para melhorr a sensibilidade, se usa tcnicas de concentrao de ovos. importante determinar o numero de ovos eliminados por dia (medida indireta do nme ro parasitas). Tcnica de Kato-katz para quantificar os ovos -Bipsia retal -Intradermoreao (pesquisa imunolgica de hipersensibilidade imediata) Pode dar positiva se o paciente j tiver tido contato prvio, e no infeco vigente. -Pesquisa de antgenos circulantes Fascola Heptica Fascola hermafrodita, tem formato de folha (por isso chama fascola), pode ter centmetros de comprimento. Ela tem um ciclo de vida um pouco mais complexo e um habitante no hospedeiro definitvo (homem e outros mamferos, principalmente herbvoso, como gado e ovelhas) no sistema biliar. No sistema biliar, encontraremos os adultos hermafroditas que vo eliminar ovos (d renagem do sist. biliar pro intestino). Uma vez em colees de gua, os ovos eliminam miracdios, que tem que encontrar o caramujo adequado para poder infectar. Invadindo o caramujo, ela se multiplica e elimnia cercarias para a mesma coleo hdirca.

Essas cercrias no so capazes de localizar o hospedeiro. Elas, portanto, se encistam , numa forma de resistncia, ficando presa na vegetao em volta dessa coleo hdrica (aderido s folhas perto da agua). Quando o hospedeiro mamfero ingere ento essa vegetao contaminada, ele se infecta com fascola e, dentro do sistema digestivo do hospedeiro, essa forma encistada via se ativar no duodeno, se desenvolvendo em adulto A passagem da luz do duodeno para o fgado deve acontecer atravs da penetrao da mucos a e submucosa do intestino, fazendo a larva cair na cavidade intraperitoneal, atra vessando a capsula do fgado at as vias biliares centrais (retrogradamente). A partir dai ela vai se desenvolver, assumir a forma adulta e produzir ovos Doena relativamente rara no Brasil, com distribuio ainda no muito bem estudada, que aparentemente se concentra na regio sul do pais. A prevalncia da infeco em gado

(principalmente bovino) relativamente alta.

Verde 96 CADERNO DE MI FMUSP

PROVA II

A incidncia de infeco humana baixa, mas pode ser que a infeco em gado bovino esteja se expandindo. O ovo no to grande, e tem uma taminha

oprculo, bastante caracterstica. Qunado o ovo

eliminado na coleo hidirco, o oprculo se abre e o miracdio sai por ele. AULA 5 FILRIAS Filariose Consideraes Iniciais Caractersticas Gerais Filrias so vermes cilndricos (nematdeos), que tm caractersticas biolgicas bastante diferentes dos outros parasitas at aqui estudados. Vermes cilndricos bem finos Sexos separados Transmisso por vetor No Brasil, o que importa lembrar que o vetor importante o culex, um mosquito tipicamente urbano, que no tem nenhuma exigncia refinada em um tipo de criadouro. Doena tipicamente urbana. Combate ao vetor muito difcil, proque ele muito bem adaptado ao ambiente criado pelo homem. Um local onde ele se reproduz em guas poludas (ex: Rio Pinheiros e Tiet). Uma das caractersticas tpicas de um nematdeo, que ele ssa por varias etapas desde la rva at helmitno (4 fases larvrias L1 a L4). Tipicamente, o nematdeo, tal como esses mencionados, vem a partir de um ovo, a pa rtir do qual se desenvolve a larva. Caractersticas atpicas das filrias (em relao a outros nematdeos) -No existe um ovo propriamente dito. O embrio (microfilria) fica recoberto por uma bainha, que faria o papel do ovo. 143

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Necessariamente passam por fases de desevolvimento em um vetor e depois passam por um hospedeiro vertebrado: L1 a L3 ocorre no interior do vetor, que, portanto, no mer amente um hospedeiro mecnico. Ele fundamental para o desenvolvimeno do verme Epidemiologia Existem 4 espcies de grande importncia mdica no Brasil: -Wuchereria bancrofti filariose linftica -Mansonella ozzardi bastante comum na Amaznia. Aparentemente no patognica. Se sabe pouco sobre sua biologia. No se sabe onde ficam os vermes adultos, acha-se q ue na cavidade peritoneal. Sintomatologia muito sujeita dvida. diagnstico diferencial. Atualmente o ministrio da sade preconiza o tratamento, apesar de no se saber tambm a eficcia do tratamento. -Onchocerca volvulus

Distribuio global: grande carga de indivduos afetados est na sia. Na frica no se sab bem ainda a dimenso do problema. No Brasil, em algumas cidades do litoral do nordeste (Recife, Macei, Belm) OBS: Em Belm est bem controlado Ciclo de Vida -Os vermes adultos habitam nos vasos linfticos, o que torna relativamente fcil ent ender a doena. O verme adulto causa obstruo mecnica e inflamatria dos vasos linftico Tanto os vermes vivos liberam antgenos que causam resposta inflamatria como, ao morrerem, liberam antgenos que desencadeiam quadros inflamatrois agudos que, quando ocorre de forma repetitiva, leva tambm obstruo. Microfilrias so liberadas pelas fmeas adultas na corrente sangunea de forma cronometrada junto com o horrio de pico do vetor ( noite) amostra de sangue tem que ser colhido noite OBS: Em certas regies do mundo em que o vetor tem hbitos diurnos, as fmeas liberam microfilrias de dia. Uma vez ingeridas as microfilrias no vetor, as larvas se desenvolvem de L1 a L3. Depois elas caem no aparelho bucal do vetor. No momento do prximo repasse sanguneo, as larvas L3 (infectantes) nadam ativamente pelo aparelho bucal do vetor at o capilar sanguneo atingido

pelo aparelho bucal (apenas as fmeas se alimentam de sangue). Apresentao Clnica

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Atualmente, mesmo nas reas endmicas, difcil encontrar indivduos com aquele quadro de estase linftica caracterstica (elefantase) nem todos os infectados desenvolvem elefantase Geralmente em membros, o edema uni-lateral. Patognese Verme adulto vivo produzidno inflamao crnica, que vai levando a alteraes estruturais, que se agravamcom novas infeces e aumento da carga parasitria. Quando o verme morre, h grande liberao de antgenos e isso desencadeia uma resposta inflamatria mais aguda do que a desencadeada pelo verme vivo. H uma srie de cofatores envolvidos no desenvolvimento da doena. Um dos fatores a carga parasitria. No entanto, uma complicao importante infeco secundria, porque se cria um meio de cultura bem adequado. Isso aumenta ainda mais a destruio do vaso. por isso que um quadro clnico de elefantase lembrar muito um quadro de infeco bacteriana. Diagnstico Baseia-se no encontro de microfilrias na corrente sangunea. Elas tm uma bainha particularmente visvel na extremidade da cauda. OBS: as microfilrias de mansonela no tm periodicidade e no tm bainha Diagnstico com amostra de sangue, seja por esfregao ou por gota espessa. Tratamento Uma vez instalada a elefantase, com grande deformidade e estase linftica, no h mais tratamento clnico possvel. Remover o verme adulto no reverte a leso j instalada, o qu e mostra a importncia do tratamento precoce. O tratamento bem eficaz contra microfi lrias, mas muito pouco contra o verme adulto. O tratamento adulto consiste, basicamente, em diminuir a transmisso, para evitar re0infeces e agravemento da condio. O tratamento basicamente eficaz contra as microfilrias -mata a microfilria, mas no eh tao eficaz contra a forma adulta -verme adulto vive vrios anos e, portanto, vai continuar produzindo formas infect antes. -ciclos de tratamento (serve para oncocercose, coloca la embaixo no resumo) -Dimetilcarbazina

Verde 96 CADERNO DE MI -bendazol -Ivermectina Oncocercose

PROVA II FMUSP

Cegueira dos rios doena importante na frica (atualmente, sob controle). Ocorre no Mxico, Am. Central e norte da Am. Do Sul (extremo norte, entre ndios ianommis) Ciclo de vida semelhante W. bacncroft Diferenas: -vetor o borrachudo -os adultos no vivem em vasos linfticos, e sim em ndulos subcutneos -fisiopatologia: quem causa a doena no principalmente o verme adulto, mas sim pela migrao das microfilrias a vrios tecidos (inclusive tecidos oculares) leses oculares Diagnstico: elas circulam muito pouco no sangue. So mais fceis de encontrar prximos a ndulos subcutneos, que podem ser puncionados ou biopsiados, caso sejam visveis. Se os ndulos no so visveis: -pequenas bipsias em regies que se supe que mais provvel encontrar (baixa sensibilidade) No Brasil, as manifestaes oculares so bastante raras. Vetores: -as formas imaturas dependem de gua rica em oxignio (rio com cachoeira) -o controle dos vetores no fcil. Vrias das comunidades africanas muito afetadas, a n ica fonte de gua potvel disponvel so justamente os criadouros de borrachudo (vai poulir a nica fonte) Tratamento -invermectina -opo, quando falha, suramina, muito txica e pouco indicada. AULA 6 MALRIA Consideraes Iniciais Existem 4 parasitas do gnero plasmodium causam a malria humana: -P. falciparum -P. vivax

Verde 96 CADERNO DE MI -P. malaiae -P. ovale

PROVA II FMUSP

No Brasil, as mais importante so falciparum, vivax e ovale. Ciclo de Vida O ser humano adquire infeco quando ele recebe uma picada do mosquito-prego , um inseto dptero do gnero Anophilis, que tem, no interior da sua glndula salivar, formas infectantes chamadas de esporozodios (formas infectantes presentes no oocoisto no toxoplasma, tambm). Dentro do vetor, se rompeu o oocisto e os 147

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP esprozopdios ficaram num lugar onde esto esperando para passar para o prximo hospedeiro. Ficam na glndula salivar porque a fmea , quando vai se alimentar, injeta um pouco de saliva, que tem anticoagulante. Nesse processo, ela acaba inoculando essas formas infect antes chamadas de esporozodios. Uma vez injetados, normalmente no subcutneo, eles vo at a corrente snauginea, onde circulam, mas s so capazes de invadir um determinado tipo de clula (extremamente especfico), que so os hepatcitos. Para invadir os hepatcitos, eles precisam passar por clulas de kupfer. Eles sobrev ivem dentro da clula de kupfer como o toxoplasma, sem permitir a fuso dos fagossomos com os lissossomas. Ele s passa pela cel de kupfer, e se aloja no hepatcito, onde se dese nvolve a reproduo assexuada. No hepatcito, comea a reproduo assexuada, a esquizogonia. Ao final do processo de multiplicao de ncleos, formam-se 10 a 40 mil celulas infectantes. Pode acontecer, em algumas espcies, de ele no sofrer processo de esquizogonia, e s im penetrar no fgado e ficar dormente no interior do hepatcito hipnozoto. Os parasitas que ficam dormentes asseguram que, depois de alguns meses (at um ano), podero voltar a infectar vetores, uma vez que a infestao de vetores s vezes sazonal (s no perodo de calor). A importncia disso, do ponto de vista teraputico, que o tratamento necessariamente deve incluir formas capazes de matar essas form as dormentes no fgado. Depois dessa etapa de esquizogonia no fgado, as formas resultanters so os merozodio s. Esses merozodios s so capazes de invadir hemcias. Falciparum invade qualquer tipo de hemcia (apesar de ter preferencia por jovens), mas a vivax s invade reticulcito, o que gera uma diferena importante entre os dois. Como vivax so invade reticulcito, sua carga parasitria limitada, j que na circulao, normalmente, cerca de 1% apenas reticulcito. Vale lembrar que o vivax depende de uma glipoprotena na superfcie da hemcia que caracteriza o grupo sanguneo Duffy. Indivduos duffy negativo so refratrios pela infeco do vivax (lembrando que o ciclo heptico ocorre normalmente). No caso do Falciparum, no h essa dependncia, porque eles usam glicoprotena A. Uma vez penetrando na clula hospedeira, o plasmdio fica dentro do vacolo parasitfilo , tanto na fase heptica como na fase sangunea do ciclo.

Acontece exatamente o mesmo processo de esquizogonia. Algumas diferenas para o ciclo heptico: A fase sangunea resulta em um numero de novas clulas muito menor do que na heptica menor taxa de multiplicao

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Processo cclico, ou seja, um merozodo, seja liberado da heptica ou sangunea, capaz de invadir hemcias, mas nunca capaz de invadir hepatcitos novamente. Se por um lado a taxa de replicao muito menor, por outro lado, o ciclo se repete mais vezes A cada 48h ocorre esse ciclo sanguneo. Ao final do processo da esquizogonia, h liberao dos esquizontes, quando a hemcia parasitada se rompe. Antgenos solveis so liberados e especialmente o GPI proveniente do plasmcito -vo estimular clulas do hospedeiro a produzir citocinas pro-inflamatrias (IL12, TNF). por isso que a febr e tem sincronicidiade, com o processo de reproduo do parasita. Exceo: P. malarie, que produz febvre a cada 3 dias. importante ter em mente que, dependendo do tipo de populao, a febre peridica na malria pode ser exceo e no regra. Indivduos com alguma imunidade prvia cosutmam fazer esse ciclo tpico. Primo infectados raramente tem esse padro, sendo mais comum a manifestao de uma febre contnua. Assim que o merozoto entra na hemcia, se transforma em trofozoto. Comea a se reproduzir, formando um esquizonte. Quando esse esquizonte rompe a clula e saem vr ios merozotos. OBS: O merozoto precisa entrar rpido na hemcia, seno ele morre. No final de um ciclo, alguns merozotos entram na hemcia e do origem no mais a trofozotos e esquizotnes, mas sim em gametcitos. A produo de gametcitos bastante precoce em vivax e mais tardia em falciparum. Os gametcitos so as formas infectantes para o mosquito. O restante do ciclo sexuado o corre no mosquito. Importancia epidemiolgica: se voc tratar o indivduo com malria precocemente, no caso de falciparum, voc consegue impedir a transmisso, porque ainda no havia gametciotos circulantes. No caso de malria vivax, no momento que se faz o diagnstico da infeco e via tratar o individuo, ele j tem gametcitos circulantes. Sempre existe o risco do indiviuo que voc ta tratando j ter infectado mosquitos. Masculino microgametas Feminino macrogameta Transofmrao em gametas NO MOSQUITO Com a fuso dos gametas, se forma o zigoto. O zigoto de plasmdio um zigoto mvel, conhecido como oocineto. O oocineto se aloja na poro basal do epitlio intestinal do mosquito, onde vai se encistar e se transformar no oocisto, que vai ficar alojad o na camada basal do epitlio

esporogamia No interior do oocisto, temos esporozotos. Esses espeorozotos migram para a glndula salivar do mosquito. Eles j tm as protenas de superfcie igual aos que vo ser inoculad os.

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP OBS No interior do oocisto,h muitos milhares de esporozotos. Uma vez infectado, a fmiea do mosquito fica com um estoque de esporozotos. Esporogonia demora cerca de 15 dias para um mosquito. Uma fmea se alimenta a cada 2 dias. Ela faz poucos repasses sanguneos infectantes ao longo da sua vida, porque ela vive cerca um ms. Diferenas entre Espcies -vivax e ovale tem hipnozoto -vivax s invade reticulcitos, dando menos parasitemia. -falciparum, em mdia, produz muito mais esporozotos da esquizogonia heptica. -Malarie: uma infeco, uma vez adquiria, pode se manter por muitos anos. Plasmodium falciparum: O fenmeno chave para explicar a malria grave em falciparum se chama citoaderncia capacidade da hemcia que alberga formas maduras do parasita (trofozoitos maduros e esquizontes) de aderir a receptores do endotlio vascular. Esse processo de adeso b astante conhecido, e tem importncia em vrios aspectos. Assim, evita sequestro esplncio. Em alguns territrios vasculares, tais como capilares cerebrais, pulmonares, heptic os, placenta (importante!) consegue fazer com que haja aderncia de hemcias parasitadas . Isso mediado por protenas de membrana na hemcia que so expressas induzidas pelo parasita, formando protuberncias (Knobs). Essas protenas reconhecem receptores do endotlio vascular. Por causa disso, muito raro detectar hemcias parasitadas circulantes quando voc colhe sangue perifrico de individuos infectados por falciparum, uma vez que es sas hemcias esto aderidas. 150

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP A grande molcula capaz de mediar essa adeso a PfEMP1. Ela capaz de ativar de vrios receptores endoteliais, como CD35, iCAM1 e CSA. No a nica, mas grande responsvel. Alm disso, essa molcula sofre variao antignica.

OBS: Ao invs do parasita ficar escondido, ele expressa suas prprias protenas na sup erifice da hemcia. Para no ser combatido tao ferozmente pelo sistema imune, ele faz variao antignica dessas protenas, no caso PfEMP1. So 50 alelos possveis que o parasita expr essa dessa protena. Ele no quer mostrar todo o seu repertrio em uma nica infeco, justament para no ser combatido em uma segunda infeco. Portanto, no basta uma nica infeco por falciparum para adquirir imunidade protetora. Fenmeno da formao de roseiras: Alm da hemcia parasitada grudar no endotlio vascular, o parasita faz grudar, tambm, hemcias no parasitadas, que ficam em volta, principalmente em vnulas ps-capilares, o nde o parasita gosta de parasitar, pois um local mais pobre em oxignio. A hemcia, quando se rompe, libera GPI e outros produtos do parasita estimulando t nf, que induz a expresso de receptores ednoeliais nos quais o parasita vai se ligar. Tnf pode causar febre, hipoglicemia e anemia (inibe a hematopoese medular) OBS: As complicaes no se devem a apenas obstruo vascular. Occre combinao de fenmenos fisiopatolgicos como produo local de citocinas, permeabilidade vascular, cosnumo localizado de glicose, etc... Diagnstico -No faz diferena a hora em que se colhe o sangue, porque os parasitas sempre estaro l, seja em um estgio de maturao ou em outro. -Ao colher sangue, pode fazer esfregao e gota espessa. -gota espessa tem maior eficincia. Em uma rea pequena da lamina, tem vrias camadas da hemcia. A cada campo, tem um volume maior. O problema que, nessa preparao, as hemcias precisam ser rompidas. -deteco de antgeno est ficando popular. Fitas impregnadas com anticorpos, de sensibilidade varivel. Menos examinador-dependente. Desvantagens: custo ainda ele vado, baixa sensibilidade para vivax. -Sorologia NO tem importncia para diagnstico. No diferencia infeco aguda de passada Diferenas microscpicas entre vivax e falciparum:

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP Falciparum -Esquizonte bem maduro = roscea

Verde 96 CADERNO DE MI PROVA II FMUSP -Pigmento malarium: a cor do rgo acometido acastanhado. Ela cheia de hemoglobina. Ele digere a parte proteica e cristaliza o ferro, que forma hemosona. -S em falciparum, o gametcito tem formato de banana. -Necessariamente gametcitos so intracelulares. -Vrios trofozotos pouco maduros e eventualmente gametcitos (nem sempre encontra) OBS: Vale lembrar que, se o diagnstico for feito precocemente, muito provvel que no haja gametcito circulante. Diferenas do vivax: 1) hemcia parasitada tem um monte de pontinhos vermelhos no citoplasma, que chama m granulao de Shufner. So depsitos de protena, diferente das granulaes de Maurer (falciparum). Em maurer nem sempre da pra ver, em vivax, bem mais abundante, e t anto mais abundante quanto mais maduro o trofozota. 2) voc encontra formas imaturas e maduras na corrente sangunea. Muito frequentemen te voc encontra diferentes estgios de evoluo no mesmo campo no microscpio, e, portnto, no bem sincronizada. 3) gametcito de vivax bem diferente. Nem do falciparum intracelular. A clula grand e com um ncleo, que pode ser central ou excntrico. Morfologicamente diferente do falciparum 4) medida que vivax vai crescendo dentro da hemcia, ela via ficando maior, porque ela altera o citoesqueleto da hemcia a tlo ponto que a hemcia parasitada vai ficando m aior. Isso fcil ver tanto na comparao de formas jovens e maduras ou tambm na comparao de hempcias parasitadas na forma madura X no parasitadas 5) trofozotos do vivax, medida que vai crescendo ,vai adquiridno um formato bizar ro, frequentemente descrito como amebpide, com um citoplasma todo irregular. Tpico de vivax. Fontes: aulas de MI dadas ao 4 ano da FMUSP no 2 semestre de 2011; caderno do Henr ique 96, caderno do Frati 96 e caderno da Ana Lu 95.

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