0021-7557/08/84-03/192

Jornal de Pediatria
Copyright 2008 by Sociedade Brasileira de Pediatria

ARTIGO DE REVISO

Withdrawal from glucocorticosteroid therapy: clinical practice recommendations

Retirada da corticoterapia: recomendaes para a prtica clnica
Crsio Alves1, Teresa Cristina Vicente Robazzi2, Milena Mendona3
Resumo
Objetivo: Apresentar uma reviso atualizada e prtica sobre como efetuar de forma segura a retirada da corticoterapia. Fontes dos dados: Reviso da literatura utilizando os bancos de dados MEDLINE e LILACS (1997-2007), selecionando os artigos mais atuais e representativos do tema. Sntese dos dados: Trs situaes clnicas podem ocorrer durante a retirada da corticoterapia prolongada: insuficincia adrenal secundria supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal, sndrome de retirada ou deprivao dos corticides e reativao da doena de base. Embora no exista consenso sobre o melhor esquema para descontinuar a terapia prolongada com corticides, existe concordncia quanto ao fato desta retirada ser gradual. Este artigo atualiza o pediatra quanto ao reconhecimento desses problemas e fornece orientaes para a suspenso do tratamento prolongado com corticide. Uma breve reviso da farmacologia dos corticides tambm descrita. Concluso: No existe teste com bom valor preditivo para antecipar o risco de insuficincia adrenal nos pacientes que receberam terapia crnica com corticide. So necessrios estudos prospectivos para avaliar a real incidncia desse problema e assim propor estratgias racionais para sua preveno. No momento, a menos que a integridade do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal esteja estabelecida por testes dinmicos, recomenda-se a administrao de corticide em situaes de estresse nos pacientes que fizeram uso de corticoterapia crnica e/ou em doses elevadas.
J Pediatr (Rio J). 2008;84(3):192-202: Insuficincia adrenal; sndrome de Cushing; sndrome de retirada dos corticides; corticides.

Abstract
Objective: To present an up-to-date and practical review of how to safely withdraw glucocorticosteroid therapy. Sources: A review of the published literature identified by searching the MEDLINE and LILACS databases (1997-2007), selecting the most representative articles on the subject. Summary of the findings: Three clinical situations may occur during glucocorticoid withdrawal: adrenal insufficiency secondary to negative feedback on the hypothalamic-pituitary adrenal (HPA) axis, steroid withdrawal syndrome and relapse of the disease for which the glucocorticoids were prescribed. Although there is no consensus on how to best discontinue prolonged glucocorticosteroid therapy, there is agreement that this withdrawal should be gradual. This article updates pediatricians on how to recognize these problems and provides recommendations on how to safely suspend glucocorticosteroid therapy. A brief review of the pharmacology of glucocorticoids is also presented. Conclusion: There is no good predictive test for predicting the risk of adrenal insufficiency in patients who have been on corticosteroid therapy chronically. There is a need for prospective studies to assess the true incidence of this problem and to propose rational strategies for preventing it. The current recommendation is that patients who have been on chronic and/or high dose glucocorticoids should be administered glucocorticoids during stress situations unless the integrity of the HPA axis has been established by dynamic tests.
J Pediatr (Rio J). 2008;84(3):192-202: Adrenal insufficiency, Cushings syndrome, steroid withdrawal therapy, corticosteroid.

Introduo Desde sua introduo na prtica clnica, h 60 anos, os

corticides tm sido amplamente utilizados no tratamento de uma grande variedade de doenas, sendo os mais potentes agentes antiinflamatrios conhecidos1,2. Seu uso reduziu consideravelmente a morbimortalidade de indivduos portado-

res de enfermidades graves, como doenas auto-imunes, processos alrgicos, transplantes de rgos, insuficincia adrenal, hiperplasia adrenal congnita, entre outras3-5. Entretanto, a terapia prolongada e/ou com altas doses de corticides, alm dos importantes efeitos colaterais associados (sndrome de Cushing), pode causar trs complicaes

1. Doutor. Professor e Coordenador, Residncia em Endocrinologia Peditrica, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA. 2. Mestre. Professora, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, UFBA, Salvador, BA. Membro, Departamento Cientfico de Reumatologia, Sociedade Brasileira de Pediatria. 3. Acadmica de Medicina, UFBA, Salvador, BA. No foram declarados conflitos de interesse associados publicao deste artigo. Alves C, Robazzi TC, Mendona M. Withdrawal from glucocorticosteroid therapy: clinical practice recommendations. J Pediatr (Rio J). 2008;84(3):192-202. Artigo submetido em 13.11.07, aceito em 08.01.08. doi:10.2223/JPED.1773

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quando seu uso interrompido ou retirado de maneira inadequada: insuficincia adrenal secundria supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal (HHA), sndrome de retirada ou deprivao dos corticides e reativao da doena de base1,6. Como o tratamento com corticides prescrito para um grande nmero de pacientes peditricos, este artigo tem por objetivo apresentar uma reviso atualizada e prtica sobre como efetuar de forma segura a suspenso da corticoterapia nos pacientes que a utilizaram por tempo prolongado ou em altas doses. Para isso, realizou-se uma breve reviso da fisiologia e farmacologia dos corticides, descrevendo as principais sndromes associadas a sua retirada. A reviso da literatura utilizou os bancos de dados MEDLINE e LILACS, selecionando os artigos mais atuais e representativos do tema referentes ao perodo de 1997 a 2007, bem como livrostextos sobre o assunto.

(ao genmica) ou com protenas implicadas no processo de transcrio (ao no genmica)8,11. Um terceiro mecanismo no dependente de ao intranuclear pode explicar a ao rpida de alguns corticides, o que apia seu uso nas pulsoterapias9. O cortisol metabolizado pelas clulas hepticas e seus produtos, mais polares e hidrossolveis, excretados pelos rins e pelo fgado 7 . Pesquisas preliminares relatavam que, em um adulto normal, no submetido a estresse, a adrenal secretava em mdia 20 mg/dia de cortisol12. Entretanto, estudos recentes indicam que esta produo ainda menor, situando-se em torno de 5-7 mg/m2/dia, ou aproximadamente 8-15 mg/dia11,13,14. Esta secreo corresponde a aproximadamente 10-12 mg/m2/dia de hidrocortisona administrada por via oral, para compensar a biodisponibilidade incompleta da absoro intestinal e o metabolismo heptico14-16.

Farmacologia dos corticides

Os anlogos sintticos dos corticides so produzidos a partir de modificaes estruturais na sua molcula bsica com finalidade de ressaltar determinada atividade farmacolgica17. Os diversos tipos de corticides e suas preparaes farmacolgicas variam em sua potncia glicocorticide, mineralocorticide e antiinflamatria. Porm, a tendncia a causar supresso adrenal correlaciona-se com sua atividade glicocorticide. O cortisol considerado o referencial para anlise da atividade glicocorticide, sendo atribudo valor igual a 1, e a dexametasona, o mais potente, com um valor igual a 25 com base no mecanismo de ao clssico ou genmico. Assim, se a dose do cortisol (hidrocortisona) for de 20 mg/dia, a da dexametasona ser 25 vezes menor ou de 0,8 mg/dia para obter efeitos semelhantes1. A atividade mineralocorticide est relacionada manuteno do equilbrio eletroltico do lquido extracelular, determinando, principalmente, reteno de gua e sdio, depleo de potssio e alcalose metablica. Essas aes ocorrem aps a ligao dos corticides a receptores 1 das clulas renais que, por sua vez, se ligam aldosterona 17 . A dexametasona o nico glicocorticide desprovido de atividade mineralocorticide. Os corticides so divididos em trs grupos de acordo com a durao da supresso do ACTH causada por uma dose padro (equivalente a 50 mg de prednisona): os de ao curta (hidrocortisona, cortisona, deflazacort), que suprimem o ACTH por menos de 36 horas; os de ao intermediria (triancinolona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona), que suprimem o ACTH por cerca de 48 horas; e os de ao prolongada (dexametasona, betametasona), que suprimem o ACTH por mais de 48 horas. A variao na durao desse efeito no se correlaciona diretamente com a vida mdia plasmtica do hormnio. Por exemplo, o cortisol e a dexametasona, com vidas mdias plasmticas semelhantes de 90 e 100 minutos, possuem vidas mdias biolgicas (tissulares) muito diferentes, 8-12 horas para o cortisol e 36-54 horas para a dexametasona.

Fisiologia dos corticides

A glndula adrenal formada por duas unidades funcionais: a medula e o crtex. Na medula, so produzidos os hormnios adrenalina e noradrenalina. O crtex adrenal representa 90% da glndula, envolvendo a parte medular de localizao central. Histologicamente, o crtex adrenal subdividido em trs zonas glomerulosa, fasciculada e reticular que produzem trs classes de hormnios: mineralocorticides, glicocorticides e andrgenos . A zona fasciculada responsvel pela sntese dos glicocorticides, sendo o cortisol (hidrocortisona) seu principal representante. A secreo do cortisol est sob controle da corticotrofina ou hormnio adrenocorticotrfico (ACTH), secretado pela hipfise anterior, que, por sua vez, regulado por um hormnio hipotalmico, o fator liberador de corticotrofina (CRH)8. Ambos ACTH e CRH so controlados pelo cortisol atravs de um mecanismo de retroalimentao, ou seja, quanto maior a concentrao plasmtica do cortisol, menor ser a liberao de ACTH e CRH, e quanto menores os nveis sricos de cortisol, maior ser a secreo do ACTH e CRH. O eixo HHA apresenta um ritmo circadiano ou nictemeral. Nos indivduos com ritmo viglia/sono normal, os nveis mximos de ACTH e cortisol ocorrem, respectivamente, no incio da manh s 6 e s 8 horas, decrescendo pela tarde (50% do nvel matinal s 16 horas) e alcanando nveis mnimos em torno da meia-noite9. Alm dos estmulos endcrinos, a secreo do cortisol tambm regulada por estmulos neurais provenientes do sistema nervoso central e desencadeados por situaes de estresse, o que explica nveis sricos elevados de cortisol nessas situaes8. Uma vez na circulao, 75-80% do cortisol ligado a uma protena transportadora, uma alfa-globulina chamada de transcortina ou cortisol binding globulin (CBG). Apenas uma pequena frao (6%) existe como hormnio livre, que atravessa as membranas celulares, ligando-se a receptores plasmticos especficos10. O complexo hormnio-receptor entra no ncleo onde ir estimular, deprimir ou influenciar o processo de sntese protica atravs de interao com o DNA
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Tabela 1 - Fatores de risco para supresso do eixo hipotlamo-hipofisrio-adrenal em pacientes submetidos corticoterapia Maior risco de supresso do HHA Dose teraputica Doses divididas Dose noturna Dose diria Corticides de longa ao Uso sistmico Uso prolongado
HHA = eixo hipotlamo-hipofisrio-adrenal.

Menor risco de supresso do HHA Dose de manuteno Dose nica Dose matinal Dose em dias alternados Corticides de curta ao Uso tpico Uso curto

Os efeitos colaterais dos corticides esto relacionados com o tipo de preparao, horrio, dose, durao, via e esquema de administrao, idade e sexo, doena de base, associao com medicamentos que interferem na sua ao e o perfil individual de sensibilidade . Os efeitos adversos de uma mesma dose de corticide so heterogneos entre diferentes indivduos, provavelmente devido cintica, a diferentes concentraes plasmticas das protenas transportadoras desses medicamentos e a alteraes da depurao . A diminuio da depurao observada nas hepatopatias, nefropatias, uso de estrgenos, cetoconazol e antiinflamatrios. J a acelerao da depurao encontrada em pacientes que fazem uso de fenitona, fenobarbital e rifampicina18.
18 17

eixo HHA22-25. Entretanto, relatos recentes apontam a retirada inadequada de corticides em pacientes que fazem uso prolongado dos mesmos como a principal causa de crise adrenal e insuficincia adrenal secundria26,27. A sintomatologia da insuficincia adrenal crnica caracterizada por anorexia, nusea, vmito, dor abdominal, fraqueza, cansao, astenia, prostrao, mialgia, artralgia, perda de peso, hipotenso postural, sonolncia e depresso14. A hiperpigmentao de pele e de mucosas, tpica da doena de Adisson, no est presente, uma vez que a secreo hipofisria de ACTH est inibida1,14,28. Alguns pacientes podem apresentar hipoglicemia. Hiponatremia e hiperpotassemia so incomuns porque a supresso do ACTH tem mnimos efeitos sobre a secreo da aldosterona11,29. Nos casos graves, pode ocorrer a crise adrenal aguda (vmito, diarria, febre ou hipotermia, desidratao aguda, hipotenso, hipoglicemia, choque e coma), situao ameaadora vida. O tratamento da insuficincia adrenal aguda feito com a reposio de volume, se em choque, e administrao de hidrocortisona na dose de 50-200 mg/m2/dia, via endovenosa, de 6/6 horas.

Sndromes associadas retirada dos corticides

A diminuio rpida ou a retirada abrupta da corticoterapia prolongada ou em altas doses pode causar trs problemas: insuficincia adrenal secundria (supresso do eixo HHA), sndrome de retirada ou deprivao dos corticides e reativao da doena de base para a qual eles foram introduzidos5,18-20. A Tabela 1 mostra os principais fatores de risco relacionados ao desenvolvimento das sndromes associadas retirada dos corticides.

Sndrome de retirada ou deprivao dos corticides

Quando o paciente no consegue tolerar a retirada do glicocorticide, na ausncia de reagudizao da doena subjacente e na ausncia de supresso do eixo HHA, ele considerado como tendo a sndrome de retirada dos corticides18,19,30. O quadro clnico caracterizado por dependncia fsica ou psquica31. A dependncia fsica se caracteriza por anorexia, nusea, vmito, perda de peso, astenia, cefalia, mialgia, artralgia, hipotenso postural, taquicardia, febre e descamao da pele5,18,30,32. A dependncia psicolgica pode se manifestar por graus variveis de efeitos psicolgicos adversos. Mudanas do humor e labilidade emocional so as manifestaes mais comuns, seguidas por delrio e estados psicticos. Crianas e adolescentes tambm esto vulnerveis aos efeitos da sndrome da retirada dos corticides, a qual pode ocorrer mesmo quando a dose do medicamento ainda est em nveis suprafisiolgicos6,33,34.

Insuficincia adrenal secundria (supresso do eixo HHA)

A complicao mais temida, quando da retirada abrupta da corticoterapia prolongada ou em altas doses, a ocorrncia de supresso do eixo HHA, a qual leva insuficincia adrenal secundria
16,21

. A supresso pode ser parcial ou total,

6

como resultado de atrofia das glndulas adrenais . Como existe uma grande variabilidade individual na susceptibilidade para supresso do eixo HHA aps o uso exgeno de corticides, no se pode predizer com segurana quais pacientes iro desenvolv-la, at mesmo quando se levam em conta fatores como dose e durao da corticoterapia22-24. Portanto, sua real prevalncia permanece desconhecida. Alguns estudos a consideram como pouco freqente pelo fato de os mdicos serem educados a reduzir gradualmente a dose dos corticides, permitindo assim a recuperao da atividade do

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Tabela 2 - Recuperao do eixo hipotalmico-hipofisrio-adrenal aps a suspenso da corticoterapia crnica (modificado de Graber et al.38) Tempo em meses 0-1 2-5 6-9 >9 Cortisol srico matinal basal Normal Normal ACTH srico basal Normal ou Normal Normal Teste de estmulo do eixo HHA Anormal Anormal Anormal Normal

= nvel srico diminudo; = nvel srico aumentado.

Os mecanismos responsveis pela sndrome de retirada dos corticides ainda so incertos. Entretanto, acredita-se que vrios mediadores estejam envolvidos, dentre os quais CRH, vasopressina, proopiomelanocortina, citocinas (interleucina 1 e 6, fator de necrose tumoral alfa) prostaglandinas (fosfolipase A2) e modificaes nos sistemas noradrenrgico e dopaminrgico19,30. O diagnstico estabelecido pela demonstrao da integridade do eixo HHA na presena de sintomas que sugerem insuficincia adrenal6. Esta sndrome autolimitada, com durao varivel de 6-10 meses e facilmente tratada com um aumento temporrio na dose do corticide, seguido por uma retirada lenta do mesmo19.

urina, tm sensibilidade limitada para diagnosticar insuficincia adrenal secundria, mas podem ser realizados antes de se solicitar os testes de estmulo para verificar se seus nveis basais j retornaram normalidade primeiro o ACTH, depois o cortisol21. A medida do ACTH srico matinal no muito til para avaliar insuficincia adrenal porque a preciso dos ensaios limitada para valores inferiores e porque os nveis sricos do ACTH matinais em crianas so menores do que os de adultos (5-20 versus 20-80 pg/mL), dificultando a diferenciao entre os valores normalmente baixos daqueles verdadeiramente diminudos no caso de supresso do eixo HHA28. A determinao do cortisol srico matinal basal (antes das 9 horas da manh) sugere insuficincia adrenal induzida pela corticoterapia quando seus valores so inferiores a 3-5 mcg/dL e funo adrenal normal se os valores forem maiores que 20 mcg/dL6,32. Valores intermedirios indicam a necessidade de outra forma de avaliao, uma vez que variveis fisiolgicas como alteraes da concentrao da transcortina, puberdade, exerccio e at mesmo estresses emocionais, to discretos quanto a antecipao da puno venosa, podem influenciar seus resultados28. Ou seja, o teste s til quando os valores obtidos esto nos extremos da normalidade 32. importante que a dosagem do cortisol srico (basal ou ps-estmulo) seja realizada aps a suspenso da corticoterapia, ou pelo menos 24-48 horas aps a ltima dose, uma vez que, com exceo da dexametasona, os outros corticides interferem com sua dosagem6,39. A medida do cortisol livre na saliva, mtodo no-invasivo e de fcil obteno, ainda no est validada para avaliar o eixo HHA devido a dificuldades tcnicas dos ensaios e necessidade de controle das variveis que interferem nos resultados (por exemplo, ingesto alimentar, medicamentos) 40,41 . Recentemente, Silva et al. utilizaram esse mtodo para avaliar o eixo HHA em crianas brasileiras de 45 dias a 36 meses, estabelecendo valores de referncia teis para futuros estudos que o utilizem na investigao de insuficincia adrenal42. A dosagem do cortisol livre na urina de 24 horas no indicada para avaliar a hipofuno do eixo HHA pelo fato de menos de 1% do cortisol livre ser excretado na urina28. Por isso, esse

Reativao da doena de base

O recrudescimento da doena de base diagnosticado pelo reaparecimento das manifestaes da enfermidade que estava sendo tratada com os corticides. Tomando como exemplo a artrite idioptica juvenil, a retirada da corticoterapia deve ser gradual, estando-se alerta para os sinais e sintomas que indiquem reativao da doena, como sinais inflamatrios articulares, febre, hepatoesplenomegalia, adenomegalia e aumento das provas de atividades inflamatrias, as quais, se surgirem no processo de retirada dos corticides, podem indicar a necessidade de aumento de suas doses
17,35,36

Avaliao da recuperao do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal

A identificao dos indivduos com supresso do eixo HHA causada pela corticoterapia fundamental, porque esta condio pode levar ao desenvolvimento de insuficincia adrenal quando o paciente for submetido a situaes de estresse. Uma vez que a sintomatologia da insuficincia adrenal no especfica, torna-se necessria a sua documentao laboratorial
6,37

. Graber et al. , em 1965, estudando a recuperao

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do eixo HHA em usurios crnicos de corticides, mostraram que o primeiro parmetro a se normalizar foi o ACTH basal (aps 2-5 meses), seguido do cortisol srico basal (aps 6-9 meses) e finalmente do cortisol ps-estmulo com ACTH (aps 9 meses) (Tabela 2). Testes no provocativos, como a medida do ACTH, cortisol srico e salivar matinal e a dosagem de cortisol livre na

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teste mais utilizado na avaliao do hipercortisolismo, situao na qual ocorre a saturao da transcortina, permitindo assim uma maior excreo de cortisol livre pela urina. Por essas razes, a inibio e recuperao do eixo HHA melhor avaliada por testes provocativos (insulina, metirapona, CRH, ACTH) ou, em alguns casos, durante situaes de estresse clnico, como cirurgia, trauma ou infeces graves5,6,10,32. Apesar da dificuldade de interpretao dos testes que avaliam a funo do eixo HHA devido incapacidade de se relacionar evidncia bioqumica da supresso com seu significado clnico, tais testes continuam a ser o nico dado objetivo disponvel para avaliar a recuperao do eixo HHA e devem ser analisados criteriosamente32. O teste de tolerncia com insulina (0,1-0,15 UI/kg, de insulina regular, via endovenosa, dosando o cortisol srico e glicemia no tempo zero e aos 60 minutos; resposta normal: cortisol > 18 mcg/dL, assumindo que a glicemia seja < 45 mg/dL ou inferior a 50% do nvel basal) que mimetiza um estresse grave tem sido abandonado devido ao risco de convulso hipoglicmica e hipocalemia aps tratamento com soluo glicosada14,23,43. O teste da metirapona (30 mg/kg, via oral, de metirapona meia-noite medindo o 11-desoxicortisol e cortisol srico na manh seguinte; resposta normal: 11-desoxicortisol > 5 mcg/dL e cortisol > 7 mcg/dL) baseia-se na inibio da 11-beta-hidroxilase, enzima que converte 11-desoxicortisol para cortisol14,23. Em um individuo normal, haver elevao do ACTH e do 11-deoxicortisol, ao passo que naqueles com supresso do eixo HHA tal elevao no ocorrer28. Apesar de ser um excelente teste, seu uso limitado pela dificuldade em se obter o medicamento e pelo risco de precipitar uma crise adrenal14. O teste do CRH (1 mcg/ kg, de CRH, via endovenosa rpida, dosando o cortisol srico basal e aps 30 minutos; resposta normal: elevao do cortisol de 3-4 vezes o valor basal) no muito utilizado devido ao seu alto custo, efeitos colaterais e ausncia de superioridade em relao aos outros mtodos disponveis14,23. Por essas razes, o teste de estmulo com ACTH (Cortrosina , Synacthen ) realizado com dose baixa (1 mcg) ou alta (250 mcg) o estudo dinmico mais utilizado, apesar das controvrsias relacionadas ao fato de que ele avalia apenas a funo adrenal, no fornecendo informaes sobre a integridade do eixo HHA . O teste com baixa dose, mais fisiolgico, embora relatado como mais sensvel que o com dose alta (teste padro)
14,44 39

sempre positivo no paciente com insuficincia adrenal secundria de maior durao ou gravidade, ao passo que resultados falso-negativos podem ser observados naqueles com doena recente ou leve, pois as adrenais iro responder a doses suprafisiolgicas de ACTH22,44. Assim, testes negativos no afastam a possibilidade de insuficincia adrenal secundria, sendo necessria reavaliao clnica e, se a suspeita persistir, indicar a realizao de testes adicionais, geralmente utilizando metirapona ou insulina21,44. Quando o teste do ACTH for normal, pode-se considerar que a recuperao do eixo HHA est restabelecida32. Alternativamente, caso no seja possvel a realizao do teste do ACTH, considera-se que o paciente que fez uso prolongado de corticide esteja sob risco de insuficincia adrenal at 1 ano aps a sua suspenso1,3,6,37.

Planejamento para retirada da corticoterapia

A interrupo bem sucedida da corticoterapia seria aquela na qual haveria uma rpida transio de um estado de hipercortisolismo tissular para um de total deprivao dos corticosterides exgenos sem recrudescimento da doena de base e sem o surgimento de insuficincia adrenal ou dependncia do corticide1. Infelizmente, os estudos disponveis so limitados no que se refere predio de quais pacientes desenvolvero insuficincia adrenal aps corticoterapia prolongada. As principais variveis que interferem nesta anlise so: idade, variabilidade individual, doena de base, tipo de corticide, via de administrao e durao do tratamento. Devido a essas limitaes, ao se planejar a suspenso da corticoterapia prudente partir-se do princpio de que o eixo HHA esteja suprimido. Quatro perguntas bsicas devem ser respondidas antes de se iniciar a retirada dos corticides, as quais sero apresentadas a seguir.

Qual a doena de base para a qual os corticides esto sendo usados?

A maioria dos pacientes que apresentam dificuldade para retirada da corticoterapia so aqueles portadores de graves doenas hematolgicas, inflamatrias ou imunolgicas. Portanto, o mdico assistente deve conhecer os sinais e sintomas que indiquem recrudescimento da doena subjacente, o que lhe fornecer informaes sobre a velocidade de retirada do corticide, ou mesmo se incrementos temporrios nas doses sero necessrios. Se, por outro lado, no houver doena de base a ser tratada, como, por exemplo, nas situaes em que o corticide foi utilizado para tratar uma reao alrgica j resolvida, pode-se reduzir abruptamente sua dose antiinflamatria para uma dose fisiolgica sem que haja risco de insuficincia adrenal9.

, pouco usado devido necessidade de

37

diluio e de sua pouca familiaridade entre os mdicos . O teste de estmulo com alta dose de ACTH realizado da seguinte maneira: aps a suspenso da corticoterapia por pelo menos 24 horas, determina-se o cortisol srico matinal basal entre 7-8 horas (Valor de referncia: 5-25 mcg/dL), administra-se 250 mcg de ACTH sinttico via endovenosa e, aps 30 e 60 minutos, repete-se a dosagem do cortisol srico6,11,44. A resposta normal aquela em que o cortisol psestmulo eleva-se para 20 mcg/dL ou aumenta mais que 10 mcg/dL em relao ao seu valor basal3,21. O teste quase

Quais as razes para se iniciar e interromper a corticoterapia?

As razes para se iniciar a terapia com corticides so as mais variadas em vista dos mltiplos usos teraputicos desta classe de drogas. Sua retirada considerada quando seu uso

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no mais recomendado ou quando surgem efeitos colaterais importantes. A exacerbao de ceratite herptica uma das raras contra-indicaes continuao da corticoterapia . Outras condies nas quais a retirada da terapia com corticides deve ser considerada so: diabetes melito de difcil controle, hipertenso severa, osteoporose incapacitante, pseudotumor cerebral, inibio acentuada do crescimento, psicose induzida pelo corticide e lcera pptica
1,12,29 1

a circulao14. A corticoterapia dermatolgica por tempo prolongado, ou utilizada em uma grande superfcie corprea, pode causar supresso do eixo HHA3. O mesmo ocorre com o uso prolongado e/ou em altas doses de corticides intranasais45. Lima et al. (2002) relataram um paciente no qual a supresso adrenal aps uso de dexametasona nasal demorou 15 meses para retornar ao normal46. Quando da necessidade do uso de corticides intranasais ou inalatrios, deve-se preferir aqueles com maior inativao heptica e, portanto, menor biodisponibilidade sistmica. Exemplos destes corticides em ordem decrescente de potncia so: fluticasona = mometasona > budesonida = beclometasona > triancinolona = flunisolida46,47.

A deciso de se interromper os corticides o resultado do balano entre os benefcios de sua continuao e a severidade dos seus efeitos adversos. No existe uma simples regra que seja aplicvel a todos os casos.

Qual corticide est sendo utilizado, por quanto tempo, em qual dose, via de administrao e esquema teraputico?
Pacientes que receberam preparaes de longa ao, em altas doses, por perodo prolongado, por via oral ou parenteral, e em uma maior freqncia de administrao so aqueles com maior risco de virem a desenvolver complicaes associadas retirada dos glicocorticides . As preparaes de longa durao possuem uma vida tissular mais prolongada, a qual induz um estado de hipercortisolismo tissular crnico, favorecendo a supresso do eixo HHA. Em relao durao da corticoterapia, no existe consenso na definio do que seria uma terapia aguda com corticides. A literatura registra durao varivel de 7-14 dias3. Em um indivduo normal, doses fisiolgicas de corticides referem-se dose de 6-8 mg/m /dia de hidrocortisona, por via endovenosa, ou 10-15 mg/m2/dia, por via oral9. Doses altas dirias so definidas quando a posologia do corticide, em adultos, superior a 20-40 mg/dia de prednisona ou equivalente12,37. Doses alternadas referem-se ao uso do corticide a cada 48 horas. A administrao do corticide em vrias doses ao dia faz com que a inibio do eixo HHA seja mais provvel. Do mesmo modo, a prescrio de uma nica dose noite, ao deitar, inibir o pico de liberao do ACTH nas primeiras horas da madrugada, resultando em uma maior supresso adrenal1. Sempre que possvel, a dose do corticide de ao intermediria ou prolongada (por exemplo, prednisona, prednisolona e dexametasona) dever ser tomada em dose nica pela manh. Preparaes de ao curta, como hidrocortisona e acetato de cortisona, podem ser tomadas em duas doses, ao acordar e no final da tarde, dividindo a dose total em 2/3 pela manh e 1/3 tarde6. Embora corticides administrados por via sistmica, principalmente parenteral, sejam responsveis por mais complicaes, eles no so os nicos a causarem insuficincia adrenal . As demais vias (transdrmica, intranasal, inalatria, intra-ocular e intra-articular) tambm podem causar efeitos sistmicos, a depender da quantidade da droga que atinge
40 2 3

O paciente est cushingide?

Pacientes com sintomatologia cushingide devido corticoterapia provavelmente apresentam supresso do eixo HHA e atrofia adrenal, requerendo um maior cuidado na retirada do corticide1.

Esquemas para retirada da corticoterapia

Existem vrios esquemas para retirada da corticoterapia, no existindo nenhum consenso, diretriz, ou ensaio clnico controlado orientando sobre como proceder a sua retirada. Na prtica clnica, a maioria dos mdicos que prescrevem corticides desenvolve seu prprio esquema emprico de retirada6,22. O que eles tm em comum que a retirada nunca deve ser abrupta. De modo geral, pacientes submetidos a terapia aguda com corticides (< 7-14 dias) no desenvolvem supresso do eixo HHA. Por isso, o tratamento pode ser suspenso sem a necessidade de esquema de reduo1,12,48,49. Na terapia crnica, objetiva-se reduzir rapidamente a dose teraputica para uma dose fisiolgica e, em seguida, proceder retirada mais lenta para permitir a recuperao do eixo HHA. Nessa situao, os pacientes so divididos em dois grupos: com e sem doena de base. Na categoria de terapia crnica com doena de base, encontram-se aqueles indivduos com doenas graves e que vm usando altas doses de corticide por tempo prolongado. Antes de iniciar a suspenso da corticoterapia, recomenda-se obter todas as informaes clnicas, bioqumicas e laboratoriais sobre a atividade da doena subjacente a fim de que sinais de reagudizao possam ser prontamente identificados e aumentos das doses prescritos, se necessrio. Pacientes que utilizaram corticide por tempo prolongado e cuja doena de base est resolvida podem ter sua dose teraputica reduzida para a dose fisiolgica mais rapidamente, pois no h risco de reagudizao dos sintomas que motivaram seu uso. Em qualquer dos grupos (terapia crnica com e sem doena de base), se houver surgimento de sintomatologia de retirada dos corticides ou de insuficincia adrenal, a dose em uso deve ser elevada ou mantida por tempo mais prolongado. Kountz & Clark3 orientam reduzir o corticide de modo gradual at atingir a dose de 5 mg/dia de prednisona equivalente. O paciente permanecer usando essa dose por 4

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Tabela 3 - Esquema de retirada da corticoterapia de acordo com sua durao e a presena ou ausncia de doena de base

Terapia aguda (< 7-14 dias)

Suspender corticoterapia de uma s vez sem necessidade de esquemas de reduo.

Terapia crnica sem doena de base

Substituir o corticide de ao prolongada ao intermediria ao curta.

Modificar a posologia de doses dirias divididas para dose nica matinal.

Passar de uso dirio para dias alternados.

Reduzir 20% da dose a cada 2-4 dias at atingir a dose fisiolgica. Em seguida, diminuir para metade da dose fisiolgica em 2-4 semanas. Ao atingir metade da dose fisiolgica (5-6 mg/m2/dia de hidrocortisona ou 1-1,5 mg/m2/dia de prednisona), dosar o cortisol srico matinal e ACTH mensalmente at atingirem valores normais. Quando o ACTH e cortisol srico matinal basal forem normais, suspender o corticide e realizar o teste de estmulo rpido com o ACTH mensalmente at a resposta do cortisol ps-estmulo ser normal (valor psestmulo > 20 mcg/dL ou > 10 mcg/dL em relao ao valor basal). Quando isto ocorrer, pode-se considerar que houve recuperao do eixo HHA.

Alternativamente, quando os exames laboratoriais acima no puderem ser realizados, o paciente que fez uso crnico de corticide ser considerado como tendo supresso do eixo HHA at 1 ano aps a suspenso da corticoterapia.

Terapia crnica com doena de base

Seguir esquema semelhante ao da terapia crnica sem doena de base, observando as seguintes ressalvas:

Velocidade de reduo depende da doena de base (por exemplo: 10% a cada semana);

Se houver sinais de recrudescimento da doena de base, retornar dose anterior.

Prosseguir reduo de acordo com as limitaes da doena, at que o teste do ACTH seja normal.

ACTH = hormnio adrenocorticotrfico; HHA = eixo hipotlamo-hipfise-adrenal.

semanas quando, ento, realizar o teste do ACTH. Se a resposta for anormal, a dose deve ser modificada para 5 mg em dias alternados e o teste do ACTH repetido at que ocorra normalizao do mesmo. Nesse esquema, as situaes de estresse devem ser tratadas com incrementos da dose do corticide para 25-300 mg/dia de hidrocortisona equivalente3.

ou leves, uma vez que a dose utilizada j cobre a situao de estresse. Por outro lado, um paciente usando doses fisiolgicas de hidrocortisona necessitar aumentar a dose em trs vezes para estresses leves, cinco vezes para moderados e at 10-15 vezes para estresses graves.

Reposio de corticides em situaes de estresse

A Tabela 3 ilustra o esquema de reduo utilizado pelo nosso servio. importante estar atento para o fato de que nem todo paciente necessitar de aumento da dose em situaes de estresse. Por exemplo, um paciente usando 50 mg/m2/dia de hidrocortisona equivalente no necessitar aumentar a dose em uso na presena de estresses mnimos O estresse surge na tentativa do organismo em manter sua homeostase diante de um evento adverso, sendo o eixo HHA e o sistema nervoso simptico os principais mediadores desta resposta. Praticamente todas as formas de estresse, fsico ou psicolgico, cursam com aumento na secreo de

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ACTH, que seguido por uma importante elevao nos nveis sangneos de cortisol (3-5 vezes nos quadros moderados e 10-15 vezes nos quadros graves)12,14. Esta produo aumentada do cortisol a base terica para a reposio de corticides em doses suprafisiolgicas nos pacientes com insuficincia adrenal, confirmada ou presumida, submetidos a situaes de estresse39. O valor de cortisol srico que indica uma resposta adequada ainda incerto e varia, provavelmente, de acordo com o evento desencadeador do estresse e com a funcionalidade do eixo HHA7. Existem inmeros esquemas de reposio de corticide em situaes de estresse. Essas recomendaes so geralmente empricas e no fundamentadas em estudos clnicos controlados14,40. O nico consenso entre eles que a hidrocortisona o corticide de escolha devido a sua ao mineralocorticide. Como a prednisona necessita ser convertida para prednisolona e o acetato de cortisona convertido para cortisol, atravs da enzima 11-beta-hidroxilase tipo I no fgado, antes que eles tenham atividade glicocorticide, eles no so indicados em hepatopatas . Embora o esquema ideal (dose, freqncia e durao) seja sujeito a debate, atualmente tm-se recomendado doses menores do que as prescritas no passado, tendo em vista que doses excessivas podem levar a efeitos colaterais, como dificuldade de cicatrizao, hiperglicemia, imunossupresso e reteno hdrica39. Um dos estudos mais citados, uma reviso de Salem et al., de 1994, baseia suas recomendaes em diferentes graus de estresse cirrgico, os quais tm sido adaptados para seus equivalentes clnicos em termos de gravidade50. De acordo com esses autores, adolescentes e adultos deveriam receber 25 mg/dia de hidrocortisona quando submetidos a procedimentos cirrgicos considerados como estresse leve (herniorrafia inguinal, por exemplo); 50-75 mg/dia quando submetidos a cirurgias de estresse moderado (colecistectomia no laparoscpica, por exemplo); e 100-150 mg/dia quando da realizao de cirurgias de estresse elevado (cirurgia cardaca, por exemplo). A hidrocortisona deve ser administrada de 8/8 horas durante 1-3 dias, suspendendo seu uso ou retornando a dose usual assim que o estresse esteja resolvido . Outro esquema orienta, tambm para indivduos adultos, dobrar ou triplicar a dose do glicocorticide durante estresses leves a moderados, utilizando 100-150 mg de hidrocortisona em infuso venosa contnua na presena de estresse grave ou incapacidade de ingesto oral6,16. Krasner orienta dobrar ou triplicar a dose do corticide em situaes de estresse moderado6. Apesar de essa recomendao ser til para pacientes em uso de doses fisiolgicas, ela desnecessria para aqueles em uso de doses antiinflamatrias. Shulman et al., em recente reviso, recomendam o seguinte esquema de suplementao para a populao peditrica: 30-50 mg/m2/dia de hidrocortisona, via endovenosa, 6/6 horas para estresses moderados e at 100 mg/m2/ dia para estresses graves, por um perodo de 24-48 horas, a
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no ser que a condio geradora do estresse se prolongue14. Key et al. relataram um esquema de suplementao de corticide para procedimentos cirrgicos da cavidade oral, no qual pacientes usando doses maiores que 10 mg/dia de prednisona recebero as seguintes doses de hidrocortisona: 25 mg, endovenosa, antes de pequenas cirurgias (por exemplo, extrao simples); 25 mg na induo + 100 mg em infuso venosa contnua, por 24 horas, nas cirurgias moderadas (por exemplo, cirurgia em mandbula); e prolongando esse tratamento, por 48-72 horas, nas grandes cirurgias (por exemplo, cirurgias de cabea e pescoo)51. Entretanto, nem todos concordam que a reposio de doses elevadas de corticide em situaes de estresse seja sempre necessria, uma vez que no existe consenso sobre a definio de estresse, nem como quantificar sua gravidade. Alguns autores postulam que, em pacientes com insuficincia adrenal comprovada, no h indicao de doses suplementares de corticides, alm da dose usual, quando da ocorrncia de estresses leves (por exemplo, temperatura < 38 C, infeco de vias areas superiores, otite mdia e imunizao), desde que o paciente esteja clinicamente bem14. Apoiando esses dados, outros estudos indicam que a reposio de corticides durante estresses cirrgicos tem sido superestimada e que a manuteno das doses habituais de corticides pode ser suficiente para pacientes submetidos a procedimentos cirrgicos de menor gravidade52. Enquanto no se documenta a recuperao do eixo HHA em pacientes que fizeram uso de corticides por tempo prolongado, recomenda-se sua reposio em situaes de estresse, como, por exemplo, fraturas, cirurgia, trauma, parto, procedimentos dentrios invasivos, infeces sistmicas graves, queimaduras importantes e temperatura axilar > 38,5 C12. Estes pacientes devem ser orientados a portar uma identificao (colar, pulseira, carto) informando sobre sua situao clnica e corticodependncia e ter um relatrio mdico instruindo que medidas devem ser tomadas para trat-la, incluindo quanto ao uso de hidrocortisona intramuscular. As doses de estresse devem ser revistas periodicamente para ajustes secundrios ao aumento do peso. A Tabela 4 ilustra as recomendaes de nosso servio quanto suplementao de corticides em diferentes situaes de estresse.

Consideraes finais
A corticoterapia tem importncia fundamental na prtica clnica. Entretanto, a retirada ou suspenso inadequada dos corticides aps tratamento prolongado e/ou com altas doses pode se associar a vrios problemas, como insuficincia adrenal, sndrome da retirada dos corticides e reativao da doena de base. Ao proceder retirada da corticoterapia, o mdico deve saber: 1) como identificar quais pacientes esto sob risco de desenvolver as sndromes associadas a sua retirada; 2) como avaliar e prescrever a retirada da terapia, reduzindo gradativamente e de forma individualizada a dose do corticide nos pacientes que fizeram uso do mesmo por

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Tabela 4 - Suplementao de corticide em situaes de estresse (adaptado de Cooper & Stewart11, Goichot et al.23, Salem et al.50) Exemplos de situaes de estresse Intensidade do estresse Mnimo Clnico Imunizao, tosse, resfriado sem febre Cirrgico* Recomendao de suplementao Manter dose fisiolgica = 10-12 mg/m2/dia de hidrocortisona, (VO, IM, 6/6 horas); ou dose equivalente de outro corticide (VO, 12/12 horas) enquanto durar o estresse (24-48 horas). Depois retornar ao corticide em uso na sua dose habitual. Leve Vmitos e diarria leve, processo febril agudo, traumatismos leves Extrao dentria simples, pequenas suturas, cirurgia sob anestesia local 30-50 mg/m2/dia de hidrocortisona, (VO, IM, EV, 6/6 horas); ou dose equivalente de outro corticide (VO, 12/12 horas) enquanto durar o estresse (24-48 horas). Depois retornar ao corticide em uso na sua dose habitual. Moderado Vmitos e diarria importantes, reduo da ingesto oral, infeces sistmicas, temperatura > 39 C, fratura, parto Extraes dentrias mltiplas, herniorrafia umbilical 50-75 mg/m2/dia de hidrocortisona, (IM, EV, 6/6 horas); ou dose equivalente de outro corticide (IM, EV, 12/12 horas) enquanto durar o estresse (24-48 horas). Depois retornar ao corticide em uso na sua dose habitual. Grave Choque sptico, politraumatismo ou queimadura grave, mltiplas fraturas, infeces sistmicas graves Cirurgia cardaca, cirurgias de grande porte de outros rgos e sistemas 100-150 mg/m2/dia de hidrocortisona, (EV, 6/6 horas, ou em infuso venosa contnua) enquanto durar o estresse (24-72 horas). Depois retornar ao corticide em uso na sua dose habitual, reduzindo a dose de estresse 50% a cada dia.
EV = via endovenosa; IM = intramuscular; VO = via oral. * Em caso de cirurgias, administrar uma dose equivalente dose diria, EV, antes da induo anestsica e depois manter a recomendao como acima prescrito. Doses equivalentes a 50 mg/m2/dia (aproximadamente quatro vezes a dose de manuteno) de hidrocortisona so: dexametasona (1,5 mg/m2/dia), metilpredinisolona (10 mg/m2/dia), prednisolona (12,5 mg/m2/dia).

tempo prolongado; e 3) ter em mente que, na impossibilidade de avaliar a integridade do eixo HHA, todo paciente que recebeu terapia prolongada e/ou com doses elevadas dever ser considerado sob risco at 1 ano aps a suspenso da corticoterapia. A adequada educao e orientao dos pacientes e seus responsveis, por escrito, quanto aos possveis sinais e sintomas durante a retirada, a suplementao de corticide em situaes de estresse, bem como sua cooperao e entendimento, so de extrema importncia. Seguindo essas orientaes, na maioria dos casos, a retirada da terapia crnica com corticides pode ser realizada pelo mdico assistente e, em raras situaes, necessria a superviso do endocrinologista.

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