FARM ACOLOGA DE LOS AN ALGSICOS NO OPIOIDES ( AINE s )

Toda aproximacin al complicado tema del tratamiento farmacolgico de los sndromes de dolor crnico debe tener en cuenta la relativa importancia de cada uno de los factores que integran: la percepcin del dolor, el miedo, el estrs, la depresin, el medio social en que se desenvuelve el paciente, el sueo nocturno, etc., antes de intentar construir un plan farmacolgico. Este grupo de frmacos tiene generalmente tres efectos comunes: analgsico, antiinflamatorio y antipirtico. Sin embargo, difieren en la importancia relativa que cada una de estas propiedades representa en el conjunto de su efecto farmacolgico. Por ejemplo, el metamizol es efectivo como analgsico y antipirtico, pero tiene escaso poder antiinflamatorio, por el contrario el diflusal tiene efectos antiinflamatorios y analgsicos, pero mnimo efecto antipirtico y el paracetamol es buen antipirtico, dbil analgsico y carece de actividad antiinflamatoria, el ketorolaco predomina su actividad analgsica sobre la antiinflamatoria. Estas diferencias se pueden comprender al profundizar en el mecanismo de accin de este grupo de sustancias (Tabla 1). La historia de los analgsicos con mayor o menor actividad antipirtica es la historia del mdico tratando de aliviar el dolor humano. Desde los tiempos de Galeno (siglo XI de nuestra era) hasta Edward Stone en 1763, se han

CLASIFICACIN DE LOS ANALGSICOS NO OPIOIDES*

Tipo 1: Evitando la excitacin del receptor Antihistamnicos Tipo 2: Evitando la up-regulation Inhibiendo las prostaglandinas a travs de la ciclo-oxigenasa Antagonizando el IL-1 y el PAF Inhibiendo la fosfolipasa A2: glucocorticoides COX-2 Simpaticolticos: -bloqueantes, dopamina Tipo 3: Activando la down-regulation Dipirona y opioides perifricos
*(Modificada de Ferreira y cols.)

Tabla 1.
empleado empricamente cocimientos o polvos de hojas de sauce en el tratamiento de algunos dolores intermitentes y de la fiebre. Se tuvo que llegar a 1827, en plena poca de los alcaloides, y a Leroux, para extraer del sauce un principio activo: la salicina. Un paso mas, y en 1838 Piria descubre el cido saliclico, y en 1858 Klobe y Lautmann sintetizan el salicilato sdico. En 1876 McLegan sintetiza la salicilina. Este

113

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

RESUMEN DE LAS ACCIONES DE LOS ANALGSICOS NO OPIOIDES

1. A partir de Vane (1971): analgesia, antipiresia antiinflamatoria, gastrotxica por inhibicin de la ciclooxigenasa y de las sntesis de PG 2. Algunos de los AINEs retienen su accin en ratas con dficit en precursores PG (Bonta y cols., 1977) 3. Inhibicin de la secrecin de enzimas lisomiales (Robinson 1978, Smith e Iden, 1980) 4. Inhibicin, produccin de aniones superxido (Sinchowitz y cols., 1979; Smolen y Wissman,1980; Edelson y cols.,1982) por los PMN humanos y macrfagos del cobaya (Oyanagui, 1978) 5. AINE como inhibidores poderosos de la quimioluminiscencia generada por la H2O2- mieloperoxidasa Cl -, sistema citotxico mayor de los neutrfilos 6. La superxido-dismutasa, enterrador mayor de los radicales libres, es antiinflamatoria (Bragt y cols., 1980) 7. Concepto de hiperalgesia (Ferreira y cols.) 8. Los COX-2 selectivos

salicilato, y a la bsqueda de nuevos derivados sintticos obtiene el cido acetilsaliclico, al que, segn parece, su director Dreser, en honor del obispo de Npoles San Asprinus, patrono de los dolores de cabeza, bautiza como aspirina. Este frmaco, que goza de una gran popularidad, se fabrica en cantidades que hoy en da superan las cien mil toneladas/ao, con un consumo por habitante de unos cien comprimidos anuales en los pases desarrollados. En relacin con el mecanismo de accin de los antiinflamatorios no opioides, hay oscuridad hasta la dcada de los setenta, cuando Vane y cols. ofrecen una explicacin de la actividad analgsica y antiinflamatoria de estos frmacos por la interferencia con la biosntesis de prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la ciclooxigenasa, enzima responsable de dicha biosntesis a partir del cido araquidnico (Tabla 2). Sin embargo, durante los ltimos aos se ha podido comprobar la importancia de otros mecanismos distintos a la inhibicin de la biosntesis de prostaglandinas. As, podemos destacar la inhibicin de la formacin de leucotrienos, sustancias con un gran poder quimiotctico que contribuyen al proceso proliferativo celular en el locus de la inflamacin. Los leucotrienos se obtienen por transformacin de la lipooxigenasa y se ha demostrado que determinados frmacos con actividad antiinflamatoria inhiben su accin. El concepto actual de Ferreira y cols. sobre la hiperalgesia ha modificado sustancialmente la clasificacin de estos frmacos.

Tabla 2.
mismo ao Stricker y Reiss, y en 1877 German de See, demuestran la accin teraputica del salicilato sdico en el dolor y la inflamacin de la fiebre reumtica. Veinte aos ms tarde Flix Hoffmann, qumico de la Bayer, tiene un hermano con artritis reumatoidea que no tolera el

MECANISMO DE ACCIN Y SU REPERCUSIN EN CLNICA

El mecanismo de accin ntimo, comn a todo el grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), correlato de la actividad an-

114

Unidad Didctica 3. Captulo 1. Farmacologa de los analgsicos no opioides (AINEs)

tiinflamatoria y base de su efectividad clnica, es la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa. Como consecuencia se inhibe la formacin de prostaglandinas (particularmente PGE, y PGL) a partir del cido araquidnico de la membrana de distintos tipos celulares. Un paso adelante en el conocimiento de las acciones de los AINEs fue la comprobacin de la existencia de dos tipos diferentes de ciclooxigenasa (COX). As, hoy sabemos que existen dos isoformas de esta enzima con distinto patrn de distribucin y sntesis, ligadas a genes presentes en distintos cromosomas. Se han identificado con un nmero: COX-1 y COX-2, ambas tienen el mismo peso molecular y sus diferencias estructurales son casi imperceptibles. Un solo aminocido, de forma que los sitios activos para la unin al cido araquidni-

co (su sustrato) o a los AINEs (su inhibidor) son similares; sin embargo, es muy distinto su papel fisiolgico (Figura 1). La diferencia ms importante entre ambas, desde el punto de vista farmacolgico, estriba en que la COX-1 se expresa constitucionalmente, es decir, es una enzima constitutiva en casi todos los tejidos, pero muy especialmente en el rin y en el tracto gastrointestinal. Su actividad tiene que ver con la participacin de las prostaglandinas y los tromboxanos en el control de funciones fisiolgicas; as, es responsable de proteger el epitelio gstrico, de proteger el funcionalismo renal y de agregar las plaquetas. La COX-2, por el contrario, parece manifestarse en algunas clulas bajo el efecto inductor de determinados estmulos, como algunos mediadores qumicos de la inflamacin; por tanto, man-

Figura 1.
Mecanismo de accin y su repercusin en clnica.

115

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

tiene los mecanismos inflamatorios y amplifica las seales dolorosas que surgen en las reas de inflamacin. Algunos de los rasgos caractersticos de ambas isoformas se muestran en la tabla 3. La consecuencia inmediata de este descubrimiento resulta obvia, pues la pretensin de lograr frmacos especficos con acciones limitadas pasa, en el caso de la inflamacin, por la sntesis de sustancias que inhiban de manera selectiva la COX-2, al ser sta la que resulta inducida en circunstancias patolgicas. De esta forma, podran evitarse efectos asociados a la inhibicin de la COX-1 que no participan en el

espectro teraputico (cuando se trata de inflamacin) y s en las reacciones indeseables, muy particularmente, en los efectos gastrointestinales. As, la inhibicin de la COX-2 se ha constituido en el objetivo de una nueva generacin de frmacos A INEs, que conservando las propiedades teraputicas, particularmente antiinflamatorias, no presenten un perfil de toxicidad, particularmente digestivo. La COX-2 tambin es constitutiva en ciertos tejidos, pero ante la existencia de diversos procesos inflamatorios, la expresin de la COX-2 aumenta hasta 20 veces mientras que la de la COX-1 no lo hace o en menor grado.

CARACTERSTICAS DIFERENCIALES BSICAS DE LA COX-1 Y LA COX-2

COX-1 COX-2

Gen responsable N aminocidos Tejido donde se expresa

Cromosoma 9q32-33,3 600-602 Constitutiva: mayora de los tejidos, aumento monocitos/macrfagos, plaquetas, TGI, rin

Cromosoma 1q25,2-25,3 603-605 Constitutiva: SNC, rin Inducida: clulas endoteliales, fibroblastos, FML miometrial y vascular, cuadrocitos, etc. Retculo-endoplsmico y membrana nuclear Inespecficos: IL- 1 (a y b), FNT, endotoxina, FCE Especficos: lipoprotenas HDL, en FML lisas, LH en ovario

Localizacin intracelular

Retculo endoplsmico

Inductores

Desconocidos

IL:interleucinas; FNT: factor de necrosis tumoral; FCE: factor de crecimiento epidrmico; LH: hormona luteinizante. (Tomado de Mic y cols.)

Tabla 3.

116

Unidad Didctica 3. Captulo 1. Farmacologa de los analgsicos no opioides (AINEs)

La expresin constitucional de la COX-1, en la mayora de las clulas, sugiere su responsabilidad en el mantenimiento de las funciones celulares reguladas por las prostaglandinas. Entre sus principales intervenciones figura la mediacin de la agregacin plaquetaria, la fisiologa reproductora, la proteccin de la mucosa gstrica y, posiblemente, funciones centrales. Tambin la COX-2 tiene numerosas funciones fisiolgicas en las que pueden contribuir tanto la enzima constitucional como la inducida, as participa en la respuesta del epitelio digestivo a bacterias patgenas o diversas lesiones, en el mantenimiento de la funcin renal (particularmente en la perfusin), en el embarazo, en el parto y posiblemente con procesos integradores centrales y la nocicepcin. La inmensa mayora de los AINEs actualmente disponibles afectan, es decir, inhiben, de manera no selectiva la actividad enzimtica de ambas isoformas o, en todo caso, en mayor medida la de la COX-1, aunque los mecanismos de inhibicin no sean idnticos para todos los miembros de este numeroso grupo farmacolgico. As, el AAS es un inhibidor irreversible de ambas ciclooxigenasas (no es selectivo), pero la prctica totalidad del resto de los AINEs inhiben la enzima de forma estereoespecfica, competitiva y reversible, aunque no selectiva. Excepciones singulares a la accin ms comn de inhibicin indistinta de ambas isoformas la constituyen nabumetona, nimesulida y meloxicam, que muestran cierta selectividad preferente, aunque no absoluta, para inhibir la COX-2 frente a la COX-1. Sin embargo, su selectividad no es total, de ah que se haya insistido en la bsqueda de un inhibidor selectivo de la isoforma 2. Los intentos de reclasificar todos los AINEs previos, segn su selectividad por la ciclooxigenasa o prostaglandina-H2-sintetasa, como una manera de correlacin con las reacciones indeseables no

han originado, hasta hoy, una clasificacin homognea, sino distintas propuestas, al depender de trabajos realizados en condiciones diferentes. Sin embargo, ciertamente, existen diferencias entre los distintos AINEs en relacin con la inhibicin relativa de ambas enzimas, por ejemplo aspirina, indometacina o piroxicam parecen tener una relacin COX-2/ COX-1 menos favorable. Entre los primeros AINEs comercializados, con un perfil predominantemente inhibidor de la COX-2, figuran nabumetona, nimesulida y meloxicam. Nabumetona es un profrmaco no acdico, cuyo metabolito (el 6-metoxi-2naftilactico) resulta un potente COX-2-inhibidor. De esta forma, hemos llegado hasta la introduccin de los primeros frmacos considerados antagonistas selectivos de la COX-2: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y parecoxib, comercializado en Europa en este ao. Entre los problemas ms importantes que pueden llevar aparejados el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 destacan los posibles efectos debidos a la inhibicin de la COX-2 en clulas donde es constitutiva, algo que hasta ahora est en vigilancia. Como resumen diremos que no existe en la actualidad un frmaco no opioide con las condiciones ideales (Tabla 4) pero estamos en el camino de conseguirlo.

UTILIDAD CLNICA DE LOS ANALGSICOS NO OPIOIDES

INDICACIONES GENERALES (Tabla 5)
Muchas veces en la prctica clnica, se pasan por alto situaciones en las que un analgsico no opioide es el frmaco de eleccin. A continuacin brindamos una seleccin de cuadros dolorosos que responden a analgsicos de

117

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

CONDICIONES IDEALES EN LA SELECCIN DE UN FRMACO NO OPIOIDE

Potencia analgsica No gastro-lesividad Mnimo efecto renal Mnimos problemas hemorrgicos Mnimas alteraciones hepticas Sin reacciones de hipersensibilidad

Tabla 4.
INDICACIONES GENERALES DE LOS NO OPIOIDES

te un periodo muy importante de su enfermedad con cido acetilsaliclico o metamizol sin aadir opioides. Cuando el cncer progresa, la asociacin de un opioide menor como la codena con metamizol, cido acetilsaliclico o ibuprofeno puede conseguir una analgesia significativa. Esta asociacin es especialmente efectiva cuando existen metstasis seas sin implicacin hstica o visceral. En el dolor post-operatorio el metamizol puede ser tan eficaz como los opioides sobre todo si se pauta adecuadamente (2 g cada 8 horas) sin esperar a que el paciente demande el tratamiento analgsico por la aparicin del dolor. La eficacia analgsica del ketorolaco (10 mg va oral) despus de una intervencin quirrgica es equivalente a la obtenida con 500 mg de diflunisal, o con la asociacin de 1.000 mg de paracetamol y 60 mg de codena. El dolor de tipo clico es otra de las situaciones en las que el metamizol o el diclofenaco son frmacos de primera eleccin. En un ensayo clnico reciente 1,2 g de metamizol o 75 mg de diclofenaco fueron tan eficaces como 100 mg de meperidina para aliviar el dolor del clico nefrtico durante 1 hora de observacin. El ketorolaco puede ser empleado a dosis de 50 mg por va im. Posteriormente, se realiz otro estudio similar ampliando a 6 horas el tiempo de observacin, encontrndose que 2 g de metamizol proporcionan una analgesia ms duradera que 1 g de metamizol o 75 mg de diclofenaco.

Estados altamente inflamatorios Dolor agudo o crnico de leve a moderado Como analgsico asociado a opioides Enfermedades asociadas con exceso de prostaglandinas en la zona de dolor Deseo del paciente de no usar frmacos opioides

Tabla 5.
este grupo, no sin antes descubrir los factores y grupos de riesgo (Tabla 6): Estados caracterizados por un alto componente inflamatorio, como la artritis reumatoidea, responden en un porcentaje muy elevado a dosis adecuadas de cido acetilsaliclico (2-6 g). Los AINEs tipo cido acetilsaliclico tambin son muy eficaces en las migraas relacionadas con la menstruacin o la propia dismenorrea, entre ellos los mejores estudiados para esta indicacin son: indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno. En el dolor canceroso aproximadamente el 25% de los pacientes controla su dolor duran-

EFECTOS FARMACOLGICOS NO DESEABLES

La existencia de un techo analgsico para todos ellos, impide el subir la dosis ms all de

118

Unidad Didctica 3. Captulo 1. Farmacologa de los analgsicos no opioides (AINEs)

FACTORES Y GRUPOS DE RIESGO EN EL EMPLEO DE LOS AINEs

Edad > de 60 aos Sexo (M> que H) Historia ulcerosa DM Insuficiencia heptica Insuficiencia renal Insuficiencia cardiaca Mieloma mltiple Lupus Consumo de anticoagulantes

Asma HTA Tabaquismo Hbito etlico Asociacin de ms de un AINE Grupo sanguneo 0 1-hiperpotasemia Uso inhibidores de ECA Uso de esteroides Infeccin por helicobacter

Tabla 6.
un cierto lmite, ya que no conseguiremos una analgesia mayor. La va de administracin tambin puede ser una limitacin para algunos de estos frmacos, ya que muchos slo estn disponibles por va oral y unos pocos aaden la va rectal, prcticamente slo el metamizol y el diclofenaco tienen cubierto todo el espectro de presentaciones, lo que permite una gran versatilidad de manejo. xicidad clnicamente relevante en los usuarios de cido acetilsaliclico no se conoce. Se han descrito elevaciones transitorias de los enzimas hepticos en la mitad de los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de cido acetilsaliclico. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad.

SNDROME DE REYE
El primer estudio de casos y controles que demostr una asociacin entre el sndrome de Reye y los salicilatos en nios con enfermedad vrica previa, especialmente resfriado y varicela, apareci en 1980. sta se sigui de tres estudios adicionales de casos y controles publicados en 1982. En todos estos estudios, se encontr una fuerte asociacin y ms del 95% de los casos haban estado expuestos a los salicilatos. Aun as, se suscitaron crticas sobre los mtodos empleados y se plantearon artefactos de seleccin y clasificacin errnea. Eventualmente, se inici un nuevo estudio por parte del grupo de trabajo del Servicio de Salud Pblica de los EE.UU. sobre el sndrome de Reye. En la fase piloto, as como en el estu-

AFECTACIN HEPTICA
Coincidiendo con el uso sin prescripcin medica, la incidencia de hepatotoxicidad por paracetamol est en aumento. En los Estados Unidos y en el Reino Unido, la toxicidad por paracetamol se estima que represent el 50% del total de intoxicaciones por medicamentos. En el Reino Unido la intoxicacin por paracetamol parece ser la causa ms comn de insuficiencia heptica aguda. La hepatotoxicidad por cido acetilsaliclico es dosis dependiente. Las mujeres jvenes con trastornos tales como fiebre reumtica y artritis reumatoide juvenil parecen tener un riesgo ms alto. La magnitud del riesgo de hepatoto-

119

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

dio global publicado en 1987, se encontr una asociacin clara con la exposicin a salicilatos durante la enfermedad precedente (varicela, enfermedad respiratoria o gastrointestinal) antes del inicio del sndrome de Reye. La tasa de riesgo era de 40 (lmite inferior de confianza del 95%: 5,8) para los salicilatos como grupo y de 26 (6,4) para el cido acetilsaliclico. En 1985, cuando el empleo de cido acetilsaliclico en nios ya se hallaba en declive, slo se describieron 91 casos de sndrome de Reye en los US Centers for Disease Control, en comparacin con 1.003 casos durante los aos 1981-1985. Es evidente que los salicilatos representan un papel etiolgico en la mayora de los casos de sndrome de Reye (fraccin etiolgica superior al 90%). Sin embargo, sigue sin contestar la intrigante pregunta de por qu se presenta particularmente en nios y adolescentes con varicela y resfriados. En todos los estudios no se hall ninguna asociacin entre el empleo de paracetamol y sndrome de Reye.

AFECTACIN RENAL (Tabla 7)

La nefropata por analgsicos se caracteriza por necrosis papilar y enfermedad tubular intersticial crnica. Parece haber una importante variacin geogrfica en la incidencia de la enfermedad. Entre el 1 y el 30% de los pacientes urmicos resultaron ser consumidores de analgsicos en exceso. Constituye la enfermedad renal crnica ms frecuente relacionada con frmacos. Dubach y cols., en su estudio de 11 aos de seguimiento, hallaron que las mujeres que utilizaban analgsicos a base de fenacetina, presentaron niveles superiores de creatinina srica en comparacin con un grupo control y tambin porcentajes ms altos de mortalidad global y de mortalidad de causa renal y urogenital. McCredie y cols., en su es-

tudio de casos y controles, describieron una tasa de 18 para la asociacin entre el consumo de fenacetina y necrosis papilar. Sandler y cols. describieron recientemente que los consumidores habituales de analgsicos tenan significativamente ms enfermedades renales que los usuarios espordicos. La tasa de riesgo tras el ajuste de los efectos de otros analgsicos fue superior en los consumidores habituales de fenacetina (5,1, lmite inferior de confianza del 95%: 1,7). Para los consumidores habituales de paracetamol la frecuencia era de 3,2 (1,05). Las tasas con el empleo diario y semanal de mezclas a base de cido acetilsaliclico-fenacetina-cafena tambin se hallaban significativamente elevadas. Sin embargo, no se hall ninguna asociacin entre el empleo diario de cido acetilsaliclico con enfermedad renal tras ajustar los efectos de otros analgsicos. El riesgo asociado con la fenacetina aument con las dosis acumulativas. Estratificando segn el tipo de enfermedad renal era superior para la nefritis intersticial. Este estudio es importante aunque dej abiertas algunas preguntas, puesto que confiere apoyo adicional a la experiencia australiana de que la restriccin de fenacetina por s misma no dio lugar a la reduccin esperada en la incidencia de nefropata por analgsicos. Sin embargo, la restriccin de las ventas de analgsicos conteniendo asociaciones de cido acetilsaliclico, fenacetina, paracetamol, salicilamida y cafena parece ser eficaz. Todava hoy, 37 aos despus de que se describiera por primera vez la nefropata por analgsicos por Spuhler y Zollinger, permanecen varias preguntas sin respuesta: cul es el papel del cido acetilsaliclico en la nefropata, siendo un frmaco que ha demostrado de forma convincente en los experimentos realizados por Kincaid-Smith y su grupo que provoca necrosis papilar y cul es el riesgo para las diversas combinaciones farmacolgicas?

120

Unidad Didctica 3. Captulo 1. Farmacologa de los analgsicos no opioides (AINEs)

AFECTACIN RENAL
Se han publicado varios estudios de casos y controles en los que se describan una asociacin entre el empleo de analgsicos y cncer de pelvis renal o carcinoma de clulas renales. Una vez ms, ninguno de estos estudios proporciona estimaciones del exceso de riesgo. Este punto, a buen seguro, merece una mayor atencin.

Disminucin de la hormona antidiurtica Disminucin del flujo renal Aumento en la retencin de Na y agua Toxicidad aguda Filtracin glomerular y perfusin nefronas bajas Necrosis avascular Vasculitis

REACCIONES HEMATOLGICAS (Tabla 8)

Se han publicado varios casos de anemia hemoltica en personas con dficit de glucosa6-fosfato deshidrogenasa expuestas a cido acetilsaliclico y paracetamol. Tambin la dipirona (metamizol), sin ninguna prueba, aparece en las listas de los libros de textos sobre medicamentos que provocan este trastorno. En el momento actual el papel causal de todos los analgsicos antipirticos en este tipo de anemia hemoltica no se ha demostrado. No resulta sorprendente que se haya descrito que todos los analgsicos antipirticos provocan agranulocitosis. Todos estos frmacos apareceran en las historias farmacolgicas en pacientes con agranulocitosis, puesto que la fiebre y el dolor son los sntomas iniciales de esta enfermedad. La relacin de casualidad entre los derivados de la pirazolona y la agranulocitosis ha sido bien establecida. Adems, en la mayor parte de los trabajos se haban administrado mltiples frmacos que podan ser la causa potencial de la enfermedad y los juicios, sobre cul era el frmaco causante, tendieron a realizarse segn la sospecha previa ms que sobre la base de criterios cientficos. Los intentos realizados en los aos 60 y 70 para cuantificar el riesgo resultaron insatisfactorios y las decisiones legislativas sobre el empleo de derivados de la pirazolona no se basaron en datos cientficos. Esta situacin provoc el primer estudio epidemiolgico analtico cl-

Tabla 7.
EFECTOS FARMACOLGICOS INDESEABLES HEMATOLGICOS

En COX-1 Antiagregante plaquetario ~> hemorragias Disminucin factores hepticos coagulantes - Agranulocitosis - Trombopenia - Anemia aplsica - Anemia hemoltica En COX-2 No antiagregacin
(Tomado de Pallars J.)

Tabla 8.
sico sobre la etiologa farmacolgica de la agranulocitosis y de la anemia aplsica, el International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS). Los mtodos empleados en este estudio poblacional de casos y controles se publicaron en 1983 y sigui un primer informe sobre analg-

121

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

sicos en 1986. En ese estudio el empleo de analgsicos antipirticos en la semana anterior al inicio clnico de la enfermedad, es decir el periodo de significacin etiolgica se compar entre 221 casos confirmados de agranulocitosis y 1.425 controles hospitalarios identificados por los centros participantes en el estudio en Jerusaln, Berln, Ulm, Miln, Barcelona, Sofa, Budapest y Estocolmo. El estudio de base comprendi la experiencia total en estas reas durante el periodo 1980-84, que signific cerca de 80 millones de personas-ao. Para los salicilatos la tasa multivariante (riesgo relativo) se estim en 1,6, pero tena una significacin estadstica limtrofe (intervalo de confianza del 95%: 1,0). Para el paracetamol no se hall ninguna asociacin (tasa: 1,0). Se present una variabilidad regional en las estimaciones de la tasa de riesgo para el empleo de la dipirona. En Ulm, Berln y Barcelona (agrupadas conjuntamente) fue de 23,7 (i.c. inferior 95%: 8,7), para Israel (1980-1986) 2,0 (0,9). En Budapest y Sofa las estimaciones eran cercanas a la unidad, en Miln los datos eran demasiado dispersos, mientras que en Estocolmo la dipirona no se empleaba. La fraccin etiolgica para el empleo de la dipirona para Ulm, Berln y Barcelona signific el 27% y la estimacin del exceso de riesgo de tales regiones, en conexin con los ingresos hospitalarios por agranulocitosis, a partir de cualquier tipo de empleo de la dipirona en un periodo de 7 das signific 1,1 casos por milln de usuarios. La razn de la variacin geogrfica en el riesgo de agranulocitosis inducida por la dipirona es muy misteriosa. Los esfuerzos realizados por los investigadores para detectar hasta que punto la variacin refleja problemas metodolgicos o sesgos ocultos no ha proporcionado una respuesta. En el caso de que sean reales, las diferencias regionales podran aportar una importante referencia cientfica para comprender la etiologa de la enfermedad.

En un estudio reciente se emplearon analgsicos (AAS) de 29 a 180 das antes del ingreso, tambin se compar entre 113 casos de anemia aplsica y 1.724 controles. Para el empleo de salicilatos durante 4 o ms das de cualquier semana, la estimacin de la tasa de riesgo fue de 2,9; sin embargo, este resultado no era estadsticamente significativo. No hubo asociacin entre el empleo de paracetamol y dipirona y la anemia aplsica. Se han publicado casos clnicos de trombocitopenia autoinmune en individuos expuestos a cido acetilsaliclico y paracetamol. Estos fenmenos son raros y no hay estimaciones cuantitativas del riesgo. De forma parecida, no se dispone de estimaciones cuantitativas con respecto al riesgo de hemorragia por cido acetilsaliclico, en pacientes con trastornos tales como hemofilia, enfermedad de von Willebrand y telangiectasia hereditaria. El aspecto de la hemorragia gastrointestinal se discute a continuacin.

ALTERACIONES GASTROINTESTINALES (Tabla 9)

La asociacin entre los no opioides y lcera gstrica y la hemorragia digestiva alta, result evidente a partir de estudios de casos y controles realizados. Ninguno de estos estudios distingui claramente si el empleo del no opioide precedi a los sntomas de la enfermedad, estimacin de la asociacin entre el empleo regular de cantidades importantes de no opioides y la lcera gstrica benigna as como la hemorragia digestiva alta. Se hallan tasas de asociacin de 2,1 y 3,4 y riesgos atribuibles de 10 y 15 casos por 100.000 usuarios anuales, respectivamente. Coggon y cols compararon el consumo del cido acetilsaliclico y de paracetamol en parejas de pacientes con hemorragia digestiva alta y controles comunitarios. Las

122

Unidad Didctica 3. Captulo 1. Farmacologa de los analgsicos no opioides (AINEs)

EFECTOS FARMACOLGICOS INDESEABLES GASTROINTESTINALES

mayores tasas para ambos frmacos se hallaron en ambos casos. Sin embargo, para el cido acetilsaliclico la asociacin se hall tanto con el empleo reciente como con el empleo habitual, mientras que para el paracetamol slo result evidente para el empleo reciente, que podra relacionarse con los sntomas de la enfermedad. Se estim indirectamente (sobre la base de ingresos hospitalarios por hemorragia digestiva alta de uno de cada 2.000-2.500 anuales para la poblacin general) que el exceso de riesgo para los usuarios habituales del cido acetilsaliclico representara un 40 por 100.000 anual. Se estim posteriormente que el riesgo de ingresar por una hemorragia digestiva alta era de 1 para cada 250.000 dosis. En ambos estudios las historias farmacolgicas eran anteriores al da del ingreso, no al da en el que se iniciaron los sntomas. Parece actualmente que en nuestro estudio de 1974 subestimamos tanto la tasa de riesgo como la incidencia global de hemorragia. Para el empleo del cido acetilsaliclico, durante un mnimo de 4 das en la semana antes del inicio de los sntomas, la tasa de riesgo estimada era 15 (i.c. inferior del 95%: 6,4) y para el empleo ocasional de 5,6 (2,7). No haba pruebas de que el empleo de paracetamol aumentara el riesgo. Aunque los mtodos empleados en este estudio no permiten la estimacin del exceso de riesgo, nuestros resultados sugieren que el riesgo para los usuarios del AAS es sustancialmente superior de lo que se haba pensado inicialmente. A partir de los estudios epidemiolgicos sobre consumidores de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se sugiere entre un doble a un cudruplo del riesgo de complicaciones ulcerosas. El riesgo parece aumentar con la edad. Puesto que algunos de estos frmacos se hallan disponibles actualmente en forma de libre dispensacin (OTC) y se emplean como analgsicos antipirticos, el riesgo de hemo-

En COX-1 No se evita mediante administracin iv En ancianos En pacientes con antecedentes ulcerosos En hbito etlico y tabaquismo Prevencin buena con: misoprostol y acexamato de Zinc, anti H2, etc. En COX-2 2.300 pacientes Endoscopia: mejora 30-40%
(Tomado de Pallars J)

Tabla 9.
rragia gastrointestinal por AINEs, as como de agranulocitosis, anemia aplsica, etc., son preocupantes y deben evaluarse, especialmente en el anciano. La impresin clnica es que el empleo de dipirona no se asocia con hemorragia gastrointestinal. Esto debe ser corroborado por datos epidemiolgicos. Parece ser que los nuevos COX-2 no presentan alteraciones gstricas importantes, no obstante se necesitan estudios a largo plazo para comprobar este hecho.

REACCIONES ALRGICAS Y PSEUDOALRGICAS (Tabla 10)

La evaluacin epidemiolgica carece todava, casi completamente, de estos trastornos que pueden ser potencialmente mortales. Las reacciones anafilcticas y anafilactoides, incluyendo el edema larngeo y angioneurtico, urticaria generalizada, broncoespasmo, colapso vasomotor y muerte, se han descrito, especialmente tras la inyeccin parenteral de derivados de la pirazolona y AINEs. Kewitz y cols. describieron que el riesgo asociado con los deriva-

123

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

EFECTOS FARMACOLGICOS INMUNOLGICOS Y SENSIBILIZANTES

En COX-1 Rash cutneo Crisis asmatiformes Rinitis

Diarreas Shock anafilctico

En COX-2 14 Estudios = 11.008 pacientes = bajo ndice sensibilizacin

Tabla 10.
dos de la pirazolona no es ms alto que el de los opioides. La hipersensibilidad del AAS es ms frecuente en personas con asma, plipos nasales, rinitis y urticaria crnica. Puede presentar reacciones cruzadas con los derivados de la pirazolona y los AINEs. Los rash cutneos inducidos por dipirona son relativamente frecuentes y la etiologa del frmaco concreto a menudo no consta. En resumen, se han realizado algunos progresos durante esta dcada en la investigacin farmacoepidemiolgica de los efectos adversos de los frmacos analgsicos antipirticos. Para algunos de los efectos importantes, tales como hemorragia gastrointestinal y agranulocitosis, se han podido disponer de estimaciones cuantitativas. Desgraciadamente, las consideraciones farmapolticas no siempre han garantizado acciones legislativas con base cientfica. Se han producido retrasos innecesarios al desvelar la etiologa farmacolgica del sndrome de Reye. Sin embargo, la historia del sndrome de Reye ejemplific la importancia y el potencial de la investigacin epidemiolgica. Las reacciones adversas importantes a los analgsicos no opioides todava deben considerarse raras, pero la hemorragia gastrointes-

tinal inducida por el no opioide parece ser ms frecuente de lo que se pensaba previamente y tambin puede presentarse tras el empleo ocasional. Todava quedan cuestiones fascinantes para contestar con respecto a la etiologa y patogenia de estos efectos adversos. Para una reaccin que se presenta una vez cada milln de exposiciones (algunas veces en individuos con un historial de empleo frecuente en el pasado sin que se presentaran efectos adversos) debe pensarse en una etiologa multifactorial. En el sndrome de Reye, los efectos combinados del empleo del frmaco y la infeccin vrica parecen ser los responsables y tenemos algunos datos que apuntan a que esto tambin podra ser cierto para la agranulocitosis inducida por dipirona. Otros factores, tales como los genticos o los relacionados con una predisposicin ambiental, se sugieren por la variacin geogrfica en la incidencia de algunas de estas reacciones. Un resumen de los AINEs ms empleados y sus complicaciones se muestran en la tabla 11.

UTILIZACIN. ASPECTOS PRCTICOS

Qu no opioide usar? Lamentablemente no hay una respuesta absoluta para esta pregunta tan a menudo formulada, la farmacocintica (Tabla 12) y la posologa nos sern de gran ayuda. Es imposible predecir qu pacientes, con un problema especfico de dolor, respondern favorablemente a los efectos de los analgsicos no opioides y qu paciente responder mejor a qu frmaco en particular. Los factores bsicos considerados en la seleccin de un analgsico no opioide se enumeran en la tabla 13. La seleccin de un no opioide con perfil antiinflamatorio para su uso como analgsico es ciertamente una cuestin ms sencilla que se-

124

Unidad Didctica 3. Captulo 1. Farmacologa de los analgsicos no opioides (AINEs)

FRMACOS NO OPIOIDES. EFECTOS COLATERALES EVIDENCIADOS

Salicilatos Paracetamol Benzotiacina Ac. Mefenmico propinico Ketorolaco Propacetamol

Irritacin Gstrica Ulceracin Gstrica Disfuncin Plaquetaria Anemia Hemoltica Disfuncin Renal Disfuncin Heptica Reacciones Alrgicas SNC

+++ +++ + + ++ +++ Tinitus

------++ +++ -----

++ + + ++ + + + Insomnio Vrtigo

++ + + + + + Cefalea Vrtigo

+++ ++

+++ ++

++ + + Cefalea Confusin

++ + + Cefalea Vrtigos +++

Tabla 11.
FARMACOCINTICA NO OPIOIDES
Frmaco Biodisponibilidad oral% T1/2 (H) Vd (l) Unin a protenas (%) Cl (ml/kg/min) Excrecin urinaria sin metabolizar (%) Niveles sricos teraputicos

Paracetamol Fenilbutazona Naproxeno Butibufeno Ibuprofeno Indometacina Ketorolaco Etodolaco Diclofenaco Piroxecam c. meclofenmico Nabumetona Ac. acetilsaliclico

>95 >95 99 100 80 98 80 >73 54 100 >90 >80

1,5-3 49-142 11-20 2,34 2 1-16 4,6-6,2 6-7,4 1-2 30-60 3-4 24

63 12 63 8,4 0,15 70 0,11 25,2 8,4 7 91 7,5

20 96 99 88 90-99 90-99 >99 99 96 99 99 >99

5 0,023 0,13

3 1 <1 <1

10-20 50-150 >50

2 0,02-0,037 40,8 4,2 0,05 0,26

15 60 <40 <1 <5 <6 <1

0,3-3 0,3-5

5-6 17-42

Tabla 12.

125

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

FACTORES BSICOS EN LA SELECCIN DE LOS ANALGSICOS NO OPIOIDES (AINEs)

Factor Consideraciones

Historia de enfermedad ulcerosa

Considerar los derivados del cido propinico, metamizol o paracetamol, o los nuevos COX-2. Evitar la indometacina y el cido acetilsaliclico Considerar los analgsicos no opioides, el que menos efecto renal tiene: difunisal Considerar los salicilatos no acetilados, el paracetamol, COX-2 Uso anterior y problemas derivados o buenos resultados que puedan ayudar en la presente seleccin La forma lquida en los pacientes con problemas de deglucin, por ejemplo, el trisalicilato magnsico de colina; en supositorios rectales, la indometacina, el cido acetilsaliclico, el metamizol preparaciones iv, la indometacina Hay una variacin considerable de los precios entre distintas marcas y sustancias. Cuando esto sea un factor importante, puede decidir uso de uno u otro frmaco

Mala funcin renal Problemas hemorrgicos Experiencias previas Dosis y va ms convenientes

Coste

Tabla 13.
leccionarlo para el tratamiento a largo plazo de estados inflamatorios como la artritis reumatoide. Con todo, el empleo de los antiinflamatorios simplemente como analgsico, es una idea relativamente nueva. El cido acetilsaliclico y el metamizol se han usado como analgsicos simples durante muchos aos, pero slo recientemente se han estudiado los antiinflamatorios como analgsicos per se. Por tanto, las guas existentes para la seleccin se basan principalmente en la necesidad de un efecto antiinflamatorio y de un frmaco que sea tolerado durante un largo periodo. Adems, aunque el mecanismo de la analgesia pueda estar separado del mecanismo antiinflamatorio, ambos pueden muy bien solaparse cuando se administra un medicamento a un paciente individual. El efecto analgsico mximo ocurre normalmente a las pocas horas de la dosis inicial recomendada, pero el efecto antiinflamatorio puede que no se produzca durante una semana o ms. Cuando ste se produce, puede dar lugar a un aumento de la analgesia. As pues, la pregunta de en qu medida el efecto antiinflamatorio del frmaco contribuye al efecto analgsico complica el asunto. Si a esto se aade el hecho de que la eficacia de los antiinflamatorios en el alivio del dolor depende del tipo de dolor, la cuestin se vuelve sumamente compleja. Se ha dicho que no hay ningn analgsico no opioide que sea superior al cido acetilsaliclico, lo cual tal vez sea cierto si el paciente puede tolerar dosis suficientemente altas del mismo. Una clara ventaja que algunos AINEs

126

Unidad Didctica 3. Captulo 1. Farmacologa de los analgsicos no opioides (AINEs)

tienen sobre el cido acetilsaliclico es simplemente que se toleran mejor y tienen menos efectos secundarios o stos son menos intensos; algunos analgsicos no opioides son ms fciles de tomar por el paciente y menos peligrosos que el cido acetilsaliclico (Tabla 14). Actualmente, las numerosas publicaciones sobre investigacin y experiencias clnicas con el uso de los analgsicos no opioides han dado como resultado amplios y variados informes sobre estas sustancias como agentes analgsicos y como antiinflamatorios. Aunque es tentador aadir algunos hallazgos recientes, decidimos limitar la tabla a la informacin que pareca tener un nivel aceptable de confianza en vez de arriesgarnos a la inclusin prematura de nueva informacin. As, aunque en la tabla pueda faltar informacin que posteriormente se demostrar que es til, la informacin que contiene es probable que resista el paso del tiempo. Es de destacar que las dosis recomendadas para analgesia suelen ser menores que las recomendadas por su efecto antiinflamatorio. Algunos analgsicos no opioides que habitualmente se mencionan en otros tratados no se encuentran reflejados en la tabla 14, porque los datos de que disponemos indican que no seran una buena eleccin inicial de analgsico, aunque podran ser buenas elecciones por su efecto antiinflamatorio o como analgsicos si otros frmacos fueran ineficaces o no se tolerasen. A continuacin se citan los frmacos omitidos junto con las razones para ello: Se ha descrito que la tolmetina, derivada del cido pirolactico, causa reacciones anafilactoides graves en pacientes no sensibles al cido acetilsaliclico ni a otros frmacos similares. Los fenamatos o derivados del cido antranlico, el meclofenamato y el cido mefenmico son analgsicos, pero causan frecuentemente efectos secundarios, sobre todo diarrea

importante, y se cree que no tienen ventaja alguna sobre otros A INEs. Puesto que el meclofenamato no se recomienda como tratamiento inicial en la artritis reumatoide y la osteoartritis, puede que tampoco sea una eleccin lgica como primer analgsico. El cido mefenmico est indicado slo para la analgesia, pero se omite porque no debe administrarse durante ms de 7 das. Basndose en los razonamientos anteriores, puede cuestionarse la inclusin de la indometacina, sin embargo, se utiliza con frecuencia como estndar de comparacin junto el cido acetilsaliclico. Desde el punto de vista prctico hay que pensar que los analgsicos no opioides son frmacos ms efectivos de lo que creen la mayora de los legos y profesionales de la salud. Por ejemplo, cul cree Ud. que es la eficacia de 650 mg de cido acetilsaliclico o 1 g de metamizol en comparacin con los opioides orales? En la tabla 15 se muestra las dosis equianalgsicas. Aunque hay diferencias individuales en las respuestas a los medicamentos, en la mayora de las personas tienen un efecto teraputico positivo. Obviamente, podemos aliviar ms el dolor con una simple dosis de los frmacos citados, correctamente programados, de lo que creen la mayora de las personas. Con respecto a todos los analgsicos no opioides, el grado de alivio del dolor es variable, y algunos individuos con patologas aparentemente similares son ms sensibles que otros. Los analgsicos no opioides del mismo grupo qumico pueden afectar de distinta forma a pacientes individuales. Se han sugerido varias explicaciones: 1. La influencia de los ritmos circadianos. Probablemente hay diferencias en la forma en que los individuos absorben y metabolizan estos frmacos.

127

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

ANALGSICOS NO OPIOIDES

Derivados Acdicos cidos carboxilicos: 1. cido saliclico y sus steres cido acetilsaliclico Salicilato sdico Salicilato de metilo Salicilato de dietilamina Salicilato de colina Aceltilsalicilato de lisina cido salicil-saliclico Benorilato Diflunisal Etenilato Fosfosal 2. Derivados del cido actico: Derivados indlicos: oxametacina Derivados indmicos: sulindaco Derivados del cido fenilactico: Aclofenaco Diclofenaco Fenclofenaco Bufexanaco Ibufenaco Fentiazaco Derivados pirrlicos: Zomepiraco 3. Derivados del cido propinico: Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno Flurbiprofeno Febufeno Benoxaprofeno Butibufeno Ketoprofeno Oxaprozin Indoprofeno Derivados de la Fenilpirazolona: Dipirona o Noramidopirina Aminopirina Propifenazona o Isopropilantipirina

Antipirina Fenilbutazona Oxifenilbutazona Azopropazona o Apazona Sulfinpirazona Feprazona Suxibuzona Derivados del Oxican: Piroxicam Isoxicam Meloxicam Derivados del cido Antranlico o Fenamatos: cido Tolfenmico Glafenina Floctafenina Derivados del Indazol: Benzidamina Derivados de la Quinolina: Cincofeno Derivados Pirrlicos: Ketorolaco trometamol Derivados no Acdicos Derivados del Feniloxadiazol Oxolamina Propaxolina Derivados de la Anilina Fenacetina Acetaminofeno o Paracetamol Benorilato Derivados de las Dihidrobenzoxazinas Clortenoxacina

Tabla 14.

128

Unidad Didctica 3. Captulo 1. Farmacologa de los analgsicos no opioides (AINEs)

ANALGSICOS NO OPIOIDES (continuacin)

Miscelneos Sales de Oro: Preparados orales: Auranofn Preparados parenterales Derivados liposolubles Aurotiosulfato de quinina: Orosanil (10% Au) Laurn o Aurotioglicanida Canfoditio carboxilato de oro y sodio, (Aurolecit) Aurotioglucosa o Solganal (50% Au) Derivados hidrosolubles: Tioglicolato de oro y sodio (50% Au) Tiomalato de oro y sodio (50% Au) Hiposulfito doble de oro y sodio (37,4% Au) Aurotiopropanol sulfato de sodio 4-Aminoquinolinas: Cloroquina Hidroxicloroquina Amodiaquina Propaquina

Antigotoso Colchicina Varios: Dimetilsulfxido D-Penicilamina Levamisol Viminol Bumadizn Proquazona Derivados del cido nicotnico: Clonixina Isonicina Los nuevos COX -2 Valdecoxib Celecoxib Rofecoxib Parecoxib

Tabla 14.
2. Puede haber diferencias genticas en las respuestas inflamatorias de los individuos. 3. Algunas vas inflamatorias pueden usarse preferentemente sobre otras en ciertos estadios del proceso patolgico. Aunque no hay ninguna investigacin que lo verifique, nosotros pensamos que cuando hay una mala respuesta analgsica a un no opioide, puede ser ms til cambiar a otro de una categora qumica distinta, en oposicin a la seleccin de otro de la misma categora qumica. Cuando el paciente no puede ser aliviado slo con un no opioide, se combina con opioides por va oral, intramuscular, intravenosa o intradural. Las razones para ello son: Los no opioides son ms efectivos de lo que cree la mayora de las personas. Los no opioides ms opioides equivalen a un ataque al sistema nervioso perifrico y al SNC (aunque se ha demostrado el posible efecto dual del metamizol). Esta combinacin produce un efecto aditivo y reduce la dosis necesaria de opioide, disminuyendo por tanto los efectos secundarios de ste. Los planteamientos para combinar los no opioides con opioides son: 1. Opioides orales ms no opioides: a) si el dolor es continuo, se administra dosis a lo largo del da de no opioides ms el opioide, por ejemplo 35 mg de morfina va oral cada 4 horas ms metamizol 1 g cada 6-8 horas; b) algunos opioides estn ya com-

129

Plan Nacional para la Enseanza y Formacin en Tcnicas y Tratamiento del Dolor

DOSIS EOUIANALGSICAS ENTRE ANALGSICOS OPIOIDES Y NO OPIOIDES POR VA ORAL (MG)

Analgsicos no opioides Paracetamol 650 cido acetilsaliclico 650 Fenacetina 650 Salicilato sdico 1.000 Metamizol 1.000 Analgsicos opioides Codena 32 Meperidina 50 Oxicodona 5 Hidrocodona 5

Difunisal 500 Ibuprofeno 400 Ketoprofeno 50 Naproxeno 275 Ketorolaco 30 Pentazocina 30 Clorh. de propoxifeno 65 Napsil. de propoxifeno 100 Morfina 10

Las dosis de esta tabla estn basadas en la investigacion y son las dosis recomendadas por la Analgesic Study Section, Sloan Kettering Institute for Cancer Research, Nueva York y la experiencia de los autores.

Tabla 15.
binados con no opioides, pero la dosis de estos ltimos no es adecuada. Se usa la dosis teraputica ptima para analgesia. 2. Opioides intramusculares o intravenosos ms no opioides. Si el paciente que toma opioides puede tomar medicacin oral, es lgico considerar el aadir analgsicos no opioides a lo largo del da para el dolor continuado o simultneamente con el opioide para el dolor incidental. Si se administra al mismo tiempo que la inyeccin intramuscular, el efecto mximo del no opioide se inicia al cabo de dos horas aproximadamente, momento en que la eficacia de la va intramuscular tiende a disminuir. Aunque puede usarse la va intramuscular para proporcionar un alivio inmediato y permitir un rpido reajuste de la dosis, muchos de estos pacientes an sern capaces de tomar medicacin oral. Dosis a lo largo de todo el da de unos analgsicos no opioides junto con los opioides intravenosos refuerzan el efecto analgsico. Si surgiera la necesidad de una combinacin de un opioide y un no opioide al mdico y a otros miembros del equipo de salud, le sern de utilidad los siguientes puntos: Muchos analgsicos que requieren prescripcin, combinan ya un opioide y un no opioide. La combinacin de una dosis teraputica ptima de AINE con un opioide produce un efecto analgsico aditivo. Las investigaciones en pacientes con cncer indican claramente los beneficios de la combinacin de analgsicos opioides con no opioides. Un estudio de investigacin clnica, usando la tcnica a doble ciego en personas con dolor canceroso, demostr que la administracin de 600 mg de cido acetilsaliclico junto con 10 mg de morfina intramuscular proporcionaba un alivio del dolor significativamente mayor que la morfina sola. La adicin de 500 mg de metamizol cuatro veces al da al opioide oral, prescrito para el paciente con cncer, dio lugar a una mayor analgesia que el opioide ms una combinacin de placebo y no aument los efectos secundarios.

130