Farmcia Hospitalar

FARMACOVIGILNCIA HOSPITALAR:

PROCESSOS INVESTIGATIVOS EM FARMACOVIGILNCIA

Helaine Carneiro Capucho, Msc. hcapucho@hcrp.fmrp.usp.br Av Bandeirantes, n 3.900, Monte Alegre Ribeiro Preto SP CEP: 14.048-900

Farmacutica Industrial pela Universidade Federal de Ouro Preto. Especialista em Farmcia Hospitalar pela Sbrafh. Mestre em Cincias Farmacuticas pela USP Ribeiro Preto. Presidente da Regional So Paulo da Sbrafh. Gerente de Riscos Sanitrios do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo.

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Farmacovigilncia, segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS), a cincia relativa deteco, avaliao, compreenso e preveno dos efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos. Ao definir esse conceito, no ano de 2002, a OMS ampliou o escopo da farmacovigilncia, contemplando quaisquer problemas relacionados a medicamentos, como queixas tcnicas, erros de medicao e interaes medicamentosas. A Poltica Nacional de Medicamentos (Brasil, 1998), divulgada pelo Governo Federal brasileiro, em abril de 1999, afirmava que as aes de farmacovigilncia, alm de tratar de eventos adversos e queixa tcnica a medicamentos, deviam ser utilizadas tambm para assegurar o seu uso racional, reorientando procedimentos relativos a registro, forma de comercializao, prescrio e dispensao de produtos. Os servios de farmacovigilncia, dentre outras atividades, recebem notificaes de efeitos adversos a medicamentos, feitas pelos diferentes usurios destes produtos, e tm o papel de analisar essas notificaes e disparar aes com o intuito de prevenir, eliminar ou, pelo menos, minimizar riscos de

danos sade dos pacientes e dos profissionais. Efeitos adversos com medicamentos acontecem freqentemente com pacientes hospitalizados. A ocorrncia desses efeitos, em hospitais, pode levar a um aumento do tempo de internao e de custos (VAN DEN BENT et al., 1999). Assim, a deteco precoce e o diagnstico de efeitos adversos a medicamentos tornam a farmacovigilncia um importante instrumento para a sade pblica. Cotidianamente, os farmacuticos hospitalares brasileiros desenvolvem aes de farmacovigilncia, mesmo que tais aes no estejam ligadas a um servio formalizado, pois esses profissionais esto constantemente atendendo a solicitaes dos profissionais de sade acerca de problemas com medicamentos, como alteraes de colorao, dificuldades de reconstituio de ps-liofilizados, reaes adversas apresentadas pelos pacientes, falta de efeito teraputico. Entretanto, muitos hospitais do Brasil ainda no possuem servios formalizados de farmacovigilncia. Atualmente, a maioria desses servios encontrada em hospitais ligados Rede Brasileira de Hospitais Sentinela da Agncia Nacional de

Vigilncia Sentinela (Anvisa) e em hospitais que participam de algum programa de certificao de qualidade. As instituies certificadoras, como a Organizao Nacional de Acreditao (ONA), Joint Comission International (JCI) e o Compromisso com a Qualidade Hospitalar (CQH) tm contemplado, em seus manuais, a implantao de programas de deteco e preveno de eventos adversos aos medicamentos. Alm desses hospitais, os hospitais de ensino tambm tm implantado servios de farmacovigilncia, devido publicao da Portaria Interministerial MEC/MS n 1.005, de 27 de maio de 2004, que determinou como pr-requisito obrigatrio para certificao deste tipo de hospital que os mesmos possuam esses servios, os quais so fundamentais para auxiliar na promoo da segurana dos pacientes. No Brasil, os dados so limitados, mas um estudo feito em um hospital de nvel tercirio, em 1999, mostrou que reaes adversas a medicamentos (RAM) foram causa de 6,6% das admisses hospitalares (PFAFFEENBACH et al., 2002). Outro estudo, realizado em um hospital universitrio brasileiro, concluiu que as reaes adversas a medicamentos so um grande

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problema para os hospitais do Pas e que so necessrias medidas para minimizlas, como treinamentos dos profissionais, para detectar e prevenir as RAM, e desenvolvimento de protocolos, para a deteco e tratamento das reaes mais graves. Os autores estimam que essas medidas possam minimizar o sofrimento dos pacientes, reduzir o tempo de internao e os custos hospitalares (CARMARGO et al., 2006). Portanto, a criao de servios notificadores de eventos adversos aos medicamentos em hospitais, no apenas no Brasil, mas em nvel mundial, fundamental para o xito de sistemas nacionais de farmacovigilncia. As notificaes de suspeitas de efeitos adversos a medicamentos devem ser analisadas e, dependendo do tipo de notificao, deve

haver uma investigao para apurar a causalidade do evento. Entretanto, falhas no processo investigativo comprometem a concluso dos casos e as aes de melhoria contnua, pois vrios so os fatores que podem favorecer a ocorrncia de efeitos adversos aos medicamentos. A identificao e anlise das falhas potenciais no processo investigativo devem ser realizadas avaliando o ciclo da Assistncia Farmacutica em cada hospital, identificando pontos crticos que possam influenciar na qualidade, segurana e eficcia dos medicamentos, como procedimentos logsticos inadequados, erros de prescrio, dispensao, preparo e administrao dos mesmos. Uma ferramenta utilizada para identificar falhas potenciais no processo in-

vestigativo, avaliar os riscos da ocorrncia de cada falha e propor melhorias para o processo de investigao de efeitos adversos aos medicamentos a chamada Anlise do Efeito e Modo de Falhas (FMEA). Essa anlise permite a determinao de um fluxograma para investigao de cada tipo de notificao, a fim de facilitar o processo investigativo. A partir da identificao dessas falhas e do uso da ferramenta FMEA, o Servio de Gerenciamento de Risco do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo (HCFMRP-USP) elaborou fluxogramas de investigao de queixas tcnicas, suspeitas de reao adversa a medicamentos e de inefetividade teraputica, que sero apresentados neste artigo.

NOTIFICAES DE QUEIXAS TCNICAS SOBRE MEDICAMENTOS

A queixa tcnica uma notificao feita pelo profissional de sade, quando observado um afastamento dos parmetros de qualidade exigidos para a comercializao ou aprovao no processo de registro de um produto farmacutico, ou seja, quando se suspeita de qualquer desvio de qualidade (Anvisa, 2008). No HCFMRP-USP, considerada notificao de queixa tcnica aquela em que o desvio de qualidade no lesou o paciente. Isso no quer dizer que uma queixa tcnica no possa provocar danos aos pacientes, mas, sim, que ela foi detectada, antes disso. Assim, caso o servio receba uma notificao de alterao de colorao de um

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determinado medicamento que provocou reao alrgica no paciente, a notificao passa a ser tratada como notificao de reao adversa a medicamento, j que causou dano ao paciente. Geralmente, as notificaes de queixas tcnicas so as mais simples de ser avaliadas, j que, na maioria das vezes, so perceptveis a olho nu. So exemplos comuns de queixas tcnicas: falta de rtulo, falta de unidades do medicamento em suas embalagens primrias ou secundrias, falta de informaes nos rtulos, presena de corpo estranho, dificuldade para reconstituio de medicamentos, alteraes de colorao, de viscosidade e de contedo. Entretanto, h desvios de qualidade de medicamentos que podem ocorrer por falhas de processo, como contaminao por tcnica de preparo inadequada, alterao de colorao por mau armazenamento do produto, precipitao por reconstituio do produto com diluente inadequado. Para a deteco de problemas de processos, nenhuma pergunta-chave pode ser negligenciada. Nesse sentido, a utilizao de um fluxograma padronizado poder auxiliar na investigao (Figura 1).

Para facilitar o estabelecimento de um plano de ao, as queixas tcnicas podem ser classificadas em graves e no graves. Consideram-se queixas tcnicas graves aquelas que podem causar danos diretos aos pacientes, como presena de corpo estranho, suspeita de contaminao e alteraes de colorao. Queixas tcnicas no graves so aquelas que no podem causar danos diretos aos pacientes, como a falta de comprimido em um blster. Essa diferenciao, durante a investigao, determina se alguma ao imediata deve ser tomada para evitar a ocorrncia de reaes adversas ou inefetividade teraputica, como a suspenso do uso do medicamento, atravs da interdio cautelar, at que seja concluda a investigao. Outra ao a ser tomada pode ser a solicitao de anlise do referido medicamento em laboratrios referenciados, como os credenciados Rede Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade (Reblas). Alm disso, caso o problema com o produto notificado seja recorrente, ou seja, tenha ocorrido por diversas vezes, pode-se optar pela suspenso ou reprovao da marca do medicamentoproblema, a fim de impedir

nova aquisio do mesmo, na instituio. Caso sejam tomadas decises importantes, como a interdio de um ou mais lotes do produto, suspenso ou reprovao da marca, ou mesmo identificao de problemas em processos institucionais, as mesmas devem ser publicadas, em forma de alertas, que devem ser encaminhados a todas as unidades envolvidas no processo de Assistncia Farmacutica na instituio. Caso tenham ocorrido falhas em processos, como o armazenamento incorreto de um determinado medicamento, o servio de farmacovigilncia dever realizar ao educativa para sanar as falhas, como treinamento e publicao de informes. Cabe ressaltar que a diferena entre um alerta e um informe a urgncia com que ele deve ser publicado. Conceitua-se alerta a informao sobre a segurana de um medicamento referente a determinado evento grave, que necessita de divulgao rpida e ampla. O informe, por sua vez, conceituado como a informao sobre medicamento relacionada a evento que necessita divulgao ampla, porm no urgente (Anvisa, 2008). Aps finalizao da inves-

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tigao, a equipe de farmacovigilncia deve encaminhar uma resposta ao notificador,

como uma carta de agradecimento, na qual deve constar as aes tomadas e o agrade-

cimento pelo ato importante que a notificao.

NOTIFICAES DE REAES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Reao Adversa a Medicamento (RAM) qualquer resposta a um frmaco que seja prejudicial, no intencional, e que ocorra nas doses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnstico e tratamento de doenas, ou para a modificao de uma funo fisiolgica (EDWARDS & BIRIELL, 1994). Para iniciar a investigao de RAM, o profissional deve considerar fatores como a qualidade da documentao (dados e diagnsticos corretos), a relevncia da notificao (reaes graves e no descritas devem ter prioridade de investigao), e a codificao da RAM e do medicamento suspeito (seleo da terminologia das reaes adversas da OMS WHOART e uso da classificao Anatmica-Teraputica-Qumica ATC, respectivamente) (DIAS, 2008). Outro fator que deve ser analisado a causalidade do evento, ou seja, a probabilidade de o evento adverso ter sido causado por determinado medicamento. A causalidade da notificao de reao adversa pode ser avaliada com a aplicao de algoritmos desenvolvidos para essa finalidade e, dependendo da consistncia da hiptese, da gravidade da RAM observada, do volume de notificaes e do nmero potencial de pessoas afetadas, so tomadas as decises e as medidas cabveis (COELHO, 1999). O algoritmo mais comumente utilizado para a determinao da causalidade de um evento adverso o algoritmo de Naranjo e colaboradores (1981), composto por dez perguntas, cujas respostas so objetivas, com duas opes (sim ou no), e tem a finalidade de buscar informaes sobre as RAM, conforme demonstrado na tabela 1. Para cada resposta, so atribudos pontos, sendo que, atravs da somatria dos mesmos (score), torna-se possvel classificar as RAM em categorias de probabilidade: definida, provvel, possvel, condicional ou duvidosa (Tabela 2). Nos casos de RAM, tambm, devero ser observados alguns fatores para que seja descartada a hiptese de problemas em processos de utilizao do medicamento como sendo a principal causa da reao. Para tanto, devem ser feitas algumas perguntas, como demonstrado na Figura 2. Aps a realizao das perguntas e da determinao, se a reao tem causalidade definida ou provvel, tal reao dever ter prioridade de aes imediatas como a interdio de um ou mais lotes, a divulgao de alertas e o envio de notificaes Anvisa. Aquela reao definida como possvel, condicional ou duvidosa, tambm, necessitar de aes de estmulo para obteno de maior nmero de notificaes, como divulgao de alertas, a fim de que seja fortalecida a hiptese. A divulgao de alertas uma medida que pode fortalecer o que se denomina, em

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Farmacovigilncia, de sinal, que o conjunto de notificaes sobre uma possvel relao causal entre um evento adverso e um medicamento

(MEYBOOM et al., 1997). Caso haja novas notificaes, esses casos devero ser analisados, conforme j foi discutido, anteriormente.

Como ocorrem para as notificaes de queixas tcnicas, os notificadores devero receber carta de agradecimento pela sua notificao.

NOTIFICAES DE SUSPEITA DE INEFETIVIDADE TERAPUTICA

Suspeitas de inefetividade teraputica (SIT) ocorrem quando medicamentos no apresentam os efeitos que se esperam deles (Anvisa, 2008). Portanto, a inefetividade pode ocorrer por reduo ou por ausncia do efeito esperado. Isso pode ocorrer por problemas com a qualidade do medicamento, interaes medicamentosas, uso inadequado, resistncia ou tolerncia do paciente ao medicamento (Meyboom et al., 2000). Alguns autores tm discutido sobre a proporo que a inefetividade teraputica vem alcanando entre as notificaes de eventos adversos com medicamentos. Tal fato ocorre, tanto em pases em desenvolvimento, como nos desenvolvidos (FIGUERAS et al., 2002). No HCFMRP-USP, as notificaes de suspeita de inefetividade teraputica, tambm, aumentaram, nos ltimos anos, e, por isso, so separadas das notificaes de reaes adversas. As notificaes de suspeitas de inefetividade teraputica so as mais complexas de ser investigadas, pois, como j citado, diversos so os fatores que podem influenciar a efetividade de um medicamento: a indicao incorreta, a posologia inadequada, a via de administrao errada, a existncia de interaes medicamentosas, de interaes medicamento-alimento, de incompatibilidades com materiais mdico-hospitalares, com solues diluentes, alm da forma com que o mesmo foi transportado, armazenado nas diversas etapas at a administrao ao paciente. Esses parmetros devem ser analisados, durante a investigao, para que seja estabelecida a causa da inefetividade, buscando resposta pergunta: o problema no produto ou no processo? Os passos para a investigao de SIT podem ser observados na figura 3. Analisados todos esses parmetros e, descartadas essas possibilidades, o profissional pode prosseguir com a investigao, questionando, ento, o fabricante do medicamento. Na prtica, h casos em que no se consegue comprovar a inefetividade do medicamento, j que, muitas vezes, os laudos de controle de qualidade demonstram que o teor de princpio ativo est dentro dos parmetros estabelecidos, oficialmente. Infelizmente, esse problema est acima das possibilidades de os farmacuticos hospitalares comprovarem, competindo Anvisa tal anlise e, por isso, as notificaes desses casos devem ser encaminhadas para essa entidade. Ao final de todo o processo investigativo de SIT, os notificadores devero receber carta de agradecimento pela sua notificao.

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CONSIDERAES FINAIS
A determinao e a padronizao do fluxograma so importantes para definir como devem ser realizadas as investigaes, facilitando o processo investigativo, reduzindo o seu tempo, tornando-o mais completo e confivel. Os farmacuticos hospitalares que atuam na farmacovigilncia podem, de acordo com cada realidade, desenvolver seus prprios fluxogramas de investigao. Um processo investigativo realizado com qualidade fundamental para a tomada de decises em farmacovigilncia, fomentando aes corretivas e preventivas, promovendo assim, a segurana dos pacientes.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ANVISA, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Disponvel em: http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/conceito_glossario.htm Acessado em 12 de agosto de 2008(a). BRASIL. Ministrio da Sade. Portaria 3916, de 30 de outubro de 1998. Poltica Nacional de Medicamentos. Braslia. 1998. CAMARGO, A.L.; FERREIRA, M.B.C.; HEINECK, I.. Adverse drug reactions: a cohort study in internal medicine units at a university hospital. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2006. 62: 143-149. COELHO, H.L.. Farmacovigilncia: um instrumento necessrio. Cad. Sade Pub., 1998. 14:4. EDWARDS, I.R.; BIRIELL, C. Harmonisation in pharmacovigilance. 1994. Drug Saf. 1994, Feb; 10(2):93-102. DIAS, M.F.. Introduo Farmacovigilncia. In: Storpirts, S.; Mori, A.L.P.M.; Yochiy, A.; Ribeiro, E.; Porta, V.. Farmcia Clnica e Ateno Farmacutica. 2008. 489 p. FIGUERAS, A.; PEDRS, C.; VALSECIA, M.; LAPORTE, J.R.. Therapeutic Ineffectiveness. Heads or Tails? Drug Saf. 2002; 25 (7): 485-487. MEYBOOM, R.H.B. et al..Casual or causal? The role of causality assessment in pharmacovigilance. Drug Saf. 1997; 17(6):374-389. MEYBOOM, R.H.B.; LINDQUIST, M.; FLYGARE, A.K.; BIRIELL, C.; EDWARDS, R.. The Value of reporting Therapeutic Ineffectiveness as an Adverse Drug Reaction. Drug Saf. 2000; 23(2): 95-99. NARANJO, C.A.; BUSTO, U.; SELLERS, E.M.; SANDOR, P.; RUIZ, I.; ROBERTS, E.A.; JANECEK, E.; DOMECQ, C.; GREENBLETT, D.J. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin. Pharmacol. Ther., 1981. 30(2):239-245. VAN DEN BENT, P.M.L.A.; EGBERTS, A.C.G.; LENDERINK, A.W.; VERZIJL, J.M.; SIMONS, K.A.; VAN DER POL, W.S.C.J.M.; LEUFKENS, H.G.M.. Adverse drug events in hospitalized patients. A comparison of doctors, nurses and patients as sources of reports. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1999. 55:155-158.

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Figura 1 Fluxograma de Investigao de Notificaes de Queixas Tcnicas, desenvolvido e utilizado pelo Gerenciamento de Riscos do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo.

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Figura 2 Fluxograma de investigao de notificaes de suspeita de reaes adversas a medicamentos, desenvolvido e utilizado pelo Gerenciamento de Riscos do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo.

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Figura 3 Fluxograma de investigao de notificaes de suspeita de inefetividade teraputica, desenvolvido e utilizado pelo Gerenciamento de Riscos do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo.

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Tabela 1 Algoritmo de Naranjo et al. (1981), utilizado para determinao da causalidade de Reaes Adversas a Medicamentos.

Questes 1. Existem notificaes conclusivas sobre esta reao? 2. A reao apareceu aps a administrao do frmaco? 3. A reao melhorou quando o frmaco foi suspenso? 4. A reao reapareceu quando da sua readministrao? 5. Existem causas alternativas (at mesmo outro frmaco)? 6. A reao reaparece com a introduo de um placebo? 7. A Concentrao plasmtica est em nvel txico? 8. A reao aumentou com dose maior ou reduziu com dose menor? 9. O paciente j experimentou semelhante reao anteriormente com medicamentos de mesmo frmaco? 10. A reao foi confirmada por qualquer evidncia objetiva?

Sim

No

Desconhecido

Soma Scores

+1 +2 +1 +2 -1 -1 +1 +1

0 -1 0 -1 +2 +1 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0

+1

+1

0 Total

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Tabela 2 Somatrio de scores proposto por Naranjo et al. (1981) resultado da utilizao do Algoritmo, a fim de determinar a causalidade de Reaes Adversas a Medicamentos. Somatrio dos Scores 9 ou + 5a8 1a4 0 ou Classes de causalidade Definida Provvel Possvel Duvidosa

Marco Aurlio Schramm Ribeiro

Ilenir Leo Tuma

Eugenie Desire Rabelo Neri

Este encarte foi idealizado e organizado pela Comisso de Farmcia Hospitalar do Conselho Federal de Farmcia (Comfarhosp), composta pelos farmacuticos hospitalares Marco Aurlio Schramm Ribeiro, Presidente (CE), Ilenir Leo Tuma (GO) e Eugenie Desire Rabelo Neri (CE). O e-mail da Comisso comfarhosp@cff.org.br

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