LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES)

DEFINICION:

El LES es el prototipo de enfermedad Autoinmune Sistémica. Todos los órganos

pueden verse afectados , siendo frecuente la pleuritis, pericarditis, nefritis,
artritis o sd. Raynaud*.Produce un cuadro clínico heterogéneo y muy variable.
Su etiología es desconocida. Se caracteriza por la presencia de múltiples
autoanticuerpos que participan en la lesión celular, siendo el más característico
el anti-DNA nativo (DNAn) y la posterior formación de inmunocomplejos (IC)

Actualmente se ha producido una mejora tanto en la mortalidad como en el

pronóstico.

HISTORIA:

El término lupus viene del latín lobo, esto hace referencia a las alteraciones
cutáneas por acción del sol que padecían estos enfermos las cuales les
obligaban a salir sólo de noche (como los lobos).

CARACTERISTICAS EPIDEMIOLOGICAS:

La prevalencia del LES en España es de 50/100000 y la incidencia de 7/100000.

Se trata de una enfermedad mucho más frecuente en mujeres, debido a la
influencia hormonal, en una relación de 9/1 en cuanto a los hombres. La
diferencia entre hombres y mujeres se iguala cuando la enfermedad aparece
en menores de 14años o mayores de 65años. Aparece con mucha más
frecuencia, entre los 17-35 años, periodo fértil (en los apuntes del profesor 15-
40años). De mayor gravedad en determinadas etnias (afro-americanos,
hispanos, asiáticos).

ETIOLOGIA:

Encontramos dos tipos de factores: predisponentes y desencadenantes. No hay

un factor único que motive la enfermedad.

• Predisponentes:
 - Factores genéticos: su influencia se apoya en la existencia de una alta
concordancia de la enfermedad entre gemelos univitelinos y la mayor
frecuencia de aparición en los miembros de una misma familia. LES se
asocia a los antígenos HLA-DR2, HLA-DR3 y Drw52a, algunos pacientes
presentan alelos nulos (inexistentes) para los genes HLA que codifican el
complemento y son portadores de déficit totales o parciales de
componentes del complemento (C2 y C4 ).

- Factores hormonales: la alta incidendia femenina en su época fértil, junto

con la infrecuente aparición antes de la menarquia y durante la
menopausia y las agudizaciones durante la toma de anticonceptivos orales
confirman la influencia hormonal del LES, atendiendo a la variación en el
nivel de Estrógenos. También se produce una mejora con el embarazo
aunque durante el puerperio se agudiza, lo que se explica por el aumento
en los niveles de Prolactina durante este periodo.

- Factores infecciosos: retrovirus, bacterias?.

- Factores ambientales: luz u.v (se recomiendan a estos pacientes el uso de

fotoprotectores), fármacos como Hidralazina, Procainamida, agentes
químicos como el humo del tabaco que contiene aminas aromáticas que
producen un empeoramiento de las lesiones cutáneas.

• Desencadenantes:

• Patogenia: La conjunción de los factores genéticos, ambientales y

hormonales favorece el desarrollo de diversas alteraciones inmunes, cuya
consecuencia fundamental es la hiperactivación de los linfocitos B, con
la consiguiente producción de distintos autoanticuerpos que favorecen la
lesión tisular. También se producen otras alteraciones autoinmunes
mediadas por IC que se depositan en los distintos tejidos,
linfocitoscitotóxicos e interleuquinas que contribuyen también al daño
celular.

CLINICA:
1. Manifestaciones generales: los síntomas constitucionales son
frecuentes durante los brotes de la enfermedad y en el debut de la
misma:

- astenia

- debilidad

- fiebre, cuando se presenta se plantea constantemente si se debe a

una infección a simplemente a la actividad de la enfermedad.

- pérdida de peso

2. Manifestaciones Músculoesqueléticas: presentes en el 90% de los

casos.

 Articulares:

- Poliartralgias

- Poliartritis no erosiva (es de tipo erosivo en <10%) y de tipo

simétrico. Es la manifestación más característica (80-90%). La
artritis aguda puede afectar a cualquier articulación y con
frecuencia tiene una distribución similar a la de la Artritis
Reumatoide (predominio en articulaciones pequeñas de manos,
muñecas y rodillas.) pero es menos destructiva.

- Artropatía de Jaccoud: artritis de tipo intermitente donde no son

frecuentes las erosiones pero si que lo son las deformidades
articulares reductibles. Este tipo de artropatía también se da en la
fiebre reumática.Ejemplos de este tipo de deformidades son el
pulgar en z o en cuello de cisne.

- Hiperlaxitud articular.

 Afectación tendinosa:

- Tenosinovitis, es una manifestación precoz del LES.

 - Roturas tendinosas espontáneas, sobre todo en los tratados se
forma crónica con esteroides. La rotura del tendón de Aquiles
produce el signo del hachazo: tendón roto más equimosis
alrededor.

 Afectación muscular:

- Miositis (Lúpica), caracterizada por debilidad y dolor muscular.

- Miopatía esteroidea (yatrogenia)

- Fibromialgia en el 20-30% de los casos.

 Otras:

• Necrosis aséptica del hueso (osteonecrosis) la cual se debe a que

los IC se depositan en los vasos a modo de trombos
impidiendo el riego normal del hueso.

• Artritis infecciosa.

• Osteoporosis, debida tanto a la propia enfermedad como al

tratamiento con corticoides.

3. Manifestaciones Cutáneas: 2 tipos:

- ESPECIFICAS:

 Lupus eritematoso cutáneo agudo: de aparición brusca, al inicio

de la enfermedad o en forma de brote. Lesiones poco graves
que desaparecen en días o semanas sin dejar cicatriz. Se suele
presentar con fiebre y poliartralgias.

- Eritema malar: lo más característico, dispuesto en “alas de

mariposa”, sobre la nariz o mejillas. Con frecuencia
aparecen tras la exposición solar. AP: Rash: lesión que a
simple vista se asemeja a las lesiones del sarampión, cuya
histología muestra un patrón inflamatorio inespecífico con
PMN y vascularización. Con inmunofluorescencia existen
depósitos inmunes en la unión dermo-epidérmica, que
 cuando se objetiva en piel sana es de utilidad diagnóstica:
Test de la Banda Lúpica

- Lesiones eritematosas generalizadas.

- Ampollas

 Lupus eritematoso subagudo: pápulas eritematosas o

papuloescamosas muy aparentes. Aparece en zonas de
exposición solar y cursan en brotes, especialmente en los meses
de primavera o verano, persistiendo durante semanas o meses.
Desaparecen sin dejar cicatriz, aunque si que pueden dejar
hiperpigmentación. Son lesiones confluentes. Buen pronóstico al
no asociarse frecuentemente a manifestaciones clínicas renales
o neurológicas. Sin embargo cuando se asocia a
manifestaciones sistémicas se caracteriza por: el predominio de
síntomas articulares, fiebre y pleuropericarditis, una mayor
frecuencia del fenotipo HLA B8 y HLA DR3 y por la presencia de
anti Ro/SSA+ relacionado con el Lupus Eritematoso Congénito
que cursa con bloqueo cardiaco y muerte intraútero.

- Lupus psoriasiforme

- Lupus anular policíclico.

Responde al tratamiento con esteroide tópicos y

antiinflamatorios.

 Lupus eritematoso crónico:

Lupus Discoide Crónico: cuadro semejante a la psoriasis

con zonas descamadas. Se caracteriza por placas
aritematosas , engrosamiento cutáneo y un área central
hipopigmentada que tiende a la cronicidad Aparece en
zonas de exposición solar, sobre todo en la región malar y
cabeza, si aparece en el tronco o extremidades se
denomina LE Diseminado. Deja cicatrices atróficas
patentes y no suele tener repercusión sistémica.
 Lupus profundo: afectación de la grasa subcutánea.

Eritema periungeal y vasculitis digital.

Ulceras y aftas orales

Alopecia asociada al lupus discoide crónico, más

manifiesta en fases agudas de la enfermedad

Lesiones secundarias a fotosensibilidad

– INESPECIFICAS: variedad de lesiones cutáneas, que no son

específicas, pero sí muy frecuentes y que, en general orientan hacia la
naturaleza multiorgánica del proceso:

• Paniculitis

• Lesiones urticariales

• Vasculitis

• Livedo reticularis

• Lesiones de mucosa

• Alopecia

• Otras: liquen plano, psoriasis, porfiria

4. Manifestaciones Renales: la afectación del riñón es un dato pronóstico de

la enfermedad. El análisis de orina con sedimento y bioquímica es
fundamental en el seguimiento de estos pacientes.

 NEFRITIS LUPICA:

- Es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad.

- Cualquier componente del riñón puede afectarse

- Clínica variable: HTA, proteinuría...

 - Necesidad de un control análitico estricto, con control de: TA,
niveles de creatinina, sedimento urinario, etc.

.- Clasificación:

 Clase I: Normal (1-4%)

 Clase II: Glomerulonefritis Mesangial(20%)

 Clase III: Glomerulonefritis proliferativa focal(25%)

 Clase IV: Glomerulonefritis proliferativa difusa(37%).Peor

pronóstico!

 Clase V: Glomerulonefritis membranosa(13%)

 Clase I: Normal:

– Cambios mínimos en el mesangio por depósito de IC sólo visibles

con M.E y técnicas de inmunofluorescencia.

– Poco frecuente (1-4%)

 Clase II: Glomerulonefritis Mesangial:

– Depósito de IC limitado al mesangio, entre las asas tubulares.

– Puede haber aumento de celularidad en el mesangio

– Clínica poco sintomática: hematuria asintomática, proteinuria leve.

– No necesita tratamiento específico

 Clase III: Glomerulonefritis proliferativa focal: (considerada el estadio

inicial de la difusa)

– Puede haber hematuría leve y proteinuria

– Proliferación de células mesangiales y endoteliales

– <50% de glomérulos afectados:

– desestructuración
 – afectación de vasos

– depósito de IC

– infiltrado de PMN

 Clase IV: Glomerulonefritis proliferativa difusa: Peor pronóstico!

– La forma más frecuente

– >50% de glomérulos afectados

– Las características histológicas anteriores se acentúan:

– ↑ infiltrado de PMN

– engrosamiento de las asas capilares “asas en alambre”

– necrosis y formación de semilunas de reparación

– depósitos subendoteliales de IC

– esclerosis

– atrofia

– Clínica:

– HTA. Es importante monitorizar la TA

– Proteinuria (Sd. Nefrótico)

– Hematuria

– Insuficiencia Renal

– Tratamiento: Esteroides + inmunosupresores (Ciclofosfamida,

Micofenolato

 Clase V: Glomerulonefritis membranosa:

- Mala respuesta al tratamiento

 - Curso y pronóstico moderado, no evoluciona a insuficiencia renal
crónica

- Depósito de IC subepiteliales e intramenbranosos

- Engrosamiento membranoso

- Proteinuria, que puede ser controlada, consiguiendo un buen

pronóstico.

Esta clasificación muchas veces es muy difícil de establecer, pues se trata de

alteraciones que van evolucionando. Por este motivo, además de esta
clasificación histológica, se tienen en cuenta otros hallazgos denominados:
Indices Histológicos de Actividad y Cronicidad

-Indice de actividad: límites (0-24).Valora lesiones indicativas de actividad

como por ejemplo lo son los trombos hialinos, semilunas epiteliales, asas de
alambre…

-Indice de cronicidad: limites (0-15). Valora lesiones indicativas de

cronicidad, como por ejemplo la esclerosis, fibrosis…

5. Manifestaciones Neuropsiquiátricas:

 Se caracterizan por su gran variabilidad clínica

 Diagnóstico eminentemente clínico

 Se afectan tanto el SNC como el periférico

 Escasa correlación entre la clínica y las alteraciones estructurales

 2/3 manifestaciones son secundarias a:

– sepsis

– uremia

– HTA

– fármacos (psicosis esteroidea)

 – complicaciones metabólicas

– microinfartos (un ictus en una mujer joven debe hacernos sospechar

en esta enfermedad)

 Diagnóstico diferencial con Esclerosis Multiple mediante estudio

radiológico debido a la similitud en los mecanismos patogénicos

Complicaciones Clínicas más frecuentes:

 SNC:

- Cefaleas (la más frecuente y la más inespecífica). Suele ser

refractaria a los analgésicos

- Ictus (trombosis/hemorragia). Indicada la anticoagulación

permanente

- Corea, de aparición precoz y asociada a anticuerpos

antifosfolípidos

- Epilepsia o crisis convulsivas.

- Meningitis aséptica

 Pares craneales: Neuritis óptica.

 Médula: Mielitis transversa.

 SN Periférico: multineuritis.

 De tipo psiquiátrico:

- Sd. Orgánico Cerebral o Confusional Agudo (estupor, delirio,

pensamiento incoherente…). Se relaciona con los brotes lúpicos o
con fases de fiebre. Es la manifestación neuropsiquiátrica más
frecuente del LES.Es recuperable.

- Cuadros de psicosis, debidos a yatrogenia por corticoides o a la

propia enfermedad los cuales se asocian con la presencia de Ac
antiproteína P ribosomal.
 - Depresión, que puede preceder al desarrollo de la enfermedad.

6. Manifestaciones Pulmonares:

- Pleuritis, lo más frecuente (30-60%)

- Neumonitis lúpica. : poco frecuente (1-12%), cursa con fiebre, tos,

hemoptisis, infiltrados pulmonares bilaterales. Algunos enfermos
pueden llegar a desarrollar un cuadro de Neumonitis Intersticial
Difusa crónica que evoluciona a Fibrosis Pulmonar e Insuficiencia
Respiratoria Aguda. Puede llevar al paciente al desarrollo brusco de
una Insuficiencia Respiratoria Aguda grave.

- Hemorragia pulmonar.

- Derrame pleural bilateral, semejante a un exudado con glucosa

normal

- HT pulmonar, de menor gravedad que en la esclerodermia.

7. Manifestaciones Cardiacas:

-PRIMARIAS:

• Pericarditis, lo más frecuente, muchas veces asintomática.

• Miocarditis, se sospecha cuando existe cardiomegalia inexplicada,

arritmias o alteraciones en la conducción.

• Endocarditis verrucosa o de Libman.Sach, que cursa con vegetaciones

asépticas en las valvas silentes. Se relaciona con la propia enfermedad,
el tratamiento esteroideo prolongado y la presencia de Ac
antifosfolípidos.

• Enfermedad coronaria

-SECUNDARIAS: Induficiencia Cardiaca debida a:

• Miocardiopatia hipertensiva

• HT pulmonar
 • Arterioesclerosis presente en LES de larga evolución

• Toxicidad debida al tratamieto inmunosupresor.

• Endocarditis bacteriana favorecida por el tratamiento inmunosupresor.

ALTERACIONES SEROLÓGICAS Y DE LABORATORIO:

Existen una serie de alteraciones que son características del LES, y son:
elevación de VSG + leucopenia + linfopenia + anemia + autoanticuerpos +
células LE.

1. Velocidad Sedimentación Globular: la elevación de la VSG en el LES se

debe principalmente a la abundancia de autoanticuerpos, es decir, que
existe una hipergammaglobulinemia que se puede ver en un
proteinograma. En el LES no se suele elevar ninguno de los demás
reactantes de fase aguda generados por el hígado. Por tanto, si en un
paciente con LES hacemos analítica y encontramos VSG combinado con
elevación de otro reactante (ej: proteína C reactiva), querrá decir que
además del LES hay un proceso concomitante que causa esa elevación (ej:
infección).

2. Sistema del Complemento: la formación de gran cantidad de

inmunocomplejos por unión de los abundantes auto-Ac a las moléculas
propias del organismo supone una activación constante del sistema del
complemento (SC) por la vía clásica. De esta manera se consumen las
proteínas del SC y aparece una hipocomplementemia.

En los periodos de enfermedad en que se reduce el nº de auto-Ac el SC no se

activa de manera constante, de modo que hay tiempo suficiente para
fabricar proteínas del SC y normalizar sus valores.

Así se ve que la determinación de las concentraciones de proteínas del SC de

manera periódica y constante es un buen indicador de la evolución de la
enfermedad. Se suelen determinar: C3 + C4 + CH50. Algunos pacientes
presentan un déficit congénito de C2 (lo que puede explicar en parte la
patogenia de LES).
3. Leucopenia + Linfopenia + Anemia: la anemia se debe la mayor parte de
las veces a una hemólisis mediada por auto-Ac dirigidos contra los propios
hematíes. Es una anemia hemolítica con test de Coombs +.

4. Células LE: fueron descubiertas en 1948 y fue la primera prueba específica

para el Dx del LES. En realidad son células cuyos núcleos han sido atacados
por Ac tipo anti - DNA + Histonas, de modo que el núcleo (morado) se vuelve
picnóctico, se fragmenta y es fagocitado por un PMN (rosado y granulado).

5. Autoanticuerpos: su conocimiento es importante por las siguientes

razones: a) Forman parte importante de la patogenia. b) Correlación con el
grado de actividad de la enfermedad. c) Elevada sensibilidad y especificidad
de algunos de ellos para LES. d) Relación estrecha entre ciertos autoAc y
determinadas formas clínicas.

El 95 % pacientes con LES presenta autoAc dirigidos frente a estructuras

nucleares, y se les da el nombre genérico de ANAs (antinuclear antibody). Un
5 % de los pacientes con Les son seronegativos (no existencia) para los ANA,
pero en cambio presentan autoAc frente a estructuras celulares no
contenidas en el núcleo.

AutoAc antinucleares (ANAs):

• Anti-DNA: los podemos ver en el 60 % de los pacientes. Los hay de 2

tipos:

 antiDNA simple (una cadena): son los más frecuentes, aunque

son poco específicos, al estar presentes en otras enfermedades
autoinmunes.

 antiDNA nativo (doble cadena): sólo aparecen en LES por lo que

su determinación tiene valor Dx. Además su cuantificación es útil
para el seguimiento de la enfermedad y de las complicaciones
renales.

Para detectar los anti DNA se utilizan 2 técnicas:

  Radioinmunoanálisis (RIA), que recibe el nombre de técnica de
Farr.

 Utilizando un microorganismo llamado Crithidia luciliae, que

posee buena diana de ADNdoble. Lo que se hace es poner suero
del paciente con sospecha de LES en el cultivo, y luego se hace
una inmunofluorescencia para ver si existen o no Ac antiDNA que
reaccionen. Es fácil y barata, por eso se usa + que RIA.

• Anti DNA + Histonas: es responsable de la aparición de las células LE,

que no son +q células con un núcleo picnóctico fragmentado (morado)
que son fagocitadas por PMN (rosados y granulados).

• Anti-Histonas: aparecen en el 50-70 % de LES y con menor frecuencia

en AR, artritis crónica juvenil… Dentro del LES presenta máxima
frecuencia en la forma inducida por fármacos (lupus-like). La
procainamida + quinidina producen elevación de los Ac contra las
histonas H2a y H2b, mientras que isoniazida + hidralazina elevan los
Ac frente a todos los tipos de histonas.

• Anti-Ribonucleoproteínas: están dirigidos contra los complejos de ARN

y proteínas del nucleolo y la maquinaria de transcripción en la
cromatina. Hay 2 tipos que son:

 Anti-Sm: se llaman así porque el paciente en que se identificaron

se llamaba Smith. Aparecen sólo en 10-30 % casos, pero son
casi patognomónicos de LES (ya que no parecen en ninguna otra
patología). No se asocia con ninguna manifestación clínica
determinada.

 Anti-U1 nRNP: su presencia se asocia con el fenómeno de

Reynaud y enfermedad mixta del tejido conectivo.

AutoAc no nucleares:

• Anti-P: están dirigidos contra las proteínas de los ribosomas del

citoplasma celular. Aparecen sólo en el 15 % de los casos, pero son
 casi patognomónicos de LES (ya que no parecen en ninguna otra
patología). Se asocia en especial con la aparición de psicosis lúpica
(afectación SNC).

• Anti-Ro (SSA): dirigido contra ribonucleoproteínas del citoplasma.

Aparece en el 40 % del LES, pero: es más frecuente en el Sd. Sjögren,
menos frecuente en otras enf autoinmunes e incluso lo posee un 1 %
población sana. Se asocia con: fotosensibilidad + EPID + linfopenia +
lupus del neonato (% % NN de madres con LES sufren bloqueo
cardiaco congénito por antiRo) + lupus cutáneo subagudo.

• Anti-La (SSB): dirigido contra ribonucleoproteínas del citoplasma.

Aparecen en el 15 % de LES, pero también son más frecuentes en Sd.
Sjögren. Se asocian con la aparición del lupus senil.

PATRONES DE ENFERMEDAD:

Existen una serie de situaciones clínicas en las que la aparición del LES tiene
interés por sus consecuencias, y que son: lupus neonatal + lupus gestacional +
lupus like (inducido por fármacos) + lupus latente.

1. Lupus latente: se incluyen en esta categoría a todos aquellos pacientes que

presentan a lo largo de los años toda una constelación de síntomas y signos
característicos del LES (siempre leves y nunca graves como afectación renal o
neural), pero que no llegan a cumplir los criterios diagnósticos. Esta situación
puede prolongarse durante años y nunca puede predecirse cuando va a
evolucionar a un lupus verdadero. Administraremos solamente Tx sintomático.

2. Lupus inducido por fármacos (lupus-like): se incluyen en esta categoría a

aquellos pacientes que estando previamente bien, sin ningún signo o síntoma
de LES en su vida pasada, comienzan a presentar la clínica y serología
característica por ingesta de una serie de fármacos. El cuadro remite y la
serología se normaliza poco tiempo después de retirar el fármaco responsable.

El cuadro clínico es generalmente leve (artritis) sin manifestaciones graves

(renales y neurales), y en el 90 % casos aparecen ANA + anti-histonas.
Los fármacos para los cuales este efecto se ha demostrado son:
Clorpromazina, Metildopa, Hidralazina, Procainamida e Isoniazida. Si un
paciente con LES necesita tomar alguno de estos fármacos (ej: isoniazida para
la TBC) no hay contraindicación, porque los estudios demuestran que su
administración en pacientes con LES previo no agrava la clínica.

3. Lupus neonatal: una madre embarazada que padezca LES es capaz de

transferir al embrión / feto por vía trasplacentaria autoAC. Estos suelen ser
generalmente IgG de tipo anti-Ro y anti-La (con elevado tropismo cardíaco).

Las manifestaciones clínicas que pueden aparecer en el NN son:

 Lesiones cutáneas lúpicas.

 Hepatoesplenomegalia.

 Leucopenia + trombopenia + anemia hemolítica.

 Linfadenopatías.

 Bloqueo cardíaco congénito.

Estas alteraciones se deben a la acción de los autoAc sobre los tejidos del NN.
DE aquí se derivan 2 consecuencias importantes: el origen de la enfermedad es
el organismo materno, pero el que sufre las consecuencias (mediadas por los
autoAc) es el NN. Por tanto, pasados unos 6-12 meses desde nacimiento, las
IgG maternas desparecen del suero del NN y el cuadro se resuelve por sí
mismo.

Así todas las alteraciones desaparecen puesto que son reversibles, con
excepción del bloqueo cardíaco congénito, que es irreversible. Es una
alteración que lleva asociada una alta mortalidad. Para evitarlo es necesario
que en la gestante con LES se hagan ECOs frecuentes sobre las semanas 18-24
y se coloque un marcapasos fetal intrauterino.

4. Lupus en gestantes: generalmente la fertilidad en mujeres con LES es

normal, aunque epidemiológicamente se encuentren elevados: amenorrea +
abortos espontáneos + fetos prematuros.
Existen una serie de situaciones que contraindican el embarazo en ♀ con LES:

 LES activo, en especial si necesita Tx con inmunosupresores.

 Complicaciones viscerales graves (neuropatía activa o IR sin HTA).

Asimismo existen otras situaciones en ♀ con LES que no contraindican el

embarazo, pero que pueden complicarlo, por lo que los controles prenatales
deben ser más frecuentes y cuidadosos. Esas circunstancias son:

 Presencia de Ac antifosfolípido, sobre todo del isotipo IgG

(anticoaguloante).

 Presencia de Ac anti-Ro y/o anti-La.

 Hipocomplementemia persistente.

 Antecedente de complicación obstétrica previa (preeclampsia y

eclampsia).

 Antecedente de lupus neonatal en hijos previos.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL LES:

Dada la existencia de una gran variedad de signos clínicos, analíticos y

serológicos (todos ellos válidos desde un punto de vista estricto), se hace
necesaria la creación de una serie de criterios diagnósticos que nos permitan
estandarizar y comparar los diagnósticos entre distintos hospitales.

Estos criteios han sido revisados por la Arthritis Rheumatism Association (ARA)
en 1982 y 1997:

1. Erupción malar.

2. Lupus discoide (lupus eritematoso cutáneo crónico).

3. Fotosensibilidad.

4. Úlceras orales y/o nasofaríngeas.

5. Artritis.
 6. Serositis:

a) Pleuritis.

b) Pericarditis.

7. Enfermedad renal:

a) Proteinuria persistente > 0,5 gramos /24 horas

b) Cilindros celulares.

8. Enfermedad neurológica:

a) Convulsiones en ausencia de fármacos o metabolopatías

sospechosas.

b) Psicosis en ausencia de fármacos o metabolopatías sospechosas.

9. Enfermedad hematológica:

a) Anemia hemolítica, con reticulocitosis.

b) Leucopenia (< 4.000/mm3 en 2 o más determinaciones).

c) Linfopenia (< 1.500/mm3 en 2 o más determinaciones).

d) trombocitopenia (< 100.000/mm 3 en ausencia de fármacos

sospechosos).

10. Trastorno inmunológico:

a) Anticuerpos antifosfolípido o anticoagulante circulante lúpico

positivo.

b) Anti-DNA nativo positivo.

c) Anti-Sm positivo.

d) Test luético (sífilis = lúes) no treponémico falsamente positivo

durante 6

meses. Se debe demostrar la negatividad de las pruebas

treponémicas
 (TPI y FTA).

11. Anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, detectados por técnicas de

inmunofluorescencia, una vez descartada el consumo de fármacos

capaces de

producir cuadros de lupus inducido (lupus-like).

SE considera que existe LES certero cuando se presentan ≥ 4 criterios de

forma simultánea o seriada en un intervalo de observación.

PRONÓSTICO:

Hace unos 30 años la situación del LES era muy distinta de la que tenemos en
la actualidad: se observaba una elevada tasa de mortalidad (TM= 80 %), que
era máxima durante el período de actividad de la enfermedad (primeros 5
años), mientras que en periodos posteriores la TM era mucho menor.

En la actualidad, gracias al desarrollo más adecuado de los tratamientos y

sobre todo al diagnóstico temprano de la enfermedad y complicaciones por las
revisiones periódicas que se hace a estos pacientes, la situación se ha
invertido: la TM durante el periodo activo (5 primeros años) es de sólo 5 %. Por
tanto, ahora la mayor mortalidad se localiza en años posteriores, con la
aparición de:

 Infecciones.

 Complicaciones renales.

 Complicaciones neurológicas.

 Complicaciones cardiovasculares: en los últimos años va ganando en TM

la arteriosclerosis, en la que aparte de producirse un daño mediado por
lo autoAc, parece que los abundantes corticoides del Tx juegan un papel
importante. Por eso en la actualidad se tiende a restringir los esteroides a
los periodos de máxima actividad.

TRATAMIENTO:
Dada la gran variabilidad de manifestaciones clínicas que puede presentar
cada paciente y las diferencias del curso evolutivo que existen entre pacientes
con características similares, es necesario individualizar el tratamiento,
adaptándolo del mejor modo posible al paciente en cada caso.

Los principales fármacos que se pueden utilizar en el LES y sus particularidades

son los siguientes:

AINEs: se utilizan en el tratamiento sintomático de las manifestaciones

musculoesqueléticas + fiebre + serositis leves. Hay que tener en cuenta que
los AINEs pueden interferir con las manifestaciones del lupus del siguiente
modo:

• Renal: neuropatía intersticial y membranosa.

• Neural: cefalea, acúfenos, confusión y depresión. Es posible que el

ibuprofeno cause un cuadro de meningitis aséptica (no causada por
microorganismos).

• Hepático: los salicilatos (ej: AAS) puede producir hepatitis.

Estas alteraciones que son inducidas por los AINEs pueden ser confundidas con
las provocadas por el LES, llevándonos a un diagnóstico erróneo sobre la
gravedad del cuadro.

Corticosteroides: son los fármacos + importantes en el Tx del LES, pues su

administración tanto en fase aguda como en reagudizaciones resuleve casi
todas las manifestaciones clínicas. Se debe utilizar del siguiente modo:

• Dosis bajas y medias (< 60 mg/día): por vía oral (VO) para enfermedad
activa leve + vía tópica para el rash cutáneo + iyección intralesional para
el lupus discoide.

• Dosis altas (> 60 mg/día) por VO o IV se reserva para situaciones graves

como son:

 Nefritis lúpica grave.

 Lupus neuropsiquiátrico grave.

  Trombocitopenia grave (< 30.000 plaquetas/mm3).

 Anemia hemolítica autoinmune.

 Neumonitis aguda.

 Vasculitis con afectación visceral.

Los efectos secundarios de los esteroides (sobre todo si se usan a altas dosis
con regularidad) impiden su uso a largo plazo. Nunca debe prolongarse > 6-8
semanas. Pasado ese tiempo pueden ocurrir 2 situaciones:

• Remisión o atenuación de síntomas: reduciremos progresivamente la

dosis hasta llegar a la mínima dosis que nos permita controlar la clínica.
Si es posible los daremos en una única dosis matinal y en días alternos.

• Si la clínica persiste a pesar de las dosis altas no subiremos los

esteroides, sino que los asociaremos a otros fármacos inmunosupresores.

Antimaláricos: los más utilizados son cloroquina e hidroxicloroquina, y se

utilizan para el tratamiento de las lesiones cutáneas y para el control de la
enfermedad, por lo que pueden asociarse con AINEs y corticoides, lo que
facilita la reduciión de dosis de esto últimos.

Tienen un efecto tóxico importante que es la retinopatía por lesión macular.

Para minimizar su aparición se administra la dosis mínima posible y se hacen
revisiones oftalmológicas periódicas.

Inmunosupresores: a diferencia de los corticoides necesitan un intervalo de

semanas para desarrollar sus efectos, por lo que si los damos durante una
reagudización será necesario asociarlos con esteroides. De este modo, los
esteroides actúan primero reduciendo los síntomas, y los inmunosupresores
toman el relevo después, lo que nos permite reducir los corticoides.

Los más utilizados son: ciclofosfamida + clorambucil + azatioprina +

ciclosporina + metotrexato + mofetil micofenolato.
 • Ciclofosfamida: es un potente agente inmunosupresor que ejerce su
efecto sobre la inmunidad humoral (anticuerpos y complemento), que
debe usarse de manera cuidadosa por sus efctos tóxicos:

 Depresión de médula ósea.

 Amenorrea

 Oligo / azoospermia.

 Alteraciones gastrointestinales.

 Alopecia.

 Infecciones recurrentes.

 Cistitis hemorrágicas: aparece en el 15 % casos, con

telangiectasias, fibrosis y degenración de la pared vesical en un
carcinoma.

Para evitar los efctos tóxicos se recomienda: control hematológico +

sedimento urinario + mantener buena diuresis mediante hidratación
adecuada + administración intermitente.

En el caso de la GN lúpica membranoproliferativa los mejores resultados

se han obtenido asociando corticosteroides y pulsos intravenosos de
ciclofosfamida iv (mensuales durante los primeros 3 meses y después
trimestrales) en dosis de 1 g/m² de superficie corporal o inferior en caso
de insuficiencia renal o leucopenia.

• Mofetil micofenolato: es un inmunosupresor con menores efectos

tóxicos que la ciclofosfamida, con una dosis de 250-500 mg/día con una
periodicidad de 3 -6 semanas.

Las indicaciones para el uso de este fármaco son:

 Enfermedad grave o con afectación de algún órgano vital, que no

responde a dosis altas de prednisona (1mg/kg/día) tras varias
semanas de tratamiento y según la gravedad del cuadro clínico.
  Afectación de un órgano vital que recurra al reducir la dosis de
corticosteroides o que exija para su control una dosis de
mantenimiento inaceptablemente alta.

 Toxicidad intolerable a los corticoides (diabetes que requiera

insulina, osteoporosis con fracturas vertebrales, hipertensión
arterial importante, etc..) en un paciente que precisa de
tratamiento prolongado con corticoides para controlar el proceso.

 Determinadas manifestaciones clínicas, como la glomerulonefritis

proliferativa difusa, donde estudios controlados han demostrado la
superioridad de la ciclofosfamida asociada a esteroides, frente a
esteroides solos.

Sd. ANTIFOSFOLÍPIDO (Sd. HUGHES)

INTRODUCCIÓN:

Es un conjunto de alteraciones serológicas y manifestaciones clínicas que se

deben a la existencia de una serie de autoAc que van dirigidos contra los
fosfolípidos y fosfolipoproteínas de la membrana plasmática de las células
propias. Loa autoAc anti-FL se hallan presentes en el 3% porblación sana y
pueden aumentar de manera transitoria en situaciones de infección o bajo
administración de fármacos, sin ninguna repercusión clínica.

El Sd. Antifosfolípido (SAFL) puede presentarse de 2 maneras:

• Primario: aparecen las alteraciones clínicas y serológicas propias del

SAFL pero no está sociado ni englobado dentro de ninguna otra
enfermedad autoinmune.

• Secundario: aparece asociado oenglobado en el contexto de otra

enfermedad autoinmune (ej: LES). DE heco, aproximadamente el 34 % de
los pacientes LES presentan en suero autoAc tipo anti-FL.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
La clínica del SAFL se basa fundamentalmente en un estado de
hipercoagulabilidad inducido por los autoAc que da lugar a fenómenos
tromboembólicos tanto a nivel venoso como arterial. En la actualidad es la
forma de trombofilia adquirida + frecuente.

Trombosis Arterial: como en la enfermedad cerebrovascular (ictus, ataque

isquémico transitorio, alteraciones de la conducta, epilepsia o demencia
multiinfarto en pacientes jóvenes), en las extremidades (isquemia, gangrena),
cardiacas (IAM), trombosis de la arteria renal, gangrena digital o infarto
hepático.

Trombosis Venosa: como tromboflebitis ( en los miembros inferiores), que

frecuentemente producen tromboembolismos pulmonares que pueden terminar
en hipertensión pulmonar. También en hígado pueden producir un Sd. De Budd-
Chiari (trombosis venosa suprahepáticas), o trombosis de venas retinianas.

Abortos de Repetición: el 50 % de los casos se presenta durante 2º-3º

trimestre de la gestación. Está + relacionado con el isotipo IgG del Ac anti-FL
dirigido contra un Fl en particular: la cardiolipina. Estos abortos de repetición
se deben a las múltiples trombosis de los vasos placentarios. También es
posible que no se produzca un aborto, pero entonces el resultado es un parto
prematuro debido a: preeclampsia + insuficiencia placentaria + CIR por
descenso del aporte sanguíneo placentario.

Otras manifestaciones: estas manifestaciones no tienen una base trombótica

comprobada por lo que su asociación con los Ac anti-FL es discutible. Son:
trombocitopenia, anemia hemolítica, lívedo reticularis, mielitis transversa, Sd.
Guillen Barré, corea, endocarditis de Libman-Sacks y necrosis avascular.

Sd AFL CATASTRÓFICO: los pacientes con títulos muy elevados de Ac anti-FL

pueden presentar un cuadro clínico de comienzo agudo y evolución fatal
caracterizado por trombocitopenia, distress respiratorio del adulto, fracaso
multiorgánico (generalmente cerebral y cardiaco) y muerte. Aunque su
patogénesis es desconocida, se atribuye a trombosis de grandes y pequeños
vasos y microcirculación. Se ha observado disminución acusada de los títulos
de anticuerpos en estos cuadros, por lo que sería atribuible a su consumo.
Ningún tratamiento se ha mostrado eficaz, una anticoagulación y plasmaféresis
adecuadas parecen aconsejables.

ALTERACIONES DE LABORATORIO:

En el SAFL, como su propio nombre indica, los parámetro alterados son los
autoAc anti-FL. Por tanto, para detectra su elevación en suero recurrimos a 3
tipos de técnicas:

• Determinación indirecta de anti-FLP: se utliza un sustrato que contiene

un FL (cardiolipina) al que se suma una muestra del suero del paciente,
esperando a ver la reacción de aglutinación. Si existen estos Ac, es un
test falsamente positivo de sífilis (lúes).

• Determinación anticoagulante lúpico: mediante técnicas

coagulométricas se pone de manifiesto la existencia de autoAc dirigidos
contra el complejo protrombinasa.

• Determinación directa de anti-FLP: en los últimos años se han

perfeccionao métodos directos que son mucho más sensibles y
específicos, desterrando a los de+, siendo el ELISA la técnica más usada
por los hospitales.

NOTA 1: dado que los anti-FLP son un grupo muy heterogéneo de autoAc, es
posible que no puedan determinarse simultáneamente el anticoagulante lúpico
y los anti-FLP. No es porque no existan los anti-FLP, es porque pertenecen a una
variedad que no es detectada por las pruebas.

NOTA 2: si destruye la protrombinasa → menor destrucción trombina → mayor

cantidad de trombina → hipercoagulabilidad. Entonces ¿por qué se lo llama
anticoagulante, si es procoagulante?. El señor Hughes observó que esta
sustancia (los autoAc contra protrombinasa) que se extraía del suero de
pacientes con LES tenía efecto procoagulante in vivo pero en los tubos de
ensayo del laboratorio cambiaba sus propiedades paradójicamente, pasando a
tener efecto anticoagulante in vitro. Por eso decidió llamarlo
anticoagulante lúpico.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS:
Para poder estbalecer con seguridad un diagnóstico de SAFL deben cumplirse
una serie de condiciones, tanto clínicas como serológicas.

Criterios Serológicos: consiste en la detrminación de estos parámetros:

anticoagulante lúpico + IgM anti-FLP + IgG anti-FLP. Las pruebas deben ser
positivas en ≥ 2 ocasiones, realizadas con un intervalos de 6 semanas.

Criterios Clínicos: consiste en la comprobación de estas situaciones.

• Trombosis arteriales / venosas en cualquier territorio.

• Muertes fetales ≥ 10 semana gestación en fetos normales.

• Parto prematuro (≤ 34 semanas) por preeclampsia o insuficiencia

placentaria.

• ≥ 3 abortos consecutivos, espontáneos y no justificados por otra causa,

antes de 10 semana de gestación.

Se considera que existe un SAFL cuando coinciden simultáneamente:

Sd AFL = ≥ 1 criterio clínico + ≥ 1 criterio serológico

TRATAMIENTO:

En primer lugar hay que decir que todas las medidas terapéuticas que se han
puesto en práctica para reducir el nº de Ac anti-FL (corticosteroides +
inmunosupresores + plasmaféresis) han sido un completo fracaso, por lo que el
único tipo de tratamiento que cabe aplicar el la anticoagulación de por vida
para contrarrestar el estado de hipercoagulabilidad, evitando así las trombosis
y los abortos de repetición.

Otro punto intersante a reslatra es que esta tratamiento no está exento de

riesgos, ya que una anticoagulación mal calibrada (o bien calibrado pero que
coincida en un determinado momento de la evolución de la enfermedad con
anti-FL bajos) puede llevara a la aparición de complicaciones hemorrágicas
mortales.
Profilaxis Trombótica Primaria: se aplica en aquellos casos en los que se ha
detectado títulos elevados de anti-FL pero las trombosis todavía no han
ocurrido. No existe un acuerdo sobre este punto, perio lo que se hace es:

• Eliminación de FR protrombóticos: tabaquismo + HTA +

hipercolesterolemia + diabetes + anticonceptivos orales.

• Dosis bajas de antiagregantes como el AAS (75-150 mg/día).

Profilaxis Trombótica Secundaria: se aplica en aquellos casos en los que

además de la detección de anti-FL en suero ya se ha producido uno / varios
episodios de trombosis. Tampoco sobre este punto existe acuerdo: unos
dicen que el Tx debe aplicarse a todos, mientras que otros dicen que sólo debe
darse Tx a los casos graves.

En cualquier caso el Tx se basa en la administración de anticoagulación oral

(warfarina en literatura inglesa), que tiene las siguientes características:

• Duración prolongada, que puede llegara a ser de por vida.

• Mantener un INR ≥ 3 (índice estyandarizado para medir la potencia de

coagulación de la sangre), lo que es mucho mayor que en otra terapias y
puede ser muy peligrosa por la hemorragia.

• Debe hacerse controles periódicos para vigilar el INR y la dinámica de

coagulación.

• Si las trombosis son de repetcicón, se sumarán antiagregantes como el

AAS (75-150 mg/día).

Profilaxis en Gestación: para evitar los abortos o partos prematuros debidos a

las trombosis placentarias podemos plicar varias medidas según la situación de
la gestante:

• No antecedentes de abortos ni trombosis: con la dministración diaria de

antiagregante a baja dosis es suficiente (AAS 75-150 mg/día).
• Antecedentes de aborto / antecedente de trombosis: en el caso de que
se presenten estas 2 condiciones por separado o de manera simultánea,
se recomienda:

 Antiagregantes tipo AAS a dosis medias-altas.

 Retirada de anticoagulación oral durante 1º y 2º trimestrre, ya que

tiene efecto teratógeno.

 Sustituir anticoagulación oral por heparina cálcica IV de bajo peso

molecular durante todo el embarazo y el puerperio.