PREPARATELE PSIHOTROPE grupe de preparate farmacologice ce influeneaz sfera emotiv, asociativ i comportamental i sunt utilizate n dereglrile activitii psihice

a omului. Remediile psihotrope se subdivizeaz n: I. Psiholeptice ce includ neurolepticele, tranchilizantele, sedativele. II. Psihoanalepticele din care fac parte antidepresivele, psihostimulantele (excitantele SNC), nootropele, analepticele (stimulantele medulare, bulbare i generale). III. Timoizolepticele (normotimicele) care includ preparatele de litiu, valproaii, carbamazepina, blocantele canalelor de calciu. IV. Psihodislepticele sau psihozomimeticele (derivaii acidului lizerginic, mexalina etc.). Neurolepticele preparate cu aciune primar asupra anumitor sisteme mediatoare capabile s combat excitaia psihomotorie i s amelioreze manifestrile n limitele psihozei Clasificarea II. dup aspectul clinic A. Neuroleptice sedative - clorpromazin, levomepromazin, droperidol, cloprotixen, clozapn, tioridazin etc. B. Neuroleptice antipsihotice - metofenazat, clorpripazin, trifluperidol, haloperidol, fluspirilen, pimozid, tioproperazin, flufenazin, sulpirid, pipotiazin etc.

I. Clasificarea neurolepticelor dup structura chimic

Derivaii fenotiazinici I.Alifatici clorpromazin levomepramazin triflupromazin propazin

Derivaii difenilbutilpiperidinici - penfluridol - pimozid - fluspirilen

Derivaii butirofenonici - haloperidol - droperidol - trifluperidol - benperidol - metorin

II. Piperidinici tioridazin periciazin pipotiazin perimetazin III.Piperazinici - trifluoperazin - flufenazin perfenazin tioproperazin - proclorperazin

Diverse grupe - clozapin - sulpirid - amisulpirid - rezerpina - sultoprid - loxapin - risperidon - tiaprid - carbidin

Derivaii tioxantinici clorprotixen tiotixen clopentixol flupentixol

Mecanismul de aciune al neurolepticelor Ele posed capacitata de a influena asupra diferitor sisteme de mediatori, manifestnd urmtoarele aciuni. 1) -adrenoblocant; 2) M-colinoblocant; 3) H1-histaminolitic (H1-antihistaminic); 4) Dopaminoblocant; 5) serotoninolitic. De obicei, aciunile blocante sunt centrale i periferice, dar predomin cele centrale. Blocheaz att receptorii postsinaptici, ct i cei presinaptici (care regleaz procesul de eliberare a mediatorilor dup principiul feed back invers). Deci, la administrarea neurolepticelor receptorii postsinaptici sunt blocai, iar n fanta sinaptic poate fi surplus de mediator. Spectrul de aciune al neurolepticelor 1) Efectul sedativ (sau neuroleptic). Se manifest prin: - somnolena, slbiciune, apatie, deprimare (inhibiie) psihic i motorie; - deprimarea iniiativei voinei interesului fa de mediul nconjurtor; - dereglri vegetative (stri de colaps etc). 2) Efectul antipsihotic se manifest prin: - nlturarea schimbrilor personalitii i dereglrilor comportamentelor; - oprirea delirului, halucinaiilor maniilor; - efecte de reactivare datorit crora se ntoarce interesul de mediul nconjurtor, a iniiativei; - dereglri extrapiramidale. La baza efectului sedativ st preponderent aciunea -adrenoblocant i mai puin cea M-colinoblocant i H1-antihistaminic, iar a celui antipsihotic preponderent aciunea dopaminoblocant i mai puin cea serotoninolitic. Neurolepticele sedative posed un efect rapid i se folosesc ca tratament iniial n strile de psihoze cu excitaie, agresivitate, precum i de urgen n cazurile de excitaie psihomotorie de diferit genez. Neurolepticele antipsihotice la rndul lor sunt de elecie n psihozele cu manifestri stabile ca delir, halucinaii, manii, dereglri de compartament i gndire. 3) Potenarea aciunii analgezicelor, anestezicelor hipnoticelor i altor deprimante ale SNC, inclusiv alcoolului. Acest efect este cauzat n deosebiri de aciune adrenoblocant i mai puin M- i H1-histaminoblocant. Se manifest prin amplificarea efectului i duratei de aciune a preparatelor din grupele respective. Tot odat se poteniaz i aciunea negativ a acestor remedii asupra centrilor vitali (respirator etc). Aceast performan este mai pronunat la neurolepticele sedative. Dintre acestea cel mai frecvent se folosete droperidolul pentru efectuarea neuroleptanalgeziei n asociere cu fentanilul sub denumire de talamomal. 4) Efectul antivomitiv este cauzat de blocarea receptorilor dopaminergici i serotoninergici din zona declanatoare a centrului vomei. Neurolepticele pot fi efectivee n voma produs de unii metabolii intermediari ai metabolismului

(azotemie, graviditate, boala actinic), de unele preparate medicamentoase (morfin, apomorfin, antitumorale etc), precum i n cea survenit n timpul sau dup anestezia general. Voma ce ocolete aceast zon este rezistent la neuroleptice. Dup potena aciunii antivomitive preparatele formeaz urmtorul lan n ordine descrescnd : pimozid > droperidol > clorpriprazin > trifluperazin > flufenazin > sulpirid > clorpromazin. 5) Efectul miorelaxant se manifest prin diminuarea tonusului musculaturiii striate i activitii motorii. n cadrul tratamentului psihozelor mai frecvent este nedorit. Se utilizeaz preponderent pentru tratamentul strilor spastice dup ictus, traume cerebrale, afeciuni medulare, jugularea convulsiilor i statutului epileptic. n situaii acute se recurge la clorpramazin, levomepromazin, droperidol, iar n cele cronice la tioproperazin, periciazin, tioridazin. 6) Efectele vegetative se manifest prin diminuarea reactivitii sistemului cardiovascular, tonusului organelor interne, motilitii i secreiei tubului digestiv, cauzate de nlturarea emoiilor negative i atragerea organelor interne n reaciile psihice. Un rol anumit i se acord aciunii sedative. La bolnavi se pot constata aa efecte vegetative ca: a) hipotensiv datorit aciunii alfa-adrenoblocante centrale i periferice, ndeosebi pentru neurolepticele sedative. Aceasta este manifest mai evident la nceputul tratamentului, n caz de hipertensiune arterial sau criza hipertensiv. n unele cazuri se pot declana stri hipotensive, chiar pn la colaps, cu o tahicardie reflectorie. b) atropinice datorit aciunii M-colinoblocante periferice cu uscciune n gur, hiposalivaie, constipaie, midriaz etc. 7) Efectul hipotermic cauzat de diminuarea activitii centrilor termoreglatori (aciune alfa-adreno i serotoninoblocant) i termoproduciei, precum i vasodilataiei i pierderilor de cldur. Acesta este mai manifest n cazul folosirii anestezicelor generale i temperaturii cauzate ale mediului. Hipotermia mai pronunat este la neurolepticele sedative, care se pot utiliza n situaii critice n componena diferitor coctailuri cu scop antipiretic, sau pentru realizarea hipotermiei dirijate n cazul unor intervenii chirurgicale ce necesit diminuarea metabolismului i consumului de oxigen la nivelul esuturilor. 8) Efecte endocrine manifestate prin diminuarea eliberrii rilizing hormonilor hipotalamusului i respectiv a secreiei ACTH, TTH, ADH, oxitocinei, hormonilor gonadotopi (LH, FSH). De rnd cu aceasta se constat o cretere a secreiei prolactinei (pn la 10 ori), care inhib aciunea gonadotopinelor asupra glandelor sexuale cu micorarea secreiei lor i dezvoltarea ulterioar a atrofinei. S-a depistat deasemenea o hiperproducie a hormonului melahostimulant. Indicaiile neurolepticelor. A. n clinica de psihiatrie: 1) excitaie psihomotorie n: - recidivarea, (acutizarea maladiilor psihice; - traume, infecii, perioada postoperatorie, situaii psihotraumatice (calamniti, catastrofe etc);

- sindromul de abstnen (alcoolism etc). Se solicit, de regul, utilizarea neurolepticelor sedative. 2) Tratamentul psihozelor cu halucinaii, manii, agresivitate etc n: - diferite forme de schizofrenie; - psihozele maniacal depresive (faza maniacal); - dereglri psihice n afeciunile organice ale creierului, epilepsie; - psihoze endogene. Sunt preferate, de regul, neurolepticele cu aciune antipsihotic. 3) Stri intermediare ca: psihopatii, excitaie exagerat, agresivitate, dereglri de comportament la copii i vrstnici pe perioade scurte n scopul coreciei comportamentului. B. n clinica de boli interne: 1) vegetoneuroze n cardiopatia ischemic, boala ulceroas, perioada climateric etc.(de perioritate neurolepticele, moi cu un efect tranchilizant i antidepresiv moderat tioridazin, clorprotixen, sulpirid, metofenazat, trifluperidil etc); 2) greaa, voma de origine central, voma gravidelor (nu se recomand n primul tremestru din cauza efectului teratogen); 3) pentru efectuarea neuroleptanalgeziei n cadrul interveniilor chirurgicale (talamonal); 4) potenarea efectului analgezicelor n cazul tumorilor inoperabile, combustiilor grave etc. (droperidol, clorpromazin etc); 5) urgenele hipertensive (droperidol, clorpromazin, levomepromazin) ca remedii de rezerv, n cazul refracteritii la alte antihipertensive; 6) tratamentul complex al ocului traumatic, combustiv numai dup lichidarea deficitului volumului sngelui circulant pentru ameliorarea microcirculaiei (droperidol, clorpromazin, levomepromazin etc), 7) stri spastice ale musculaturii striate dup ictus, traume cerebrale etc; 8) strile febrile critice sau pentru efectuarea hipotermiei dirijate (clorpromazin, levomepromazin, droperidol etc). Contraindicaiile i precauiile pentru utilizarea neurolepticelor 1) coma barbituric i alcoolic (pericol de deprimare a centrilor vitali); 2) glaucom cu unghi nchis; 3) adenom de prostat; 4) ateroscleroz avansat (impun mult pruden din cauza hipotensiunii excesive); 5) vrstnici (destul de sensibili la efectul sedativ i antihipertensiv); 6) parkinsonism; 7) epilepsia; 8) afeciuni hepatice i renale (risc de cumulare); 9) icterul gravidelor; 10) graviditate (ndeosebi I trimestru), lactaia; 11) accidentele alergice la neuroleptice.

1) 2)

3) 4)

5) 6) 7) 8)

Reaciile adverse ale neurolepticelor Sedaie, somnolen, depresie; Dereglri extrapiramidale manifestate prin: a) sindrom parkinsonian rigiditate, bradikinezie, tremor, facies imobil mai frecvente la vrstnici i apar n prima lun de tratament. Simptomele pot diminua sau disprea dup 2-4 luni de tratament continuu, mai rar pot persista timp mai ndelungat. O tulburare nrudit o prezint tremorul perioral (sindromul iepurului) care poate surveni dup mai multe luni de tratament. Pentru nlturarea acestor efecte nedorite pot fi folosite antiparkinsonienele din grupul colinoblocantelor centrale (trihexifenidil etc.). b) acatisia se manifest prin nelinite i agitaie motorie, cu tendin de micorare continu. Apare uneori n decursul primelor dou luni de tratament cu neuroleptice i slab este influenat de colinoblocantele centrale. c) reacii distonnice acute survin la unii bolnavi n primele zile de tratament, mai frecvent la copii i adulii tineri, i se manifest prin: spasme tonice, protruzia limbii, grimase faaciale, crize oculogire, tonticolis, scolioz, lordoz, opistotonus. De regul, sunt trectoare i cedeaz la anticolinergicele centrale i benzodiazepine sau la oprirea tratamentului. d) diskineziile tardive reprezint o complicaie grav i survin, de regul, dup ani de tratament,. Se manifest prin deskinezii orale i faciale (micri de mestecare, micri ale limbii, grimase faciale) asociate, n cazuri severe, cu tulburri motorii hiperkinetice de tip coreoatetozic. e) sindromul malig, manifestat prin rigiditate muscular, hipertermie, sudoraie profuz i deshidratare, stare confuziv, instabilitate vegetativ etc, care apare, dei rar, n primele sptmni de tratament sau la creterea dozei. Are o mortalitate nalt (circa 20%) i se consider ca o varietate a tulburrilor extrapiramidale acute. Dereglri oftalmice retinopatie, matitatea cristalinului, ce survin la circa 2030% din bolnavii tratai cu neuroleptice. Tulburri vegetative cauzate preponderent de aciunea alfa-adrenoblocant i M-colinoblocant. a) hipotensiune arterial pn la colaps, congestie nazal, tahicardie etc. b) uscciune n gur, midriaz, creterea presiunii intraoculare, constipaie, miciune dificil etc. Tulburri endocrine manifestate la femei prin amenoree, galactoree, teste de sarcin fals pozitive, creterea libido-ului, iar la brbai prin ginecomastie, diminuarea libido-ului i ntrzierea ejaculrii. Afeciunii hepatotoxice nsoite de icter, mai frecvente la derivaii fenotiazinici. Reacii alergice de tip erupii cutanate etc. Afectarea toxic sau imunoalergic a hemopoezei cu agronulocitoz, anemie hemolitic.

9) Inhibiia centrilor vitali (respirator etc). 10) Creterea masei corporale prin stimularea apetitului . Farmacocinetica neurolepticelor Parametrii. Absorbia. La administrarea enteral absorbia este imprevizibil i neuniform, dei posed o lipofilitate nalt. Respectiv biodisponibilitatea oscileaz ntre 30-60%. Aceasta poate fi cauzat de metabolismul presistemic n mucoasa intestinal i/sau de efectul anticolinergic prin diminuarea motilitii gastrice i intestinale. Injectarea i/m contribuie la creterea de 4-10 ori o biodisponibilitii, precum i a vitezei de penetrare n circuitul sanguin. Cu mult mai lent se absorb la introducerea i/m preparatele prolongate sub form de enantat, decanoat etc. Dar i la administrarea i/m absorbia de asemenea este inegal, cauzat, probabil, de precipitarea local i/sau influena asupra vaselor. Distribuia. Neurolepticele datorit lipofilitii nalte, destul de uor penetreaz n organe i esuturi, manifestnd totodat o afinitate nalt fa de proteinele plasmatice, membranele celulare, acumulndu-se n esuturile creierului, pulmoni i alte organe bogat vasculorizate. Distribuia se face preponderent n esuturi i organe, inclusiv, creier datorit unui volum de distribuie mare (13-30 l/kg), depind cu mult concentraiile plasmatice. Neurolepticele penetreaz uor bariera placentar din care cauz dozele mari pot provoca dereglri extrapiramidale la nou-nscut. E deficil de stabilit corelaia dintre nivelul seric al neurolepticelor i efectul clinic. Aceasta poate fi influenat de vrst, sex, masa corporal, fumat, care la rndul lor vor influena metabolismul i distribuia preparatelor. Concentraia plasmatic determin manifestarea efectelor periferice (adrenergice i colinergice) i mai puin a celui antipsihotic, pentru realizarea cruia sunt necesare deseori ctevai zile sau sptmni. Metabolismul. Neurolepticele se pot metaboliza prin oxidare, demetilare, hidroxilare, conjugare (cu acid glucuronic) i dehalogenizare. Aceste procese pot avea loc nu numai n ficat, ci i n pulmoni, creier, rinichi, intestin. Metabolismul presistemic n intestin se amplific prin efectul colinolitic. n procesul metabolizrii se pot forma un numr mare de metabolii, o parte fiind activ. T0,5 al majoritii neurolepticelor clasici variaz ntre 20 i 40 ore, dar care poate crete la utilizarea ndelungat i a formelor retard pn la 4-20 zile. Respectiv crete i durata de aciune de la 1,5 la 4 sptmni. Stabilizarea unnei concnetraii de echilibru ce semnific efectul clinic, are loc lent la o perioad egal cu 4-5 T0,5. n dependen de doz se creaz o concentraie de echilibru respectiv, care la majorarea dozei va crete ceea ce impune ca majorarea ulterioar s fie fcut doar peste 4-5 T0,5. Dup cteva sptmni de tratament concentraia n ser a neurolepticelor (ndeosebi o fenotiazinelor) se poate micora, datorit, posibil, a efectului de autoinducie a metabolismului sau prin micorarea absorbiei din cauz aciunii anticolinergice. Din aceste motive iniial eficacitatea terapeutic poate fi asigurat cu doze mai mici, urmrind ca ulterior acestea s fie mai mari. Eliminarea (excreia). Deoarece majoritatea neurolepticelor se metabolizeaz eliminarea lor va avea loc sub form neactiv prin urin i bil. Excreia sub form

activ poate s constituie 1-5%. Elimianarea din snge are loc mai rapid dect din esuturi (datorit afinitii mari fa de proteine i Vd mare). Metaboliii neurolepticelor se pot determina n urin timp de cteva luni dup suspendarea preparatului. O parte din neuroleptice se pot elimina i prin laptele matern, ns semnificaia clinic nu este stabilit. Interaciunile neurolepticelor Neurolepticele n genere prezint un risc redus de interaciuni medicamentoase ns e necesar de menionat c: I neurolepticele pot potena efectele 1) deprimantelor SNC (barbituricelor, benzodiazepinelor, anestezicelor generale analgezicelor, alcoolului etc.) cu pericolul inhibiiei centrului respirator); 2) antihipertensivelor (simpatoliticelor, alfa-adrenoliticelor, metildopei etc); 3) antihistaminicelor i colinoliticelor; 4) miorelaxantelor; 5) fenitoinei (fenotiazinele inhib metabolismul ei); 6) diazoxidei (cu potenarea hiperglicemiei); 7) antidepresivelor triciclice (ndeosebi a reaciilor adverse- aritmii, hipotensiune arterial, convulsii prin creterea concetraiei lor n plasm); 8) srurilor de litiu i IMAO (crete riscul reaciilor adverse). II neurolepticele pot diminua efectele: 1) epinefrinei (utilizarea acesteia pe fondalul hipotensiunii produse de neuroleptice poate provoca efect parodoxal). 2) insulinei i antidiabeticelor orale; 3) clonidinei i guanetidinei; 4) stimulantelor SNC; 5) anticoagulantelor; 6) paracetamolului, levodopei, digoxinei, srurilor de litiu (diminuarea absorbiei). III. Aciunea neurolepticelor se poate micora sub influena: 1) amfetaminelor; 2) dopaminomimeticelor; 3) fenitoinei, carbamazepinei (micorarea concentraiei haloperidolului, clozepinei); 4) unor anbicoagulante; 5) antacidelor; 6) barbituricelor (accelereaz metabolismul); 7) anticolinesterazicelor, colinomimeticelor. V. Efectele neurolepticelor pot fi potenate de: 1) deprimantele SNC 2) alprazolam i buspiron (cresc concnetraia haloperidolului flufenazinei). 3) H2-histaminoblocante (cimetidina reduce metabolismul).