Micofenolato de mofetilo (MMF) El MMF es el ester 2-morfolinoetilico del acido micofenolico, un cido orgnico dbil, liposoluble, derivado del

hongo penicillium stoloneferum. Y que al entrar al organismo por va oral o intravenosa se trasforma por hidrlisis, rpidamente en el metabolismo activo acido micofenolico (MPA) es un proceso de metabolizacin pre sistmica completa. Se une a protenas plasmticas (albumina) en un 97% , su biodisponibilidad es del 94%; adems de que el MPA se metaboliza rpidamente por la glucoronil trasferasa para formar el glucoronico fenolico del acido micofenolico, el cual no puede penetrar las membranas celulares por lo tanto es inactivo pero en ciertos tejidos como la epidermis se expresa una enzima -glucoronidasa la cual lo convierte de un metabolito inactivo a uno activo MPA y es finalmente eliminado por orina en donde aproximadamente el 87% como glucoronico fenolico, el 1% como MPA ; el 6 % en heces y el resto ingresa al circuito de circulacin enterohepatica. Adems es un potente inhibidor no competitivo y reversible de la inosin 5monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) la cual es una enzima importante para la sntesis de nucletidos de novo de purinas; lo cual provoca que tenga efectos muy importantes como son la inhibicin de la proliferacin celular de linfocitos T y B ya que dependen exlcusivamente de la ruta de sntesis de novo para sintetizar nucletidos de purina pues esto es provocado por la deplecin del GMP intracitoplasmatico (y consecuentemente el GTP y dGTP) , aunque tambin es capaz de inhibir la proliferacin de clulas de msculo liso humano y de clulas mesangiales. Tambin se produce alteracin en la glicosilacin de molculas de adhesin, induccin de apoptosis tras a la activacin celular e inhibicin de la enzima sintasa de oxido ntrico inducible (iNOS).

Dicho frmaco est indicado en la profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientes sometidos a trasplante alognico renal, cardiaco o heptico as como en alteraciones inflamatorias y en trastornos dematologicos (psiarosis, dermatitis atpica, conectivopatas: lupus eritematoso cutneo, poliarteritis nodosa, vasculitis urticariana; enfermedades ampollares: pnfigo vulgar, epidermlisis ampollar adquirida, pnfigo paraneoplsico). Las propiedades anti-inflamatorias del MMF son muy importantes ya que ayuda en enfermedades renales o sistmicas en las que la respuesta inflamatoria sea un componente importante en la induccin y/o progresin del dao tisular. En estudios recientes se ha comprobado que el MMF reduce significativamente la incidencia de rechazo agudo en los principales estudios clnicos de pacientes con trasplante renal, hgado y corazn; ya que el rechazo agudo se ha identificado como un importante factor de riesgo para falla crnica del aloinjerto (Meier-Kriesche, 2000). Por ejemplo en receptores de trasplante de corazn, tambin tratados con ciclosporinas y esteroides, los pacientes del grupo de MMF mostraron una necesidad significativamente menor de tratamiento en comparacin con los pacientes del grupo de azatriopina a los 6 meses postrasplante (Kobashigawa, 1998). Los pacientes del grupo de MMF experimentaron una reduccin del 45% en la mortalidad a 1 ao en comparacin con pacientes de azatriopina. Adems se le han descubiertos nuevos prodigios como sus efectos no nefrotxicos, nefroprotectores y cardioprotectores para asi mejorar la sobrevida del injerto asi como la reduccin significativamente en los indicces de rechazo agudo tardio en comparacin con la azatioprina que se confirmaron travs del estudio del anlisis de datos del USRDS/UNOS. Los anlisis rigurosos de los datos del USRDS con ms de 66,000 pacientes han demostrado una significativa ventaja de sobrevida para los pacientes de trasplante renal que reciben MMF. Ningn otro frmaco inmunosupresor ha sido validado de esta manera. De hecho, los datos son

ms importantes debido a que demuestran un beneficio significativo para los pacientes que reciben MMF en las condiciones de la vida real, fuera del ambiente controlado de un estado clnico. La ventaja de sobrevida del paciente tambin se produce en pacientes de trasplante de corazn tratados con MMF es suficientemente potente para permitir la reduccin de la dosis de inmunosupresores ms txicos que promueven falla renal y enfermedades cardiovasculares. El impacto superior que tiene MMF en la sobrevida del paciente no se deteriora con los factores de alto riesgo identificados como son baja compatibilidad y raza afroamericana. El MMF adems de no ser nefrotxico, tampoco favorece deterioro por nefrotoxicidad en riones nativos o trasplantados como se ha demostrado en estudios clnicos aleatorios, controlados a gran escala (Sollinger, 1995; Kobashigawa, 1998; Wiesner, 2001). La terapia con MMF con MMF surgi como un factor protector para pacientes independientemente de la presencia o ausencia de rechazo agudo, lo cual respalda las observaciones de estudios experimentales en los que se encontr que el MMf previene el desarrollo del rechazo crnico (Ojo,2000; Meire- Kriesche, 2003), puesto que reducen la capacidad de los linfocitos para adherirse a las clulas endoteliales de manera que una menor cantidad puede entrar al injerto y participar en el rechazo. La MMF reduce tambin el riesgo de desarrollar enfermedad de la arteria coronaria mediante la inhibicin de la produccin de anticuerpos anti-vimetin ya que estos estn asociados con el desarrollo de enfermedad de la arteria coronaria en pacientes con trasplante cardiaco,; con lo cual nos habla de otra propiedad cardioprotectora. Tambin inhibe la proliferacin de clulas de musculo liso, una propiedad que puede contribuir a la eficacia a largo plazo y a su efecto cardioprotector; asimismo inhibe la proliferacin de fibroblastos, que son responsables de la generacin de fibrosis (Zeier, 2002). Este puede ser uno de los mecanismos que contribuyen a uno de sus efectos nefroprotector. El MMF es altamente efectivo y reduce el riesgo de malignidad o enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELPT) a largo plazo. Ya que los pacientes trasplantados corren un mayor riesgo de desarrollar malignidad debido a la inmunosupresin continua y algunos de los tipos de cncer observados ms continuamente en el postrasplante son linfomas y cncer de piel ( Boubenider, 1997; Pennb 1993) la ELPT se refiere a un grupo diverso de enfermedades potencialmente serias que incluyen hiperplasia de clulas B y existe una estrecha asociacin entre el ELPT e infeccin por virus Epstein-Barr (VEB). El riesgo de ELPT se ha asociado con el uso de un inmunosupresor especifico, como el anticuerpo monoclonal OKT3 (anti-CD3. Los estudios de la Res United Network for Organ Sharing (ONUS) y del Estudio Colaborativo de Trasplantes de Canad y Europa en los registros Heidelberg (CTS), confirmaron que el MMF provee inmunosupresin efectiva a travs de un perodo prolongado sin incrementar el riesgo del linfoma/ELPT u otro tipo de lesiones malignas. COMENTARIO El ahorro de agentes inmunosupresores txicos se volvi ms seguro con la aparicin del MMF; debido a su mayor potencia inmunosupresora, seguridad y eficacia comprobadas a largo plazo, y a un perfil cardioprotector, nefroprotector y no nefrotoxico, se inicio una nueva era de modificacin de esquemas. Los beneficios de dicho frmaco permiten su uso con seguridad para desechar los inhibidores de calcineurina y esteroides en poblaciones selectas de pacientes sin reintroducir o empeorar factores de riesgo cardiovascular.