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FUNCIN DE LA CELULA MADRE Y LA DIFERENCIACIN

Las clulas madre se encuentran en todo el cuerpo y se pueden definir como una poblacin de clulas indiferenciadas capaces de auto-renovacin por tiempo indefinido y la generacin de un funcional progenie de clulas altamente especializadas. Las clulas madre tienen diferentes propiedades proliferativa y funciones dependiendo de su ubicacin fsica o compartimento tisular. Las clulas madre hematopoyticas (HSC) se caracterizan por la capacidad de auto-renovacin y diferenciarse en todos los lineages sanguneos maduros. Hematopoyesis es un proceso continuo de desarrollo en el que HSCs son las que toman decisiones especficas de destino de las clulas, produciendo la diversos lineales en la sangre.

La generacin y mantenimiento de un nmero adecuado y los tipos de clulas maduras requieren de una compleja red de reglamentacin que se comprende por completo. la diferenciacin y la proliferacin de las clulas hematopoyticas estn regulados por las interacciones del estroma con solubles y unidos a clulas-citocinas.

El HSCs ms primitivas expresan en la superficie de la clula un antgeno CD34 y receptores de los factores de crecimiento hematopoytico principios de accin:

La cinasa dominio del receptor (KDR [FLK-1]), Factor de crecimiento endotelial vascular, Positivo reguladores de desarrollo hematopoytico, c-kit y FLT-3, que puede ser utilizado para ex vivo expansin de HSCs.5 HSCs para el trasplante se pueden obtener de la mdula sea (MO) o perifrico sangre.

La reconstitucin hematopoytica de clulas madre trasplantadas por va intravenosa para el microambiente hematopoytico en los nichos de La medula osea (BM). El intento de usar clulas madre hematopoyeticas (HSC) en medicina regenerativa, lo que se llama homing o anidamiento es una de varios pasos que implica la activacin secuencial de adhesin de moleculas. La quimiocina derivado de clulas estromales factor-1 (SDF-1) fue el primero en identificar quimiotctica para los monocitos, linfocitos y clulas CD34 + celular homing, CXCR4 + progenitores son activados por el SDF-1 y ligandos, tales como la molcula de adhesin intercelular-1 y la molcula-1 de adhesin vascular celular, que facilitan la adhesin a clulas endoteliales. Las clulas que expresan niveles insuficientes de CXCR4 desconectan y volver al torrente sanguneo.

En los seres humanos, SDF-1 arrestos CXCR4 + clulas madre, facilitan extravasacin a travs de la matriz extracelular barreras BM en los compartimentos hematopoyticas. SDF-1, macrfagos y la protena

inflamatoria-1 activan la unin de las clulas CD34 + a la fibronectina matriz proteica extracelular a travs de la activacin del antgeno-5 (VLA) -5 y VLA-4 recetores de la integrina. Finalmente, la migracin de las clulas madre llegar a "nichos de clulas madre", donde que interactan con las clulas de apoyo, las molculas de adhesin, SDF-1 y factores de crecimiento. Las clulas madre verdadera se divide lentamente, evitando el agotamiento por limitar la expansin y volviendo a un estado de latencia cuando los compartimentos maduran, son completamente reconstituidos. A pesar de condiciones adversas en el husped Los Nichos BM, la infusin de CMH se generan suficientes progenitores para repoblar el sistema anfifrion (host) hematopoyticas con maduracin de las clulas. Granulocitos y macrfagos unidades formadoras de colonias retorno a los niveles normales dentro de 2 aos del trasplante. Justificacin de hematopoyticas trasplante de clulas madre cmo el trasplante de otras Las indicaciones de trasplante de clulas madre hematopoyticas (TPH) dependen de la condicin mdica del paciente, el los objetivos teraputicos, y la disponibilidad y la fuente de las clulas madre. En 2006, el Centro Internacional de La sangre y la investigacin del trasplante (IBMTR) recogio datos de ms de 400 centros de trasplante de todo el mundo y encontr que las hemopatas malignas (premalignas) son las indicaciones ms comunes para los trasplantes alognicos TPH. Leucemia mieloide aguda (LMA) representa el 33% de HSCTs alognico, la leucemia linfoblstica aguda 16%, la leucemia mieloide crnica del 6%, otros tipos de leucemia y preleucemias 18%, Hodgkin linfoma (HL) y noEl linfoma de Hodgkin (NHL) el 12%, y el mieloma mltiple (MM) 3%.

TABLA 1 TRASTORNOS TRATADOS CON CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS (TCPH)

No Malignas La anemia aplsica La anemia de Fanconi El sndrome de Diamond-Blackfan Enfermedad de clulas falciformes talasemia Hemoglobinuria paroxstica nocturna El sndrome de ChediakHigashi La enfermedad granulomatosa crnica trombastenia de Glanzmann Osteopetrosis Desrdenes de almacenamiento lisosomal La enfermedad de Gaucher Niemann-Pick mucopolisacaridosis Glycoproteinoses deficiencias del sistema inmunitario La ataxia telangiectasia El sndrome de DiGeorge Inmunodeficiencia combinada severa (SCID)

W iscott-Aldrich El sndrome de Kostmann Shwachman-Diamond sndrome

Maligno leucemias La leucemia mielgena aguda La leucemia linfoblstica aguda Leucemia de clulas peludas La leucemia linfoctica crnica

mielodisplasia linfomas La enfermedad de Hodgkin El linfoma no Hodgkin El mieloma mltiple neoplasmas mieloproliferativos mielofibrosis La policitemia vera mielofibrosis La leucemia mielgena crnica

Los tumores slidos neuroblastoma El tumor desmoplsico de clulas pequeas y redondas E sarcoma ala coriocarcinoma

El uso de TCPH alognicos para tumores malignos en la dcada de 1980 y principios de 1990 fue en gran parte restringido a los pacientes ms jvenes (45 aos de edad) con un antgeno del leucocito humano (HLA) idntico de su hermano donante al menos tres secuencia idnticas. Menos regmenes intensivos de acondicionamiento y mejora de enfermedad husped (EICH) la profilaxis y el tratamiento de soporte han aumentado el uso de TPH alognicos en pacientes de edad avanzada. En 1987-1992, slo el 4% de los receptores de TPH alognico se mayores de 50 aos. En 2006, el 33% de los pacientes TCPH alognicos los beneficiarios eran mayores de 50 aos, y el 11% eran mayores de 60 aos. La aplicacin de TPH en pacientes sin HLA- idntico ha sido facilitada por el establecimiento de grandes registros de donantes no relacionados, como el Nolan Anthony La confianza en el Reino Unido. Entre 1987 y 1992, menos del 10% de HSCTs de las hemopatas malignas utilizan donantes no emparentados, en 2006, esta cifra fue superior al 40%. TPH permite el uso

de altas dosis de quimioterapia que de lo contrario sera fatal en un entorno convencional. Antlogo o alognico HSCs se utilizan como un "rescate" despus de la induccin de la vida en peligro mielosupresin. TPH antlogo es ms eficaz cuando existe una correlacin directa entre la quimioterapia de dosis y la respuesta tumoral, la toxicidad del tratamiento es la mielosupresin.

En TCPH alognico, el rgimen de acondicionamiento elimina las clulas malignas, las clulas hematopoyticas y las clulas inmunitarias del husped, que pueden rechazar las clulas del donante. A pesar de TPH fue originalmente considerado como una forma de rescatar a los pacientes de la terapia inducida aplasia medular, ahora se acepta los donantes aloreactivas. La clulas confieren un sustancial efecto del injerto contra el tumor (GVT), lo que contribuye a la erradicacin del cncer. TPH es un tratamiento establecido para congnitas o adquirida fracaso de la medula osea BM, estados de inmunodeficiencia, y autoinmunidad. En estos casos, el efecto GVT no se desea, y la prevencin de la enfermedad del injerto contra (EICH) es una prioridad. Las celulas hematopoyeticas madre (HSC) tambin puede actuar como "vehculos teraputica" para remmplazar enzimas, como la adenosina desaminasa, o la introduccin de genes que intervienen en la actividad antitumoral (por ejemplo, la interleucina-2. HSC pueden ser modificados genticamente

para maximizar el injerto versus tumor (GVT) efecto y que incluyen "genes suicidas" para la eliminacin de los donantes de clulas en el caso de complicaciones en el transplate o injerto versus hospedero (GvHD). Las celdas linfohematopoytico se puede utilizar en combinacin con el trasplante de rganos slidos, como microquimerismo facilita el establecimiento de trasplantados de rgano tolerante. En los TCPH alognicos, HSC y las clulas progenitoras, a partir de donantes de mdula sea, son por va intravenosa infundido. Las clulas madre "casa" a la del destinatario microambiente hematopoytico y se injertan en el en los nichos de ma medula osea (BM).

Las clulas interactan con las clulas inmune del receptor pueden ser sostenibles al injertarse sin inducir EICH fatal.

Estado predomina, con la reconstitucin del linfocitos B funcionales, Los linfocitos T y clulas asesinas naturales, junto con una sostenida GVT. Observaciones de Kolb, dice que una infusin de linfocitos del donante original podra tratar las recadas de enfermedades crnicascomo leucemia mieloide despus de trasplante alognico, las pruebas aportadas son convincentes de una inmunoterapia GVT efecto.

FUENTE DE SELECCIN DE LAS CLULAS MADRE

Las categoras de HSC son autlogas, singnico y alognico. Seleccin de la fuente HSC depende de la disponibilidad de donantes y la indicacin de trasplante. Citotxicos antes de amplia terapia y la fuerte participacin maligna de la mdula sea o sangre perifrica a menudo impide el uso de las CMH autlogo.

Donantes HLA compatibles entre hermanos son los preferidos para trasplantes alognicos, sin embargo, menos del 30% de los pacientes tienen un adecuado dononador sin un donante hermano tiene un 30% -40% posibilidad de encontrar un fenotipo HLA-compatible no emparentado Las CMH de apoyo ala recuperacin hematopoytica despus de la quimioterapia mieloablativa para hematolgicas malignas y no

hematolgicos las enfermedades. HSCs singnico o alognico se utilizan para los trastornos adquiridos de la funcin de la mdula sea (por ejemplo, anemia aplsica anemia) y la correccin de la sfilis congnita o hematopoyticas defectos inmunolgicos (por ejemplo, la talasemia y la combinada severa inmunodeficiencia).

CMO LAS CLULAS MADRE SE GENERAN DE TPH HSC para el trasplante autlogo o alognico estn disponibles a partir de BM, sangre perifrica o del cordn umbilical sangre (UCB). de mdula sea BM se extrae de las crestas ilacas posterior bajo anestesia epidural o anestesia general. De la cresta ilaca anterior o el esternn se puede utilizar si una mayor cantidad de mdula sea si son necesarios. La BM se recoge con jeringas y agujas con heparina de gran calibre y se almacena en el medio de cultivo. La mdula sea puede ser infundido inmediatamente despus de la cosecha, pero pueden ser almacenadas a 4 C para 24 horas sin prdida de viabilidad de las clulas madre, lo que permite nacional y las transferencias Programas. La dosis celular necesaria para la estabilidad a largo plazo del injerto no est claramente definido. Una dosis de clulas nucleadas de 2 x 108/kg Generalmente se considera adecuada, aunque las dosis de clulas de 1 x internacionales de HSCs entre el trasplante

108/kg puede used.28 Esto requiere entre 700 y 1.500 ml de BM a partir de un donante adulto. nacional de Mdula Directrices de los donantes del Programa lmite de extraccin BM a 15 ml / kg de peso de los donantes. Ya que slo un pequeo porcentaje de todo el cuerpo BM se retira, los recuentos de leucocitos perifricos de sangre no son afectadas.

Despus de la cosecha, la mdula se filtra para eliminar pequeos partculas o cogulos antes de la transfusin intravenosa en el destinatario. Los glbulos rojos y el plasma se puede agotar si el receptor tiene un alto anti-A o anti-B y los principales ttulos de anticuerpos o menor ABO mismatches. En el caso de una de los principales grupos sanguineos ABO falta de coincidencia, la plasmafresis de que el receptor puede reducir los altos ttulos de anti-A o anti-B, por lo que el agotamiento de los glbulos rojos de mdula sea no es necesario.

En un anlisis de las cosechas de la mdula sea a partir de 1549 los donantes, la cosecha mediana del recuento total de clulas nucleadas fue de 2,5 x 108/kg peso del receptor (rango: 0.3-12.0) 0.30 La incidencia de complicaciones de la cosecha es de alrededor de la mdula 0,27% -0,4% y sobre todo se relaciona con anestesia de riesgo.

SANGRE PERIFRICA DE CLULAS MADRE Clulas madre perifricas (PBSC) son ampliamente utilizados para

pacientes que se les realizara TCPH alognicos, y han sustituido casi por completo como el BM TCPH autlogo componente de HSC. PBSC se injertan ms rpidamente que las clulas madre derivadas de BM. Despus del trasplante de CMSP, el tiempo medio de un recuento absoluto de neutrfilos, mayor independencia de las transfusiones de plaquetas 500/L es tpicamente alrededor de 11-14 dias. Personas de 33 aos presentan Mejoras en la cintica de injerto autlogo al reducir los costos del trasplante.

El nmero de leucofresis se puede reducir a una o dos sesiones por la movilizacin de las CMH para la sangre perifrica con granulocitos cuyo factor estimulante de colonias (G-CSF) en una tasa de 6 mg / kg / da, con o sin hemoterapia. Despus de la quimioterapia, los pacientes son leucosuprimidos, cuando el recuento total de glbulos blancos se ha recuperado a 1,000 / l o cuando el recuento de clulas CD34 + en la sangre perifrica se encuentra en por lo menos .10/L. Leucofresis puede llevar a cabo tan pronto como sea el 4 da con un flujo continuo de sangre por tcnica de separacin. Para donantes normales los transplantes alognicos o pacientes que no requieren de quimioterapia, se usa movilizacin con G-CSF (5-16 mg / kg) por inyecciones subcutneas diarias de 5.8 das. La incidencia de efectos adversos de moderada a grave

de G-CSF son los siguientes: dolores en los huesos, el 84% de los

pacientes, dolor de cabeza, el 54% de los pacientes, la fatiga, el 31% de los pacientes y las nuseas, el 13% de los pacientes. No hay absolutas contraindicaciones para la estimulacin de donantes sanos con G-CSF. Los productos pueden ser crioconservados en el 5% de dimetilsulfxido (DMSO) para el almacenamiento congelado hasta el trasplante. Una recuperacin sostenida, las celulas hematopoyeticas se reestablecen ms rpido de los neutrfilos y el recuento de plaquetas se produce con el aumento de clulas CD34 + nmeros en el injerto de clulas hematopoyticas (de hasta 5 x 106/kg). Para la recuperacin completa autloga, algunos investigadores consideran 2,5 x 106/kg de peso del receptor a ser la mnima trasplante autlogo ajuste dosis de sangre perifrica de clulas CD34 +. Dado que la dosis de clulas utilizadas en el los rendimientos de forma consistente e inmediata del injerto, trasplante alognico HSC puede ser recogidos de manera sistemtica a partir de la sangre perifrica. As se evita la anestesia general y otras complicaciones frecuentes de recoleccin de mdula sea, tales como dolor de espalda, fatiga, y sangrado en el lugar de la cosecha. Si las venas perifricas son inadecuadas, un acceso vascular de gran calibre del catter de doble luz puede ser requerido. Las desventajas de los componentes de PBSC en comparacin con BM o UCB para el trasplante autlogo o alognico incluyen las colecciones de varios das (especialmente para los autlogos trasplante), la incapacidad para recoger los componentes adecuados de todos los pacientes y

donantes, y un riesgo ligeramente mayor de difcil de tratar GvHD.45, de 46 aos

SANGRE DEL CORDN UMBILICAL Para pacientes TCPH alognicos, hace falta de un donante HLA adecuado, especialmente para las minoras tnicas, los lmites de la posibilidad de recibir un trasplante. Una solucin a la escasez de donantes es el desarrollo de bancos de sangre del cordn umbilical, tales como el recientemente Anthony Nolan abri el Banco de Cordon Umbilical en Nottingham Universidad de el Reino Unido, las clulas madre de sangre del cordn 50.000 en 2013.

El trasplante de sangre del cordn umbilical (CBT) tiene importantes ventajas incluida la adquisicin fcil y segura, fcil disponibilidad, reduccin potencial de transmisin viral, clulas inmaduros relativamente del sistema inmune, lo que reduce la incidencia de GvHD.

Sin embargo, la CBT contienen menos clulas de la clula TCMH otras fuentes que retrasa la recuperacin hematolgica, infeccin aumenta riesgo, y el perodo post-trasplante. CBT ha encontrado un nicho importante para los pacientes sin un

voluntario adecuado relacionada o no relacionada. El donante Las clulas son relativamente experiencia inmunolgica previa, lo que permite mltiples descalces de antgeno. Del cromosoma 6 HLA-A, HLA-B y HLA-DRB1 es suficiente para la TCC y reduce el riesgo de EICH.

La sangre del cordn tiene un mayor enriquecimiento de las clulas madre de BM o sangre perifrica. De los 49 aos alrededor de 40-70 ml de cordn umbilical se recoge la sangre inmediatamente despus el cordn se pinza y corte. La placenta se separa, y las clulas de SCU recogidas se en un conjunto de recopilacin de los donantes de sangre estril. La placenta y el cordn umbilical se suspenden en un marco, y la sangre se drena por "flebotoma gravedad estndar" en fosfato citrato dextrosa (CPD) anticoagulant.50 Las unidades son criopreservados y almacenadas en bancos de sangre del cordn umbilical. Si el cable est correctamente fijada, la coleccin no representa ningn riesgo de los donantes. Nuevas estrategias que incrementen el grupo de diferenciacin CD34 + de sangre de cordn nmeros progenitores se encuentran en desarrollo. Un estudio reciente de un ligando de primera clase y un sistema ex vivo el grupo de diferenciacin produjo una 100 veces la expansin de clulas madre CD34 +, y los resultados de una fase de un estudio mostr una reduccin en el injerto de neutrfilos.

BM en trasplantes adultos y peditricos pacientes encontr que el riesgo de EICH crnica (cGVHD) fue significativamente menor despus de TCPH alognicos sangre del cordn umbilical (en relacin riesgo relativo [RR] = 0,41, IC del 95% intervalo de confianza [IC]: 0.25 a 0.68). En los adultos, BM derivados de TPH se asoci con una menor tasa de recadas y mejora la supervivencia general (OS).

LA SEGURIDAD Y EFICACIA DE TRASPLANTE DE MDULA SEA


TPH es el nico tratamiento potencialmente curativo para los pacientes resistentes a la quimioterapia con neoplasias hematolgicas, que suelen ser fatales en ausencia de tratamiento. TPH se asocia tanto con mucho temprano (, 100 das despus trasplante) y tarda (0.100 das despus del trasplante) morbilidad y la mortalidad. Alrededor del 4% de los pacientes morirn dentro de 100 das autlogo o alognico de HSCT.53. La mortalidad relacionada con recada (MRN) puede ser tan alta como 46%. Mortalidad TPH se ve afectada por las comorbilidades, las enfermedades caractersticas, compatibilidad HLA, la EICH, el efecto GVT, y postrasplante recurrencia. Recada la mortalidad relacionada con refleja la biologa del tumor y las complicaciones derivadas de manejo de recursos naturales TCMH los procedimientos y las comorbilidades del paciente. mejora de los resultados se deben a mejoras en la tipificacin de tejidos, la profilaxis contra las infecciones vricas y fngicas, frmacos

inmunosupresores,

atencin

de

apoyo.

El

desarrollo

de

acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) ha permitido a los regmenes de TPH en pacientes de edad avanzada, por lo general se define como los $ 50 aos, aunque los pacientes mayores que reciben RIC tienen una mayor recurrencia rate. resultados en los nios con La anemia aplsica severa son excelentes, con tasas de supervivencia a 5 aos de alrededor del 90% para los trasplantes entre hermanos no relacionados y el 100% de donante hermano compatible en transplates.

EL TRASPLANTE NDICE DE COO-MORBILIDAD El trasplante de clulas hematopoyticas ndice de comorbilidad (HCT-CI) fue desarrollado por investigadores del centro de investigacin del cancer Fred Hutchinson (Seattle, Washington, EE.UU.) para permitir la evaluacin del riesgo de los pacientes sometidos a transplante., de 58 aos, los investigadores recogieron retrospectiva los datos de 1.055 pacientes sometidos a ablativo (n = 294) y ablativo (n = 761) de acondicionamiento previo al tallo El trasplante de clulas. La edad media del grupo fue 45 aos de edad y, la mayora de los diagnsticos (66%) de enfermedades malignas mieloides. La HCT-CI utiliza un sistema de puntuacin basado en la comorbilidad, que se ajusta a la edad, el riesgo de enfermedad y tratamiento de acondicionamiento, para predecir dos aos despus del trasplante de manejo de recursos naturales. los pacientes se clasifican en tres grupos: bajo riesgo (manejo de recursos naturales, el 14%

a los 2 aos), riesgo intermedio (MNR, el 21% a los 2 aos), y de alto riesgo (manejo de recursos naturales, el 41% a los 2 aos) . La HCT-CI con xito predijo manejo de recursos naturales, el sistema operativo, y la supervivencia libre de progresin en una cohorte de 203 pacientes con LNH, NS, MM, de 59 aos y en pacientes con sndromes mielodisplsicos o LMA reciben alemtuzumab basado RIC HSCT.

A pesar de HCT-CI es un fuerte predictor de resultados, otros Los investigadores han cuestionado la capacidad de la HCT-CI de predecir manejo de recursos naturales y la deforestacin et al60 OS.60 propuso una ndice de modificacin comorbilidad (MCI), que fue desarrollado usando una pura modelo multiplicativo en una cohorte de 444 adultos HCT alognico destinatarios. El MCI tuvieron una mayor discriminacin y de prediccin de energa para el sistema operativo y manejo de recursos naturales en comparacin con el HCT-CI. Validaciones adicionales de la HCT-CI y MCI en grandes TCMH cohortes son obligatorios.

LAS COMPLICACIONES DE TCPH Las dosis altas de quimioterapia utilizada en los TCPH causan importante toxicidad de los medicamentos y las complicaciones de la prolongada

inmunodeficiencia y requieren un proceso de recuperacin prolongado. El reconocimiento de factores de riesgo de complicaciones permite el diseo de los riesgos especficos de apoyo y cuidado de los regmenes que reduzcan la incidencia de la morbilidad y la mortalidad del trasplante. HCT complicaciones relacionadas se clasifica en las infecciones, principios de complicaciones no infecciosas (a menos de 3 meses de TPH), las complicaciones tardas no infecciosas (despus de 3 meses de TPH), y la EICH.

Infeccin Despus De Hct La infeccin es una causa importante de morbilidad y mortalidad despus de TPH. Injerto despus de TCMH se el plazo de 7-14 das y de 14 a 28 das despus del trasplante alognico TPH. El riesgo de infeccin se relaciona con el perodo de tiempo despus trasplante, lo que se puede definir como pre-trasplante, menos de 3 semanas; injerto inmediata, 3 semanas 3 meses y transplante de injerto tardio, ms de 3 meses. Receptores alognicos estn en riesgo de infeccin a lo largo injerto. Los factores de riesgo de infeccin durante el la fase de pre-injerto son la interrupcin de la muco-cutnea barreras, catteres venosos, neutropenia, y el rgano disfuncin. de todos los perodos, pero los receptores trasplante autlogo slo en riesgo significativo durante la pre-injerto e inmediata perodos del

Total de clulas T (CD3 +) o los niveles de clulas CD4 puede ser utilizado como un marcador subrogado de la inmunidad de clulas T, aunque no definitiva existen marcadores biolgicos para la reconstitucin inmune que predicen riesgo de infeccin y la necesidad de la profilaxis antimicrobiana. En consecuencia, los pacientes requieren un control cuidadoso y principios la intervencin de signos o sntomas de infeccin. Ms centros continuar la profilaxis con antibiticos hasta despus de la perodo post-trasplante inicial y 3-6 meses despus del cese de la inmunosupresin. Sobrevivientes de TCMH se puede ofrecer la vacunacin a los 12 meses postrasplante. Las directrices actuales para la gestin de las infecciones en los receptores de HCT de los Centros para el Control y la Prevencin de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Estados Unidos, y la Sociedad Americana de Sangre y Mdula sea Trasplante se puede encontrar en www.cdc.gov. En el perodo post-trasplante inicial, las infecciones bacterianas ocurrir hasta en un 30% de los pacientes trasplantados, generalmente derivados de la flora normal de la piel (Staphylococcus coagulasa-negativos) y la orofaringe y el tracto gastrointestinal (Streptococcus viridans, especies de Enterococcus, y entricas gramnegativas bacilos). Otras infecciones graves por gram negativos incluyen Pseudomonas aeruginosa, enterobacterias, y Stenotrophomonas maltophilia. La causa ms comn de las enfermedades infecciosas diarrea por Clostridium difficile. Listeria monocytogenes pueden causar septicemia y la meningitis, y los pacientes estn en riesgo de infecciones inusuales nosocomial, como legionella.

La infeccin por especies de Aspergillus y hongos es comn despus de HCT. Los factores de riesgo de candidiasis invasora prolongada neutropenia grave, el uso de antibiticos de amplio espectro, una disfuncin orgnica grave, el dao mucocutnea y levadura de la colonizacin con especies de Candida. La introduccin de la la profilaxis de rutina con antimicrobianos antifngicos triazol, especialmente en el fluconazol, reduce la morbilidad y la mortalidad de la candidiasis invasiva. Sin embargo, la incidencia de infecciones de especies de Candida resistentes, como C. krusei y C. glabrata ha increased. Aspergilosis invasiva se produce en alrededor del 5% y 30% de los pacientes despus de HCT autlogo y alognico, respectivamente. Los factores de riesgo para la infeccin por aspergilosis incluyen la edad avanzada, Terapia contra la EICH, corticosteroides, el fracaso del injerto, el diagnstico de otros de la leucemia mieloide crnica, y cncer avanzado en trasplante. Pneumocystis carinii (P. jiroveci) neumona (PCP) tiende a ocurrir alrededor de las 9 semanas despus de HCT, pero la profilaxis de rutina limita la incidencia de alrededor del 1% -2% de todas las neumonas relacionadas con el trasplante. En el perodo postengraftment inmediato, los factores de riesgo para la infeccin son los daos mucocutnea, inmune celular disfuncin, inmunomoduladores infecciones virales, como el citomegalovirus (CMV) y virus herpes humano tipo 6, hipoesplenismo, y la disminucin de la opsonizacin y reticuloendotelial funcin. Disfuncin inmune grave, se ha mejorado y prolongada de la EICH aguda y crnica, los corticosteroides, e inmunosupresores treatments. HSCs injertar autlogo y la inmunidad reconstituir ms rpido que HSCs

alognico, la reduccin de la incidencia infeccin. Despus de TCPH alognicos, la reconstitucin inmune puede tomar hasta a 2 aos. Los pacientes que requieren inmunosupresin a largo plazo para cGVHD son particularmente susceptibles a la infeccin por bacterias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae), hongos (Especies de Aspergillus, Candida spp y P. jirovecii), y virus (CMV y virus varicela-zster). Otros factores que prolongar las inmunodeficiencias son donantes - receptores HLA disparidad, la manipulacin del injerto con el agotamiento de las clulas T, el uso de un donante no relacionado, y posiblemente las clulas madre del cordn umbilical. La infeccin primaria con virus de Epstein-Barr (VEB)

o reactivacin de infecciones virales latentes con el CMV o humanos virus del herpes es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad despus de TPH. Los pacientes deben ser educados acerca de la reduccin del riesgo de adquirir nuevas infecciones virales, especialmente para infecciones, como EBV y el virus de la varicela zoster. El riesgo de infeccin por herpes viral es predominantemente limita a los pacientes seropositivos, ya que casi todas las infecciones por herpes se producen debido a la reactivacin viral en lugar de nuevas primarias infeccin. Las tasas de reactivacin son alrededor del 70% y son similares despus de un trasplante autlogo o alognico. La mediana de la inicio el tiempo de la enfermedad de virus del herpes simple es de 2-3 semanas, y alrededor de 100 das para CMV. La infeccin por CMV es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad despus de TPH. Aproximadamente el 50% -85% de los generales la poblacin est infectada con el CMV, que se transmite por la saliva, el contacto sexual, y los productos sanguneos.

Despus de trasplante alognico HSCT, alrededor del 30% de los pacientes experimenta una reactivacin de la infeccin latente por CMV, que generalmente ocurre dentro de el perodo postrasplante tardo y se asocia con un 46% mortality. La respuesta inmune contra el CMV es predominantemente

mediada por el sistema inmune celular. Despus de los primeros infeccin y la respuesta inmune, el virus establece para toda la vida latencia. La infeccin primaria por CMV suele ser asintomtica en immunocompetant personas, pero la reactivacin o primaria infecciones en pacientes inmunodeprimidos puede causar graves enfermedad. Se produce la reactivacin en trasplante alognico cuando el receptor CMV-negativos recibe un injerto de un donante CMV-positivo, o despus de agotamiento de CMV especfica T las clulas. La infeccin por CMV o reactivacin despus del TCMH puede causar neumonitis, hepatitis retinitis, colitis, y la supresin de BM. Los factores de riesgo para la infeccin por CMV incluyen viremia por CMV, la presencia de neutropenia EICH, prolongada y persistente, y la recepcin de un injerto positivo para CMV. Los pacientes pueden ser controlados serolgica para detectar signos tempranos de recada en la medicin fosfoprotena 65(pp65) antigenemia, que es un CMV abundante protena de la matriz viral y un antgeno inmunodominante CMV. Cuantitativo plasma reacciones en cadena de polimerasa del CMV ADN puede ser til durante los perodos de neutropenia grave cuando el nmero de leucocitos son insuficientes para CMV pp65 antigenemia pruebas. El riesgo de infeccin por CMV se puede reducir a

juego CMV-positivos a los donantes a los receptores CMV-positivos y CMVnegative a los donantes a los receptores CMV-negativos. El tratamiento temprano de CMV es preferible a la profilaxis, ya que los medicamentos antivirales son txicos, difciles de administrar, y de los limitados eficacia. El ciclovir medicamento antiviral es inmunosupresor, causa neutropenia, y retrasos en la recuperacin de CMV especficos lifocitos.

La

administracin

profilctica

de

inmunoglobulinas

de

alta

pacientes de riesgo no se reduce el riesgo de CMV infection. Ha habido una amplia investigacin sobre las estrategias de vacunacin para prevenir las infecciones por CMV en los pacientes que recibieron TPH y trasplante de rganos slidos, as como neonatal por CMV infeccin. El progreso hacia el desarrollo de un eficaz CMV

la vacunacin ha sido lento, en parte debido a la laboriosa tarea de descubrir la vacuna contra el CMV epitopes69 y el hecho de que nuevas infecciones se producen con diferentes cepas virales. El viral capa fosfoprotena pp65 es el principal inmunodominantes CMV antgeno y un candidato para un vehculo comercial a base de vacuna de pptidos. Un reciente controlado con placebo, de fase II de desarrollo clnico ensayo de una vacuna contra la glicoprotena CMV se termin antes de tiempo despus de mostrar una eficacia alentadora de alrededor del 50% .70 Un estudio de fase III se ha iniciado. La infeccin por CMV y otras

enfermedades relacionadas con el trasplante, como EBV-relacionados con los trastornos linfoproliferativos, se puede tratadas y prevenidas por la terapia celular adoptiva transferencia. El TPH crea un ambiente nico inmunolgico, con el acondicionamiento de la creacin de un "espacio vacante" en el BM, lo que permite la rpida expansin de las clulas adoptivas transferidas. Los resultados de los ensayos clnicos son prometedores, aunque cuestiones tcnicas, como la bsqueda de donantes apropiados y la generacin de antgenos especficos de clulas T de los pacientes o los donantes. A pesar de la recuperacin inmunolgica aparente, muchos TCMH siendo los destinatarios inmunocomprometidos ms all de los primeros 2 aos despus del trasplante, especialmente aquellos con cGVHD, donde infeccin sigue siendo la causa ms importante de morbilidad y la mortalidad. Terapias de la investigacin y la novela son necesarios para permitir proteccin ms rpida reconstitucin inmune contra infecciosas patgenos, para identificar marcadores confiables de inmunolgicos recuperacin y para aumentar la seguridad de la respuesta GVT. DE INJERTO CONTRA HUSPED CRNICA EICH se pueden clasificar en EICH aguda (aGVHD), que

se produce dentro de los 100 das del trasplante, y cGVHD, que se produce despus de 100 das del trasplante. esta distincin es arbitraria, ya aGVHD puede presentar en alrededor de 3 meses despus del trasplante despus de RIC, y los signos de cGVHD ocurrir dentro de a 100 das despus del trasplante. Como accin ordinaria aGVHD y cGVHD caractersticas, la reciente Institutos Nacionales de Salud (NIH)

Definiciones de consenso propuesta de la Conferencia aGVHD o cGVHD, cada una con dos subcategoras, con la especificidad de los signos y sntomas en lugar de tiempo de onset71.

LA EICH AGUDA La incidencia global de clnicamente significativos (grado II-IV) aGVHD es alrededor del 40%, pero vara de 10% a 80%, segn a varios factores de riesgo. Factores de riesgo para aGVHD incluyen Disparidad HLA (relacionado / no relacionado), los donantes y receptores de gnero disparidad, alloimunization del donante (por ejemplo, multparas mujeres), aumento de la edad del husped, el tipo de injerto (sangre de cordn umbilical se ha una tasa ms baja, y PBSC tienen una tasa ms alta en comparacin con BM derivados de los injertos), los donantes y el estado anfitrin CMV, y regimen. Acondicionado, Incluso si responden perfectamente, algunos Alelos HLA se asocian con una mayor (por ejemplo, HLA-A10 y HLA-B7) o dbiles (HLA-B27) del injerto contra husped response.

EL DIAGNSTICO Y LA EVALUACIN DE AGVHD aGVHD generalmente afecta la piel, hgado, aparato digestivo las vas, y el sistema hematopoytico y se presenta con erupcin caracterstica, calambres abdominales y diarrea, y trastornado pruebas de funcin heptica. Otros sntomas incluyen fiebre, disminucin del estado funcional, y la prdida de peso. en muchos los casos, el diferencial es amplio, lo que hace difcil el diagnstico. Una biopsia de la piel o el tracto gastrointestinal puede confirmar o excluir el diagnstico de aGVHD. Al considerar el hgado biopsia en pacientes con trombocitopenia, percutnea biopsia heptica transyugular puede ser ms segura que la percutnea biopsia de hgado. La gravedad de la aGVHD vara de significado clnico

grado 0 o I de la enfermedad a los grados de importancia clnica II-IV enfermedad. La clasificacin aGVHD primero fue publicado por Glucksberg en 1974.77 La clasificacin incluye una Glucksberg rgano de la funcin y la evaluacin del desempeo de status y se asigna cada rgano una etapa de 0 a 4 (Tabla 3). Las etapas de rganos son se combinaron para dar la calificacin global de aGVHD (Tabla 4). Hay limitaciones en el sistema de Glucksberg, y un sistema modificado de clasificacin se propuso en un taller de consenso en 1994, que mantuvo el objetivo organstaging Glucksberg criterios, pero se excluyeron los

resultados subjetivos criterios de estado (Tabla 5) 0.78 un sistema revisado posteriormente a sido desarrollado por el trasplante de mdula sea. PREVENCIN Y TRATAMIENTO aGVHD es la principal causa de trasplante de principios de la mortalidad relacionada con causada por el propio EICH y las complicaciones relacionadas con el tratamiento, como la profunda deficiencia inmunolgica y oportunistas infecciones. Hasta la fecha, no ha sido posible evitar la EICH y mantener el efecto beneficioso de GVT. La primera respuesta al tratamiento es el predictor ms importante de largo plazo supervivencia, como tratamientos de segunda lnea son ineficaces. Los dos enfoques principales para la profilaxis de la EICH siguiente BM trasplante son la terapia farmacolgica y las clulas T agotamiento. La terapia farmacolgica estndar es una combinacin tratamiento con un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina [CSA] ) y el metotrexato "curso corto" (MTX). Este rgimen es activo y ofrece un equilibrio razonable entre la EICH y el efecto GVT en hermano compatible trasplantes despus del acondicionamiento ablativo regimen.

El tratamiento primario de aGVHD consiste en metilprednisolona y un inhibidor de la calcineurina durante 7-14 das, que se disminuye lentamente despus de una respuesta completa al tratamiento y ocurre en el 25% -40% de los pacientes con grado II-IV aGVHD. Tratamientos de segunda lnea incluyen altas dosis de metilprednisolona, tacrolimus y micofenolato mofetil, antitimocito globulinas, anticuerpos monoclonales, tales como anti-interleuquina-2 (anti-IL-2) del receptor de anticuerpos, factor de necrosis antitumoral (anti-TNF-) de anticuerpos y de anticuerpos anti-CD52, pentostatina, y photopheresis.81 extracorprea No hay criterios para identificacin de pacientes que tienen probabilidades de responder a la segunda lnea treatment.80, de 82 aos EICH crnica cGVHD se produce en alrededor del 50% de los supervivientes a largo plazo del HLA-idnticos, transplante y es el principal causa de morbilidad tarda y manejo de recursos naturales en los supervivientes de trasplante. Los hallazgos clnicos pueden superponerse con aGVHD, ya que ambos trastornos afectan a los rganos similares. cGVHD tiene otras caractersticas que se asemejan a los trastornos autoinmunes, como lupus eritematoso sistmico eritematoso, esclerodermia, sndrome seco, eosinoflica fascitis, artritis reumatoide, esclerosis biliar primaria, bronquiolitis obliterante, e inmune citopenias.

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de cGVHD incluyen antes aGVHD, un mayor grado de desajuste HLA, la edad avanzada de donantes o de acogida, subaguda EICH en la biopsia de piel, la mucosa bucal o biopsia, CMV seropositividad (donante y receptor), y el total de irradiacin que contiene el cuerpo regimens. Los factores predictivos incluir infusiones segunda BM, la infeccin por el virus del herpes anterior, tipo de enfermedad subyacente, las mujeres donantes de receptores masculinos, y no antes de las transfusiones de sangre anteriores transplantes.

EL DIAGNSTICO DE LA CGVHD cGVHD presenta con la piel y afectacin gastrointestinal

y una creciente concentracin de la bilirrubina srica. desde el diagnstico clnico es de exclusin, la confirmacin histolgica A menudo es necesario para corroborar una impresin clnica de cGVHD posible.

NIH CRITERIOS DE CONSENSO

Un consenso de los NIH proyecto de desarrollo ha creado cGVHD los criterios de diagnstico para su uso en ensayos clnicos: Las categoras generales de cGVHD incluyen (1) clsico cGVHD (sin rasgos o caractersticas de aGVHD) y (2) sndrome de solapamiento en la que el diagnstico o distintivo caractersticas de aGVHD y cGVHD aparecen juntos. diferenciales deben ser excluidos. Diagnsticos

No hay lmite de hora est fijada para el diagnstico de la cGVHD. Al menos un signo diagnstico clnico de cGVHD (por ejemplo, poiquilodermia, web del esfago) debe estar presente o un manifestacin distintiva (por ejemplo, la queratoconjuntivitis seca) que debe ser confirmado por biopsia y otras pruebas relevantes (por ejemplo, la prueba de Schirmer).

Tratamiento De La Cgvhd Una combinacin de CsA y prednisona ha sido el estndar

tratamiento de primera lnea para cGVHD durante casi 20 years.88 No hay tratamiento estndar para cGVHD que se repite o no responde a la terapia inicial. Los tratamientos experimentales incluyen psoralen y la luz ultravioleta, el micofenolato mofetilo, la talidomida, plaquenil, pentostatina, fotoquimioterapia extracorprea, y rituximab. TASAS DE MORBILIDAD Y MORTALIDAD La mortalidad del trasplante y las tasas de morbilidad han disminuido considerablemente debido a la mejora de los regmenes de acondicionamiento, HLA, apoyo y prevencin y tratamiento de infecciones graves. En general y sin eventos tasas de supervivencia dependen de la etapa y la patologa. Los pacientes sometidos a HLA compatible hermano trasplante alognico de lo mejor Supervivencia a 5 aos. Estos datos deben interpretarse con cautela, ya que los mtodos de recoleccin, la cuantificacin de la supervivencia, y duracin del seguimiento vara entre studies. A pesar de la morbilidad temprana asociada con TPH, la mayora de los de los sobrevivientes de trasplante de alcanzar altos niveles de violencia fsica y la calidad psicolgica de vida.

Ms del 90% de los pacientes regresan a empleos de tiempo completo a los 3-5 aos de transplante. Los pacientes sin enfermedad tiene una de 10 veces mayor riesgo de mortalidad en comparacin con una

poblacin en general a los 2 aos despus de TCPH alognicos. La mortalidad sigue siendo alta incluso 15 aos despus del trasplante. Las principales causas de muerte son la recidiva tarda de originales enfermedad maligna, infecciones cGVHD, sin fines de EICH, tumores malignos secundarios, complicaciones pulmonares, y complicaciones cardacas. Hasta el 20% de los supervivientes a largo plazo tienen impedimentos funcionales muchos aos despus de TPH. Tarde Las complicaciones incluyen la toxicidad rgimen de tratamiento, inmune deficiencia, sndromes autoinmunes, alteraciones del crecimiento en los nios, la disfuncin cognitiva, enfermedades malignas, EICH crnica y problemas con el ajuste psicosocial. Estos efectos tardos pueden afectar negativamente el rendimiento de actividades diarias, el sentido de bienestar personal e interpersonal y las relaciones familiares.

La calidad de vida se refiere a todas las dimensiones de la vida, excepto la longitud y incluye habilidades fsicas, los sntomas, el bienestar social, el estado psico-emocional, y las cualidades espirituales o existenciales. Despus de un HSCT, la calidad de vida oscila entre el perfecto, sin fsico, secuelas emocionales o sociales y una mayor apreciacin para la vida, a severamente comprometida con discapacidad fsica, el dolor y la desesperacin psicolgica. A pesar de supervivientes a largo plazo muchos reportan sntomas especficos y las limitaciones en actividades diarias, casi todos indican que se sometera a de nuevo el procedimiento dado circunstancias similares.

La factores de riesgo importantes para los pobres de la calidad de vida despus de TCPH son la edad avanzada,

enfermedad avanzada en el trasplante, cGVHD y secundarios efectos tardos. cGVHD Aunque es un fuerte predictor de pobre La calidad de vida, la salud y funcional situacin mejora con la resolucin de GvHD.98, 99 Diferencias especficas de gnero en la calidad de vida se han observado, con las mujeres ms propensas a trastornos psicolgicos en y sexual domains. dficits cognitivos, especialmente participacin de la funcin ejecutiva, la memoria y las habilidades motoras, se han sido reportado en 30% -60% de los TPH sobrevivientes .100 El riesgo de secuelas neuropsicolgicas de desarrollo es mayor en los ancianos pacientes con trasplante, el cuerpo total de la irradiacin con sede acondicionado regmenes, y el uso de CsA. Los pacientes pueden necesitar una evaluacin anual para los sntomas de la depresin y psicolgica y orientacin por problemas psicolgicos. Los individuos sometidos a TCPH alognicos, incluso cuando recuperado por completo, nunca estn libres de asistencias hospital. Pacientes TCPH alognicos es un compromiso de por vida para el paciente, su familia, mdicos de atencin primaria, y el trasplante equipo. Sistemas robustos son necesarios a largo plazo de seguimiento de los sobrevivientes despus de TPH.

CONCLUSIN Se han producido avances sustanciales en la comprensin

Biologa

de

HSC

en

el

manejo

mdico

de

los

pacientes

sometidos a TPH. El advenimiento del banco de sangre de cordn sea permitido que un nmero cada vez mayor de pacientes pueda recibir trasplantes alognicos y crear un recurso inestimable para la investigacin cientfica. El desarrollo de los regmenes de RIC es fomentar y ofrece la posibilidad de remisin de la tercera edad pacientes que no han sido previamente consideradas de TPH. Tal vez el mayor desafo que queda es la maximizacin del efecto GVT, mientras que se minimiza el riesgo de la EICH aguda y crnica. Ms investigacin cientfica bsica se delinear los mecanismos inmunolgicos detrs de la EICH y conducir a mejores tratamientos mdicos. REVELACIN Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

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