Accin de la insulina central en la homeostasis de la energa y la glucosa Leona Plum1, 2, Bengt F. Belgardt 1 y Jens C.

Brning 1 1 Departamento de Gentica y Metabolismo del ratn, Instituto de Gentica y el Centro de Medicina Molecular de la Universidad de Colonia, Colonia, Alemania. 2Klinik II und Poliklinik fr Innere Medizin der Universitt zu Kln, Colonia, Alemania. Dirigir la correspondencia a: Jens C. Brning, Instituto de Gentica, Departamento de Gentica y Metabolismo del ratn, Zlpicher Strae 47, 50674 Kln, Alemania. Telfono: 49-221-470-2467 Fax: 49-221470-5185, E-mail: jens.bruening @ uni-koeln.de. Publicado 03 de julio 2006 La insulina tiene efectos pleiotrpicos biolgica en prcticamente todos los tejidos. Sin embargo, la importancia de la sealizacin de la insulina en los tejidos perifricos se ha estudiado mucho ms amplia de su papel en el cerebro. Un cuerpo en evolucin de la evidencia indica que en el cerebro, la insulina est implicada en mltiples mecanismos de regulacin como la supervivencia neuronal, el aprendizaje y la memoria, as como en la regulacin de la homeostasis energtica y la endocrinologa reproductiva. En este artculo revisaremos el papel de la insulina como una seal de centrales homeosttica en relacin con la homeostasis energtica y la glucosa y discutir los mecanismos por los que la insulina se comunica la informacin sobre el estado de la energa del cuerpo al cerebro. Se hace especial hincapi en el controvertido debate actual acerca de las similitudes y diferencias entre la insulina hipotlamo y sealizacin de la leptina en el nivel molecular. Historia y antecedentes Ms de 150 aos, el fisilogo francs Claude Bernard identific el hgado como un reservorio de la glucosa. Sorprendentemente, tambin mostr que en los conejos "piqre" (pinchar) del piso del cuarto ventrculo del cerebro como resultado de la glucosuria (1) y concluy que el sistema nervioso central juega un papel esencial en el control de perifricos niveles de glucosa en la sangre. Ms recientemente, la sealizacin de la insulina en las clulas neuronales se ha demostrado que regular la duracin de la vida, el crecimiento, la reproduccin y la homeostasis de la energa en los organismos primitivos, como Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster

(2, 3). La va de transduccin de seales insulin/IGF-1 presenta caractersticas similares en C. elegans, D. melanogaster, roedores y seres humanos, que apunta a un mecanismo conservado evolutivamente (4). Sealizacin del receptor Dauer insulin/IGF-1 homlogo formacin-2 (DAF-2) a travs de la PI3K de clase IA (AGE1) la va en C. elegans se ha demostrado que el control del desarrollo, la funcin reproductiva, y la longevidad en respuesta al medio ambiente estmulos tales como el suministro de energa, un mecanismo que implica el factor de transcripcin forkhead-O (FOXO) homlogo de DAF-16 (5, 6). Del mismo modo, el sustrato receptor de insulina (IRS) de protenas homlogo CHICO en D. melanogaster regula el crecimiento somtico, la reproduccin y el metabolismo lipdico (7). Se ha demostrado que la sobreexpresin de D. melanogaster como la insulina, pptidos (dILPs) en el sistema nervioso de las larvas de ayuno suprime el hambre impulsada por la ingestin de alimentos y que la regulacin positiva de D. melanogaster p70/S6 quinasa (dS6K) en la actividad neuro-dILP las clulas conduce a una respuesta disminuida de hambre en las larvas en ayunas (8). Por otra parte, la ablacin de las neuronas en el cerebro dILP Drosophila fue hallada en la prolongacin del tiempo, la reduccin de la fertilidad, el aumento de los niveles de glucosa en ayunas, mayor capacidad de almacenamiento de los lpidos y los hidratos de carbono, y la menor tolerancia al calor y al fro (2, 9), asignar claramente las clulas neurosecretorasuna importancia fundamental en la regulacin de la vida y el metabolismo energtico en D. melanogaster. El hallazgo de que la insulina, al igual que la hormona leptina derivada de los adipocitos, afecta tanto a la expresin de neuropptidos en la ingesta de alimentos hipotlamo y la ha llevado recientemente a la apreciacin del cerebro como un tejido diana a la insulina con respecto a la homeostasis de la energa en los mamferos, as (10, 11 ). Generacin de ratones con receptores de insulina especfica del cerebro (IR), la deficiencia, que muestran la obesidad y la alteracin de la fertilidad, en ltima instancia, IR asignado cerebro sealando un papel crtico en la regulacin central del metabolismo de los combustibles y la reproduccin (12).Perifricamente insulina circulante atraviesa la barrera hematoenceflica (BBB) en proporcin a los niveles sricos de insulina a travs de un mecanismo saturable (13, 14). IR se encuentran ampliamente distribuidas en el cerebro, con las concentraciones ms altas en el bulbo olfatorio, el hipotlamo, la corteza cerebral, el cerebelo y el hipocampo (15, 16). Por otra parte, los efectores de la insulina, como las protenas IRS y las isoformas de PI3K presentan distintos patrones de expresin en el SNC se

superponen parcialmente con los de la IR (17). Unin de la hormona de la IR conduce a una rpida autofosforilacin del receptor seguido por la fosforilacin de la tirosina de las protenas IRS, induciendo la activacin de las vas descendentes, tales como MAPK y la cascada de PI3K (18). La estimulacin de la va de este ltimo regula negativamente la actividad de FOXO mediante la promocin de su exportacin desde el ncleo de la fosforilacin de la protena kinasa B / Akt (19) (Figura 1). Figura 1 La insulina y la leptina aumentan la expresin de POMC y disminucin de la expresin AgRP.Insulin se une a su receptor en las neuronas POMC y AgRP, estimulando la autofosforilacin del receptor y la activacin de la cascada de sealizacin. Protenas IRS se unen a los residuos fosforilados en el IR y, posteriormente, contratar a la subunidad reguladora p85 de PI3K. PI3K por lo tanto se activa y fosforila fosfatidilinositol-4 ,5-bisfosfato (PIP2) en la posicin 3 'del anillo inositol, generando PIP3. La fosfatasa de lpidos PTEN antagoniza esto dephosphorylating PIP3 para generar PIP2. La protena quinasa B / AKT y phosphoinositide dependiente de la protena quinasa 1 (PDK1) se unen a travs de su homologa PIP3 pleckstrin (PH) dominios. AKT es fcilmente fosforilada y activada por PDK1. AKT fosforilada entra en el ncleo, donde se fosforila FoxO1. Esto lleva a la exclusin del ncleo y por lo tanto a la inactivacin de FoxO1. FoxO1 ejerce diversos efectos en las neuronas POMC y AgRP.En las neuronas POMC, disminuye la transcripcin de POMC ncor reclutamiento y HDAC1 y compitiendo con sitios de unin de STAT3 fosforilado en el promotor. Mediante la fosforilacin y la exclusin FoxO1 del ncleo, la insulina inhibe la de-promotor, lo que aumenta la expresin de POMC. En las neuronas AgRP, FoxO1 aumenta la transcripcin AgRP. Aqu la insulina disminuye FoxO1 mediada por la transcripcin de AgRP excluyendo FoxO1 del ncleo. La leptina se une a su receptor, lo que lleva a la contratacin de JAK, que fosforila el receptor. El monmero de STAT3 se une al receptor de la leptina activa y es fosforilado por JAK. Tras la fosforilacin, dos estadsticas homodimerize y trasladar al ncleo, donde activan la transcripcin de POMC en las neuronas POMC y la disminucin de transcripcin en las neuronas AgRP AgRP. Es posible que la leptina tambin induce la activacin de PI3K. En consecuencia, la insulina inhibe la de-y la leptina activa el promotor POMC. La insulina y la leptina inhibe desactiva el promotor AgRP. Regulacin de la expresin del neuropptido En los mamferos, la entrega de la insulina en el cerebro causa anorexgeno (supresor del apetito), los efectos, lo que resulta en una

reduccin en el peso corporal (20-22). La inhibicin de la sealizacin de la insulina en el cerebro produce lo contrario (orexignicos) efectos (12, 23, 24). IR son particularmente altamente expresado en el ncleo arqueado del hipotlamo (ARC) (16). Aqu, se coexpresan con la anorexgenos proopiomelanocortina neuropptidos (POMC), precursor de la -hormona estimulante de melanocitos (-MSH), y la cocana y la anfetamina regulado transcripcin (CART), as como con la orexignicos neuropptido Y ( NPY) y el pptido relacionado agouti (AgRP) (25). Durante mucho tiempo, los cambios en la expresin de estos neuropptidos hipotalmicos se han considerado los efectos anorexgenos de la insulina, mecanismo fundamental la mediacin en el sistema nervioso central. La administracin de insulina para el tercer ventrculo del cerebro disminuye la expresin de NPY en el ARC orexignicos (10, 26). Adems, la insulina ICV entregado aumenta la expresin de POMC (25).En particular, la regulacin positiva de MSH se cree que median los efectos anorexgenos de la insulina, como la aplicacin de un antagonista de la melanocortina impide la reduccin de la insulina inducida por la ingesta de alimentos (25). La interaccin exacta de estas redes de regulacin y su regulacin por la insulina ha sido objeto de numerosas crticas (27-31). La naturaleza anloga de sealizacin de la insulina a los efectos bien caracterizados hipotalmico de la leptina, que tambin suprime la expresin de NPY / AgRP y estimula la expresin de POMC, ha llevado a la idea de que la insulina y la leptina ejerce efectos similares en los organismos reguladores en el hipotlamo. Insulina y la leptina activar la sealizacin a travs de las diferentes clases de molculas receptoras: Las seales de la leptina a travs de un receptor de citoquinas, y las seales de la insulina a travs de una membrana de los receptores de tirosina quinasa. La leptina activa la expresin de firmeza gen POMC travs de la activacin de STAT3, mientras que la insulina no se activa de manera significativa la fosforilacin de STAT3 (32). Sin embargo, recientemente un nuevo mecanismo de regulacin de ambos PI3K/FOXO1-dependent AgRP y la transcripcin de POMC se ha descrito.STAT3 y FoxO1 se unen a los motivos que se superponen parcialmente en la regin promotora de ambos AgRP y los genes de POMC (33).Mientras aumenta la STAT3 y FoxO1 disminuye la actividad del promotor POMC, STAT3 activacin disminuye y aumenta la actividad FoxO1 AgRP promotor. Teniendo en cuenta que la leptina activa STAT3 y FoxO1 inactiva la insulina, la regulacin transcripcional de expresin de POMC y AgRP por estos factores de transcripcin puede representar un mecanismo para conciliar la leptina y la sealizacin de la insulina en el hipotlamo (Figura 1).

Aunque muchos estudios se han centrado en la regulacin de las neuronas NPY / AgRP la transcripcin, la evidente falta de un fenotipo en la homeostasis de la energa de los ratones con trastornos especficos del AgRP y / o NPY gen (s) ha puesto a la importancia de esta va en cuestin (34 ). Este hallazgo desafi el papel fundamental de las neuronas AgRP en la homeostasis energtica. Slo recientemente se ha demostrado un estudio que AgRP ratones deficientes muestran un fenotipo delgado dependiente de la edad derivados de mayor gasto de energa (35).Adems, dos estudios recientes demostraron que la ablacin rpida y aguda de las neuronas AgRP en ratones adultos lleva a la dramtica anorexia (36, 37). En esos estudios, el receptor de la toxina diftrica se expresa especficamente en las neuronas AgRP. Por lo tanto, la inyeccin de toxina de la difteria, que es inofensivo para las clulas de ratn de tipo salvaje, condujo a la muerte especfica y rpida de las neuronas AgRP.Estos hallazgos muestran que el cerebro adulto no puede compensar la prdida de neuronas AgRP, sin embargo, el cerebro neonatal puede, como la ablacin de las neuronas AgRP en ratones recin nacidos no induce anorexia (37). La compensacin de los mecanismos de la falta de neuronas AgRP en ratones recin nacidos, pero no en ratones adultos siguen siendo desconocidos. Por otro lado, la ablacin aguda de las neuronas POMC en ratones adultos lleva a moderada de aparicin, hiperfagia leve, pero los animales sufren de bajos niveles de corticosterona, debido a la ablacin de las neuronas que expresan POMC, en la hipfisis, por lo tanto, el efecto completo de agudos POMC ablacin neurona puede estar enmascarada en los animales (36). Sin embargo, estos estudios subrayan la importancia fundamental de la regulacin de AgRP / NPY y las neuronas POMC en ratones adultos para el control de la homeostasis energtica. PI3K como una va de la unificacin de la accin hipotalmica de la insulina y la leptina Un estudio reciente ha identificado la cascada de sealizacin PI3K como una va comn activa por la insulina, as como por la leptina (38). El bloqueo de la activacin de PI3K por LY294002 administracin de ICV inhibe tanto la insulina y la leptina efecto anorexgeno aguda en ratas, la asignacin de la va PI3K un papel clave en la mediacin de los efectos de las hormonas en la ingesta de alimentos (39, 40). Sin embargo, lo que ha recibido poca atencin es el sitio exacto, tiempo de evolucin, y la magnitud de la activacin de PI3K en la insulina y la leptina estimulacin. inyeccin icv de la leptina (en comparacin con la insulina) slo produce una fosforilacin transitoria de las protenas IRS y la asociacin de IRS con PI3K, pero no da lugar a la activacin de AKT en su totalidad extractos hipotalmicos (32). En contraste con este efecto transitorio de la leptina en la fosforilacin de IRS, la leptina

se ha demostrado que activa fuertemente la va MAPK en las mismas condiciones experimentales (32). Por lo tanto, a pesar de que la insulina y la sealizacin de la leptina convergen en el nivel de PI3K, las dos hormonas parecen provocar distintos eventos de sealizacin corriente abajo de PI3K. La activacin de PI3K por la leptina y la insulina se ha demostrado que varan en funcin del tipo de clula: mientras que la insulina y la leptina actan en paralelo para estimular la PI3K en las neuronas POMC, muestran efectos opuestos en AgRP (41).La investigacin actual ha centrado cada vez ms en el aspecto diferencial de la insulina y la sealizacin de la leptina en el nivel de clulas individuales o poblaciones homogneas de clulas (41-45). Control transcripcional de expresin de neuropptidos representa un requisito importante para el adecuado funcionamiento de los circuitos neuronales anorexgenos y orexignicos, pero la liberacin de vesculas sinpticas neuropptido determina la salida fisiolgica de estas clulas. As, la regulacin de la actividad elctrica neuronal representa un foco reciente evolucin de la materia. Alteraciones electrofisiolgicas en las neuronas del hipotlamo La activacin de PI3K, adems de regular la expresin de neuropptidos a travs de FoxO1, se ha demostrado que regulan la excitabilidad celular a travs de la estimulacin de potasio sensibles al ATP (K ATP) canales en el cerebro.Varios mecanismos se han postulado para el canal K ATP modulacin por PI3K (Figura 2). Se ha demostrado que, adems de la adenosina de nucletidos, fosfolpidos de la membrana, tales como fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2) y fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP 3) se unen a los canales K ATP (46). Existen dos mecanismos para la modulacin directa de la actividad de canales K ATP por el PIP 3 se han propuesto: (a) PIP 3 aumenta la probabilidad de que los canales de K ATP estn abiertos, lo que indirectamente reduce la capacidad de ATP para inhibir los canales, y PIP (b) 3 reduce directamente la unin con el canal (46-48) ATP. Otro mecanismo indirecto sugerido por el PIP 3-dependen de la regulacin de los canales K ATP es la degradacin local de filamentos de actina en torno a los canales K ATP (49). Las protenas que controlan e inducen a la degradacin del citoesqueleto de actina despus de la acumulacin de PIP 3 no han sido identificados, sin embargo, a pesar de las GTPasas Rho o Rac son posibles candidatos (50). Figura 2 Generacin de PIP3 conduce a la apertura del canal KATP e hiperpolarizacin celular consecutivos. La insulina activa la PI3K, que

fosforila PIP2 en la posicin 3 'del anillo inositol, generando PIP3. La fosfatasa de lpidos PTEN antagoniza esto dephosphorylating PIP3 para generar PIP2. PIP3 acumulacin conduce a la activacin de los canales KATP y, por tanto, a la salida de potasio. Esto lleva a la hiperpolarizacin de membrana y el silenciamiento de la neurona.Tres mecanismos diferentes para la apertura del canal se han sugerido: (i) que se une a la subunidad Kir6.2 del canal de potasio PIP3 aumenta la probabilidad de que el canal est abierto, lo que indirectamente reduce la inhibicin por ATP, (ii) PIP3 compite con el ATP por la unina la subunidad Kir6.2, lo que reduce la capacidad de la ATP para cerrar el canal, y (iii) PIP3 activa la degradacin del citoesqueleto de actina local.Adems, la activacin de las protenas abajo en la cascada de la insulina como PDK1, AKT, glucgeno sintasa quinasa 3 (GSK3), o el objetivo de mamferos de la rapamicina (mTOR) pueden estar involucrados en la capacidad de la insulina para regular la apertura de canales KATP. Spanswick et al. mostraron que los canales de KATP, que se expresan ampliamente en el hipotlamo (51), puede funcionar como el punto final de la va molecular despus de la activacin de leptina e IR en (no identificados), las neuronas del hipotlamo (52, 53). Este estudio sugiere que las dos hormonas funcin en el control hipotalmico de la homeostasis de la energa mediante la alteracin de la actividad elctrica de las clulas de su objetivo. Sin embargo, anlisis ms detallados complicar este punto de vista, porque (a) slo el 45% de las neuronas del ARC no identificados siguen este patrn (49), (b) la activacin del hipotlamo canales KATP por la insulina es abolida en ratas obesas (52), y en (c)identificado las neuronas POMC, la leptina estimula mientras que la insulina inhibe la actividad elctrica (44, 54), a pesar de que ambas hormonas parecen estimular la PI3K en este tipo de clulas. Esto seala una vez ms discretos vas de sealizacin en funcin del tipo celular y tambin sobre la situacin metablica. Activacin constitutiva de PIP3 formacin en las clulas POMC por ablacin condicional de la fosfatasa de fosfolpidos y homlogo angiotensina (PTEN) da lugar a hiperfagia, obesidad dieta sensible, y resistencia a la leptina (45). Este parece ser el resultado de la aumentada PIP3 dependiente de la activacin del canal KATP y silenciar consecutivos elctrica de las neuronas POMC. Del mismo modo, la insulina activa con firmeza PIP3 formacin y conduce a la hiperpolarizacin celular POMC (44, 45). La insulina lo que puede contrarrestar la estimulacin leptina evocados de despolarizacin de la clula POMC (45). Estos datos se defienden con claridad diferencial, incluso opuestos efectos de la insulina y la leptina con respecto a la

regulacin de la excitabilidad celular POMC. Teniendo en cuenta que los canales de KATP se expresan en POMC y NPY / AgRP (55, 56), el concepto antes mencionados podra sugerir que la insulina elctricamente capaces de inactivar los dos tipos de neuronas a travs de la activacin de KATP PI3K mediada, pero esto an no se ha demostrado que las neuronas NPY. En 2003, Schwartz et al. propuso un modelo en el que las concentraciones fisiolgicas de insulina, leptina y efectores catablico. Por lo tanto, los estmulos anablicos tendra que ser de gran alcance con el fin de corregir a un estado basal fisiolgicamente catablico (57). Es tentador especular que la insulina puede inactivar no slo POMC anorexgenos, sino tambin las clulas orexignicos ms potente NPY / AgRP, produciendo una respuesta catablica red. Segn este modelo, la insulina no acta de forma anloga a la leptina con respecto a la regulacin de la excitabilidad celular POMC. Esta idea se ve apoyada por los diferentes fenotipos de la especfica del cerebro en comparacin con IR especfica del cerebro deficiencia de receptor de la leptina: mientras que los ratones con la especfica del cerebro nocaut IR slo muestran una sutil, la dieta dependiente de aumento del peso corporal, la deficiencia del cerebro receptor de la leptina parece ser la razn para la obesidad severa observada en ratones db / db (12, 58). Por lo tanto, ser importante para determinar el papel fisiolgico de los efectos diferenciales de la insulina y la sealizacin de la leptina, como la regulacin de la actividad de las clulas POMC elctrica, en el SNC. Efecto de la insulina en la plasticidad sinptica en el hipotlamo La relacin de excitacin a la entrada de inhibicin sinptica en una neurona determina no slo directa de clulas autnomas la regulacin de la actividad de las clulas elctricas, sino tambin el punto de ajuste de la excitabilidad celular. Recientemente, Pinto et al. introdujo un nuevo concepto en materia de regulacin de la homeostasis de la energa por la leptina inducida por los procesos del hipotlamo. Ellos demostraron que el tratamiento de ratones ob / ob con leptina altera las entradas sinpticas tanto a las neuronas NPY y POMC. Tras el tratamiento con leptina, los cambios en los contactos sinpticos observados en ratones ob / ob vuelto al estado observado en los controles de inclinacin (59). Sin embargo, queda todava por determinar si estos efectos se traduce en accin de la leptina en la post-sinptica (NPY y POMC), en la proyeccin de las neuronas presinpticas, o en ambos. Nuevas evidencias sugieren que la sealizacin de insulina tambin desempea un papel en la plasticidad sinptica, como la modulacin de glutamato postsinpticos (excitatorios) y GABA (inhibidor) las actividades de los receptores ha

sido propuesto para la base de este fenmeno en el hipocampo (60). Sin embargo, los mecanismos intracelulares que participan en este proceso de reconexin sinptica no han sido aclaradas hasta la fecha.Esto representa un enfoque de investigacin interesante para el futuro. Accin de la insulina en el hipotlamo homeostasis de la glucosa Un progreso extraordinario en los ltimos aos ha mejorado nuestra comprensin de las mltiples funciones de IR de sealizacin en el hipotlamo.Adems de los efectos directos de la insulina en el hgado, su papel en la regulacin de la produccin heptica de glucosa (HGP) a travs de eventos de sealizacin en el hipotlamo, ha llamado la atencin cada vez mayor. Obici et al.mostraron que la inyeccin icv de insulina o de pequeas molculas mimticos de insulina disminuye la produccin heptica de glucosa.Curiosamente, el bloqueo del centro de los canales de K ATP con la sulfonilurea tolbutamida puede eliminar este efecto (61). Este trabajo ha llevado al concepto de que adems de regular la homeostasis del peso corporal y la endocrinologa reproductiva, la sealizacin de insulina hipotlamo tambin controla la utilizacin de glucosa en la periferia, posiblemente a travs de su accin en el centro de los canales de K ATP.De hecho, Pocai et al. demostraron recientemente que la insulina acta en los canales de K ATP en las neuronas del hipotlamo para controlar la produccin heptica de glucosa por la disminucin de la glucosa-6fosfatasa y la expresin de la quinasa fosfoenolpiruvato en el hgado (62). Transeccin del nervio vago en el hgado anul este efecto, que apunta a un papel para el sistema nervioso autnomo en la transmisin de las acciones centrales de la insulina a la periferia. Una reciente publicacin implica la citoquina IL-6 como el efector de la insulina en el hgado, se ha demostrado que la insulina acta sobre las neuronas no identificadas en el cerebro estimula la secrecin de IL-6 a partir de lo de ahora no caracterizada clulas en el hgado (63). Por otra parte, la IL-6 se activa STAT3 en los hepatocitos e inhibe la produccin de glucosa, insulina y efecto inhibitorio sobre la produccin de glucosa es mitigado en los animales que carecen de STAT3 en el hgado (63). La importancia relativa de insulina hipotlamo de sealizacin para el control global de la produccin heptica de glucosa ha sido ltimamente objeto de debate, ya que otro estudio demostr que un aumento de 4 veces en los niveles de insulina del crneo no cambia la produccin de glucosa heptica aguda en los perros (64). Por lo tanto, las aparentes diferencias entre los roedores y los perros en materia de control agudo y crnico de la homeostasis de la glucosa debe ser cuidadosamente tratado y evaluado en futuros trabajos.

Aunque los eventos de sealizacin implicadas en la activacin del canal KATP han sido ampliamente estudiados, la identidad de las neuronas del hipotlamo que la produccin de glucosa heptica de control ha sido difcil de alcanzar. La ARC ha sido repetidamente implicado como el lugar esencial para la regulacin de la homeostasis de la glucosa perifrica. Con microinyeccin de adenovirus, Morton et al. demostrado que la expresin del receptor de la leptina o un mutante constitutivamente activo de Akt en el hipotlamo mediobasal llevado a mejorar la sensibilidad perifrica a la insulina y la respuesta de la glucosa en las ratas que carecen de un receptor de leptina funcional. El efecto de la insulina-sensibilizacin fue parcialmente independiente de la ingesta de alimentos y el peso corporal (65). Gelificante et al.Tambin se utiliza el mtodo de entrega adenoviral para sobreexpresar IRS2 o AKT en el hipotlamo mediobasal en ratas diabticas (66).En este sistema la respuesta glucmica a la insulina se increment dos veces, una vez ms lo que indica que la sealizacin de PI3K en el hipotlamo mediobasal aguda regula homeostasis de la glucosa perifrica. Est claro que cuando se utilizan los adenovirus, la expresin del gen de la entrega no se limita a un tipo de neurona, como las neuronas POMC, pero es probable inducida en diferentes tipos de neuronas en el ncleo blanco. Estos estudios han elegantemente reducido de la regin que es fundamental para la regulacin de la homeostasis de la glucosa perifrica, sin embargo, la identidad de las poblaciones neuronales responsables todava tiene que ser sealado. Adems de este objetivo, la infusin icv de NPY durante un clamp hiperinsulinmico euglucmico se ha demostrado que debilitan la supresin de la produccin de glucosa por la insulina en las ratas (67). Este estudio caracteriza neuronas NPY / AgRP como mediadores potenciales de la capacidad de la insulina para suprimir el Proyecto Genoma Humano a travs del sistema nervioso central. Otro candidato para la regulacin de la homeostasis de la glucosa a travs de los mecanismos centrales, un subconjunto de neuronas localizadas en el hipotlamo mediobasal ha sugerido: las neuronas que los cambios de sentido de la glucosa en s mismo.Intercalados en el ARC y el ncleo ventromedial del hipotlamo (VMH), as como el hipotlamo lateral responden glucosa en las neuronas (68, 69). Dos clases diferentes de la glucosa en las neuronas sensibles se pueden distinguir: la glucosa-excitado las neuronas, que se activan con mayor frecuencia cuando la glucosa se elevan los niveles ambientales, y la glucosa-inhibe las neuronas que reaccionan a los crecientes niveles de glucosa con hiperpolarizacin (70, 71). Muchos mecanismos de deteccin de cambios en los niveles de glucosa se han propuesto: los cambios en la ATP / ADP ratios y posterior apertura del canal KATP, la

generacin de lactato en las clulas astroglial, el sitio de unin de la glucosa a "receptores de glucosa", o la entrada paralela de la glucosa y los cationes (70, 71). Song et al.encuentran presinptico glucosa emocionado y glucosa inhibe las neuronas en el VMH controlados por neuronas no identificadas desde fuera del VMH. Por otra parte, seal que estos circuitos mal funcionamiento en ratas propensas a la obesidad (72). Kang et al. inform de la deteccin de 4 transportador de IR y la glucosa (que es regulada por la insulina) en el 40-75% de la glucosa en las neuronas que responden en la rata VMH (73). Que demuestra la complejidad de las interacciones entre los neuropptidos, los neurotransmisores y las hormonas clsicas, Wang et al. inform emocionado de glucosa en las neuronas del ARC ratas que fueron desactivados por NPY, activado por -MSH, y regulados por la insulina en funcin de la concentracin de glucosa (74). Recibir los aportes tanto de POMC y de las neuronas NPY y tener acceso a la informacin sobre los niveles de insulina y la glucosa que las neuronas, en teora, una buena perspectiva para regular la homeostasis de la glucosa aguda. Sin embargo, la identidad exacta de las neuronas en el control de la homeostasis de la glucosa perifrica no se conoce hasta la fecha. Tipo de clulas especficas de la ablacin IR molculas de sealizacin podra ayudar a definir en ltima instancia, el sitio exacto y el mecanismo implicado en la regulacin de la produccin de glucosa perifrica. Perspectivas En conjunto, los ltimos experimentos han definido accin de la insulina en el SNC como un determinante crtico de la homeostasis de la energa y el metabolismo de la glucosa perifrica en los roedores. Los primeros estudios investigaron los cambios en la expresin del ARNm de neuropptidos hipotalmicos. Esto condujo a la identificacin de subgrupos de neuronas en el SNC como reguladores crticos de la homeostasis energtica.Sin embargo, la comprensin de cmo las distintas regiones de la funcin del cerebro dentro de una compleja red es an incompleta. Una cuestin importante es aclarar los efectos de las hormonas en la actividad elctrica neuronal, ya que esto determinar en ltima instancia neuropptido y / o la liberacin de neurotransmisores. Otros efectos aguas abajo de la insulina en los mecanismos de secrecin que amplifican o suprimen la respuesta secretora tendr que ser dilucidado. Para complicar las cosas, la actividad elctrica y la secrecin no son necesariamente unida. Tiene, por ejemplo, ha demostrado que en las clulas del pncreas, el AMP cclico trabaja en una etapa tarda de la exocitosis, ejerciendo de este modo importantes efectos sobre la liberacin de la vescula a pesar de slo efectos menores sobre la actividad elctrica (75, 76). Este

fenmeno tambin se ha observado en una amplia variedad de otros tipos de clulas secretoras entre las neuronas (77). Con el fin de evaluar correctamente la actividad de una neurona secretora, no slo la produccin de neuropptidos / transmisores y la actividad elctrica, sino tambin las necesidades efectivas de salida sinptica a ser monitoreados. Intercell comunicaciones tambin representan una parte importante de una red funcional. Por lo tanto, es importante desentraar las conexiones, tanto anatmicas como funcionales, entre las clulas diana de las hormonas como la insulina y la leptina. El uso de tcnicas refinadas para caracterizar el sitio exacto y la base molecular de los efectos homeostticos de la insulina en el cerebro en ltima instancia, puede permitir el desarrollo de nuevos enfoques teraputicos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y obesidad. Reconocimientos Los autores desean agradecer a Frances M. Ashcroft discusin fructfera sobre el manuscrito, Rother Eva para la lectura crtica del manuscrito, y Gisela Schmall de asistencia secretarial excelente. Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Programa de Fortuna Kln (132/2003, 159/2004 a L. Ciruela), el Bundesministerium fr Bildung und Forschung (ZMMK, TV-2 a JC Brning), la Unin Europea (LSHMCT- 2003-503041 a Brning JC), y el Museo Thyssen-Stiftung (10.04.1.153 a JC Brning). Notas al pie Abreviaturas no estndar utilizado: AgRP, el pptido relacionado agouti, ARC, el ncleo arqueado del hipotlamo, BBB, barrera sangrecerebro; dILP, Drosophila melanogaster insulina-like peptide; FOXO, forkhead-O factor de transcripcin, IR, receptor de la insulina, IRS,insulina sustrato del receptor; KATP canal, sensibles al ATP canales de potasio; -MSH, -hormona estimulante de melanocitos, NPY, el neuropptido Y, PIP3, phosphatidylinositol3 ,4,5-trifosfato; POMC, proopiomelanocortina; VMH, el ncleo ventromedial del hipotlamo. Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existe conflicto de intereses. Cita de este artculo: J. Clin. Invest. 116:1761-1766 (2006). doi: 10.1172/JCI29063. Referencias Bernard C.. 1855. Leons de Fisiologa Aplicada exprimentale la

mdecine faites au Collge de France. Baillre et Fils, Pars, Francia:. :296-313 .313. Rulifson, E.J., Kim, S.K., Nusse, R. 2002. La ablacin de las neuronas productoras de insulina en las moscas: el crecimiento y los fenotipos de la diabetes. La ciencia. 296:1118-1120. Ver este artculo a travs de: PubMed CrossRef Wolkow, CA, Kimura, KD, Lee, MS, Ruvkun, G. 2000. Reglamento de C. elegans vida til de la sealizacin similar a la insulina en el sistema nervioso. La ciencia. 290:147-150. Ver este artculo a travs de: PubMed CrossRef Cheng, C.L., Gao, T.Q., Wang, Z. Li, d.d. 2005.Papel de la insulina / similar a la insulina va de sealizacin del factor de crecimiento 1 en la longevidad. World J. Gastroenterol. 11:1891-1895. Ver este artculo a travs de PubMed
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