CLASE DE 15-09-2010 DR.

DIEGO RINCON
TEMA: ANTICOAGULANTES

FARMACOLOGIA

#3

Los factores que activan la hemostasia son: la dinmica del flujo sanguneo, los componentes de la pared vascular, las plaquetas, y las protenas del plasma y de los tejidos. Despus de realizar la accin la plaqueta, viene la cascada de la anticoagulacin y en el factor VIII recibe el nombre de factor antihemoflico. Las dos vas: Si hay dao al tejido se desencadena la cascada, al final se desarrolla la fibrina y todo ese complejo polimrico que la acompaa; tiempo despus ocurre la liberacin de plasmingeno para producir plasmina y poder realizar la fibrinlisis. Ahora se dice que esa cascada de la coagulacin no se est dando ms. El nuevo modelo llamado celular donde juega un papel importante el factor tisular que es el que va a desencadenar una serie de procesos donde juega un papel importante el factor X que gracias a una clula portadora-monocitos, exposicin en el subindotelo, del factor tisular lo va activar y desencadena la cascada desde donde compromete al factor X. Se une al factor VII, se une al complejo, y factor tisular+ factor II van a desencadenar una respuesta sobre el factor IX y el factor X y sobre la trombina que es el II. La anterior era la etapa de iniciacin. La etapa de amplificacin del proceso: La trombina en las clulas donde est expuesto el factor tisular va a desencadenar todo el proceso y esta va a actuar sobre la plaqueta, entonces al contacto plaqueta y el componente subplasmtico con tejido extravascular, las plaquetas se adhieren a la clula con factor tisular. Aqu lo que cambie el concepto de la cascada es que hay clulas que llevan el factor tisular, por lo tanto la trombina amplifica la seal procoagulante inicial activando otros factores como el F.V, F.VIII Y EL F.XI. Por lo tanto en la propagacin del estimulo procoagulante hay formacin de trombina sobre la superficie de las plaquetas hay una explosin de trombina osea se empieza a producir mas, a esto se le llama complejo TENSA DONDE ESTAS: F VIIIa, IXa, el calcio y los fosfolipidos, ellos catalizan la conversin del F.X para que se active. Hay un complejo protombinasa que es el X, V, calcio y fosfolipidos que catalizan la protrombina en trombina esto va a generar monmero y posteriormente polmeros. La protrombinasa activa el factor XII que es el estabilizador de la fibrina. Lo que estamos generando es una serie de estmulos para pasar de monmero a un polmero. En la fibrinlisis se eliminan los cogulos de fibrina, por la actividad de la plasmina sobre esta que lleva a la produccin de 2 factores: Dmero D y FDF. Resulta que en el plasma hay unas protenas que ayudan a que la sangre fluya (ya que esta es un coloide debido a que contiene elementos lquidos y slidos) conocidas como inhibidores plasmticos de la cascada:

 Antitrombina III: neutraliza la trombina - II - y todas las serinproteasas -XII, XI, IX, X Y I -. Heparan sulfato y heparina: actan como cofactor de la antitrombina III potenciando su actividad casi 4000 veces. Protena C: en combinacin con la protena ??? forma un poderoso inhibidor de los factores VIIIa Y Va. ANTICOAGULANTES Tenemos los inhibidores indirectos de la trombina: son indirectos porque se involucran con otros factores para hacer el proceso, son cofactores de alguien. Dentro de este grupo tenemos: Heparina no fraccionada o clsica. Heparina bajo peso molecular -HBPM-; enoxaparina (clexane y la copia clenox), dalteparina, nadroparina clcica. Bemiparina, tinzaparina, ardeparina no estn en nuestro medio. Fondaparinux y un pentasacarido sinttico. Todos los anteriores disponibles en el medio. Tambin estn los inhibidores directos de la trombina: Hirudina Algatroban Bivalirudina Melagatran y el anticoagulante oral conocido como warfarina. 1. Heparina: mucopolisacrido sulfatado, es una molcula muy grande con una carga altamente negativa, que acta tanto in vivo como in vitro, bajo un comienzo de accin inmediato; se administra por va subcutnea-SC- (para heparinizar, 5000UI) o endovenosa-EV- (para anticoagular, 700UI/Kg/da administrada c/12 horas pero para facilidad se colocan 1000und/hora). Su VMB es de 1-2 horas. La diferencia entre heparinizar y anticoagular como vimos est en la dosis; cuando heparinizamos se est haciendo una accin profilctica. Dnde se administra la heparina? si se la coloca SC, la heparina clsica se pueden usar el miembro superior, la cara anterior de muslo o regin abdominal; la mala colocacin puede producir infiltraciones a nivel pared del abdomen y producir enfisema subcutneo abdominal mltiple, equimosis, por este motivo en personas obesas y delgadas la administracin es diferente. Figura: Heparina, pentasacrido natural y el fondaparinux (al que le aadieron sodio). Por peso molecular la heparina tiene de 15000-18000 daltons. A dosis bajas la heparina es un cofactor de la antitrombina III y su tarea consiste en incrementar su accin hasta 4000 veces la normal; en su unin con la antitrombina III se une al Factor XI, XII, X, IX y II.

A dosis altas la heparina inhibe la fibrina y la conversin de fibringeno a fibrina, por lo que tiene la funcin anticoagulante. Inhibe el factor estabilizante de la fibrina lo cual disminuye la estabilidad del trombo ya formado. Su mecanismo de accin es hacer ms accesible centro cataltico de la antitrombina para la proteasa que es la trombina. La BD oral es <10%, es por eso que no hay tabletas; la BD SC es variable entre el 10-90% con un promedio de 29%. La VMB depende de la dosis, es decir, que son directamente proporcionales. La heparina se metaboliza en el sistema retculo endotelial y su excrecin es renal. Se puede administrar a mujeres embarazadas porque tiene alto peso molecular y no atraviesa la BMFP. 2. HBPM: se coloca tanto para heparinizar (40mg c/12 horas) como para anticoagular a nivel SC. No debe colocarse ni en brazos ni en piernas, solo en abdomen en la regin de los flancos. Por peso molecular la HBPM vara entre 4000-6000 daltons; la diferencia con la no fraccionada radica en que a la de BPM la cortaron hasta donde se encuentra el sitio de unin a la antitrombina III que trabaja sobre los factores VIII, X, trombina, IX. La HBPM en su unin con la antitrombina III solamente se pega al factor X al parecer porque se acopla mucho mejor. La HBPM posee un efecto anticoagulante mas predecible, se absorben ms uniformemente, tiene mejor BD y mayor VMB (Dalteparina: 119 min, Enoxaparina: 129 min, Nadroparina: 129 min), una eficacia menor, menor necesidad de monitoreo, dosis y efectos adversos. La dalteparina y la enoxaparina que son las HPBM que ms se usan en nuestro medio, ya que son las que tienen mejor actividad anti Xa con relacin al factor II. La enoxaparina tiene un mtodo de preparacin por despolimerizacin del acido nitroso y la dalteparina por despolimerizacin alcalina y benzilacion. El peso molecular de dalteparina es de 6000 y enoxaparina es de 4200. A pesar de las diferencias, los estudios clnicos no han demostrado efectividad superior de una HBPM sobre otra en forma significativa; segn la OMS, FDA y Colegio Americano de Mdicos de Trax, all es donde vienen las guas de manejo para la administracin de la heparina. Aunque los efectos clnicos de las HBPM son diferentes en grado, potencia y eficacia; una diferencia de una propiedad se puede compensar con la eficacia de otra, conduciendo al mismo efecto antitrombtico que se espera o como anticoagulante. Cmo se administran las HEPARINAS? 1. Con mucho cuidado. 2. La clsica se puede colocar en infusin continua, la de BPM se administra una vez y ya. 3. Se controla con el TPT cuyo valor normal es de 13 segundos (yo encontr que el valor anterior es del TP, el del TPT es 25 a 35 segundos); para decir que se esta anticoagulando se debe llevar la cifra a 1.8-2.5 veces ese valor 4. El nivel plasmtico 0.3-0.7 UI/ml, que debe ser alcanzado en las primeras 24 horas.

5. Una indicacin de heparina clsica: cuando se hace bypass cardiopulmonar es necesario prolongar indefinidamente el uso, por lo que potencialmente se pueden presentar efectos adversos. Que se busca cuando se da la heparina? a altas dosis eficacia y a bajas dosis seguridad; eso es algo que se debe tener muy en cuenta cuando se maneja las HBPM; la dosis respuesta es buscar la dosis media en la cual hay equilibrio entre la eficacia y la seguridad como terapia idnea para el paciente. Es como ensayoerror, se mira dosis y luego respuesta para ver si tiene que aumentar o disminuir. Usos clnicos en general: Profilaxis y tratamiento para trombosis y TEP. Profilaxis en ciruga arterial y cardiaca, en este caso antes de ingresar a la ciruga si tiene HBPM se retira y se coloca la heparina no fraccionada, En IAM, est ganando la HBPM En fase aguda de la angina estable En fibrilacin auricular con embolizacion. En CID Cuando se emplean equipos extracorpreos se debe usar heparina clsica. Efectos indeseables: Hasta en un 20% hemorragias mayores. A mayor tiempo de aplicacin mayor riesgo de sangrado. En la actualidad para detener estos sangrados se tienen 2 productos derivados del plasma que son los de primera eleccin ms que glbulos rojos empaquetados-crioprecipitados-plaquetas. Hasta un 15% trombocitopenia a dosis altas. Con HPPM es menor del 2.5%. Fiebre. Reacciones cutneas por los grupos sulfatos. Molestias digestivas. Induracin en el sitio de aplicacin subcutnea, por lo que se tiene que rotar. Osteoporosis. Alopecia. Cita ejemplo paciente sometida a procedimiento tipo cardiovascular que toma enoxaparina y se encontraba en rehabilitacin cuando le dio un ataque de tos que aumento presin intracraneana por fragilidad osmtico hizo hemorragia intracerebral y se muri. Fjense la incidencia y tipo de sangrado que puede presentar el paciente: Melenas: 2.9% Hematoma: 2.4% Hematuria: 2.0% Equimosis: 1,2% Epistaxis: 0,8% Hematemesis: 0,5% Hemorragia intracranial y pulmonar: 0,2%

En nuestro medio lo que ms se ve, tanto por mala administracin como por efecto adverso, son las equimosis. El tromboembolismo venoso es una complicacin frecuente; paciente con patologa prevalencia del 10-20%; paciente en ciruga general del 15-40%; paciente en ciruga urolgica mayor del 15-42%; paciente en neurociruga del 1540%; paciente con ACV hasta el 50%; paciente con artroplastia de rodilla o cadera hasta el 60%; paciente con trauma mayor, dao medular o en en cuidado critico hasta el 80%. Metaanalisis comparando HBPM con la heparina no fraccionada en el tratamiento del tromboembolismo venoso se observo: Tromboembolismo venoso: gana la enoxaparina. Embolismo pulmonar: la primera eleccin es la no fraccionada. Sangrado mayor: gana la nadroparina. Qu tenemos en anticogulantes? Cmo es el nombre comercial de la heparina no fraccionada? Liquemine Inhibidores especficos: fondaparinux, idraparinux y bibalirudina Anticoagulante oral: warfarina, dabigatran, rivaroxaban Inhibidores del factor X: fondaparinux y rivaroxaban Inhibidores del factor II: bibalirudina Inhibidores mixtos: HBPM (recordar relacin anti X/anti II) y en mayor proporcin la HNF. Antagonista competitivo de la vitamina K: warfarina sdica. Tambin inactiva la produccin de factores vitamina K dependientes (II, VII, IX, X). 3. Warfarina: la vitamina K y la warfarina son molculas que tienen una estructura similar. La warfarina era un producto que se utilizaba para matar las ratas hasta que una persona se intoxico, vieron para que serva, le bajaron la dosis y por fsico accidente, se haba encontrado un anticoagulante. Se administra va oral (los alimentos disminuyen su absorcin), tiene una BD cercana al 100%. Los niveles mximos se alcanzan en 3 a 6 horas, pero una cosa es que alcance el nivel srico y otra cosa es la actividad anticoagulante. Se une a protenas plasmticas en un 97% (Recuerden que fue el modelo de cintica cuando se hacia el desplazamiento por afinidad en la unin de protenas y que si se desplazaba un 1%, perfectamente se duplica el efecto anticoagulante). Atraviesa la BFP y MFP (a pesar de esto no se excreta por la leche materna); es por esto que genera el ya descrito el sndrome warfarinico que produce dientes de Hutchinson, baja implantacin de las orejas, frente amplia, hipertelorismo, retardo mental. La VMB flucta entre 12 a 72 horas (no es la primera opcin en Urgencias) pero la duracin de su accin entre 2 a 5 das. Se biotransforma en el hgado a un metabolito inactivo y utiliza la va del CYP 2C9 que tiene respuesta polimrfica. La warfarina es de lenta aparicin, solo trabaja in vivo. No hay accin directa sobre el trombo ya formado (que si lo hace la heparina), previene la formacin de uno nuevo y la extensin del que ya se tiene.

Miren la actividad de la vitamina K; la vitamina K oxidada (epxido) pasa a una forma quinona y esta a travs de la vitamina K reductasa pasa a la forma vitamina K reducida (forma hidroquinona). La warfarina inhibe la actividad enzimtica de la reductasa, entonces no permite la conversin a reducida que es la que convierte los residuos del acido glutamico y los factores II, VII, IX y X en los residuos de acido gamma carboxilglutamico. Entonces tenemos que al no tener entonces la reductasa, la warfarina esta evitando la actividad de los 4 factores vitamina K dependientes. Si ud sobreanticoagula a un paciente Qu es lo que tendra que hacer? primero, retirar la warfarina y segundo, colocar vitamina K. La warfarina, si se mira por cascada de coagulacin, lo que hace es coger la va extrnseca, llega a la va comn y le pega a los dos importantes que son el X y el II. Cuando ud maneje warfarina tenga mucho cuidado con el control, ya que hay pacientes que tienen un comportamiento metablico diferente (por ejemplo pueden tener dficit de CYP2C9). El control se hace con el INR (que debe ser hasta 2.5 o hasta 3 veces el valor control). Usos clnicos: son los mismos que los de la heparina. Tratamiento y profilaxis de la TVP y del TEP. IAM. Fibrilacin auricular. Profilaxis en pacientes con vlvula cardiaca o en reoclusin en bypass coronario. Profilaxis en pacientes con estenosis de las arterias cerebrales.

La actividad de la warfarina se demora mucho porque resulta que la vida media de la protrombina (que es el factor II) es de 60 a 100 horas, entonces por eso es que la warfarina tiene una latencia es tan prolongada. Hay que tener en cuenta que puede haber resistencia con la ingesta simultanea de vitamina K. La manera como se evala la va extrnseca es con el tiempo de protrombina (TP), pero en cada laboratorio los valores que dan son diferentes entonces a partir de ah surgi el INR (ndice Estandarizado Internacional), que lo que establece es un control donde en el numerador se coloca el tiempo de protrombina del paciente y en el denominador el tiempo de protrombina normal establecido por el laboratorio y entonces a ese numero que a ud le da en segundos, ud tiene que prolongarlo supuestamente a 1.5 a 2 veces con la warfarina, pero en algunas situaciones cuando hay algunos procedimientos cardiovasculares grandes hasta 3. Efectos indeseables: Hemorragia en cualquier rgano o tejido Hemorragia fetal y potencialmente teratogenica Puede provocar diarrea y necrosis del intestino delgado Urticaria y alopecia Necrosis de la piel

Factores que potencian el efecto de la warfarina: Salicilatos Analgsicos Antimicrobianos Anticidos Acido acetilsalicilico + clopidogrel; esta asociacin aumenta el riesgo de sangrado. AINES Antidiabticos Sulfonilureas Inmunosupresores Frmacos que reducen el efecto de la warfarina: Hipnticos tipo barbitricos Antiepilpticos tipo fenitoina Diurticos tipo espironolactona Anticonceptivos orales Si se le fue la mano y el paciente tiene sangrado mayor, entonces que es lo que se hace..lo convencional es sangre fresca, glbulos rojos empaquetados, crioprecipitados, plasma y si despus de eso sigue sangrando Que otras herramientas hay? Complejo protrombinico: trae el complejo protrombinico + protena C + protena S Viene en ampollas. Nombre comercial: octaclex. Es un medicamento no POS, la ampolleta vale 1400.000. Con 1 o 2 dosis el paciente dejar de sangrar, pero si sigue sangrando se usa el: Factor VIIa recombinante: la ampolleta vale 7 millones. Es medicamento no POS. La indicacin que tienen estas dos anteriores herramientas son el sangrado mayor. Para determinar si el paciente requiere ese tipo de medicacin se debe hacer un tromboelastograma, que se hace generalmente en sala de ciruga; generalmente les hacen circulacin extracorprea a partir de la cual se les mira el riesgo de sangrado. Los inhibidores directos de la trombina como tal no los colocan para anticoagular, pero seria una alternativa. La pregunta clave seria Como anticoagulo un paciente que tiene trombocitopenia y esta haciendo un proceso embolico? ah es donde aparece la inhibidores directos de la trombina.
Miercoles 15/09/10 1 hora = Marilyn Acua 1 hora = Andrea Galvis