FISIOPATOLOGIA: EL SISTEMA RENINA

ANGIOTENSINA ALDOSTERONA EN
HIPERTENSION ARTERIAL
Dr.Ramiro Sánchez
Jefe de la Sección Hipertensión Arterial del ICYCC-Fundación Favaloro
Director de la Carrera de Maestría en Hipertensión Arterial - Univ.Favaloro
Tesorero de la Sociedad Argentina de Cardiología
Secretario de Fundapres

El sistema renina angiotensina aldosterona La angiotensina II ejerce un efecto

(SRAA) es uno de los sistemas vaso-
constrictores más potentes del organismo.
La actividad del sistema comienza con la
liberación de renina desde el aparato yuxta
glomerular. La isquemia renal es uno de los
mayores activadores del mismo. La renina
actúa sobre el angiotensinógeno o sustrato
plasmático. Se trata de una alfa globulina
sintetizada por el hígado. La reacción
enzimática separa el decapeptido amino-
terminal de la molécula proteica. Este
polipétido, la angiotensina I, es muy
inestable siendo desdoblado rápidamente
por la enzima de conversión dando lugar al
principio activo, la angiotensina II. La
enzima de conversión, al igual que la renina
puede ser hallada en diferentes tejidos
aunque el principal sitio de formación es el
endotelio de los capilares pulmonares. Se
conoce que la vida media del ocatpéptido
activo es también muy breve, al igual que
su efecto vasoconstrictor directo, ya que se
degrada rápidamente por las amino-
peptidasas pasando a péptidos de menor
peso molecular. Uno de ellos es el
heptapéptido angiotensina III.
El mecanismo íntimo de liberación celular
de la renina está condicionado por muchas
variables que actúan a través de uno o más
mecanismos regulando su concentración
plasmática. Los mecanismos mejor cono-
cidos son los humorales entre los que se
incluyen a la angiotensina II, las prosta-
glandinas, la aldosterona, las catecolaminas,
los receptores intrarrenales localizados en la
pared vascular y en la mácula densa y
finalmente la inervación renal que recibe la
influencia del sistema neuroadrenérgico por
activación de los mecanorreceptores de alta
y baja presión.
vasoconstrictor en la circulación. También
este efecto se ejerce sobre la circulación
renal. Esta acción determina una reducción
del flujo sanguíneo renal y algunos cambios
menores en la filtración glomerular,
condicionando un incremento de la fracción
filtrada. El sitio principal de acción de la
angiotensina II en el riñón es el pre y post
glomerular, siendo, en condiciones agudas,
el resultado de una acción directa de la
angiotensina II a través del receptor y, en
menor medida, de una respuesta miogénica
ante la elevación de la presión arterial.
La angiotensina II posee también un efecto
tubular directo, participando en los
mecanismos de reabsorción y excreción de
sodio.
El sistema renina angiotensina se halla
vinculado a través de la enzima de
conversión con el sistema de las calicreinas
–quininas. Esta enzima inactiva las quininas
mientras transforma la angiotensina I en II.
Además, las quininas aumentan la
producción de prostaglandinas renales por
estimulación de la fosfolipasa A2 (Fig 1).
Figura 1

Fp SRAA Dr R Sánchez CEP ARI SAC 2003 1

Las acciones de angiotensina II están
mediadas a través de la unión y activación
de 2 receptores: el AT1 y el AT2. Ambos
subtipos de receptores poseen ciertas
características comunes: la de presentar una
similar geometría con cadenas de
polipétidos que incluyen 360 aminoácidos.
Sin embargo también presentan algunas
diferencias: el receptor AT1 se halla
vinculado al cromosoma 3, mientras que el
AT2 se halla localizado en el cromosoma
X. Finalmente el receptor AT1 se halla
ubicado en los tejidos vasculares, mientras
que el AT2 se halla en áreas selectivas del
cerebro y el riñón .
La activación del sistema renina
angiotensina se efectúa, además de la
enzima de conversión de ang I a ang II por
enzimas no renínicas (angiotensinógeno a
ang II) y por enzimas no convertidoras (ang
I a ang II, quimasas, catepsina, etc.). Estas
últimas han sido halladas en tejidos como el
cardíaco por lo que tienen un importante
papel en los procesos vinculados al
desarrollo de hipertrofia cardíaca a través
del estímulo de la angiotensina II.
La hiperactividad del sistema renina
angiotensina aldosterona se asocia
frecuentemente con una hipoactividad del
sistema de calicreinas-quininas, y produciendo su relajación mediante la
prostanoides en hipertensión arterial y en
enfermedades asociadas como la diabetes
mellitus. Esta situación altera el equilibrio
fisiológico en el endotelio y predispone a
una disfunción severa de todo el sistema
circulatorio. Recientemente nosotros hemos
demostrado que este desequiibrio entre
ámbos sitemas, el vasoconstrictor y
antinatriurético y el vasodilatador y
natriurético de frecuente observación en
pacientes hipertensos, también puede
presentarse en los hijos de hipertensos
constituyendo un claro signo de agregación
familiar.
La relación genética también ha sido
estudiada con la evaluación de distintos
polimorfismos genéticos de los
componentes del sistema renina
angiotensina aldosterona. Entre otros han
sido estudiados y relacionados genotipica-
mente con la hipertensión esencial el
receptor AT1(A1166 C) y el polimorfismo
I/D de ACE en el que el genotipo DD se ha
vinculado a una mayor incidencia de
hipertrofia ventricular izquierda.
Fp SRAA Dr R Sánchez CEP ARI SAC 2003
En otro sentido y analizando yá la función
paracrina y autocrina del sistema renina
angiotensina, se ha estudiado en los últimos
años su participación en al función
endotelial. Recordamos que el endotelio
juega un rol protagónico en la modulación
del tono vascular a través de la liberación
de factores vasodilatadores como: el óxido
nítrico (NO), la prostaglandina I2 (PGI2), el
factor hiperpolarizante derivado del
endotelio (EDHF) y vasoconstrictores como
el tromboxano (TXA2), la prostaglandina
H2 (PGH2) y la endotelina (ET). Asimismo,
los niveles de especies antioxidantes
intracelulares, cisteína o glutation (CYS,
GSH) y la actividad de enzimas
antioxidantes, superóxido dismutasa (SOD),
glutation peroxidasa (GPx) y catalasa
(CAT) contribuyen al mantenimiento del
equilibrio óxido-reductor (REDOX),
compensando el incremento de estrés
oxidativo generado por las especies oxígeno
reactivas (ROS; Figura 2).
El NO, gas muy difusible y lábil, que
cumple un rol fundamental en la
vasodilatación dependiente de endotelio. Se
sintetiza a partir de la L-Arginina, por la
acción de la enzima NO-sintetasa presente
en el endotelio y difunde al músculo liso
producción de una enzima citosólica, la
guanilato ciclasa, que produce un aumento
del 3’,5’-guanosina monofosfato cíclico
(GMPc). Su importancia -in vivo- se aprecia
cuando, luego de inhibir la NO-sintetasa y
disminuir la producción de NO, se observa
la aparición de vasoconstricción en casi
todos los lechos vasculares que se asocia a
un aumento de la presión arterial sistémica .
Por otro lado, las especies oxígeno reactivas
también participan en el control del tono
vascular. En particular, el radical anión
superóxido (•O2¯) interacciona con el NO
formando peroxinitrito (ONOO¯) disminu-
yendo la biodisponibilidad del NO y
produciendo vasoconstricción . La genera-
ción de anión superóxido se halla fuerte-
mente vinculada a la actividad del sistema
renina angiotensina, de allí que
angiotensina II no solamente es un potente
vasoconstrictor sino que que puede alterar
la función endotelial por una inhibición en
la producción de óxido nítrico.
2
Bajo condiciones fisiológicas, el sistema de
defensa antioxidante es capaz de minimizar
los niveles de ROS preservando la
biodisponibilidad del NO y manteniendo así
el tono vascular normal. La enzima
superóxido dismutasa es la responsable de
degradar el •O2¯, reduciendo la formación
de ONOO¯, potente oxidante y
vasoconstrictor. Por otro lado, las enzimas
antioxidantes glutation peroxidasa y
catalasa degradan a los peróxidos, evitando
los efectos deletéreos de los mismos.
Finalmente, el glutation junto con la
cisteína son los responsables de mantener el
equilibrio REDOX intracelular,
permitiendo así el funcionamiento normal
de las células.

ESTRÉS OXIDATIVO Y SU IMPACTO

SOBRE LA FUNCIÓN ENDOTELIAL
A partir de los 30 años se observa un
deterioro paulatino de la función endotelial
debido a procesos de envejecimiento
normal en el cual se observa un incremento
de la reactividad endotelial a los factores
vasoconstrictores y un desequilibrio entre
las sustancias prooxidantes y antioxidantes,
en favor de las primeras, induciendo estrés
oxidativo y consecuentemente disfunción
endotelial.
El estrés oxidativo es un hallazgo común y
precoz de las patologías cardiovasculares.
Diversos estudios experimentales y clínicos
observaron que el estrés oxidativo es
responsable de inactivar rápidamente al NO
formando principalmente ONOO¯ (15).
Diversos trabajos mostraron que el
incremento del estrés oxidativo se expresa
con un deterioro en la vasodilatación
dependiente del endotelio y una mayor
sensibilidad del endotelio a la
vasoconstricción. Sin embargo, en estadíos
tempranos de enfermedad vascular no se
observan dichas alteraciones pues el
endotelio es capaz de contrarrestar los
efectos del estrés oxidativo y mantener la
función endotelial normal.
En conclusión, el estudio de la función
endotelial no siempre revela el grado real
de disfunción. Por ello, es indispensable
estudiar el estrés oxidativo y los
mecanismos de defensa antioxidante como
marcadores precoces de disfunción
endotelial.
Figura 2: Esquema que muestra algunos de los
mediadores neuro-humorales que causan la
liberación de NO a través de la activación de
receptores endoteliales específicos.
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