ASOCIACION ARGENTINA DE MEDICINA RESPIRATORIA CONSENSO ARGENTINO DE TUBERCULOSIS Coordinadores Generales Maria C, Brian, Cristina Gaitn, Elba Pelaya,

Cesar Senz . Editores Claudio Gonzlez y Susana Nahabedian.

La Seccin de Tuberculosis (TB) de la Asociacin Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR) ha producido el presente Consenso con el objeto de recomendar normas de procedimientos y conductas mdicas en la siempre cambiante problemtica de la TB en nuestro pas. Para tal efecto, se tuvieron en cuenta las asimetras en la distribucin de recursos materiales y humanos que se presentan en su dilatada geografa, as como aspectos culturales y sociales que hacen al abordaje de esta enfermedad. Se evaluaron las recomendaciones de las guas nacionales e internacionales, tratando de adaptar sus

contenidos a las posibilidades tanto de centros de atencin primaria como de aquellos de mayor complejidad. Para la conformacin de este Consenso se ha reunido a un grupo de profesionales mdicos y bioqumicos con reconocida experiencia en la materia, constituyndose cuatro captulos bajo estudio: Prevencin, Bioseguridad, Diagnstico y Tratamiento. Cada uno fue coordinado por uno varios profesionales y cont con participantes de la AAMR y con el invalorable aporte de otras entidades cientficas, a saber, la Asociacin Argentina de Microbiologa y la Red Nacional de Diagnstico de TB. A aquellos colegas bioqumicos y especialistas en el campo de la Bacteriologa, as tambin como a cada uno de los profesionales participantes, quiere esta Seccin de Tuberculosis expresar su profundo agradecimiento.

CAPITULO 1: PREVENCIN Coordinador: Echazarreta, Alberto Participantes: Alchapar, Ramn, Brian, M.Cristina 1. Epidemiologa. La Seccin de Tuberculosis (TB) de la Asociacin Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR) ha decidido implementar el Consenso de Tuberculosis, como un aporte a la tarea emprendida en este campo por nuestra institucin. Los consensos pretenden unificar criterios referidos a una determinada patologa con la finalidad de establecer normas y procedimientos que sirvan como gua y ayuda para el abordaje de la problemtica considerada, adaptndose en funcin de las realidades regionales y locales de nuestro pas. La TB constituye en el mundo un grave problema de Salud Pblica an no resuelto, especialmente en los pases pobres. Un tercio de la poblacin mundial est infectada con Mycobacterium tuberculosis, con una incidencia anual de 8 a 10 millones de casos, aunque debe considerarse que esa cifra puede estar sesgada por notificaciones deficientes y, en muchos casos, prcticamente nulas. La prevalencia suma ms de 30 millones de casos y la letalidad oscila entre 2 a 3 millones por ao. La TB es una enfermedad marcadora de pobreza: el 95% de los casos se registra en pases en vas de desarrollo y un 98% de las muertes se observa en esos pases. Por s sola ocasiona el 25% de todas las muertes evitables en adultos, especialmente en el grupo etario de 15 a 50 aos.1 Las condiciones de inequidad existentes, producto de una desigual distribucin de la riqueza, han producido una creciente vulnerabilidad en los sectores menos favorecidos que han visto relegados sus derechos a la educacin y acceso a la salud2. La trada pobreza, ignorancia y enfermedad es el estigma de nuestros tiempos en el orden social, y nuestro pas no ha escapado a este panorama preocupante. Con escaso apoyo al recurso humano existente a pesar de su clara idoneidad, la subutilizacin de su recurso estructural instalado, la discontinuidad en el suministro de insumos, la reticencia de su recurso financiero, la irrupcin del HIV y ltimamente la sorpresiva aparicin de una forma muy agresiva como el XDRTB3 se conform la situacin actual4,5. ALGUNOS DATOS ESENCIALES DE TIPO EPIDEMIOLGICO

En el 2006 el nmero estimado por la OMS de casos nuevos de tuberculosis fue de 9,2 millones. Entre ellos 4,1 milln de casos nuevos bacilferos (44% del total) y 0,7 millones VIH positivos (8% del total) La prevalencia estimada suma 14,4 millones de casos y la tuberculosis multirresistente se eleva a 0,5 millones de casos. La letalidad en el 2006 se ha estimado en 1,7 millones. La TB es marcadora de pobreza considerando que el 95% se halla en los pases en vas de desarrollo y un escaso 5% en los desarrollados, debindose restar a estos ltimos los inmigrantes. Solo el 2% muere en estos pases del llamado primer mundo y el 98% restante en los pases pobres primeramente mencionados de los cuales casi el 70% afecta al grupo etario econmicamente productivo (20 a 64 aos). La TB es la responsable del 25% de todas las muertes evitables en los adultos, debindose consignar que an en los pases llamados del primer mundo existen bolsones de pobreza donde grupos marginados presentan ndices comparables a los de los pases pobres1. En nuestro pas segn el informe del Instituto Nacional de Epidemiologa y Enfermedades Respiratorias (INER) Emilio Coni se notificaron en el 2006, 11.068 casos de tuberculosis, lo que represent una tasa de 28,4 casos por cada 100.000 habitantes. La notificacin de casos en la Argentina ha disminuido en los ltimos aos, no significando eso que la incidencia sea menor, dado que existe un importante subregistro de la enfermedad, existiendo una desigual distribucin de la patologa en los diversos distritos. Las condiciones de inequidad existente han producido una creciente vulnerabilidad de los sectores menos favorecidos que han visto relegados sus derechos a la educacin y acceso a la salud. La globalizacin ha generado ndices de desempleo nunca vistos e incapacidades alimentarias, en un mundo donde las necesidades bsicas debieran estar superadas desde hace muchos aos2. La trada pobreza, ignorancia y enfermedad es el estigma de nuestros tiempos en el orden social. La Argentina no ha escapado a este panorama preocupante.3 que se ve agravada con la irrupcin del HIV/SIDA y con la multidrogorresistente (XDRTB)3. Se ha demostrado en reiteradas oportunidades la subnotificacin existente y el progresivo aumento de la TB en nuestro pas4,5. 2. La necesidad de un Programa de Control de TB (PCT)6-11

La implementacin del PCT implica una poltica de salud que responda a una estrategia nacional descentralizada y horizontal, donde el Estado asuma su responsabilidad indelegable como controlador, regulador, dispensador, promotor y rehabilitador de la salud de la poblacin. Esto presupone la igualdad de acceso y la reduccin al mnimo posible de las inequidades existentes. El PCT debe estar apoyado en las siguientes pautas: a) Una poltica de salud que propenda a la inclusin social. b) Recursos humanos y materiales suficientes. c) Participacin comunitaria a travs de la estrategia de Tratamiento Abreviado Estrictamente Supervisado (TAES), esto es, la deteccin precoz de casos en

sintomticos respiratorios (SR) y su tratamiento mediante la modalidad de Tratamiento Directamente Observado (TDO), en especial en aquellos casos pulmonares con baciloscopa de esputo positiva. d) Inclusin de grupos multidisciplinarios que apoyen la estrategia de

descentralizacin en el diagnstico y tratamiento a travs de la estrategia de Atencin Primaria de la Salud (APS). e) La integracin estrecha con el Programa Nacional de Lucha Contra los Retrovirus del Humano SIDA y Enfermedades de Transmisin Sexual (ETS). f) El apoyo a la docencia e investigacin tratando de utilizar los avances tecnolgicos habilitados, incluida la bioseguridad en todos sus niveles. g) Contar con un sistema de vigilancia para la supervisin y evaluacin del PCT. h) Toda otra accin que contribuya a mejorar el costo/beneficio y la calidad y eficiencia de las acciones.

2.1. Objetivos y metas de un PCT 2.1.1. Los objetivos globales de un PCT deben ser: 1. Reducir la mortalidad, morbilidad y la transmisin de la enfermedad. 2. Evitar la aparicin de farmacorresistencia. 2.1.2. Las metas a alcanzar para el control de la TB deben ser: 1. Se debe por lo menos detectar el 70% de los enfermos de TB con baciloscopa positiva de esputo.

2. Lograr la curacin del 85% de los casos nuevos detectados de TB pulmonar con baciloscopa positiva, con lo que se logra una reduccin de la prevalencia de la enfermedad y se reduce drsticamente la farmacorresistencia adquirida. 2.2. Estructura e indicadores de un PCT . Todo PCT debera contar con la siguiente estructura: 1. Una Unidad Central, que elabore las polticas sanitarias y coordina los sectores involucrados, ya sean de niveles regionales, provinciales municipales. 2. Un sistema de registro y notificacin que utilice registros normalizados. 3. Un Programa de Capacitacin sobre todos los aspectos del conjunto de medidas. 4. Una Red Nacional de Bacteriologa en estrecho contacto con los servicios de APS, que responda a controles peridicos de calidad. 5. Servicios teraputicos bajo la estrategia de APS que otorguen prioridad a la estrategia TAES. Constituyen el nivel local, la avanzada del PCT en la comunidad, de cuya integracin a la realidad social y cultural depende el xito fracaso del PCT6. 6. Suministro regular de medicamentos y de material de diagnstico. Los indicadores necesarios para el PCT son: 1. Manual del PCT (refleja el compromiso de las autoridades). 2. Nmero de zonas administrativas donde se aplicar la nueva estrategia de control. 3. Tasa de curacin. 4. Tasa de deteccin de casos. 5. Tasas de control de la TB (incidencia a 1 paciente bacilfero por /100.000 hab.) y de erradicacin (incidencia de TB < 1 por 100.000 hab.)12 2.3. Intervenciones de un PCT segn niveles de Prevencin La Promocin de la Salud es un proceso de capacitacin de la poblacin para que incremente su control sobre la salud. La salud no se contempla como un objetivo en s mismo sino como un recurso para la vida cotidiana. Es tradicional dentro de la Salud Pblica dividir a la Prevencin en tres categoras14,15 a) Primaria: la Prevencin Primaria junto con la Promocin de la Salud, tienen como objetivo anticiparse a los problemas de la salud y prever que estos no ocurran. Estas estrategias slo son posibles cuando se conocen las causas del conflicto. b) Secundaria: esta etapa presupone atacar el problema ya establecido, que supone el diagnstico y tratamiento precoz, tratando de limitar el desarrollo de la enfermedad. c) Terciaria: cuando han fallado los dos recursos anteriores la prevencin se dirige a favorecer la rehabilitacin y reducir las incapacidades para el individuo y la sociedad.

Bibliografa 1. World Health Organization (WHO)Tratamiento de la Tuberculosis-Directrices Para los Programas Nacionales-World Health - 1998 2. Nahum Minsburgn H; Valle W, Barreda C, Ferrer. A; Bocco A; Lo Vuolo R; Repetto G; Scavo C; Sevares J; Torres H; El Impacto de la Globalizacin 2003 3. Lescano M; Buscaglia A; Conesa E; Cuello R; Curia E; Fenochietto R; Ferrer A; Maec del Pont M; Pessino Carola; Schavarzer J; Tejeiro M; Tresca G; Valle H. La Economa Argentina Hoy 2001. 4. OMS/OPS Ministerio de Salud y Acc. Social de la Nacin Informe de la Evaluacin Conjunta del Programa de Control de la Tuberculosis en la Repblica Argentina. 1998. 5. OPS/OMS Informe en la Reunin del Consejo Confederal del Control de la TBC 2003. 6. Echazarreta Alberto - Propuesta Nacional de un Programa de Tuberculosis. Situacin actual. Rev. Torax ao 7 Nro 12 2005. 7. OMS Un Marco Ampliado de DOTS para el Control Eficaz de la Tuberculosis 2 002 8. II Directrices Brasileiras para Tuberculose Jornal Brasileiro de Pneumologa 2004. 9. OPS/OMS Desarrollo y Fortalecimiento de los Sistemas Locales de Salud SILOS HSD/SILOS 1990. 10. OMS Los Objetivos de la Salud para Todos - 2000 11. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease Tuberculosis Programs 1998. 12. Gonzalez Montaner L. J. Montaner P. J. Col. Tuberculosis 13. John Ashton Howar Seymur The New Public Healt 1990 14. OMS Los objetivos de la Salud para Todos 2000

ESTUDIO DE CONTACTOS Y QUIMIOPROFILAXIS (QP) Participantes Acrogliano Pablo, Doval Alejandra, Gaitan Cristina, Gil Beatriz, Inwenstarz Sandra, Martinez Cortizas Maria, Matos Susana, Pelaya Elba, Poliak Jorge, Sosso Adriana.

Estudio de Contactos El primer objetivo de todo Programa de Control de la Tuberculosis (PCT) es el diagnstico precoz y un adecuado tratamiento de los casos de TB. El siguiente objetivo lo constituye el estudio de los contactos. Se denominan contactos a todas las personas expuestas relacionadas con el caso ndice. Se los clasifica como de alto riesgo (contacto diario mayor de 6 hrs.), de mediano riesgo (contacto diario menor de 6 hrs.) y de bajo riesgo (contactos espordicos). Las personas inmunocomprometidas son consideradas como de alto riesgo, independientemente de la

frecuencia del contacto. En general, los contactos de alto riesgo suelen ser los convivientes domiciliarios15, y los de mediano riesgo los contactos laborales escolares. Se define como caso ndice inicial al primer caso conocido de TB de cada grupo, y por lo tanto el que da comienzo a la evaluacin de los contactos. Los adultos suelen ser la fuente de infeccin, al contrario de lo que sucede en casos peditricos. La fuente de infeccin es el enfermo con TB pulmonar larngea, que elimina bacilos en sus secreciones. El mayor riesgo de contagio lo representan los pacientes con examen directo de esputo positivo. Aquellos con baciloscopa de esputo negativa pero con crecimiento bacilar en el cultivo tambin contagian, aunque en menor medida, por lo que la baciloscopa negativa no descarta la necesidad de realizar el estudio de todos los contactos. El estudio de los contactos a partir de un caso inicial tiene como objetivos16:

Diagnosticar contactos infectados enfermos (en este ltimo tem, casos secundarios) Tratar precozmente a los mismos. Reconstruir la cadena de transmisin para identificar cul fue el caso ndice real autntico (verdadera fuente de infeccin).

Por lo tanto, es impostergable el estudio de todos los contactos de alto riesgo de pacientes bacilferos, y deseable el de los no bacilferos. El mdico responsable deber evaluar cada situacin en particular y una vez realizado el estudio de foco en un plazo razonable, informar al PCT el resultado del mismo.

Todo estudio de foco debera incluir:

1. Registro de todos los contactos a estudiar. 2. Examen clnico exhaustivo. 3. Prueba de sensibilidad tuberculnica. 4. Examen radiolgico de trax. 5. Examen bacteriolgico, si fuera posible.

1. Registro de todos los contactos a estudiar Se deben listar en una planilla tarjeta de registro primero todos los contactos de alto riesgo (convivientes domiciliarios sobre todo), y luego incluirse a aquellos contactos de mediano riesgo y espordicos especialmente susceptibles. Los requerimientos que debera cumplir una planilla de control de contactos incluyen: 1.1. Datos de caso ndice: nombre y apellido, forma clnica, radiologa, bacteriologa y pruebas de sensibilidad si las hubiere. 1.2 Datos de los contactos: nombre y apellido, edad, vnculo, tipo de contacto (estrecho 1, espordico 2 ocasional 3) y riesgo de enfermar (alto:1, intermedio:2, bajo:3, segn la edad y/ la presencia de comorbilidades), fecha de pedido y resultados de radiografa de trax, PPD 2 UT y baciloscopas, si las hubiere, nmero de cicatrices de BCG y si se instaur QP, fecha de inicio de sta y registro del seguimiento en las tomas al menos por 6 meses. Resulta importante en el caso de escolares con formas bacilferas, notificar los mismos a Salud Escolar del rea correspondiente, de manera que pueda realizarse la intervencin institucional apropiada.

2. Examen clnico exhaustivo En especial en nios, debe poner especial nfasis en la observacin de cicatrices y/o ndulos de BCG. Tanto en nios como adultos, bsqueda de ganglios perifricos, lesiones cutneas como eritema nodoso, queratoconjuntivitis y manifestaciones de TB pulmonar en la radiografa de trax17.

3. Prueba de sensibilidad tuberculnica Es una reaccin de hipersensibilidad retardada frente a protenas bacilares,

compartimentalizada en la piel, aplicada segn la tcnica de Mantoux, con medicin a las 48-72 hrs. La lectura debe hacerse con una regla corta y se mide la induracin transversal, segn el siguiente nivel de corte:

0-4 mm.: prueba negativa. 5-9 mm.: prueba dudosa.

 10 mm.: prueba positiva

En pacientes que presentan inmunocompromiso por HIV no HIV, se fija el valor de corte igual mayor a 5 mm y se los asume como infectados con menor respuesta linfocitaria17. Se propone tambin el mismo valor para los contactos estrechos de pacientes bacilferos, con el objeto de priorizar la deteccin de individuos infectados con respuestas dbiles a la tuberculina que se encuentran en un grupo de alto riesgo de contagio. Para todos los dems casos, se mantiene el valor de positividad en 10 mm. Las reacciones falsas negativas pueden observarse en estados de inmunidad alterada transitoria permanentemente (desnutricin, diabetes, condicin HIV, TB grave, etc.) y tambin dependen de la potencia del reactivo utilizado y fallas en la tcnica de aplicacin y lectura. Las reacciones falsas positivas pueden deberse a tcnica deficiente y reacciones cruzadas con micobacterias, especialmente vacunacin BCG. De todos modos, debe aclararse que las reacciones cruzadas con esta vacuna rara vez explicaran respuestas iguales mayores a 10 mm. 3.1. Indicaciones de la prueba tuberculnica18,19 3.1.1. Diagnostico de infeccin TB en contactos. 3.1.2. Estimacin de tasas de prevalencia e incidencia en diferentes comunidades, especialmente, comunidades cerradas: habitantes de crceles, hospitales, escuelas, hogares, neuropsiquitricos, geritricos, comunidades de inmigrantes de regiones con alta prevalencia de TB, etc.). 3.1.3. Deteccin de infeccin TB en personas con mayor riesgo conocido de enfermar: nios, en especial menores de cinco aos, pacientes con inmunocompromiso, adictos endovenosos, personas con secuelas radiolgicas no tratadas, etc.

3.2. Viraje tuberculnico y efecto de reforzamiento (efecto booster) Se denomina viraje tuberculnico16 a la variacin mayor de 10 mm. (en contactos de pacientes bacilferos puede considerarse 5 mm.), en el dimetro de dos pruebas tuberculnicas realizadas con un intervalo entre 2 meses a 2 aos. Refleja infeccin reciente y es indicacin en poblaciones susceptibles de QP.

El efecto reforzador booster es la amplificacin del dimetro de la reaccin en un paciente previamente infectado, inducida por la repeticin de la prueba tuberculnica. Es provocada por la activacin de los linfocitos T de memoria sin mediar nueva infeccin. Puede distinguirse del viraje tuberculnico aplicando una segunda inyeccin de PPD entre la 1 y 3 semana de la primera, que de ser positiva indicara que se trata de un efecto booster y no de una verdadera reaccin positiva20.

4. Examen radiolgico de trax La radiografa de trax es, como se ha explicado en el captulo de Diagnstico Clnico de TB, la variable ms importante en el pretest clnico de esta enfermedad. Por lo tanto, debe ser evaluada por personal con experiencia en la materia, reconociendo tanto las presentaciones clsicas como las atpicas y las formas infantiles.

5. Examen bacteriolgico Debe realizarse examen seriado de esputo y debera ser solicitado en todo Sintomtico Respiratorio, es decir a aquellos que presenten tos y expectoracin al menos durante dos semanas. Dos muestras de esputo en das sucesivos reportan un 80% de los hallazgos, aunque por normativa internacional se sugieren tres.

Seguimiento de contactos. Quimioprofilaxis Una vez evaluados todos los contactos de un paciente con TB pulmonar, tendremos seleccionados tres grupos de personas: A. No infectadas. B. Infectadas. C. Enfermas. Todo paciente con TB (grupo C) debe cumplimentar un tratamiento completo y regular segn normas, preferentemente bajo la modalidad de Tratamiento Directamente Observado (TDO/DOT). En el grupo A, (salvo el caso de nios, en contactos estrechos menores de 35 aos en pacientes HIV como veremos luego)21 se sugiere posponer la QP y repetir la PPD tres

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meses despus de la inicial para investigar viraje tuberculnico, una de las indicaciones de QP en nios y adultos. En el caso del grupo B, todo infectado con mayor riesgo de enfermar debera recibir QP, de acuerdo a lo que se recomienda a continuacin.

Quimioprofilaxis Segn la OMS un tercio de la poblacin mundial (2.000 millones de personas), se encuentran infectadas por el bacilo de Kch, mientras que cada ao ocurren 8 a 10 millones de casos nuevos de enfermedad. La QP es una intervencin mdica destinada a reducir el riesgo de enfermar por TB en una poblacin susceptible, mediante la administracin de una ms drogas antituberculosas. Si bien es este recurso es eficiente cuando se dirige hacia grupos individualizados por su mayor riesgo de enfermar, su impacto sobre el control de la TB es significativamente menor al de otras intervenciones, como el mejoramiento de las condiciones de vida de la poblacin, la deteccin precoz de casos abiertos la implementacin de la estrategia de TDO. Es en ciertos colectivos (ver luego) como los convertidores recientes, especialmente los nios, los pacientes HIV positivos, las personas portadoras de lesiones fibrticas no tratadas, los que tienen silicosis y los menores de 35 aos que reciben infliximab, es donde se tiene la mayor evidencia cientfica de su utilidad. Reconocemos dos tipos de QP.

Quimioprofilaxis primaria Es la administracin de medicamentos especficos con el objeto de evitar la infeccin por M. tuberculosis. Indicaciones 1. Pacientes HIV negativos. 2. Personas sanas menores de 35 aos contactos estrechos de pacientes bacilferos, con especial nfasis en el control de nios menores de 15 aos. El corte en de 35 aos se apoya en la menor incidencia de hepatitis por agentes antifmicos en personas jvenes17. Dado que estos ltimos pacientes son reactores tuberculnicos negativos, se les deber repetir la PPD entre las 6 y 8 semanas (con fines prcticos a las 12 semanas), para

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cerciorarse que sta no se haya positivizado, ya que esto indicara un viraje tuberculnico, evidenciando una primoinfeccin oculta y la necesidad de proseguir la QP hasta completados 6 meses; caso contrario se dar por finalizada la misma, siempre y cuando la fuente se haya negativizado.

Quimioprofilaxis secundaria tratamiento de la infeccin tuberculosa latente Es la administracin de medicamentos antituberculosos con el objeto de evitar el desarrollo de la enfermedad, a expensas de una infeccin hasta entonces latente, la reactivacin de una TB aparentemente curada pero no tratada tratada inadecuadamente. La supervisin en las tomas en el perodo de QP no est normatizada, como s lo est en los pacientes con TB. Los esquemas de QP secundaria deben extenderse por un mnimo de seis meses, y nueve meses en pacientes HIV positivos. En los casos de QP primaria, 3 a 6 meses de acuerdo a lo expresado ms arriba. En los casos de resistencia conocida a isoniacida en el caso ndice, se recomienda 4 meses diarios de rifampicina dos meses de rifampicina-pirazinamida. En casos de multiresistencia no hay consenso general: si bien pueden utilizarse combinaciones de por ejemplo dos drogas eficaces, otros recomiendan una conducta expectante. Indicaciones 22-25

1. Contactos domiciliarios de pacientes con TBC bacilfera menores de 35 aos, prioritariamente. En los nios, mayor riesgo de enfermar. En mayores de 35 aos, evaluar riesgo/beneficio. 2. Viraje tuberculnico. 3. Historia de TBC activa con teraputica inadecuada o sin ella (habiendo descartado la enfermedad actual). 4. Hallazgos radiolgicos de lesiones que sugieren TB pulmonar del adulto curada, sin tratamiento previo. 5. Tratamientos con inmunosupresores y/o corticoides a dosis iguales o superiores a 15 mg. de prednisona diaria por ms de 2 semanas.

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6. Pacientes con enfermedades inmunosupresoras, especialmente HIV. 7. Pacientes con enfermedades que se relacionan con mayor riesgo de TBC: diabetes inestable, silicosis, gastrectoma, diversos tipos de carcinomas, etc. Drogas en QP 18,19,22-24 La isoniacida es la droga de eleccin, avalada por 50 aos de experiencia. Disminuye en un 93% el riesgo de enfermar si se la administra idealmente durante 9 meses y en un 70% si se la administra durante 6 meses. Menos de 6 meses no brinda proteccin ptima y por ms de 12 no brinda beneficios adicionales. Por razones operacionales y por toxicidad heptica se recomienda su aplicacin a grupos individualizados, menores de 35 aos y con mayor riesgo de enfermar. En pacientes inmunocomprometidos se recomienda 9 meses de isoniacida. No existen interacciones con drogas antiretrovirales, ni contraindicacin para su administracin durante el embarazo. Su riesgo de toxicidad heptica se incrementa con la edad, siendo 0,3% en menores de 35 aos, 3% en mayores de 35 aos, especialmente en alcohlicos, portadores de hepatopatas crnicas y en embarazo y post-parto. Uno por mil de los pacientes sufren hepatitis fulminante. La dosis de administracin diaria es de 5 mg./kg./da en adultos y 5-10 mg/kg./da en nios, sin sobrepasar los 300 mg. Ante casos de resistencia a isoniacida antecedentes de reacciones graves a este frmaco, puede reemplazarse por rifampicina diario, a 10 mg/kg./da durante 4 meses VACUNA BCG Participantes: Casuso A. Cerqueiro Maria C, Feola Miguel, Lenje L. 1 Presentaciones 26-28 Se denomina cepa BCG (bacilo biliado de Calmette y Guerin) a una variedad de subcepas derivadas del Mycobacterium bovis aislado en Francia en 1902 por Nocard y atenuado en su virulencia por Calmette y Guerin a travs de 230 pasajes en un medio de cultivo de papa glicerinada biliada. La vacuna BCG, constituida por esos bacilos vivos atenuados, se presenta en dos formas: lquida y seca o liofilizada. Para conservar su carcter inmunognico debe contener al menos 108 bacilos/mg 106 Unidad Formadora de Colonias (UFC/ml.) 13

1.1. BCG lquido Se presenta en ampollas de 10 20 dosis. Su principal desventaja consiste en su inestabilidad frente a diversos factores capaces de reducir la vitalidad y por lo tanto la actividad de la vacuna. No debe ser utilizada ms all de los 15 das desde su preparacin, debe ser conservada en heladera caja trmica a 4C y especialmente, protegerse de la luz, an entre vacunaciones, con un papel cono de cartulina negra. La luz solar directa mata al 50% de los bacilos en cinco minutos y al 99% de ellos en 60 minutos. 1.2. BCG liofilizado28,29 Se presenta en forma de cristales duros, solubles en solucin glucosada, en ampollas de 20, 50 100 dosis. Ofrece ventajas respecto a la vacuna lquida ya que es muy poco influenciada por los factores antedichos. Una vez reconstituida la ampolla, se deber utilizar solamente durante la jornada de trabajo, debiendo desecharse la porcin no utilizada 2. Tcnica de aplicacin Se procede a la inyeccin en forma intradrmica de 0,1 ml. en la piel de la regin posteroexterna del brazo derecho, en la unin del tercio superior con el tercio medio, ligeramente por debajo y por detrs de la V deltoidea29,30. Al ser introducida paralela a la piel, el bisel deber ser visible por transparencia. La tcnica de aplicacin debe ser correcta, ya que una dosis insuficiente disminuye la probabilidad de otorgar proteccin, y una dosis excesiva aumenta la posibilidad de aparicin de fenmenos locales indeseables. 3. Evolucin de la lesin vaccinal27,29 Al cabo de 18 a 25 das, aparece en el lugar vacunacin un pequeo ndulo, que se endurece, aumenta de tamao y mantiene su base indurada. La piel que lo recubre es roja y fina, luego se hace violcea y se forma un pequeo orificio por el que mana una gota de serosidad, aproximadamente hacia la 6 semana. Ese escurrimiento de serosidad en general es mnimo y en 1 a 3 semanas se forma una pequea costra de 4 a 7 mm de dimetro, rodeada de una zona roja. Algunas semanas ms tarde la costra cae, dejando una zona definida que persiste hasta el 6 mes. Al cabo de un ao la cicatriz vaccinal se torna menos visible, quedando una pequea zona plida. 4. Reacciones indeseables26,27,30,32,33

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Se entiende por complicaciones las manifestaciones debidas exclusivamente al BCG mismo. Entre un 1 a 2 % de los nios desarrollan complicaciones a la vacunacin con BCG. Su frecuencia se detalla en la tabla 1. 4.1. Complicaciones locales 4.1.1. Complicaciones en el sitio de aplicacin de la vacuna. a) Lentitud en la cicatrizacin: puede tardar alrededor de 4 meses en cicatrizar b) Tendencia extensiva de la ulceracin: en el 1% de los casos puede llegar lceras de 10 mm o ms. c) Infeccin de la lesin local, generando piodermitis. d) Abscesos locales: son muy raros (1/10.000 vacunados) y se producen por defectos de tcnica. e) Reacciones pseudo-eczematosas: son producidas en general por curaciones locales. f) Cicatrices queloides: se observan en personas con tendencia a ese tipo de cicatrizacin g) Lupus. Las complicaciones locales no requieren tratamiento especfico de TB. 4.1.2. Complicaciones regionales. a) Las adenitis constituyen las complicaciones ms frecuentes. Se ubican en el territorio ganglionar correspondiente al punto de inoculacin de la vacuna. b) Adenitis inflamatoria simple. Las adenitis simples son pequeos ganglios que aparecen 3 a 5 semanas despus de la vacunacin, del tamao de una nuez como mximo, duras, movibles, que retrotraen en uno a tres meses. c) Adenitis supurada. Sobrevienen a continuacin de las anteriores o bien, bruscamente, entre 2 a 9 meses despus de la vacunacin. 4.2. Complicaciones sistmicas a) Generalizacin de la BCG: una reaccin sistmica a la vacuna se observa entre 0.22/1.000.000 vacunados, atribuible a sndromes de inmunodeficiencia hereditario, congnito adquirido. Requieren tratamiento con cuatro drogas antituberculosas. b) Reacciones anafilactoides al dextrn contenido en las preparaciones. c) Ostetis osteomielitis alejadas del foco de aplicacin. Al igual que la reaccin sistmica al BCG, requieren ser tratados con drogas antituberculosas.

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Si bien no constituye per se una complicacin sistmica, la administracin de la vacuna BCG puede aumentar la sensibilidad cutnea al PPD y generar reacciones falsamente positivas de sta, aunque en general menores a las producidas por M.tuberculosis. 5. Eficacia de la vacuna: proteccin conferida por la BCG26-29,34-38 La vacuna BCG presenta las siguientes limitaciones y ventajas: 5.1. Limitaciones a) Su impacto en un Programa de Control de TB es secundario, ya que no influye sobre el riesgo anual de infeccin de la enfermedad . b) No evita la infeccin por M.tuberculosis, no protege a los ya infectados ni tampoco de la reinfeccin la TB del adulto c) Su proteccin es pasajera y limitada en el tiempo. 5.2. Ventajas a) Protege frente a la TB diseminada y las formas graves que ocurren despus de la primoinfeccin.
b) Ofrece proteccin cruzada contra el Mycobacterium leprae y las micobacterias

ambientales. 5.3. Proteccin conferida por la vacuna BCG Cuando se utiliza una vacuna potente y se emplea una buena tcnica, la eficacia de la misma se mide por la reduccin de la tasa de ataque, es decir, la disminucin del riesgo de enfermar en los vacunados. Esta proteccin es muy variable, entre el 0 y 80%, dependiendo del estado clnico y nutricional del nio, as como del tipo de vacuna utilizado. El efecto protector sobre meningitis es del 64% y contra formas diseminadas, 78%36. 6. Indicaciones de vacunacin33 6.1. Vacunacin en nios sanos Se considera prioritario vacunar al recin nacido cuando existen formas miliares y meningitis tuberculosa en el grupo de 0 a 4 aos. Si el riesgo anual de infeccin es del 1% o ms, la vacunacin es obligatoria y cuando es del 0,3 al 0,9% es conveniente. En los pases donde la vacunacin se encuentra implementada, se requiere por lo menos uno de los siguientes criterios para discontinuarla27,28,30, 39 Menos de 5 casos bacilferos anuales por 100.000 habitantes durante 3 aos seguidos.

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a) Riesgo anual de infeccin menor o igual a 0,1%. b) En menores de 5 aos, menos de 1 caso de meningitis por 10 millones de habitantes durante un perodo de 5 aos. La revacunacin ha sido desalentada en la ltima dcada pues no hay evidencia que refuerce la proteccin40. Por ello, el Comit Nacional de Infectologa segn resolucin ministerial N195/07 ha discontinuado la vacunacin a los 6 aos. Solo se administra una nica dosis al nacer hasta los seis aos si el nio no tiene certificado de vacunacin ni cicatriz41 6.2. Vacunacin en caso de posibles inmunocomprometidos 28,42,43 De acuerdo con las Normas Nacionales de vacunacin, no hay pautas especiales para hijos de madres con seropositividad a HIV, salvo la de no vacunarlos si presentan sntomas que despiertan la sospecha de SIDA. En casos individuales, sin embargo, se puede postergar la vacunacin hasta los 6 meses de edad hasta que la prueba serolgica para la deteccin de HIV de un resultado negativo, siempre que la vigilancia y el seguimiento del nio sean rigurosos (ver punto b). El Comit Asesor Global sobre Seguridad en Vacunas (GACVS) de la Organizacin Mundial de la Salud recomienda 44 a) Los nios nacidos de madres con desconocimiento de su estado HIV deberan ser vacunados con BCG. b) Recin nacido de madre HIV pero con estado HIV desconocido, asintomtico: se de be inmunizar luego de evaluar las condiciones locales (prevalencia de TB en la poblacin general, prevalencia de HIV, cobertura y eficacia de las intervenciones para prevenir la transmisin materno fetal de HIV, capacidad para el seguimiento de nios vacunados, capacidad para el diagnstico virolgico temprano en infantes, lactancia materna no) c) Recin nacido de madre HIV con serologa HIV desconocida, con sntomas sugestivos de infeccin HIV : no vacunar d) Infantes con infeccin HIV con sin sntomas: no vacunar 6.3. Vacunacin con BCG en otras situaciones Hay recomendaciones internacionales de vacunacin en trabajadores de la salud en contacto con pacientes multirresistentes, en aquellos que cumplen actividad en laboratorios y salas de autopsias, en viajeros hacia reas de alta incidencia por ms de 3 meses, y para

17

inmigrantes de reas de baja prevalencia de TB, pero todas estas indicaciones no han demostrado su eficacia y no son aplicables en nuestro pas. 7. Contraindicaciones29,30 En ciertas situaciones es desaconsejada la vacunacin con BCG. Son ellas: Enfermedades con grave compromiso del estado general. a) Afecciones generales de la piel, como infecciones y quemaduras. Podra contemplarse vacunar una vez superadas esas situaciones. b) En enfermedades infecciosas (especialmente sarampin y varicela): debe esperarse un mes de transcurridas para aplicar la vacunacin. c) Inmunodepresin congnita o adquirida. d) Tratamiento prolongado con esteroides inmumosupresores: debe vacunarse 2 a 4 semanas posteriores a la suspensin. e) Recin nacidos prematuros con peso inferior a los 2 Kg. (se pospone la vacunacin hasta que alcance los 2 Kg.) Otras vacunas pueden ser administradas simultneamente con la BCG, pero en otra zona corporal. 8. Nuevas vacunas contra la tuberculosis 28,45,46 Una vacuna ideal para la TB debera reunir los siguientes requisitos: efectividad demostrada, buen margen de seguridad, bajo costo, administracin nica (preferiblemente al nacer), proteccin en todas las edades y en todas las regiones geogrficas, que induzca memoria inmunolgica prolongada (ideal de por vida) y que pueda combinarse con otras vacunas sin afectar la reactividad tuberculnica28. Una primera estrategia consiste en mejorar la actual vacuna BCG, actuando sobre los ms de 4.000 genes del M. Bovis, produciendo organismos recombinantes que expresen citoquinas sobre-expresen antgenos potencialmente protectores. Una segunda propuesta es producir atenuantes racionales del M. tuberculosis, aplicando recombinantes anlogos que permiten la desaparicin de genes especficos. Otra posibilidad es aplicar subunidades que sean capaces de mejorar las funciones contra el M. tuberculosis, como puede ser el INF-gamma y factores supresores e inhibitorios, como IL-10 y el factor de transformacin.

18

Se trabaja actualmente en vacunas que no desarrollan fenmenos de hipersensibilidad y, por lo tanto, no son capaces de modificar la reaccin al PPD y tambin en otras del tipo recombinante que expresan antgenos como el Ag 85A, Ag 85B y ESAT-6 del M.tuberculosis, que podran inducir mejores respuestas con altos niveles de inmunidad celular.

Tabla 1. Inconvenientes y complicaciones de la vacunacin BCG y su frecuencia, segn Rouillon y Waaler6 Complicacin Ulceracin prolongada Ulcera extendida Reaccin lupoide Adenitis inflamatoria Adenitis supurativa Lupus Ostetis: BCG generalizada
Bibliografa

Frecuencia (%) 1 1 0.1 5-10 0,1-2 0,0005 0, 0001 0,00001

N / 100.000 vacunados 1.000 1.000 100 5.000 100 0,5 0,1 0,01

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CAPITULO 2. BIOSEGURIDAD Participantes Gatti Hugo, Nahabedian Susana, Chirico Cristina Introduccin La tuberculosis en trabajadores de la salud (TS) constituye un grave problema de salud pblica. En nuestro pas, un reciente trabajo multicntrico alerta sobre la subutilizacin de medidas de bioseguridad en el ambiente hospitalario: slo uno de cada tres hospitales evaluados dispona de sistemas de ventilacin forzada y filtros porttiles y la misma proporcin contaba con habitaciones de aislamiento1. Esto explica que las tasas de

incidencia de TB en TS en el cuatrienio 2001-2004 casi cuadruplicaran a las de la poblacin general. El presente consenso pretende fijar normas y procedimientos en bioseguridad para las instituciones que diagnostiquen y traten a pacientes con TB. Mecanismos de infeccin

22

La tos y los estornudos, producen un elevado flujo de aire en las vas areas superiores, el que arrastra pequeas fracciones de lquido provocando su expulsin hacia el exterior en forma de gotitas de tamao variable. Las ms pequeas, ncleos de gotitas o dropet nuclei, miden de 1 a 5 m y pueden contener bacilos tuberculosos viables, los que permanecen flotando en el ambiente y desplazndose con las corrientes de aire. Se constituyen as en partculas infectantes que pueden penetrar profundamente en el pulmn y as producir la infeccin tuberculosa.2,3 Un solo bacilo es capaz de infectar a un husped susceptible y al mismo tiempo es poco probable que en la mayora de las exposiciones, la infeccin se concrete.4 Por lo tanto, los factores de los que depende que un individuo se infecte son: la concentracin de gotas infectantes en el aire, el nmero de recambio del volumen de aire en el ambiente y el tiempo de exposicin 5 Otros factores contribuyen a la transmisin de la infeccin por Mycobacterium tuberculosis en el mbito nosocomial. Los mismos se listan en la tabla 1. Teniendo en consideracin los factores enunciados, las medidas a tomar para el control de la infeccin TB en TS se agrupan en diferentes niveles de complejidad.

Medidas de prevencin para infeccin TB En la constitucin de un Programa para la Prevencin y Tratamiento de la TB en el mbito nosocomial, se deben tener en cuenta 6-8

a. Medidas administrativas ( o de gestin) b. Medidas de control ambiental c. Proteccin respiratoria personal

A. Controles administrativos Destinados a reducir el riesgo de infeccin por exposicin a pacientes con tuberculosis activa constituyen la primera lnea defensiva. A.1. Asignacin de responsabilidades: a una persona o grupo de personas, para el control, evaluacin y mantenimiento del programa. A.2. Evaluacin del riesgo y desarrollo del plan de control de la infeccin: en

23

cada rea de la institucin, en los trabajadores de salud y en relacin con el riesgo de la poblacin de la zona de influencia institucional. A.3. Identificacin de los pacientes susceptibles de padecer tuberculosis: es esencial que sea precoz, con la inmediata ejecucin de medidas de prevencin y tratamiento eficaz. A.4. Manejo del paciente hospitalizado: confirmada la enfermedad o ante fuerte sospecha clnica, se debe iniciar tratamiento adecuado, que debe ser supervisado o, como lo denomina actualmente la OMS: DOTS (Directly Observed Treatment, Short-course) A.5. Educacin, entrenamiento y asesoramiento sobre tuberculosis a los integrantes del equipo de salud.

B. Controles de ingeniera sanitaria (control ambiental) Las medidas de control ambiental son la segunda lnea defensiva, para prevenir la diseminacin y disminuir la concentracin de las partculas infectantes en el aire ambiente. Son eficaces si funcionan correctamente las medidas administrativas. Incluye las siguientes tecnologas para remover o inactivar al Mycobacterium tuberculosis 911

B.1. Ventilacin de salida local para controlar la fuente de infeccin. B.2. Ventilacin general para diluir y remover el aire contaminado. B.3. Control de los flujos de aire para prevenir la contaminacin del aire en las reas adyacentes a la fuente infectante (habitaciones de aislamiento) B.4. Desinfeccin mediante filtros particulados de gran eficiencia (HEPA) irradiacin de luz ultravioleta (UVGI).

B.1. Ventilacin de salida local Es una medida usada para capturar partculas infectantes antes de que sean dispersas dentro del ambiente general. Utiliza 2 tipos de sistemas de ventilacin local: B.1.1. Sistemas cerrados: incluyen carpas de aislamiento, cabinas cerradas con sistemas de presin negativa y filtros HEPA. Se usan para procedimientos que generan aerosoles o toma de esputo inducido (Ver

24

Fig.1-2), para aislamiento de pacientes, y para el procesamiento de muestras en el laboratorio (Fig.3). De no contarse con este tipo particular de cabina se podrn realizar estos procedimientos en habitaciones que cumplan con los requerimientos de aislamiento respiratorio. Para el procesado de las muestras en el laboratorio, se recomiendan gabinetes de bioseguridad. Hay dos clases 12: Clase I: protege al operario y el ambiente de trabajo mediante la atraccin de aire al interior del gabinete, no protege la contaminacin de la muestra. El aire se expulsa al exterior o se filtra y recircula en la habitacin. Clase II: es ms costosa ya que utiliza flujo de aire laminar adems de la extraccin. Protege la contaminacin de las muestras y del operario (Fig.3) Ventajas: eficiencia: contiene y remueve casi en un 99% las partculas infectantes sin que se dispersen a otras zonas12 Desventajas: el costo de estos sistemas es elevado. B.1.2. Sistemas de ventilacin natural. Es el enfoque ms sencillo para lograr una ptima ventilacin. En la mayora de los centros de salud es ms factible el uso de ventilacin natural o de ventilacin mecnica (donde el movimiento del aire se facilita mediante el uso de ventiladores). La ventilacin natural puede usarse en establecimientos sanitarios (hospital, consultorio, pabelln, sala o habitacin) u otros sitios en los que cuenten con climas templados o tropicales donde pueden quedar abiertas las ventanas7,9 . Se deben abrir al exterior reas de espera, salas para la recoleccin de esputo y salas de examen, y nunca hacia otras salas pabellones. Cuando se utilizan ventiladores de techo, las ventanas tambin deben quedar abiertas dado que el objetivo es diluir e intercambiar ms que solo mezclar el aire. La condicin mnima aceptable comprende aberturas en extremos opuestos (ventilacin cruzada) de una habitacin (ventanas, puerta ventana, etc) 8. Ventajas: bajo costo, implementacin sencilla. Desventajas: dependiente del sentido de la corriente de aire B.2 Sistemas de ventilacin general

25

Sirven para remover el aire contaminado y controlar el flujo de aire en una habitacin o servicio, siempre respetando el principio del flujo de aire desde un rea limpia al personal de la salud, luego el paciente y luego el exterior 8. El recambio de aire que se aconseja es de 6 ms cambios de aire por hora (ACH). Cuando sea posible deber aumentarse a 12, ya sea ajustando o modificando el sistema de ventilacin usando recirculacin del aire con unidades de filtro HEPA o UVGI que aumentan el ACH 7. B.3. 1. Aislamiento Respiratorio Se aconseja el uso de presin negativa en las habitaciones de aislamiento, pues controla la direccin del flujo del aire manteniendo el aire contaminado en reas localizadas. El aire ingresa por un corredor y se extrae hacia fuera. Debe contar con habitacin individual (bao propio) y sealizacin de aislamiento, con puerta cerrada. El uso de mascarilla (barbijo N 95) es obligatorio para todo el personal sanitario. 2, 12. Ventajas: probada eficiencia, los pacientes pueden compartir la habitacin. Desventajas: alto costo, necesidad de sellado de las habitaciones para evitar fugas de aire a otros sectores7,12, requiere controles por personal especializado, puerta siempre cerrada y restriccin de entrada a personas no autorizadas. B.3.2. Ventiladores de ventana En los pases de bajos recursos, pueden emplearse por su bajo costo. Se debe asegurar: el flujo de aire a travs de la habitacin por bajo una puerta y hacia fuera, no que entre y salga por la misma ventana y que los ventiladores tengan suficiente potencia para remover el aire9. B.4. Sistemas de limpieza de aire B.4.1. Irradiacin Germicida de la Luz Ultravioleta. (UVGI). Ventajas: la UVGI es una medida de limpieza del aire que se caracteriza por su aplicabilidad, ya que puede usarse para irradiar la parte superior de una habitacin o corredor, instalarse dentro de los conductos de ventilacin, incorporarla dentro de la recirculacin del aire de la habitacin. en los sistemas de ventilacin de salida de la habitacin7, 12. Pueden instalarse tambin en cabinas de recoleccin de esputo mientras esta no est ocupada7, 11

26

Desventajas: es una medida complementaria, su eficacia disminuye en reas con una humedad mayor al 70%, puede provocar por sobreexposicin queratoconjuntivitis y eritema cutneo7,11, no deben usarse en reemplazo de los filtros HEPA7. y la vida til de las lmparas es de 7-14 meses. B.4.2. Filtros HEPA Los filtros HEPA (de alta eficacia) constituyen una medida de gran versatilidad debido a su carcter de porttiles. Entre otras ventajas pueden instalarse en lugares donde no haya sistemas de ventilacin general (consultorios, por ejemplo), en los sistemas de ventilacin recirculacin si esos sistemas no pueden aportar los ACH necesarios. Adems puede limpiar el aire sin afectar el suministro de aire fresco el sistema de presin negativa deseado8,12. Como desventajas, su eficacia no ha sido del todo probada y requiere un mantenimiento estricto, por lo que es una medida de bioseguridad 7, 11.

C. Proteccin respiratoria personal La proteccin respiratoria personal es la ltima lnea de defensa para el personal de salud contra la infeccin nosocomial por M. tuberculosis. Los respiradores NO protegern adecuadamente, si no se incluyen con las medidas de control administrativo y ambiental. El tipo de barbijos o respiradores aconsejados en la proteccin respiratoria del personal se recomienda para reas de alto riesgo como7,9: Habitaciones de aislamiento para pacientes tuberculosos, sospechados o con tuberculosis multirresistente. Durante la induccin del esputo en centros de broncoscopa. Centros de autopsia. Salas de espirometra. Durante la ciruga de pacientes tuberculosos potencialmente infecciosos.

Hay dos tipos de proteccin respiratoria aconsejadas 7,9 3.1. Cubrebocas quirrgicos. Ventajas: son tiles para evitar la propagacin de los microorganismos de la persona que lo lleva puesto a otros, como por ejemplo pacientes tuberculosos que van a realizarse algn estudio.

27

Desventajas: estos no protegen al personal de salud u otras personas de la inhalacin de aire contaminado con M. tuberculosis (gotillas ncleo) y no debe utilizarse para tal finalidad. Son de tela papel y desechables (Fig.4). 3.2. Respiradores Los respiradores son un tipo especial de mscara que proporciona proteccin al personal de salud impidiendo que partculas menores a 0,3 micras de dimetro puedan ser inhaladas. Deben colocarse adecuadamente de manera ajustada sobre la cara para evitar fugas en torno a los bordes y evitar el ingreso de las gotillas ncleo. Ventajas: eficiencia demostrada en el filtrado de al menos el 95% (N 95) de toda partcula de 0,3 micras de dimetro mayor (Fig. 5). Estos son desechables, pero pueden

reutilizarse por el personal de la salud durante varios meses si se guardan adecuadamente en bolsa de papel o tela y se mantienen indemnes. Desventajas: requieren un lugar seco y limpio para su conservacin, evitndose aplastamientos y fisuras. Tienen un costo considerable. Deben ser usados por todo personal que ingresa a reas de alto riesgo 9.

Tuberculosis como riesgo ocupacional La TB en TS es un grave problema de salud pblica, especialmente en los pases en desarrollo que cuentan con escasos recursos econmicos y marcadas limitaciones en el cumplimiento de normas de bioseguridad. Brotes nosocomiales de TB con resistencia mltiple a drogas fueron registrados en nuestro pas y , a pesar de sus funestos resultados an el riesgo de enfermar por TB en TS contina siendo elevado. Sin embargo, en aquellos lugares en los cuales las medidas de bioseguridad fueron rigurosamente implementadas, el resultado fue la disminucin de los brotes y la reduccin de la transmisin de la TB entre los pacientes y los trabajadores de salud. Segn el Centro de Control y Prevencin de Enfermedades (CDC, Atlanta Estados Unidos), los factores que facilitan la transmisin nosocomial de tuberculosis son los mismos que se listan en la tabla 110,13,14. Entre esos factores deben destacarse la infeccin con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ya que es la variable ms importante capaz de incrementar el riesgo de TB que se conoce14. Riesgo de enfermedad intrahospitalaria 20

28

El TS est expuesto no slo por su relacin de cercana con el paciente infeccioso, sino tambin por la posibilidad de inhalar bacilos a travs de sistemas de recirculacin otros patrones de flujo direccional de aire16. Un programa para eliminar el riesgo de transmisin intrahospitalaria, debe impedir el contagio entre los pacientes y asegurar lo mismo para los trabajadores de la salud. El conocimiento de la realidad a travs de los registros hospitalarios y la evaluacin permanente de las medidas, son sus pilares operativos. Evaluacin del riesgo comunitario La prevalencia de una determinada enfermedad para una poblacin dada, determina el riesgo que tiene la poblacin asistida en una unidad sanitaria de padecerla y transmitirla. Evaluacin del riesgo de cada hospital La consideracin de los casos diagnosticados y tratados en cada unidad sanitaria, marcan el riesgo especfico de cada hospital y cada una de sus reas. La organizacin de un Programa para la Prevencin y Tratamiento de la TB de origen nosocomial debe reunir los requisitos explicitados en puntos A.1 y A.2, es decir, la asignacin de un responsable responsables del Programa y la clasificacin de las reas de riesgo segn los estndares internacionales. Este Consenso propone la clasificacin del CDC17 reas de Alto Riesgo: servicio con tasas de conversin tuberculnica significativamente mayores a servicios de baja exposicin, clusters de PPD que sugieran posible transmisin intranosocomial presencia de casos de TB en TS. Por ejemplo, el personal de la salud de Clnica Mdica, Neumotisiologa, Guardia Externa, Bacteriologa Autopsias muestra un riesgo mayor. Actividades particularmente riesgosas la constituyen: la de los evisceradores, por la manipulacin de material orgnico, los bacterilogos (9 veces mayor riesgo de TB16,17), las enfermeras, (tradicionalmente la actividad que mayor nmero de TS con TB presenta18,19), mdicos clnicos, neumonlogos aquellos que realizan procedimientos invasivos16,18,19 y cualquier TS con asociaciones morbosas que aumenten su riesgo de enfermar20.

29

reas de Riesgo Intermedio: servicio con 6 pacientes tratados por TB al ao, no clusters de convertidores ni conversiones tuberculnicas significativamente mayores a reas de baja exposicin, no casos de TB en TS.

reas de Bajo Riesgo: servicio con 5 pacientes tratados por ao por TB, no clusters de convertidores, no tasas mayores a reas de baja exposicin. Por ejemplo, personal administrativo sin contacto con pacientes.

Recomendaciones17 Pacientes sospechosos de TB abierta con confirmacin de la misma Condiciones de asilamiento respiratorio, de acuerdo a lo especificado en punto B.3.1., siempre con el apoyo de informacin y educacin continua para el paciente y sus allegados sobre la necesidad y los alcances de dicha condicin de aislamiento. Se recomienda suspender el aislamiento cuando se cuente con pruebas de sensibilidad, tratamiento especfico ajustado a ellas y bacterioscopa negativa en dos estudios con intervalo de 24 - 48 horas. El responsable del Comit de Infecciones Hospitalarias deber asentar su opinin en el registro mdico. Controles peridicos de prevalencia de infeccin por TB y/ de incidencia de dicha infeccin en TS En trabajadores de reas de Alto Riesgo, una vez al ao. En reas de Riesgo Intermedio Bajo, cada 2-3 aos.

Tabla 1: Factores Asociados a la Transmisin de TB6 Tuberculosis pulmonar no diagnosticada y no tratada Tuberculosis no sospechada. Demoras del laboratorio. Infecciones concomitantes que demoran el diagnstico. Demoras en el reconocimiento de la resistencia a las drogas. Inadecuada ventilacin en las habitaciones de aislamiento para tuberculosis

Recirculacin de aire contaminado. Tasa de recambio de aire inadecuada. Falta de presin negativa.

30

 Errores en las prcticas de aislamiento Pacientes que abandonan sus habitaciones. Puertas que permanecen abiertas. Baos compartidos. Precauciones inadecuadas durante procedimientos inductores de la tos Intubacin endotraqueal. Aspiracin de secreciones. Broncoscopa. Falta de proteccin respiratoria adecuada No utilizacin de proteccin respiratoria. Proteccin respiratoria inadecuada (no utilizacin de mscaras N95). Huspedes inmunocomprometidos HIV. Receptores de trasplantes. Ulceras o abscesos tuberculosos Drenaje quirrgico del pus. Debridamiento. Irrigacin. Cambios de vendas. Autopsias Tuberculosis no diagnosticadas. Falta de proteccin respiratoria. Ventilacin inadecuada.

FIGURAS

Fig.3 Clase II

Fig.1

Fig.2

31

(Fig. 1y 2) Este es un sistema de cmara de aislamiento que permite aislar al paciente en un cerramiento vinlico con presin negativa para la obtencin de muestras de esputo, esputo inducido y dar medicacin aeroslica. Contiene y remueve casi en un 99% las partculas infectantes sin que se dispersen a otras zonas.

Fig. 4

Fig. 5

Bibliografa 1. Palmero DJ, Alvarez R, Amigot B et al. Tuberculosis en los Trabajadores de la Salud de Hospitales Argentinos. Encuesta ALAT. 2. Riley RL, OGrady F: Airborne Infection. New Yor k, Macmillan, 1961. 3. Wells WF: On airborne infection: II-droplets and droplet nuclei. Am J Hyg 20:611, 1934

4. Rossman MD, MacGregor RR in: Tuberculosis. McGraw Hill-Interamericana 1966 5. Bates J, Nardell E. Institutional control measures for tuberculosis in the era of multidrugresistance ACCP/ATS, Consensus Conference. Chest 1995; 108: 1690-1710 6. Davis YM, McCray E y Simone PM. Hosptal infection control practices for tuberculosis. Clinics in Chest Medicine, 1997; 18: 19-33. 7. Guidelines for Preventing the Transmission of Mycobacterium tuberculosis in Health-Care Settings, MMWR 2005. Draft.Centers for Disease Control and Prevention. 1-269.(CDC) 8. Preventing transmission of tuberculosis in health care facilities: An engineering approach http://www.safelab.com/tech_papers/tbpaper/tbpaper.htm

32

9. Normas para la prevencin de la transmisin de la tuberculosis en los establecimientos de asistencia sanitaria en condiciones de recursos limitados. WHO/CDS/TB/99.269 10. Menzies D, Fanning A., Yuan L. M. Tuberculosis among health care workers. Review Articles. N Engl J Med. 1995 ; 332 :92-98. 11. Isolation rooms: design, assesment, and upgrade. 1999. This guideline is available on the Francis J. Curry National Tuberculosis Center Web site: http://www.nationaltbcenter.edu/ics.html 12. Burgess WA, Ellenbecker MJ, Treitman RD. Ventilation for Control of the Work Environment, Second Edition. 2004 13. Mc Gowan J. Nosocomial tuberculosis: new progress in control and prevention. Clin Infect Dis 1995; 21 : 489-505. 14. Gordis L. Epidemiology. Saunders Co Philadelphia USA 1996; chapter 1 pp: 17-18. 15. Templeton G L, et al. The risk for transmission of M tuberculosis at the bedside and during autopsy. Ann Inter Med 1995; 122: 922-25. 16. Richmond JY, Knudsen R C and Good R. Biosafety in the clinical mycobacteriology laboratory. Clinics in Laboratory Medicine 1996; 16: 527-28. 17. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing the transmission of M tuberculosis in health care facilities. CDC Recommendations and Reports 1994. 18. Centers for Disease Control and Prevention. TB care guide highlights from core curriculum on tuberculosis 1994, pp: 14-15. 19. Centers for Disease Control. Core curriculum on tuberculosis: What the clinician should known. Third edition 1994. 20. Red para la Atencin de la Tuberculosis del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Boletn Informativo, Ao 2000

CAPITULO 3. DIAGNOSTICO DE TUBERCULOSIS EN ADULTOS Y NIOS Coordinadores Ballester Daniela, Barrera Luca, Gonzlez Claudio, Participantes Ambroggi Marta, Arguelles Claudia, Ballester Daniela, Barrera Luca, Blsquez Nstor, Castro Zorrilla Liliana, Cerqueiro Cristina, Dur Roberto, Etchart Ana Alicia, Gonzlez Claudio, Gutirrez Marisa, Hoffman Marta, Imaz Susana, Lpez Beatriz, Morcillo Nora,

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Patalio Claudia, Pelaya Elba, Poggi Susana, Rasitt, M: Luisa, Ritacco Viviana, Smboli Norberto, Togneri Ana, Zerbini Elsa.

El diagnstico de certeza de tuberculosis implica la identificacin del agente causal en muestras de directo y cultivo de secreciones orgnicas muestras de tejidos. En nuestro pas, un 65% de las muestras pulmonares se confirman por bacteriologa, de las cuales un 92% de dichas confirmaciones se basan en la baciloscopa. El diagnstico de certeza en las formas extrapulmonares responde principalmente al rinde del cultivo, que aporta tres de cada cuatro diagnsticos de certeza1-3. En aquellos casos de formas en las que no es posible dicho aislamiento, el diagnstico se demora por la espera del cultivo y es necesario adoptar una actitud mdica, el diagnstico se considera presuntivo. El diagnstico presuntivo se fundamenta en el pretest clnico ms la epidemiologa para TB y el anlisis histolgico, si estuviera disponible, y/ mtodos indirectos que evidencian la respuesta inmune contra en bacilo durante la infeccin latente, como la reaccin al PPD la respuesta al interfern gamma, bien por marcadores de enfermedad activa, como son el dosaje de la enzima deaminasa srica (ADA) la serologa especfica. 1. Diagnstico de certeza 1.1. Baciloscopa de esputo Baciloscopa por tcnica de Ziehl-Neelsen (ZN) A los efectos de implementar la estrategia de Tratamiento Abreviado Estrictamente Supervisado (TAES), se ha reconocido internacionalmente a la baciloscopa seriada de esputo por tcnica de ZN como el mtodo de eleccin en la deteccin de TB entre Sintomticos Respiratorios, esto es, personas con tos y expectoracin por ms de dos semanas1. Con la tcnica adecuada3-6, una primera muestra durante la consulta aporta un 80% de la identificacin, y el resto del rendimiento corresponde a las muestras segunda y tercera7,8. Una segunda utilidad de la baciloscopa es su utilidad para evaluar el grado del inculo inicial y la respuesta al tratamiento. A esos fines este Consenso recomienda el recuento de bacilos semicuantitativo, que utilizando un aumento de 1000x cuantifica la baciloscopa desde negativa (-) a positiva (+ a ++++)9-12. Una muestra positiva en laboratorio con

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calidad garantizada es altamente sugestiva de TB13, no obstante las normas internacionales exigen dos baciloscopias positivas para diagnosticar un caso de TB1. Baciloscopa por tcnica de fluorocromo auramina-rodamina B Utilizada en centros con cargas de muestras diaria elevada. Es una opcin secundaria a la tcnica de ZN, ya que puede presentar falsos positivos que deben confirmarse a travs de esta ltima tcnica12. 1.2. Mtodos de cultivo . 1.2.1. Cultivo en medios slidos. Ventajas Por su elevada sensibilidad, por permitir el aislamiento, la identificacin del germen y las pruebas de sensibilidad posteriores, el cultivo es el "patrn de oro" en el diagnstico y seguimiento de los casos de TB4. Indicaciones Se recomienda el cultivo de las muestras provenientes de: 1. Pacientes en fracaso teraputico y recada. 2. Pacientes inmunocomprometidos. 3. Personas bajo sospecha de TB con exposicin conocida a pacientes con TB resistente a drogas, especialmente multiresistente (TBMR). 4. Nios. 5. Pacientes con formas extrapulmonares. 6. Esputos seriados negativos en pacientes con radiografa y cuadro clnico compatible con TB (en adelante, Tuberculosis Pulmonar Esputo Negativo, TPEN). Los medios de cultivo semisintticos, como e Lowestein Jensen y el Stonebrink. Otros medios semisintticos de aislamiento pueden ser lquidos slidos, y permiten la diferenciacin entre colonias del Complejo M.tuberculosis de micobacterias no TB. 1.2.2. Mtodos semiautomatizados y automatizados en medio lquido Ventajas Los mtodos de deteccin automatizados o semiautomatizados en medios lquidos permiten resultados precoces en relacin a los medios slidos (11 a 30 das, segn el nmero de bacilos contenidos en la muestra) y una mejor recuperacin. An as, se recomienda el cultivo paralelo en medios slidos para asegurar el aislamiento de cepas que no desarrollan en estos medios. Mtodos radiomtricos 35

El mtodo radiomtrico Bactec 460 utiliza un medio con cido palmtico marcado con C14, midiendo el CO2 producido por la bacteria. Es an considerado el mtodo de cultivo rpido de eleccin. Como desventaja, exige estrictas normas de bioseguridad en el manejo y desecho del material radioactivo. Mtodos no radiomtricos Se han diseado mtodos de cultivo que utilizan medios lquidos, con lectura automatizada continua y que poseen la ventaja de no utilizar material radioactivo. Algunos de ellos se encuentran en funcionamiento en nuestro pas, estos son: MGIT 960 (Mycobacteria Grown Indicator Tube) y BACTEC 9000 Mediante un sistema fluorescente detecta el consumo de O2 por la bacteria, por emisin de luminiscencia y lo transfiere para su lectura. MB Bact (Mycobacteria Detection) Es un mtodo colorimtrico que detecta la produccin de CO2 por la bacteria, con un umbral necesario para deteccin de 106 -107 UFC/ml. En ambos sistemas, se exige un mnimo de 42 das y un mximo de considerarse el resultado como negativo. Los resultados obtenidos por estos mtodos son comparables a los del sistema BACTEC 460 TB, pero an no han sido evaluados suficientemente los mtodos de identificacin y las pruebas de sensibilidad se encuentran en estudio en centros especializados. Indicaciones. Pacientes con sospecha de TB diseminada formas graves. 1.3. Pruebas de identificacin de especie 1.3.1 Pruebas bioqumicas de catalasa, niacina y reduccin de nitrato. Indicada para centros de baja complejidad, son precisas y relativamente rpidas (2-10 das). Como desventajas, requieren cierta laboriosidad tcnica y un cultivo con abundantes colonias. 1.3.2. Identificacin a travs del sistema BACTEC 460 Indicada para centros de mayor complejidad, utiliza la tcnica del NAP que permite distinguir M. tuberculosis de Micobacterias No TB a partir de un cultivo positivo en un plazo de 3-5 das. 56 das para

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1.4. Pruebas de sensibilidad En los siguientes casos se recomienda la realizacin de pruebas de sensibilidad. Indicaciones 1. Pacientes en fracaso teraputico con historia de tratamiento previo, especialmente si este fu irregular y/ incompleto. 2. 3. Pacientes HIV positivos. Personas en contacto con casos de TBMR en la comunidad, como internados, trabajadores de la salud de comunidades cerradas y visitantes. Estas indicaciones se fundamentan en la importancia que tienen la resistencia a la rifampicina e isoniacida en la aparicin de fracasos teraputicos. Si bien otras resistencias son menos importantes, el papel de la resistencia a rifampicina como marcador de multiresistencia es evidente, ya que el 90% de las cepas resistentes a esta lo son tambin, al menos, a isoniacida5,6. Ventajas y aplicaciones El mtodo ms utilizado y considerado el patrn de oro es el mtodo de las proporciones en medio slido de Lowestein Jensen, producido por Canetti y Grosset, aunque tiene como desventaja que requiere 40 das para su observacin. Recomendado para centros de baja complejidad. El segundo mtodo reconocido por la OMS es el BACTEC 460, que puede utilizarse a partir de medios slidos lquidos, y reduce la lectura a 5 a 11 das10-12. Las pruebas de sensibilidad a rifampicina, primero, e isoniacida, en segundo lugar, son las ms reproductibles, mientras que las pruebas a estreptomicina y etambutol evidencian la necesidad de un programa de mejoramiento de la calidad14. Recientemente el mtodo no radiomtrico BACTEC-MGIT 960 fue aprobado por la FDA por su eficiencia15. El tercer grupo de mtodos reconocidos para evaluar la sensibilidad bacteriana son los marcadores de viabilidad bacilar. Por su sencillez y bajo costo se recomiendan en centros que no tienen equipos de lectura automatizada, ya que permite adelantar resultados ante el mtodo de las proporciones. Han demostrado ser muy precisas para evaluar actividad in vitro de rifampicina e isoniacida, aunque los resultados para estreptomicina y etambutol son menos reproductibles. Este Consenso recomienda el mtodo de la nitratasa y el de micobacterifagos. El primero es muy til para detectar resistencia a rifampicina e isoniacida, en 10 das a partir de cultivo

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positivo y 2-3 semanas en muestras 3+, con una eficiencia del 98% con respecto al patrn de oro16-20. Los micobacteriofagos son bacilos infectados con fagos previamente expuestos a rifampicina que permiten detectar resistencia a sta en 48 hrs. con una eficiencia del 99%20. Es un mtodo sencillo recomendado para laboratorios de mediana complejidad. Los indicadores cromgenos es un mtodo ms restringido, con eficiencia elevada para resistencias a rifampicina e isoniacida21,22

1.5. Tcnicas moleculares Las tcnicas genticas detectan y caracterizan segmentos del cromosoma del M.tuberculosis para luego evidenciar si es resistente a drogas antituberculosas. 1.5.1.Tcnicas de amplificacin de cidos nucleicos (AAN) En un porcentaje no desdeable de pacientes HIV negativos y positivos con formas pulmonares no cavitadas localizadas, formas ganglionares mediastinales,

inmunocomprometidos no HIV positivos y nios, no se logra el diagnstico por baciloscopa, y aunque el cultivo aporta un rdito adicional, su demora en los resultados determina en estas situaciones la necesidad de recurrir a otros mtodos de diagnstico. Es en estos contextos cuando la tcnica de amplificacin de cidos nucleicos (AAN) puede resultar un complemento til. Se incluye bajo la denominacin de PCR a varios mtodos que permiten multiplicar segmentos de ADN del bacilo (PCR, RT-PCR, TMA, LCR, QRA, SDA, Real Time-PCR). Ensayos a ciegas han evidenciado que la precisin de esta tcnica vara significativamente en cada laboratorio
23-25

. Con el objeto de aportar resultados precisos, este Consenso

propone el cumplimiento de los siguientes requisitos: 1. Centralizar esta tcnica en instituciones con los recursos necesarios para aplicarlos de manera sustentable y con la calidad requerida por los estndares internacionales. 2. Desarrollar estrictos protocolos de trabajo y respetar las exigencias edilicias del laboratorio para su cumplimiento. 3. La conveniencia de adoptar estos medios de diagnstico debe estar basada en el anlisis del costo (habitualmente moderado), y ligado al cambio de conducta que originen en la prctica mdica. 4. Deben minimizarse los riesgos de resultados falsos positivos, preparando los

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reactivos y amplificando el ADN en tres reas separadas, en lo posible independientes del laboratorio donde se procesan muestras para la investigacin bacteriolgica de tuberculosis y respetando el flujo unidireccional de trabajo1. Adems se debe utilizar nicamente material descartable aerosoles. 5. Resulta indispensable la incorporacin de controles internos y la participacin en programas externos que permitan monitorear la calidad de los resultados e identificar las posibles causas de error. Aplicaciones de las AAN a) Uso en muestras respiratorias Estudiando esputos, aspirados traqueales y lavados bronquiales/broncoalveolares de casos con tuberculosis, se ha encontrado que el porcentaje de resultados positivos por PCR puede resultar entre 40 y 100%, dependiendo de la carga de bacilos que est presente en la muestra, de la tcnica de extraccin, de la amplificacin del DNA que se emplee26 y de la frecuencia con que se encuentren sustancias en las muestras que inhiban la amplificacin27. Mucho ms limitada es la experiencia con lavados gstricos y son ms controvertidos los resultados obtenidos. La probabilidad de tener falsos resultados positivos es generalmente menor al 5%, aunque se han comunicado niveles inaceptablemente bajos de especificidad en algunos laboratorios28,29. Otro concepto a considerar es que el resultado de una PCR puede mantenerse positivo despus de haberse negativizado la bacteriologa, an seis meses despus de finalizado el tratamiento30 . Como no est precisado el tiempo mximo durante el cual persiste positiva la PCR, el uso de esta tcnica en pacientes con antecedentes de TB no se recomienda. La FDA aprob el uso de la amplificacin de cidos nucleicos para el diagnstico de tuberculosis en muestras respiratorias , aplicando el siguiente criterio31 a) Un resultado negativo no descarta tuberculosis activa. b) Para que tenga certeza diagnstica, un resultado positivo debe ser confirmado con, al menos, una segunda muestra del mismo paciente tomada e investigada por el mismo laboratorio en un da diferente. c) Dos pruebas positivas en un paciente con sospecha de tuberculosis sostendran la protegido contra

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indicacin de iniciar continuar el tratamiento especfico. Indicaciones e interpretacin de resultados Se ha consensuado que una PCR que detecte segmentos especficos de Mycobacterium tuberculosis puede ser utilizada para diagnstico de TB, en laboratorios con demostrada calidad de trabajo, aplicando el siguiente algoritmo para dos grupos de pacientes, unos con baciloscopa positiva y otros con baciloscopa negativa. Grupo A : pacientes con inmunosupresin severa, vrgenes de tratamiento, con imagen de patologa pulmonar y muestra respiratoria con baciloscopa positiva y asistidos en centros que no cuenten con equipo de lectura automatizada de cultivo: 1) Dos resultados positivos en das diferentes sostienen la continuidad del tratamiento la instauracin del mismo. 2) Un resultado negativo, en ausencia de inhibidores de amplificacin, lleva a considerar la instauracin mantenimiento de tratamiento para micobacterias atpicas. Grupo B: pacientes vrgenes de tratamiento, con imagen de patologa pulmonar y muestras respiratorias con baciloscopa reiteradamente negativa y cultivo negativo para grmenes comunes, para quienes no se ha decidido an instaurar tratamiento antituberculoso. 1) Dos resultados positivos en das diferentes sostiene la indicacin de instaurar el tratamiento antituberculoso. 2) Un resultado negativo no descarta tuberculosis activa. En vas de hacer un uso racional de esta tcnica, se propone prioridad de los pacientes del grupo A sobre los del grupo B. Teniendo en cuenta lo precedente y considerando su costo, se enfatiza en que una tcnica de AAN no debera ser solicitada si su resultado no va a contribuir en sostener cambiar una conducta mdica. Un resultado negativo no habilita a retirar el tratamiento instaurado a partir del criterio clnico, y un resultado positivo es intrascendente frente a la decisin ya tomada. b) Uso en la identificacin del germen en muestras con baciloscopa cultivo positivos. Mediante la AAN es posible distinguir una micobacteria tuberculosa de una no tuberculosa en horas, ya que la amplificacin tiene alta precisin29. La indicacin de este uso se aplica en pacientes inmunocomprometidos en quienes esa distincin implica diferencias en

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pronstico y tratamiento. c) Uso en muestras extrapulmonares Aun es insuficiente la evidencia internacional para recomendar el uso de PCR para el diagnstico de TB extrapulmonar. De todos modos, la mejor perspectiva es que alcance una sensibilidad en un rango menor al mencionado para muestras pulmonares con igual especificidad29.

1.5.2. Hibridacin con sondas Las aplicaciones de las sondas comprenden la identificacin de especies y la deteccin de bacilos MR. 1.5.2.1. Identificacin de especies de micobacterias La industria ha producido sondas (segmentos especficos de ADN marcados) para identificar complejo M tuberculosis, M. avium intracellulare. M gordonae y M. kansasii, con mucha precisin, en unas cinco horas. No existe experiencia en nuestro pas con otros sistemas que utilizan sondas inmovilizadas en una tira de membrana (LIPA). Sus ventajas son su rapidez, sencillez y la no generacin de falsos positivos por contaminacin, como en una AAN. Sus limitaciones pasan por el alto costo, que limitan la tcnica a casos puntuales, ya que en grandes muestras se prefieren pruebas bioqumicas de menor costo. Otra desventaja es la deficiente asistencia tcnica y la comercializacin de los reactivos. 1.5.2.2. Sistemas para la deteccin de TBMR Se han desarrollado sistemas moleculares que amplifican y caracterizan por hibridacin con sondas segmentos de genes donde se producen mutaciones asociadas a resistencia a rifampicina10. Identifican con mucha certeza y en pocas horas el 95% de los aislamientos de M.tuberculosis resistentes a rifampicina. Por su alto costo, mayor al de los sistemas de lectura automatizada, se prefiere este sistema, el de la nitratasa los micobacteriofagos para la deteccin de resistencias a rifampicina e isoniacida.

1.6. Tcnicas cromatogrficas Estas tcnicas detectan componentes de la envoltura del bacilo: los cidos miclicos y los cidos grasos, principalmente el esterico, oleico, tuberculoesterico, palmitoleico y

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palmtico, que integran los fosfolpidos de la membrana plasmtica. Indicaciones y limitaciones La cromatografa ha sido utilizada con dos finalidades: a) Diagnstico de TB en muestras biolgicas, mediante la aplicacin de la cromatografa gaseosa-espectrometra de masas (CG-EM), a travs del anlisis del cido tuberculoesterico33. b) Identificacin de micobacterias a partir de los aislamientos por cultivo, mediante la cromatografa en capa delgada (CCD), cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) cromatografa gaseosa (CG) y cromatografa gaseosa (CG) EM. La cromatografa en capa delgada (CCD), es una tcnica relativamente barata y se ha usado para diferenciar especies micobacterianas34 en laboratorios de referencia de nuestro pas. La cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) es una herramienta adecuada, reproductible y especfica para la identificacin rpida de la mayora de las micobacterias35, incluso permite identificar M. bovis del Complejo Mycobacterium tuberculosis36. Como desventajas, es laboriosa, requiere equipamiento sofisticado y los resultados pueden ser difciles de interpretar, por lo que su uso est acotado. La cromatografa gaseosa (CG) perrmite detectar los cidos grasos y los productos de degradacin de los cidos miclicos (PDAM) de la envoltura micobacteriana. Permite la identificacin directa de M. kansasii, M. marinum, M. szulgai, M. xenopi, M. malmoense y M. gordonae37. Si se suma a esta tcnica la CCD, se puede tambin identificar Complejo M. tuberculosis, M. simiae, M. fallax, M. triviale y organismos relacionados a M. chelonae. Empleando empleando CG combinada con un software para identificacin microbiana, se clasificaron correctamente el 63% de 1.077 aislamientos e incorrectamente el 6%; el 31% restante result no clasificable38. La CG representa una tcnica rpida y de alto valor predictivo para la identificacin de micobacterias en nuestro medio39, recomendable tanto en Argentina como en otros pases de Latinoamrica con similar situacin epidemiolgica de la TBC y disponibilidad de tecnologa. La cromatografa gaseosa con espectrometra de masas (CG-EM) permite la separacin e identificacin de microorganismos aislados por cultivo, incluyendo M. tuberculosis40.

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2. Diagnstico presuntivo de tuberculosis 2.1. Rol del pretest clnico En aquellos casos en los que la enfermedad pulmonar no puede ser diagnosticada por exmenes de esputo (Tuberculosis Pulmonar Esputo Negativo, TPEN) es donde se ha evaluado la utilidad del pretest clnico, considerando que entre el 35 al 50% de estos casos suelen ser subdiagnosticados41-43 Los objetivos que llevan a identificar casos de TPEN a travs de un pretest clnico validado son: 1) Establecer un diagnstico presuntivo de TB con un uso mnimo de recursos, ya que los centros de salud de menor complejidad donde se pretende sean tratados la mayor parte de los casos emergentes, no tienen acceso a otros estudios complementarios de diagnstico. 2) En aquellos centros de mayor complejidad, el pretest clnico permite mejorar el rendimiento de otros mtodos de diagnstico aplicados a muestras pulmonares negativas, como las tcnicas moleculares de amplificacin de cidos nucleicos45,46 3) Por ltimo, en pases de baja prevalencia, el pretest tambin contribuye a la identificacin de casos que requieren aislamiento en vas a optimizar ese recurso47-52 A travs de modelos de regresin logstica multivariada y un sistema de clasificacin por algoritmos en rboles de regresin, se conocen las variables ms importantes para predecir TB en casos con esputo negativo. Ellas son: la radiografa de trax, la tos con sin expectoracin, la prdida de peso y la edad43-49. El rol de la reaccin al PPD aparece como controvertido en este aspecto53. Otras variables como la fiebre, el dolor torcico la hemoptisis no adquieren significacin estadstica. A) Radiografa de trax Es la variable ms importante para predecir TB, sobre la que la mayora de los autores coinciden en considerar tres patrones radiolgicos:44-50 Radiografa de trax tpica: alta probabilidad clnica de TB , mayor al 75%44,45 : lesiones intersticiales y/ acinares confluentes, en segmentos posteriores de lbulos superiores, cavitaciones, etc. Radiografa de trax atpica: probabilidad clnica intermedia de TB, 26-75%: opacidades el lbulos medios inferiores, lesiones apicales de actividad indeterminada opacidades

43

difusas no miliares. Radiografa de trax negativa:baja probabilidad clnica de TB, menor al 25% y Radiografa de trax normal calcificaciones nodulares. B) Tos con sin expectoracin La presencia de tos con expectoracin durante dos mas semanas aumenta significativamente la probabilidad de TB en este contexto clnico45-47. No obstante, la ausencia de expectoracin se asoci con una reduccin de dicho riesgo47,48 C) Prdidad de peso reciente La prdida de peso habitual mayor al 10% aumenta el riesgo de TB45,47,49 D) Edad Para algunos autores, la edad menor a 60 aos implica mayor probabilidad de TBEN47 Considerando las variables radiologa de trax, prdida de peso y tos con expectoracin por ms de dos semanas, Catanzaro alcanza 69% de sensibilidad para detectar TBEN, en un medio con baja prevalencia para esa dolencia44. Utilizando los modelos de rboles de regresin y desarrolando a partir de estos sistemas de puntuacin, un trabajo reciente proveniente de un medio con alta prevalencia de TB y coinfeccin por HIV semejante al nuestro, obtiene un diagnstico de TBEN entre el 64 a 71% de los casos luego confirmados, con una especificidad del 58-76%47. Dicho sistema de puntuacin otorga:

1 2 3 4

2 puntos por la variable radiografa de trax tpica. 2 puntos por edad menor a 60 aos. 1 punto por la presencia de esputo y 1 punto menos por la ausencia de este 1 punto por prdida de peso mayor igual al 10% del habitual.

Con puntuacin igual superior a 5 se sugiere inicio de tratamiento emprico (alta probabilidad). Con valores de 2 a 4, estudios complementarios de diagnstico (probabilidad intermedia) y con 1 0 punto (baja probabilidad), controles cada tres meses. En lo referente a la necesidad de individualizar los casos con indicacin de aislamiento y reducir las internaciones de ese tipo a ese grupo de pacientes, el desarrollo de los modelos citados alcanza una sensibilidad entre 71 a 100%, con especificidad entre 48-50%48-51 En el final del captulo de diagnstico se propone un algoritmo basado en el pretest clnico

44

y los estudios complementarios de diagnsticos disponibles.

2.2 Rol de la broncoscopa en el diagnostico de la TBC: Indicaciones de broncoscopa segn grupos de riesgo Existen tres grupos bien definidos con formas respiratorias que renen el criterio de TPEN y podran recibir esa indicacin52: 1. Pacientes con formas primarias, HIV negativos, por lo general nios. 2. Pacientes con formas primarias postprimarias, HIV positivos, por lo general con presentacin radiolgica atpica. 3. Formas postprimarias, tpicas, en pacientes HIV negativos. Los pacientes del grupo 2 tienen un mayor riesgo de diseminacin de su padecimiento y adems la posibilidad de otras enfermedades marcadoras, de ah de ser prioritario en ellos la utilizacin de este recurso. En los pacientes adultos del grupo 3, el riesgo de contagio ser indefectiblemente bajo y la posibilidad de iniciar tratamiento emprico segn el criterio anteriormente expuesto, debera ser evaluado. Por ltimo, en los nios el examen de lavado gstrico debera realizarse como primer opcin antes que una endoscopa y la decisin de iniciar tratamiento no debera demorarse en este grupo de riesgo. Este anlisis permitira la indicacin y uso racional de la endoscopa en formas pulmonares negativas, sin desatender los riesgos de mala evolucin de cada grupo. Indicaciones de broncoscopa segn presentacin clnica. Procedimientos Las formas clnicas en las cuales la endoscopa ha demostrado su rdito son: 1) Tuberculosis miliar, en general detectada en el Grupo 2y en menor medida en pacientes del grupo 3. 2) Formas de TB intratorcica linfadenoptica, que puede observarse en los grupos 1 y 2. 3) Otras formas radiolgicas, tpicas atpicas, por lo general relacionadas con el grupo 3. Para estas formas de presentacin, los procedimientos disponibles son: el lavado bonquioloalveolar (LBA), el cepillado bronquial (CB), la biopsia bronquial (BB), la biopsia transbronquial (BTB) y la puncin transbronquial con aguja (PTBA). Cepillado bronquial (CB)

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Si bien el uso del LBA se ha extendido ms que el CB para el diagnstico de TB. No obstante, el rendimiento por estudio del frotis ms el cultivo se sita entre el 43 al 57%53,54 Biopsia bronquial (BB) Si bien la prevalencia de TB endobronquial es baja, 2.5%55. debe mencionarse que las formas ms frecuentes, caseosa, hipermica-edematosa y granular evolucionan a la forma fibroestentica resuelven completamente, dentro de los tres primeros meses de tratamiento56. El rendimiento de la biopsia bronquial con alguna de las imgenes endoscpicas citadas es del 53%57. Puncin transbronquial con aguja Se recomienda su uso en: formas ganglionares mediastinales, en especial los grupos paratraqueal derecho, bronquiales e hiliares derechos y subcarinales, en ese orden, por ser los ms accesibles a la puncin transbronquial con aguja. Actualmente se preconiza las agujas histolgicas n19, la de Wang de Schiepatti. En un reciente trabajo sobre 84 pacientes HIV negativos, Bilacerogu alcanza 75% de diagnstico con ese mtodo, sumando el aspecto histolgico con el cultivo de la biopsia (examen histolgico, 57% de rdito per se). Con ganglios predominantemente derechos, la sensibilidad es del 83%, la especificidad el 100%, el VPRN 38%, el VPRP 100% y la precisin del 85%55. Biopsia transbronquial (BTB: Las formas miliares o los infiltrados segmentarios son de alta especificidad en el

diagnostico de TBC, y siempre la muestra debe ser enviada para examen histolgico (5 tomas) y cultivo. El rendimiento de la BTB en TB es del 73% y se apoya principalmente en el resultado histolgico55 Lavado broncoalveolar (LBA): El LBA es el procedimiento endoscpico ms utilizado en el diagnstico de TPEN.. En estudios comparativos, el LBA contribuy con un 30% al diagnstico de TB frente al 21 % del lavado gstrico y 16% del esputo postbroncoscopa en una muestra de 215 pacientes58. Cuando en pacientes con confirmacin de TB se comparan el rendimiento de la baciloscopa prebroncoscopa frente al LBA, se advierte que el esputo directo tiene un 34% de rinde y el cultivo el 51%. En cambio, el LBA alcanza respectivamente, 68 y 92%59

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2.3. Deteccin de la respuesta inmune contra M. tuberculosis 2.3.1. Dosaje de interferon gamma en sangre Si bien la prueba tuberculnica ha sido utilizada por ms de cien aos como instrumento bsico para este fin, ha demostrado pobre especificidad como consecuencia de las reacciones cruzadas que presenta el PPD con la vacuna BCG60 Actualmente existen pruebas sanguneas de desarrollo in vitro, cuyas bases son similares a la de la PPD: demostrar una respuesta celular de tipo H1 con produccin de IFN- por los linfocitos CD4+ y CD8+, que favorezca la activacin macrofgica, componente fundamental en la respuesta inmune frente al bacilo de Kch61. El QuantiFERON-TB y el Bovigam son las dos marcas registradas que miden la liberacin de IFN- por linfocitos sanguneos tanto en individuos infectados por el M. tuberculosis como el del ganado por el M. bovis, respectivamente, en respuesta a la estimulacin por el PPD 62-63. En el ao 2001, en EEUU, el CDC aprob la utilizacin del QuantiFERON- TB (Cellestis-Australia) para la identificacin de individuos con TB latente (inmigrantes de pases endmicos, drogadictos intravenosos, personal de salud, personal militar, empleados de prisiones, etc.) 64, 65 y en el ao 2003 el CDC public las guas para su uso en el diagnstico de infeccin latente. La ltima versin del mismo, el QuantiFERON-TB Gold, incluye los antgenos RD1: ESAT-6 (early secretory antigen target 6) y el CFP10 (culture filtrate protein 10) solo presentes en el M. tuberculosis y ausentes en todas las cepas de M. bovis (BCG) y la mayora de las micobacterias ambientales no TB, con excepcin del M. marinum, M. sulzgai y el M. kansasii. Estas tcnicas, que utilizan antgenos RD1, tienen la ventaja sobre el PPD de ofrecer una mayor especificidad, mejor correlacin con la exposicin previa al M. tuberculosis y menor reacciones cruzadas debidas a la vacunacin por BCG o por exposicin previa a las micobacterias no TB66-67. Sin embargo an no se han realizado los estudios adecuados que permitan recomendar la prueba en individuos con alto riesgo de desarrollar una TB activa una vez ya infectado, as como los ya infectados con SIDA, diabticos, embarazadas, etc. Se han evaluado recientemente posibles usos de esta tcnica en grupos con alta exposicin a TB (corte de

47

>1,5 IU/ml equivale a corte de 10 mm. de PPD) grupos con baja exposicin que modifican su riesgo y grupos de bajo riesgo con PPD (+)66. El segundo mtodo relacionado con la actividad celular es el ELISPOT (enzyme-linked immuno-spot) T-SPOT.TB, quien comparte el mismo principio del QuantiFERON: la identificacin de linfocitos T que liberan IFN- al reconocer antgenos especficos del M. tuberculosis68, 69. Al revelar la reaccin, cada mancha o Spot corresponde al IFN- liberado por los linfocitos especficos para el M. tuberculosis presente en el pocillo. Los resultados se cuentan como spot forming cells (SFC) o clulas formadoras de manchas. Estas pruebas si bien poseen alta sensibilidad y especificidad en casos de infeccin latente, no alcanzan a distinguir infeccin de TB activa, son sumamente costosos y necesitan de ms ensayos para determinar su utilidad en inmunocomprometidos y nios70. Finalmente quedara en un futuro validar las tcnicas en diferentes grupos tnicos, ya que el reconocimiento de los antgenos depende de los antgenos de histocompatibilidad HLA, los cuales presentan un gran polimorfismo en la poblacin71 .Si bien los avances en inmunologa y biologa molecular de la TB han permitido el diseo de una nueva generacin de pruebas para la deteccin de TB latente, an no existe una prueba que cumpla con las condiciones ideales de bajo costo, simplicidad, sensibilidad y especificidad
72,73

2.3.2. Dosaje de Adenosina Deaminasa (ADA) en lquidos de lesin En nuestro medio, TB pleural es la localizacin ms frecuente de las formas extrapulmonares de TB. El estudio histolgico de la biopsia pleural es el mtodo de diagnstico de eleccin, con una sensibilidad de 56 a 78% y una especificidad del 95% para el hallazgo de granulomas caseificados74, 75. La adenosina deaminasa (ADA) es una enzima liberada por linfocitos durante la etapa de modulacin de la respuesta inmune inflamatoria. El nivel de ADA en el Lquido pleural refleja la presencia de clulas en el compartimiento pleural, principalmente de linfocitos T activados. Entre las ventajas del mtodo se destaca que es fcil de implementar, es rpida, el tiempo promedio del resultado es de 2 hs., de relativo bajo costo y puede ser adaptado a mtodos automatizados.

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Entre las limitaciones debe considerarse que ADA suele elevarse en artritis reumatoide, lupus, empiema, tumores con proliferacin de poblacin T, entre otras patologas. La conservacin y transporte de la muestra, la presencia de hemlisis y las condiciones de la reaccin enzimtica, pueden influir en el valor de ADA obtenido. Por experiencias recientes, realizadas en laboratorios de la Red Nacional de Bacteriologa de la TB 76, que investigaron un total 151 pacientes con derrame pleural tuberculoso, se asumi un valor de ADA 60U/l para diferenciar a los casos de TB. Adoptando ese valor, la prueba tiene una sensibilidad de 84% y una especificidad de 94%, (Valor Predictivo Negativo de 92%, Valor Predictivo Positivo de 88%) Debido a que el mtodo tiene un porcentaje de resultados falsos negativos (16%) y positivos (6%), la determinacin de la actividad de ADA no reemplaza al cultivo ni a la puncin biopsia pleural, que siguen siendo los procedimientos de eleccin para el diagnstico. La decisin de iniciar un tratamiento de TB pleural basndose en el valor de ADA, el cuadro clnico y/ la epidemiologa del paciente, debera quedar reservado para casos puntuales, en los que la disponibilidad de la biopsia, las contraindicaciones a la misma otros factores limiten su realizacin. La investigacin de ADA en lquido cefalorraqudeo no tiene precisin aceptable para orientar el diagnstico de TB, pues existe un estrecho margen entre el punto de corte establecido para diferenciar casos de TB y los valores obtenidos en lquidos normales.

2.3.3. Deteccin de anticuerpos en suero Durante los ltimos aos, los ensayos basados en la deteccin de la respuesta inmune humoral a la TB han generado gran inters como diagnstico complementario de aquellos casos en los que las tcnicas convencionales presentan limitaciones. La tcnica de ELISA ha sido la ms empleada para la deteccin de anticuerpos hacia varios antgenos complejos y purificados. En los pacientes ancianos, tanto la dificultad en la obtencin de una muestra adecuada de esputo como la alta incidencia de formas diseminadas, hacen que el diagnstico bacteriolgico sea muy dificultoso. El efecto de la edad sobre la capacidad de respuesta a distintos antgenos por parte del sistema inmune humoral es aun un hecho controversial77.

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En los pacientes VIH positivos, la habilidad para detectar anticuerpos especficos est sustancialmente disminuida, por lo que en general los valores de sensibilidad de los ensayos que se han reportado son extremadamente bajos (menor al 30%). En los nios y en la TB extrapulmonar, estos ensayos han mostrado tener el mayor potencial. Para una especificidad del 0,95 o mayor, la sensibilidad de distintas tcnicas aplicadas en poblacin peditrica o sospechosos de TB extrapulmonar result moderada, variando entre 0,50 y 0,7078, 79. Debido a su relativamente baja sensibilidad, un resultado negativo no descarta la presencia de TB. En cambio, su alta especificad permite considerar un resultado positivo como un indicador confiable de la enfermedad cuando la poblacin a ser evaluada por esta prueba es preseleccionada mediante historia clnica, radiografa de trax y prueba tuberculnica. Por tanto, estos ensayos no pueden emplearse de manera masiva, ya que las caractersticas de baja sensibilidad, aun con alta especificidad, daran lugar a un aumento de resultados falsos positivos. Finalmente es necesario indicar que despus de un tratamiento antituberculoso, el nivel de anticuerpos dirigido hacia algunos antgenos micobacterianos se incrementa y permanece elevado por algunos aos (al menos, 3 aos)79, por lo que durante este lapso, estas tcnicas no permiten la diferenciacin entre una recada o una TB inactiva. En la tabla 1 se resumen los mtodos de diagnstico en TB.

3. Diagnstico de TB en Pediatra Las manifestaciones clnicas de la TB dependen de la carga bacilar presente y su virulencia, la edad, inmunocompetencia y susceptibilidad del husped en el momento de la infeccin. La sensibilidad y especificidad de los signos fsicos y los sntomas son extremadamente dbiles y pueden conducir tanto a sobre como a subdiagnosticar la TB. Los aspectos que ms contribuyen con esta situacin son el crecimiento lento del germen y la capacidad de afectar de diferente forma a distintos sitios del organismo, sin guardar un patrn determinado o circunscribirse a un rgano en particular80. Los nios son considerados en general pausibacilares, por ello en las formas ms frecuentes, las primarias con manifestacin ganglionar hiliar o mediastinal sin compromiso pulmonar no es imprescindible el estudio bacteriolgico que resulta de muy de bajo rendimiento. (4% de 54 pacientes internados con TB primaria en nuestro medio). Sin embargo las formas pulmonares extensas, miliares o cavitarias y/o con compromiso

50

menngeo super el 70% de confirmacin en 135 pacientes y el 60% en 50 casos extrapulmonares ganglionares o pleurales81. Los cultivos de todos los materiales disponibles en estos enfermos graves deben realizarse siempre, en las formas de diseminacin hematgena se estudiarn focos profundos, aun ante la ausencia de sntomas. En la Red para la atencin de la TB de la Ciudad de Buenos Aires (RATBA) se observ una variacin entre el 31.4% a 63.7% en cultivos positivos, dependiendo de la muestra procesada82. En nuestro pas, 21% en formas pulmonares y 40% en extrapulmonares segn un muestreo de Sequeira y col83. Segn J.R Starke en tres muestras de aspirados gstricos tomadas correctamente en das sucesivos, el M. tuberculosis puede aislarse en el 30 al 40% de los nios84. Otros trabajos refieren hasta un 75% de aislamiento de M. tuberculosis en cultivos de aspirados gstricos pertenecientes a infantes menores de 1 ao de edad, con enfermedad pulmonar exclusivamente85. En las formas extrapulmonares es variable el rendimiento del cultivo segn las muestras analizadas. La biopsia pleural con el anlisis histolgico y bacteriolgico de la muestra pueden lograr resultados positivos entre el 70 al 90% de los casos, en LCR los cultivos son positivos entre el 50 y el 80% de los casos, otros estudios mostraron positividad en el directo de 13% y la recuperacin de la bacteria por aislamiento no super el 30%84. La variabilidad de la confirmacin con cultivo positivo, podra explicarse con la demora en el procesamiento de las muestras y los mtodos de cultivo en medios slidos o lquidos, habitualmente no disponibles en todos los centros. Por lo cual es fundamental la obtencin adecuada de las muestras (ver Tabla 2) Se recomienda procesar para micobacterias las muestras de lesiones crnicas obtenidas en forma cruenta (LBA, biopsias) y los lquidos no purulentos con alto contenido de protenas (Ej.: LCR claro). 3.1. Definicin de caso Los escasos rendimientos del examen baciloscpico directo y la demora en obtener los resultados de los cultivos, obligan en la TB infantil a consideraciones epidemiolgicas y a recurrir a un sistema de criterios para diagnosticar la mayora de los casos. En algunos pases se han implementado un sistema de puntuacin y/o calificacin, como el de Stegen y Jones en 1969, O.M.S. en 1983, Edwards en 1987, Migliori en 199286, Fourie en 1998,

51

SantAnna en 2004 87, Mehnaz en 2005 con diversas eficacias, segn una revisin reciente88, sobre todo cuando los pacientes estn afectados de comorbilidades como cncer, desnutricin, HIV, etc. con sintomatologas semejantes. En definitiva los criterios diagnsticos de mejor valor predictivo, en ausencia de posibilidades de cultivo con resultado pendiente, seran89: Examen directo positivo de los esputos del lquido de aspiracin gstrica y/ por lo menos dos de los elementos siguientes: Antecedentes de contacto con un foco tuberculoso Sntomas compatibles: tos persistente ms de 2 semanas, hemoptisis, prdida de peso, fiebre prolongada y/o anemia. Reaccin cutnea a la tuberculina Imgenes radiolgicas compatibles con el diagnstico: opacidades hiliomediastinales, patrn miliar o cavitario. Respuesta favorable al tratamiento antituberculoso emprico (disminucin de los sntomas, aumento de peso de ms del 10% en 2 meses) 3.2. Formas de presentacin El concepto de horario de la TB descrito por A. Wallgren hace 50 aos sigue an vigente, la evolucin de la infeccin hacia la enfermedad, sus complicaciones y afeccin en diferentes rganos sigue un cronograma bastante constante . La signo-sintomatologa est en relacin con los rganos afectados90. La caracterstica principal y ms frecuente de los pacientes con TB pulmonar primaria es la hipertrofia de los ganglios hiliares y mediastnicos. En la radiografa de trax se distingue un infiltrado inespecfico y de extensin variable y trayectos lineales desde los ganglios hiliares, correspondientes a linfangitis (Complejo bipolar). En el perodo de curacin puede calcificarse. La multiplicacin bacilar juntamente con el desarrollo de la respuesta inmunolgica por hipersensibilidad retardada, contribuyen en la progresin de la lesin; a partir de este foco primario, la infeccin se puede diseminar por va hematgena a cualquier sitio del organismo o por contigidad hacia el espacio pleural. En diferentes series de pacientes de Estados Unidos, se ha encontrado compromiso pulmonar o torcico en el 71-77 % de los casos, mientras que el compromiso extrapulmonar asociado o no a casos pulmonares es del 23 al 29 %84-91. En la Red para la

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atencin de la TB CABA se ha encontrado compromiso pulmonar en el 89% de 2988 pacientes menores de 16 aos, tratados en los ltimos 7 aos82. Alrededor del 50% de los nios en edad escolar y 20% de los ms pequeos pueden permanecer asintomticos an con evidencias radiolgicas de adenopatas hiliares o compromiso endobronquial. Cuando los pacientes son sintomticos se observan variaciones segn las formas de presentacin. En general, salvo en lesiones multiorgnicas o con enfermedades asociadas, en la TB se observa cierta disociacin entre escasos signos fsicos e importante magnitud lesional orgnica. La falta de respuesta a los tratamientos habituales con antibiticos o broncodilatadores, debe despertar la sospecha del mdico. Signos extrapulmonares. El sndrome febril prolongado y el sndrome de impregnacin completo o incompleto (astenia, adinamia, anorexia, prdida de peso, sudoracin y febrcula nocturna) estn presentes en ms del 30% de los enfermos92. Tambin puede observarse detencin del crecimiento pondoestatural y anemia refractaria al tratamiento. En los recin nacidos hipo o hipertermia, letargia o irritabilidad, succin dbil, vmitos, diarrea, distensin abdominal, hepatomegalia, hipotona y convulsiones son los sntomas ms frecuentes de enfermedad93. Ante la sospecha de enfermedad materna u otra exposicin reciente, el neonato debe ser estudiado con el protocolo de sepsis y comenzar el tratamiento de forma inmediata. Las formas perinatales y menngeas son las de mayor letalidad, por lo que requieren una intervencin diagnstica y teraputica precoz.

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Figura 1. Algoritmo de diagnstico para formas pulmonares de tuberculosis. CENTROS DE BAJA COMPLEJIDAD

APC Rx de trax tpica ms 2 baciloscopas +

APC (TPEN) Rx de trax tpica con: 1. 2 baciloscopas 2. Edad 60 aos. 3. Perdida de peso 10% del habitual. 4. Virgen de tto.

IBPC Rx de trax atpica negativa ms 2 baciloscopas y/ Status HIV positivo otro inmunocompromiso severo.

Tratar meses

Tratar como TB Pulmonar segn normas

SI

Mejora clnica no y radiolgica

NO

Reevaluar en centro de mayor complejidad segn los recursos disponibles: 1.PCR (TAAN) a) 2 muestras +: TB. b) 1 muestra -: evaluar MNT otros. 2. FBC (LBA/BTB) a)Cultivo de LBA/BTB: positivo para Mt: tratar. b) Cultivo negativo biopsia no significativa: biopsia pulmonar.

Tratar meses

APC Rx de trax tpica ms 2 baciloscopas + cultivo + M.t.

APC (TPEN) Rx de trax tpica con: 1. 2 baciloscopas 2. Edad 60 aos. 3. Perdida de peso 10% del habitual. 4. Virgen de tto.

IBPC Rx de trax atpica negativa ms 2 baciloscopas - + y/ Status HIV positivo otro inmunocompromiso severo.

APC: alto pretest clnico para TB; IBPC: intermedio bajo pretest clnico; TPEN:tuberculosis pulmonar con esputo negativo; PCR:reaccin en cadena de polimerasa; TAAN: tcnica de amplificacin de cidos nucleicos; FBC:fibrobroncoscopa; LBA:lavado bronquioloalveolar; BTB:biopsia transbronquial.

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Tabla 1. Mtodos diagnsticos para tuberculosis.

Mtodo de diagnstico
Baciloscopa

Ventajas

Desventajas

Indicaciones

Simple Econmica Accesible Rapida Detecta la mayora de los casos infecciosos en cualquier escenario

Poco sensibile para casos incipientes o formas cerradas No diferencia M; tuberculosis de otras micobacterias Requiere mayor equipamiento y bioseguridad

Primera herramienta para investigar sintomaticos Monitoreo de tratamiento de los casos pulmonaress

Cultivo

Ms sensible que la baciloscopia Permite diferenciar M; tuberculosis de otras micobacterias y realizar prueba de sensibilidad a antibiticos

Retratamientos Expuestos a tuberculosis multirresistente Nios HIV positivos Patologa extrapulmonar Monitoreo de tratamiento cuando negativiza la baciloscopia

En medios slidos

Econmico

Resultados en 20- 60 dias

Todos los casos en los que est indicado el cultivo HIV positivos Patologa extrapulmonar grave o diseminada

En medios lquidos con lectura automatizada

Resultados en 7 a 30 das

De costo elevado Mayor ndice de contaminacin

Radiomtrico BACTEC4 60

Muy preciso. Validado

Manipulacin y transporte de material radioactivo Lectura no continua que demanda tiempo de personal En proceso de reemplazo

Fluoromtrico BACTEC 960 9000 Colorimtrico MBACT

No utilizan material radioactivo Leen automtica y continuamente las botellas

Prueba de sensibilidad no validada

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Mtodo de diagnstico Amplificacin de cidos nucleicos (PCR)

Ventajas

Desventajas

Indicaciones

Rpida Ms sensibile que la baciloscopia Diferencia M tuberculosis de otras micobacterias

Costo elevado Requiere equipamiento y 3 laboratorios separados Alto riesgo de falsos resultados positivos por contaminacin Aun no validado para tuberculosis extrapulmonar No sirve para monitorear tratamiento

Muestras de pacientes HIV positivos con BAAR

Cromatrografia gaseosa /espectrometria de masa ADA

Rpida Ms sensibile que la baciloscopia Diferencia M tuberculosis de otras micobacterias Simplicidad Bajo costo/accesibilidad Rapidez

Costo elevado disponibilidad muy limitada por el equipamiento requerido Requiere diagnstico diferencial con

Patologa extrapulmonar

Patologa pleural sin empiema

Serologa

Simplicidad Costo aceptable Rapidez Alta especificidad

Baja sensibilidad

En casos seleccionados, nios y formas extrapulmonares

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Tabla 2: Guas para la obtencin de muestras.

Muestra Volumen Recoleccin 10ml Tcnica estril, y muestra adicional para BAAR Recipiente transporte Colocar en frasco BACTEC, o tubos plsticos estriles con heparina. 50ml Obtener 3 muestras en 3 Emplear recipiente de Se puede instilar 20 ml de y Instrucciones Especiales No usar frascos de hemocultivo. Inocular 2-5ml por frasco y paciente.

Sangre Mdula Osea.

das, con 3 hs de ayuno y plstico estril, sin tapa agua destilada si no se obtiene Contenido Gstrico reposo sin levantarse de la cama, aspirando el contenido por sonda nasogstrica. 3-10ml Obtener de 3 muestras de Emplear recipiente de algodn o gasa, a prueba de fugas. material suficiente. Si no se procesa de inmediato neutralizar con bicarbonato de sodio, y refrigerar. Preferentemente sin comer ni higienizar la boca previamente. Evitar fugas del material. Se puede conservar 5 das en la heladera o protegido de la luz en un lugar fresco. 5-10ml Esputo Inducido Obtener muestra luego de Igual que para esputo nebulizar con sol. Salina, (10-30%), y luego igual que esputo Lavado o cepillado bronquial 1-2ml Pus de drenaje Con tcnica estril, aspirar Igual que para esputo con sol. salina estril. No usar hisopos o gasas o torundas de algodn variable Tcnica estril. Mantener Biopsia 1-10ml LCR 40-50ml en Sol. salina estril, 1-2ml Con tcnica y material estril Como urocultivo. Usar frascos de plstico Tapa rosca Colocar en tubo plstico con tapa. En frasco de plstico, Procesar de inmediato, o refrigerar. Refrigerar y procesar rpidamente Tomar 2 muestras separadas Procesar rpidamente variable Tcnica estril. Usar tubos plsticos, estriles y con tapa Evitar fugas del material. Por ser muestras acuosas, indicar, esputo Inducido, en el frasco o pedido

moco bronquial, matutinas plstico, estril de boca Esputo en das y frascos separados, ancha y tapa a rosca. rotulados, con el nombre del paciente

Orina

estril, con tapa rosca, por una semana. Evitar fugas

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CAPITULO 4. TRATAMIENTO DE TUBERCULOSIS EN ADULTOS Y NIOS Coordinadores Abbate Eduardo, Palmero Domingo. Participantes Abbate Eduardo, Castagnino Jorge, Cerqueiro Cristina, Cufr Mnica, Doval Alejandra, Estevan Rosa, Kuriger Adriana, Limongi Leticia, Moraa Eduardo, Musella Rosa, Palmero Domingo, Pelaya Elba, Pibida Carlos, Putruele Ana Mara, Tanco Susana, Vescovo Marisa

La TB persiste como una enfermedad prevalente a nivel global. La OMS inform para 2004 un total de 8.918.000 casos, concentrados el 79,6% de ellos en 22 pases denominados de alta carga de TBC1. Argentina es un pas de mediana incidencia de la enfermedad, con 12.079 casos notificados en 20042. La emergencia y diseminacin de formas resistentes del Mycobacterium tuberculosis (TBC multirresistente) ha despertado el inters por la investigacin de nuevos frmacos. Existen diversas guas para el tratamiento de la TBC tanto sensible como frmaco resistente a nivel internacional3-5 como del Programa de Control Nacional6. Se tomaron como base bibliogrfica de la discusin las Normas de tratamiento del Programa Nacional de Tuberculosis6, guas de tratamiento internacionales (OMS y CDC)3-5 y fue buscada sistemticamente bibliografa relevante sobre el tema a travs de Medline. 1 Frmacos antituberculosos. Esquemas de tratamiento1-3-10 Los frmacos para el tratamiento de la TB, se dividen en dos grupos: 1) Frmacos de primera lnea, que integran el esquema estndar de tratamiento: isoniacida

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(H), rifampicina (R ), pirazinamida (Z), etambutol (E) y estreptomicina (S) (ver tabla 1) y 2) Frmacos de segunda lnea o subsidiarios, utilizables ante reacciones adversas graves a los frmacos de primera lnea y ante casos de resistencias: kanamicina (Ka), amikacina (Ak), capreomicina (Cp), rifabutina (Rb), rifapentina (Rp), cido para aminosaliclico (PAS), etionamida (Et)- protionamida (Pt), cicloserina (Cs)- terizidona (Tz), ciprofloxacina (Cipro), ofloxacina (Of), levofloxacina (Levo), moxifloxacina (Moxi) (ver tabla 2). 1.1. Tratamiento original de Tuberculosis Es el tratamiento que se aplicar a los casos de TB que no han recibido previamente frmacos antituberculosos o que los hayan recibido por un perodo inferior a un mes6. El tratamiento de la TBC se fundamenta en: 1. Lograr una rpida conversin bacteriolgica del esputo para cortar la cadena de transmisin, por destruccin de los bacilos de multiplicacin activa en las cavernas. 2. Evitar la seleccin de mutantes resistentes asociando frmacos bactericidas. 3. Esterilizar todas las lesiones para evitar recadas. La persistencia de bacilos de multiplicacin lenta debe evitarse con la prolongacin del tratamiento en el tiempo. Para lograr estos objetivos el tratamiento debe ser: precoz, intensivo, combinado, prolongado y supervisado. 1.1.1.Esquemas para un tratamiento original3,5,6,13,15-22 El esquema original de tratamiento en adultos y nios est constituido por la asociacin de los tres frmacos ms eficaces: H, R y Z14. Se aconseja asociar un cuarto frmaco como el E ya que la resistencia inicial a H y S es elevada en muchos pases y se podra estar realizando una monoterapia encubierta. Si bien la S es bactericida, se prefiere asociar como cuarta droga el E (excepto en meningitis TB donde se utiliza S) de baja resistencia inicial y administracin oral. Los regmenes farmacolgicos son bien tolerados, de baja toxicidad y se administran en 2 fases: a) Fase intensiva o esterilizante : dos meses de H R Z E en forma diaria que incluye 60 tomas y b) Fase de consolidacin :cuatro meses de H R en forma diaria que corresponde a 120 tomas, en forma intermitente (3 veces por semana) solamente si es supervisado (ver luego), que corresponde a 48 tomas.

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Se recomienda una fase de consolidacin ms prolongada, de 6 a 10 meses con H R diaria para los pacientes con formas graves de TB pulmonar, extrapulmonar y diseminada. crecimiento lento del bacilo (14-24 hs.) facilita la administracin de los frmacos a una toma diaria, ya que la inhibicin del crecimiento dura varios das y permite realizar un esquema intermitente trisemanal en la fase de consolidacin, con las ventajas de la supervisin del tratamiento y mayor economa3,5. En las formas pleural y en pulmonares mnimas sin confirmacin bacteriolgica puede utilizarse un esquema de 6 meses (2HRZE/4HR), en las formas ganglionares 9 meses y cuando la localizacin es menngea, sea o renal, el tratamiento debe prolongarse por 12 meses. No es muy extensa la experiencia en tratamiento intermitente en los nios, pero El

cuando se decida implementarlo debe realizarse solo bajo la estrategia de Tratamiento Directamente Observado (TDO) y no se recomienda aplicarlo en pacientes con resistencias bacterianas. Los esquemas originales logran la curacin de casi el 100 % de los en fermos, con 1 a 2 % de recadas. 1.1.2. Esquemas alternativos 13 En caso de no poder utilizar algn frmaco de primera lnea, se aconsejan los siguientes esquemas alternativos (el nmero que precede al esquema indica su duracin en meses): Sin H: 2 REZS / 7 RE (9-12 meses segn extensin lesional). Sin R: 2 HEZS / 10 HE. Sin Z: 2 HRES / 7 HR. Sin E: 2 HRZS / 4 HR. Frmacos en dosis fijas Existen diferentes presentaciones farmacolgicas que asocian 2 ( H 150 mg + R 300 mg) y 3 ( H 75mg + R 150mg + Z 400mg ) frmacos en dosis fijas. Son utilizadas con excelentes resultados 23. Recientemente se ha fabricado la asociacin de los 4 frmacos utilizados en la primera fase de tratamiento ( H 75mg + R 150mg + Z 400 mg + E 275 mg )24, no

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disponible an en la Argentina. Estas asociaciones son muy tiles ya que facilitan la toma de la medicacin cuando el tratamiento no se supervisa, evitando el abandono parcial de los frmacos y la generacin de resistencias. 1.1.3. Uso de corticoides en TB Indicaciones Slo estn indicados en la pericarditis y en la meningitis. Se recomienda una dosis de prednisona 0,5 mg/kg/d por 30 das. En la meningitis TB se ha demostrado que el uso inicial de corticoides disminuye la mortalidad, no as las secuelas de la enfermedad25,26. En Pediatra27-29, se aade la indicacin de corticoides en pacientes con importantes masas ganglionares que compriman la va area, distress respiratorio, enfisema enfermedad parenquimatosa severa que no se resuelve, y tambin en el granuloma endobronquial que ocasione distress o patologa enfisematosa por accin valvular. En las formas miliares es controvertido, pero se indica en aquellas formas con mala evolucin y gran compromiso respiratorio con bloqueo alvolo- capilar. Se utiliza prednisona 1-2 mg/kg /da durante 68 semanas y luego se quita con reduccin gradual. 1. 2. Esquemas de retratamiento Se define retratamiento como la administracin de un esquema de frmacos antituberculosos al paciente que ha recibido previamente medicacin especfica por ms de un mes6. Las principales causas de retratamiento son3,5,13: 1.2.1. Abandono del tratamiento: incurre en esta situacin el paciente que luego de haber tomado ms de un mes de medicacin, deja su tratamiento por dos meses o ms. 1.2.2. Recada: es la aparicin de un cultivo de esputo positivo en un paciente que ha concluido un rgimen satisfactorio (completo, adecuado y supervisado) de tratamiento. 1.2.3. Fracaso teraputico: es la aparicin de un cultivo positivo a partir del cuarto mes de tratamiento bajo TDO. El cultivo del tercer mes positivo la baciloscopa del cuarto mes positiva son circunstancias que hacen sospechar el fracaso. El fracaso teraputico conlleva mayor posibilidad de resistencias bacterianas. El Programa Nacional de TB denomina fracaso operativo cuando esta misma circunstancia ocurre en un paciente sin supervisin teraputica completa6. Actitud mdica a seguir ante un caso de retratamiento.

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1-Realizar una detallada historia de los frmacos tomados previamente por el paciente. 2-Solicitar pruebas de susceptibilidad (antibiograma). 1.2.4. Resistencias bacterianas El abandono, la recada y el fracaso teraputico son indicaciones absolutas de efectuar pruebas de susceptibilidad a los frmacos principales, a fin de detectar la aparicin de resistencias, que son ms probables en los casos de fracaso teraputico13. La forma de resistencia de mayor gravedad se denomina TB Multiresistente (TBMR) que es la provocada por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistente a H+R como mnimo, lo que compromete severamente los resultados del tratamiento. La extensin de la resistencia a drogas de segunda lnea como fluoroquinolonas e inyectables (kanamicina, amikacina capreomicina) se denomina TB extensamente resistente TBXDR, la que se ha asociado a una alta mortalidad en pacientes con SIDA30. Se denomina monoresistentes a las cepas del bacilo resistentes a una droga, a tratarse segn el punto 1.1.2. Finalmente, son cepas poliresistentes aquellas que no respondern a dos o ms frmacos, no incluyendo resistencia asociada a R + H. Actitud mdica a seguir ante un posible caso de TBMR poliresistencia (sin antibiograma) Pueden adoptarse dos actitudes: Opcin 1: Prescripcin del mismo esquema teraputico hasta conocer el antibiograma. Opcin 2: Administrar tres cuatro frmacos adicionales que el paciente no haya recibido previamente, incluyendo un aminoglucsido, todo obligatoriamente bajo la modalidad de TDO . Esta opcin es la recomendable cuando las formas clnicas son avanzadas y/ la gravedad del paciente lo justifique. Para casos peditricos, este Consenso sugiere la misma conducta que en adultos. Actitud mdica a seguir con el resultado del antibiograma que refleje MR poliresistencia, El esquema debe incluir un aminoglucsido y dos tres drogas a las que se haya demostrado sensibilidad. Se constituye con una fase inicial de una duracin de 2 a 6 meses que incluya el inyectable (cuando la fase inicial supere los 2 meses, debe aplicarse el aminoglucsido en forma intermitente, bi trisemanal para disminuir su toxicidad) y una fase de continuacin con los frmacos orales. La duracin del tratamiento debe ser como mnimo de 18 meses a partir de obtener el primer cultivo negativo, con no menos de seis cultivos negativos en ese perodo. La tasa de recadas esperable con regmenes que incluyan 69

frmacos subsidiarios es superior al 10%4,9. Debe evitarse el denominado por Crofton sindrome de adicin, consistente en el agregado de un frmaco por vez a un esquema con fracaso teraputico31. Si bien existe la posibilidad en centros con escasos recursos de

bacteriologa, de utilizar esquemas fijos de retratamiento teniendo en cuenta encuestas nacionales de resistencia, este Consenso recomienda el empleo de regmenes a medida segn las pruebas de susceptibilidad y los antecedentes de tratamientos previos32,33 . Previo a iniciar el tratamiento de una TBMR y en caso de no contar con experiencia suficiente se aconseja requerir asesoramiento a un centro especializado. 1. 3. Tratamiento de la TB en situaciones especiales. 1. 3.1. HIV-SIDA34,35 El tratamiento de la TB es prioritario en estos pacientes respecto de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), la que podr prescribirse a partir del primero segundo mes de tratamiento especfico. Recomendaciones 1. Siempre debe incluir R, dado que existe un aumento de la mortalidad en regmenes sin esta droga. 2. No deben emplearse regmenes intermitentes en pacientes con niveles de CD4 inferiores a 200/L ( si se desconocen). 3. La duracin de tratamiento se extiende a 9 meses a expensas de la segunda fase. 4. El uso de TARGA en pacientes con TB/SIDA se ve limitado por la superposicin de efectos txicos y las interacciones farmacolgicas, a saber: 5. La R es un potente inductor del sistema citocromo P-450 heptico CYP3A por lo que interacta con los inhibidores de la proteasa (IP: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir y atazanavir) y los inhibidores de la transcriptasa reversa no nuclesidos (ITRNN: nevirapina y delarvidine) provocando niveles subteraputicos. Por ejemplo, R reduce los niveles plasmticos de efavirenz en un 13% a 37%, por lo que se sugiere incrementar la dosis de este a 800 mg/diarios. 6. Preferir efavirenz a nevirapina, siempre asociado a dos ITRN en el TARGA concomitante a la administracin de R, para evitar la suma de hepatotoxicidad entre esta ltima y los frmacos antituberculosos. Algunos efectos adversos, como la polineuropata perifrica asociada con la H, pueden verse potenciados por el uso de

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TARGA incluyendo inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosdicos (ITRN) como estavudina (d4T), didanosina (ddI) o zalcitabina (ddC). 7. No utilizar IP si el paciente recibe R, la alternativa es emplear regmenes de 3 ITRN cuando se usa concomitantemente R, asumiendo que la eficacia antirretroviral del tratamiento ser menor. 8. Actitud mdica ante el SIRI: el denominado Sndrome Inflamatorio de Reconstitucin Inmune (SIRI) suele observarse hasta el 30% de los pacientes que inician TARGA, entre el 1 al 3 mes del tratamiento. Se presenta con una adenitis mediastinal, periartica, mesentrica o perifrica, en especial de localizacin supraclavicular acompaada de fiebre y leucocitosis. Tambin se ha descrito esta respuesta bajo la forma de una pleuresa con derrame y granulomas tuberculoides en la biopsia pleural. El tratamiento del SIRI se basa en el mantenimiento de la terapia especfica y de

TARGA, ms el agregado de antiinflamatorios no esteroideos. Si las manifestaciones persisten puede agregarse prednisona a la dosis de 20 a 40 mg/da durante 4 a 8 semanas. Eventualmente puede requerirse el drenaje quirrgico de las lesiones focales. 1.3.2. Insuficiencia renal La R e H son metabolizadas a nivel heptico, por lo que sus dosis no se modifican en insuficiencia renal ni en pacientes en dilisis. La Z se metaboliza al mismo nivel, pero sus metabolitos se eliminan por orina, por lo que requiere ajustes de dosis. El E es metabolizado en un 80% a nivel renal y requiere ajuste. Solamente Z es removida significativamente por la hemodilisis, aunque es preferible la administracin de H, R, E, y S post-hemodilisis. Las dosis y recomendaciones para pacientes con patologa renal previa se resumen en tabla 3. 1.3.3. Insuficiencia heptica5 En caso de hepatopata severa o evolutiva es aconsejable un rgimen que no incluya frmacos potencialmente hepatotxicos. Indicar E, S, una quinolona y cicloserina, por un perodo mnimo de 18 meses, con S en una fase inicial de 2-3 meses (aplicada de lunes a viernes). 1.3.4. Embarazo y lactancia3,6 En el embarazo se recomienda el esquema estndar de tratamiento. Todos los frmacos

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de primera lnea pueden ser indicados excepto la S que puede provocar sordera congnita. Se recomienda indicar piridoxina 25mg/da en las embarazadas que reciben H. Si bien los frmacos antituberculosos pueden estar presentes en pequeas concentraciones en la leche materna, estos niveles son bien tolerados por los lactantes. 1.3.5. Silicosis5 Dada la insuficiencia inmunolgica de los macrfagos provocada por el slice en estos enfermos se recomienda extender la duracin del tratamiento a 9 meses a expensas de la segunda fase. 2. Reacciones adversas a frmacos antituberculosos (RAFA) Las toxicidades individuales de los frmacos antituberculosos se resean en las tablas 1 y 2. El tratamiento de la TB es una poliquimioterapia y la identificacin del frmaco incriminado en una RAFA suele ser dificultosa. Se describen a continuacin las conductas frente a las toxicidades ms comunes en el tratamiento combinado. 2.1. Hepatotoxicidad5,6,13. Todos los pacientes deben tener un hepatograma antes de iniciar el tratamiento y se les debe informar sobre posibles RAFA, si es posible por escrito, con la advertencia de suspender el tratamiento y consultar de inmediato al mdico si aparecen nuseas y vmitos persistentes, dolor abdominal y/o ictericia. En pacientes con antecedentes de enfermedades hepticas, hepatograma anormal antes del tratamiento, alcoholismo, embarazo HIV/SIDA, es necesario el monitoreo regular de la funcin heptica, semanalmente el primer mes y quincenalmente el segundo. Hasta un 20% de los pacientes tratados con los cuatro frmacos principales tienen elevaciones leves, asintomticas y transitorias de las transaminasas. En estos casos, el tratamiento no debe ser interrumpido porque se resuelve espontneamente. Cuando las transaminasas aumentan ms de cinco veces el lmite superior normal sin sntomas, ms de tres veces con sntomas, hay aumento de la bilirrubina, los frmacos deben suspenderse y el paciente debe ser evaluado con exhaustivo interrogatorio sobre enfermedades hepticas y/ biliares preexistentes, alcoholismo, ingesta de medicamentos; debe solicitarse serologa para hepatitis virales y ecografa heptica y de vas biliares. Hasta que el paciente mejore es conveniente administrar por lo menos tres frmacos no

72

hepatotxicos (E, quinolona y aminoglucsido). Cuando el hepatograma se normaliza, se administran nuevamente los frmacos en forma secuencial comenzando con R. Si no hay aumento de transaminasas, luego de una semana se contina con H y luego de una semana se agrega Z (la de mayor frecuencia de hepatotoxicidad). Si aparecen sntomas o aumentan las transaminasas, se debe suspender la ltima droga administrada. Si la tolerancia es buena, se contina con el esquema estndar y se suspenden los frmacos alternativos. 2.2. Reacciones cutneas y de hipersensibilidad5,6,13,36 La conducta ante un rash o erupcin cutnea depende de la gravedad de la misma. Si es leve se puede administrar un antihistamnico y continuar con el tratamiento. Si hay petequias, solicitar recuento de plaquetas y si stas estn bajas, probablemente se deba a trombocitopenia por R. En este caso se debe suspender definitivamente el frmaco controlar las plaquetas hasta su normalizacin. Si el rash es generalizado y est acompaado de fiebre y/o compromiso de mucosas, todas las frmacos deben ser suspendidas inmediatamente y en algunos casos es necesario administrar corticoides sistmicos. Es importante destacar que cuando un paciente presenta hipersensibilidad a una droga, frecuentemente se vuelve hipersensible a todos los frmacos dados. Si desaparece la reaccin cutnea, los frmacos se administran cada uno por separado y en dosis de prueba progresivas, comenzando por R, luego H, E y Z con intervalos de dos o tres das. Si el rash reaparece, se suspende la ltima droga agregada. Las dosis de prueba de cada medicamento se administran segn el esquema aconsejado en la tabla 4. Si no aparece ninguna reaccin a las dosis de prueba, se puede continuar hasta las dosis plenas. Si la reaccin inicial fue grave, la dosis de prueba debe ser ms baja que la del da 1 (aproximadamente 1/10 de la dosis indicada para el da 1). 2.3. Intolerancia digestiva Cuando aparece intolerancia digestiva, nuseas, vmitos, dolor abdominal, hiporexia, hay que solicitar un hepatograma. Si las transaminasas estn por debajo de tres veces el lmite superior normal, los sntomas no se deben a toxicidad heptica y puede continuarse el tratamiento administrando los frmacos con las comidas asociando tratamiento sintomtico. 2.4. Polineuropata Es producida fundamentalmente por H en pacientes predispuestos (diabetes, alcoholismo,

73

desnutricin, embarazo, HIV). Se aconseja adicionar al tratamiento piridoxina 25 mg/d como dosis preventiva y 100 mg/d como dosis teraputica. 2..5. Reacciones adversas en pacientes HIV positivos La frecuencia de RAFA graves que obligan a suspender el tratamiento en pacientes TBC/HIV es variable. En un estudio retrospectivo, 21% tuvieron RAFA y la R fue la responsable ms frecuente37. 2.6. Monitoreo del tratamiento en adultos4-6 Se sugiere examen clnico, laboratorio de rutina, examen oftalmolgico (E) y audiometra (si se incluyeron aminoglucsidos en el esquema) inicial, al primero y segundo mes de tratamiento y luego bimestral. El examen bacteriolgico de esputo se efectuar

mensualmente hasta la conversin (directo en TB sensible y con exigencia del cultivo en la TBMR) y luego bimestralmente (mnimo 5 por ao en TBMR). La radiografa de trax puede seguir una periodicidad bimestral. El paciente debe ser informado acerca de las seales de alarma acerca de RAFA y la pronta consulta al mdico en esos casos. 2.7. Monitoreo del tratamiento en Pediatra38-41 El control clnico peridico es importante para monitorear toxicidad, adhesin y eficacia del tratamiento. Deber ser quincenal en la primera fase y mensual en la segunda. Los exmenes de laboratorio rutinarios no son necesarios al menos que los pacientes presenten mala evolucin clnica, signos de toxicidad medicamentosa, enfermedad heptica subyacente si toma otros medicamentos con riesgo de interacciones o toxicidades similares a los frmacos antituberculosos. En casos de TB grave, especialmente meningitis y enfermedad diseminada, otras formas extensas y graves debe realizarse monitoreo heptico en los primeros meses del tratamiento. La incidencia de elevacin asintomtica de enzimas hepticas en el suero es usualmente menor al 2% y la hepatitis clnica menor al 1% . La incidencia de eventos adversos relevantes, gastrointestinales, rash leve ocurren en un porcentaje menor al 2%. Menos que el 1% de los nios que recibe H pueden presentar algn eventos adverso leve transitorio, pero como se han registrados casos de severa hepatotoxicidad, deben averiguarse factores de riesgo previos. 3. Tratamiento Directamente Observado (TDO/TAES)5,6 74

La estrategia TDO TAES (Tratamiento Abreviado Estrictamente Supervisado), promovida oficialmente por la OMS desde 1995 consta de cinco componentes principales: A) El compromiso gubernamental con las actividades de lucha antituberculosa. B) La deteccin de casos de TB mediante baciloscopa de esputo en pacientes sintomticos respiratorios que acuden espontneamente a los servicios sanitarios. C) Una pauta teraputica normalizada de seis a ocho meses de duracin para todos los casos de baciloscopa positiva como mnimo, con tratamiento bajo observacin directa al menos durante los dos primeros meses. D) El suministro regular e ininterrrumpido de todos los antituberculosos fundamentales y E) Un sistema normatizado de registro y notificacin que permita evaluar los resultados del tratamiento en cada paciente y a escala del programa de lucha antituberculosa en general. Las ventajas de la aplicacin de la estrategia TDO/TAES son obvias: 60% de los pacientes bajo regmenes autoadministrados finalizan su tratamiento mientras que no menos del 80% lo hace con la supervisin teraputica. Existen incentivos para el TDO/TAES, como merienda, bonos de alimentos, ropas, viticos para el pasaje, etc. que logran incrementar su rendimiento al 90 % de los casos5 4. Nuevos frmacos contra la TB La reemergencia de la tuberculosis y la proliferacin de cepas multirresistentes han renovado el inters en el desarrollo de nuevos agentes antimicobacterianos42. Se describen a continuacin : 1) derivados rifamicnicos, 2) fluoroquinolonas, 3) derivados del nitroimidazol, 4) diarilquinolinas, 5) anlogos del E, 6) tiolactomicinas, 7) oxazolidinonas, 8) frmacos no antibiticos (fenotiazinas e inmunomoduladores). 4.1. Derivados rifamicnicos La R constituye la piedra angular del tratamiento antituberculoso debido a sus propiedades esterilizantes. Sus derivados incluyen la rifabutina (Rb), rifapentina (Rp) y rifalazil 43. En estudios clnicos la Rb no ha demostrado ventajas en relacin a la R. Su uso est recomendado para los pacientes portadores de HIV/TB que no pueden recibir R a causa de la interaccin con el tratamiento antiretroviral. La Rp aprobada para el tratamiento de la TBC en 1998 parecera tener ventajas teraputicas en relacin a la R, sin embargo, el alto porcentaje de unin a protenas (95% versus 80% de la R) afectara su actividad43. Su larga vida media permite la administracin unisemanal. Se 75

hallan en fase III estudios sobre su empleo asociado a moxifloxacina en la segunda fase del tratamiento de la TB y asociada a H en tratamiento de la infeccin latente. Entre las desventajas de estos derivados se encuentran su alto costo, la no disponibilidad en nuestro pas y la resistencia cruzada entre la Rb y la Rp con R es alta, lo que impide el uso en casos de TBMR. 4.2. Fluorquinolonas. Un avance significativo en el tratamiento de la TB ha sido el desarrollo de las fluoroquinolonas de amplio espectro. Actan inhibiendo la topoisomerasa II (ADN girasa) del M. tuberculosis y son efectivas en TBMR. La nueva generacin de fluoroquinolonas (gatifloxacino y moxifloxacino) presenta CIM significativamente ms bajas. La moxifloxacina a dosis diaria de 400 mg parece ser la ms activa fluoroquinolona contra el M.tuberculosis44. Recientemente se han comunicado severos efectos adversos de la gatifloxacino (hiper o hipoglucemia)45 que obligaron a su retiro del mercado en algunos pases. El ciprofloxacino no se aconseja como droga antituberculosis por su baja actividad antibacilar. 4.3. Derivados nitroimidazlicos Los nitroimidazopiranos son agentes originalmente investigados como antineoplsicos, que demostraron actividad bactericida in vitro e in vivo en un modelo murino de infeccin tuberculosa . El compuesto ms activo de la serie es el PA-824, pequea molcula relacionada con el metronidazol46, es activo sobre cepas multirresistentes. 4.4. Diarilquinolinas Un compuesto derivados de la mefloquina, denominado R-207910 o TMC-207 , alterara la bomba de protones del complejo proteico requerido para la sntesis de ATP, fuente de energa del bacilo. Esto constituye un nuevo mecanismo de accin antibitico. Andries y col demostraron la actividad esterilizante del compuesto en ratones47, es activa sobre cepas multirresistentes. 4.5. Anlogos del etambutol Un frmaco derivado denominado SQ-109 revel accin bactericida contra cepas sensibles y multirresistentes del M. tuberculosis44. 4.6. Tiolactomicina Es una pequea molcula natural con actividad antituberculosa dbil. La sntesis de varios

76

derivados ha llevado a la identificacin de molculas muy activas contra cepas sensibles y multirresistentes del M. tuberculosis27. 4.7. Oxazolidinonas Las oxazolidinonas son un grupo nuevo de agentes antimicrobianos. Uno de los miembros de la familia, linezolid, fue aprobado por la FDA en el ao 2000 para el tratamiento de infecciones producidas por cocos Gram + meticilino y vancomicino resistentes43. El linezolid inhibe la sntesis proteica al ligarse a la ARN peptidil transferasa de la subunidad ribosomal 50 S. Existe experiencia a nivel nacional con un pequeo nmero de pacientes con TBMR48. 4.8. Agentes no antibiticos Las fenotiazinas son inhibidores in vitro del crecimiento del M. tuberculosis. La clorpromacina y tioridazina son las de mayor potencia49. Los inmunomoduladores50 podran ocupar un futuro rol en el tratamiento de la TB segn sugieren estudios recientes. Se ha postulado que la inmunoterapia con el M. vaccae estimula la respuesta de linfocitos Th1 y suprime la de los Th2 en pacientes con TB pero an no hay evidencia concluyente de beneficios en estudios controlados. Tambin existen experiencias en pequeo nmero de pacientes con interfern gamma y alfa51. 5. Ciruga de la TB Actualmente la ciruga es complementaria del tratamiento mdico y est dirigida al tratamiento de secuelas y algunas formas de TBMR. Las secuelas pueden ser: a) Pleurales, donde la indicacin es la liberacin de la paquipleura y el pulmn emparedado y b) Parenquimatosas, de las cuales las cavitarias tienen especialmente indicacin quirrgica, por ser causa de hemoptisis, bien por sobreinfecciones por grmenes y hongos oportunistas. Los procedimientos operatorios a considerar son : 1) colapsantes : neumotrax teraputico, toracoplastas, plombajes, 2) de exresis (lobectomas, pleuroneumonectoma), 3) combinados (toracocavernostoma + mioplasta con msculo dorsal ancho y exresis + toracoplasta), 4) tratamiento del empiema pleural y drenajes (toracocavernostoma y espeleotoma de Bernau, que son de excepcional indicacin). Neumotrax teraputico: se ha abandonado como tratamiento colapsante al igual que el 77

neumoperitoneo. Toracoplasta: est indicada en cavernas de los vrtices pulmonares, cuando el examen funcional respiratorio no permite la reseccin parenquimatosa. Se realiza como complementaria de las exresis en el mismo tiempo operatorio (contempornea). Tambin se indica en los postoperatorios ms menos alejados para tratar la falta de reexpansin pulmonar, la fstula broncopleural, el empiema, etc., como segundo tiempo operatorio. Plombaje: tratamiento colapsante que se indica en pacientes con parmetros fisiolgicos similares a los de las indicaciones de la toracoplasta. Exresis: indicadas en primer trmino para tratar las secuelas pleuropulmonares de la TB pulmonar (lobectomas, pleuroneumonectomas). Las toracocavernostomas con mioplastas del msculo dorsal ancho se han utilizado en pacientes con mal estado general y secuelas pleuropulmonares que no permitan la reseccin y los tratamientos colapsantes. En TBMR, la ciruga es en casos seleccionados un tratamiento efectivo logrando conversin bacteriolgica del esputo entre 50-96%52,53. 6. Criterios de internacin en TB Son criterios de internacin, las formas severas de TB, las complicaciones y asociaciones morbosas que de por s indiquen una internacin, las RAFA severas y motivos socioeconmicos que impidan el tratamiento ambulatorio inicial.

78

TABLA 1: FARMACOS DE PRIMERA LINEA PARA EL TRATAMIENTO DE LA TB EN ADULTOS

Frmaco Actividad Dosis Dosis Penetracin en Presentacin Efectos adversos diaria trisemanal el SNC Hepatitis txica (<2%, aumenta con la edad y asociacin con otras frmacos). Neuropata perifrica Comp. de 100 y 300 mg Excitacin del SNC (convulsiones) Sindrome seudo lpico. Reacciones de hipersensibilidad, acn. Intolerancia gstrica Hipersensibilidad cutnea. Hepatitis txica. Reacciones inmunolgicas (en Cpsulas 300 10-20% de los 10 tratamiento mg niveles sricos, mg/kg/d intermitente) 10 mg/kg mejora con la (600 inflamacin Jarabe 20 mg/d) leves: sindrome menngea. mg/ml seudo gripal. severas**: PTT, trombocitopenia, anemia hemoltica, insuficiencia renal aguda. Interacciones farmacolgicas***. Concentraciones iguales a las sricas.

Isoniacida

Bactericida

5 10-15 mg/kg/d (300 mg/kg/d* mg/d)

Antibitico Rifampicina* Bactericida

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Coloracin naranja de fludos corporales, ropas y lentes de contacto. Frmaco Actividad Dosis Dosis Penetracin en Presentacin Efectos Adversos trisemanal SNC Hepatitis txica (relacionada con la dosis). Trastornos gastrointestinales. Pirazinamida Bactericida 25 35 mg/kg mg/kg/d Comp. 250 mg

Concentraciones igual a las Artritis gotosa, la sricas. hiperuricemia asintomtica es normal. Rash por hipersensibilidad. Dermatitis fotosensible.

Neuritis ptica retrobulbar, relacionada con la dosis. Etambutol Bacteriosttico 20 30 mg/kg mg/kg/d Comp. 400 mg Reacciones cutneas de hipersensibilidad. Alopeca. Ototoxicidad (acstica y vestibular), se incrementa con las dosis acumuladas. F. amp. 1 g Nefrotoxicidad. Neurotoxicidad (parestesias peribucales).

Penetracin escasa an con inflamacin.

Estreptomicina

Antibitico bactericida

15 mg/kg/d IM o 15 mg/kg EV en infusin lenta.

Penetracin escasa an con inflamacin.

*Dosis sugerida por American Thoracic Society/CDC5: 15 mg/kg/d Dosis sugerida por OMS3 y el Programa Nacional de TB6: 10 mg/kg/d. ** Su aparicin implica la suspensin definitiva de la R. ***La R

es un potente inductor del citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) por lo que presenta numerosas interacciones farmacolgicas.

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TABLA 2: FARMACOS DE SEGUNDA LINEA PARA EL TRATAMIENTO DE LA TB EN ADULTOS

Frmaco Kanamicina y amikacina (resistencia cruzada en cepas pansensibles)11.

Actividad

Dosis diaria Dosis (dosis usual) trisemanal

Presentacin Efectos adversos

Uso en embarazo

P e

15 mg/kg/d Aminoglucsido IM o EV en perfusin bactericida lenta.

15 mg/kg

Ampollas 1 g (kanamicina) Ototoxicidad Ampollas 500 mg Nefrotoxicidad (amikacina)

P Contraindicadas e i

Capreomicina

Antibitico polipeptdico, bactericida.

15 mg/kg/d IM

Ototoxicidad 15 mg/kg Ampollas 1 g Nefrotoxicidad Contraindicada

N m

Sabor metlico Bactericida dbil. EtionamidaProtionamida Resistencia cruzada con tiacetazona. 15 mg/kg/d No aplicable Gastrointestinales

Contraindicada C Comprimidos (teratognica en i Hepatotoxicidad (2%) 250 mg animales de s laboratorio). Neurotoxicidad Hipotiroidismo

Frmaco

Actividad

Dosis diaria (dosis usual)

Dosis trisemanal

Presentacin

Efectos adversos

Uso en embarazo

Cicloserina y Terizidona (Lcicloserina) PAS (cido pamino saliclico) Bacteriosttica 10-15 mg/kg/d No aplicable Cpsulas 250 mg

Neurotoxicidad: depresin, sicosis, convulsiones.

Permitido en ausencia de otras alternativas (TBCMR)

Bacteriosttico

200 mg/k/d

No indicado

Comp 0,5 y 1 g. Sobres 4 g.

Intolerancia

si

81

digestiva. Rash. Hipotiroidismo. Hepatitis txica. Neutropenia en HIV Uvetis. Intolerancia gastrointestinal. Permitida con precaucin Cpsulas 150 (escasos mg Sindrome seudogripal estudios de teratogenicidad) Coloracin naranja de fludos corporales, ropa y lentes de contacto. Hepatotoxicidad.Rash Presentacin Efectos adversos Uso en embarazo

Rifabutina (resistencia cruzada con rifampicina).

Bactericida, Puede asociarse con algunos inhibidores de proteasa. 5 mg/k/d 5 mg/k/d

Frmaco

Actividad

Dosis diaria (dosis usual)

Dosis trisemanal

Rifapentina

Antibitico bactericida

No utilizable 15 mg/k una por su vida vez por media semana (fase prolongada de (72 hs). continuacin).

Comp 150 mg

Similares a la R, potente inductor del citocromo P-450. Tendinitis, especialmente aquiliana.

No hay informacin.

1000-1500 mg/d (oral) Ciprofloxacina (la quinolona (el ABC es 5-F quinolona, No indicada de menor dosis bactericida actividad antidependiente). TBC) 400-800 mg/d EV.

Comp. 500 mg. F. Amp 200 y 400 mg. No administrar con anticidos.

Neurotoxicidad: excitacin, delirio, convulsiones. Contraindicada Prolongacin del QT. Trastornos gastrointestinales. Rash. Escasa fotosensibilizacin.

Ofloxacina

5-F quinolona bactericida

Comp. 200 y 400 mg, 600 mg/d No indicada No administrar

Similar a ciprofloxacina pero con mayor fotosensibilizacin.

Contraindicada

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con anticidos Frmaco Actividad Dosis diaria (dosis usual) Dosis trisemanal Presentacin Comp 500 mg F amp 500 mg EV. 5-F quinolona bactericida 500 mg/d No indicada No administrar con anticidos Similar a ofloxacina. Contraindicada Efectos adversos Uso en embarazo

Levofloxacina (L-ofloxacina)

18-metoxi-4 F quinolona. Bactericida, Moxifloxacina fluoroquinolona anti-TB ms potente.

400 mg/d oral.

No indicada.

Comp. 400 mg.

Similar a ofloxacina. Contraindicada

TABLA 3: DOSIS RECOMENDADAS PARA ADULTOS CON FUNCIN RENAL REDUCIDA O BAJO HEMODILISIS21
Va de Frmaco excrecin principal Rifampicina Isoniacida Heptica Heptica 80-50 ml/min DU DU DU 49-10 ml/min DU DU DU <10 ml/min DU DU 15 mg/k/d DU DU DU postdilisis CLEARANCE CLEARANCE CLEARANCE HEMODIALIZADOS

Pirazinamida metablica

83

Etambutol Estreptomicina DU: dosis usual

Renal Renal

15 mg/k/d 15 mg/k/48 hs

15 mg/k/36 hs 15 mg/k/72 hs

15 mg/k/48 hs 15 mg/k/d post-dilisis 15 mg/k/96 hs 0,5 g postdilisis

TABLA 4: DOSIS DE PRUEBA PARA DETECTAR HIPERSENSIBILIDAD CUTANEA

Frmaco Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Estreptomicina Da 1 50 mg 75 mg 250 mg 100 mg 100 mg Da 2 100 mg 150 mg 500 mg 400 mg 500 mg Da 3 y siguientes 300 mg 450- 600 mg Dosis total Dosis total Dosis total

TABLA 5: FARMACOS DE PRIMERA LINEA PARA EL TRATAMIENTO DE LA TB EN PEDIATRIA9,10-14,16,18,23-25

Diario Dosis mg/ kg/ da Isoniazida 5-10 Dosis mxima Intermitente trisemanal mg /kg 15-30 Dosis maxima

300mg

900 mg

Rifampicina 10

600 mg

10 20

600 mg

Pyrazinamida15-25

1,5gr <50 kg 2gr entre 50 y 74 kg 3gr >75kg de peso

50

1.5-2 g

Etambutol 15 25 en menores de 7 aos usar 20 mg/kg por 2 meses y 15 mg/kg despus, por no poder evaluar los efectos sobre la visin que aumentan con la dosis

1.200 g

30-50

2.5 g

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TABLA 6: FARMACOS DE SEGUNDA LINEAPARA EL TRATAMIENTO DE LA TB EN PEDIATRIA

Diario Dosis mg/ kg/ da Estreptomicina 15 -20 Kanamicina / amikacina 15 Dosis maxima Intermitente mg /kg 20-40 Dosis mxima

1g

1g

1g

15-30 2 v / semana

1g

Capreomicina 15-30 (no es seguro su uso en nios)

1g

15-30 2 v/semana

Etionamida/ Protionamida 10-20 2 a 3 dosis diarias Cicloserina/ 10-20 Dos dosis diarias PAS 200-300 2 a 4 dosis diarias Ciprofoxacina 20-40 Ofloxacina 10-15

1g

No intermitente

1g

No intermitente

10g

No intermitente

1.5g 800mg Levofloxacina 7,5-10 mg/dia Moxifloxacina 7,5-10 mg./da

No intermitente No intermitente No intermitente No intermitente

No establecida No establecida

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