Protocolos Clínicos SEIMC X - Infecciones en El Paciente Trasplantado

Editores: J.M. Aguado, B. Almirante, J.
Fortn
Coordinador: A. Pahissa
C. Lumbreras J. Gavald J.M. Cisneros P. Muoz
Infecciones en el paciente trasplantado

Coordinador:
A. Pahissa Hospital Vall dHebron. Barcelona
Infeccin bacteriana Infeccin vrica
.............................................................
3 11 17 25
.................................................................. ................................................................
Infeccin fngica
Prevencin de la infeccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. Lumbreras. Hospital 12 de Octubre. Madrid. J. Gavald. Hospital Vall dHebron. Barcelona. J. M. Cisneros. Hospital Virgen del Roco. Sevilla. P. Muoz. Hospital Gregorio Maran. Madrid.
X Infecciones en el paciente trasplantado

Infeccin bacteriana
1. Introduccin
Las infecciones bacterianas son las ms frecuentes en los receptores de trasplante y tambin las que ocasionan mayor mortalidad, aunque con notables diferencias segn el tipo de trasplante como se recoge en la tabla I.
Infecciones bacterianas Heptico Pulmonar Renal Pncreas Cardaco
Valores en %
33-68 54 47 35 21-30
Tabla 1. Frecuencia de las infecciones bacterianas en los diferentes tipos de trasplante El diagnstico es difcil por el amplio diagnstico diferencial y por la atenuacin de las manifestaciones clnicas. El tratamiento antimicrobiano est limitado por la interaccin con los inmunosupresores y, por la toxicidad del injerto; y el pronstico es peor que en la poblacin no trasplantada. Por todo ello las infecciones bacterianas en los receptores de trasplante constituyen un captulo con entidad propia dentro de la patologa infecciosa que intentaremos recoger en este tema, resaltando especialmente el tratamiento de las mismas. Teniendo siempre en cuenta que el objetivo principal en el manejo del receptor de trasplante con sospecha de infeccin debe ser el diagnstico precoz y el tratamiento especfico de la misma.
2. Manejo inicial del paciente

La transmisin de bacterias a travs del injerto, es un mecanismo patognico exclusivo de los receptores de trasplante, es muy frecuente en el pulmonar que pre-
senta colonizacin/infeccin bronquial del injerto hasta en el 50% de los casos y muy raro en los trasplantes de rin, hgado, pncreas y corazn, normalmente estriles. La reactivacin de infecciones adquiridas previamente, como Mycobacterium tuberculosis, es otro mecanismo de infeccin. Los restantes mecanismos de infeccin no difieren de la poblacin no trasplantada y son la exposicin a las bacterias del hospital y de la comunidad. Los factores de riesgo para la infeccin bacteriana se pueden agrupar en factores pretrasplante, intraoperatorios y postrasplante. Factores de riesgo pretrasplante: creatinina elevada, diabetes mellitus, infeccin bacteriana activa, receptor procedente de la UCI, retrasplante, infarto pulmonar reciente y empleo de asistencia ventricular mecnica en el trasplante cardaco, hipertensin pulmonar en el trasplante pulmonar y bilirrubina > 12 mg/dl en el heptico. Factores de riesgo intraoperatorios: tiempo quirrgico prolongado, transfusin de hemoderivados abundante, equipo quirrgico con poca experiencia, anastmosis de la va biliar mediante coledocoyeyunostoma en el trasplante heptico, disfuncin diafragmtica en el trasplante cardaco y pulmonar e, injerto colonizado/infectado en el trasplante pulmonar. Factores de riesgo postrasplante: los factores de riesgo de infeccin cambian con el perodo postrasplante y con ellos la frecuencia y la etiologa de las infecciones. La frecuencia de infeccin es mxima durante el primer perodo postrasplante, tras el cual se reduce de forma continua hasta alcanzar una frecuencia similar a la de la poblacin general despus de 6-12 meses postrasplante. En el primer mes se acumulan la mayor parte de las infecciones bacterianas, coincidiendo con la exposicin nosocomial. Durante el 2-6 mes, la fase de mayor inmunosupresin, las infecciones bacterianas ocupan el segundo lugar tras las vricas; y aparecen las bacterias oportunistas. Despus del sexto mes, con el
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rgano trasplantado normofuncionante y dosis mnimas de inmunosupresin, la frecuencia de las infecciones bacterianas se reduce hasta cifras similares a la poblacin general y estn causadas por bacterias patgenas de la comunidad. En la tabla 2 se recogen los principales
Perodo (mes)
Inicial (1)
Infeccin bacteriana
factores de riesgo y la etiologa de las infecciones bacterianas en los receptores de trasplante de rgano slido. Esta cronologa no es vlida cuando el receptor de trasplante no evoluciona bien.
Trasplante renal
La infeccin urinaria es la infeccin bacteriana ms comn y la primera causa de bacteriemia. Predomina en los tres primeros meses y la manifestacin ms frecuente es la bacteriuria asintomtica. La pielonefritis se presenta con fiebre y deterioro de la funcin renal y slo en ocasiones se acompaa de dolor a nivel del injerto. La etiologa principal son las enterobacterias, con E.coli a la cabeza, y Enterococcus spp. entre los gram positivos. En la mitad de los casos se debe a complicaciones de la tcnica quirrgica (fstulas, estenosis y/o reflujo de la va excretora, hematoma perinefrtico) por lo que la ecografa urgente debe formar parte de la valoracin inicial de los pacientes con sospecha de pielonefritis.
Factor de riesgo
Nosocomial: ciruga, ventilacin mecnica, catteres iv, sonda vesical, antimicrobianos, transmisin cruzada, ambiental Inmunosupresin: episodios de rechazo, infeccin por CMV Complicaciones quirrgicas tardas
Etiologa
Enterobacterias, bacilos gram-negativos no fermentadores, S. epidermidis, S. aureus, Enterococcus spp, Legionella spp. Legionella spp., Salmonella spp., Nocardia spp., R. equi, L. monocytogenes, M. tuberculosis, M. no tuberculosis, enterobacterias, S. aureus, Enterococcus spp., P. aeruginosa S.pneumoniae, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, M. tuberculosis
Posteriormente por patgenos de la comunidad, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella spp y, por las bacterias oportunistas, M. tuberculosis, N. asteroides y R. equi. La mediastinitis es una complicacin principalmente bacteriana que se manifiesta en las primeras semanas postrasplante cardaco y pulmonar. La incidencia es menor del 3% y los microorganismos causales predominantes son S. aureus y S. epidermidis y, en segundo lugar, bacilos gram negativos. M. hominis y Legionella spp. se han descrito como causas inusuales. La endocarditis es rara.
Intermedio (2-6)
Trasplante pulmonar
La incidencia de infecciones bacterianas es ms elevada que en ningn otro tipo de trasplante, porque la ablacin del reflejo de la tos por debajo de la anastomosis traqueal o bronquial, la alteracin del aclaramiento mucociliar, la infeccin transmitida desde el pulmn nativo, el contacto directo del rgano trasplantado con el ambiente y la bronquiolitis obliterante son factores de riesgo nicos de estos pacientes. La neumona es por todo ello la infeccin bacteriana ms frecuente, y predomina en las primeras semanas postrasplante. Los bacilos gram negativos son la etiologa principal, y en los pacientes con fibrosis qustica P aeruginosa y B. cepacia. . La neumona tarda, despus de los 3-6 meses postrasplante es una manifestacin de la bronquiolitis obliterante del injerto y los bacilos gram negativos son la principal causa.
Tardo (7-12)
Patgenos de la comunidad
Trasplante heptico
Las infecciones del lecho quirrgico (antes llamadas de la herida quirrgica) son las ms frecuentes, estn causadas principalmente por bacterias y comprenden la infeccin superficial y profunda de la herida, abscesos intrahepticos y extrahepticos, colangitis y peritonitis. En estas infecciones adems del tratamiento antimicrobiano precoz es con frecuencia necesario el tratamiento quirrgico de la complicacin primaria. El absceso heptico precoz, perihiliar, es con gran probabilidad una complicacin de la va biliar, que se debe a problemas quirrgicos de la misma o a trombosis de la arteria heptica. En la valoracin inicial de los receptores de trasplante heptico con fiebre o con bacteriemia sin focalidad, especialmente si es por bacilos gram negativos, est indicada la realizacin urgente de una eco-doppler abdominal. La colangitis se manifiesta por fiebre e ictericia pero sin dolor en el hipocondrio derecho, por lo que puede pasar inadvertida. Los hemocultivos, generalmente positivos, ayudan al diagnstico. La biopsia heptica que muestra infiltrados de neutrfilos alrededor de los conductillos biliares y descarta otras causas de ictericia, puede ser necesaria para establecer el diagnstico definitivo. El diagnstico de colangitis condiciona realizar un estudio de la va biliar, en busca de estenosis u obstruccin de la misma, tras la ecografa inicial, la colangiografa endoscpica o bien la colangioresonancia seran las tcnicas de eleccin.
Tabla 2. Principales factores de riesgo y etiologa de la infeccin bacteriana en los perodos postrasplante de rgano slido
3. Diagnstico
El diagnstico de las infecciones bacterianas en los receptores de trasplante es ms difcil que en la poblacin no trasplantada, porque el diagnstico diferencial es mucho ms extenso y sus manifestaciones clnicas pueden estar atenuadas. Los corticoides reducen o enmascaran la fiebre, la azatioprina y el micofenolato la leucocitosis y la neutropenia los infiltrados pulmonares en la radiografa de trax y los signos inflamatorios de
las lesiones cutneas. La denervacin del rgano trasplantado reduce la tos en el trasplante pulmonar y el dolor local del injerto en los trasplantes heptico y renal. Afortunadamente, frente a estas dificultades dos pistas facilitan el diagnstico. La primera, ya expuesta anteriormente, es que la cronologa de la infeccin tiene un patrn caracterstico en cada perodo postrasplante. La segunda es que cada tipo de trasplante tiene tambin su propio patrn de infecciones bacterianas como se muestra en la tabla 3.
Trasplante de pncreas
La infeccin del lecho quirrgico es la principal infeccin bacteriana, seguida de la infeccin urinaria cuando el drenaje de las secreciones pancreticas se aboca a la vejiga urinaria. S.aureus es la etiologa ms comn, seguida de Streptococcus spp., Enterococcus spp. y enterobacterias.
Trasplante Renal
Infeccin ms frecuente Urinaria: - Baja - Pielonefritis Infeccin lecho quirrgico - Absceso heptico - Absceso intraabdominal - Peritonitis - Colangitis - Infeccin de la herida quirrgica superficial y profunda Neumona
Otras infecciones Bacteriemia primaria Neumona
Heptico
Neumona Bacteriemia primaria Pielonefritis Colitis pseudomembranosa
4. Tratamiento
El diagnstico precoz y el tratamiento especfico es el objetivo principal en el manejo de las infecciones bacterianas en los receptores de trasplante, solo as se asegura la mxima eficacia y la menor toxicidad. Para ello es necesario conocer las interacciones entre los antimicrobianos y los inmunosupresores, la influencia del tipo de trasplante y la existencia de infecciones singulares de los receptores de trasplante que necesitan pautas de tratamiento diferentes a las de la poblacin no trasplantada. 5
Cardaco
Bacteriemia primaria, mediastinitis, infeccin urinaria Traqueobronquitis, sinusitis, bacteriemia primaria, infeccin urinaria, mediastinitis Infeccin urinaria Osteomielitis, artritis
Pulmonar
Neumona
Pncreas
Infeccin lecho quirrgico - Herida quirrgica superficial y profunda - Abscesos peripancreticos e intrabdominales - Peritonitis
Trasplante cardaco
La neumona es la infeccin bacteriana ms frecuente. En el primer mes postrasplante est causada por bacterias de adquisicin nosocomial, P aeruginosa, A. baumannii, enterobacterias, S. aureus y L. pneumophila.
Tabla 3. Principales infecciones bacterianas en los receptores de trasplante 4

Toxicidad de los antimicrobianos en los receptores de trasplante
Los antimicrobianos pueden ocasionar efectos adversos en los receptores de trasplante por dos mecanismos: por interaccin farmacolgica y por suma de toxicidades. La interaccin farmacolgica sucede con los antimicrobianos que utilizan el sistema del citocromo P-450 3A heptico, principal ruta metablica de la ciclosporina y del tacrolimus. Los antimicrobianos que inhiben este sistema aumentan las concentraciones en suero de ambos inmunosupresores, la nefrotoxicidad y la neurotoxicidad. Por el contrario, los antimicrobianos que Antimicrobianos
Rifampicina Eritromicina Claritromicina Roxitromicina Azitromicina Josamicina Ciprofloxacino # Levofloxacino # Aminoglucsidos Cotrimoxazol # Eritromicina Cloranfenicol Nafcilina Vancomicina Quinupristin-dalfopristin
Infeccin bacteriana
inducen el citocromo P-450, aumentan el metabolismo de ciclosporina/tacrolimus, reducen sus niveles en suero y aumentan el riesgo de rechazo agudo. No se han descrito interacciones significativas entre los antimicrobianos y los restantes inmunosupresores (azatiopirina, mofetil-micofenolato y prednisona) habitualmente utilizados en los receptores de trasplante. La suma de efectos adversos comunes, principalmente la nefrotoxicidad, como sucede con la combinacin de aminoglucsidos con ciclosporina o tacrolimus, es el otro mecanismo de toxicidad en los receptores de trasplante. En la tabla 4 se recogen los principales efectos adversos del tratamiento combinado con antimicrobianos y ciclosporina o tacrolimus. Interaccin sobre tacrolimus
reduccin niveles aumento niveles aumento niveles aumento niveles ND ND ND ND Suma de toxicidad aumento niveles aumento niveles aumento niveles ND Suma de nefrotoxicidad aumento niveles
por el citocromo P-450, con lo cual aumenta la toxicidad de la ciclosporina, especialmente la nefrotoxicidad. La eritromicina en su formulacin de lactobionato, por va intravenosa a dosis altas, se ha asociado con una elevada frecuencia de ototoxicidad reversible en receptores de trasplante renal. Por ello es aconsejable evitar la eritromicina por va intravenosa. La claritromicina y los dems macrlidos con anillo de 14 tomos tienen una interaccin similar a la eritromicina. La azitromicina, no se metaboliza por el citocromo P-450, por lo que parece el macrlido ms adecuado, pero la experiencia clnica es escasa y se deben controlar los niveles de ciclosporina o tacrolimus cuando se usen combinados.
limus, por lo que hay que ajustar la dosis del betalactmico al aclaramiento de creatinina del paciente. Imipenem no debe emplearse en pacientes con patologa neurolgica, incluida la neurotoxicidad por ciclosporina o tacrolimus, as como combinado con ganciclovir dada su potencial neurotoxicidad.
Metronidazol
El tratamiento combinado con metronidazol y ciclosporina oral y tacrolimus intravenoso, puede desencadenar una reaccin disulfiram (vasodilatacin, hipotensin, dolor torcico, debilidad y confusin), porque ambas formulaciones contienen alcohol. Esta reaccin tambin es posible con las cefalosporinas que contienen un grupo metiltiotetrazol en su formulacin como cefminox, cefoperazona, cefotetan y cefmetazol. Esta inteaccin es por ahora solo potencial ya que no ha sido descrita en la clnica.
Interaccin sobre Ciclosporina

reduccin niveles aumento niveles aumento niveles aumento niveles aumento niveles aumento niveles aumento niveles aumento niveles Suma de nefrotoxicidad Suma de nefrotoxicidad Desconocido aumento niveles Desconocido Suma de nefrotoxicidad aumento niveles
Efectos adversos
*** * * * * * * * *** * * * * * ** rechazo agudo nefrotoxicidad nefrotoxicidad nefrotoxicidad nefrotoxicidad nefrotoxicidad nefrotoxicidad nefrotoxicidad nefrotoxicidad nefrotoxicidad ototoxicidad nefrotoxoicidad nefrotoxicidad nefrotoxicidad nefrotoxicidad
Aminoglucsidos
Los aminoglucsidos no interfieren el metabolismo de la ciclosporina/tacrolimus pero el tratamiento combinado es muy nefrotxico por la suma de toxicidad renal. Se han descrito numerosos casos de fracaso renal agudo secundario a esta combinacin por lo que los aminoglucsidos se deben evitar. Cuando su uso se considere indicado, como en las infecciones graves (neumona y sepsis grave) por P aeruginosa, hay que monitorizar la . funcin renal y los niveles plasmticos de ambos frmacos, administrar los aminoglucsidos en dosis nica diaria y suspenderlos lo antes posible o siempre que aparezcan los primeros signos de toxicidad renal.
Cloranfenicol
Se metaboliza por el citocromo P-450, por lo que puede aumentar los niveles de ciclosporina o tacrolimus. La transcendencia clnica de esta interaccin es desconocida, se aconseja precaucin y vigilancia de los niveles plasmticos cuando se realice tratamiento combinado.
Quinupristin-Dalfopristin
De estructura similar a la de los macrlidos, es un potente inhibidor del citocromo P-450 isoenzima 3A por lo que existe riesgo de incremento de los niveles de tacrolimus o de ciclosporina, pero la experiencia clnica de tratamiento combinado es escasa. Por ello cuando se utilice combinado con ciclosporina o tacrolimus es necesario monitorizar los niveles del inmunosupresor y ajustar la dosis.
Cotrimoxazol.
Combinado con ciclosporina a dosis altas y por va intravenosa se asocia con insuficiencia renal reversible en el 11% de los casos, por adicin de toxicidad (el cotrimoxazol produce nefritis intersticial), que es ms frecuente an en el trasplante renal. Incrementa 2 a 3 veces los niveles de tacrolimus en sangre por un mecanismo no bien conocido, por lo que su uso combinado debe ser monitorizado cuidadosamente, reduciendo los niveles de tacrolimus para evitar toxicidad. En receptores de trasplante en tratamiento con azatiopirina, la combinacin con cotrimoxazol se ha asociado con mayor riesgo de mielotoxicidad.
Tabla 4. Interacciones con repercusin clnica de los antimicrobianos con ciclosporina y tacrolimus
#= A dosis elevadas y por va intravenosa = Eritromicina lactobionato por va intravenosa ND = No descrito La importancia de la interaccin est representada con: = gran reduccin y = aumento leve = aumento moderado La importancia del efecto adverso est representada con:*** = riesgo elevado, **=moderado y * = leve
Existen otras interacciones entre los antimicrobianos y ciclosporina/tacrolimus, pero sin repercusin clnica. Se ha descrito una interaccin positiva de la combinacin de imipenem-cilastina con ciclosporina que parece reducir la toxicidad renal de la ciclosporina, por un efecto protector de las clulas del tbulo renal por la cilastina. En pacientes con antecedentes de crisis convulsivas, o con neurotoxicidad secundaria a CsA o tacrolimus es aconsejable evitar imipenem.
da de los niveles de ciclosporina y de tacrolimus con alto riesgo de rechazo y por ello se debe evitar en los receptores de trasplante. En los casos que se considere imprescindible su uso, se debe aumentar la dosis de ciclosporina desde el principio del tratamiento combinado, al menos dos veces la dosis basal y monitorizar diariamente sus niveles hasta alcanzar las concentraciones apropiadas de forma estable, lo que suele ser difcil.
Tratamiento emprico de los principales sndromes clnicos de etiologa bacteriana comn.

En el receptor de trasplante con sospecha de infeccin el objetivo principal es el diagnstico precoz y el tratamiento especfico de la misma. Por ello el tratamiento emprico est indicado cuando la situacin del paciente es grave y/o cuando la etiologa bacteriana es probable. No se debe iniciar sin la toma de muestras para el diagnstico microbiolgico. La tincin de Gram es muy til para dirigir el tratamiento inicial. En la tabla 5 se recogen las recomendaciones para el tratamiento emprico de los principales sndromes clnicos. 7
Betalactmicos
La interaccin de la ciclosporina con los betalactmicos no se ha descrito excepto con nafcilina que incrementa la nefrotoxicidad por un mecanismo desconocido. Los betalactmicos son los antimicrobianos ms seguros en los receptores de trasplante. Pero a dosis elevadas, especialmente en pacientes con disminucin de la funcin renal, pueden ocasionar neurotoxicidad similar a la ocasionada por ciclosporina o tacro-
Macrlidos Rifampicina
Es un potente inductor del citocromo P-450 de accin rpida y sostenida, que produce una cada rpi6 La eritromicina incrementa los niveles sricos de ciclosporina porque aumenta su absorcin gastrointestinal y sobre todo porque inhibe su metabolismo

Tratamiento antimicrobiano de las infecciones producidas por microorganismos singulares.
Burkholderia cepacia es una causa de neumona y de infecciones respiratorias precoces y recurrentes en los receptores de trasplante pulmonar por fibrosis qustica, por reactivacin de infecciones adquiridas en la fase pretrasplante. Son bacterias muy resistentes a los antimicrobianos e incluso panresistentes, por lo que el tratamiento cuando es posible debe ser guiado por el antibiograma a las dosis mximas y prolongarse durante al menos 2-3 semanas. Legionella spp. Las infecciones por Legionella (L.pneumophila, L. micdadei, L. bozemanii y L. feelii), son ms frecuentes en los receptores de trasplante. Causan una neumona indistinguible de otras de etiologa bacteSndrome clnico Neumona nosocomial
Infeccin bacteriana
riana y su adquisicin es tanto nosocomial como comunitaria. En los brotes de neumona nosocomial por Legionella, los receptores de trasplante son los primeros en enfermar, de ah la denominacin acuada por el Dr. Rubin de pacientes centinela, de gran inters epidemiolgico. Las nuevas quinolonas son el tratamiento de eleccin de la neumona por Legionella en los receptores de trasplante. Moxifloxacino y levofloxacino tienen ms actividad in vitro frente a Legionella que ciprofloxacino y ofloxacino, pero la experiencia clnica con ellas tambin es menor. Levofloxacino (500 mg/12 h iv.) es probablemente el tratamiento de eleccin en las neumonas graves por Legionella en los receptores de trasplante. En estos casos se vigilar diariamente los niveles de tacrolimus o de ciclosporina que pueden elevarse. La duracin del tratamiento es de 3 semanas, aunque en receptores de tras-
Tratamiento emprico 1 (dosis y va administracin) Cefepime (2 g/8 h) o piperacilina-tazobactam (4/0.5 g/8 h) iv o imipenem (500 mg/6 h)2 o meropenem(1g/8 h)2 iv. Ms levofloxacino (500 mg/12 h)3 iv. Ms vancomicina (1 g/12 h)4 iv. - No grave: Moxifloxacino (400 mg/24 h) vo. o levofloxacino (500 mg/24h) vo. o amoxicilina-clavulnico (1/0.2 g/8 h) iv. o (875/125 mg/8h) vo. - Grave: Ceftriaxona (1-2 g/24 h)iv. o, cefotaxima (2 g/6 h) iv. + levofloxacino (500 mg/12h) iv. Ceftriaxona (1 g/24 h) iv o im Cefepime (1 g/12 h) iv o ceftazidima (1 g/8 h) iv o piperacilina-tazobactam (4/0.5 g/8 h) iv Amoxicilina-clavulnico (1-2/0.2 g/8 h) iv. o piperacilina-tazobactam (4/0.5 g/8 h) iv. Piperacilina-tazobactam (4/0.5 g/8 h) iv. o, ceftriaxona (2 g/24 h) iv. o cefotaxima (2 g/6 h) iv. + metronidazol (500 mg/6 h) iv o, Imipenem (500 mg/6 h)2 o meropenem(1g/8 h)2 Cefotaxima (300 mg/kg/da cada 4 h)5 x 10 das Ceftriaxona (50 mg/kg/da cada 24 h) x 4 das Ampicilina (200 mg/kg/da cada 4 h) iv + gentamicina (5 mg/kg/24 h) x 21 das6 Cefotaxima (300 mg/kg/da cada 4 h) + ampicilina (200 mg/kg/da cada 4 h) iv Vancomicina (1 g/12 h) iv 1 ms la retirada del catter
Neumonia comunitaria
Pielonefritis aguda - Comunitaria - Nosocomial Infeccin intraabdominal - Comunitaria - Nosocomial
Meningitis aguda (segn gram) - Neumoccica - Meningoccica - Por L. monocytogenes - No diagnstico Infeccin asociada a catter
Tabla 5. Tratamiento emprico* de las principales infecciones bacterianas en los pacientes trasplantados. * Este tratamiento emprico est limitado exclusivamente a la etiologa bacteriana, por lo que en aquellos casos de neumona en los que se sospeche otra etiologa (virus, hongos, parsitos), se deber considerar la necesidad de aadir tratamiento especfico para estos microorganismos, como se recoge en otros captulos.
1. En los casos de shock sptico aadir aminoglucsidos al tratamiento emprico: gentamicina o tobramicina (5 mg/kg/24 h) o amikacina (15 mg/kg/24 h) iv. 2. Si la incidencia en el centro de A. baumannii o de enterobacterias con BLEA es elevada. Evitar imipenem y elegir en su lugar meropenem si hay antecedentes de neurotoxicidad por ciclosporina o tacrolimus 3. Si hay casos previos de neumona nosocomial por Legionella en el centro 4. Si la incidencia de S.aureus meticilin-resistente es elevada en el centro 5. Considerar tratamiento coadyuvante - De la hipertensin intracraneal: manitol 1 g/kg + dexametasona 8 mg dosis inicial seguida de dexametasona 4 mg/6 h durante 48 h. - De las convulsiones: fenitona 18 mg/kg dosis inicial seguido de 2 mg/kg/8h, durante todo el tiempo de tratamiento antimicrobiano, ajustando la dosis segn los niveles plasmticos alcanzados. Atencin a la interaccin entre fenitona y los inmunosupresores que tambin deben ser monitorizados, el efecto esperable es aumento de los niveles de fenitona y reduccin de los de cisclosporina/tacrolimus. 6. Si la meningitis es secundaria a endocarditis o se acompaa de abscesos cerebrales o de rombencefalitis la duracin del tratamiento es ms prolongada.
plante de progenitores hematopoyticos se han descrito recidivas despus de 3 semanas de tratamiento. Nocardia spp., principalmente Nocardia asteroides, es una causa de neumona de presentacin subaguda y de patrn nodular en la radiografa. Puede acompaarse de afectacin cerebral, abscesos o meningitis, y tambin cutnea. Los corticoides a dosis elevadas son el principal factor de riesgo. Requiere medios de crecimiento selectivos, por lo que es necesario informar al laboratorio de microbiologa de la sospecha diagnstica. La determinacin de la sensibilidad a los antimicrobianos est indicada en las siguientes circunstancias: ausencia de respuesta al tratamiento inicial, infeccin por especies relativamente resistentes a las sulfonamidas (N. farnicia y N. otitidiscaviarium) o intolerancia grave a las sulfonamidas. Recientemente se han empleado el E-test y el BACTEC radiomtrico para la determinacin de la sensibilidad, pero es aconsejable confirmarla por un centro de referencia porque no est bien estandarizada. El tratamiento de esta infeccin es mdico y ocasionalmente quirrgico. Las sulfonamidas solas o ms recientemente combinadas con trimetoprim son el antimicrobiano de eleccin. La dosis inicial aconsejada es de 10-15 mg/kg de trimetoprim (TMP) y 50-75 mg/kg de sulfametoxazol (SMX) dividida en 2 a 4 veces al da y por va oral o intravenosa durante 3-6 semanas, para continuar despus con dosis de 5 mg/kg/da de TMP y 25 mg/kg/da de SMX por va oral. La mejora clnica debe aparecer en la primera semana de tratamiento, en caso contrario se debe sospechar resistencia primaria, limpieza quirrgica insuficiente o coinfeccin por otro oportunista. La duracin del tratamiento en la nocardiosis pulmonar, neurolgica y diseminada debe ser de al menos 12 meses. En las formas cutneas primarias puede ser de 3 meses, si el grado de inmunosupresin y de limpieza quirrgica lo permiten. El tratamiento alternativo ms utilizado es la combinacin de imipenem ms amikacina (10-15 mg/kg/da), que en estos pacientes conlleva mayor riesgo de neurotoxicidad y de nefrotoxicidad. Rhodococcus equi es una causa muy rara de neumona cavitada en los receptores de trasplante. Imipenem (500 mg/6h) i.v. ms vancomicina (1 g/12 h) i.v. es el tratamiento de eleccin, durante al menos 14 das, posteriormente se debe continuar segn el antibiograma pero teniendo en cuenta que el tratamiento debe incluir dos antimicrobianos con buena penetracin intracelular y uno de ellos debe ser un macrlido. En los receptores de trasplante azitromicina parece el macrlido de eleccin. Salmonella spp. Las infecciones por Salmonella no typhi eran 20 veces ms frecuentes en los receptores de trasplante, especialmente despus del tratamiento del rechazo. Afortunadamente la generalizacin de la profilaxis con cotrimoxazol para la neumona por P carinii ha . reducido esta elevada incidencia. La fiebre con bacterie9
mia es la forma de presentacin ms comn, pero puede ocasionar afectacin de cualquier rgano. El tratamiento antimicrobiano de la gastroenteritis por Salmonella, que no est indicado en inmunocompetentes, podra ser beneficioso en los receptores de trasplante por la mayor frecuencia de bacteriemia y de complicaciones supuradas que ocasiona. Las cefalosporinas de tercera generacin, ceftriaxona o cefotaxima, y las fluorquinolonas son el tratamiento emprico de eleccin. La duracin del tratamiento de la bacteriemia no complicada por Salmonella en los receptores de trasplante no est definida. Parece razonable seguir la pauta establecida en los pacientes con SIDA, de 1 a 2 semanas por va intravenosa seguido de 4 semanas con una fluorquinolona (ciprofloxacino u ofloxacino) por va oral con el objetivo de erradicar el microorganismo y evitar la recurrencia de la bacteriemia. Listeria monocytogenes. Las infecciones por L. monocytogenes predominan en los dos primeros meses postrasplante, aunque por las misma razn comentada en el caso de las infecciones por Salmonella, su incidencia actual es escasa. Su frecuencia est relacionada con la exposicin a comidas contaminadas y con el grado de inmunosupresin. La meningitis, con o sin abscesos cerebrales, es el sndrome clnico ms comn. La bacteriemia frecuentemente acompaa a la meningitis. No existen estudios controlados sobre el tratamiento de las infecciones por L. monocytogenes. Se recomienda ampicilina (200 mg/kg/da) ms gentamicina (5 mg/kg/da) durante 2 semanas en la bacteriemia, 3 en la meningitis y 6 semanas si hay abscesos cerebrales. La adicin de gentamicina se basa exclusivamente en datos in vitro y experimentales de sinergia con ampicilina, por lo que en pacientes con deterioro de la funcin renal se puede considerar la monoterapia con ampicilina. Cotrimoxazol (TMP 10-15 mg/kg/da y SMX 50-75 mg/kg/da), en los casos de alergia a la penicilina, es la mejor alternativa terapetica. Enterococcus spp. vancomicin resistente es cada vez ms importante como causa de brotes de infecciones nosocomiales, especialmente en receptores de trasplante heptico y de progenitores hematopoyticos en centros americanos. Las posibilidades terapeticas, especialmente para E. faecium, son muy limitadas. Cloranfenicol se ha utilizado con malos resultados en 16 receptores de trasplante heptico. Ms eficaz ha sido el tratamiento con quinupristin/dalfopristin, a dosis de 7.5 mg/kg/8 h iv. y durante 14 das, en un estudio abierto en 156 pacientes, incluidos receptores de trasplante, alcanzando la curacin clnica y microbiolgica en el 65.8% de los casos. Similares resultados se han referido con linezolid (600 mg/12 h iv. durante 20 das) en 15 pacientes con infecciones por enterococo vancomicin resistente, includos 5 receptores de trasplante heptico. La experiencia clnica con estos dos antimicrobianos es tan limitada, que hace necesario la monitorizacin estrecha de los niveles de ciclosporina y de tacrolimus para evitar toxicidad.

Mycobacterium tuberculosis. La incidencia de tuberculosis en nuestro pas entre los receptores de trasplante es unas 20 veces superior a la de la poblacin general y la mortalidad relacionada es del 20%. La tuberculosis pulmonar es la principal forma de presentacin, pero las formas extrapulmonares y diseminadas son comunes. No existen ensayos controlados que establezcan el tratamiento de eleccin en estos pacientes. Se conoce que con el tratamiento convencional (isoniacida + rifampicina + pirazinamida) la respuesta clnica y microbiolgica es similar a la de la poblacin no trasplantada, pero la toxicidad heptica es ms elevada, sobre todo en el trasplante heptico y el riesgo de rechazo, como consecuencia de la interaccin rifampicina-inmunosupresores, es mayor. En un estudio abierto realizado por GESITRA sobre el tratamiento de la tuberculosis en receptores de trasplante de rgano slido con ciclosporina, los pacientes que recibieron rifampicina tuvieron ms frecuencia de rechazo grave. Por ello la rifampicina se debe evitar en los receptores de trasplante. Se recomienda como tratamiento de eleccin isoniacida (5 mg/kg/da mximo 300 mg/da) ms pirazinamida (25 mg/kg/da mximo 2 g/da) ms etambutol (25 mg/kg/da mximo 1500 mg/dia) durante los 2 primeros meses, seguido de isoniacida ms etambutol (15 mg/kg/da) durante 16 meses. En receptores de trasplante heptico, las nuevas quinolonas, con preferencia levofloxacino, por su mejor actividad in vitro, son una posible alternativa a la isoniacida. Mycobacterium no tuberculosis. Causan lesiones nodulares cutneas, osteoarticulares y pulmonares de evolucin trpida, pero tambin pueden ocasionar formas agudas y diseminadas con participacin pulmonar importante. El tratamiento de eleccin de estas infecciones no ha sido establecido. La limpieza quirrgica y la eliminacin de los cuerpos extraos asociados a la infeccin, son la base fundamental y pueden ser tratamiento suficiente en las formas localizadas. El tratamiento antimicrobiano est indicado en las infecciones pulmonares y en las formas diseminadas. En las causadas por M. avium complex debe incluir al menos dos antimicrobianos activos: azitromicina (500 mg/da) ms etambutol (15 mg/kg/da). En el caso de aadir un tercer antimicrobiano, se podra sustituir la rifampicina por levofloxacino (500 mg/da) pero la actividad in vitro es menor que frente a otras micobacterias y no existe experiencia clnica. La duracin del tratamiento debe ser de al menos 1 ao despus de la negativizacin del cultivo de esputo. M. kansasi tambin ocasiona lesiones pulmonares, el tratamiento recomendado en la poblacin general es con isoniacida ms rifampicina ms etambutol y la duracin la misma que para M. avium. En los receptores de trasplante no hay datos para hacer una recomendacin, aunque parece lgico sustituir la rifampicina por levofloxacino que es la quinolona con mejor actividad in vitro. 10
Bibliografa recomendada
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Infeccin vrica
1. Introduccin
Los virus son la causa ms frecuente de infeccin en el paciente sometido a un trasplante de rgano slido. Su importancia se basa en su capacidad para producir una significativa morbi/mortalidad, un notable incremento de la estancia hospitalaria y un aumento en los costes de atencin del paciente trasplantado. En la compleja interaccin existente entre el rgano trasplantado, el tratamiento inmunosupresor y la respuesta inmunolgica frente a los virus, stos ltimos han demostrado favorecer la aparicin de ciertas formas de rechazo y disfuncin del injerto, la facilitacin de otras infecciones y la aparicin de neoplasias. La quimioterapia antivrica ha conocido un importante desarrollo en los ltimos 10 aos, de tal manera que nuestras posibilidades actuales para tratar las infecciones producidas por virus en pacientes inmunodeprimidos son mucho mayores en estos momentos. Asimismo, es probable, que en los prximos aos muchas infecciones vricas hasta ahora escasamente accesibles al tratamiento antivrico puedan ser tratadas satisfactoriamente.
virus de la familia herpesvirus, bien por reactivacin de una infeccin latente adquirida antes del trasplante o por su adquisicin a travs del rgano trasplantado o de los productos hemticos administrados durante el acto quirrgico. Como regla general la infeccin adquirida por esta ltima va es ms grave.
Infeccin por citomegalovirus

La infeccin por citomegalovirus (CMV) es la ms frecuente en el paciente trasplantado. De manera global el 60-90% de los receptores de trasplante de rgano slido se infectan por CMV tras el trasplante. Ms an, en ausencia de profilaxis el 25-50% de los pacientes trasplantados experimentarn enfermedad clnicamente relevante por el virus. Es conveniente aclarar que el simple aislamiento de CMV en una muestra clnica, incluida la sangre, no es en absoluto sinnimo de enfermedad por este virus y no debe ser tratado con antivricos. Es un error bastante frecuente en pacientes trasplantados atribuir a CMV cuadros clnicos producidos por otras causas, simplemente por el aislamiento del virus en alguna muestra, hecho extremadamente frecuente y en muchos casos irrelevante. Es en este sentido de gran ayuda para el clnico utilizar para el diagnstico de la enfermedad por CMV, y por tanto delimitar aquellos receptores que deben ser tratados, las definiciones internacionalmente aceptadas (ver anexo 1). La enfermedad por CMV en el paciente sometido a un trasplante de rgano slido aparece generalmente entre el 2 y el 3 mes tras la ciruga. Las manifestaciones clnicas son variadas, pudiendo producir desde un sndrome febril con o sin leucotrombocitopenia sin evidencia de afectacin visceral, hasta una enfermedad diseminada. La retinitis es excepcional, al contrario de lo que
2. Infecciones por herpesvirus

Los virus pertenecientes a la familia de los herpesvirus, son los que ms frecuentemente infectan al paciente trasplantado. La importancia de los herpesvirus en esta poblacin se justifica por su ubicuidad y por su capacidad de producir latencia, lo que permite al virus reactivarse y comenzar su ciclo replicativo en condiciones en las que, como en el trasplante, existe una disminucin de la vigilancia inmune. El paciente trasplantado puede desarrollar una infeccin por un

ocurre en los pacientes con SIDA, la neumonitis es menos frecuente que en los receptores de un trasplante de mdula sea y con frecuencia existe afectacin del injerto. Tal como se ha indicado previamente la adquisicin de la infeccin por CMV a travs del rgano trasplantado (receptor seronegativo frente a CMV que recibe un rgano procedente de un donante seropositivo) o de los productos sanguneos utilizados durante la ciruga, coloca al receptor en grave riesgo de desarrollar una enfermedad por CMV. La utilizacin de sueros antilinfocticos supone, tambin, un incremento del riesgo de padecer una infeccin grave por este virus. Ganciclovir es el tratamiento de eleccin de la enfermedad por CMV en el paciente trasplantado. Su eficacia por va intravenosa, sin necesidad de modificar el tratamiento inmunosupresor, no ha sido establecida en estudios aleatorizados ni controlados con placebo, pero s en numerosos estudios terapeticos abiertos. Los efectos secundarios de ganciclovir intravenoso en el paciente trasplantado son menos frecuentes que en el paciente con SIDA e incluyen: mielotoxicidad (sobre todo leucopenia), eosinofilia, nuseas y vmitos, diarrea, convulsiones, sndrome confusional, rash cutneo y raramente alteracin de la bioqumica heptica. La funcin renal y hematolgica debe ser vigilada mientras los pacientes reciben ganciclovir. Generalmente, la toxicidad medular puede controlarse reduciendo la dosis de ganciclovir, pero en algunos casos es necesario suspender la medicacin. Algunos autores recomiendan la utilizacin de factor estimulante de colonias (G-CSF) para mantener el tratamiento con ganciclovir en presencia de neutropenia grave. Tanto la toxicidad renal como la neurolgica se incrementan por su utilizacin simultnea con ciclosporina. La influencia de la utilizacin de ganciclovir sobre los niveles de ciclosporina o tacrolimus es controvertida, pero algunos autores sugieren que pueden aumentarlos discretamente. La eficacia del tratamiento con ganciclovir en el paciente trasplantado est generalmente por encima del 80%. Sin embargo, el 15-20% de los pacientes tratados experimentan una recidiva de la infeccin en los 30 das siguientes a la finalizacin del tratamiento. Este fenmeno es especialmente frecuente en los receptores seronegativos que reciben un rgano seropositivo, y en aquellos pacientes que mantienen una antigenemia positiva tras 14 das de tratamiento, y suele responder favorablemente a un nuevo tratamiento con ganciclovir. La actitud a tomar con el pequeo porcentaje de receptores que no evolucionan adecuadamente con ganciclovir es controvertida. La posibilidad de resistencia a ganciclovir no es desdeable, sobre todo si el enfermo ha recibido este frmaco profilcticamente. En los casos en los que la resistencia es poco probable, algunos autores recomiendan monitorizar los niveles de ganciclovir 12 Con los datos disponibles actualmente, no debe utilizarse ganciclovir oral en el tratamiento de la enfermedad por CMV en el paciente trasplantado. Existe escasa experiencia sobre la utilizacin de foscarnet en el tratamiento de la infeccin grave por CMV en pacientes trasplantados. En ausencia de nuevos datos la utilizacin de foscarnet debe reservarse para aquellos enfermos con intolerancia o que no responden al tratamiento con ganciclovir. Conviene recordar que la resistencia a foscarnet es excepcional entre las cepas de CMV resistentes a ganciclovir. El gran inconveniente de foscarnet para su utilizacin en pacientes trasplantados es la nefrotoxicidad que se incrementa de manera notable con el uso simultneo de ciclosporina o tacrolimus.
Infeccin vrica
Infeccin por el virus varicela-zoster

Como es bien conocido la infeccin por el virus varicela-zoster (VVZ) causa dos entidades clnicas distintas en la primoinfeccin (varicela) y en la reactivacin (herpes zoster). La mayor parte de los pacientes trasplantados adultos son seropositivos para VVZ, por lo que no estn en riesgo de desarrollar varicela. La incidencia de zoster en los receptores de un trasplante de rgano slido oscila entre el 5-13%, y suele acontecer a partir del sexto mes post-trasplante. La primoinfeccin puede ocurrir en cualquier momento tras el trasplante, no existiendo evidencia de que la infeccin por VVZ se transmita a travs del rgano trasplantado. El zoster en la poblacin trasplantada no se diferencia del que se observa en otro tipo de pacientes, aunque con mayor frecuencia existe afectacin de ms de un dermatoma. La varicela, raramente, puede cursar como una grave infeccin diseminada con neumona hemorrgica, encefalitis, pancreatitis, hepatitis y coagulacin intravascular diseminada. Aciclovir es el tratamiento de eleccin de la infeccin por VVZ en el paciente trasplantado. En general la administracin de aciclovir debe ser por va intravenosa, aunque la administracin oral es eficaz en el tratamiento del zoster localizado en un solo dermatoma. En este ltimo caso famciclovir y valaciclovir pueden ser alternativas vlidas. Como en el caso del VHS, foscarnet debe reservarse para el tratamiento de cepas de VVZ resistentes a aciclovir. Ganciclovir no tiene actividad clnicamente significativa frente al VVZ.
Infeccin por el virus Herpes simple

La reactivacin del virus herpes simple (VHS) en el paciente trasplantado condiciona la aparicin de lesiones de la mucosa oral o genital en, aproximadamente, 1/3 de los pacientes en ausencia de profilaxis. La infeccin suele aparecer durante las primeras 3-4 semanas tras el trasplante, y suele ser leve. Sin embargo, algunos pacientes pueden presentar lesiones ulcerativas graves y complicarse con sobreinfeccin bacteriana y con afectacin esofgica. Excepcionalmente, la reactivacin o la infeccin primaria por VHS puede causar neumonitis, hepatitis, traqueobronquitis o infeccin diseminada; cuadros muy graves y con elevada mortalidad. El tratamiento con aciclovir es eficaz en el tratamiento de la infeccin por VHS en el paciente trasplantado. Aciclovir es un frmaco generalmente bien tolerado, aunque potencialmente puede producir inflamacin en el lugar de infusin, toxicidad renal por precipitacin y cristalizacin, confusin, delirio, convulsiones, nuseas y rash cutneo. La dosis de aciclovir ha de ajustarse siempre a la funcin renal y se debe instruir al paciente para que mantenga una ingesta hdrica abundante. Las infecciones mucosas leves producidas por VHS deben tratarse con aciclovir oral, reservndose la formulacin intravenosa para las formas graves y para la afectacin visceral. Famciclovir y valaciclovir han demostrado su eficacia para el tratamiento de las infecciones por VHS, aunque no especficamente en pacientes trasplantados. En todo caso, no hay ninguna razn para dudar de su efectividad en esta poblacin y constituyen una alternativa razonable al aciclovir oral en el tratamiento de la infeccin muco-cutnea leve producida por VHS. Ganciclovir y foscarnet son tambin eficaces en el tratamiento de la infeccin por VHS pero son claramente ms txicos que aciclovir. En el caso de foscarnet su utilizacin debe reservarse para el tratamiento de cepas de VHS resistentes a aciclovir.
inmunocompetente, pero tambin puede asociarse con el desarrollo de enfermedad linfoproliferativa post-trasplante (ELPT). El espectro de esta ltima entidad es bastante amplio e incluye, tanto la proliferacin policlonal sin criteros diagnsticos de linfoma, como la proliferacin monoclonal linfomatosa. La incidencia de ELPT en los pacientes trasplantados oscila entre el 1-14%, siendo mayor en poblacin peditrica y en el trasplante intestinal, de pulmn y de pncreas-rin. El proceso es muchas veces multifocal, con frecuente afectacin visceral y un predominio llamativo de compromiso del rgano trasplantado. La seronegatividad del receptor frente al VEB antes del trasplante, la utilizacin de OKT3 para el tratamiento del rechazo, la teraputica con tacrolimus y el desarrollo de infeccin sintomtica por CMV son factores de riesgo para el desarrollo de ELPT asociada al VEB. El tratamiento de las diferentes entidades clnicas producidas por el VEB en el paciente trasplantado se exponen en la tabla 2.
Infeccin por el virus Herpes tipo 8 (herpes asociado al Sarcoma de Kaposi)

En los ltimos aos, mltiples estudios han demostrado la fuerte asociacin existente entre la infeccin por el virus herpes tipo 8 y el sarcoma de Kaposi. Esta neoplasia es relativamente comn entre los pacientes trasplantados, presentndose en muchas ocasiones, no slo con lesiones cutneo-mucosas, sino con afectacin visceral. La utilizacin de frmacos antivricos en el tratamiento del sarcoma de Kaposi es de momento anecdtica. Sin embargo, la administracin de foscarnet pudiera tener alguna eficacia en el tratamiento de esta neoplasia. En todo caso en los pacientes trasplantados no existe ninguna experiencia comunicada sobre la utilizacin de este frmaco antivrico en esta indicacin.
Infeccin por el virus Herpes humano tipo 6

La importancia real de la infeccin por el herpesvirus humano tipo 6 (VHH-6) en los pacientes trasplantados no se conoce todava con exactitud. En todo caso, este virus se ha asociado en esta poblacin a cuadros febriles en las primeras semanas post-trasplante, a casos de meningoencefalitis, neumonitis, hepatitis y aplasia medular. Aunque la experiencia en el tratamiento de la infeccin por VHH-6 en pacientes trasplantados es escasa, los estudios de sensibilidad "in vitro" han mostrado que su sensibilidad a los antivricos es similar a la del CMV. Ganciclovir, por tanto, es el tratamiento de eleccin de las infecciones por este virus en esta poblacin. El tratamiento antivrico de las infecciones por CMV, VHS, VVZ, VHH-6 en el paciente trasplantado se resumen en la tabla 1.
3. Virus respiratorios
La infeccin por virus respiratorios en el paciente trasplantado es comn, tal como ocurre en el resto de la poblacin. Pueden aparecer en cualquier momento tras el trasplante, aunque inciden con ms frecuencia cuando el paciente trasplantado se incorpora a la vida normal (a partir del 4-6 mes posttrasplante). La infeccin por adenovirus es especialmente frecuente en la poblacin peditrica. En general, produce un cuadro de fiebre con faringitis, coriza y conjuntivitis, pero ocasionalmente puede producir cistitis hemorrgica, neumona y hepatitis grave. No existe, por el momento, ningn tratamiento antivrico eficaz en las infecciones por adenovirus. 13
Infeccin por el Virus de Epstein-Barr:

La infeccin por el virus de Epstein-Barr (VEB) en el paciente trasplantado puede producir un cuadro de mononucleosis infecciosa similar al del paciente

No se conoce con exactitud la importancia de la infeccin por el virus influenza en los pacientes trasplantados, aunque existen mltiples comunicaciones de casos donde este virus ha producido neumona grave. Amantadina y rimantadina, administrados de forma precoz han demostrado su utilidad en el tratamiento de las infecciones por influenza. Los inhibidores de la neuraminidasa (zanamivir, oseltamivir) han demostrado una eficacia moderada en el tratamiento de la gripe en pacientes adultos e inmunocompetentes, pero no existe experiencia sobre su utilizacin en pacientes trasplantados. La infeccin por parainfluenza y virus respiratorio sincitial (VRS) es especialmente importante en trasplantados en edad peditrica, donde pueden ser causa de infecciones pulmonares graves. La ribavirina administrada en aerosol es utilizada, en ocasiones para el tratamiento de la infeccin grave por VRS. Su eficacia en la poblacin trasplantada se desconoce. Los efectos secundarios ms importantes de la ribavirina son anemia hemoltica, rash cutneo e irritacin conjuntival. Por su potencial efecto teratgeno, se debe evitar el contacto directo de pacientes tratados con ribavirina con mujeres embarazadas. la anemia grave en pacientes infectados por el VIH. Se desconoce su eficacia en el tratamiento de la infeccin por parvovirus B19 en otros rganos y especficamente en la poblacin trasplantada. En la Tabla 3 se resume el tratamiento en el paciente trasplantado de las infecciones vricas distintas de las producidas por virus del grupo Herpes.
Infeccin vrica
Anexo I
Definiciones de la enfermedad por CMV (Conferencia de Consenso Internacional, Estocolmo 1996).
Enfermedad gastrointestinal:
Sntomas gastrointestinales (diarrea sanguinolenta, hemorragia digestiva, dolor etc..) ms la demostracin histolgica de la presencia de CMV en biopsias de lesiones del tracto gastrointestinal.
Sndrome viral:
5. Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana

La infeccin por el VIH es considerada, por lo general, como una contraindicacin para recibir un trasplante de rgano. En los casos en los que la infeccin por VIH no era conocida, o incluso de manera inadvertida se ha transmitido con el rgano, la evolucin de la funcin del injerto ha sido similar a la de otros pacientes. Sin embargo, la utilizacin de inmunosupresores para impedir el rechazo parece acelerar la progresin de la infeccin VIH en estos enfermos. La escasa experiencia existente sobre el binomio VIH-trasplante es, en general, anterior a la terapia antirretroviral altamente eficaz. A la vista de la buena evolucin de muchos pacientes infectados por el VIH tratados con estos nuevos tratamientos, algunos grupos comienzan a plantearse la posibilidad de ofrecer el trasplante de rganos a determinados pacientes con infeccin por el VIH.
Presencia de fiebre > de 38,2 C durante ms de 3 das consecutivos con o sin leucotrombocitopenia junto con un hemocultivo o una antigenemia francamente positiva y en ausencia de otras causas que justifiquen la fiebre.
Hepatitis:
Anormalidades de la bioqumica heptica compatibles con hepatitis ms la presencia de signos histolgicos inequvocos de infeccin por CMV o bien la presencia de , signos histolgicos compatibles ms la demostracin simultnea del virus en el hgado mediante cultivo o inmunohistoqumica.
Neumona:
Sntomas clnicos de infeccin pulmonar ms infiltrado radiolgico o bien hipoxemia junto con la deteccin de CMV en el LBA o en una biopsia pulmonar.
Infeccin diseminada:
Afectacin de 2 o ms rganos.
Virus
Tratamiento de eleccin
Tratamiento/s alternativos
4. Otros virus
Los receptores de un trasplante de rgano slido tienen un elevado riesgo de desarrollar infeccin anogenital por papilomavirus. Asimismo tienen una incidencia mayor que la poblacin inmunocompetente de tumores de crvix asociados a dichos virus. El tratamiento de las infecciones por papilomavirus consiste en la aplicacin local de podofilox. El uso de interferon -2 intralesional ha demostrado ser tambin eficaz en esa indicacin. De manera anecdtica cidofovir, tanto en aplicacin local como administrado por va intravenosa, ha sido ensayado en esta infeccin vrica. Casos de leucoencefalopata multifocal progresiva causada por el virus JC se han descrito en receptores de un trasplante renal. Asimismo el virus BK se ha asociado con el desarrollo de cistitis hemorrgica y estenosis ureteral en pacientes trasplantados. Cidofovir ha mostrado ser moderadamente eficaz en el tratamiento de la infeccin por el virus JC en algunos pacientes con SIDA. No existe ninguna experiencia sobre su utilizacin en pacientes trasplantados donde, adems, el frmaco podra tener un perfil de toxicidad muy desfavorable. La infeccin por parvovirus B19 es rara en el paciente trasplantado. Sin embargo, existen descripciones de casos aislados de neumona, aplasia medular y hepatitis grave en receptores de trasplante heptico y cardaco. El tratamiento con dosis elevadas de inmunoglobulina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de 14
Tratamientos en investigacin
Virus del herpes simple mucocutneo leve mucocutneo grave y visceral
Bibliografa
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meningoencefalitis
Aciclovir oral (200 mgr/5 veces diarias/7 das) Aciclovir intravenoso (5 mg/kg/8h/10-14 das) Aciclovir intravenoso (10 mg/kg/8 horas/21 das)
Famciclovir (250 mg/8h/7 das), Valaciclovir (1 g/12 h/7 das) Foscarnet (40 mg/kg/8h)*
Virus varicela-zoster localizado en un dermatoma Varicela o zster diseminado**
Aciclovir oral (800 mgr/5 veces diarias/7 das) Aciclovir intravenoso (10 mg/kg/8h/10-14 das)
Famciclovir (500 mg/8h/10 das), Valaciclovir (1g/8h/7 das)
Citomegalovirus sin afectacin visceral con afectacin visceral neumonitis
Foscarnet* (60 mg/kg/8h/14-21 das) Ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/12h/14 das) Ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/12h/14-21 das) Inmunoglobulina especfica o polivalente*** Ganciclovir (5 mg/kg/12 horas/14 das) Foscarnet (60 mg/kg/8 h/14 das) Foscarnet (60 mg/kg/8h) Cidofovir (5 mg/kg/semanal)
Virus herpes humano tipo 6
Virus herpes tipo 8
Tabla 1. Tratamiento de la infeccin por herpesvirus (excluido el virus de Epstein-Barr) en pacientes trasplantados.
*En el caso de sospecha o evidencia de cepas resistentes a aciclovir o ganciclovir, foscarnet es el tratamiento de eleccin ** Tambin en zoster oftlmico y en zoster monometamrico con afectacin grave del estado general *** La utilizacin conjunta de ganciclovir e inmunoglobulina ha demostrado ser eficaz en el trasplante de mdula sea. La mayor parte de los grupos de trasplante de rgano slido extrapolan los resultados.
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X
Enfermedad Mononucleosis infecciosa no complicada Hiperplasia monoclonal polimorfa benigna de clulas B Linfoma polimorfo policlonal de clulas B Tratamiento Aciclovir (10 mg/kg/8 horas/21 das) Aciclovir + Disminucin de la inmunosupresin Aciclovir + Disminucin de la inmunosupresin + gamma globulina o anticuerpos monoclonales anti-clulas B Disminucin de la inmunosupresin + Quimioterapia y/o radiacin y/o ciruga.
Linfoma monoclonal polimorfo de clulas B

Infeccin fngica
Tabla 2. Tratamiento de las diferentes entidades asociadas a la infeccin por el virus de Epstein-Barr en los pacientes trasplantados.
Virus Adenovirus Influenza Neumona por influenza Parainfluenza
Tratamiento de eleccin No existe Amantadina 100-200 mg/da* Rimantadina 200-300 mg/da*
Tratamiento alternativo
Tratamientos en investigacin Ganciclovir es activo "in vitro" Zanamivir (2 x 5 mgi nhalado/12 h/5 das)* Oseltamivir (75 mg/12 horas/5 das)* Ribavirina intravenosa (20-35 mg/kg/da/7 das)
1. Introduccin
Las infecciones fngicas son la tercera causa de infeccin en el trasplantado de rgano slido, despus de las infecciones bacterianas y vricas. La mortalidad de las formas invasoras en estos pacientes es superior al 50% debido a la dificultad del diagnstico precoz, la moderada efectividad del tratamiento para las infecciones causadas fundamentalmente por Aspergillus spp., las dificultades en el uso de ciertos antifngicos por su toxicidad o interaccin con los frmacos inmunosupresores y la poca experiencia en las estrategias de prevencin. La incidencia de la infeccin fngica invasora vara segn el tipo de rgano trasplantado (Tabla 1). Los receptores de un trasplante heptico o pulmonar son los pacientes que tienen una mayor incidencia de este tipo de infeccin. Estas grandes diferencias entre los receptores de los diferentes tipos de rgano, estn relacionadas con diferencias en la tcnica quirrgica y con la tendencia a administrar ms tratamiento inmunosupresor a los receptores de rganos diferentes al rin.
No existe
Ribavirina es activo "in vitro"
Virus respiratorio sincitial Ribavirina (1.1 g en aerosol)** Papilomavirus Virus JC Parvovirus B-19 Podofilox o tintura de podofilino Interferon en aplicacin local en forma de aplicacin local Imiquimod en aplicacin local No existe Inmunoglobulina intravenosa (0.4 g/Kg/da/5 das) Cidofovir
Tabla 3.- Tratamiento de las infecciones vricas distintas de las producidas por herpesvirus en pacientes trasplantados.
* Slo si se administra en las primeras 48 horas del inicio de los sntomas y frente al virus influenza A ** La eficacia de la ribavirina en aerosol es discutida por muchos autores. En este caso se refleja la opinin personal de los autores.
Los hongos ms frecuentes en los receptores de un trasplante de rgano slido son Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, los zigomicetales y Pneumocystis carinii. Candida spp. y Aspergillus spp. son los agentes causales de ms del 80% de los episodios. Candida spp es la etiologa ms frecuente para la mayora excepto para los receptores de un trasplante de pulmn y corazn en los que la infeccin fngica est causada predominantemente por Aspergillus spp. Los factores de riesgo para infeccin fngica invasora han sido estudiados en el trasplante heptico y a partir de estos estudios podemos sacar conclusiones en otros tipos de trasplante (Tabla 2). Los ms importantes son el tratamiento con corticoides y antibiticos pretrasplante, la colonizacin con hongos y la situacin clnica antes del trasplante, la ciruga complicada en la implantacin del injerto y diferentes variables posttrasplante, como la necesidad de reintervencin, la utilizacin excesiva de antibiticos, la enfermedad por CMV, el exceso de inmunosupresin, el rechazo crnico y el retrasplante.
Hgado Incidencia (%) Etiologa Candida spp. Aspergillus spp. 7-26 2-4 15-35
Pncreas 18-38
Rin <5
Corazn 14-32
Pulmn 35-81
32 3
2 1-2
1-5 3-6
10-26 5-35
Tabla 1. Incidencia y etiologa de la infeccin fngica en el receptor de un trasplante de rgano slido.

Los resultados se dan en porcentaje que refleja el nmero de pacientes respecto al total de la poblacin trasplantada. La incidencia de otras especies de hongos es inferior al 1% en todos los grupos
16

Pretrasplante
Utilizacin de corticoides o antimicrobianos
Infeccin fngica
Intraoperatorios
Intervencin quirrgica prolongada (> 11 h)
Postrasplante
Reintervencin por complicaciones postquirrgicas Utilizacin importante de antibiticos
Elevacin de la concentracin de creatinina o bilirrubina en sangre Insuficiencia renal aguda que precise hemodilisis Hepatitis fulminante Anemia Colonizacin por hongos o levaduras
Necesidad de coledocoyeyunostoma para anstomosis biliar Necesidad de ms de 40 U de derivados hemticos
Estancia en UCI superior a cinco das
Insuficiencia renal y hemodilisis Inmunosupresin elevada Infeccin por CMV
Tabla 2. Factores de riesgo de infeccin fngica invasora en el trasplantado de rgano slido Candida albicans es la especie de Candida ms frecuentemente aislada. La mayora de infecciones producidas por esta levadura, aparecen en los primeros dos meses despus del trasplante y puede producir infeccin invasora o no invasora, como la mucositis. Las infecciones invasoras por Candida spp. pueden presentarse en forma de sepsis por catter, absceso intraabdominal (ms frecuente en pacientes con ciruga abdominal, como los trasplantados hepticos o de pncreas), infeccin urinaria (ms frecuente en trasplantados renales) y mediastinitis (especialmente en receptores de un injerto torcico). Aspergillus spp. puede causar cinco tipos diferentes de enfermedad. Aspergilosis cutnea primaria que es una forma de enfermedad localizada pero con la posibilidad de diseminacin. Aspergilosis pulmonar en forma de invasora aguda o en su forma crnica necrotizante. La enfermedad de va area que puede presentarse como traqueobronquitis con o sin invasin en forma de lceras o ndulos, tambin llamada traqueobronquitis invasora o aspergilosis bronquial invasora. Este ltimo tipo de enfermedad aparece casi exclusivamente en el paciente trasplantado de pulmn. En estos pacientes, a diferencia de los neutropnicos, la sinusitis es muy rara. Finalmente, desde los pulmones, Aspergillus spp., mediante angioinvasin puede diseminarse a casi cualquier rgano del cuerpo, especialmente al cerebro, hgado, bazo y tracto gastrointestinal produciendo una enfermedad diseminada. La mayora de infecciones causadas por Aspergillus spp. acontecen entre el segundo y sexto mes despus del trasplante. Un hallazgo prcticamente comn a todos los receptores de un trasplante de rgano slido con infeccin invasora por Aspergillus spp., es su mortalidad superior al 80% a pesar de la utilizacin de anfotericina B. Las infecciones causadas por C. neoformans pueden aparecer en cualquier momento despus del trasplante. Su incidencia es muy baja cifrndose entre el 1% y el 2,5%. La forma ms frecuente de presentacin 18 es la meningitis subaguda, aunque ocasionalmente aparece de forma fulminante. Otras formas de presentacin son las formas pulmonares, como la neumona y la pleuritis, y la infeccin cutnea. La mortalidad de la forma menngea supera el 50%. Los zygomicetales (Rhizopus spp., Mucor spp., Absidia spp.) son la causa entre el 1 y el 9% de infeccin invasora, despus del segundo mes posttrasplante. Este grupo de hongos estn asociados con enfermedad rinocerebral, pulmonar, gastrointestinal, cutnea y diseminada. La mortalidad es superior al 56%. La incidencia de infeccin por P carinii en tras. plantados de corazn, rin e hgado sin profilaxis puede llegar a ser del 10% durante los primeros seis meses posttrasplante e incluso superior en el trasplantado de pulmn. La profilaxis, con cotrimoxazol o pentamidina inhalada, ha hecho prcticamente desaparecer esta entidad en estos pacientes. El trasplante renal es el tipo de trasplante de rgano slido con una menor incidencia de infeccin fngica. La afectacin de la va urinaria es la localizacin ms habitual y Candida spp. es el agente etiolgico ms frecuente. Clnicamente se presenta en forma de candiduria o fungemia asociada a la infeccin de orina. Los receptores de un trasplante heptico o pancretico tienen una mayor incidencia de infecciones intraabdominales como absceso y peritonitis que posteriormente pueden diseminar. Esta alta incidencia de infeccin intraabdominal se correlaciona con la etiologa, de manera que ms del 75% de los procesos estn producidos por Candida spp. La mayora de estos episodios de infeccin aparecen en los primeros dos meses posttrasplante y presentan una elevada mortalidad (global del 50-77% y del 100% en las infecciones aspergilares). La infeccin intraabdominal por Candida spp. en el paciente trasplantado de pncreas precisa para su curacin de la retirada del injerto en la mayora de las ocasiones. Como hemos comentado previamente, en el trasplante de pulmn o de corazn-pulmn la infeccin
est producida fundamentalmente por Aspergillus spp., en forma de traqueobronquitis, formas pulmonares invasoras o enfermedad diseminada. En los receptores de un trasplante unipulmonar, la enfermedad del pulmn nativo o residual, representa una de las formas clnicas ms graves de la aspergilosis invasora que casi invariablemente acaba en la muerte del paciente si no se realiza una neumectoma del pulmn enfermo. En el trasplantado cardaco la forma ms frecuente de enfermedad es la pulmonar localizada en forma nodular, siendo excepcional la afectacin traqueobronquial. La infeccin invasora por Candida spp. puede ser de extrema gravedad dada la posibilidad de producir mediastinitis secundaria a dehiscencia de la anastmosis o muerte sbita por rotura de la anastmosis artica secundaria a un aneurisma mictico.
2. Tratamiento
Medicacin antifngica
Aunque la anfotericina B deoxicolato sigue siendo el frmaco de eleccin para el tratamiento de muchas infecciones invasoras por hongos, ste frmaco est asociado a una importante toxicidad relacionada con la infusin en forma de escalofros, fiebre, nuseas, vmitos, cefalea y nefrotoxicidad. Adems su eficacia es subptima en el tratamiento de la mayora de infecciones por hongos filamentosos. Para intentar solucionar este hecho se han desarrollado tres formulaciones lipdicas de anfotericina B (en nuestro pas se comercializan dos: anfotericina B liposomal -Ambisome- y complejo lipdico de anfotericina B -Abelcet-) con un perfil de toxicidad menor, aunque sin llegar a demostrar mayor eficacia que la anfotericina B deoxicolato en estudios clnicos. Por contra, el coste de estas formulaciones lipdicas es mucho mayor y todava no se ha establecido su dosis ptima. Finalmente, an no sabemos si hay diferencias entre ellas en cuanto a eficacia y toxicidad y no hay un consenso definitivo en su utilizacin como tratamiento de primera lnea. Las indicaciones aprobadas por la FDA para la utilizacin de las formas lipdicas de anfotericina B son tres: la aparicin de insuficiencia renal (Cr > 2,5 mg/dl) durante el tratamiento, la toxicidad grave o persistente relacionada con la infusin refractaria a la premedicacin y la progresin de la enfermedad despus de la administracin de 500 mg de anfotericina B deoxicolato. En el caso del trasplante de rgano slido la utilizacin de anfotericina B deoxicolato, sobre todo a las dosis necesarias para el tratamiento de la aspergilosis invasora (1-1,25 mg/kg) supone un riesgo elevado de nefrotoxicidad ya que todos los pacientes (o la mayora de ellos) son tratados de forma concomitante con ciclosporina o tacrolimus. Un 36% de los receptores de un trasplante de rga19
no slido con aspergilosis tratados con anfotericina B deoxicolato presentaron nefrotoxicidad y un 16% requirieron dilisis (Windgard et al. Clin Infect Dis 1999; 29:1402-1407). En estos pacientes es importante que no precisen dilisis despus del trasplante, ya que esta variable se ha demostrado como un factor de riesgo independiente de morbilidad y mortalidad (Gayowski et al. Transplantation 1998; 65:499-504). Nuestra recomendacin es iniciar el tratamiento con una forma lipdica de anfotericina B, aunque es posible utilizar anfotericina B deoxicolato siempre y cuando la funcin renal basal sea normal (un aclaramiento de creatinina menor de 50 ml min contraindicara su utilizacin) y se monitorice cada tres das y en caso de detectar nefrotoxicidad, por mnima que sea, cambiar a una forma lipdica. La premedicacin de rutina para evitar la toxicidad relacionada con la infusin no est recomendada, dado que los datos generados hasta la actualidad no demuestran una disminucin en su incidencia y se produce tolerancia con el tiempo. La recomendacin sera utilizar difenhidramina o paracetamol en los pacientes que presenten esta complicacin. En aquellos que persista este efecto puede ser de utilidad la utilizacin de meperidina, ibuprofn o dantroleno. La utilizacin de la 5-flucitosina est limitada por su corto espectro de actividad, su importante toxicidad ("rash", nuseas, vmitos, diarrea, alteraciones hepticas y medulotoxicidad) y la rpida aparicin de resistencias, fundamentalmente a Candida spp., cuando se utiliza en solitario. Por ello, las indicaciones aceptadas para la utilizacin en combinacin con anfotericina B son como tratamiento de la meningitis criptoccica y en determinadas infecciones graves por Candida spp., como la endocarditis y la meningitis. Es indispensable, medir las concentraciones en sangre y mantenerlas entre 40-60 mg/l para evitar la toxicidad hematolgica. Los azoles, y en concreto los nuevos triazoles, fluconazol e itraconazol son alternativas muy atractivas para el tratamiento de la infeccin fngica invasora en estos pacientes. Su amplio espectro de accin, la facilidad de administracin y su limitada toxicidad son hechos que los convierten en muy interesantes. Sus limitaciones son sus interacciones con otros frmacos y la posible aparicin de resistencias. Estas interacciones estn resumidas en la tabla 3. Aunque la estandarizacin de los mtodos "in vitro" de sensibilidad antifngica y su correlacin clnica todava no est establecida, creemos razonable proponer la necesidad de la prctica de pruebas de sensibilidad antifngica en las siguientes situaciones: a. En todos los episodios de enfermedad invasora por Candida spp. y, muy especialmente, si recibe tratamiento con fluconazol y presenta una enfermedad progresiva o una candidemia de brecha, si previamente se ha utilizado fluconazol como profilaxis o si el episodio est producido por una

especie con sensibilidad disminuida a fluconazol (C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis). b. En los episodios de infeccin fngica invasora producida por hongos filamentosos que no sean A. fumigatus. podido producir una peritonitis (dehiscencia biliar, absceso intraabdominal...) y retirarse (a ser posible) los catteres que puedan estar colonizados, como catter de dilisis peritoneal o sonda uretral. Es necesario descartar la existencia de endoftalmitis. La duracin del tratamiento debera ser de dos semanas despus del ltimo hemocultivo positivo en los casos de candidemia de catter. En la candidemia secundaria a otro tipo de infeccin, la duracin se discute ms adelante (Tabla 4). Peritonitis La duracin del tratamiento no est bien definida, aunque sera aconsejable que se prolongara 3-4 semanas. Es imprescindible la retirada de los catteres de dilisis peritoneal y la solucin del problema abdominal que haya podido ocasionar la peritonitis secundaria (perforacin, dehiscencia anastmosis, etc..)
Azol(es) afectados Toxicidad
Infeccin fngica
Mediastinitis Es imprescindible la prctica de un drenaje quirrgico amplio y tratamiento inicial con anfotericina B seguido de fluconazol durante 6-12 meses si se evidencia la existencia de osteomielitis. Infeccin urinaria La candiduria debe ser tratada en todos los receptores de un rgano slido incluso si estn asintomticos. Es recomendable la retirada de la sonda urinaria, incluyendo "stents" y catteres de Foley. Si no es posi-
ble la retirada de los catteres, puede ser beneficioso su recambio. A pesar de que el tratamiento sea satisfactorio, la recada es frecuente con mayor riesgo si no podemos retirar los catteres. La candiduria persistente obliga a la prctica de una ecografa o TC.
Tratamiento de las infecciones por Candida spp.

Consideramos que el tratamiento de toda infeccin invasora por Candida spp. debe iniciarse con anfotericina B. Una vez conocida la especie de Candida spp., su sensibilidad a fluconazol si precisa y el paciente est estable clnicamente, podr cambiarse a tratamiento con fluconazol Candidemia Deben ser retirados los catteres en caso de candidemia secundaria a infeccin de catter. As mismo, ha de solucionarse la complicacin quirrgica que haya
Efecto Disminucin Azol Disminucin absorcin Anticidos Antagonistas H2 Sucralfato Omeprazol Didanosina Aumento metabolismo azol Isoniazida Rifampicina Fenitona Carbamazepina Fenobarbital Aumento frmaco coadministrado Ciclosporina Tacrolimus Fenitona Sulfonilureas Loratidina Clordiacepxido Triazolam, alprazolam, midazolam Nortriptilina Felodipina Nifedipina Rifabutina Lovastatina Zidovudina Indinavir Saquinavir Ritonavir Digoxina
Tratamiento de la aspergilosis invasora

Para intentar disminuir la elevada mortalidad relacionada con la aspergilosis invasora, tenemos que apoyarnos en tres puntos: un diagnstico lo ms precoz posible, un tratamiento antifngico a dosis plenas y la
Duracin
Candida spp.
Candidiasis mucosa Orofarngea
Tratamiento
Episodios iniciales Clotrimazol 10 mg 5 x da Nistatina 4-6 ml / 6 h (100.000 U/ml) Fluconazol 100 mg/24 h O Refractaria fluconazol Itraconazol > 200 mg/24h Anfotericina B suspensin oral 1 ml / 6h Anfotericina B 0,3 mg/kg/24h IV
7 - 14 d
7 - 14 d
keto, itra keto, itra keto, itra keto, itra itra
Esofgica
Episodios iniciales Fluconazol 100-200 mg/24h O Refractaria fluconazol Itraconazol > 200 mg/24h O Anfotericina B 0,3 mg/kg/24h IV Ab-L 1-3 mg/kg/24h IV
14-21 d
Itraconazol 14-21 d Anfotericina B 7 d
keto keto, fluco, itra keto, itra itra keto, itra
Vaginal
Tpico: Clotrimazol, Miconazol,Nistatina Fluconazol 150 mg 1 dosis Itraconazol 400 mg 1 dosis 200 mg/d 3 dosis
Tratamientos tpicos 7 d
Candidiasis no-mucosa keto, fluco, itra fluco keto, fluco, itra keto, fluco, itra keto, itra keto keto, fluco, itra fluco itra itra fluco itra fluco keto fluco keto itra nefrotoxicidad nefrotoxicidad toxicidad fenitona hipoglucemia arritmias sedacin sedacin sedacin, arritmias edema edema uveitis rabdomiolisis toxicidad zidovudina toxicidad indinavir toxicidad saquinavir toxicidad ritonavir toxicidad digoxina Candidemia Peritonitis Mediastinitis Tratamiento inicial Ab-L 3-5 mg/kg/24h ABCL 5 mg/kg/24h Anfotericina B 0,7 mg/kg/24h Tratamiento mantenimiento Fluconazol 6 mg/kg/24h O Fluconazol 200 mg/24h Ab-L 5 mg/kg Anfotericina B 0,7 mg/kg/24h + Flucitosina 25 mg/kg/6h + Fluconazol 400 mg/24h O TMP-SMX IV (TMP 15 mg/kg/24h dividido /8h) Prednisona* 40 mg/12h x 5 d + 40 mg/24h x 5 d + 20 mg/24h x 11 d Candidemia:14 d despus del ltimo cultivo positivo y/o resolucin de los signos y sntomas infeccin Peritonitis: 21-30 d Mediastinitis: 6-9 m si osteomielitis 7 - 14 d 2 semanas 8 - 10 semanas
Urinaria
C. neoformans
P. carinii
14-21 d
Ab-L: Anfotericina B liposomal, ABCL: Anfotericina B complejo lipdico; * Si la pO2 < 70 mm Hg
Tabla 3. Interacciones de los azoles keto: ketoconazol; fluco: fluconazol; itra: itraconazol. De Dismukes WE. Clin Infec Dis 2000; 30:653-656
Tabla 4. Tratamiento de las infecciones por Candida spp., C. neoformans y P carinii .
20
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posibilidad de disminuir la inmunosupresin, o bien, intentar aumentar la respuesta inmunolgica de defensa del husped. El diagnstico precoz y el inicio inmediato del tratamiento, deberan reducir la mortalidad relacionada con esta infeccin. El problema reside en que, en la actualidad, no estn a nuestra disposicin tcnicas que permitan esta aproximacin. Aunque el hallazgo de Aspergillus spp. en cultivo es una indicacin para el inicio del tratamiento, en algunos pacientes el primer cultivo positivo se obtiene en la necropsia y en los receptores de un trasplante de pulmn puede ser simplemente una colonizacin. La utilizacin de tcnicas como la PCR o la deteccin de antgeno han demostrado su eficacia en el paciente neutropnico pero su valor en el receptor de un rgano slido no est establecido. En el caso de la aspergilosis, la TC torcico es un mtodo diagnstico muy vlido, inclusive antes del inicio de los sntomas. Los hallazgos de la TC torcico incluyen, de forma inicial, el signo del halo (un rea de baja atenuacin alrededor de una lesin nodular debida al edema o sangrado que rodea un rea isqumica) y, tardamente, una zona de aire creciente alrededor de un ndulo pulmonar causado por la contraccin de un tejido infrtico. Las alteraciones de la TC preceden, por lo general, a las alteraciones de la radiografa de trax, por lo que la TC torcico debera ser considerado en todo paciente con sospecha de infeccin. La TC en espiral o la de alta resolucin pueden aumentar la sensibilidad de la TC clsica. La presencia de signos sugestivos de aspergilosis invasora nos obliga a realizar tcnicas diagnsticas invasoras para intentar su diagnstico y, probablemente, plantearnos el inicio del tratamiento en espera de resultados. Cualquier frmaco utilizado para el tratamiento de la aspergilosis debe ser administrado en su dosis mxima, as 5 mg/kg/da de las formulaciones lipdicas, 11,25 mg/kg/da de anfotericina B deoxicolato y aproximadamente 10 mg/kg/da de itraconazol. La duracin ptima del tratamiento es desconocida y depende de la extensin de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y el estado inmunitario del paciente (Tabla 5). Una aproximacin razonable sera continuar el tratamiento con el fin de tratar microfocos despus de que los signos clnicos y radiolgicos hayan desaparecido, los cultivos sean negativos y el estado inmunitario sea lo ms correcto posible. La duracin del tratamiento debera estar guiada por la respuesta clnica ms que por una dosis total arbritaria. La respuesta final de estos pacientes al tratamiento antifngico est relacionada con factores del husped, como pueden ser la disminucin de la inmunosupresin y la recuperacin de la funcin del
Infeccin fngica
Tratamiento Enfermedad invasora Tratamiento inicial Ab-L ABCL 5 mg/kg /24h Anfotericina B 1-1,25 mg/kg /24h Tratamiento mantenimiento Itraconazol 10 mg/kg /24h Enfermedad traqueobronquial Colonizacin Anfotericina B nebulizada 6 mg / 8 h Itraconazol 400 mg /24h a. Ab-L 2 mg/kg; ABCL 5 mg/kg Anfotericina B 0,7 mg/kg /24h b. Itraconazol 400-800 mg /24h a b + Anfo B nebulizada 6 mg /8h Tratamiento inicial1 Ab-L 2-3 mg/kg; ABCL 5 mg/kg /24h Anfotericina B 0,7 mg/kg /24h + Anfotericina B nebulizada 6 mg /8h Tratamiento mantenimiento Itraconazol 400 mg /24h + Anfotericina B nebulizada 6 mg /8h Fallo teraputico Ab-L ABLC 5 mg/kg /24h Anfotericina B 1-1,5 mg/kg /24h + formulacin lipdica nebulizada 25 mg /24h2
Duracin
Ver texto
Mnimo 15-21 d o hasta que los los cultivos sean negativos Mnimo 21 d hasta desaparicin sntomas y cultivos negativos
injerto. Una secuencia lgica de tratamiento sera la utilizacin primero de terapia endovenosa con anfotericina B hasta la desaparicin de los signos radiolgicos o como mnimo hasta detener la progresin de la enfermedad y, posteriormente, continuar con itraconazol oral de 12 a 18 meses. Las combinaciones de anfotericina B con 5-flucitosina o itraconazol o rifampicina han sido utilizadas para el tratamiento de la aspergilosis invasora en estos pacientes. En general, se observa sinergia "in vitro" y son eficaces en el modelo animal, aunque la ausencia de datos clnicos y su toxicidad desaconsejan su empleo. La ciruga debe de indicarse en los casos de hemoptisis, cuando sea masiva o secundaria a una lesin que se localice cerca de los grandes vasos, en la enfermedad sinusal, en la progresin de una lesin pulmonar cavitada y nica a pesar del tratamiento antifngico apropiado y en la infiltracin del pericardio, grandes vasos, hueso o del tejido subcutneo torcico mientras se est recibiendo tratamiento. En el trasplante de pulmn hay algn caso descrito de curacin de una aspergilosis invasora del pulmn nativo mediante la prctica de una neumectoma. Probablemente, la nica posibilidad de curacin de la aspergilosis cerebral es la reseccin quirrgica amplia. La reduccin de la inmunosupresin mediante la retirada de los corticoides y la disminucin del tacrolimus o la ciclosporina, es una importante medida adyuvante al tratamiento antifngico. La inmunosupresin debera ser reducida, en especial los corticoides, con una monitorizacin muy estrecha de la funcin del injerto en aquellos pacientes en que ste es imprescindible para la supervivencia. En modelos animales de infeccin la combinacin de GM-CSF con antifngicos tiene un efecto aditivo frente a Aspergillus spp. Aunque hay algn caso reportado de su empleo en humanos, los datos clnicos son limitados y no se puede recomendar su uso generalizado.
La zygomicosis pulmonar y rinocerebral es una de las infecciones fngicas de curso ms fulminante. Debemos realizar una aproximacin teraputica parecida a la de la aspergilosis pero aadiendo un tratamiento quirrgico precoz, agresivo y repetido para evitar su rpida progresin local. Las infecciones por Scedosporium prolificans conllevan una gran dificultad de tratamiento porque este hongo es, por lo general, resistente a todos los antifngicos. Recientemente, se ha reportado sinergia entre itraconazol y terbinafina frente a este hongo.
Tratamiento de las infecciones por Cryptococcus neoformans.

Las recomendaciones especficas para el tratamiento de la enfermedad extramenngea (pulmonar, extrapulmonar) criptoccica estn resumidas en la tabla 4. Es obligatorio la prctica de puncin lumbar para descartar meningitis concomitante. En el caso de meningitis debe monitorizarse la presin del LCR intentando que sta se site por debajo de 200 mm H2O. Debe practicarse una puncin lumbar despus de 2 semanas de tratamiento para comprobar si el lquido LCR es estril. Los pacientes con un cultivo positivo a las 2 semanas, pueden necesitar una prolongacin del tratamiento de induccin. Debera reducirse la dosis de prednisona a un mnimo de 10 mg al da. La mayora de lesiones parenquimatosas respondern al tratamiento antifngico, aunque aquellas con un tamao superior a 3 cm pueden necesitar reseccin quirrgica. No deben tomarse decisiones teraputicas en base al ttulo de antgeno criptoccico en sangre o LCR.
Bibliografa
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Traqueobronquitis
Tratamiento de las infecciones por otros hongos filamentosos

Para todas estas infecciones es imprescindible la recuperacin del estado inmunitario del husped, dado que como norma general podemos decir que el tratamiento con los antifngicos habituales (anfotericina, azoles) es menos eficaz, bien porque la especie infectante es ms resistente a la medicacin, bien porque tienen un curso clnico ms agresivo. Las especies de Fusarium son, habitualmente, resistentes a itraconazol y sus infecciones deben ser tratadas con formulaciones lipdicas de anfotericina B a dosis de 5 mg/kg o superiores. Se han descrito algunos casos de infecciones por estos microorganismos completamente refractarias al tratamiento con anfotericina B en los que se podra plantear la utilizacin de nuevos antifngicos en fase de desarrollo.
Traqueobronquitis ulcerativa
Desaparicin signos fibrobroncoscopia + cultivos negativos
Tabla 5. Tratamiento de las infecciones por Aspergillus spp.

Ab-L: Anfotericina B liposomal, ABCL: Anfotericina B complejo lipdico 1 Es importante la limpieza de las secreciones y el material necrtico mediante broncoscopia 2 Observacin basada en la experiencia personal de los autores.
22

Prevencin de la infeccin
1. Introduccin y definiciones
La prevencin de las complicaciones infecciosas es siempre preferible al tratamiento de las mismas, sobre todo cuando se trata de pacientes inmunocomprometidos. Esto se debe a la agresividad con que pueden comportarse las infecciones en este grupo de poblacin y a las dificultades que entraa su diagnstico y su tratamiento. El trmino profilaxis se aplica a la administracin de un antimicrobiano a toda la poblacin de riesgo para prevenir una infeccin concreta. Para que un programa de profilaxis sea aceptable en trminos econmicos (relacin coste-beneficio) ha de cumplir dos criterios: que la infeccin a prevenir tenga una frecuencia suficientemente alta (>5%) y que la toxicidad del frmaco elegido sea aceptable. En infecciones de gravedad significativa con profilaxis muy eficaces, como es el caso de P carinii, se recomienda profilaxis universal aunque la . incidencia sea pequea. Otra actitud tambin muy extendida en la actualidad es la denominada "preemptive therapy" o tratamiento anticipado que se refiere a la administracin de antimicrobianos para prevenir el desarrollo de una infeccin grave en pacientes an asintomticos pero que se sabe que tienen un riesgo elevado de desarrollar la enfermedad. Dicho riesgo se establece basndose en un marcador de laboratorio en una caracterstica clnica o epidemiolgica. La administracin de tratamiento en dicho momento se supone que es de la mxima eficacia para abortar el curso clnico de la infeccin y adems permite minimizar el nmero de pacientes tratados innecesariamente. La difusin del uso de antimicrobianos con fines profilcticos no est exenta de riesgos tanto para el paciente como para el ecosistema. Por tanto es preciso
intentar definir las medidas que son realmente eficaces y necesarias. En algunos casos existen datos cientficos que apoyan nuestras recomendaciones, donde no haya informacin definitiva expresaremos la opinin de los autores (profilaxis frente a CMV o frente a Aspergillus). En cualquier caso, las recomendaciones que vamos a presentar han de adaptarse a la situacin peculiar de cada programa de trasplante y de cada centro hospitalario y han de ser revisadas peridicamente.
2. Profilaxis antes del trasplante

En los receptores de trasplante, la prevencin debe comenzar antes de la ciruga mediante la adecuada seleccin del donante y la investigacin y tratamiento, si es posible, de las infecciones presentes en el receptor.
Seleccin de donantes
Recomendamos la lectura del documento de consenso elaborado por el Grupo de Estudio de la Infeccin en el paciente Trasplantado (GESITRA) de la Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica (SEIMC) sobre la seleccin del donante de rganos y tejidos (http://www.seimc.org).
Evaluacin del receptor antes del trasplante

En la tabla 1 se muestran algunas consideraciones a las que deben ser sometidos los receptores de trasplante. El GESITRA est elaborando un documento de consenso sobre este punto que se publicar prximamente en la web.

Tabla 1. Evaluacin infectolgica del receptor antes del trasplante HISTORIA MDICA
- Tratamiento inmunosupresor actual o pasado - Alergias a antimicrobianos - Historia mdica de enfermedades infecciosas Boca: caries, sinusitis, faringitis, infeccin por VHS Respiratorio: neumonas, tuberculosis Cardiovascular: enfermedades valvulares, soplos Gastrointestinal: diverticulitis, diarreas, hepatitis (A, B o C), infecciones parasitarias Genitourinarias: ITUs, prostatitis, vaginitis, herpes genital, verrugas genitales, ETS Piel: infecciones de piel o uas, varicela y zoster Osteoarticular: osteomielitis, prtesis articulares Enfermedades exantemticas de la infancia Otras enfermedades infecciosas (mononucleosis, otras) - EXPOSICIONES PREVIAS Viajes: residencia o viajes anteriores a zonas endmicas de micosis regionales y/o enfermedades parasitarias Tuberculosis: exposicin, pruebas anteriores de la tuberculina, alteraciones previas en la placa de trax Factores de riesgo de infecciones transmitidas por hemoderivados Exposicin a animales o a mascotas (incluyendo situacin inmune de las mascotas), exposicin a Brucella spp. Exposiciones ocupacionales: granjas, jardinera Origen del agua de consumo habitual Contacto con nios pequeos Hbitos dietticos. Consumo de carne cruda, de leche y de derivados lcteos sin pasteurizar, de productos marinos
EXAMEN FISICO y PROCEDIMIENTOS FSICO DIAGNSTICOS

Tuberculina y booster con panel de anergia Placa de trax y de senos Cultivo de heces y orina y bsqueda de huevos y parsitos Cultivo de frotis nasal para descartar la presencia de S. aureus MR Examen odontolgico, ginecolgico y urolgico Serologa: CMV, VVZ, HSV, VEB, VHB, VHC, VIH, T. gondii, sfilis, Leishmania y micosis regionales si existen antecedentes de exposicin VACUNAS: Ttanos-Difteria, gripe, neumococo, Haemophilus influenzae tipo b, Hepatitis B, Vacuna inactivada de la polio (Modificada de Patel y Pay)
La exposicin remota o reciente a Strongyloides stercoralis debe suscitar una profunda investigacin de la presencia del parsito en las heces. Recomendamos la tcnica de Harada-Mori. Los pacientes potencialmente infectados deben recibir un curso de ivermectina o albendazol antes del trasplante. Se realizar tambin un examen fsico detallado y diversas pruebas complementarias entre las que pueden incluirse: una ecografa abdominal, una TC torcica o abdominal, radiografa de senos paranasales, anlisis de heces y orina, estudio del estado de portador de S. aureus resistente a meticilina (SAMR), examen oral, urinario/prosttico y ginecolgico. La colonizacin por SAMR en el momento de la ciruga del trasplante comporta un elevado riesgo de sufrir infeccin precoz por este microorganismo y por tanto, es conveniente intentar descolonizar a los pacientes antes del trasplante. Se investigar tambin la existencia de anomalas anatmicas que puedan constituir un problema cuando se inicie la inmunosupresin despus del trasplante. Entre ellas es conveniente investigar la existencia de enfermedad diverticular intestinal ya que esta puede originar graves problemas despus del trasplante. Hay autores que recomiendan realizar una colectoma pretrasplante en pacientes con enfermedad importante o con antecedentes de diverticulitis. Es deseable realizar las siguientes determinaciones serolgicas a todos los potenciales receptores de trasplante: CMV, VZV, HSV, EBV, HBV, HCV, VIH, T. gondii, sfilis y micosis endmicas si hay historia de exposicin. Se aadir serologa frente a HHV8 y HHV6 si es posible. Es extremadamente recomendable guardar un suero archivado tanto del donante como del receptor.
radiografa de trax debe ser examinada por un radilogo experto que nos informe sobre la presencia de signos de tuberculosis previa (pequeas calcificaciones, engrosamientos pleurales, etc.) que en nuestro pas son prcticamente sinnimos de contacto con la tuberculosis. En casos dudosos (PPD negativo pero historia de exposicin o radiografa sospechosa) puede ser necesario realizar estudios de anergia cutnea. Aunque no hay estudios que demuestren que los pacientes con test cutneos de sensibilidad retardada negativa se beneficien de la profilaxis con isoniacida, por analoga con otros grupos de poblacin puede considerarse su administracin. Antes de iniciar la administracin de isoniacida se obtendrn muestras para cultivo con el objeto Tabla 2. Vacunaciones en los receptores de trasplante Recomendadas
Hepatitis B (seronegativos) Hepatitis A (en receptores de trasplante heptico seronegativos) Varicela (nios seronegativos)
de poder detectar una posible infeccin activa. En los trasplantados hepticos se consultar siempre con un infectlogo para el adecuado manejo de las posibles complicaciones.
Vacunas
Se recomienda administrar antes del trasplante las siguientes vacunas: gripe, neumococo, H. influenzae, meningococo y hepatitis B (y hepatitis A en receptores de trasplante heptico) si no ha habido contacto previo. La mayor parte de los grupos de trasplante no administran an la vacuna de la varicela. Esta se recomienda ya en los nios seronegativos que esperan un trasplante.
Aconsejables
Gripe (anual) Neumococo H. influenzae En NIOS: meningococo, vacuna inactivada de la polio (im.) y difteria-tetnica (en <7 aos, difteria-ttanos-pertussis)
NO administrar
Triple vrica (parotiditis, rubeola y sarampin) Fiebre amarilla Fiebre tifoidea oral Varicela (postrasplante) Vacuna oral de la polio BCG
3. Profilaxis quirrgica y medidas generales de prevencin en el posttrasplante inmediato

Los pacientes trasplantados deben ser sometidos a las medidas de proteccin de barrera habi-
Prevencin de la tuberculosis
Idealmente la profilaxis frente a la tuberculosis se realizar antes del trasplante, aunque en la mayora de los casos se completa despus del mismo. Deben recibir un ao de isoniacida todos los trasplantados de rgano slido con un PPD o booster positivo (5 mm de induracin) o con una radiologa sugestiva de contacto previo con la tuberculosis. En trasplantados hepticos el riesgo de hepatotoxicidad hace ms difcil la profilaxis por lo que la mayor parte de los grupos prefieren adoptar una actitud conservadora (seguimiento del paciente). La duracin recomendada de la profilaxis con isoniacida es de 9-12 meses. Antes del trasplante se recogern cuidadosamente los datos sobre antecedentes familiares o personales de contacto con la tuberculosis. Se realizar una prueba de la tuberculina y si es negativa un booster (nueva prueba de la tuberculina en el brazo contrario una semana despus del primero) y una radiografa de trax. La 26
tuales. No es necesario mantener medidas de aislamiento estricto (filtros HEPA, mascarillas, calzas, etc). Se evitar el contacto cercano con pacientes con infecciones activas y se insistir en la poltica de lavado de manos. Los frmacos recomendados para la profilaxis quirrgica se muestran en la tabla 3
Tabla 3. Recomendaciones sobre la profilaxis quirrgica en el trasplantado

Trasplante Renal y cardaco Profilaxis recomendada Cefazolina 1-2 g en la induccin y cada 4-6 horas durante el acto quirrgico En alrgicos a penicilina, Vancomicina 1 g/12 h Cefazolina misma pauta que antes Ampicilina 1 g/4-6 h y Cefotaxima 1/8 h Ampicilina 1 g/4-6 h y Aztreonam 1/8 h En alrgicos a penicilina, Clindamicina 600 mg/6 h y Aztreonam 1 g/8 h Receptor no sptico: Amoxicilina-clavulnico 1 g/8 h y Aztreonam 1 g /8 h durante 1-3 das Receptor sptico: frmacos basados en los cultivos pretrasplante del receptor, incluyendo S. aureus Cuando los cultivos del receptor o del donante son positivos suele prolongarse el tratamiento a 10 das*
Heptico e Intestinal
Debe realizarse una anamnesis detallada dirigida especficamente a recabar datos de exposiciones a potenciales agentes infecciosos, antecedentes de viajes o residencia en el extranjero, transfusiones, contacto con animales, aficiones, accesibilidad a agua potable, contacto habitual con nios pequeos, hbitos dietticos, "hobbies", etc.
Pulmonar
* En este caso no se considera profilaxis, sino tratamiento 27

En los trasplantados renales y cardacos se suelen administrar dos a tres dosis de cefazolina. El paciente debe recibir la primera dosis en la induccin anestsica y otra cada 4-6 horas durante el acto quirrgico, si este es prolongado. Los trasplantados hepticos e intestinales suelen recibir frmacos de ms amplio espectro debido a la manipulacin realizada sobre el intestino y la va biliar. Las combinaciones ms utilizadas son ampicilina y cefotaxima o ampicilina y aztreonam. An as no existen estudios comparativos que demuestren su superioridad sobre el uso de cefazolina en la prevencin de la infeccin de la herida quirrgica. En alrgicos a penicilina puede administrarse clindamicina y aztreonam. El tiempo deseable de administracin es 24 horas, aunque hay grupos que llegan a las 72 horas. Tampoco en este campo existen datos definitivos en la literatura. Los trasplantados pulmonares tienen un alto riesgo de infeccin, por lo que suelen recibir antimicrobianos ms prolongados, seleccionados en base a la flora que colonizaba al receptor antes del trasplante. Los receptores no spticos (sin secreciones purulentas) suelen recibir amoxicilinaclavulnico y aztreonam durante 1-3 das. Los receptores spticos reciben frmacos basados en los cultivos pretrasplante, cubriendo siempre S. aureus. Cuando los cultivos del receptor o del donante son positivos suele prolongarse el tratamiento a 10 das. Por descontado la situacin particular de cada hospital puede modificar estas aproximaciones haciendo necesarias medidas adicionales como la administracin de vancomicina o teicoplanina en unidades con alto nivel de colonizacin por SARM, etc. Tanto la ciruga como el manejo postquirrgico deben ser exquisitos para evitar las lesiones tisulares, el acmulo de colecciones y la necesidad de reintervencin. La ventilacin mecnica, los tubos de drenaje, las sondas y catteres deben ser retirados lo antes posible. La hipotermia intra operatoria debe evitarse, ya que se ha demostrado que incrementa el riesgo de sufrir infeccin por CMV, mientras que el calentamiento activo de los pacientes parece tener un efecto beneficioso. La eficacia real de la descontaminacin intestinal selectiva con quinolonas o con orabase no se han evaluado correctamente en esta poblacin, ya que no existen suficientes series comparativas. Los resultados ms favorables se obtuvieron en pacientes que por su situacin en la lista de trasplante heptico comenzaron a recibir desconta28 minacin intestinal tres das antes del trasplante y sobre todo en la prevencin de las infecciones causadas por bacilos gramnegativos.
4. Profilaxis antiviral
Los receptores de trasplante de rgano slido recibirn vacunacin anual contra la gripe. Debe prevenirse la adquisicin nosocomial de virus respiratorios impidiendo el acceso a personal o visitantes con manifestaciones clnicas de dichas infecciones. Considerando la naturaleza relativamente benigna de las infecciones por Herpes simple consideramos preferible la administracin de tratamiento a los pacientes que desarrollan estomatitis herptica. La varicela puede ser prevenida en pacientes seronegativos que han entrado en contacto con pacientes con varicela o con zoster. En estos casos se recomienda la administracin precoz de globulina hiperinmune (Gammalonga varicela-zona , laboratorios Alonga; en 50 kg, 125 UI/10 kg im; en >50 kg, 625 UI/10 kg im). Dadas las dificultades que existen para conseguir este preparado en la actualidad, alternativamente se puede utilizar una gammaglobulina polivalente. El virus de Epstein Barr se ha relacionado con la aparicin de linfomas despus del trasplante. No existen en la actualidad medidas profilcticas claras frente a dicho virus. La antigenemia frente a HHV-6 es frecuente (32%) tras el trasplante heptico. Este virus se ha relacionado con cuadros de encefalitis, neumonitis y supresin medular. Adems incrementa de forma significativa el riesgo de sufrir infeccin por CMV. An as, no existen recomendaciones sobre la prevencin de infeccin por este virus. El virus HHV-8 es el causante del sarcoma de Kaposi. Su incidencia en nuestra poblacin de trasplantados es del 0,5%. No existen todava recomendaciones profilcticas al respecto. La recidiva de la hepatitis C en los trasplantes hepticos es un hecho casi universal. Tradicionalmente no se administraba profilaxis frente a dicha contingencia, sino tratamiento de algunos pacientes con reinfeccin. Actualmente se estn llevando a cabo diversos protocolos que estudian la utilidad de la profilaxis con interferon y con ribavirina. Esta aproximacin debe realizarse en el seno de protocolos bien diseados, ya
que tiene frecuentes efectos secundarios, un coste elevado, y no estn an establecidos ni sus indicaciones concretas, ni la pauta ideal. Con respecto a la hepatitis B, en los pacientes seronegativos vacunados se medirn los niveles de anti-HBs de forma peridica para administrar dosis de recuerdo de la vacuna cuando sea preciso. La profilaxis de la recidiva de hepatitis B en el trasplantado heptico suele realizarse con inmunoglobulinas. La duracin de la misma no est establecida. El uso de antivirales est en fase de evaluacin clnica. La profilaxis frente a citomegalovirus (CMV) es uno de los aspectos ms importantes y controvertidos del manejo del paciente trasplantado por su alta frecuencia y su relacin con otras enfermedades oportunistas y con la disfuncin crnica del injerto. El mtodo ms habitual es la administracin de antivirales. En la tabla 4 presentamos las pautas ms utilizadas. La profilaxis frente a CMV es obligada en trasplantes de alto riesgo, como el pulmonar o intestinal, y muy recomendable en receptores de cualquier tipo de trasplante que sean seronegativos y reciban un donante seropositivo o hayan precisado un gran nmero de transfusiones o tras episodios de rechazo tratados con sueros antilinfocitarios. Si un grupo de trasplante decide no realizar profilaIndicacin Muy recomendable Grupo de pacientes
xis universal en estas circunstancias, deber efectuar un estrechsimo seguimiento de sus pacientes. En trasplantados seropositivos de riesgo intermedio (heptico y cardaco) la profilaxis es opcional y en los de bajo riesgo (renal) no suele realizarse de forma sistemtica. Dado que existen muchas posibilidades para realizar profilaxis frente a CMV y que no existen datos definitivos en la literatura que nos permitan adoptar unilateralmente una recomendacin, hemos credo conveniente presentar al lector algunos de los datos de la literatura. Es siempre deseable evitar el contacto con CMV exgeno y se recomienda administrar los hemoderivados a travs de filtros leucocitarios. Cuando coinciden un donante y un receptor seronegativos, el mtodo ms eficaz para evitar la infeccin es evitar el contagio transfundiendo productos hemticos tambin seronegativos, lo que no siempre es posible. La vacuna anti-CMV con virus vivos atenuados se ha ensayado en algunas series, aunque no est disponible en Espaa. Demostr cierta eficacia (disminucin de la gravedad de la infeccin) en receptores seronegativos que recibieron un trasplante renal de un donante seropositivo. Adems, la supervivencia del injerto a los 3 aos fue superior entre los pacientes vacunados que entre los que recibieron placebo.
Pauta recomendada
R () con D (+) o politrasfundidos Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) 14 d-3 m Ganciclovir IV 14 d - 3 m+ g globulina (7 dosis) Valaciclovir (en el T. Renal) Ganciclovir oral (1g/8 h) 3 m (no debe usarse si hay replicacin viral) 1 T. de pulmn o intestino R (+) de rganos distintos al pulmn y al intestino Rechazo que precisa suero antilinfocitario Pacientes asintomticos con alta replicacin viral Pacientes asintomticos con replicacin viral de bajo nivel Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) un mnimo de 6 s Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) 1-3 m Ganciclovir oral (1g/8 h) 3 m (no debe usarse si hay replicacin) 1 Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) 14 d o hasta ausencia de replicacin
Muy recomendable Opcional
Muy recomendable
Muy recomendable
Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) 14 d o hasta ausencia de replicacin
Opcional
Ganciclovir IV (5 mg/kg iv/12 h) 14 d o hasta la negativizacin de la replicacin
No aprobado todava para esta indicacin en nuestro pas.
R: Receptor
D: Donante
Tabla 4. Profilaxis y tratamiento anticipado frente a CMV La administracin de inmunoglubulinas, hiperinmunes (IG-CMV) o no hiperinmunes (IG) con fines profilcticos sigue siendo objeto de discusin. La ausencia de estudios comparativos bien diseados y las mltiples pautas utilizadas dificulta extraordinariamente la extrac29 cin de conclusiones vlidas. Adems, el empleo de inmunoglobulinas puede reducir la utilidad del diagnstico serolgico. Su uso ha sido estudiado en diversos tipos de transplante, logrando, por lo general, una reduccin de las tasas de enfermedad por CMV y en el caso del

trasplante renal una disminucin en el nmero de sobreinfecciones fngicas y parasitarias. En pacientes seronegativos con donante seropositivo su uso ha logrado reducir la tasa de enfermedad a un 13-17% y parece ser tambin de utilidad en pacientes que precisan aumento de la inmunosupresin. Nosotros recomendamos su empleo conjuntamente con ganciclovir. Otro tema sujeto a amplia discusin es si es preciso utilizar inmunoglobulina hiperinmune o se pueden obtener los mismos resultados con la policlonal, cuyo precio es mucho menor. Diferentes grupos han observado tasas similares de anticuerpos en ambas preparaciones, aunque en la gammaglobulina hiperinmune se supone que existe menos variacin entre los lotes. En un metaanlisis de la profilaxis con inmunoglobulinas en receptores de trasplante no se observaron diferencias entre el uso de inmunoglobulina hiperinmune y polivalente. Una desventaja de la globulina no hiperinmune es la necesidad de infundir volmenes superiores (1000 mg/kg vs. 150 mg/kg) lo que puede comportar un riesgo en determinados pacientes. Aciclovir oral a altas dosis (3200 mg/d), slo o junto con globulina hiperinmune, ha mostrado moderada eficacia en la disminucin de la infeccin primaria por CMV en trasplantados de rgano slido, aunque el efecto disminuye significativamente cuando la pauta de inmunosupresin incluye anticuerpos antilinfocticos. Actualmente no se recomienda su uso en la profilaxis frente a CMV. La administracin de valaciclovir durante 90 das a trasplantados renales seronegativos con donante positivo redujo la incidencia de infeccin por CMV y la de otras infecciones oportunistas disminuyendo adems los costes. En nuestro pas valaciclovir no est an aprobado para este uso. En un reciente metaanlisis de los estudios randomizados sobre profilaxis con aciclovir o valaciclovir en trasplantes de rgano slido, fundamentalmente renales, se sugiere que su uso reduce la incidencia de enfermedad por CMV, las infecciones oportunistas, el rechazo agudo e incluso la mortalidad. La administracin de ganciclovir intravenoso durante perodos de tiempo prolongados (3-6 meses) es una medida extremadamente eficaz, aunque plantea indudables problemas de manejo tanto para el paciente como para el hospital. La administracin de ganciclovir intravenoso durante periodos ms breves (14 das) ha demostrado ser eficaz en la prevencin de la enfermedad primaria y de la reactivacin sintomtica en receptores seropositivos que reciben OKT3. Ganciclovir intravenoso administrado durante 30 das a trasplantados cardacos reduce las reactivaciones (46% vs. 9%), aunque no previene adecuadamente la infeccin primaria (29% vs. 35%). Por tanto en este caso recomendamos la asociacin de gammaglobulina (Tabla 4). Ganciclovir oral ha demostrado su eficacia en la prevencin de CMV en el trasplante renal y heptico. Se recomienda la administracin de 1.000 mg/8 h durante los tres primeros meses posttrasplante. No debe utilizarse en pacientes con replicacin viral, dado que induce la aparicin de resistencias al tratamiento. En nuestro pas an no es posible recetar libremente este frmaco para esta indicacin y ha de tenerse tambin en cuenta el gran nmero de comprimidos que han de recibir los pacientes. En los enfermos seropositivos, la tendencia actual est a favor de la realizacin de un tratamiento anticipado presintomtico basado en la realizacin de antigenemias o PCR seriadas. El tratamiento se administra durante 2 3 semanas o hasta que los marcadores de laboratorio de vigilancia se negativizan. Esta poltica permite reducir el nmero de pacientes que reciben tratamiento. Algunas de las desventajas son la necesidad de tener al paciente disponible para realizar los cultivos de seguimiento, el coste que estos cultivos conllevan, y la posibilidad de que algunos pacientes escapen a la deteccin de la infeccin y desarrollen enfermedad, ya que no existen tcnicas diagnsticas con sensibilidad y especificidad del 100%. Adems, en un porcentaje significativo de pacientes la primera evidencia de infeccin subclnica coincide con la aparicin de los sntomas de enfermedad, por lo que estos receptores se escapan a la prevencin de la infeccin. Foscarnet no suele utilizarse en la profilaxis.
dencia de este tipo de complicaciones es muy baja en las series actuales. Por este motivo la mayor parte de los grupos ha desestimado su uso generalizado en la actualidad.
6. Profilaxis antifngica
Los pacientes con antecedentes de exposicin a los agentes causantes de micosis regionales deben recibir profilaxis con azoles durante el periodo de mxima inmunosupresin. No estn establecidas las pautas de actuacin en enfermos con antecedentes de exposicin a otros hongos, como Penicillium marneffeii. Se recomienda realizar profilaxis frente a Candida en trasplantados hepticos de alto riesgo (reintervencin, transfusiones masivas, colonizacin previa, insuficiencia renal o disfuncin del injerto) y en los pancreticos. Tanto la administracin de fluconazol (100-400 mg/d durante 21-60 das) como de anfotericina liposomal (1 mg/kg/d durante 5 das) han demostrado su eficacia y buena tolerancia en este campo. En el caso de utilizar fluconazol se prestar especial atencin a los niveles de ciclosporina y a la toxicidad neurolgica. Por el contrario, la prevencin de las infecciones causadas por hongos filamentosos no est generalizada. La medida ms recomendada es la de mantener las reas de trasplante protegidas de inculos masivos como los que se producen durante la realizacin de obras de acondicionamiento. No es necesario utilizar filtros HEPA como en los pacientes neutropnicos. La eficacia de la administracin de antifngicos (itraconazol o anfotericina B) no est bien demostrada, aunque existen datos sobre la eficacia de itraconazol en trasplante heptico y cardaco. Puede considerarse su uso en situaciones de alto riesgo (centros con elevada incidencia o brotes). Estn realizndose estudios sobre la eficacia del tratamiento anticipado de estas infecciones basados en datos clnicos o de laboratorio. La existencia de nuevas formas disponibles (itraconazol en solucin oral y en formulacin intravenosa) permitirn definir mejor el papel de esta medida en el futuro. Si se utiliza itraconazol (400 mg/da) es preciso evitar la administracin concomitante de frmacos que disminuyen sus niveles, monitorizar los niveles de ciclosporina y medir los niveles sricos del frmaco. Los trasplantados pulmonares se benefician de recibir anfotericina B nebulizada (6 mg/8 h 4 m y posteriormente cada 24 h de por 31
vida) como profilaxis frente Aspergillus spp. La profilaxis ms extendida es el empleo de cotrimoxazol para prevenir las infecciones por P . carinii. Su espectro de actividad incluye tambin a Listeria spp., Nocardia spp. y Legionella spp., entre otros. Recomendamos administrar profilaxis universal frente a P carinii, en todos los tipos . de trasplante de rgano slido, excepto en el trasplante renal. Cotrimoxazol puede administrarse en varias pautas (1 comprimido de Septrim forte/12 horas los sbados y domingos, 1 comprimido de Septrim forte al da 3 das por semana, 1 comprimido de Septrim diario, etc). Los pacientes que presentan problemas con este frmaco pueden recibir Fansidar (pirimetamina/sulfadoxina), atovaquona o pentamidina nebulizada. Es preciso recordar que estos medicamentos no tienen actividad suficiente frente a Toxoplasma spp. La profilaxis debe iniciarse despus de la ciruga y cubrir al menos el perodo de mximo riesgo (6-12 primeros meses). Hay grupos que la mantienen de por vida o que la reinician cuando los pacientes sufren un rechazo importante o precisan ms de 10 mg de prednisona diarios. Es importante recordar que esta profilaxis no erradica a P carinii, por lo que sla. mente es eficaz mientras se est administrando. La profilaxis secundaria no est recomendada.
7. Profilaxis antiparasitaria
Los trasplantados cardacos seronegativos frente a Toxoplasma spp. que reciben un rgano seropositivo deben recibir pirimetamina (con cido folnico) durante las 6 primeras semanas posttrasplante. Dado que esta pauta tambin es activa como profilaxis de la infeccin por P carinii el paciente no suele recibir cotrimo. xazol las primeras semanas. Cuando se finalice su administracin debe iniciarse el empleo de cotrimoxazol. En el resto de los trasplantes la tasa de transmisin es menor, por lo que la administracin de profilaxis es opcional. Si no se realiza profilaxis es necesario realizar vigilancia clnica y serolgica del paciente.
5. Otras profilaxis antibacterianas

Como ya hemos comentado, se recomienda la administracin de la vacuna neumoccica antes del trasplante slido, aunque su eficacia no es completa. Se recomienda revacunar, una sola vez, a los pacientes a los 5 aos de la primera dosis. Clsicamente se ha recomendado realizar profilaxis frente a las infecciones urinarias en los receptores de trasplante renal, aunque la inci-
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32

Protocolos Clínicos SEIMC X - Infecciones en El Paciente Trasplantado

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Editores: J.M. Aguado, B. Almirante, J.

C. Lumbreras J. Gavald J.M. Cisneros P. Muoz

Infecciones en el paciente trasplantado

Infeccin bacteriana Infeccin vrica

X Infecciones en el paciente trasplantado

2. Manejo inicial del paciente

Protocolos Clnicos SEIMC

Infecciones en el paciente trasplantado

Otras infecciones Bacteriemia primaria Neumona

Neumona Bacteriemia primaria Pielonefritis Colitis pseudomembranosa

Tabla 3. Principales infecciones bacterianas en los receptores de trasplante 4

Protocolos Clnicos SEIMC

Infecciones en el paciente trasplantado

Interaccin sobre Ciclosporina

Tratamiento emprico de los principales sndromes clnicos de etiologa bacteriana comn.

Protocolos Clnicos SEIMC

Infecciones en el paciente trasplantado

Pielonefritis aguda - Comunitaria - Nosocomial Infeccin intraabdominal - Comunitaria - Nosocomial

Protocolos Clnicos SEIMC

X Infecciones en el paciente trasplantado

Infeccin por citomegalovirus

2. Infecciones por herpesvirus

Protocolos Clnicos SEIMC

Infecciones en el paciente trasplantado

Infeccin por el virus varicela-zoster

Infeccin por el virus Herpes simple

Infeccin por el virus Herpes tipo 8 (herpes asociado al Sarcoma de Kaposi)

Infeccin por el virus Herpes humano tipo 6

Infeccin por el Virus de Epstein-Barr:

Protocolos Clnicos SEIMC

Infecciones en el paciente trasplantado

5. Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana

Virus del herpes simple mucocutneo leve mucocutneo grave y visceral

Virus varicela-zoster localizado en un dermatoma Varicela o zster diseminado**

Famciclovir (500 mg/8h/10 das), Valaciclovir (1g/8h/7 das)

Citomegalovirus sin afectacin visceral con afectacin visceral neumonitis

Virus herpes humano tipo 6

Virus herpes tipo 8

Protocolos Clnicos SEIMC

Linfoma monoclonal polimorfo de clulas B

Infecciones en el paciente trasplantado

Virus Adenovirus Influenza Neumona por influenza Parainfluenza

Tratamiento de eleccin No existe Amantadina 100-200 mg/da* Rimantadina 200-300 mg/da*

Ribavirina es activo "in vitro"

Tabla 1. Incidencia y etiologa de la infeccin fngica en el receptor de un trasplante de rgano slido.

Protocolos Clnicos SEIMC

Infecciones en el paciente trasplantado

Necesidad de coledocoyeyunostoma para anstomosis biliar Necesidad de ms de 40 U de derivados hemticos

Estancia en UCI superior a cinco das

Insuficiencia renal y hemodilisis Inmunosupresin elevada Infeccin por CMV

Protocolos Clnicos SEIMC

Infecciones en el paciente trasplantado

Tratamiento de las infecciones por Candida spp.

Tratamiento de la aspergilosis invasora

keto, itra keto, itra keto, itra keto, itra itra

Itraconazol 14-21 d Anfotericina B 7 d

keto keto, fluco, itra keto, itra itra keto, itra

Ab-L: Anfotericina B liposomal, ABCL: Anfotericina B complejo lipdico; * Si la pO2 < 70 mm Hg

Tabla 4. Tratamiento de las infecciones por Candida spp., C. neoformans y P carinii .

Protocolos Clnicos SEIMC

Infecciones en el paciente trasplantado

Tratamiento de las infecciones por Cryptococcus neoformans.

Tratamiento de las infecciones por otros hongos filamentosos