ENTREVISTA

Os OGMs como biofbricas de medicamentos

Entrevista concedida a Lucas Tadeu Ferreira
Foto: Cludio Bezerra

Plantas e animais transgnicos na cura de doenas

Cientistas da Embrapa Recursos Genticos e Biotecnologia e do Centro de Biologia Molecular e Engenharia Gentica, da Universidade de Campinas Unicamp, esto desenvolvendo projetos de pesquisa com variedades de soja modificadas geneticamente que contm genes capazes de produzir protenas de interesse farmacolgico, como o hormnio do crescimento humano e a insulina, empregada no controle e combate a diabetes. Os resultados finais destes projetos no tm por objetivo fazer com que as pessoas ao ingerirem a soja modificada geneticamente contendo as protenas de interesse, ou seus derivados, venham a resolver seus problemas de nanismo ou de diabetes. A soja dever funcionar como uma espcie de fbrica de medicamentos, ou seja, o que os cientistas chamam de biofbrica, de onde sero extradas e purificadas as protenas para a aplicao medicinal, depois de realizados todos os testes e experimentos cientficos, alm, bvio, de rigorosa avaliao da biossegurana, segundo a legislao especfica vigente no nosso Pas. Mas as pesquisas com OGMs que visam a construir biofbricas de frmacos no param por a: num simples canteiro de uma horta de alface poder estar, num futuro bem prximo, a imunizao e at mesmo a erradicao da leishmaniose, doena que ocorre com muita freqncia nas regies Norte e Nordeste do Brasil, e em muitos pases pobres e remediados. Esta doena causa srias erupes na pele, alm de problemas nas cartilagens das pessoas acometidas por este mal. que os cientistas da Embrapa, desta vez em colaborao com os professores e cientistas da conceituada Universidade Federal de Minas Gerais UFMG, esto tambm desenvolvendo, h mais de dois anos, um projeto de pesquisa que visa a produzir e disponibilizar uma espcie de vacina, a partir de variedades de alfaces modificadas geneticamente, que, espera-se, permitir a imunizao desta doena. O antgeno gene que produz o anticorpo da leishmaniose - foi isolado e introduzido no genoma da alface pelo processo da tecnologia do DNA recombinante. Estas pesquisas j esto bem adiantadas. possvel que, ainda no ano de 2001, sero iniciados os primeiros testes com camundongos. O fato que as potencialidades de aplicao da tecnologia do DNA recombinante, tanto na agricultura, como sade na humana, entre muitas outras reas, so ilimitadas e os seus benefcios incalculveis do ponto de vista econmico e social. Na prtica, a corrida da biotecnologia moderna s est comeando, e dever,
4 Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento - n 20 - maio/junho 2001

sem dvida, se acelerar como a velocidade da luz nas prximas dcadas deste novo milnio que se inicia. Outros exemplos desta corrida biotecnolgica so os animais transgnicos, de interesse zootcnico, que esto sendo pesquisados por estes mesmos cientistas da Embrapa e que tambm devero ser transformados em verdadeiras biofbricas de medicamentos. Estes animais podero, provavelmente, e num futuro prximo, permitir a cura, quem sabe, da AIDS e do cncer, por exemplo. o que veremos nas prximas linhas. Logo que anunciou para o mundo o nascimento, na sua fazenda experimental de Braslia, da Vitria, o primeiro bovino clonado no Brasil e o quinto no mundo este nascimento foi divulgado na edio anterior desta revista, Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento, com a entrevista do cientista Rodolfo Rumpf - a Embrapa Recursos Genticos e Biotecnologia passou a desenvolver tambm pesquisas que visam desenvolver biofbricas de animais transgnicos, para produzir, por exemplo, no leite, protenas de interesse medicinal. As primeiras linhas desta pesquisa j foram at escolhidas pelos cientistas da Embrapa: um anticorpo que poder ser utilizado no combate ao cncer e fibrose cstica. Da mesma forma que os vegetais, as pessoas no vo ingerir o leite diretamente para se curarem ou se prevenirem das doenas. As protenas de interesse medicinal sero produzidas no leite, extradas e purificadas. Os animais transgnicos, assim como as plantas, devero agir apenas como biofbricas na produo de frmacos. Enfim, este assunto OGM-biofbrica de vegetais e animais de medicamentos , sem dvida, extenso, polmico, fascinante e complexo. Envolve aspectos polticos, ideolgicos, econmicos, religiosos, entre muitos outros. Neste simples texto seguido de uma entrevista, a revista BIOTECNOGIA Cincia & Desenvolvimento no pretende esgot-lo. Ao contrrio, voltar sempre que preciso a este tema para melhor informar e esclarecer os seus leitores, estudantes e pesquisadores. Assim, para falar destas pesquisas, das suas potencialidades de aplicao na sade humana e na agricultura, dos projetos de biofbricas com plantas e animais que coordena, das parcerias que viabilizam estas pesquisas, entre muitos outros tpicos correlacionados com OGMs, o cientista Elbio Rech, que lder de vrios projetos com OGMs, da EMBRAPA Recursos Genticos e Biotecnologia, concedeu esta entrevista a Lucas Tadeu Ferreira para esta edio da revista BIOTECNOLOGIA Cincia & Desenvolvimento. Elbio Rech engenheiro agrnomo e mestre em fitopatologia pela Universidade de Braslia (UnB); possui curso de doutoramento em gentica celular e molecular pela Universidade de Nottingham, Inglaterra.

BC&D Cite algumas pesquisas com espcies vegetais e organismos geneticamente modificados OGMs - que esto sendo desenvolvidas atualmente na Embrapa. Elbio Rech - A Embrapa vem desenvolvendo projetos e tecnologias que objetivam introduo e expresso de genes de valor econmico em diferentes espcies vegetais. Como exemplos de projetos em desenvolvimento, podemos citar, entre outros: a soja tolerante a diferentes classes de herbicidas, o feijo, mamo e batata resistentes a vrus, a banana resistente a fungos. BC&D - Quais os mercados potenciais para a utilizao das novas tecnologias dos OGMs? Elbio Rech Os mercados so ilimitados. Resumindo, podem ser identificadas vrias caractersticas biolgicas, que a tecnologia de OGM tem o potencial de modificar e agregar valores. Estas caractersticas, por exemplo, envolvem tolerncia a herbicidas, resistncia a insetos, melhoria da qualidade dos produtos, tolerncia a estresses biticos e abiticos, aumento de produtividade, produo de protenas e alimentos funcionais, e a utilizao de plantas e animais como biofbricas de medicamentos. Entretanto, fundamental uma reviso dos modelos econmicos para adaptao a estas novas tecnologias. Qualquer produto colocado no mercado que no esteja em consonncia com as suas demandas efetivas, dificilmente ter chances de sustentao e crescimento. BC&D Por que a Embrapa, empresa que goza de excelente conceito no Brasil e no mundo, decidiu pesquisar os produtos transgnicos? Elbio Rech - Presenciamos uma era onde o domnio do conhecimento diretamente convertido em poder de negociao, e onde a efetiva conduo e desenvolvimento da cincia ocupa um lugar determinante no processo de globalizao. As demandas de mercado tm sido respondidas e

muitas destas solucionadas atravs da gerao de novas variedades produzidas atravs dos programas de melhoramento. A utilizao da engenharia gentica constitui uma ferramenta fundamental para a agregao de valor aos produtos lanados no

mercado e possibilita, ainda, prosseguir no caminho dos avanos tecnolgicos na busca de competitividade. Em adio, sua utilizao parte de um processo dinmico de avano tecnolgico.

"A utilizao de animais transgnicos como biofbricas constitui uma rota efetiva para a produo de biomolculas de alto valor agregado em larga escala e baixo custo. Existe um mercado global em crescimento para as diferentes classes de protenas recombinantes produzidas principalmente na glndula mamria"
BC&D Como estas pesquisas podem contribuir para amenizar a questo da fome no mundo, a mdio e longo prazo? Elbio Rech - No objetivo da biotecnologia oferecer solues imediatas e significativas para amenizar o problema da fome no mundo. Este , na minha opinio, um problema gravssimo, que defrontamos em nossa sociedade, principalmente nos pa-

ses em desenvolvimento, e que j poderia ter sido solucionado, atravs da vontade poltica e humanitria, apesar de que, at hoje, estes interesses tenham sido antagnicos, em termos prticos. preciso, entretanto, entender que como modelo vivel de desenvolvimento, a utilizao associada das chamadas novas tecnologias, como a biotecnologia, a microeletrnica, os novos materiais, a automatizao e a informao, devero formar a base sustentvel do desenvolvimento em nosso planeta. Em relao biotecnologia, especialmente quanto manipulao da tecnologia do DNA recombinante, tambm denominada engenharia gentica, gostaria de exercitar um raciocnio: como produziremos alimentos suficientes para uma populao duas vezes superior, se hoje tentssemos aumentar em cerca de 50% a produo dos nossos alimentos bsicos?, provavelmente no conseguiramos atravs do aumento de produtividade. Para tanto, e como uma opo no-vivel, precisaramos de uma expanso da fronteira agrcola de maneira intensiva, depredadora e de massivas imigraes, o que resultaria em impactos ainda mais deletrios nossa biodiversidade. BC&D Os OGMs podem contribuir tambm na cura de doenas, como a AIDS e o cncer? Elbio Rech - A manipulao da tecnologia do DNA recombinante ter um papel fundamental na luta contra as mais diferentes doenas e enfermidades que afetam nossa sobrevivncia. No atravs dos OGMs diretamente, mas atravs da possibilidade do desenvolvimento de testes de diagnsticos extremamente mais precisos do que os de hoje utilizados. E, mais importante, devero possibilitar a deteco das anomalias antes mesmo de seu aparecimento, ou em estados iniciais do seu desenvolvimento. Este fato dever facilitar sobremaneira os futuros tratamentos. Em adio, o grande potencial que a terapia gnica promete dever constituir-se em ferramentas fundamentais para a melhoria de nossa qualidade de vida.
5

Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento - n 20 - maio/junho 2001

BC&D De que forma as plantas transgnicas podem se transformar em fbricas de medicamentos? Elbio Rech - A utilizao de plantas como biofbricas oferece vantagens em relao a outros sistemas de produo de protenas heterlogas, como bactrias e clulas em cultura. Principalmente em relao possibilidade de produo em larga escala e reduzido custo de produo comparado capacidade de fermentao pelos sistemas existentes. Devido ao fato de que as folhas apresentam um elevado teor de gua e alta atividade proteoltica, sendo pouco apropriadas para o acmulo de protenas. Em adio, protenas recombinantes que so expressas em tecidos verdes, geralmente no podem ser estocadas aps a extrao, caso no sejam imediatamente congeladas ou purificadas. Entretanto, as sementes como so rgos naturais de acmulo de protenas por longos perodos sem que ocorra degradao, podem ser consideradas os candidatos ideais para esta finalidade. Como principais candidatos podem ser citadas as sementes de soja, feijo e milho. Um artigo detalhado sobre o assunto, foi publicado recentemente em edio anterior da revista BIOTECNOLOGA Cincia & Desenvolvimento pelo Dr. Adilson Leite, da Universidade de Campinas SP. BC&D De que forma os animais transgnicos tambm podem se transformar em biofbricas de frmacos? Como se d este processo de produo de medicamentos a partir de animais? Elbio Rech - A utilizao de animais transgnicos como biofbricas constitui uma rota efetiva para a produo de biomolculas de alto valor agregado em larga escala e baixo custo. Existe um mercado global em crescimento para as diferentes classes de protenas recombinantes produzidas principalmente na glndula mamria. As tecnologias para a produo de protenas recombinantes de valor farmacutico tm estado baseadas na cultura de clulas de mamferos in
6

vitro ou produo em microrganismos. Atualmente, a utilizao de animais transgnicos tm demonstrado ser altamente eficientes para a produo de protenas recombinantes no

"Como produziremos alimentos suficientes para uma populao duas vezes superior, se hoje tentssemos aumentar em cerca de 50% a produo? ... Para tanto, e como uma opo no-vivel, precisaramos de uma expanso da fronteira agrcola de maneira intensiva"
leite, em larga escala e custo reduzido, os quais tm recebido aceitao pelas agncias de regulamentao responsveis pela produo de frmacos. As principais plataformas tecnolgicas existentes em relao utilizao de animais como biofbricas esto restritas a alguns poucos institutos de pesquisa e empresas privadas situados nos Estados Unidos e Europa. fundamental o estabelecimento dos sistemas requeridos

nvel de produo de leite e protena. O leite de caprinos e bovinos tem sido extensivamente caracterizados em nvel bioqumico, fato que facilita o desenvolvimento das etapas para a purificao de protenas recombinantes. A glndula mamria pode ser considerada, atualmente, o melhor bioreator disponvel. Estudos extensivos tm demonstrado a possibilidade da produo de uma grande variedade de protenas recombinantes no leite, muitas delas so protenas complexas, como o IGFI humano, hGH, lysozima humana, lactoferrina humana, eritropoetina humana, hormnio da paratireide humano. Alm disso, capaz de produzir protenas recombinantes com uma densidade celular at 1000 vezes maior, comparada com a utilizao de clulas em cultura em bioreatores. A glndula mamria capaz de produzir dezenas de gramas de protena recombinantes por litro de leite por dia. Sistemas de produo que utilizam clulas em cultura podem produzir no mximo 1-2 gramas, ou mais tipicamente 100-200 mg por litro por dia. Tendo como exemplo uma cabra, sua produo diria de leite tipicamente 2-4 litros, contendo 10 ou mais gramas de protena recombinante por litro, podendo esta prover mais matria-prima de protena recombinante do que um bioreator de 1000 litros. BC&D Especificamente, qual o mercado existente hoje para viabilizar a produo de frmacos a partir de OGMs? Elbio Rech - Em termos econmicos, existe um mercado global em expanso para diferentes classes de protenas recombinantes expressadas no leite. Algumas vezes os requerimentos projetados excedem 100 kg. O mercado anual para antitrombina III, utilizada no tratamento da deficincia (hereditria) adquirida de antitrombina III, de aproximadamente 70 kg, a um custo de US$ 2000-6000 o grama, segundo a IMS America Ltd. (Plymouth Meeting, MA). No caso da alfa-antripsina, indicada para o tratamento da fibrose cstica, o mercado se aproxima a US 30-50 milhes, sendo que 350 kg so utilizados so-

"A glndula mamria capaz de produzir dezenas de gramas de protena recombinantes por litro de leite por dia. Sistemas de produo que utilizam clulas em cultura podem produzir no mximo 1-2 gramas"
para a efetiva produo de protenas recombinantes no leite de animais transgnicos, aqui na Amrica Latina, como uma das estratgias tecnolgicas. Neste contexto, as espcies de caprinos e bovinos so candidatos importantes para a produo de protenas recombinantes, devido ao alto

Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento - n 20 - maio/junho 2001

mente nos Estados Unidos, de acordo com a IMS. Para protenas recombinantes em larga escala, o plasma Fator VIII e IX, o mercado anual de aproximadamente 5-10 kg. De acordo com World Federation of Hemophilia (Montreal, Canad), a venda atual de Fator IX de aproximadamente US$190 milhes nos Estados Unidos. O Fator VIII de aproximadamente US$ 2 bilhes. O mercado potencial para os produtos mencionados tem sido limitado pelo suprimento de plasma. BC&D Explique melhor quais os medicamentos que o senhor est tentando desenvolver na Embrapa com os OGMs, em que fase se encontram estas pesquisas e por que foram escolhidos estes produtos? Elbio Rech - As principais plataformas tecnolgicas existentes em relao utilizao de ovinos, caprinos e bovinos como biofbricas, esto restritas a um reduzido nmero de empresas privadas e algumas universidades situadas principalmente nos Estados Unidos e Europa. Para ns, fundamental o estabelecimento dos sistemas requeridos para a efetiva produo de protenas recombinantes no leite de animais transgnicos, no Brasil, como uma das estratgias tecnolgicas. O nosso projeto prope como modelo a expresso da protena alfa-1-antitripsina e do anticorpo scFv anti-Tn em glndulas mamrias de caprinos e bovinos. BC&D Quais so os seus principais parceiros nestas pesquisas, no Brasil, e no exterior? Elbio Rech - O desenvolvimento das pesquisas em questo tem sido viabilizadas atravs de projetos e aes multidisciplinares e multiinstitucionais, as quais enfatizo, constituem-se a base imperativa para o alcance efetivo de produtos advindos da tecnologia do DNA recombinante e outras tecnologias. O Centro de Biologia Molecular e Engenharia Gentica da Universidade de Campinas e o Departamento de Bioqumica e Imunologia da Universidade Federal de

Minas Gerais so os nossos principais parceiros em relao utilizao de plantas e animais como biofbricas para a produo de frmacos.

totalmente seguros? Que testes e anlises sero realizados para confirmar esta segurana? Elbio Rech - Sim, este fato tem sido comprovado atravs da comercializao de diferentes produtos, como o hormnio do crescimento humano recombinante produzido em clulas em cultura e bactrias, e vacinas como a da hepatite B. Entretanto, importante mencionar que, antes de que qualquer produto possa chegar ao mercado, existe a necessidade de extensivas anlises de sua atividade e comprovaes de segurana alimentar e ambiental, previamente regulamentadas pelas instituies competentes. No caso especfico da utilizao de animais como biofbricas, existem alguns critrios bsicos para o sucesso da produo de protenas recombinantes, como a eficiente expresso da protena recombinante no leite; a integrao estvel do transgene no animal hospedeiro; a transmisso efetiva do transgene para sua prognie; a recuperao da protena em larga escala e pureza; a apropriada confirmao da estrutura, estabilidade, bioatividade e cintica da protena recombinante e a regulamentao. BC&D Vale a pena ser um cientista que pesquisa produtos to polmicos os OGMS e, pior, de difcil aceitao pela sociedade? Elbio Rech - O tema transgnico, atualmente, tem suscitado muita polmica, em todo o mundo, mas, em breve, o cenrio poder no ser este de agora. Acredito que toda a discusso em torno da tecnologia dos transgnicos e seus aspectos potenciais e hipotticos impactos que podero porventura ocorrer sero efetivamente de um enorme valor para o desenvolvimento de nossa sociedade. No em relao especificamente a esta tecnologia, mas a sua expanso para todas as tecnologias que temos feito uso hoje, sem muitas vezes procedermos a uma correta avaliao. Tenho convico de que, daqui pra frente, ficaremos cada vez mais exigentes em relao aos produtos e processos disponibilizados para consumo humano.
7

"A tecnologia do DNA recombinante ter um papel fundamental na luta contra as mais diferentes doenas... no atravs dos OGMs diretamente, mas atravs do desenvolvimento de testes de diagnsticos mais precisos, e, mais importante, devero possibilitar a deteco das anomalias antes mesmo de seu aparecimento"
BC&D O senhor vislumbra que estes frmacos obtidos de OGMs tero baixos custos de produo e, por conseqncia, menores preos para os consumidores, se comparados aos produtos convencionais?

"A utilizao de plantas como biofbricas oferece vantagens em relao a outros sistemas de produo de protenas heterlogas, principalmente em relao possibilidade de produo em larga escala e reduzido custo de produo"
Elbio Rech - Acredito que a possibilidade da produo em larga escala e reduzido custo de produo dever implicar maior disponibilidade do produto no mercado e a conseqente reduo do custo final ao consumidor. BC&D Do ponto de vista da segurana biolgica para os consumidores, os frmacos de OGMs so

Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento - n 20 - maio/junho 2001