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JUAN JOS DURN CALLE

CTEDRA DE FARMACOLOGA

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DINMICA 10 TETRACICLINAS CLORANFENICOL HACER UN RESUMEN COMPARATIVO DEL ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE: 1.1. TETRACICLINAS. Todas tienen un espectro antibacteriano similar, bacteriosttico y de amplio espectro, sin embargo el grado de actividad vara entre los distintos productos, siendo mayor para los ms liposolubles (minociclina y doxicilina). Cocos Gram+: Destacan, Estreptococo hemoltico y (S. pyogenes y S. pneumoniae), aunque muchas cepas muestran resistencia; S. aureus (meticilino-resistente), y S. epidermidis. de los cuales, tambin existen cepas resistentes. Cocos Gram-: Son sensibles N. meningitidis y N. gonorroeae, aunque los gonococos resistentes a la penicilina G, tambin suelen serlo a las tetraciclinas. Bacilos Gram+: Demuestran sensibilidad Clostridium sp., y Bacillus anthracis. Bacilos Gram-: Entre los que figuran, Brucella, Haemophilus influenzae (90%), H. ducreyi, Shigella, Escherichia coli. Poseen actividad sobre: Bordetella pertusis, Klebsiella pneumoniae (bacilo de Friedlander), Enterobacter aergenes, bacteroides sp., Vibrio cholerae, Yersinia pestis, C. jejuni, H. pylori, sobre los cuales poseen una accin bacteriosttica y se requieren concentraciones muy elevadas (unas 50 veces mayor), para obtener una accin bactericida. Anaerobios y facultativos: Son vulnerables Actinomyces sp. y Propionibacterium sp., presente en la cavidad oral. Espiroquetas: Actan sobre, Borrelia recurrentis, Leptosphira ictero hemorrgica (enfermedad de Weil), pero especialmente sobre Treponema pallidum (sfilis), y Treponema pertenue. Actinomicetas: Como, Actinomyces israel. Protozoarios: Tienen actividad sobre Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Dientamoeba fragilis y Plasmodium falciparum (algunas cepas). Ricketssias: Son muy susceptibles, R. prowazeki (tifus exantemtico o epidmico), R. ricketsii (fiebre manchada de las montaas rocallosas), R typhi (tifus murino o endmico). Micoplasmas: Como M. pneumoniae, productor de la neumona atpica primaria. Clamidias: Como C. psittaci (psitacosis), C. trachomatis (tracoma). 1.2. CLORANFENICOL. Es un antibitico de amplio espectro, fundamentalmente bacteriosttico, inhibe el crecimiento bacteriano de gran variedad de bacterias aerobias y anaerobias, Gram+ y Gram-, espiroquetas, rickettsias, y clamidias. Presenta una actividad excelente sobre Haemophilus influenzae, Salmonella typhi, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas mallei y la totalidad de bacterias anaerobias, frente a los que presentan mayor actividad. Son tambin habitualmente sensibles diferentes especies de Streptococcus y Staphylococcus, Vibrio, Shigella, Actinomyces, Mycoplasma, Listeria, Chlamydia y rickettsias. Las bacterias con mayor tasa de resistencia pertenecen a la familia de bacilos Gram-: Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas aeruginosa. DESCRIBIR LAS CARACTERSTICAS DE LA RESISTENCIA BACTERIANA A: 2.1. TETRACICLINAS. 2.1.1. BOMBAS DE EFLUJO. Es inducible y mediada por plsmidos, consiste en impedir la acumulacin intrabacteriana de tetraciclinas; lo que se logra por reduccin de la entrada o por aumento de la capacidad para eliminar el antibitico mediante la produccin de sistemas dependientes de energa que transportan el antibitico desde el interior hacia el exterior celular. La resistencia puede ser cruzada entre las diferentes tetraciclinas, aunque la doxiciclina y la minociclina pueden continuar siendo activas, por ser ms lipfilas y penetrar en la bacteria fcilmente, sin necesidad de sistema de transporte. 2.1.2. ALTERACIN RIBOSMICA. Algunas bacterias son capaces de sintetizar protenas que confieren proteccin ribosmica, impidiendo la unin de las tetraciclinas a su sitio de accin. 2.1.3. ENZIMAS INACTIVADORAS. Rara vez las tetraciclinas son inactivadas biolgicamente mediante la produccin de enzimas que alteren su estructura qumica. 2.2. CLORANFENICOL. Los mecanismos de resistencia pueden ser: 2.2.1. ENZIMAS INACTIVADORAS. Se trata de las acetiltransferasas que acetilan al cloranfenicol, utilizando como fuente la acetilcoenzima A, transformando al antibitico en derivados inactivos. Es el mecanismo de resistencia ms importante mediado por plsmidos constitutivos (Gram-) e inducibles (Gram+). 2.2.2. DISMINUCIN DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA BACTERIANA. Es de procedencia cromosmica. 2.2.3. ALTERACIN RIBOSMICA. Consiste en la mutacin del sitio de unin del ribosoma. RESUMIR LAS PRINCIPALES CARACTERSTICAS DE LA FARMACOCINTICA DE: 3.1. TETRACICLINAS. TIEMPO FRMACO VA BIOD(1) Tmx UP Vd(2) DIST M EX(8) T1/2(11) (9) Renal ACCIN Clortetraciclina O 30% 1-3h 47% 100L 6h No se CORTA B.PL.(4) Oxitetraciclina O 58% 1-3h 35% 128L Renal(9) 9h (5) metabo Renal(9) Tetraciclina O 77% 1-3h 65% 108L B.H.E. 8h (6) lizan ACCIN Demeclociclina O 66% 1-3h 91% 121L B.D.T. Renal(9) 12h L.I.C. INTERMEDIA Metaciclina O 58% 1-3h 90% 79L Renal(9) 14h (3) (7) L.E.C. ACCIN Doxiciclina O 93% 1-3h 93% 50L 50% Biliar(10) 18h LARGA Minociclina O 95% 1-3h 76% 60L(3) Biliar(10) 16h

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(1) Se absorben en la parte proximal del intestino delgado y puede interferirse con la administracin de alimentos o sustancia que contengan cationes divalentes o trivalentes (Ca, Mg, Mn, Al, Zn, Fe), ya que la quelacin del catin por parte del antibitico, provoca la alteracin de su estructura qumica, reducindose la absorcin, especialmente en el caso de las de accin larga. (2) Todas tienen un volumen elevado, superior al agua corporal, lo que indica secuestro tisular, es decir que difunden a la mayora de los tejidos. (3) Su volumen es menor, lo que explica que se consigan con ellas mayores niveles plasmticos; por ser las ms lipfilas a pH fisiolgico, alcanzan mayor concentracin en saliva y lagrimas, que son suficientes para eliminar al meningococo en personas portadoras. (4) Llegan al plasma umbilical y lquido amnitico y se concentran en tejido seo y dental del feto. (5) Llegan al L.C.R. incluso sin inflamacin menngea, sobre todo la minociclina. (6) Se distribuyen en hgado, rin, secreciones bronquiales, corazn, bazo, musculo, lquidos, pleural, pericrdico, asctico y sinovial, mucosa del seno maxilar y amgdalas; doxiciclina y minociclina se concentran en tejido pulmonar. (7) Por glucoronoconjugacin. (8) Todas las tetraciclinas se excretan en distintas proporciones por orina, bilis, lagrimas, saliva y leche (por lo que debe evitarse en la lactancia), principalmente en forma activa. (9) Por filtracin glomerular; la insuficiencia renal modifica su semivida. (10) Despus de su conjugacin, se excretan por la bilis, por ello la insuficiencia renal no modifica su semivida, y experimentan circulacin enteroheptica. (11) No se eliminan con hemodilisis, especialmente, las que circulan fijadas en alto porcentaje a las protenas plasmticas. 3.2. CLORANFENICOL. FRMACO VA BIOD(3) UP DIST(4) M EX.R. T1/2 (1) Ester de cloranfenicol Palmitato O 100% 50% B.H.E.(5) 80%(7) 10%(8) 4h B.PL.(6) Ester de cloranfenicol Succinato(2) IV 70% 50% 4h (1) Es un profrmaco inactivo, que se administra por va oral, y sufre hidrlisis en el duodeno por accin de la lipasa pancretica, permitiendo la absorcin del antibitico activo, que suele ser completa. (2) Es un profrmaco inactivo, que se administra por va intravenosa, el cual requiere una hidrlisis enzimtica, que generalmente es incompleta, para transformarse en cloranfenicol biolgicamente activo. (3) Debido a la hidrlisis incompleta, por va IV, las concentraciones plasmticas, de cloranfenicol, son menores que por la va O. (4) Tiene una buena distribucin tisular, alcanzando, lquidos pleural, asctico y sinovial, prstata y humor acuoso por va tpica. (5) Por su alta liposolubilidad, escasa unin a protenas, y bajo peso molecular llega al L.C.R., incluso sin inflamacin menngea, acumulndose en tejido enceflico. (6) Accede a la circulacin fetal. (7) Metabolismo heptico, por sistema microsomal, mediante glucoronoconjugacin (mediada por la glucuroniltransferasa), nitrorreduccin y acetilacin; los metabolitos, resultado de este proceso, son eliminados por la bilis, sufriendo circulacin enteroheptica; la insuficiencia heptica, modifica su semivida. (8) Por filtracin y secrecin activa en forma de glucurnidos; la insuficiencia renal no modifica su semivida. MENCIONAR LOS TRASTORNOS TXICOS PRODUCIDOS POR: 4.1. TETRACICLINAS. Estos trastornos se relacionan con su mecanismo de accin y efectos farmacolgicos (superinfeccin) o con su capacidad para fijarse a determinados tejidos (huesos, dientes, hgado y rin). 4.1.1. APARATO DIGESTIVO. Las ms frecuentes son nuseas, vmitos y ardor epigstrico, que pueden afectar hasta al 15 % de los pacientes tratados. Es frecuente la aparicin de alteraciones en las mucosas oral y farngea, as como la coloracin negra de la lengua relacionada con superinfeccin mictica. Se han descrito ulceraciones esofgicas en relacin con la disolucin y dispersin en el esfago de la forma farmacutica oral, por lo que debe recomendarse la ingesta del medicamento con abundante cantidad de agua. Son frecuentes las diarreas producidas por superinfeccin de Staphylococcus, Enterococcus, levaduras e incluso casos aislados de colitis pseudomembranosa. 4.1.2. RIN Y METABOLISMO. Pueden inhibir la transformacin de aminocidos en protenas, produciendo un equilibrio nitrogenado negativo, es decir, un efecto antianablico, este hecho puede provocar un incremento del nitrgeno ureico y, por ello, de las cifras plasmticas de urea y de BUN; en pacientes con insuficiencia renal, esta situacin es especialmente peligrosa, puesto que pueden desarrollarse sntomas de uremia o agravarse los existentes. La demeclociclina puede ocasionar un sndrome de diabetes inspida nefrognica, por ello se la ha utilizado para el tratamiento de pacientes con secrecin inadecuada de hormona antidiurtica. La ingesta de tetraciclinas caducadas puede provocar un sndrome de Lignac De Toni Fanconi ocasionado probablemente por algunos productos txicos presentes tras la degeneracin del frmaco (epitetraciclina y anhidrotetraciclina), y que se caracteriza por poliuria, polidipsia, glucosuria, aminoaciduria, hiperfosfaturia, hipercalciuria, hipopotasemia y acidosis tubular. 4.1.3. HUESOS Y DIENTES. Las tetraciclinas son capaces de depositarse en dientes (de manera irreversible) y huesos (pueden desaparecer en el transcurso de la remodelacin sea), especialmente si se encuentran en fase de desarrollo, formando un quelato con el calcio e interfiriendo en la osteognesis; estos depsitos en el diente (sobre todo deciduos, que son los ms sensibles), se manifiestan por la presencia de manchas de color amarillo o marrn si se administran durante el embarazo, especialmente a partir del tercer mes y hasta los7 u 8 aos, momento en que se produce la calcificacin completa de los dientes en el nio; la oxitetraciclina puede producir menor efecto. 4.1.4. PIEL Y MUCOSAS. La fotosensibilidad es un fenmeno muy frecuente y aunque su intensidad suele ser leve cursando con eritema y edema, en ocasiones puede cursar con urticaria, ppulas, exfoliacin, reaccin liquenoide; todas las tetraciclinas pueden producir este efecto, aunque con mayor frecuencia es la demeclociclina, y raras veces con doxiciclina y minociclina. Se han descrito oniclisis y decoloracin ungueal, que suele presentarse algunos das despus de la exposicin solar y siempre precedida de las lesiones cutneas. Tambin han de incluirse reacciones cutneas propias de las

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manifestaciones alrgicas que pueden presentarse en forma de exantema morbiliforme, urticaria, eritema exudativo multiforme, vesculas y erupcin fija. 4.1.5. HGADO. Pueden producir una degeneracin grasa de comienzo sbito y de evolucin rpida hacia una insuficiencia heptica grave que puede ser mortal, especialmente en nios y mujeres embarazadas que corren mayor riesgo. 4.1.6. OTROS. La minociclina afecta al VIII par craneal, provocando, habitualmente 48 horas despus del inicio del tratamiento, vrtigo reversible al suspender el tratamiento, acompaado de ataxia y cefalea. Adems, pueden producir un sndrome de hipertensin intracraneal benigna, tambin reversible, especialmente en nios, tambin denominado pseudotumor cerebral que puede evidenciarse por el edema papilar, signos de congestin venosa, exudados e incluso hemorragia retiniana. La administracin por va IM causa mucho dolor y por va IV puede producir tromboflebitis. 4.2. CLORANFENICOL. Tiene problemas de toxicidad que pueden ser graves: 4.2.1. HEMOTOXICIDAD. Los efectos txicos ms importantes, por su gravedad se producen en la medula sea y son: Depresin de la mdula sea. Es dosis dependiente, y est en relacin con el efecto inhibidor directo del antibitico sobre los ribosomas mitocondriales (70S), interfiriendo en la sntesis mitocondrial de protenas; se manifiesta por reticulocitopenia, anemia, leucopenia o trombocitopenia, producindose un aumento en la concentracin srica de hierro (indicativo de reduccin de sntesis de hemoglobina). Este tipo de toxicidad es de tipo A, pues, es extraordinariamente frecuente, aparece durante el tratamiento, es reversible al suspender la administracin del antibitico, y se produce con mayor probabilidad, a dosis de cloranfenicol superiores a 4 g/da o en pacientes en que se alcanza concentraciones plasmticas mayores de 25 g/ml. Anemia aplsica. Es una respuesta idiosincrsica, de peor pronstico ya que presenta una evolucin mortal, se trata de un tipo de toxicidad medular que se manifiesta en forma de aplasia medular, que mediante el anlisis de sangre, revela pancitopenia; es poco frecuente y puede ocurrir semanas o meses despus de haber finalizado el tratamiento o durante la administracin del antibitico, sin que exista relacin con la dosis administrada. Aunque no existe explicacin patognica clara, se sugiere que se producira por interacciones del husped con productos metablicos del antibitico; a la vez puede predisponer a la aparicin de leucemias en nios. 4.2.2. NEUROTOXICIDAD. Puede producirse tras la administracin: Tpica. Con alteraciones del VIII par craneal, y prdida de la audicin tras la instilacin de gotas ticas. Sistmica. Neuropata ptica (ceguera reversible) y perifrica, que suele relacionarse directamente con las dosis. 4.2.3. SNDROME GRIS DEL RECIN NACIDO. O de prematuros, se caracteriza por cianosis, hipotensin, vmitos, distensin abdominal y shock con coloracin gris azulada de la piel; cursa con una elevadsima tasa de fallecimiento, su origen parece radicar en las concentraciones elevadas de cloranfenicol, que alteran la contractibilidad miocrdica por interferencia directa con la respiracin y la fosforilacin oxidativa mitocondriales, presentes en neonatos tratados sin ajustar la posologa y que son debidas a la reduccin de la metabolizacin por dficit de glucuroniltransferasa. 4.2.4. OTROS. Alteraciones digestivas: anorexia, nuseas, vmitos, diarreas y dolor abdominal, siendo posible tambin las sobreinfecciones micticas y bacterianas. Los fenmenos alrgicos son infrecuentes. Puede producir un efecto inmunodepresor, tanto celular y como humoral, cuya trascendencia prctica no se ha evaluado. SEALAR LAS CONTRAINDICACIONES, DE: 5.1. TETRACICLINAS. No deben utilizarse durante el embarazo, ni en nios menores de 8 aos (dficit enzimtico); debe emplearse con precaucin cuando exista insuficiencia renal, situacin en la que debe considerarse la eleccin de doxiciclina. 5.2. CLORANFENICOL. Pacientes con hipersensibilidad o alergia al frmaco, nios prematuros, recin nacidos, hasta el primer mes de vida, mujeres gestantes en el ltimo trimestre de embarazo, antes y en el transcurso del parto. ENUMERAR LAS INDICACIONES MS FRECUENTES PARA: 6.1. TETRACICLINAS. 6.1.1. CLERA. Se administran por va oral durante 4 das, junto con las medidas teraputicas de rehidratacin; tambin tienen valor profilctico para los familiares de los pacientes. 6.1.2. BRUCELOSIS. Se utilizan en pautas de al menos 6 semanas, para reducir recidivas. 6.1.3. INFECCIONES POR CLAMIDIAS. En la psitacosis (C. psittaci), sigue siendo el tratamiento ms eficaz, en casos de neumona atpica (C. pneumoniae), y en los casos de tracoma, con presencia de infecciones oculares y genitales en adultos (C. trachomatis), asociado con eritromicina como primera eleccin. Tambin es til en: uretritis no gonoccica, enfermedad inflamatoria plvica, epididimitis, linfogranuloma venreo, conjuntivitis de inclusin y queratoconjuntivitis. 6.1.4. OTRAS ENFERMEDADES DE TRANSMISIN SEXUAL. En el granuloma inguinal (Calymmatobacterium granulomatis) y en infecciones gonoccicas de etiologa mltiple (N. gonorrhoeae y C. trachomatis), graves, en las que se utilizan junto con los -lactmicos. En la sfilis de pacientes alrgicos a la penicilina. 6.1.5. RICKETTSIOSIS. Como la fiebre botonosa del Mediterrneo, la fiebre manchada de las montaas rocosas, la fiebre Q, y en varias formas de tifus (epidmico, murino, de los matorrales). 6.1.6. BORRELIOSIS. En la enfermedad de Lyme (B. burgdorferi) y la fiebre recurrente (B. recurrentis). 6.1.7. OTRAS INFECCIONES. Tambin se emplean en las neumonas atpicas producidas por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Francisella y Legionella, la peste bubnica, la leptospirosis, la gastroenteritis provocada por Campylobacter jejuni, la angina de Vincent, la enfermedad de Whipple, la esprue tropical. 6.2. CLORANFENICOL. No constituye tratamiento de eleccin para ninguna infeccin especifica por sus problemas de toxicidad, sin embargo mantienen su utilidad teraputica aunque de segunda eleccin:

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MENINGITIS BACTERIANA. Las producidas por H. influenzae resistentes a ampicilina, y en pacientes alrgicos a los -lactmicos o cuando el tratamiento parenteral es imposible; con estos mismos principios, se pueden aplicar, a otras meningitis bacterianas (Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis) o a infecciones de otra localizacin (epiglotitis, neumonas, etc.) producidas por los mismos grmenes. 6.2.2. INFECCIONES POR ANAEROBIOS. Como alternativa al metronidazol y la clindamicina, en pacientes graves con focos abdominales de infeccin, asociado a un -lactmico y a un aminoglucsido. 6.2.3. SALMONELOSIS. Constituye el tratamiento de eleccin para la fiebre tifoidea y otros tipos de salmonelosis sistmicas; sin embargo no debe utilizarse en las gastroenteritis agudas (son autolimitadas), ni en los estados de portador (se prefiere ampicilina o cotrimoxazol). 6.2.4. ABSCESO CEREBRAL. Empricamente, constituye una alternativa vlida, asociado con una penicilina o no. 6.2.5. TRATAMIENTO ALTERNATIVO A LAS TETRACICLINAS. En infecciones por rickettsias, clamidias, fiebre recurrente, linfogranuloma venreo, brucelosis y psitacosis. CITAR LAS INTERACCIONES DE: 7.1. TETRACICLINAS. Por su mecanismo de accin pueden antagonizar el efecto de los antibiticos bactericidas, especialmente -lactmicos. La absorcin oral de las tetraciclinas puede disminuir significativamente si se administran con alimentos (en menor medida doxiciclina y minociclina), especialmente los que contienen Ca++ (derivados lcteos), preparados orales de hierro, anticidos que contienen aluminio, bismuto, calcio o magnesio; el mecanismo es el de la formacin de complejos con cationes di o trivalentes, por lo que la absorcin de las tetraciclinas puede estar reducida claramente. Los anti-H2 tambin pueden reducir la absorcin oral de estos antibiticos, aunque clnicamente no es muy importante. Algunos antiepilpticos (carbamazepina, fenitona y barbitricos), y la ingestin crnica de alcohol, pueden reducir a la mitad la semivida de eliminacin de la doxiciclina por aumentar su metabolismo heptico. Las tetraciclinas potencian el efecto de los anticoagulantes orales (reducen la produccin bacteriana de la vitamina K en el intestino, como todos los antibiticos de amplio espectro), y reducen el de los anticonceptivos orales (reducen la hidrlisis bacteriana del estrgeno conjugado a nivel del intestino). El metoxifluorano, utilizado en anestesia, aumenta el riesgo de nefrotoxicidad si se asocia a tetraciclinas. Los corticoides aumentan la produccin de superinfecciones, por la baja de las defensas orgnicas. 7.2. CLORANFENICOL. El cloranfenicol es capaz de inhibir la actividad del sistema microsmico heptico (citocromo P-450); por ello puede reducir el aclaramiento de diversos frmacos con riesgo de intoxicacin: tolbutamida, fenitona, ciclofosfamida, anticoagulantes orales, ciclosporina A. Por el contrario, agentes inductores de dicho sistema enzimtico (barbitricos, la rifampicina, la fenitona) provocan la induccin enzimtica del cloranfenicol, disminuyendo sus niveles plasmticos, a concentraciones subteraputicas. El paracetamol puede reducir el metabolismo del cloranfenicol, prolongando su semivida. Por su efecto bacteriosttico, el cloranfenicol antagoniza la actividad de los, -lactmicos y aminoglucsidos; tambin existira antagonismo con las drogas antianmicas.