Sangue, clulas sanguneas e coagulao

Um ser humano adulto possui cerca de 5 litros de sangue. Este constitudo por plasma e clulas sanguneas. O plasma o componente lquido do sangue, e contm (alm de gua) protenas, nutrientes, hormonas, sais e resduos do metabolismo. Tem cor amarela, devido presena de bilirrubina (proveniente da degradao dos hemos). As protenas plasmticas so sintetizadas pelo fgado, e desempenham uma grande variedade de papis : transporte de molculas importantes, manuteno da presso osmtica e coagulao. As clulas sanguneas circulam suspensas no plasma e podem ser:

eritrcitos (ou glbulos vermelhos). So as mais abundantes (>99%) clulas sanguneas e contm hemoglobina. So desprovidos de ncleo e organelos. So produzidos na medula ssea e degradados (aps cerca de 120 dias) no bao e fgado. Para a sua formao necessrio ferro, cido flico e vitamina B12. A sua sntese estimulada pela hormona eritropoietina, secretada pelos rins em resposta diminuio do fornecimento de O2. plaquetas (ou trombcitos). Fragmentos celulares de megacaricitos (grandes clulas poliplides presentes na medula ssea em contacto com os vasos sanguneos). So essenciais para a coagulao sangunea. leuccitos(ou glbulos brancos). Responsveis pela resposta imunitria. Dividem-se em : moncitos (que aps deixarem a circulao sangunea se diferenciam em clulas fagocticas especializadas: os macrfagos); linfcitos; granulcitos polimorfonucleados basfilos, que secretam histamina, um mediador importante da resposta inflamatria; eosinfilos , que atacam parasitas multicelulares e esto envolvidos nas respostas alrgicas; neutrfilos, que realizam a fagocitose.

As clulas sanguneas so produzidas na medula ssea a partir de clulas estaminais adultas que se diferenciam progressivamente sob controlo de diversos factores hematopoiticos.
Coagulao No caso de leses de veias, a perda de sangue relativamente lenta (devido baixa presso sangunea) e pode frequentemente ser travada se a regio afectada fr elevada a um nvel superior ao do corao. Se a hemorragia se der em direco aos tecidos, a acumulao de sangue (hematoma) pode at elevar a presso do fluido intersticial para os nveis de presso sangunea observados na veia, eliminando a sada de sangue. As hemorragias provocadas pelo rompimento de artrias de mdio ou largo calibre no

so geralmente controlveis pelo organismo.. No entanto, os mecanismos fisiolgicos de coagulao (ou hemostase) so bastante eficazes na resposta a leses de vasos pequenos, que so as mais comuns na vida quotidiana. A resposta imediata leso do vaso a sua constrio, o que provoca a diminuio do fluxo sanguneo na rea afectada. Esta constrio pressiona as superfcies endoteliais do vaso uma contra a outra, induzindo um contacto que bloqueia o vaso. Porm, o fecho permanente da ruptura s pode ser realizado por estes mecanismos nos capilares mais finos, e a paragem da hemorragia depende de outros dois processos, que envolvem a actividade das plaquetas:

a formao de um rolho plaquetrio A ruptura do vaso expe o tecido conjuntivo subjacente. As plaquetas aderem ao colagnio presente neste tecido atravs de uma protena plasmtica secretada pelas clulas endoteliais e pelas plaquetas (o factor de von Willebrand). A ligao das plaquetas ao colagnio indulas a libertar as substncias presentes nas suas vesculas secretoras. Estas substncias (serotonina, ADP, etc) actuam localmente sobre as prprias plaquetas, provocando alteraes no seu metabolismo, forma e protenas superficiais, num processo denominado activao das plaquetas. Algumas destas alteraes fazem com que novas plaquetas adiram s iniciais, provocando a agregao das plaquetas (atravs de molculas de fibrinognio) e a formao do rolho plaquetrio. A adeso das plaquetas indu-las a secretar tromboxano A2, que estimula agregao adicional de plaquetas. O rolho plaquetrio pode selar pequenas quebras nos vasos. A sua expanso descontrolada impedida pelo facto das clulas endoteliais ss que rodeiam a leso secretarem continuamente prostaciclina, que inibe a agregao plaquetria. O rolho s se forma portanto onde existir leso do vaso. coagulao. A leso do vaso provoca a libertao (pelas clulas circundantes) da tromboplastina (tambm chamada factor tecidular, ou factor III. Esta protena liga-se ento a uma protena plasmtica, o factor VII, activando-o. Este novo complexo tromboplastina-factor VIIa * cataliza a activao dos factores X e IX. O factor Xa , na presena do factor Va, cataliza a transformao de protrombina em trombina, que quebra activa o factor XIII e transforma o fibrinognio em fibrina. O factor XIIIa cria ento ligaes covalentes entre as molculas de fibrina, que precipita e forma o cogulo, que bloqueia a leso do vaso. Esta via de coagulao chamada via extrnseca, porque necessita de um factor (a tromboplastina) que no est originalmente presente no plasma. A coagulao do sangue observada quando se recolhe sangue

para um tubo (e por isso na ausncia de tromboplastina) explica-se pela actuao de uma segunda via (a via intrnseca). Inicialmente, o factor XII activado por contacto com colagneo, ou vidro. Este factor activa o factor XI, que activa o factor IX, que na presena de factor VIIIa activa o factor X . A partir deste ponto o mecanismo igual ao observado na via extrnseca. Em condies fisiolgicas, a coagulao iniciada pela via extrnseca. No entanto, o plasma contm um inibidor da via do factor tecidular, que inibe a activao do factor X pelo complexo tromboplastina-factor VIIa. A formao de trombina pela via extrnseca portanto pequena. A coagulao finalizada ento pela via intrnseca: a pequena quantidade de trombina produzida pela via extrnseca activa os factores V, VIII e XI, que permitem o funcionamento da via intrnseca. Exceptuando os dois primeiros passos da via intrnseca, toda a sequncia de coagulao requer a presena de Ca2+. Alm da presena do inibidor da via do factor tecidular, existem outras formas de controlo da coagulao. A trombomodulina, na presena de trombina, activa uma protena (protena C), que inactiva os factores VIIIa e Va. A trombina pode tambm ser inactivada pela aco conjunta da antitrombina III e daheparina. Eventualmente, o cogulo deve ser dissolvido. Isto realizado pelo sistema fibrinoltico. Tal como as vias de coagulao, este constitudo por uma grande sequncia de protenas que se activam sequencialmente, obtendo-se no fim a activao do plasminognio em plasmina. A plasmina digere a fibrina, provocando a dissoluo do cogulo.
Nota: a letra a em subscrito denota a forma activada dos factores de coagulao plasmticos

Existem vrias estratgias para terapia anticoagulante:

A aspirina inibe a ciclooxigenase (a enzima que sintetiza o precursor do tromboxano A2), inibindo portanto a agregao plaquetria. anticoagulantes orais, que interferem com a actividade da vitamina K, que necessria para a sntese de vrios factores de coagulao (protrombina, VII, IX e X) administrao de heparina bloqueadores do fibrinognio, que interferem com a agregao das plaquetas. administrao de activadores do plasminognio.

Resposta imunitria

A leso dos tecidos por organismos patognicos provoca a libertao de mensageiros qumicos que provocam a vasodilatao em torno da regio afectada, assim como o aumento da permeabilidade proteica dos capilares e vnulas nessa regio. Isto causa difuso de protenas plasmticas e plasma para essa regio (edema). medida que o processo inflamatrio avana, os neutrfilos circulantes (atrados por molculas quemotcticas, p. ex. os leucotrienos) aderem s clulas endoteliais da regio afectada. Os neutrfilos acumulam-se portanto em torno da regio afectada, em vez de serem arrastados pela corrente sangunea. Seguidamente os neutrfilos deslocam-se atravs dos interstcios existentes entre as clulas endoteliais e migram para o fluido intersticial - diapedese. Tambm os moncitos migram para o fluido intersticial e uma vez l chegados transformam-se em macrfagos. Comea ento o processo de fagocitose do patogneo, iniciado pelo contacto da clula fagoctica (neutrfilo ou macrfago) com os lpidos e carboidratos das paredes celulares bacterianas. Este contacto favorecido por substncias secretadas pelo organismo, e denominadas colectivamente por opsoninas. O fagcito envolve a clula invasora, e aps endocitose desta ataca-a com os seus lisossomas, que a degradam atravs das suas enzimas hidrolticas. Outras enzimas envolvidas no processo libertam substncias oxidantes extremamente activas de elevada toxicidade (NO, perxido de hidrognio, hipoclorito). Um conjunto de protenas plasmticas denominado complemento (e que se activam mutuamente numa sequncia anloga dos factores de coagulao) tambm capaz de levar a cabo a destruio extracelular de patogneos. O complemento activado em resposta infeco, e leva formao de um complexo de ataque membranar (MAC), capaz de se integrar na membrana do patogneo e de formar um canal por onde gua e electrlitos entram, provocando a sua lise. Alguns dos componentes do complemento podem tambm actuar como opsoninas. Os mecanismos descritos acima so no-especficos. A imunidade especfica (responsvel por exemplo pela imunizao) depende da actuao de molculas (as imunoglobulinas) capazes de reconhecer marcadores moleculares especficos da clula invasora (os antignios). As imunoglobulinas so produzidas pelos linfcitos e contm zonas constantes e extremidades variveis (e hiper-variveis) - responsveis pela ligao selectiva aos antignios. O processo da sua sntese envolve o rearranjo aleatrio dos genes das imunoglobulinas em cada linfcito. Cada linfcito produz por isso uma s imunoglobulina, diferente da dos outros linfcitos. Quando um linfcito reconhece um antignio, activado e entra em diviso acelerada. Cada clula filha ser especfica para o mesmo antignio reconhecido pela suma "clula-me". Aps activao, alguns linfcitos iniciam a resposta imunolgica, e outros ficam de reserva como memria imunolgica. Existem trs tipos de linfcitos:

linfcitos B - amadurecem na medula ssea. Aps activao, diferenciam-se em plasmcitos, que secretam imunoglobulinas para corrente sangunea. Estas imunoglobulinas solveis denominamse anticorpos linfcitos T -so sintetizados na medula ssea, mas amadurecem no timo. Podem ser de dois tipos: CD8 (ou clulas T citotxicas) - Aps activao, ligam-se ao seu alvo atravs das suas imunoglobulinas e secretam substncias letais. As respostas mediadas por estes linfcitos so dirigidas contra as clulas do prprio organismo que se tenham

tornado cancerosas ou infectadas por vrus (ou microorganismos que, tal como os vrus, se tenham incorporado nas clulas). CD4 (ou helper T cells) - Aps activao secretam citoquinas, que so essenciais para o funcionamento adequado dos linfcitos B, clulas NK e linfcitos T citotxicos. natural killer (NK) cells -tal como os linfcitos CD8, atacam clulas cancerosas ou infectadas por vrus. No entanto, no reconhecem especificamente os seus alvos, por no possuirem imunoglobulinas. Reconhecem as zonas constantes dos anticorpos solveis que se ligaram clula alvo. Por isso necessitam da interveno dos plasmcitos, que secretam esses anticorpos.
Alm das funes j mencionadas, os anticorpos podem tambm desencadear outro tipo de mecanismos: podem activar o sistema de complemento, provocando a lise especfica do patogneo, podem complexar toxinas (formando eventualmente "redes" anticorpotoxina-anticorpo-toxina-etc. ) para permitir a sua fagocitose e podem actuar como opsoninas. Grupos sanguneos A superfcie dos eritrcitos possui elevado nmero de glicoprotenas, agrupadas em famlias que se denominam "grupos sanguneos". Os mais importantes so o sistema ABO e o sistema Rhesus. Sistema ABO - Inclui o carboidrato H e duas variantes parecidas com esta, que se chamam A e B. Um indivduo pode ser por isso A, B, AB ou O (se s tiver o carboidrato H). Cada indivduo possui naturalmente anti-corpos especficos para os carboidratos que no possui. Assim, um indivduo A possui anticorpos anti-B, un indivduo O possui anticorpos anti-B e anticorpos anti-A, e um indivduo AB no possui nenhum dos anticorpos. (No existem anticorpos anti-H, provavelmente porque o carboidrato H muito semelhante quer ao A quer ao B, e um anticorpo anti-H reagiria com os antignios A e B). Numa transfuso, os anticorpos do dador diluem-se rapidamente na corrente sangunea do receptor, e os efeitos de compatibilidade (ou incompatibilidade) manifestam-se devido interaco dos anticorpos do receptor e dos antignios presentes no sangue do doador. Se o receptor possui anticorpos especficos para os eritrcitos do doador, estes aglutinaro (unidos entre si pelos anticorpos do receptor) e podero formar um trombo. Sistema Rhesus - caracterizado pela presena ou ausncia do antignio D. Ao contrrio do sistema ABO, um indivduo sem o antignio D no possui anticorpos anti-D se nunca tiver sido exposto ao antignio. Apenas os produz aps contacto. isto torna-se importante nas interacs me-feto. Durante o nascimento de um beb, a ruptura dos vasos sanguneos da placenta provoca o contacto entre os sangues da me e do beb. Se a me fr Rh- e o beb Rh+, isto significa uma exposio da me ao antignio D, e ela comear portanto a sintetizar anticorpos anti-D. Numa gravidez seguinte, estes anticorpos podem atravessar a placenta e provocar a aglomerao e destruio dos eritrcitos de um beb Rh+. Isto pode provocar anemia grave do beb, e mesmo a

morte. Actualmente, impede-se este fenmeno administrando me Rh- anticorpos anti-D logo que nasce o beb Rh+. Estes anticorpos ligam-se aos antignios D dos eritrcitos do beb que estejam em circulao no sangue da me, impedindo que induzam a sntese de anticorpos por parte da me. O sistema ABO no provoca este tipo de problemas porque os anticorpos produzidos so do tipo IgM, demasiado grande para atravessar a placenta.