El Proyecto Genoma Humano (PGH) es un proyecto internacional de investigacin cientfica con el objetivo fundamental de determinar la secuencia de pares de bases

qumicas que componen el ADN e identificar y cartografiar los aproximadamente 20.00025.000 genes del genoma humano desde un punto de vista fsico y funcional. El proyecto, dotado con 90.000 millones de dlares, fue fundado en 1990 en el Departamento de Energa y los Institutos de la Salud de los Estados Unidos, bajo la direccin de James D. Watson, con un plazo de realizacin de 15 aos. Debido a la amplia colaboracin internacional, a los avances en el campo de la genmica, as como los avances en la tecnologa computacional, un borrador inicial del genoma fue terminado en el ao 2001 (anunciado conjuntamente por el presidente Bill Clinton y el primer ministro britnico Tony Blair el 26 de junio de 2001), finalmente el genoma completo fue presentado en abril del 2003, dos aos antes de lo esperado. Un proyecto paralelo se realiz fuera del gobierno por parte de la Corporacin Celera. La mayora de la secuenciacin se realiz en las universidades y centros de investigacin de los Estados Unidos, Canad, Nueva Zelanda y Gran Bretaa El Genoma Humano es la secuencia de ADN de un ser humano. Est dividido en 24 fragmentos, que conforman los 23 pares de cromosomas distintos de la especie humana (22 autosomas y 1 par de cromosomas sexuales). El genoma humano est compuesto por aproximadamente entre 25000 y 30000 genes distintos. Cada uno de estos genes contiene codificada la informacin necesaria para la sntesis de una o varias protenas (o ARN funcionales, en el caso de los genes ARN). El "genoma" de cualquier persona (a excepcin de los gemelos idnticos y los organismos clonados) es nico. Si bien el objetivo del Proyecto del Genoma Humano es entender la gentica de la especie humana, el proyecto tambin se ha centrado en varios otros organismos no humanos, como la E. coli, la mosca de la fruta y el ratn de laboratorio. Conocer la secuencia completa del genoma humano puede tener mucha relevancia en cuanto a los estudios de biomedicina y gentica clnica, desarrollando el conocimiento de enfermedades poco estudiadas, nuevas medicinas y diagnsticos ms fiables y rpidos. Sin embargo descubrir toda la secuencia gnica de un organismo no nos permite conocer su fenotipo. Como consecuencia, la ciencia de la genmica no podra hacerse cargo en la actualidad de todos los problemas ticos y sociales que ya estn empezando a ser debatidos. Por eso el PGH necesita una regulacin legislativa relativa al uso del conocimiento de la secuencia genmica, pero no tendra por qu ser un impedimento en su desarrollo, ya que el saber en s, es inofensivo.

Contenido
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1 Origen del Proyecto 2 Historia 3 Objetivos o 3.1 Identificacin de los Genes en el Genoma Humano

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3.2 Determinacin de la secuencia de las bases nitrogenadas que forman el ADN humano o 3.3 Mantenimiento a resguardo de la informacin anterior creando bases de datos de acceso pblico o 3.4 Aprovisionamiento de herramientas multimedia para el anlisis de datos o 3.5 Transferimiento de tecnologa relacionada con el tema al sector privado o 3.6 Supervisin de los temas ticos, legales y sociales derivados del Proyecto 4 Mtodos de estudio 5 Donantes de Genoma 6 Ventajas 7 Controversia 8 Cifras y Datos 9 Vase tambin 10 Enlaces externos
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Origen del Proyecto [editar]

Antes de los ochenta ya se conoca la secuencia de genes sueltos de algunos organismos, como tambin se conocan los genomas de entidades subcelulares, tales como virus y plsmidos. As pues, no fue hasta 1986 cuando el Ministerio de Energa (DOE), concret institucionalmente el Proyecto Genoma Humano (PGH) durante un congreso en Santa Fe. El PGH contaba con una buena suma econmica y sera utilizado para estudiar los posibles efectos de las radiaciones sobre el ADN. Al siguiente ao, en el congreso de bilogos en el Laboratorio de Cold Spring Harbor, el Instituto Nacional de la Salud (NIH) quiso participar del proyecto al ser otro organismo pblico con mucha ms experiencia biolgica, si bien no tanta en la organizacin de proyectos de esta magnitud. El debate pblico que suscit la idea capt la atencin de los responsables polticos, no solo porque el Proyecto Genoma Humano era un gran reto tecnocientfico, sino por las tecnologas de vanguardia que surgiran, as como porque el conocimiento obtenido asegurara la superioridad tecnolgica y comercial del pas. Antes de dar luz verde a la iniciativa del PGH se necesit por un lado el informe de 1988 de la Oficina de Evaluacin Tecnolgica del Congreso (OTA) y el del Consejo Nacional de Investigacin (NRC). Ese ao se inaugur HUGO (Organizacin del Genoma Humano) y James D. Watson fue nombrado alto cargo del proyecto. Sera suplantado por Francis Collins en abril de 1993, en gran parte por su enemistad con Bernadine Healy que era su jefe por aquel entonces. Tras esto el nombre del Centro cambi a Instituto Nacional de Investigaciones del Genoma Humano (NHGRI). En 1990 se inaugur definitivamente el Proyecto Genoma Humano calculndose quince aos de trabajo. Sus objetivos principales en una primera etapa eran la elaboracin de mapas genticos y fsicos de gran resolucin, mientras se ponan a punto nuevas tcnicas de secuenciacin, para poder abordar todo el genoma. Se calcul que el PGH americano necesitara unos 3000 millones de dlares y terminara en 2005. En 1993 los fondos

pblicos aportaron 170 millones de dlares, mientras que la industria gast aproximadamente 80 millones. Con el paso de los aos, la inversin privada cobr relevancia y amenaz con adelantar a las financiaciones pblicas.

Historia [editar]
En 1984 comenzaron las actividades propias del PGH, coincidiendo con la idea de fundar un instituto para la secuenciacin del genoma humano por parte de Robert Sanshheimerm, en ese momento Rector de la Universidad de California. De forma independiente el Departamento de Energa de Estados Unidos (DOE) se interes por el proyecto, al haber estudiado los efectos que las actividades de sus programas nucleares producan en la gentica y en las mutaciones. En su comienzo, el Proyecto Genoma Humano, enfrent a dos clases de cientficos: de un lado, los bilogos moleculares universitarios y del otro, bilogos de institutos de investigacin del Instituto Nacional de Salud, organismo estatal que perciba grandes sumas econmicas federales destinadas a la investigacin. Si bien el enfrentamiento se bas en la preocupacin de ambos cientficos por la magnitud y los costos de la empresa a llevar a cabo, existan sobre todo discrepancias para definir las vas ms adecuadas a la hora de lograr los objetivos fijados. Solo debemos observar los 28.2 millones de dlares destinados al periodo 88-89 para ubicarnos materialmente. Por su parte, los Estados Unidos se comprometieron a destinar parte de los fondos econmicos del proyecto al estudio de los aspectos ticos y sociales del PGH. James Watson asumi en 1988 la direccin ejecutiva de la Investigacin del Genoma Humano en el NIH (Instituto Nacional de Salud). Al asumir el cargo, firm un acuerdo de cooperacin con el DOE mediante el cual ambas instituciones se ayudaran mutuamente. De esta forma el PGH comenz con el liderazgo del NIH en lugar del DOE. El inters internacional por el proyecto creci de forma notable, motivado fundamentalmente por no quedar por detrs de Estados Unidos en un tema de tanta importancia. Para evitar repeticiones y solapamientos en los logros, se cre HUGO (Organizacin del Genoma Humano) para coordinar los trabajos de investigacin. En 1994 Craig Venter funda, con un financiamiento mixto, el Instituto para la Investigacin Gentica (TIGR) que se dio a conocer pblicamente en 1995 con el descubrimiento de la secuencia nucleotdica del primer organismo completo publicado, la bacteria Haemophilus influenzae con cerca de 1740 genes (1.8 Mb). En mayo de 1998 surgi la primera empresa relacionada con el PGH llamada Celera Genomics. La investigacin del proyecto se convirti en una carrera frentica en todos los laboratorios relacionados con el tema, ya que se intentaba secuenciar trozos de cromosomas para rpidamente incorporar sus secuencias a las bases de datos y atribuirse la prioridad de patentarlas. El 6 de abril de 2000 se anunci pblicamente la terminacin del primer borrador del genoma humano secuenciado que localizaba a los genes dentro de los cromosomas. Los das 15 y 16 de febrero de 2001, las dos prestigiosas publicaciones cientficas americanas,

Nature y Science, publicaron la secuenciacin definitiva del Genoma Humano, con un 99.9% de fiabilidad y con un ao de antelacin a la fecha presupuesta.

Objetivos [editar]
Desde el principio de la investigacin, se propuso desarrollar el PGH a travs de dos vas independientes, pero relacionadas y ambas esenciales:
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Secuenciacin: se trataba de averiguar la posicin de todos los nucletidos del genoma (cada una de las cuatro posibles bases nitrogenadas tpicas del ADN). Cartografa o Mapeo Gentico: consista en localizar los genes en cada uno de los 100 pares de cromosomas del ser humano.

Identificacin de los Genes en el Genoma Humano [editar]

El Genoma humano est compuesto por aproximadamente 30.000 genes, cifra bastante prxima a la mencionada en el borrador del proyecto, publicado en el ao 2000, ocasin en la que las genes oscilaban entre 26.000 y 38.000. Otra peculiaridad del PGH es que la cifra de genes humanos es solo dos o tres veces mayor que la encontrada en el genoma de Drosophila, y cualitativamente hablando, existen genes comunes a los de bacterias y que no han sido hallados en nuestros ancestros.

Determinacin de la secuencia de las bases nitrogenadas que forman el ADN humano [editar]
Los humanos poseen un nmero similar de bases nitrogenadas - alrededor de 3 millones y cerca de 3000 megabases - al de otros vertebrados como las ratas.

Mantenimiento a resguardo de la informacin anterior creando bases de datos de acceso pblico [editar]
En estos momentos son una realidad las bases de datos donde se almacena toda la informacin surgida del Proyecto Genoma Humano. Si accedemos a Internet podremos conocer libremente aspectos de alto inters en la comparacin entre genomas de distintas especias de animales y plantas. Gracias al uso libre de este conocimiento es posible determinar la funcin de los genes, as como averiguar cmo las mutaciones influyen en la sntesis de protenas.

Aprovisionamiento de herramientas multimedia para el anlisis de datos

[editar] Se ha inducido un gran desarrollo tecnolgico a partir de la creacin de herramientas de anlisis de datos generadas en el Proyecto Genoma Humano. Este desarrollo facilitar y har posible definir los temas de estudio futuros con vistas a las tareas pendientes. Entre las

tecnologas beneficiadas gracias al PGH figuran las de manejo computacional de datos, las que permiten la generacin de las anteriores, tcnicas de biologa molecular relacionadas con la secuenciacin de trozos de ADN automticamente y aquellas que permiten ampliar la cantidad de material gentico disponible como la PCR.

Transferimiento de tecnologa relacionada con el tema al sector privado

[editar] Se ha producido una importante corriente de liberacin de derechos que anteriormente estaban en manos del Estado, en relacin a la transferencia de tecnologas al sector privado. Esta medida ha suscitado aplausos y criticas. Por un lado se ampla el acceso libre a los datos del Proyecto con lo que muchas ms personas pueden seguir estudiando este campo, pero por otro esto puede suponer el incremento de poder de ciertos sectores que a su vez, aumentaran su influencia en la sociedad.

Supervisin de los temas ticos, legales y sociales derivados del Proyecto

[editar] Para terminar, se puede afirmar que el objetivo relacionado con el estudio de la tica del PGH es un tema de gran controversia actual, y ha necesitado de grandes sumas de dinero estatales as como de un importante trabajo de laboratorios e investigadores. Todo esto ha provocado un deterioro del apoyo a otros proyectos de investigacin no menos importantes, que se han visto muy afectados o incluso cancelados.

Mtodos de estudio [editar]

Existen dos tcnicas de cartografa gentica principalmente: ligamiento o cartografa gentica, que intenta averiguar el orden de los genes; y la cartografa fsica, que se encarga de estudiar la distancia de los genes en el interior del cromosoma. Las dos tcnicas utilizan marcadores genticos, que son caractersticas moleculares o fsicas que se heredan, detectables y distintas para cada individuo. Thomas Hunt Morgan desarroll en la dcada de 1900 la cartografa mediante ligamiento al estudiar la frecuencia con la que ciertas caractersticas se heredaban unidas en moscas de la fruta. As lleg a la conclusin de que algunos genes deban estar ligados en los cromosomas. Los mapas de ligamiento humano se han creado estudiando pautas de herencia de familias muy extensas y con varias generaciones conocidas. Aunque al principio se limitaban a los rasgos fsicos heredables, fcilmente reconocibles, actualmente hay tcnicas ms elaboradas que permiten crear mapas de ligamiento comparando la posicin de genes diana en comparacin con el orden de los marcadores genticos o de partes conocidas del ADN. La cartografa fsica es capaz de medir la distancia real entre puntos de los cromosomas. Las tcnicas ms avanzadas combinan robtica, informtica y uso de lser para calcular la distancia entre marcadores genticos conocidos. Para conseguirlo se fragmenta el ADN de los cromosomas humanos aleatoriamente. A continuacin se duplican muchas veces para

estudiar en los clones, que son las secuencias duplicadas, la ausencia o presencia de marcas genticas identificables. Los clones que comparten varias marcas provienen de segmentos solapados normalmente. Estas regiones pueden utilizarse despus para determinar el orden de las marcas en los cromosomas y su secuencia. Para obtener la secuencia real de nucletidos hacen falta mapas fsicos altamente detallados que recogen el orden de las piezas clonadas con exactitud. En el Proyecto Genoma Humano se utiliza un mtodo de secuenciacin desarrollado por Frederick Sanger, bioqumico britnico y dos veces premio Nobel. Este mtodo replica piezas especficas de ADN y las modifica de modo que acaben en una forma fluorescente. Actualmente se detecta el nucletido modificado del extremo de las cadenas con modernos secuenciadores de ADN automticos. Estos determinan los nucletidos que hay exactamente en la cadena. A continuacin se combina esta informacin de manera informatizada y as se reconstruye la secuencia de pares de bases del ADN original. Un aspecto muy importante es duplicar rpidamente y con exactitud el ADN, tanto para despus cartografiarlo como para secuenciarlo. Al comienzo de la investigacin en este campo se clonaba el material gentico introducindolo en organismos unicelulares de rpida divisin, pero en la dcada de los ochenta se generaliz el uso de la PCR (reaccin en cadena de polimerasa). Esta tcnica se puede automatizar fcilmente y es capaz de copiar una sola molcula de ADN muchos millones de veces en poco tiempo. Kary Mullis obtuvo el Premio Nobel de Qumica por idearla, en 1993.

Donantes de Genoma [editar]

El PGH e IHGSC internacional (sector pblico) recogieron el semen de hombres y la sangre de mujeres de muchos donantes diferentes, pero solo unas pocas de estas muestras fueron estudiadas despus realmente. As se garantiz que la identidad de los donantes estuviera salvaguardada de modo que nadie supiera que ADN sera el secuenciado. Tambin han sido utilizados clones de ADN de varias bibliotecas la mayora de las cuales fueron creadas por el Dr. J. Pieter de Jong. Se comunic de manera informal pero es bien conocido por la comunidad en general, que gran parte del ADN secuenciado provena de un nico donante annimo de Buffalo, Nueva York, su nombre en clave era RP11. Los cientficos encargados, utilizaron principalmente los glbulos blancos de dos hombres y dos mujeres elegidos al azar.

Ventajas [editar]
El trabajo sobre la interpretacin de los datos del genoma se encuentra todava en sus etapas iniciales. Se prev que un conocimiento detallado del genoma humano ofrecer nuevas vas para los avances de la medicina y la biotecnologa. Por ejemplo, un nmero de empresas, como Myriad Genetics ha empezado a ofrecer formas sencillas de administrar las pruebas genticas que pueden mostrar la predisposicin a una variedad de enfermedades, incluyendo cncer de mama, los trastornos de la hemostasia, la fibrosis qustica, enfermedades hepticas y muchas otras. Adems, la etiologa de los cnceres, la enfermedad de Alzheimer y otras reas de inters clnico se consideran susceptibles de

beneficiarse de la informacin sobre el genoma y, posiblemente, pueda a largo plazo conducir a avances significativos en su gestin. Hay tambin muchos beneficios tangibles para los bilogos. Por ejemplo, un investigador de la investigacin de un determinado tipo de cncer puede haber reducido su bsqueda a un determinado gen. Al visitar la base de datos del genoma humano en la World Wide Web, este investigador puede examinar lo que otros cientficos han escrito sobre este gen, incluyendo (potencialmente) la estructura tridimensional de su producto; su/s funcin/es; sus relaciones evolutivas con otros genes humanos, o genes de ratones, levaduras, moscas de la fruta; las posibles mutaciones perjudiciales; las interacciones con otros genes; los tejidos del cuerpo en el que este gen es activado; las enfermedades asociadas con este gen u otro tipo de datos. Adems, la comprensin ms profunda de los procesos de la enfermedad en el mbito de la biologa molecular puede determinar nuevos procedimientos teraputicos. Dada la importancia del ADN en biologa molecular y su papel central en la determinacin de la operacin fundamental de los procesos celulares, es probable que la ampliacin de los conocimientos en este mbito facilite los avances mdicos en numerosas reas de inters clnico que puede no haber sido posible por otros mtodos. El anlisis de las similitudes entre las secuencias de ADN de diferentes organismos es tambin la apertura de nuevas vas en el estudio de la evolucin. En muchos casos, las cuestiones de evolucin ahora se pueden enmarcar en trminos de biologa molecular y, de hecho, muchos de los grandes hitos evolutivos (la aparicin de los ribosomas y orgnulos, el desarrollo de planes de embriones con el cuerpo, el sistema inmune de vertebrados) pueden estar relacionados a nivel molecular. Muchas de las preguntas acerca de las similitudes y diferencias entre los seres humanos y nuestros parientes ms cercanos (los primates, y de hecho los otros mamferos) se espera que sean iluminados por los datos de este proyecto. El Proyecto Diversidad del Genoma Humano (PDGH), derivado de investigaciones dirigidas a la asignacin del ADN humano - que vara entre los grupos tnicos - que se rumorea que ha sido detenido, realmente contina y hasta la fecha ha arrojado nuevas conclusiones. En el futuro, el PGH podra exponer nuevos datos en la vigilancia de las enfermedades, el desarrollo humano y la antropologa. El PGH podra desbloquear secretos y crear nuevas estrategias para combatir la vulnerabilidad de los grupos tnicos a ciertas enfermedades. Tambin podra mostrar cmo las poblaciones humanas se han adaptado a estas vulnerabilidades.

Controversia [editar]
Aunque la medicina proporciona la base para la evolucin de la biotica, actualmente somos testigos de su aplicacin a la investigacin cientfica relacionada. As pues, el PGH ha dado lugar a una de las reas de conocimiento biolgico con mayor crecimiento. Los conocimientos genmicos derivados del Proyecto Genoma Humano, se utilizan para mejores y ms rpidos diagnsticos basados en el anlisis directo del ADN, e incluso para el diagnostico prenatal en aqullos casos en los que se sospecha que el beb tenga alteraciones morfolgicas, funcionales o ponga en peligro la vida de su madre. Tambin es

posible aplicar este conocimiento a personas asintomticas para averiguar si han heredado de algn progenitor una mutacin causal de una enfermedad gentica que pueda desarrollarse en el futuro. As planteado el tema, se percibe entonces una importante brecha entre la capacidad diagnstica y predictiva del conocimiento genmico por un lado, y la falta de intervenciones preventivas y teraputicas por otro, lo que lleva a conflictos ticos surgidos del Proyecto Genoma Humano. Adems hay determinadas reas como el asesoramiento a parejas en riesgo de transmitir enfermedades genticas a su descendencia, que han suscitado mucho inters y para las que se han dictado una serie de principios ticos:
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Respeto a la dignidad individual y a la inteligencia bsica de las personas, as como a sus decisiones mdicas y reproductivas (libre eleccin de interrumpir o continuar un embarazo con riesgo). Informar objetivamente al paciente sin tener en cuenta los valores subjetivos del profesional mdico. Proteccin a la privacidad de la informacin gentica. Desmitificacin del Proyecto Genoma Humano, aclarando verdaderamente su alcance con acciones especficas en educacin.

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Otro problema de gran importancia es la obtencin de patentes de genes por parte de compaas biotecnolgicas, gobiernos y centros de investigacin universitarios, para una posterior venta o explotacin comercial, sin tener en cuenta que parte de los fondos empleados en el PGH era de los contribuyentes. Tambin debemos observar el PGH contextualizado social e histricamente, atendiendo a la desigualdad social y econmica entre pases, que va a producir una inequidad en el acceso a los beneficios que se extraigan de la investigacin. Una solucin a todas estas tensiones podra ser la formacin de profesores de ciencias o la enseanza directa a estudiantes como una forma de abrir las mentes y aclarar definitivamente el alcance del Proyecto Genoma Humano en la sociedad. Pero es imprescindible incorporar temas de biotica a los programas de enseanza.

Cifras y Datos [editar]

Este diagrama esquemtico muestra un gen en relacin a su estructura fsica (doble hlice de ADN) y a un cromosoma (derecha). Los intrones son regiones frecuentemente encontradas en los genes de eucariotas, que se transcriben, pero son eliminadas en el procesamiento del ARN (ayuste) para producir un ARNm formado slo por exones, encargados de traducir una protena. Este diagrama es en exceso simplificado ya que muestra un gen compuesto por unos 40 pares de bases cuando en realidad su tamao medio es de 20.000-30.000 pares de bases).
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El Consorcio Internacional, integrado por 20 grupos de diferentes pases y por otro lado la empresa privada Celera, hicieron pblico, el 12 de febrero del 2001, el mapa provisional del genoma humano (GH) que aporta una extraordinaria informacin acerca de las bases genticas del ser humano El Consorcio Internacional ha calculado que el genoma humano contiene 38.000 genes. De los 300.000 clones de partida fueron vlidos 30.000 clones que representan un total de 3.200 megabases. Estos resultados alcanzados en octubre del 2000, representan el 90% del genoma. La secuencia obtenida es de enorme trascendencia y son muchos y variados los puntos de inters pudiendo destacarse algunos datos: El humano tiene solo el doble de genes que la mosca del vinagre, un tercio ms que el gusano comn y apenas 5.000 genes ms que la planta Arabidopsis. El ADN humano es al menos en un 98% idntico al de los chimpancs y otros primates. 3200 millones de pares de bases forman genes, repartidos entre los 23 pares de cromosomas. Los cromosomas ms densos (con ms genes codificadores de protenas) son el 17, 19 y el 22. Los cromosomas X, Y, 4, 18 y 13 son los ms ridos. El equipo de Celera Genomics utiliz para secuenciar el genoma humano muestras de ADN de tres mujeres y dos hombres (un afroamericano, un chino, un asitico, un

hispanomexicano y un caucasiano). El equipo de Celera utilizo ADN perteneciente a doce personas. Cada persona comparte un 99,99 por ciento del mismo cdigo gentico con el resto de los seres humanos. Slo 1.250 letras separan una persona de otra.
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Hasta ahora se han encontrado 223 genes humanos que resultan similares a los genes bacterianos. Slo un 5 % del genoma codifica protenas. El 25% del genoma humano est casi desierto, existiendo largos espacios libres entre un gen y otro. Se calcula que existen unas 250-300.000 protenas distintas. Por tanto cada gen podra estar implicado por trmino medio en la sntesis de unas diez protenas. Algo ms del 35% del genoma contiene secuencias repetidas. Lo que se conoce como ADN basura. Se han identificado un nmero muy elevado de pequeas variaciones en los genes que se conocen como polimorfismos nucletidos nicos, SNP de su acrnimo ingls. Celera ha encontrado 2,1 millones de SNP en el genoma y el Consorcio 1,4 millones. La mayora de estos polimorfismos no tienen un efecto clnico concreto pero de ellos depende, por ejemplo, el que una persona sea sensible o no a un determinado frmaco y la predisposicin a sufrir una determinada enfermedad

Genoma humano
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El genoma humano es el genoma (del griego ge-o: que genera, y -ma: accin) del Homo sapiens, es decir, la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en el ncleo de cada clula humana diploide. De los 23 pares, 22 son cromosomas autosmicos y un par es determinante del sexo (dos cromosomas X en mujeres y uno X y uno Y en hombres). El genoma haploide (es decir, con una sla representacin de cada par) tiene una longitud total aproximada de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200 Mb) que contienen unos 20.000-25.000 genes1 (las estimaciones ms recientes apuntan a unos 20.500). De las 3200 Mb unas 2950 Mb

corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromtico, usado en todo el mundo en las ciencias biomdicas. La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la informacin necesaria para la expresin, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es decir, del conjunto de las protenas del ser humano. Las protenas, y no el ADN, son las principales biomolculas efectoras; poseen funciones estructurales, enzimticas, metablicas, reguladoras, sealizadoras..., organizndose en enormes redes funcionales de interacciones. En definitiva, el proteoma fundamenta la particular morfologa y funcionalidad de cada clula. Asimismo, la organizacin estructural y funcional de las distintas clulas conforma cada tejido y cada rgano, y, finalmente, el organismo vivo en su conjunto. As, el genoma humano contiene la informacin bsica necesaria para el desarrollo fsico de un ser humano completo. El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se haba predicho, con slo en torno al 1,5%2 de su longitud compuesta por exones codificantes de protenas. Un 70% est compuesto por ADN extragnico y un 30 % por secuencias relacionadas con genes. Del total de ADN extragnico, aproximadamente un 70% corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, ms o menos, la mitad del genoma humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de ADN relacionado con genes se estima que el 95% corresponde a ADN no codificante: pseudogenes, fragmentos de genes, intrones, secuencias UTR...
Contenido en genes y tamao del genoma de varios organismos
3

Especie

Tamao del Nmero genoma (Mb) de genes 0,58 2,2 4,6 12 97 125 500 2300 4.400 5.800 19.000 25.500

Mycoplasma genitalium Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Saccharomyces cerevisiae Caenorhabditis elegans Arabidopsis thaliana

Drosophila melanogaster (mosca) 180 Oryza sativa (arroz) Mus musculus (ratn) Homo sapiens (ser humano) 466 2500 2900

13.700 45-55.000 29.000 27.000

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1 Componentes o 1.1 Cromosomas o 1.2 ADN intragnico  1.2.1 Genes  1.2.1.1 Genes de ARN  1.2.1.2 Distribucin de genes  1.2.1.3 Secuencias reguladoras  1.2.1.4 Elementos ultraconservados  1.2.2 Pseudogenes o 1.3 ADN intergnico  1.3.1 ADN repetido en tndem  1.3.1.1 Satlites  1.3.1.2 Minisatlites  1.3.1.3 Microsatlites  1.3.2 ADN repetido disperso  1.3.2.1 SINE  1.3.2.2 LINE  1.3.2.3 HERV  1.3.2.4 Transposones de ADN 2 Variabilidad o 2.1 SNPs o 2.2 Variacin estructural 3 Enfermedades genticas o 3.1 Mutaciones  3.1.1 Trastornos de un slo gen  3.1.2 Trastornos polignicos y multifactoriales o 3.2 Alteraciones cromosmicas  3.2.1 Numricas  3.2.2 Estructurales 4 Evolucin o 4.1 Genmica comparada entre distintas especies o 4.2 Genmica comparada entre genomas humanos 5 Genoma mitocondrial

y y y

6 Vase tambin 7 Referencias 8 Enlaces externos o 8.1 En espaol o 8.2 En ingls

Componentes [editar]
Cromosomas [editar]
El genoma humano (como el de cualquier organismo eucariota) est formado por cromosomas, que son largas secuencias continuas de ADN altamente organizadas espacialmente (con ayuda de protenas histnicas y no histnicas) para adoptar una forma ultracondensada en metafase. Son observables con microscopa ptica convencional o de fluorescencia mediante tcnicas de citogentica y se ordenan formando un cariotipo. El cariotipo humano contiene un total de 24 cromosomas distintos: 22 pares de autosomas ms 2 cromosomas sexuales que determinan el sexo del individuo. Los cromosomas 1-22 fueron numerados en orden decreciente de tamao en base al cariotipo. Sin embargo, posteriormente pudo comprobarse que el cromosoma 22 es en realidad mayor que el 21.

Representacin grfica del cariotipo humano normal.(Imagen 1)

Las clulas somticas de un organismo poseen en su ncleo un total de 46 cromosomas (23 pares): una dotacin de 22 autosomas procedentes de cada progenitor y un par de cromosomas sexuales, un cromosoma X de la madre y un X o un Y del padre. (Ver imagen

1). Los gametos -vulos y espermatozoides- poseen una dotacin haploide de 23 cromosomas.

ADN intragnico [editar]

Genes [editar]

Un gen es la unidad bsica de la herencia, y porta la informacin gentica necesaria para la sntesis de una protena (genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes de ARN). Est formado por una secuencia promotora, que regula su expresin, y una secuencia que se transcribe, compuesta a su vez por: secuencias UTR (regiones flanqueantes no traducidas), necesarias para la traduccin y la estabilidad del ARNm, exones (codificantes) e intrones, que son secuencias de ADN no traducidas situadas entre dos exones que sern eliminadas en el procesamiento del ARNm (ayuste).

Este diagrama esquemtico muestra un gen en relacin a su estructura fsica (doble hlice de ADN) y a un cromosoma (derecha). Los intrones son regiones frecuentemente encontradas en los genes de eucariotas, que se transcriben, pero son eliminadas en el procesamiento del ARN (ayuste) para producir un ARNm formado slo por exones, encargados de traducir una protena. Este diagrama es en exceso simplificado ya que muestra un gen compuesto por unos 40 pares de bases cuando en realidad su tamao medio es de 20.000-30.000 pares de bases).

Actualmente se estima que el genoma humano contiene entre 20.000 y 25.000 genes codificantes de protenas, estimacin muy inferior a las predicciones iniciales que hablaban de unos 100.000 genes o ms. Esto implica que el genoma humano tiene menos del doble de genes que organismos eucariotas mucho ms simples, como la mosca de la fruta o el nematodo Caenorhabditis elegans. Sin embargo, las clulas humanas recurren ampliamente al splicing (ayuste) alternativo para producir varias protenas distintas a partir de un mismo gen, como consecuencia de lo cual el proteoma humano es ms amplio que el de otros organismos mucho ms simples. En la prctica, el genoma tan slo porta la informacin necesaria para una expresin perfectamente coordinada y regulada del conjunto de

protenas que conforman el proteoma, siendo ste el encargado de ejecutar la mayor parte de las funciones celulares. Con base en los resultados iniciales arrojados por el proyecto ENCODE4 (acrnimo de ENCyclopedia Of DNA Elements), algunos autores han propuesto redefinir el concepto actual de gen. Las observaciones ms recientes hacen difcilmente sostenible la visin tradicional de un gen, como una secuencia formada por las regiones UTRs, los exones y los intrones. Estudios detallados han hallado un nmero de secuencias de inicio de transcripcin por gen muy superior a las estimaciones iniciales, y algunas de estas secuencias se sitan en regiones muy alejadas de la traducida, por lo que los UTR 5' pueden abarcar secuencias largas dificultando la delimitacin del gen. Por otro lado, un mismo transcrito puede dar lugar a ARN maduros totalmente diferentes (ausencia total de solapamiento), debido a una gran utilizacin del splicing alternativo. De este modo, un mismo transcrito primario puede dar lugar a protenas de secuencia y funcionalidad muy dispar. En consecuencia, algunos autores han propuesto una nueva definicin de gen,:5 6 la unin de secuencias genmicas que codifican un conjunto coherente de productos funcionales, potencialmente solapantes. De este modo, se identifican como genes los genes ARN y los conjuntos de secuencias traducidas parcialmente solapantes (se excluyen, as, las secuencias UTR y los intrones, que pasan a ser considerados como "regiones asociadas a genes", junto con los promotores). De acuerdo con esta definicin, un mismo transcrito primario que da lugar a dos transcritos secundarios (y dos protenas) no solapantes debe considerarse en realidad dos genes diferentes, independientemente de que estos presenten un solapamiento total o parcial de sus transcritos primarios. Las nuevas evidencias aportadas por ENCODE, segn las cuales las regiones UTR no son fcilmente delimitables y se extienden largas distancias, obligaran a reidentificar nuevamente los genes que en realidad componen el genoma humano. De acuerdo con la definicin tradicional (actualmente vigente), sera necesario identificar como un mismo gen a todos aquellos que muestren un solapamiento parcial (incluyendo las regiones UTR y los intrones), con lo que a la luz de las nuevas observaciones, los genes incluiran mltiples protenas de secuencia y funcionalidad muy diversa. Colateralmente se reducira el nmero de genes que componen el genoma humano. La definicin propuesta, en cambio, se fundamenta en el producto funcional del gen, por lo que se mantiene una relacin ms coherente entre un gen y una funcin biolgica. Como consecuencia, con la adopcin de esta nueva definicin, el nmero de genes del genoma humano aumentar significativamente.
Genes de ARN [editar]

Adems de los genes codificantes de protenas, el genoma humano contiene varios miles de genes ARN, cuya transcripcin produce ARN de transferencia (ARNt), ARN ribosmico (ARNr), microARN (miARN), u otros genes ARN no codificantes. Los ARN ribosomales y de transferencia son esenciales en la constitucin de los ribosomas y en la traduccin de las protenas. Por su parte, los microARN tienen gran importancia en la regulacin de la expresin gnica, estimndose que hasta un 20-30% de los genes del genoma humano

puede estar regulado por el mecanismo de interferencia por miARN. Hasta el momento se han identificado ms de 300 genes de miARN y se estima que pueden existir unos 500.
Distribucin de genes [editar]

A continuacin se muestran algunos valores promedio del genoma humano. Cabe advertir, sin embargo, que la enorme heterogeneidad que presentan estas variables hace poco representativos a los valores promedio, aunque tienen valor orientativo. La densidad media de genes es de 1 gen cada 100 kb, con un tamao medio de 20-30 kb, y un nmero de exones promedio de 7-8 por cada gen, con un tamao medio de 150 nucletidos. El tamao medio de un ARNm es de 1,8-2,2 kb, incluyendo las regiones UTR (regiones no traducidas flanqueantes), siendo la longitud media de la regin codificante de 1,4 kb.

Isocoros. Frecuencia y riqueza en G+C y genes, en el genoma humano.

El genoma humano se caracteriza por presentar una gran heterogeneidad en su secuencia. En particular, la riqueza en bases de guanina (G) y citosina (C) frente a las de adenina (A) y timina (T) se distribuye heterogneamente, con regiones muy ricas en G+C flanqueadas por regiones muy pobres, siendo el contenido medio de G+C del 41%, menor al tericamente esperado (50%). Dicha heterogeneidad esta correlacionada con la riqueza en genes, de manera que los genes tienden a concentrarse en las regiones ms ricas en G+C. Este hecho era conocido ya desde hace aos gracias a la separacin mediante centrifugacin en gradiente de densidad de regiones ricas en G+C (que recibieron el nombre de iscoros H; del ingls High) y regiones ricas en A+T (iscoros L; del ingls Low).
Secuencias reguladoras [editar]

El genoma tiene diversos sistemas de regulacin de la expresin gnica, basados en la regulacin de la unin de factores de transcripcin a las secuencias promotoras, en mecanismos de modificacin epigentica (metilacin del ADN o metilacin-acetilacin de histonas) o en el control de la accesibilidad a los promotores determinada por el grado de condensacin de la cromatina; todos ellos muy interrelacionados. Adems hay otros sistemas de regulacin a nivel del procesamiento, estabilidad y traduccin del ARNm, entre otros. Por lo tanto, la expresin gnica est intensamente regulada, lo cual permite

desarrollar los mltiples fenotipos que caracterizan los distintos tipos celulares de un organismo eucariota multicelular, al mismo tiempo que dota a la clula de la plasticidad necesaria para adaptarse a un medio cambiante. No obstante, toda la informacin necesaria para la regulacin de la expresin gnica, en funcin del ambiente celular, est codificada en la secuencia de ADN al igual que lo estn los genes. Las secuencias reguladoras son tpicamente secuencias cortas presentes en las proximidades o en el interior (frecuentemente en intrones) de los genes. En la actualidad, el conocimiento sistemtico de estas secuencias y de cmo actan en complejas redes de regulacin gnica, sensibles a seales exgenas, es muy escaso y est comenzando a desarrollarse mediante estudios de genmica comparada, bioinformtica y biologa de sistemas. La identificacin de secuencias reguladoras se basa en parte en la bsqueda de regiones no codificantes evolutivamente conservadas.7 Por ejemplo, la divergencia evolutiva entre el ratn y el ser humano ocurri hace 70-90 millones de aos.8 Mediante estudios de genmica comparada, alineando secuencias de ambos genomas pueden identificarse regiones con alto grado de coincidencia, muchas correspondientes a genes y otras a secuencias no codificantes de protenas pero de gran importancia funcional, dado que han estado sometidas a presin selectiva.
Elementos ultraconservados [editar]

Reciben este nombre regiones que han mostrado una constancia evolutiva casi total, mayor incluso que las secuencias codificantes de protenas, mediante estudios de genmica comparada. Estas secuencias generalmente se solapan con intrones de genes implicados en la regulacin de la transcripcin o en el desarrollo embrionario y con exones de genes relacionados con el procesamiento del ARN. Su funcin es generalmente poco conocida, pero probablemente de extrema importancia dado su nivel de conservacin evolutiva, tal y como se ha expuesto en el punto anterior. En la actualidad se han encontrado unos 500 segmentos de un tamao mayor a 200 pares de bases totalmente conservados (100% de coincidencia) entre los genomas de humano, ratn y rata, y casi totalmente conservados en perro (99%) y pollo (95%).9
Pseudogenes [editar]

En el genoma humano se han encontrado asimismo unos 19.000 pseudogenes, que son versiones completas o parciales de genes que han acumulado diversas mutaciones y que generalmente no se transcriben. Se clasifican en pseudogenes no procesados (~30%) y pseudogenes procesados (~70%)10
y

Los pseudogenes no procesados son copias de genes generalmente originadas por duplicacin, que no se transcriben por carecer de una secuencia promotora y haber acumulado mltiples mutaciones, algunas de las cuales sin sentido (lo que origina codones de parada prematuros). Se caracterizan por poseer tanto exones como intrones.

Los pseudogenes procesados, por el contrario, son copias de ARN mensajero retrotranscritas e insertadas en el genoma. En consecuencia carecen de intrones y de secuencia promotora.

ADN intergnico [editar]

Como se ha dicho, las regiones intergnicas o extragnicas comprenden la mayor parte de la secuencia del genoma humano, y su funcin es generalmente desconocida. Buena parte de estas regiones est compuesta por elementos repetitivos, clasificables como repeticiones en tndem o repeticiones dispersas, aunque el resto de la secuencia no responde a un patrn definido y clasificable. Gran parte del ADN intergnico puede ser un artefacto evolutivo sin una funcin determinada en el genoma actual, por lo que tradicionalmente estas regiones han sido denominadas ADN "basura" (Junk DNA), denominacin que incluye tambin las secuencias intrnicas y pseudogenes. No obstante, esta denominacin no es la ms acertada dado el papel regulador conocido de muchas de estas secuencias. Adems el notable grado de conservacin evolutiva de algunas de estas secuencias parece indicar que poseen otras funciones esenciales an desconocidas o poco conocidas. Por lo tanto, algunos prefieren denominarlo "ADN no codificante" (aunque el llamado "ADN basura" incluye tambin transposones codificantes) o "ADN repetitivo".

Frecuencia de las diversas regiones intergnicas e intragnicas del cromosoma 22. Adaptado de: Dunham, I., et al., 1999. The DNA sequence of human chromosome 22, Nature 402(6761):489 495

Estudios recientes enmarcados en el proyecto ENCODE han obtenido resultados sorprendentes, que exigen la reformulacin de nuestra visin de la organizacin y la

dinmica del genoma humano. Segn estos estudios, el 15% de la secuencia del genoma humano se transcribe a ARN maduros, y hasta el 90% se transcribe al menos a transcritos inmaduros en algn tejido:.6 As, una gran parte del genoma humano codifica genes de ARN funcionales. Esto es coherente con la tendencia de la literatura cientfica reciente a asignar una importancia creciente al ARN en la regulacin gnica. Asimismo, estudios detallados han identificado un nmero mucho mayor de secuencias de inicio de transcripcin por gen, algunas muy alejadas de la regin proxima a la traducida. Como consecuencia, actualmente resulta ms complicado definir una regin del genoma como gnica o intergnica, dado que los genes y las secuencias relacionadas con los genes se extienden en las regiones habitualmente consideradas intergnicas.
ADN repetido en tndem [editar]

Son repeticiones que se ordenan de manera consecutiva, de modo que secuencias idnticas, o casi, se disponen unas detrs de otras.
Satlites [editar]

El conjunto de repeticiones en tndem de tipo satlite comprende un total de 250 Mb del genoma humano. Son secuencias de entre 5 y varios cientos de nucletidos que se repiten en tndem miles de veces generando regiones repetidas con tamaos que oscilan entre 100 kb (100.000 nucletidos) hasta varias megabases. Reciben su nombre de las observaciones iniciales de centrifugaciones en gradiente de densidad del ADN genmico fragmentado, que reportaban una banda principal correspondiente a la mayor parte del genoma y tres bandas satlite de menor densidad. Esto se debe a que las secuencias satlite tienen una riqueza en nucltidos A+T superior a la media del genoma y en consecuencia son menos densas. Hay principalmente 6 tipos de repeticiones de ADN satlite9
1. Satlite 1: secuencia bsica de 42 nucletidos. Situado en los centrmeros de los cromosomas 3 y 4 y el brazo corto de los cromosomas acrocntricos (en posicin distal respecto al cluster codificante de ARNr). 2. Satlite 2: la secuencia bsica es ATTCCATTCG. Presente en las proximidades de los centrmeros de los cromosomas 2 y 10, y en la constriccin secundaria de 1 y 16. 3. Satlite 3: la secuencia bsica es ATTCC. Presente en la constriccin secundaria de los cromosomas 9 e Y, y en posicin proximal respecto al cluster de ADNr del brazo corto de los cromosomas acrocntricos. 4. Satlite alfa: secuencia bsica de 171 nucletidos. Forma parte del ADN de los centrmeros cromosmicos. 5. Satlite beta: secuencia bsica de 68 nucletidos. Aparece en torno al centrmero en los cromosomas acrocntricos y en la constriccin secundaria del cromosoma 1. 6. Satlite gamma: secuencia bsica de 220 nucletidos. Prximo al centrmero de los cromosomas 8 y X.

Minisatlites [editar]

Estn compuestas por una unidad bsica de secuencia de 6-259 nucletidos que se repite en tndem generando secuencias de entre 100 y 20.000 pares de bases. Se estima que el genoma humano contiene unos 30.000 minisatlites. Diversos estudios han relacionado los minisatlites con procesos de regulacin de la expresin gnica, como el control del nivel de transcripcin, el ayuste (splicing) alternativo o la impronta (imprinting). Asimismo, se han asociado con puntos de fragilidad cromosmica dado que se sitan prximos a lugares preferentes de rotura cromosmica, translocacin gentica y recombinacin meitica. Por ltimo, algunos minisatlites humanos (~10%) son hipermutables, presentando una tasa media de mutacin entre el 0.5% y el 20% en las clulas de la lnea germinal, siendo as las regiones ms inestables del genoma humano conocidas hasta la fecha. En el genoma humano, aproximadamente el 90% de los minisatlites se sitan en los telmeros de los cromosomas. La secuencia bsica de seis nucletidos TTAGGG se repite miles de veces en tndem, generando regiones de 5-20 kb que conforman los telmeros. Algunos minisatlites por su gran inestabilidad presentan una notable variabilidad entre individuos distintos. Se consideran polimorfismos multiallicos, dado que pueden presentarse en un nmero de repeticiones muy variable, y se denominan VNTR (acrnimo de Variable number tandem repeat). Son marcadores muy utilizados en gentica forense, ya que permiten establecer una huella gentica caracterstica de cada individuo, y son identificables mediante Southern blot e hibridacin.
Microsatlites [editar]

Estn compuestos por secuencias bsicas de 2-4 nucletidos, cuya repeticin en tndem origina frecuentemente secuencias de menos de 150 nucletidos. Algunos ejemplos importantes son el dinucletido CA y el trinucletido CAG. Los microsatlites son tambin polimorfismos multiallicos, denominados STR (acrnimo de Short Tandem Repeats) y pueden identificarse mediante PCR, de modo rpido y sencillo. Se estima que el genoma humano contiene unos 200.000 microsatlites, que se distribuyen ms o menos homogneamente, al contrario que los minisatlites, lo que los hace ms informativos como marcadores.
ADN repetido disperso [editar]

Son secuencias de ADN que se repiten de modo disperso por todo el genoma, constituyendo el 45% del genoma humano. Los elementos cuantitativamente ms importantes son los LINEs y SINEs, que se distinguen por el tamao de la unidad repetida. Estas secuencias tienen la potencialidad de autopropagarse al transcribirse a una ARNm intermediario, retrotranscribirse e insertarse en otro punto del genoma. Este fenmeno se

produce con una baja frecuencia, estimndose que 1 de cada 100-200 neonatos portan una insercin nueva de un Alu o un L1, que pueden resultar patognicos por mutagnesis insercional, por desregulacin de la expresin de genes prximos (por los propios promotores de los SINE y LINE) o por recombinacin ilegtima entre dos copias idnticas de distinta localizacin cromosmica (recombinacin intra o intercromosmica), especialmente entre elementos Alu.
Frecuencias y tipos de repeticiones dispersas en el genoma de varios organismos
9

Tipo repeticin

Homo sapiens

Drosophila melanogaster

Caenorhabditis elegans

Arabidopsis thaliana

LINE,SINE

33,4%

0,7%

0,4%

0,5%

LTR/HERV

8,1%

1,5%

0%

4,8%

Transposones ADN

2,8%

0,7%

5,3%

5,1%

Total

44,4%

3,1%

6,5%

10,4%

SINE [editar]

Acrnimo del ingls Short Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos cortos). Son secuencias cortas, generalmente de unos pocos cientos de bases, que aparecen repetidas miles de veces en el genoma humano. Suponen el 13% del genoma humano,9 un 10% debido exclusivamente a la familia de elementos Alu (caracterstica de primates). Los elementos Alu son secuencias de 250-280 nucletidos presentes en 1.500.0009 de copias dispersas por todo el genoma. Estructuralmente son dmeros cas idnticos, excepto que la segunda unidad contiene un inserto de 32 nucletidos, siendo mayor que la primera. En cuanto a su secuencia, tienen una considerable riqueza en G+C (56%),9 por lo que predominan en las bandas R, y ambos monmeros presentan una cola poliA (secuencia de adeninas) vestigio de su origen de ARNm. Adems poseen un promotor de la ARN polimerasa III para transcribirse. Se consideran retrotransposones no autnomos, ya que dependen para propagarse de la retrotranscripcin de su ARNm por una retrotranscriptasa presente en el medio.

LINE [editar]

Esquema simplificado del mecanismo de retrotransposicin de un elemento LINE y un SINE. Un elemento LINE es transcrito produciendo un ARNm que sale del ncleo celular. En el citoplasma se traduce en sus dos marcos de lectura abiertos generando ambas protenas (vase el texto), que para simplificar se han representado como ORF1p y ORF2p. Ambas permiten retrotranscribir el ARNm del LINE y de otros retrotransposones no autnomos, como SINEs y pseudogenes procesados. Durante la retrotranscripcin la nueva secuencia de ADN se integra en otro punto del genoma.

Acrnimo del ingls Long Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos largos). Constituyen el 20% del genoma humano. La familia de mayor importancia cuantitativa es LINE-1 o L1 que es una secuencia de 6 kb repetida unas 800.000 veces de modo disperso por todo el genoma, aunque la gran mayora de las copias es incompleta al presentar el extremo 5' truncado por una retrotranscripcin incompleta. As, se estima que hay unas 5.000 copias completas de L1, slo 90 de las cuales son activas,9 estando el resto inhibidas por metilacin de su promotor. Su riqueza en G+C es del 42%,9 prxima a la media del genoma (41%) y se localizan preferentemente en las bandas G de los cromosomas. Poseen adems un promotor de la ARN polimerasa II. Los elementos LINE completos son codificantes. En concreto LINE-1 codifica dos protenas:
1. Protena de unin a ARN ( RNA-binding protein ): codificada por el marco de lectura abierto 1 (ORF1, acrnimo del ingls Open reading Frame 1 )

2. Enzima con actividad retrotranscriptasa y endonucleasa: codificada por el ORF2.

Por lo tanto, se consideran retrotransopsones autnomos, ya que codifican las protenas que necesitan para propagarse. La ARN polimerasa II presente en el medio transcribe el LINE, y este ARNm se traduce en ambos marcos de lectura produciendo una retrotranscriptasa que acta sobre el ARNm generando una copia de ADN del LINE, potencialmente capaz de insertarse en el genoma. Asimismo estas protenas pueden ser utilizadas por pseudogenes procesados o elementos SINE para su propagacin. Diversos estudios han mostrado que las secuencias LINE pueden tener importancia en la regulacin de la expresin gnica, habindose comprobado que los genes prximos a LINE presentan un nivel de expresin inferior. Esto es especialmente relevante porque aproximadamente el 80% de los genes del genoma humano contiene algn elemento L1 en sus intrones.9
HERV [editar]

Acrnimo de Human endogenous retrovirus (retrovirus endgenos humanos). Los retrovirus son virus cuyo genoma est compuesto por ARN, capaces de retrotranscribirse e integrar su genoma en el de la clula infectada. As, los HERV son copias parciales del genoma de retrovirus integrados en el genoma humano a lo largo de la evolucin de los vertebrados, vestigios de antiguas infecciones retrovirales que afectaron a clulas de la lnea germinal. Algunas estimaciones establecen que hay unas 98.00011 secuencias HERV, mientras que otras afirman que son ms de 400.000.9 En cualquier caso, se acepta que en torno al 5-8% del genoma humano est constitudo por genomas antiguamente virales. El tamao de un genoma retroviral completo es de en torno a 6-11 kb, pero la mayora de los HERV son copias incompletas. A lo largo de la evolucin estas secuencias sin inters para el genoma hospedador han ido acumulando mutaciones sin sentido y deleciones que los han inactivado. Aunque la mayora de las HERV tienen millones de aos de antigedad, al menos una familia de retrovirus se integr durante la divergencia evolutiva de humanos y chimpancs, la familia HERV-K(HML2), que supone en torno al 1% de los HERV.
Transposones de ADN [editar]

Bajo la denominacin de transposones a veces se incluyen los retrotransposones, tales como los pseudogenes procesados, los SINEs y los LINEs. En tal caso se habla de transposones de clase I para hacer referencia a los retrotransposones, y de clase II para referirse a transposones de ADN, a los que se dedica el presente apartado. Los transposones de ADN completos poseen la potencialidad de autopropagarse sin un intermediario de ARNm seguido de retrotranscripcin. Un transposn contiene en gen de una enzima transposasa, flanqueado por repeticiones invertidas. Su mecanismo de transposicin se basa en cortar y pegar, moviendo su secuencia a otra localizacin distinta del genoma. Los distintos tipos de transposasas actan de modo diferente, habiendo algunas

capaces de unirse a cualquier parte del genoma mientras que otras se unen a secuencias diana especficas. La transposasa codificada por el propio transposn lo extrae realizando dos cortes flanqueantes en la hebra de ADN, generando extremos cohesivos, y lo inserta en la secuencia diana en otro punto del genoma. Una ADN polimerasa rellena los huecos generados por los extremos cohesivos y una ADN ligasa reestablece los enlaces fosfodister, recuperando la continuidad de la secuencia de ADN. Esto conlleva una duplicacin de la secuencia diana en torno al transposn, en su nueva localizacin. Se estima que el genoma humano contiene unas 300.000 copias9 de elementos repetidos dispersos originados por transposones de ADN, constituyendo un 3% del genoma. Hay mltiples familias, de las que cabe destacar por su importancia patognica por la generacin de reordenaciones cromosmicas los elementos mariner, as como las familias MER1 y MER2.

Variabilidad [editar]
Si bien dos seres humanos del mismo sexo comparten un porcentaje elevadsimo (en torno al 99,9%)9 de su secuencia de ADN, lo que nos permite trabajar con una nica secuencia de referencia, pequeas variaciones genmicas fundamentan buena parte de la variabilidad fenotpica interindividual. Una variacin en el genoma, por sustitucin, delecin o insercin, se denomina polimorfismo o alelo gentico. No todo polimorfismo gentico provoca una alteracin en la secuencia de una protena o de su nivel de expresin, es decir, muchos son silenciosos y carecen de expresin fenotpica.

SNPs [editar]
La principal fuente de variabilidad en los genomas de dos seres humanos procede de las variaciones en un slo nucletido, conocidas como SNPs (Single nucleotide polimorphisms), en las cuales se han centrado la mayor parte de los estudios. Dada su importancia, en la actualidad existe un proyecto internacional (International HapMap Project) para catalogar a gran escala los SNPs del genoma humano. En este contexto, la denominacin de SNP frecuentemente se restringe a aquellos polimorfismos de un slo nucletido en los que el alelo menos frecuente aparece en al menos el 1% de la poblacin. Los SNP son marcadores tetrallicos, dado que en teora en una posicin puede haber cuatro nucletidos distintos, cada uno de los cuales identificara un alelo; sin embargo, en la prctica suelen presentar slo dos alelos en la poblacin. Se estima que la frecuencia de SNPs en el genoma humano es de un SNP cada 500-100 pares de bases,9 de los que una parte relevante son polimorfismos codificantes, que causan la sustitucin de un aminocido por otro en una protena. Gracias a su abundancia y a que presentan una distribucin aproximadamente uniforme en el genoma, han tenido gran utilidad como marcadores para los mapas de ligamiento, herramienta fundamental del Proyecto Genoma Humano. Adems son fcilmente detectables a gran escala mediante el empleo de chips de ADN (comnmente conocidos como microarrays).

Variacin estructural [editar]

Este tipo de variaciones se refiere a duplicaciones, inversiones, inserciones o variantes en el nmero de copias de segmentos grandes del genoma (por lo general de 1000 nuclotidos o ms). Estas variantes implican a una gran proporcin del genoma, por lo que se piensa que son, al menos, tan importantes como los SNPs.12 A pesar de que este campo de estudio es relativamente nuevo (los primeros estudios a gran escala se publicaron en los aos 2004 y 2005), ha tenido un gran auge, hasta el punto de que se ha creado un nuevo proyecto para estudiar este tipo de variantes en los mismos individuos en los que se bas el Proyecto HapMap. Aunque an quedan dudas acerca de las causas de este tipo de variantes, cada vez existe ms evidencia a favor de que es un fenmeno recurrente que todava continua moldeando y creando nuevas variantes del genoma. Este tipo de variaciones han potenciado la idea de que el genoma humano no es una entidad esttica, sino que se encuentra en constante cambio y evolucin.

Enfermedades genticas [editar]

La alteracin de la secuencia de ADN que constituye el genoma humano puede causar la expresin anormal de uno o ms genes, originando un fenotipo patolgico. Las enfermedades genticas pueden estar causadas por mutacin de la secuencia de ADN, con afectacin de la secuencia codificante (produciendo protenas incorrectas) o de secuencias reguladoras (alterando el nivel de expresin de un gen), o por alteraciones cromosmicas, numricas o estructurales. La alteracin del genoma de las clulas germinales de un individuo se transmite frecuentemente a su descendencia. Actualmente el nmero de enfermedades genticas conocidas es aproximadamente de 4.000, siendo la ms comn la fibrosis qustica. El estudio de las enfermedades genticas frecuentemente se ha englobado dentro de la gentica de poblaciones. Los resultados del Proyecto Genoma Humano son de gran importancia para la identificacin de nuevas enfermedades genticas y para el desarrollo de nuevos y mejores sistemas de diagnstico gentico, as como para la investigacin en nuevos tratamientos, incluida la terapia gnica.

Mutaciones [editar]
Las mutaciones gnicas pueden ser:
y

Sustituciones (cambios de un nucletido por otro): Las sustituciones se denominan transiciones si suponen un cambio entre bases del mismo tipo qumico, o transversiones si son un cambio purina (A, G) pirimidina (C, T) o pirimidina purina.

Deleciones o inserciones: son respectivamente la eliminacin o adicin de una determinada secuencia de nucletidos, de longitud variable. Las grandes deleciones pueden afectar incluso a varios genes, hasta el punto de ser apreciables a nivel cromosmico con tcnicas de citogentica. Inserciones o deleciones de unas pocas pares de bases en una secuencia codificante pueden provocar desplazamiento del marco de lectura (frameshift), de modo que la secuencia de nucletidos del ARNm se lee de manera incorrecta.

Las mutaciones gnica pueden afectar a:

y

ADN codificante: Si el cambio en un nucletido provoca en cambio de un aminocido de la protena la mutacin se denomina no sinnima. En caso contrario se denominan sinnimas o silenciosas (posible porque el cdigo gentico es degenerado). Las mutaciones no sinnimas asimismo se clasifican en mutaciones con cambio de sentido (missense) si provocan el cambio de un aminocido por otro, mutaciones sin sentido (nonsense) si cambian un codn codificante por un codn de parada (TAA, TAG, TGA) o con ganacia de sentido si sucede a la inversa. ADN no codificante: Pueden afectar a secuencias reguladoras, promotoras o implicadas en el ayuste (splicing). Estas ltimas pueden causar un errneo procesamiento del ARNm, con consecuencias diversas en la expresin de la protena codificada por ese gen.

Trastornos de un slo gen [editar]

Son enfermedades genticas causadas por mutacin en un slo gen, que presentan una herencia de tipo mendeliano, fcilmente predecible. En la tabla se resumen los principales patrones de herencia que pueden mostrar, sus caractersticas y algunos ejemplos.

Patrn hereditario

Descripcin

Ejemplos

Autosmico dominante

Enfermedades que se manifiestan en individuos heterocigticos. Es suficiente con una mutacin en una de las dos copias (recurdese que cada individuo posee un par de cada cromosoma) de un gen para que se manifieste la enfermedad. Los individuos enfermos generalmente tienen uno de sus dos progenitores enfermos. La probabilidad de tener descendencia afectada es del 50% dado que cada progenitor aporta uno

Enfermedad de Huntington, Neurofibromatosis 1, Sndrome de Marfan, Cncer colorrectal hereditario no polipsico

de los cromosomas de cada par. Frecuentemente corresponden a mutaciones con ganancia de funcin (de modo que el alelo mutado no es inactivo sino que posee una nueva funcin que provoca el desarrollo de la enfermedad) o por prdida de funcin del alelo mutado con efecto de dosis gnica tambin conocido como haploinsuficiencia. Frecuentemente son enfermedades con baja penetrancia, es decir, slo una parte de los individuos que portan la mutacin desarrollan la enfermedad.

Autosmico recesivo

La enfermedad slo se manifiesta en individuos homocigticos recesivos, es decir, aquellos en los que ambas copias de un gen estn mutadas. Son mutaciones que causan prdida de funcin, de modo que la causa de la enfermedad es la ausencia de la accin de un gen. La mutacin slo en una de las dos copias es compensada por la existencia de la otra (cuando una sola copia no es suficiente se origina haploinsuficiencia, con herencia autosmica dominante). Habitualmente un individuo enfermo tiene ambos progenitores sanos pero portadores de la mutacin (genotipo heterocigtico: Aa). En tal caso un 25% de la descendencia estar afectada.

Fibrosis qustica, Anemia falciforme, Enfermedad de Tay-Sachs, Atrofia muscular espinal

Dominante ligado al X

Las enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X estn causadas por mutaciones en dicho cromosoma, y presentan un patrn hereditario especial. Slo unas pocas Hipofosfatemia, Sndrome enfermedades hereditarias presentan este de Aicardi patrn. Las mujeres tienen mayor prevalencia de la enfermedad que los hombres, dado que reciben un cromosoma X de su madre y otro de su padre, cualquiera de los cuales puede portar

la mutacin. Los varones en cambio siempre reciben el cromosoma Y de su padre. As, un varn enfermo (xY) tendr todos sus hijos varones sanos (XY) y todas las hijas enfermas (Xx), mientras que una mujer enferma (Xx) tendr un 50% de su descendencia enferma, independientemente del sexo. Algunas de estas enfermedades son letales en varones (xY), de modo que slo existen mujeres enfermas (y varones con Sndrome de Klinefelter, XxY).

Recesivo ligado al X

Las enfermedades recesivas ligadas al X tambin estn causadas por mutaciones en el cromosoma X. Los varones estn ms frecuentemente afectados. Un varn portador siempre ser enfermo (xY) dado que slo posee un cromosoma X, que est mutado. Su descendencia sern varones sanos (XY) e hijas portadoras (Xx). Una mujer portadora, tendr una descendencia compuesta por un 50% de hijas portadoras y un 50% de varones enfermos.

Hemofilia A, Distrofia Muscular de Duchenne, Daltonismo, Distrofia muscular Alopecia andrognica

Ligado a Y

Son enfermedades causadas por mutacin en el cromosoma Y. En consecuencia, slo puede manifestarse en varones, cuya descendencia ser del 100% de hijas sanas y el 100% de hijos Infertilidad varones enfermos. Dadas las funciones del hereditaria cromosoma Y, frecuentemente estas enfermedades slo causan infertilidad, que a menudo puede ser superada teraputicamente.

masculina

Enfermedades causadas por mutacin en genes del genoma mitocondrial. Dadas la Neuropata Mitocondrial particularidades de dicho genoma, su hereditaria transmisin es matrilineal (el genoma (LHON) mitocondrial se transfiere de madres a hijos). La gravedad de una mutacin depende del

de

ptica Leber

porcentaje de genomas afectados en la poblacin de mitocondrias, fenmeno denominado heteroplasmia (en contraste con heterocigosis), que vara por segregacin mittica asimtrica.

Trastornos polignicos y multifactoriales [editar]

Otras alteraciones genticas pueden ser mucho ms complejas en su asociacin con un fenotipo patolgico. Son las enfermedades multifactoriales o polignicas, es decir, aquellas que estn causadas por la combinacin de mltiples alelos genotpicos y de factores exgenos, tales como el ambiente o el estilo de vida. En consecuencia no presentan un patrn hereditario claro, y la diversidad de factores etiolgicos y de riesgo dificulta la estimacin del riesgo, el diagnstico y el tratamiento. Algunos ejemplos de enfermedades multifactoriales con etiologa parcialmente gentica son:
y y y y y y

autismo enfermedad cardiovascular hipertensin diabetes obesidad cncer

Alteraciones cromosmicas [editar]

Las alteraciones genticas pueden producirse tambin a escala cromosmica (cromosomopatas), causando severos trastornos que afectan a mltiples genes y que en muchas ocasiones son letales provocando abortos prematuros. Frecuentemente estn provocadas por un error durante la divisin celular, que sin embargo no impide su conclusin. Las alteraciones cromosmicas reflejan una anormalidad en el nmero o en la estructura de los cromosomas, por lo que se clasifican en numricas y estructurales. Provocan fenotipos muy diversos, pero frecuentemente presentan unos rasgos comunes:
y y y

Retraso mental y retraso del desarrollo. Alteraciones faciales y anomalas en cabeza y cuello. Malformaciones congnitas, con afectacin preferente de extremidades, corazn, etc.

Numricas [editar]
Frecuencias de aneuploidas por cada 1000 nacidos vivos.
9

Aneuploida

Frecuencia (/1000) 1,5 0,12 0,07 0,4 1,5 1,5

Sndrome

Trisoma 21 Trisoma 18 Trisoma 13 Monosoma X XXY XYY

de Down de Edwards de Patau de Turner de Klinefelter del XYY

Es una alteracin del nmero normal de cromosomas de un individuo, que normalmente presenta 23 pares de cromosomas (46 en total), siendo cada dotacin cromosmica de un progenitor (diploida). Si la alteracin afecta a un slo par de cromosomas se habla de aneuploida, de manera que puede haber un slo cromosoma (monosoma) o ms de dos (trisoma, tetrasoma...). Un ejemplo de gran prevalencia es la trisoma 21, responsable del Sndrome de Down. Si por el contrario la alteracin afecta a todos los cromosomas se habla de euploidas, de manera que en teora el individuo tiene una sola dotacin cromosmica (haploida, 23 cromosomas en total) o ms de dos dotaciones (triploida: 69 cromosomas; tetraploida: 92 cromosomas...). En la prctica las euploidas causan letalidad embronaria (abortos) siendo muy pocos los nacidos vivos, y fallecen muy tempranamente. Las aneuploidas son mayoritariamente letales, salvo las trisomas de los cromosomas 13, 18, 21, X e Y (XXY, XYY), y la monosoma del cromosoma X. En la tabla se muestran las frecuencias de nacidos vivos con estas alteraciones.
Estructurales [editar]

Se denominan as las alteraciones en la estructura de los cromosomas, tales como las grandes deleciones o inserciones, reordenaciones del material gentico entre cromosomas... detectables mediante tcnicas de citogentica.
y

Deleciones: eliminacin de una porcin del genoma. Algunos trastornos conocidos son el Sndrome de Wolf-Hirschhorn por delecin parcial del brazo corto del cromosoma 4 (4p), y el Sndrome de Jacobsen o delecin 11q terminal. Duplicaciones: una regin considerable de un cromosoma se duplica. Un ejemplo es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, que puede ser causada por duplicacin del gen codificante de la protena mielnica perifrica 22 (PMP22) en el cromosoma 17.

Translocaciones: cuando una porcin de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma. Hay dos tipos principales de translocaciones: la translocacin recproca, en la que se intercambian segmentos de dos cromosomas distintos, y la translocacin Robertsoniana, en la que dos cromosomas acrocntricos (13, 14, 15, 21, 22) se fusionan por sus centrmeros (fusin cntrica). Inversiones: una parte del genoma se rompe y se reorienta en direccin opuesta antes de reasociarse, con lo que dicha secuencia aparece invertida. Pueden ser paracntricas (si afectan slo a una brazo) o pericntricas (si la secuencia invertida incluye el centrmero). Cromosomas en anillos: una porcin del genoma se rompe y forma un anillo por circularizacin. Esto puede ocurrir con prdida de material o sin prdida de material. Isocromosomas: cromosomas simtricos, con sus dos brazo idnticos por delecin de uno de los brazos y duplicacin del otro. El ms habitual es el isocromosoma X, en el que se pierde el brazo corto del cromosoma X, originando fenotipos de Sndrome de Turner.

Los sndromes de inestabilidad cromosmica son un grupo de trastornos caracterizados por una gran inestabilidad de los cromosomas, que sufren con gran frecuencia alteraciones estructurales. Estn asociados con un aumento de la malignidad de neoplasias.

Evolucin [editar]
Los estudios de genmica comparada se basan en comparacin de secuencias genmicas a gran escala, generalmente mediante herramientas bioinformticas. Dichos estudios permiten ahondar en el conocimiento de aspectos evolutivos de escala temporal y espacial muy diversa, desde el estudio de la evolucin de los primeros seres vivos hace miles de millones de aos o las radiaciones filogenticas en mamferos, hasta el estudio de las migraciones de seres humanos en los ltimos 100.000 aos, que explican la actual distribucin de las distintas razas humanas.

Genmica comparada entre distintas especies [editar]

Los estudios de genmica comparada con genomas de mamferos sugieren que aproximadamente el 5% del genoma humano se ha conservado evolutivamente en los ltimos 200 millones de aos; lo cual incluye la gran mayora de los genes y secuencias reguladoras. Sin embargo, los genes y las secuencias reguladoras actualmente conocidas suponen slo el 2% del genoma, lo que sugiere que la mayor parte de la secuencia genmica con gran importancia funcional es desconocida. Un porcentaje importante de los genes humanos presenta un alto grado de conservacin evolutiva. La similitud entre el genoma humano y el del chimpanc (Pan troglodytes) es del 98,77%. En promedio, una protena humana se diferencia de su ortloga de chimpanc en tan slo dos aminocidos, y casi un tercio de los genes tiene la misma secuencia. Una diferencia importante entre los dos genomas es el cromosoma 2 humano, que es el producto de una fusin entre los cromosomas 12 y 13 del chimpanc13

Otra conclusin de la comparacin del genoma de distintos primates es la notable prdida de genes de receptores olfativos que se ha producido paralelamente al desarrollo de la visin en color (tricrmica) durante la evolucin de primates.14

Genmica comparada entre genomas humanos [editar]

Mapa de las migraciones humanas creado a partir de genmica comparada con los genomas mitocondriales de individuos actuales. Los nmeros de la leyenda representan miles de aos antes del presente. La lnea azul rayada delimita el rea cubierta de hielo o de tundra durante la ltima glaciacin. Las letras englobadas por crculos indican los halogrupos de ADN mitocondrial; los halogrupos se usan para definir subpoblaciones genticas, que frecuentemente tienen una correlacin geogrfica. Los principales halogrupos de ADNmt son: Africa: L, L1, L2, L3. Oriente prximo: J, N. Europa meridional: J, K. Europa (general): H, V. Europa septentrional: T, U, X. Asia: A, B, C, D, E, F, G (en el dibujo: M est compuesta por C, D, E, y G). Nativos Americanos: A, B, C, D y a menudo X. Vase el artculo: Haplogrupos de ADN mitocondrial humano

Durante dcadas las nicas evidencias que permitan profundizar en el conocimiento del origen y la expansin del Homo sapiens han sido los escasos hallazgos arqueolgicos. Sin embargo, en la actualidad, los estudios de genmica comparada a partir de genomas de individuos actuales de todo el mundo, estn aportando informacin muy relevante. Su fundamento bsico consiste en identificar un polimorfismo, una mutacin, que se asume que se origin en un individuo de una poblacin ancestral, y que ha heredado toda su descendencia hasta la actualidad. Adems, dado que las mutaciones parecen producirse a un ritmo constante, puede estimarse la antigedad de una determinada mutacin en base al tamao del haplotipo en el que se sita, es decir, el tamao de la secuencia conservada que flanquea la mutacin. Esta metodologa se ve complicada por el fenmeno de recombinacin entre los pares de cromosomas de un individuo, procedentes de sus dos

progenitores. Sin embargo, hay dos regiones en las que no existe dicho inconveniente porque presentan una herencia uniparental: el genoma mitocondrial (de herencia matrilineal), y el cromosoma Y (de herencia patrilineal). En las ltimas dcadas, los estudios de genmica comparada basada en el genoma mitocondrial, y en menor medida en el cromosoma Y, han reportado conclusiones de gran inters. En diversos estudios se ha trazado la filogenia de estas secuencias, estimndose que todos los seres humanos actuales comparten un antepasado femenino comn que vivi en frica hace unos 150.000 aos. Por su parte, por razones an poco conocidas, la mayor convergencia del ADN del cromosoma Y establece que el antepasado masculino comn ms reciente data de hace unos 60.000 aos. Estos individuos han sido bautizados como Eva mitocondrial e Y-cromosoma Adan. La mayor diversidad de marcadores genticos y en consecuencia, los haplotipos de menor longitud, se han hallado en frica. Todo el resto de la poblacin mundial presenta slo una pequea parte de estos marcadores, de modo que la composicin genmica del resto de la poblacin humana actual es slo un subconjunto de la que puede apreciarse en frica. Esto induce a afirmar que un pequeo grupo de seres humanos (quiz en torno a un millar) emigr del continente africano hacia las costas de Asia occidental, hace unos 50.00070.000 aos, segn estudios basados en el genoma mitocondrial. Hace unos 50.000 aos alcanzaron Australia y hace en torno a 40.000-30.000 aos otras subpoblaciones colonizaron Europa occidental y el centro de Asia. Asimismo, se estima que hace 20.00015.000 aos alcanzaron el continente americano a travs del estrecho de Bering (el nivel del mar era menor durante la ltima glaciacin, o glaciacin de Wrm o Wisconsin), poblando Sudamrica hace unos 15.000-12.000 aos. No obstante, estos datos slo son estimaciones, y la metodologa presenta ciertas limitaciones. En la actualidad, la tendencia es combinar los estudios de genmica comparada basados en el ADN mitocondrial con anlisis de la secuencia del cromosoma Y.

Genoma mitocondrial [editar]

Es el genoma propio de las mitocondrias de clulas eucariotas. La mitocondria es un orgnulo subcelular esencial en el metabolismo aerobio u oxidativo de las clulas eucariotas. Su origen es endosimbionte, es decir, antiguamente fueron organismos procariotas independientes captados por una clula eucariota ancestral, con la que desarrollaron una relacin simbitica. Las caractersticas de su genoma, por tanto, son muy semejantes a las de un organismo procariota actual, y su cdigo gentico es ligeramente distinto al considerado universal. Para adaptarse al nicho intracelular y aumentar su tasa de replicacin, el genoma mitocondrial se ha ido reduciendo sustancialmente a lo largo de su coevolucin, presentando en la actualidad un tamao de 16.569 pares de bases. As, la gran mayora de las protenas localizadas en las mitocondrias (~1500 en mamferos) estn codificadas por el genoma nuclear (al que hacen referencia todos los apartados anteriores), de modo que muchos de estos genes fueron transferidos de la mitocondria al ncleo celular durante la coevolucin de la clula eucariota. En la mayora de mamferos, slo la hembra transmite al zigoto sus mitocondrias, por lo que presentan, como ya se ha dicho, un patrn hereditario matrilineal. En general una clula humana media contiene 100-10.000 copias

del genoma mitocondrial por cada clula, a razn de unas 2-10 molculas de ADN por mitocondria.

Diagrama simplificado del genoma mitocondrial. Pueden apreciarse los 37 genes y la secuencia origen de replicacin no codificante. En este esquema no se seala la cadena ligera y la pesada.

El genoma mitocondrial posee 37 genes:9

y

y y

13 genes codificantes de protenas: codifican 13 polipptidos que forman parte de los complejos multienzimticos de la fosforilacin oxidativa (sistema OXPHOS). Son 7 subunidades del Complejo I (NADH deshidrogenasa), una subunidad del complejo III (citocromo b), 3 subunidades del Complejo IV (citocromo oxidasa) y 2 subunidades del Complejo V (ATPsintasa). 2 genes ARNr, que codifican las dos subunidades del ARN ribosomal de la matriz mitocondrial. 22 genes ARNt, que codifican los 22 ARN transferentes necesarios para la sntesis proteica en la matriz mitocondrial.

Al contrario de lo que suceda con el genoma nuclear, donde slo el 1,5% era codificante, en el genoma mitocondrial el 97% corresponde a secuencias codificantes. Es una nica molcula de ADN doble hebra circular. Una de las hemihebras recibe el nombre de cadena pesada o cadena H, y contiene 28 de los 37 genes (2 ARNr, 14 ARNt y 12 polipptidos). La hemihebra complementaria (cadena ligera o L) codifica los 9 genes restantes. En ambas cadenas, los genes de los ARNt aparecen distribuidos entre dos genes ARNr o codificantes de protenas, lo cual es de gran importancia para el procesamiento del ARN mitocondrial.

El cdigo genetico ya es conocido, son los codones (secuencias de tres nucleotidos) que codifican para determinado aminocido. La importancia del cdigo genetico es que es

universal y degenerado, as al ser universal se observa que todos los organismos estan emparentados y al ser degenerados se tiene la ventaja de que un aminoacido puede estar codificado por ms de un codon (por eso hay mas codones que aminoacidos)
En los prximos aos, gracias a la secuenciacin del genoma humano, la medicina va a experimentar un gran cambio, caracterizndose menos por el tratamiento de los sntomas y ms por la bsqueda de las causas fundamentales de la enfermedad. Se mejorar el diagnstico de las enfermedades, y se podr hacer una deteccin ms temprana de la predisposicin gentica a sufrir una enfermedad, e incluso de las condiciones ambientales que pueden desencadenar dicha enfermedad. Tambin comienza la era de la farmacogenmica, donde se disearn nuevos frmacos en funcin de las caractersticas de cada enfermedad y se administrarn dependiendo del perfil del enfermo, determinando la eficacia y seguridad en el uso de cada medicamento. Es decir que cada enfermo se tratar de manera particular, acercndonos as a la idea hipocrtica de que ms que enfermedades hay enfermos. Se desarrollarn tambin nuevas tcnicas de inmunoterapia, y la terapia gnica, que hoy todava no ha tenido xito, permitir mejorar el rendimiento de genes poco activos o incluso reemplazar aquellos genes causantes de enfermedades. Adems se podrn predecir los riesgos para la salud que entraa la exposicin a radiaciones y sustancias cancergenas, conocer los mecanismos de actuacin del cncer y cmo combatirlo, as como reducir el riesgo de mutaciones hereditarias. Y se podrn encontrar las diferencias genticas que hacen a unos individuos resistentes y a otros susceptibles frente a los mismos agentes txicos. Tambin se lograr un mayor entendimiento de la evolucin humana y la antropologa, y se podr diferenciar a las personas por medio de su perfil de ADN, un campo cientfico que ya est muy avanzado, y as poder identificar vctimas de catstrofes o de crmenes, identificar asimismo a sus criminales, exonerar a los sospechosos inocentes, establecer la paternidad y otros grados de parentesco, identificar los donantes de rganos apropiados segn la persona receptora en los programas de trasplantes, etc.