Resumo

Trata-se de uma doena auto-imune que, assim como o Lupus Eritematoso Disseminado (LED), a Artrite Reumatoide e a Esclerose Mltipla, surge quando existe uma falha nos mecanismos de tolerncia do organismo, resultando numa resposta agressiva contra o prprio, com a formao de auto-anticorpos. Partindo desta definio, as doenas auto-imunes classificam-se dentro de um espectro em que numa extremidade se encontram as doenas auto-imunes especficas de rgo como a doena de Hashimoto, e na outra as sistmicas, em que no h leses de um rgo (LED). O SS prioritariamente uma leso localizada envolvendo as glndulas lacrimais e as glndulas salivares, mas frequentemente integrado no quadro de doenas sistmicas. As principais manisfestaes desta patologia so disfunes glndulares excrinas: lacrimais (xeroftalmia) e salivares (xerostomia). Esta ltima manifestao da maior relevncia no que Medicina Dentria diz respeito, uma vez que ela ser a causa de outros sinais e sintomas secundrios que sero descritos posteriormente; tambm devido a estas manifestaes e implicaes orais o mdico dentista tem um papel essencial no s no diagnstico mas tambm no tratamento da doena. A etiologia do SS permanece desconhecida embora se pense que seja multifactorial, envolvendo factores ambientais e genticos dos quais se reconhece uma associao com os alelos leucocitrios humanos HLA I e II. A imunomodulao do sndrome est, actualmente, dependente dos avanos feitos ao nvel da imunologia e terapia gentica, tendo em conta a mltipla heterogeneidade de etnias envolvidas.

Imunopatologia das glndulas salivares

Uma das hipteses quanto s causas do SS a infeco vrica, sendo frequente a sua associao em pacientes com Hepatite C ou Herpesvirus, infeces estas que iro conduzir a alteraes do comportamento imunolgico, com estabelecimento dos sintomas revistos na literatura. O SS pode-se desenvolver na ausncia (SS primrio) ou presena (SS secundrio) de outras doenas auto-imunes. Nos pacientes com SS, a diminuio do fluxo das glndulas salivares e lacrimais deve-se a infiltrados linfocitrios com destruio epitelial. Uma vez que as clulas dendriticas so conhecidas como as profissionais apresentadoras de antignio (APCs) s clulas T naive, estas tem sido implicadas na patogenese do SS, estando no centro de uma quebra de tolerncia a linfcitos auto-reactivos. As clulas que compem o infiltrado das glndulas salivares so predominantemente clulas T, CD4+ e, numa menor percentagem, CD8+. Estes linfcitos T formam 80% do infiltrado sendo os restantes 20% compostos por linfcitos B e plasmcitos. Os linfcitos TCD4+ so caracteristicamente CD45+RO (memria) embora no totalmente activos.

A percentagem de macrfagos e clulas Natural Killer (NK) irrelevante; as clulas epiteliais destes pacientes expressam principalmente citoquinas como IL1 e IL-6, proto-oncogenes, autoantigenes e molculas de co-estimulao-B7.1, B7.2. A destruio posterior deste infiltrado linfocitrio das glndulas est associada apoptose das clulas epiteliais (figura 1). A apoptose pode ser induzida por linfcitos TCD8+, pela libertao de perforinas e granenzimas ou pela activao directa da molcula Fas, e possui um papel relevante nos indivduos com SS. Nestes pacientes foi observada uma modulao anormal dos genes inibidores e indutores da apoptose- Bcl-2 e Bax nas clulas T CD8+. Estudos recentes dividem a ocorrncia de SS em 2 fases: a primeira independente da apoptose e exclusivamente marcada pelo aumento do infiltrado linfocitrio, e uma segunda em que a apoptose das clulas glndulares evidente causando maiores disfunes e, eventualmente, o aparecimento de linfomas. Pacientes com SS apresentam um risco 44 vezes superior de os desenvolverem, e um em cada cinco pacientes morre em consequncia deste tipo de cancro. A concentrao anormal de linfcitos B em relao aos linfcitos T notada na partida, enquanto que ao nvel perifrico as clulas B memria parecem depletadas, este desiquilibrio na homeostasia das clulas B no provoca danos visveis na produo de Igs e no seu repertrio. Para alm das clulas mencionadas, no soro detectada a presena de autoanticorpos anti-nucleares, anti-SS-A e anti-SS-B, estes muitas vezes associados com patologias secundrias no especficas e produo de metaloproteinases que se relacionam com o sistema neuroendocrino, a presena destes anticorpos antinucleares e tambm do Factor Reumatide (FR) estar correlacionada com o desenvolvimento precoce de sintomas clnicos extraglndulares, tumefaco da partida por maior infiltrado imflamatrio com predominio linfocitrio. Apesar da etiologia multifactorial do SS, reconhecida pela OMS, no s a sua associao ao HLA Classe I e II como tambm com o marcador gentico HLA-DR4 e um aumento da frequncia allica dos genes TAP1 e TAP2. Causa: Factores genticos e/ou ambientais + Ex: Retrovrus

Disrupo de epitlio das glndulas salivares

Produo de autoanticorpos pelos linfcitos B Anti-SS, Factor Reumatoide..

Migrao linfocitria e activao T nas glndulas citoquinas

Fig. 1 Imunopatognese do Sndrome de Sjogren.

Diagnstico
O Mdico Dentista tem um papel marcante na deteco desta patologia, sendo ele quase sempre o primeiro profissional de sade a diagnosticar a doena. A funo comprometida das glndulas salivares expe estes doentes a um maior risco de desenvolvimento de cries. No entanto, um correcto diagnstico deste sndrome requer a avaliao clinica completa por observao do doente como atravs de exames complementares e eventualmente por mais do que um especialista (oftalmologista e reumatologista por exemplo). Diagnstico clnico O exame oral deve ento ter incio com a recolha do historial clnico do paciente, de forma a ver sintomas anteriores em que, sinais de reduzido funcionamento das glndulas salivares, podero dar um indcio desta patologia; estes sinais podem incluir: xerostoma, ftas, dificuldade em deglutir ou mesmo alterao do paladar (atrofia das papilas filiformes) e do olfacto; tambm ser de ter em ateno a dificuldade no uso de prteses dentrias devido sua m adeso. Em grande parte destes doentes h uma tumefaco das glndulas salivares que normalmente ficam insensveis palpao. No decorrer deste exame, podem ser detectados lbios secos, descamados, a mucosa eritematosa, halitose, candidase e na ausncia de medidas atempadas, h maior susceptibilidade de crie, nomeadamente na regio cervical e bordo incisal dos dentes. Por ltimo, estes doentes tem um maior risco de desenvolver linfomas nas glndulas salivares e Candidase atrfica recorrente. ainda importante o questionrio ao doente, visto ser de esperar que nem todos os doentes se queixem espontneamente de certos sintomas, que tambm se podem reflectir no tipo alimentar praticado pelo doente. S ento se dever iniciar uma possivl serie de testes de diagnsticos a fim de completar com uma avaliao objectiva a componente oral do SS, sendo os mais comuns: y Bipsia envolvendo 5 a 7 glndulas salivares menores, procura-se detectar presena de infiltraes de clulas inflamatrias. Existem classificaes conforme o nmero de focos inflamatrios; Sialometria, electroforese das protenas salivares, sialografia, cintigrafia e ultrassonografia. Diagnstico Laboratorial So importantes e indicados a realizao de certos testes laboratoriais. Alguns dos resultados serolgicos mais frequentes so traduzidos por niveis elevados de imunoglobulinas sricas, niveis anormais de algumas enzimas hepticas e nveis evidentes de auto-anticorpos em especial ANA (anticorpos anti-nucleares) , antiRo/anti-SS-A e anti-Ro/anti-SS-B (anti-ribonucleares) e Factor Reumatide. So estes anti-RoSS-A e SS-B, os auto-anticorpos mais associados com este sndrome, uma vez

que eles actuam contra os antigenios dos ductos salivares. Encontram-se, tambm, associados outros auto-anticorpos que esto presentes em 95% dos doentes e que actuam contra a protena -fodrin- maioritariamente expressa na membrana esqueltica das clulas dos mamferos, embora mais recentemente tenha sido demonstrado que os anticorpos anti- -fodrin no so muito relevantes no diagnstico do SS.

Terapia Gentica
Como foi referido anteriormente sendo a etiologia do SS desconhecida, estudos actuais apontam para implicaes virais e genticas na sua patognese, principalmente, nas glndulas excrinas. Investigadores do sndrome reclamam para este uma origem poligenica primria que ir posteriormente interagir com factores antignicos e ambientais, como por exemplo Cndida. O termo Terapia Gentica relativamente recente e tem entusiasmado a comunidade cientifica, devido aos rpidos progressos no conhecimento do Genoma Humano e da Biologia Molecular, pelo que os pacientes j podem usufrir dos seus resultados. Poucas so as patologias em que este inovador processo faz j parte do protocolo de tratamento, pois necessrio conhecer o completo mecanismo da doena e s ser aplicvel a doenas resultantes de um nico gene; este, se a terapia gentica se aplicar, transportado atravs de um vector que pode ser viral (adenovrus, retrovirus, AAV) ou no viral (lipossomas catinicos). Muitos estudos tm sido elaborados na procura de um vector ideal no tratamento das doenas auto-imunes, nomeadamente o SS, que seja capaz de expressar uma protena a nvel teraputico sem induzir toxicidade. Mas uma interveno a nvel imunolgico considerada uma matria delicada, pois pode causar uma imunosupresso geral ou uma reaco imunolgica exacerbada. As glndulas salivares apresentam caractersticas que permitem considerar a imunoregulao atravs da farmacoterapia gentica. So rgos encapsulados e localizados superficialmente, podendo-se assim regular a expresso gentica sem uma interveno invasiva. O seu potencial clnico pode ser largamente explorado dentro de 7 a 10 anos, e no antes devido falta de vectores ideais de transferncia gentica. Foram desenvolvidos estudos experimentais no tratamento do SS que passam pela introduo de genes codificadores de citoquinas potencialmente anti-inflamatrias ou genes que codificam os receptores dessas citoquinas, promovendo desta forma a diminuio da inflamao causada. As citoquinas, como j referido anteriormente, so secretadas pelo infiltrado linfocitrio das glndulas salivares e so as principais moduladoras da resposta imune e inflamatria; so tambm descritas como diferentes moduladoras da resposta Th1/Th2 em situaes autoimunes. Examinando as citoquinas, por exemplo, as citoquinas Th2, verifica-se que so capazes de inibir a apresentao antignica e proliferao linfocitria T, assim como de inibir a produo de IL-2, IFN- e TNF- por clulas Th1; estas actividades sugerem o seu possvel uso na terapia gentica do SS.

Recentemente, um estudo realizado num modelo animal rato NOD (Non Obese Diabetic) mostou que a associao de um vector AAV (Adeno Associated Virus) ao gene codificador para a IL-10 humana, altera os efeitos da doena nas glndulas salivares, reduzindo o processo inflamatrio (Kok et al., 2003). Estes resultados fazem aumentar as perspectivas de uma possvel utilizao em humanos. A IL-10 tem uma actividade imunosupressora, inibindo as citoquinas IL-1 , IL6, IL-8, TNF- , o factor estimulador de colnias granulcito-macrfago (GM-CSF) sintetizado pelos moncitos/ macrfagos e suprime directamente a sntese de IFN pelos Th1.

Fig.2- Perspectiva do uso do AAV recombinante e da citoquina IL-10 com efeitos teraputicos no SS. Os principais problemas com que os geneticistas se deparam so a integrao genmica falhada, ficando o DNA introduzido numa localizao extra-cromossmica do ncleo; por outro lado mesmo sendo esta integrao bem sucedida muitas vezes no induzida num grau aceitvel uma potente resposta imune celular e humoral. Encontramo-nos ainda numa situao de dvidas e real dificuldade numa teraputica gentica efectiva: no doente a presena de anticorpos anti-nucleares varivel, como tal, o grau de imunizao e por outro lado os ensaios no animal tambm, ainda, no so concludentes. Estudos posteriores sero necessrios, e mesmo segundo alguns investigadores, sero necessrios 10 anos para que, a terapia gentica aplicada ao Sndrome de Sjgren seja uma realidade clnica.

Agradecimentos

Ns agradecemos pela reviso do manuscrito, realizado no mbito da disciplina de Imunologia. No queremos deixar de referir o carinho e incentivo demonstrados no sentido de fazer sempre e cada vez melhor.