You are on page 1of 19

Fibrose cstica no adulto: aspectos diagnsticos e teraputicos*

Paulo de Tarso Roth Dalcin I; Fernando Antnio de Abreu e SilvaII Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna da Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS Porto Alegre (RS) Brasil II Professor Adjunto do Departamento de Pediatria e Puericultura da Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS Porto Alegre (RS) Brasil Endereo para correspondncia
I

RESUMO A fibrose cstica, que j foi considerada uma doena da infncia, agora tambm uma doena do adulto. O aumento da longevidade resultou em mais problemas mdicos relacionados com a idade e com a prpria doena. O crescente nmero de adultos com fibrose cstica resultou em aumento da necessidade de cuidados mdicos. Essa necessidade tem sido suprida por um crescente nmero de pneumologistas de adultos e outros especialistas. O objetivo dessa reviso sumarizar o conhecimento corrente sobre o diagnstico e tratamento no adulto com fibrose cstica. Na maioria dos casos, o diagnstico sugerido por manifestaes de doena sinopulmonar crnica e insuficincia pancretica excrina, e, ento, confirmado por um teste do suor positivo. Pacientes adultos podem, entretanto, apresentar suficincia pancretica e caractersticas clnicas atpicas, s vezes, associadas com teste do suor normal ou limtrofe. Em tais casos, a possibilidade de realizar pesquisa de mutaes para fibrose cstica e de medir a diferena de potencial nasal pode ser de utilidade diagnstica. A abordagem teraputica padro para a doena pulmonar inclui: antibiticos, higiene das vias areas, exerccio, mucolticos, broncodilatadores, oxignio, agentes anti -inflamatrios e suporte nutricional. A uti lizao adequada dessas terapias resulta em mais pacientes com fibrose cstica sobrevivendo na vida adulta com uma aceitvel qualidade de vida.

Descritores: Fibrose cstica; Diagnstico; Teraputica; Mucoviscidose.

Introduo
A fibrose cstica (FC) uma doena gentica cujo padro de hereditariedade autossmico recessivo. causada por mutaes em um gene localizado no brao longo do cromossoma 7.(1) Esse gene responsvel pela codificao de uma protena com 1.480 aminocidos denominada regulador da condutncia transmembrana da FC, conhecido em ingls como cystic fibrosis transmembrane condutance regulator (CFTR).(2,3) Essa protena se constitui em um canal de cloretos na membrana apical das clulas epiteliais excrinas, regulando e participando do transporte de eletrlitos atravs das membranas celulares.(4) A expresso clnica da doena muito variada. Em geral, apresenta-se como um envolvimento multissistmico, caracterizado por doena pulmonar progressiva, disfuno pancretica excrina, doena heptica, problemas na motilidade intestinal, infertilidade masculina (azoospermia obstrutiva) e concentraes elevadas de eletrlitos no suor. (5,6) A doena, descrita por Andersen (7) em 1938 como 'fibrose cstica do pncreas', tinha at menos de 70 anos atrs um prognstico quase que uniformemente fatal no primeiro ano de vida. Ao longo dos anos, o avano no conhecimento sobre a fisiopatologia e nas formas de tratamento tornou cada vez maior a sobrevivncia desses pacientes. Dados do registro norteamericano mostram que a idade mediana de sobrevida , atualmente 36,5 anos, e que 43% das pessoas com FC tm mais que 18 anos.(8) O aumento da longevidade na FC resultou em uma maior proporo de problemas mdicos relacionados com a idade e com a progresso da doena, modificando as necessidades na assistncia da sade. Exigiu, sobretudo, que profissionais de diferentes especialidades na rea de sade do adulto se envolvessem no atendimento desses pacientes. Como a doena pulmonar progressiva e constitui-se no principal determinante prognstico da doena, cabe ao pneumologista de adultos importante papel no atendimento multidisciplinar a esses pacientes.(8) O objetivo deste artigo revisar os principais aspectos diagnsticos e teraputicos na FC do adulto.

Diagnstico

A Tabela 1 apresenta os critrios diagnsticos de FC. A FC diagnosticada pela presena de pelo menos um achado fenotpico (Quadro 1), histria familiar de FC ou triagem neonatal positiva, acompanhada de evidncia laboratorial de disfuno da CFTR - teste do suor positivo ou diferena de potencial nasal (DPN) positivo - ou pela identificao de duas mutaes conhecidas como causa de FC nos genes da CFTR). (5,9)

Teste do suor O teste do suor atravs da iontoforese quantitativa pela pilocarpina o padro-ureo para a confirmao do diagnstico de FC.(5,9,10) Os mtodos de coleta so o procedimento de Gibson-Cooke e o sistema de coleta de suor Macroduct (Wescor, Logan, UT, USA). Em ambos, o suor estimulado pela iontoforese pela pilocarpina e coletado em papel filtro ou gaze (Gibson-Cooke) ou em tubo microbore (Wescor). A amostra , ento, analisada para concentrao de cloreto e sdio. O volume de suor mnimo aceitvel de 75 mg no procedimento de Gibson-Cooke e de 15 L para o sistema Macroduct.(5,9) Outros mtodos, como a medida de condutividade (medida noseletiva de ons) e a medida da osmolaridade, podem ser utilizados como teste de triagem. Nesse caso, valores alterados ou equvocos devem ser confirmados por um teste quantitativo do suor.(5,9) O teste do suor deve ser sempre interpretado em face do contexto clnico. O cloreto fornece a melhor discriminao diagnstica. A medida do sdio til para controle de qualidade. Valores muito discordantes indicam problemas na coleta ou anlise. Uma concentrao de cloreto maior que 60 mmol/L consistente com o diagnstico de FC. Os valores de cloretos entre 40 e 60 mmol/L so considerados limtrofes. (5,9) Todo o teste do suor deve ser realizado pelo menos duas vezes em cada paciente, preferentemente com intervalo de semanas entre eles. Todo o teste do suor positivo deve ser repetido ou confirmado por anlise de mutaes. O teste do suor com valor

limtrofe deve ser repetido. Se o resultado continuar indeterminado, testes diagnsticos adicionai s devero ser realizados.(5) Anlise de mutaes A identificao de mutaes conhecidas como causa de FC em cada um dos genes da CFTR, frente a um contexto clnico ou histria familiar compatvel, estabelece o diagnstico de FC. Entretanto, o achado de uma ou de nenhuma mutao no gene da CFTR no exclui o diagnstico de FC. (9) Alm disso, j foram relatados pacientes com FC no-clssica sem evidncia de mutaes nos genes da CFTR. (11-13) Portanto, a existncia de gentipos complexos, de fatores modificador es e de mutaes atenuadoras exigem que o diagnstico de FC seja feito com a contribuio dos achados clnicos. (14) A anlise de mutaes para confirmar o diagnstico de FC tem alta especificidade, porm baixa sensibilidade. (9) A baixa sensibilidade decorre da existncia de um grande nmero de mutaes conhecidas como causa de FC (mais de 1.000) e do fato de que os painis comerciais disponveis para essa anlise s estudam uma minoria dessa mutaes.(8) Poucos centros de referncia podem disponibilizar painis com maior nmero de mutaes ou realizar o seqenciamento gentico para o diagnstico dos casos mais atpicos. (10) Diferena de potencial nasal As anormalidades do transporte inico no epitlio respiratrio na FC esto associadas com um padro alterado na DPN. Especificamente, trs caractersticas distinguem a FC: a) uma DPN basal mais elevada; b) uma maior inibio da DPN, aps a perfuso nasal com amilorida; c) pouca ou nenhuma alterao na DPN, aps a perfuso do epitlio nasal com uma soluo livre de Cl em conjuno com isoproterenol. (9) Uma DPN aumentada, em associao com quadro clnico ou histria familiar positiva, fundamenta o diagnstico de FC. Entretanto, a ausncia de aumento na DPN no exclui o diagnstico de FC, pois um resultado falso-negativo pode ocorrer na presena do epitlio inflamado. recomendado que a DPN seja avaliada pelo menos duas vezes em momentos diferentes.(9) Entretanto, essa tcnica s est disponvel em centros altamente especializados e requer uma padronizao rigorosa.(8) Exames complementares Na avaliao diagnstica inicial, outros exames complementares so utilizados. Eles contribuem de forma secundria para o diagnstico, para avaliar a gravidade da doena e para planejar abordagens teraputicas especficas. Incluem a avaliao da funo pancretica, avaliao funcional pulmonar, avaliao microbiolgica do escarro, avaliao dos seios da face e avaliao gnito-urinria masculina (azoospermia obstrutiva).(10)

O paciente adulto Embora o diagnstico de FC seja usualmente feito na infncia (70% dos casos no primeiro ano de vida), a freqncia do diagnstico na vida adulta tem aumentado. (8) Em geral, os pacientes diagnosticados na vida adulta possuem formas no-clssicas de FC. Eles se apresentam com doena respiratria crnica, porm de menor gravidade, com menor freqncia de infeco por Pseudomonas aeruginosa e com menor freqncia de insuficincia pancretica do que os pacientes com FC diagnosticados na infncia. Alm disso, um outro fator que contribui para a dificuldade diagnstica que uma considervel parcela desses pacientes apresenta teste do suor normal ou limtrofe. (15-17) No Brasil, Lemos et al.(18) descrevem 28 pacientes com diagnstico de FC na vida adulta no estado da Bahia. A mdia de idade foi de 31,1 anos, 53,7% eram negros ou mulatos e 43% tinha P. aeruginosa na cultura do escarro. Reforam a importncia de investigar FC em pacientes adultos com infeco respiratria de repetio, sinusite e bronquiectasias. Paschoal et al.(19) descreveram 54 pacientes com diagnstico de FC na vida adulta em Campinas (So Paulo). A mdia de idade foi de 41,8 anos, 85% tinha tosse produtiva crnica, 6% tinha dia rria ou fezes gordurosas, 48% tinha P. aeruginosa na cultura do escarro e o volume expiratrio forado no primeiro segundo (VEF 1) foi de 52%. A despeito dessas diferenas, os critrios diagnsticos para FC so os mesmos tanto para crianas como para adultos.(9) Alm da repetio do teste do suor, em geral o diagnstico exige a realizao de uma anlise de mutaes mais abrangente. A DPN pode ser til, mas a dificuldade de padronizao do teste um fator limitante na prtica clnica.(15) Na ausncia de sintomas gastrointestinais, o diagnstico diferencial deve incluir discinesia ciliar, deficincia de imunoglobulina G e sndrome de Young. (5)

Tratamento
A FC uma doena complexa que exige uma abordagem holstica para o seu tratamento. A utilizao do modelo de abordagem multidisciplinar para tratar a doena se fundamenta na observao de que a formao de centros abrangentes de cuidados em FC est relacionada com o progressivo melhor prognstico dos pacientes. (8,20) Assim, as recomendaes para os centros de adultos seguem o modelo multidisciplinar bem sucedido dos centros peditricos. (8) A despeito do grande avano sobre o conhecimento da FC, o tratamento da doena baseado no tratamento sintomtico e na correo das disfunes orgnicas. (21,22)

A FC uma doena multissistmica, mas o envolvimento pulmonar a causa principal de morbidade e mortalidade. (23) Embora o curso da doena pulmonar seja invariavelmente de deteriorao progressiva, a abordagem teraputica adequada pode retardar a progresso da doena pulmonar.(23,24) O regime teraputico padro para a doena pulmonar inclui: a) antibioticoterapia, b) higiene das vias areas e exerccio, c) agentes mucolticos, d) broncodilatadores, e) agentes antiinflamatrios, f) suporte nutricional e g) suplementao de oxignio. (8,23-25) Antibioticoterapia Os antibiticos so a pedra fundamental do tratamento da doena pulmonar na FC. Os pacientes com FC devem ser avaliados rotineiramente, idealmente a cada quatro meses, quanto microbiologia e antibiograma do escarro. (8) Os antibiticos podem ser utilizados em quatro situaes clnicas especficas na FC: a) no tratamento das exacerbaes infecciosas, b) na erradicao ou tratamento em longo prazo para o Staphylococcus aureus, c) na erradicao precoce da infeco por P. aeruginosa e d) no tratamento supressivo da infeco crnica por P. aeruginosa.(26) Os pacientes com FC podem apresentar agravamentos peridicos na intensidade de seus sintomas respiratrios relacionados com infeces respiratrias, com exposio a poluentes atmosfricos ou com hiperreatividade das vias areas. (27) O tratamento intermitente das exacerbaes pode ser feito com antibiticos por via oral ou por via intravenosa, dependendo da gravidade do quadro clnico. (26) Para os pacientes com exacerbaes mais graves, preconizado o tratamento com antibiticos por via intravenosa por 14 a 21 dias, em geral exigindo hospitalizao.(25) A escolha dos antibiticos baseada na reviso das culturas de escarro e antibiogramas mais recentes.(21,24) O alvo do tratamento antibitico abrange os patgenos especificamente relacionados com a FC, como a P. aeruginosa, o S. aureus e a B. cepacia.(23) Como a P. aeruginosa o patgeno mais freqentemente isolado em adultos com FC,(8,28) geralmente se utiliza o tratamento com fluoroquinolonas para as exacerbaes leves, enquanto a combinao de uma droga beta-lactmica com um aminoglicosdeo est indicada para o tratamento das exacerbaes mais graves.(8) Geralmente, o S. aureus a primeira bactria cultivada na secreo respiratria em crianas com FC, permanecendo como um importante patgeno no adulto. (29) As abordagens para o tratamento do S. aureus incluem, alm do curso antibitico na exacerbao, um curso curto de antibitico frente identificao da cultura de escarro positiva e antibioticoterapia prolongada a partir do diagnstico. (22,29) Muitos centros recomendam a erradicao precoce dessa bactria, utilizando curso de antibitico por duas a quatro semanas, mesmo na ausncia de

sintomas.(22) Embora o sucesso da erradicao seja de 75%, ocorre recidiva da infeco aps a cessao do antibitico.(30) A antibioticoterapia contnua com flucloxacilina, iniciada a partir do diagnstico, resultou em menores taxas de culturas de S. aureus, menos tosse e menores taxas de internao.(31) Entretanto, o tratamento anti-estafiloccico contnuo resultou em taxas de aquisio de P. aeruginosa mais elevadas.(32) No estado atual, no existem evidncias suficientes para definir a utilizao da antibioticoterapia profiltica para o S. aureus.(33) A aquisio e a persistncia da P. aeruginosa no trato respiratrio inferior de pacientes com FC esto associadas com maior morbidade e mortalidade.(34) Inicialmente, as cepas isoladas tm a aparncia no-mucide e so multissensveis aos antibiticos. (35) Essas cepas de infeco recente podem ser erradicadas atravs de tratamento antibitico agressivo. Entretanto, com o tempo, desenvolvem-se cepas de P. aeruginosa com fentipo mucide que se associam com declnio mais acelerado na funo pulmonar e maior risco de morte. A infeco crnica da P. aeruginosa de fentipo mucide usualmente impossvel de erradicar e a meta do tratamento antibitico passa a ser, ento, a supresso do patgeno. (36) Assim, frente identificao inicial da P. aeruginosa, o tratamento precoce e agressivo para tentar a erradicao e prevenir a infeco crnica tem sido recomendado. Entretanto, uma rea de incerteza no manejo da erradicao precoce da P. aeruginosa qual o melhor regime teraputico e qual a sua durao. Uma alternativa prtica para essa abordagem consiste na combinao da ciprofloxacina oral com o colistin inalatrio por um perodo de trs a seis semanas. Naqueles pacientes com recidiva ou naqueles com identificao inicial de cepas mucides, sugerido um curso mais prolongado de trs meses.(37) A utilizao da tobramicina inalatria por 28 dias tambm obteve uma significante taxa de erradicao. (38) A erradicao tambm foi demonstrada com a combinao de antibiticos por via intravenosa com antibiticos inalatrios , porm com desvantagens econmicas e logsticas. (37) O uso inalatrio de antibiticos tem sido empregado como forma de tratamento supressivo da infeco crnica pela P. aeruginosa, com evidncias de melhora nos desfechos funcionais e curso clnico. (39) Estudos iniciais utilizaram os aminoglicosdeos, em especial a tobramicina, nas doses de 60 80 mg, nebulizadas duas a trs vezes ao dia. O colistin (Polimixina E) tem sido largamente utilizado na Europa nas dose de 500.000-1.000.000 UI, nebulizado duas vezes ao dia. Uma preparao de tobramicina inalatria livre de fenol, administrada nas doses de 300 mg duas vezes ao dia, por 28 dias com intervalo livre de 28 dias, tem sido a forma de tratamento melhor estudada por ensaios clnicos. A despeito desses avanos, ainda faltam evidncias para definir qual a melhor droga para a supresso crnica.(26) As evidncias para o uso oral crnico de antibiticos em adultos com FC so muito precrias e no recomendadas.(8) Entretanto, tem sido demonstrado que o tratamento oral com macroldeo melhora a funo pulmonar e diminui a freqncia de

exacerbaes em pacientes com P. aeruginosa. Os principais efeitos adversos demonstrados so nuseas e diarria. Tambm, hepatotoxicidade e ototoxicidade tm sido evidenciadas. Os macroldeos parecem exercer seus efeitos atravs de ao sobre a bactria patognica (afeta a formao do biofilme da P. aeruginosa) e sobre o hospedeiro (efeitos imunomodulatrios). O benefcio do uso prolongado da azitromicina parece se estender tambm aos pacientes sem infeco pela P. aeruginosa. Existe uma grande heterogeneidade na resposta azitromicina. As doses utilizadas de azitromicina foram 250 a 500 mg ao dia e 250 mg (peso < 40 kg) a 500 mg trs vezes por semana.(40) Higiene das vias areas e exerc cio As medidas mecnicas para aumentar o clearance mucociliar tm se constitudo em um dos pilares fundamentais no tratamento da FC.(24) Existe uma variedade de tcnicas fisioterpicas para a higiene das vias areas.(23) As tcnicas convencionais incluem drenagem postural e percusso torcica em posies anatmicas diferentes, de forma a facilitar por ao da gravidade a remoo de secrees. A despeito das evidncias de benefcios com essas tcnicas, elas podem acarretar hipxia, particularmente em pacientes com doenas graves, e refluxo gastroesofgico. Alm disso, essas tcnicas exigem assistncia para sua realizao, consumindo tempo e tornando o paciente dependente de seus cuidadores, resultando em baixa adeso. medida que o paciente se torna adulto, a autonomia passa a ser uma prioridade. Mais recentemente, foram desenvolvidas tcnicas fisioterpicas que permitem a higiene das vias area sem assistncia. Esses mtodos incluem: drenagem autognica, drenagem autognica modificada, ciclo ativo da respirao, tcnica de expirao forada, presso expiratria positiva aplicada por mscara, tcnicas com dispositivos oscilatrios orais, compresses torcicas de alta freqncia e ventilao percussiva intrapulmonar. O paciente deve ser orientado na escolha, na realizao correta das manobras e na melhor combinao de tcnicas. A freqncia e a durao do tratamento devem ser individualizadas. Pacientes com sintomas respiratrios mnimos podem necessitar apenas uma sesso de fisioterapia por dia, enquanto pacientes com doena pulmonar mais grave ou com grande quantidade de secreo podem necessitar trs ou mais sesses por dia.(24) A atividade fsica aumenta o clearance das vias areas e se constitui em um importante adjuvante nas medidas de higiene brnquica. O exerccio atenua o declnio da funo pulmonar, melhora o desempenho cardiovascular, aumenta a capacidade funcional e melhora a qualidade de vida. Por essas razes, o exerccio deve ser recomendado aos pacientes adultos com FC.(8) Pacientes com doena pulmonar mais grave devem ser avaliados quanto necessidade de receber suplementao de oxignio durante a atividade fsica. (41) Regimes de reabilitao pulmonar mostraram benefcio em pacientes com FC.(8) Agentes mucolticos

A viscosidade anormal do escarro na FC causada pelo DNA extra-celular liberado pelos neutrfilos. A preparao de DNase humana recombinante ou alfa-dornase, administrada pela via inalatria, diminui a viscosidade do escarro na FC atravs da degradao do DNA extra-celular em pequenos fragmentos. Foi demonstrado benefcio da alfa-dornase em pacientes com mais de 5 anos de idade e com VEF1 maior que 40% do previsto, com reduo na taxa de exacerbao da doena pulmonar de 22% e melhora no VEF1 de 5,8%. Em pacientes com doena pulmonar mais grave (VEF1 < 40% do previsto), foi observado benefcio funcional pulmonar, mas no reduo nas exacerbaes. A dose recomendada da alfa-dornase de 2,5 mg, nebulizada uma vez ao dia. Os principais efeitos adversos so rouquido, alterao da voz e faringite. Na maioria dos casos, esses sintomas so auto-limitados.(24) A nebulizao de soluo salina hipertnica aumenta o transporte ciliar, melhora as propriedades reolgicas do escarro e melhora a hidratao da superfcie das vias areas. A nebulizao com soluo salina de 3 a 7% na FC melhora o clearance mucociliar e a funo pulmonar em curto perodo de tempo.(42) Mais recentemente, um ensaio clnico estudou a nebulizao de 4 mL de soluo salina hipertnica a 7%, durante um perodo de 48 semanas, mostrando significativa melhora funcional pulmonar e reduo de 56% nas taxas de exacerbao e no se associando com piora na infeco bacteriana ou na inflamao. Assim, a nebulizao de soluo salina hipertnica, precedida pela inalao de um broncodilatador, uma medida teraputica barata e segura na FC, cujos benefcios teraputicos parecem ser independentes do uso da alfa-dornase.(43) Embora a N-acetilcistena, na forma nebulizada, tenha sido usada na FC para reduzir a viscosidade do escarro, sua utilizao carece de evidncias suficientes. Alm disso, essa droga pode ser irritante para as vias areas e causar broncoconstrio. Tambm a forma oral da medicao no possui fundamentao para sua utilizao.(23,24) Broncodilatadores A hiper-reatividade brnquica muito freqente na FC, ocorrendo em cerca da metade dos pacientes. Assim, os broncodilatadores inalatrios tm sido utilizados como parte do tratamento padro da FC.(24) Os agentes mais freqentemente empregados so os agonistas beta2-adrenrgicos de curta ao. So utilizados geralmente antes da fisioterapia respiratria para facilitar o clearance das vias areas.(8) A maioria dos pacientes apresenta melhora funcional com sua utilizao. O emprego do brometo de ipratrpio como broncodilatador na FC tem dados limitados e controversos, porm a maioria dos estudos mostra um modesto benefcio funcional. Assim, todos pacientes com FC devem ser avaliados quanto hiper-reatividade brnquica e um teste teraputico com medicaes broncodilatadoras deve ser realizado.(23)

Agentes antiinflamatrios A busca de uma estratgia antiinflamatria que detenha a progresso do processo fisiopatolgico na FC tem sido alvo de inmeras pesquisas. Apesar de todos os esforos, ainda no foi identificada uma droga que seja eficaz e segura para esse fim.(44) Os corticosterides orais na dose de 1 a 2 mg/kg em dias alternados parece retardar a progresso da doena pulmonar, mas os benefcios so contrabalanados pela ocorrncia de importantes efeitos adversos, especialmente desenvolvimento de catarata e prejuzo no crescimento. Faltam evidncias para o uso dos corticosterides sistmicos nas exacerbaes. Entretanto, os corticosterides sistmicos tm sido utilizados como recurso teraputico em pacientes com exacerbaes graves, especialmente na presena de hiper-reatividade brnquica. (23) Os corticosterides inalatrios tambm tm sido estudados na FC com o objetivo de reduzir o processo inflamatrio e diminuir a leso pulmonar. Entretanto, no estado atual, as evidncias so insuficientes para estabelecer se h benefcio no seu uso.(45) Doses elevadas de ibuprofeno (20 a 30 mg/kg ao dia) foram estudadas em pacientes com FC, evidenciando reduo na taxa de declnio do VEF 1, reduo nas hospitalizaes e melhora no estado nutricional. Entretanto, a incidncia de insuficincia renal e de hemorragia gastrointestinal duplicou, limitando a sua utilizao. Tambm existe a necessidade de monitorizar o nvel srico da medicao. Uma reviso demonstrou a falta de evidncias para recomendar o uso do ibuprofeno na rotina clnica.(46) Outros antiinflamatrios so bem menos estudados na FC. O montelucaste reduz a inflamao eosinoflica na FC, mas as evidncias clnicas sobre o assunto so precrias.(44) Suporte nutricional O estado nutricional desempenha um importante papel no curso clnico da FC. Prejuzos no estado nutricional acarretam alteraes na funo pulmonar e interferem na sobrevida do paciente. A interveno nutricional deve ser precoce, evitando deteriorao na funo pulmonar e afetando positivamente a sobrevida. Todo o paciente com FC deve ser avaliado regularmente a fim de monitorizar o estado nutricional e assegurar uma adequada ingesto calrica.(20) A recomendao inclui uma dieta rica em gordura, com 35 a 40% das calorias a partir dessa fonte.(8) O paciente com FC pode necessitar 120 a 150% das necessidades dirias estimadas. Uma estimativa aproximada das necessidades energticas pode ser feita atravs da seguinte equao: gasto energtico total = taxa metablica basal 1,1 (fator m absoro) 1,5 a 1,7 (fator atividade) + 200 a 400 kcal/dia.(47) Suplementos orais comerciais podem ser utilizados em casos selecionados.(8) O

acompanhamento desses pacientes pode ser feito pelo controle de ingesto de 3 dias ou inqurito recordatrio de 24 h, pela avaliao antropomtrica (ndice de massa corporal, circunferncia do brao, circunferncia muscular do brao, prega cutnea tricipital e percentual de perda de peso), pela anlise da composio corporal (bio-impedncia eltrica) e pela fora muscular perifrica (fora do aperto de mo). A meta manter o ndice de massa corporal entre 20 a 25 kg/m 2, sendo que um ndice menor que 19 kg/m 2 indica desnutrio significativa e necessidade de interveno nutricional agressiva. Ainda, so componentes importantes da abordagem nutricional o tratamento da insuficincia pancretica excrina e do diabete melito relacionado FC.(47) Suplementao de oxignio A doena pulmonar na FC tem carter progressivo e, nas fases mais avanadas, se acompanha de hipoxemia e hipertenso pulmonar.(23) O tratamento da hipoxemia importante para retardar a progresso da hipertenso pulmonar. Porm, os dados disponveis sobre oxigenoterapia na FC so muito limitados.(8) Assim, os critrios utilizados para oxigenoterapia contnua na FC so extrapolados dos estudos com doena pulmonar obstrutiva crnica: presso arterial de oxignio menor que 55 mm Hg, na viglia e em ar ambiente; ou presso arterial de oxignio menor que 59 mm Hg, na presena de edema de membros inferiores, policitemia ou evidncia eletrocardiogrfica/ecocardiogrfica de aumento de cmaras direitas ou hipertenso pulmonar. Ainda, uma percentagem de pacientes com FC apresenta hipoxemia somente durante o exerccio ou durante o sono. A oxigenoterapia durante o exerccio est indicada se a saturao de oxignio cair abaixo de 88 a 90%. A oxigenoterapia noturna est indicada se a saturao de oxignio for menor que 88 a 90% por 10% ou mais do tempo total de sono.(8) Algumas situaes especficas podem necessitar presso positiva contnua nas vias areas durante o sono. A ventilao mecnica no-invasiva pode ser uma medida de suporte temporria para os pacientes com insuficincia respiratria crnica que aguardam transplante pulmonar.(24) Abordagem das manifestaes extra -pulmonares Os pacientes com FC e fentipo de insuficincia pancretica excrina devem receber suplementao de enzimas pancreticas nas refeies e lanches. A dose inicial de enzimas para o adulto aproximadamente 500 U de lpase/kg/refeio e metade dessa dose nos lanches. As doses devem ser ajustadas de acordo com as necessidades clnicas at o mximo de 2.500 U de lpase/kg/refeio. Os pacientes com insuficncia pancretica esto predispostos m absoro das vitaminas lipossolveis A, D, E e K. A suplementao dessas vitaminas recomendada de rotina.(8) Aproximadamente 20 a 25% dos pacientes com FC desenvolvem doena heptica, mas apenas 6 a 8% deles evoluem para

cirrose. Os testes de funo heptica tm baixa sensibilidade e especificidade para o diagnstico. Um sistema de escore ultrasonogrfico pode contribuir para a identificao da doena heptica crnica em adultos. H evidncias de benefcio do cido ursodeoxiclico na doena heptica relacionada com a FC. A dose apropriada 20 mg/kg/dia em duas tomadas. O transplante heptico tem sido uma estratgia teraputica importante para os pacientes com doena heptica crnica avanada.(8) A prevalncia de diabete melito e de intolerncia glicose aumenta com a idade. O estado clnico e a funo pulmonar deterioram-se nos anos precedentes ao diagnstico do diabete e ocorre piora na sobrevida. O rastreamento regular com testes orais de tolerncia glicose permitem a interveno precoce com insulina.(48,49) A prevalncia de osteoporose varia de 38 a 77% em pacientes adultos. Os princpios para prevenir a doena ssea consistem em vigilncia intensa, principalmente durante a puberdade, associada a exerccio fsico e suplementao com clcio e vitaminas D e K. Os bifosfonados, por via oral ou intravenosa, so teis para tratar doena estabelecida.(50) Noventa e cinco por cento dos homens com FC so infrteis. A infertilidade decorre de anormalidades no trato reprodutivo, resultando em azoospermia obstrutiva. (51,52) A ausncia de espermatozides no espermograma confirma a infertilidade. Tcnicas como aspirao microcirrgica de esperma do epiddimo, aspirao percutnea de esperma do epiddimo e bipsia testicular, permitem obter espermatozides. A tcnica de concepo assistida de injeo intra-citoplasmtica do espermatozide no ocito permite a paternidade biolgica desses pacientes. Porm, um processo caro, disponvel somente em grandes centros e com uma taxa de sucesso por ciclo de 12 a 45%. (53) Embora existam relatos sobre a reduo na fertilidade feminina na FC, essa afirmativa tem sido questionada. A escolha do contraceptivo difcil e exige que seja individualizada caso a caso. O uso da contracepo oral pode acarretar piora do diabete, da m absoro e da disfuno heptica. Por outro lado, o uso de antibiticos de largo espectro pode afetar a absoro e a eficcia dos contraceptivos orais. Os desfechos fetais e maternos da gestao na FC, em geral, so favorveis. O risco da gestao est aumentado na doena pulmonar avanada (VEF1 < 50% do previsto), no diabete melito e na desnutrio, porm, o ponto de corte para a contra-indicao clnica da gestao no est estabelecido.(53) Transio da equipe peditrica para a equipe de adultos O processo de transio dos cuidados de sade entre equipes que lidam com diferentes faixas etrias uma estratgia importante a ser desenvolvida em todos os centros de FC. Alm da vantagem da abordagem mais direcionada a problemas

clnicos especficos da idade, o programa de adulto deve priorizar a independncia e autonomia do indivduo. Embora seja sugerido que a transio ocorra entre os 16 a 18 anos, deve haver flexibilidade, levando em considerao a maturidade e estado clnico do paciente. (54) Em geral, a transio requer estabilidade clnica da doena. Os pacientes com exacerbao grave, com doena terminal ou em lista de transplante no so candidatos transio.(8) Transplante pulmonar O transplante pulmonar est relacionado com a perspectiva de maior sobrevida e de maior qualidade de vida na doena pulmonar avanada. Em virtude da natureza supurativa da FC, existe a necessidade de pneumonectomia bilateral para evitar infeco no pulmo enxertado. A tcnica mais utilizada o transplante pulmonar duplo, atravs de procedimento cirrgico seqencial bilateral, com doador cadavrico. O transplante lobar de doador vivo uma alternativa, em especial, para os pacientes que no podem aguardar na lista por um doador cadavrico e requer pequena estatura do receptor e proporcionalidade de volume com os rgos a serem enxertados.(55) Os critrios para referenciar o paciente incluem: VEF1 < 30% do previsto; hipoxemia grave; hipercapnia; prejuzo funcional crescente ou aumento na durao e freqncia do tratamento hospitalar para exacerbaes; complicaes pulmonares ameaadoras vida como hemoptise; aumento da resistncia dos patgenos bacterianos aos antibiticos. (56) Em virtude da maior sobrevida dos pacientes com FC, a utilizao do VEF1 < 30% do previsto tem si do revista como critrio de referenciamento para transplante.(55) A taxa de declnio da funo pulmonar tem sido sugerida como um critrio mais fidedigno. Um novo modelo para referenciamento e predio de mortalidade tem sido proposto, a partir da pontuao de mltiplas variveis clnicas e funcionais. A sobrevida ps-transplante em 5 anos tem sido 50%. (55) Avanos e perspectivas Recentemente, um estudo em pacientes com FC entre 2 a 18 anos de idade, sem colonizao por P. aeruginosa, mostrou que a vacinao por uma vacina bivalente a partir do flagelo da P. aeruginosa foi eficiente em reduzir o risco de infeco por essa bactria, podendo, assim, contribuir para a maior sobrevida desses pacientes.(57) O princpio da terapia gnica envolve a administrao do RNA ou do DNA para as clulas epiteliais das vias areas a fim de compensar o defeito gentico. As dificuldades tcnicas incluem a necessidade de re-administraes contnuas devido ao turnover das clulas alvo. Alm disso, a administrao do material gnico nas vias areas precisa vencer as defesas sistmicas e locais pulmonares. A utilizao de vetores virais para essa administrao tem maior eficincia de transduo, porm, no se tem encontrado soluo para evitar a resposta imunolgica que surge com as re-administraes. A utilizao de vetores

no-virais est associada com uma resposta imunolgica bem menos intensa, porm, possui uma eficincia menor de transduo. Alm disso, a baixa expresso da CFTR e o curso episdico da doena pulmonar tornam difcil a utilizao dos desfechos convencionais como medida de eficcia da teraputica gnica. Dessa forma, a terapia gnica no se converteu ainda em realidade clnica a despeito de inmeros ensaios clnicos.(58,59) Uma perspectiva de tratamento consiste na teraputica com clulas-tronco. Vrias populaes celulares derivadas da medula ssea adulta ou do cordo umbilical podem localizar uma variedade de rgos e adquirir caractersticas fenotpicas e funcionais de clulas orgnicas especficas maduras. Isso permitiria corrigir o defeito gentico atravs da regenerao de clulas epiteliais respiratrias.(60) Entretanto, o conhecimento das clulas-tronco pulmonares muito escasso e a pesquisa est em fase muito inicial. (58,59)

Concluses
A FC tornou-se tambm uma doena do adulto, exigindo o envolvimento do pneumologista e de outros especialistas de adultos para o seu tratamento. O tratamento padro para a doena pulmonar inclui antibioticoterapia, higiene das vias areas, exerccio, mucolticos, broncodilatadores, oxignio, agentes antiinflamatrios e suporte nutricional. A utilizao adequada dessas medidas resulta em pacientes com FC sobrevivendo na vida adulta com melhor qualidade de vida.

Referncias
1. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989;245(4922):1066 -73. Erratum in: Science 1989;245(4925):1437. [ Links ] 2. Ackerman MJ, Clapham DE. Ion channels--basic science and clinical disease. N Engl J Med. 1997;336(22):1575 -86. Erratum in: N Engl J Med. 1997;337(8):579. [ Links ] 3. Barasch J, al-Awqati Q. Defective acidification of the biosynthetic pathway in cystic fibrosis. J Cell Sci Suppl. 1993;17:229-33. [ Links ] 4. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005;352(19):1992 -2001. [ Links ] 5. Rosenstein BJ. What is a cystic fibrosis diagnosis? Clin Chest Med. 1998;19(3):423 -41, v. Review. [ Links ]

6. Santos CI, Ribeiro JD, Ribeiro AF, Hessel G. Anlise crtica dos escores de avaliao de gravidade da fibrose cstica: Estado da arte. J Bras Pneumol. 2007;30(3):286 -98. [ Links ] 7. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathologic study. Am J Dis Child. 1938;56:344-99. [ Links ] 8. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Cystic fibrosis adult care: consensus conference report. Chest. 2004;125(1 Suppl):1S -39S. [ Links ] 9. Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J Pediatr. 1998;132(4):589 -95. [ Links ] 10. Karczeski B, Cutting G. Diagnosis of cystic fibrosis, CFTR related disease and screening. Prog Respir Res. 2006;34:69 76. [ Links ] 11. Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Variant cystic fibrosis phenotypes in the absence of CFTR mutations. N Engl J Med. 2002;347(6):401 -7. [ Links ] 12. Groman JD, Karczeski B, Sheridan M, Robinson TE, Fallin MD, Cutting GR. Phenotypic and genetic characterization of patients with features of "nonclassic" forms of cystic fibrosis. J Pediatr. 2005;146(5):675 -80. [ Links ] 13. Mekus F, Ballmann M, Bronsveld I, Drk T, Bijman J, Tmmler B, et al. Cystic-fibrosis-like disease unrelated to the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Hum Genet. 1998;102(5):582 -6. [ Links ] 14. Chmiel JF, Drumm ML, Konstan MW, Ferkol TW, Kercsmar CM. Pitfall in the use of genotype analysis as the sole diagnostic criterion for cystic fibrosis. Pediatrics. 1999;103(4 Pt 1):8236. [ Links ] 15. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Clinical manifestations of cystic fibrosis among patients with diagnosis in adulthood. Chest. 2004;126(4):1215 24. [ Links ] 16. McWilliams TJ, Wilsher ML, Kolbe J. Cystic fibrosis diagnosed in adult patients. N Z Med J. 2000;113(1102):6 -8. [ Links ] 17. Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Health status and sociodemographic characteristics of adults receiving a cystic fibrosis diagnosis after age 18 years. Chest. 2000;118(2):42733. [ Links ] 18. Lemos AC, Matos E, Franco R, Santana P, Santana MA. Fibrose cstica em adultos: aspectos clnicos e espiromtricos. J Bras Pneumol. 2004;30(1):9 -13. [ Links ]

19. Paschoal IA, de Oliveira Villalba W, Bertuzzo CS, Cerqueira EM, Pereira MC. Cystic fibrosis in adults. Lung. 2007;185(2):81 7. [ Links ] 20. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H; Consensus Committee. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus. J Cyst Fibros. 2005;4(1):726. [ Links ] 21. Ramsey BW. Management of pulmonary disease in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1996;335(3):179 -88. Erratum in: N Engl J Med. 1996;335(15):1167. [ Links ] 22. Ratjen F, Dring G. Cystic fibrosis. Lancet. 2003; 361(9358):681 -9. [ Links ] 23. Noone PG, Knowles MR. Standard therapy of cystic fibrosis lung disease. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Cystic fibrosis in adults. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p. 145 -73. [ Links ] 24. Marshall BC, Samuelson WM. Basic therapies in cystic fibrosis. Does standard therapy work? Clin Chest Med. 1998;19(3):487-504, vi. [ Links ] 25. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918 -51. [ Links ] 26. Davies JC. Current and novel antimicrobial approaches. Prog Respir Res. 2006;34:180-6. [ Links ] 27. Wood RE, Leigh MW. What is a "pulmonary exacerbation" in cystic fibrosis? J Pediatr. 1987;111(6 Pt 1):841 -2. [ Links ] 28. Kang SH, Piovesan DM, Hoffmann CF, Franciscatto E, Milln T, Lacerda C, et al. Caractersticas dos pacientes adolescentes e adultos com fibrose cstica do Hospital de Clnicas de Porto Alegre. Revista AMRIGS. 2004;48(3):162 -70. [ Links ] 29. Conway S, Denton M. Staphylococcus aureus and MRSA. Prog Respir Res. 2006;34:153 -9. [ Links ] 30. Kahl B, Herrmann M, Everding AS, Koch HG, Becker K, Harms E, et al. Persistent infection with small colony variant strains of Staphylococcus aureus in patients with cystic fibrosis. J Infect Dis. 1998;177(4):1023 -9. [ Links ] 31. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Heeley ME, Kuzemko JA, et al. Prognosis in cystic fibrosis treated with continuous flucloxacillin from the neonatal period. Arch Dis Child. 1994;70(2):84 -9. [ Links ] 32. Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K, et al. Effect of continuous antistaphylococcal therapy on the

rate of P. aeruginosa acquisition in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2001;31(1):13 -6. [ Links ] 33. Smyth A, Walters S. Prophylactic antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001912.
[ Links ]

34. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa and other predictors of mortality and morbidity in young children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2002;34(2):91 -100. [ Links ] 35. Burns JL, Gibson RL, McNamara S, Yim D, Emerson J, Rosenfeld M, et al. Longitudinal assessment of Pseudomonas aeruginosa in young children with cystic fibrosis. J Infect Dis. 2001;183(3):444 -52. [ Links ] 36. Armstrong D. Pseudomonas aeruginosa: clinical research. Prog Respir Res. 2006;34:131 -7. [ Links ] 37. Orenstein DM. Cystic fibrosis. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. [ Links ] 38. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Rosenfeld M, Yunker A, et al. Significant microbiological effect of inhaled tobramycin in young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(6):841 -9. [ Links ] 39. Dring G, Conway SP, Heijerman HG, Hodson ME, Hiby N, Smyth A, et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Respir J. 2000;16(4):749 -67. [ Links ] 40. McArdle JR, Talwalkar JS. Macrolides in cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2007;28(2):347 -60. [ Links ] 41. Ziegler B, Rovedder PME, Lukrafka JL, Oliveira CL, MennaBarreto SS, Dalcin PTR. Capacidade submxima de exerccio em pacientes adolescentes e adultos com fibrose cstica. J Bras Pneumol. 2007;33(3):263 -9. [ Links ] 42. Wark PA, McDonald V, Jones AP. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001506. [ Links ] 43. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. A controlled trial of long -term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 2006;354(3):229 -40. [ Links ] 44. Hilliard T, Balfour -Lynn I. Anti-Inflammatory Agents. Prog Respir Res. 2006;34:187-94. [ Links ]

45. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001915. [ Links ] 46. Dezateux C, Crighton A. Oral non -steroidal antiinflammatory drug therapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001505. [ Links ] 47. Kalnins D, Stewart C, Tullis E, Pencharz PB. Nutrition. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Cystic fibrosis in adults. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. p. 289307. [ Links ] 48. Alves CA, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA. Diabetes melito: uma importante co-morbidade da fibrose cstica. J Bras Pneumol. 2007;33(2):213 -21. [ Links ] 49. Bridges N, Spowart K. Diabetes in Cystic Fibrosis. Prog Respir Res. 2006;34:278-83. [ Links ] 50. Elkin S. Arthritis, vasculitis and bo ne disease. Prog Respir Res. 2006;34:270-7. [ Links ] 51. Taussig LM, Lobeck CC, di Sant'Agnese PA, Ackerman DR, Kattwinkel J. Fertility in males with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1972 Sep 21;287(12):586 -9. [ Links ] 52. Barreto C, Pinto LM, Duarte A, Lavinha J, Ramsay M. A fertile male with cystic fibrosis: molecular genetic analysis. J Med Genet. 1991;28(6):420-1. [ Links ] 53. Sueblinvong V, Whittaker LA. Fertility and pregnancy: common concerns of the aging cystic fibrosis population. Clin Chest Med. 2007;28(2):433 -43. [ Links ] 54. Yankaskas JR, Fernald GW. Adult social issues. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Cystic fibrosis in adults. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. p. 465 76. [ Links ] 55. Goldberg HJ, Deykin A. Advances in lung transplantation for patients who have cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2007;28(2):445-57. [ Links ] 56. Yankaskas JR, Mallory GB Jr. Lung transplantation in cystic fibrosis: consensus conference statement. Chest. 1998;113(1):217 -26. [ Links ] 57. Dring G, Meisner C, Stern M; for the Flagella Vaccine Trial Study Group. A double-blind randomized placebo-controlled phase III study of a Pseudomonas aeruginosa flagella vaccine in cystic fibrosis patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(26):11020 -5. [ Links ]

58. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. Novel therapies for the treatment of cystic fibrosis: new developments in gene and stem cell therapy. Clin Chest Med. 2007;28(2):36179. [ Links ] 59. Boyd A. Gene and stem cell therapy. Prog Respir Res. 2006;34:221-9. [ Links ] 60. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al Dhalimy M, et al. Cell fusion is the principal source of bone marrow-derived hepatocytes. Nature. 2003;422(6934):897 901. [ Links ]

Endereo para correspondncia: Paulo de Tarso Roth Dalcin Rua Honrio Silveira Dias, 1529/901, Bairro So Joo CEP 90540-070, Porto Alegre, RS, Brasil Tel 55 51 3330 -0521 E-mail: pdalcin@terra.com.br Recebido para publicao em 29/7/2007 Aprovado, aps reviso, em 28/8/2007

* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e no Hospital de Clnicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

All the contents of this journal, except where otherwise noted, is licensed under a Creative Commons Attribution License

Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 220/223 70390-145 Braslia DF Brasil Tel.: +55 61 3245 -1030 / 3245 -6218 jpneumo@jornaldepneumologia

You might also like