Patogenia del virus gripal en el tracto respiratorio

R. Cisternaa,b y M. Basarasb
a

Servicio de Microbiologa Clnica y Control de la Infeccin. Hospital de Basurto. bDepartamento de Inmunologa, Microbiologa y Parasitologa. Universidad del Pas Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea. Bilbao. Espaa.

Introduccin
La infeccin producida por el virus influenza o virus gripal comienza con una infeccin local en el tracto respiratorio superior. El virus se transmite por va area mediante aerosoles producidos por la persona infectada al estornudar, toser o hablar, y penetra en el sujeto susceptible a travs de las vas respiratorias. La gripe se caracteriza por una infeccin donde el virus se multiplica en las clulas de las vas respiratorias, conduciendo a un rpido desencadenamiento de un proceso inflamatorio local que se activa secuencialmente, en cascada, con una importante secrecin de citocinas, especialmente proinflamatorias, responsables en gran medida del sndrome clnico gripal1-4. El virus gripal es relativamente estable en un rango amplio de temperatura y humedad, aunque prefiere temperaturas ambientales bajas. Cuando llega al tracto respiratorio superior, se une a los receptores mucoproteicos de las clulas ciliadas del epitelio respiratorio. Tras la unin del virus a la clula, ste entra en la clula y comienza el ciclo replicativo que dura alrededor de 6 h. La replicacin del virus se inicia con la participacin de una de las dos glucoprotenas esenciales desde el punto de vista patognico, aunque las dos glucoprotenas de la envuelta viral participan activamente en la infeccin viral. La hemaglutinina es la responsable principal del poder patgeno del virus. Esta glucoprotena se encuentra en general en forma de precursor, fase en la que el virus gripal no es infeccioso, y solamente cuando se encuentra activada el virus gripal puede producir infeccin. Esta activacin se realiza a travs de proteasas celulares del tipo de la tripsina, paso esencial para que la hemaglutinina se rompa en dos fragmentos y uno de ellos se combine con los receptores que contienen cido silico presentes en las clulas ciliadas y secretoras de moco del epitelio respiratorio. Posteriormente se continuar con un proceso de internalizacin por endocitosis, la necesaria replicacin del material gentico del virus, formacin de nuevas protenas, para finalizar con el proceso de ensamblaje y liberacin del virus que emerge de la clula infectada, por gemacin. En su conjunto, este proceso de formacin de nuevas partculas virales tarda algunas horas, y se destaca porque a las 2 h de la entrada del virus en la clula comienza ya la fase inicial de la infeccin con una activa participacin del ncleo de la clula infectada, y a las 4 h de la infeccin se produce la incorporacin de la protena matriz con incorporacin de la hemaglutinina y neuraminidasa,

por una parte, y de la ribonucleoprotena, por otra, lo que da lugar a los nuevos virus2-4. Por otra parte, la otra glucoprotena, la neuraminidasa, facilita la diseminacin y, en consecuencia, el inicio de una nueva infeccin del virus al romper los residuos de cido silico del moco, lo que produce su licuefaccin. De esta forma, el virus es liberado de la clula infectada con mayor facilidad. Asimismo, este moco licuado ayuda al virus a diseminarse por el territorio afectado y, en un primer nivel, ocasiona un proceso inflamatorio con muerte celular y descamacin de la mucosa epitelial. Posteriormente aparecer un edema submucoso y la infiltracin de clulas mononucleadas en el rea, responsables de los sntomas caractersticos de tos, rinorrea y dolor de garganta. El virus se disemina hacia el tracto respiratorio inferior (bronquios, bronquiolos y alvolos) produciendo una descamacin grave del epitelio bronquial o alveolar5-8. En definitiva, el virus excretado por el sujeto enfermo penetra por las vas respiratorias superiores y se multiplica rpidamente en las clulas que infecta; posteriormente se dirige hacia tramos inferiores de las vas respiratorias e infecta a clulas bronquiales y pulmonares, lo que provoca diferentes efectos sobre ellas, entre los que destacan: 1. Efecto destructor sobre el epitelio ciliado. ste se produce especialmente en el tracto respiratorio inferior, que produce modificaciones que las convierten en clulas alteradas, sin cilios, lo que provoca una mayor susceptibilidad hacia las infecciones como consecuencia de otros microorganismos, especialmente bacterias, al quedar afectado uno de los elementos ms bsicos en la resistencia hacia estos microorganismos: la integridad funcional de las clulas ciliadas respiratorias. A lo largo del proceso infeccioso, se producen alteraciones profundas celulares y tisulares en las que el epitelio columnar ciliado es sustituido por una capa aplanada de clulas, mientras que en otras reas se descubre una membrana engrosada e hialinizada, y aparecen edema e hiperemia de la submucosa con una infiltracin por clulas mononucleares y neutrfilos. La resolucin completa de la necrosis epitelial probablemente llega a durar un mes, ya que las anormalidades de la funcin pulmonar persisten mas all del perodo de recuperacin sintomtica de la fase aguda. Esta prdida del manto mucociliar es un factor que predispone a la neumona bacteriana secundaria tras la infeccin gripal. Tambin puede aparecer una neumona viral primaria, y observarse previa-

Correspondencia: Dr. R. Cisterna. Servicio de Microbiologa Clnica y Control de la Infeccin. Hospital de Basurto. Avda. de Montevideo, 18. 48013 Bilbao. Espaa.

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mente en estos pacientes una bronquiolitis. Esta neumona es una neumona intersticial con ensanchamiento de la pared alveolar y, de forma predominante, infiltracin de leucocitos mononucleares. Las paredes alveolares estn desnudas de epitelio, con aparicin de hemorragia intraalveolar masiva. Los cambios necrosantes pueden dar lugar a la rotura de las paredes de los alvolos y bronquiolos. La cantidad de virus gripal detectada en estos casos en las secreciones es muy elevada9-12. 2. Infeccin de leucocitos mono y polimorfonucleares. Provoca no slo facilidad para su distribucin y migracin por diferentes territorios del organismo, sino una afeccin funcional de la capacidad microbicida de dichas clulas. La infeccin de los leucocitos polimorfonucleares y mononucleares humanos con el virus gripal influye en su capacidad bactericida y disminuye as la capacidad de estas clulas para responder a estmulos quimiotcticos o proliferativos, o para destruir microorganismos. Estas alteraciones de la funcin de las clulas fagocticas pueden favorecer tambin la adherencia de las bacterias a las clulas epiteliales debido principalmente a la prdida del manto mucociliar, con lo que se producen sobreinfecciones bacterianas, causantes de complicaciones broncopulmonares importantes como la neumona bacteriana secundaria. De forma especial, se observa una afeccin de los linfocitos, con disminucin funcional de sus caractersticas de proliferacin y microbicida, junto con la activacin de su capacidad para la secrecin de las citocinas implicadas en el desarrollo de los efectos pirgenos e inflamatorios de la infeccin gripal13-19. 3. Efecto sobre otros microorganismos. En algunos casos se ha podido comprobar la modificacin de la flora microbiana preexistente. En pacientes con bronquitis crnica, la infeccin por el virus de la gripe se ha seguido de un aumento de incidencia de la colonizacin con neumococos, y se ha observado adems una adherencia bacteriana en las clulas de sujetos infectados con virus gripal superior que en sujetos no infectados20,21. 4. Sensibilizacin a las endotoxinas bacterianas. Estos efectos se encadenan y potencian de forma secuencial y, donde la capacidad del virus de provocar la diseminacin viral induce a la destruccin celular, determinan la incidencia, la gravedad y la duracin de la enfermedad. Por tanto, la infeccin gripal se caracteriza por una replicacin masiva en las clulas epiteliales del tracto respiratorio, con la inflamacin y la aparicin de un cuadro compatible con enfermedad general y respiratoria. Las citocinas producidas en el sitio de infeccin son las responsables iniciales de las manifestaciones clnicas y patolgicas. Las responsables de la infeccin gripal ms importantes son: interfern (IFN) alfa, factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, interleucina (IL) 1, 6 y 8, y factores quimiotcticos de los monocitos. El pico de los valores de citocinas se correlaciona con la replicacin viral y la enfermedad. Por otra parte, las citocinas no son slo las responsables de la enfermedad sino que tambin contribuyen a la resolucin de la infeccin. Sin embargo, los genes virales capaces de inducir las citocinas son desconocidos. El conocimiento de estos genes podra ayudar a comprender las bases genticas de la virulencia viral. El virus gripal se detecta en las secreciones respiratorias entre 3-8 das con ttulos de 104-107 U/ml en las fases de mxima carga viral. Despus de alrededor de 4 das estos ttulos disminuyen de forma progresiva en correlacin con la curacin1,7,9,22-24.
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Por otra parte, si bien es un hecho poco frecuente, el virus puede causar una viremia transitoria de bajo nivel, que slo ocasionalmente afecta a tejidos distintos de pulmn, encfalo y miocardio, fundamentalmente, aunque se han descrito casos de infeccin directa del miocardio que han causado miocarditis25,26. Este complejo mecanismo patognico del virus gripal no puede explicarse nicamente mediante los dos determinantes antignicos de la envuelta viral. Parece ser que los ocho segmentos genmicos influyen de manera conjunta en la patogenia del virus, principalmente los mencionados genes de la hemaglutinina, la neuraminidasa, junto con los de la nucleoprotena y el complejo ARN polimerasa. En efecto, tanto la patogenicidad como, sobre todo, la capacidad de afectar a un determinado husped residen en la caracterstica polignica del virus gripal, entendindose adems que una agrupacin de genes es absolutamente necesaria para un ptimo desarrollo de la infeccin viral y su expresin en el sujeto infectado, reservando en cada uno de los genes virales su capacidad patognica, aunque es posible que de la interrelacin cooperativa entre algunos de ellos resulte una atenuacin o incremento de su potencial patognico. Lo que s que parece claro es que la infeccin sistmica del virus gripal puede depender del amplio abanico de posibilidades de que diferentes clulas sean capaces de activar la hemaglutinina viral, como ocurre en las cepas de los subtipos H5 y H7 de origen aviar. Todos estos complejos determinantes de patogenicidad influyen en la virulencia de cada una de las cepas del virus gripal, as como su capacidad de difusin o transmisibilidad y los factores de riesgo de complicaciones del husped1,4,6,8.

Respuesta inmunitaria
La respuesta inmunitaria del husped frente al virus gripal comienza con una respuesta inespecfica cuando el virus penetra en el sujeto susceptible, debida a anticuerpos secretores especficos (IgA) o por inhibidores inespecficos del moco o la accin mecnica del aparato mucociliar. El virus es sensible a las propiedades antivirales del IFN humano, que se detecta al inicio de la infeccin como respuesta inespecfica contra el virus, y su aparicin se relaciona con el inicio de los sntomas sistmicos de la infeccin viral: fiebre, mialgias, malestar general. Existe una correlacin directa entre el grado de multiplicacin del virus gripal y la cantidad de IFN detectada. La inmunidad adquirida contra el virus gripal es principalmente de tipo humoral frente a los antgenos virales, sobre todo frente a la hemaglutinina y neuraminidasa. Parece que los anticuerpos sricos frente a la neuraminidasa son capaces de proteger y acortar la duracin e intensidad de la enfermedad mientras que los obtenidos frente a la hemaglutinina pueden inhibir la infeccin y, por tanto, proteger contra la enfermedad. Asimismo, los anticuerpos secretores tienen un papel importante. Diversos estudios indican que los anticuerpos IgA e IgM, y en menor proporcin IgG frente a la hemaglutinina, detectados en saliva, esputo, lavados nasales y traqueales se secretan activamente. Sin embargo, los ttulos de estos anticuerpos y los sricos aparecen conjuntamente, por lo que no se ha definido el papel de cada uno de ellos. Esta respuesta inmunitaria humoral frente a la infeccin se expresa slo contra el subtipo y variante del virus responsable de la infeccin y persiste durante un ao. Por otra parte, no parece que los anticuerpos frente a la nu-

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cleoprotena afecten a la infectividad del virus o el curso de la enfermedad. Con respecto a la respuesta inmunitaria celular, parece que los linfocitos T y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos ayudan en la recuperacin de la infeccin. Las dianas antignicas para las clulas T CD4+ son las protenas de la nucleocpside y la protena M de la matriz, y adems ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos frente a la hemaglutinina. Esta poblacin celular tambin es capaz de activar la poblacin de clulas T CD8+ con capacidad citotxica. Hay que recordar que la inmunidad celular es capaz de responder frente a distintas cepas porque es ms general que la inmunidad debida a anticuerpos. Sin embargo, estos anticuerpos protectores disminuyen en cantidad a lo largo del tiempo y las reinfecciones de gripe pueden deberse a las mismas cepas o a cepas distintas26-30. En definitiva, la infeccin por el virus gripal en el aparato respiratorio provoca una serie de fenmenos que evolucionarn en las formas no complicadas, principalmente en tres fases6,7,9,22-24: 1. Fase de replicacin viral. Intensa y de corta duracin, aproximadamente 72 h, con una notable difusin del virus, detectable justo antes de las 24 h del comienzo de la sintomatologa, que se resume en la aparicin de sntomas generales, fiebre, astenia, acompaados de signos inflamatorios de las vas respiratorias altas24. 2. Fase inflamatoria. Con una duracin de entre 7 y 10 das. Aparece de forma temprana tras el desencadenamiento de los procesos de necrosis del epitelio de la fase anterior; esta fase se caracteriza por el desarrollo de un intenso proceso inflamatorio que repercute en la pared bronquial, por la llegada y reclutamiento de diferentes tipos de clulas, que provocan una constante liberacin de citocinas y, adems, de productos potencialmente agresivos para la mucosa respiratoria, como radicales libres y proteasas, entre otros. Es de destacar que uno de los efectos ms importantes en esta fase es la afluencia masiva de leucocitos polimorfonucleares y eosinfilos al territorio afectado junto con el potencial estimulador de las secreciones bronquiales que provoca el carcter purulento de las secreciones, incluso sin sobreinfeccin bacteriana, que no tardar en producirse al encontrar un territorio orgnico rico en secreciones. La inflamacin de la mucosa bronquial provoca un edema de la pared que, junto con la secrecin aumentada y la liberacin de mediadores con capacidad broncospstica, desarrolla fenmenos de obstruccin bronquial que incluso pueden provocar disnea. Por otra parte, la prdida del epitelio de superficie, la descamacin y la estimulacin, por parte de los mediadores inflamatorios, de las terminaciones sensitivas bronquiales junto con la hipersecrecin pertinente explicaran el desarrollo de las diferentes manifestaciones inflamatorias, especialmente de la tos, la ms importante en esta fase, junto con la hipersecrecin bronquial y ocasionalmente la disnea22,23,31,32. En esta fase aparecen los diferentes fenmenos inmunolgicos, que adems de la inflamacin provocan alteraciones en la funcionalidad de los linfocitos con la prdida de alguna de sus funciones esenciales para la defensa antimicrobiana, y se desarrolla, juntamente con el dao de la pared bronquial, un efecto favorecedor de la sobreinfeccin bacteriana que se prolongar hasta el final de la siguiente fase, pero que no debe ocultar la importancia de la pato-

genia inducida por el virus y sus efectos inmunolgicos, que en ocasiones pueden conllevar graves consecuencias, bien por el potencial patognico del virus, bien por las caractersticas del sujeto afectado, y que pueden ocasionar efectos como: Tos persistente, casi invalidante que aparece asociada con determinados tipos de virus o en sujetos con cierta predisposicin (atpicos, asmticos). Riesgos de descompensacin respiratoria, para los sujetos que padecen situaciones de bronquitis crnica, asmticos o con mucoviscidosis. Formas extraordinariamente graves, incluso mortales con la aparicin de un sndrome de distrs respiratorio agudo o por la descompensacin de una enfermedad previa en los casos de morbilidad asociada. As, en todos los casos en los que, tras 5 das de evolucin del proceso gripal, no se observe una mejora aunque sea incipiente, debe pensarse en una posible complicacin, especialmente en sujetos con insuficiencia respiratoria; diabticos; pacientes inmunodeprimidos; pacientes con infeccin por el VIH; cardipatas o pacientes con insuficiencia cardaca; sujetos de edad avanzada, y mujeres embarazadas31-45. 3. Fase de reparacin y recuperacin. La ms prolongada dura entre 3 y 4 semanas. Aunque en general se produce con una restitucin total de los tejidos afectados, es posible la observacin de lesiones cicatriciales bronquiales o broncoalveolares, que pueden ser el origen de una insuficiencia respiratoria obstructiva permanente. Asimismo es posible observar la aparicin, como consecuencia de la infeccin gripal, de manifestaciones de hiperreactividad bronquial o incluso de asma, lo que habla a favor de la posible participacin del virus gripal directa o indirectamente en el desencadenamiento o en la revelacin de un proceso asmtico1,9,19,20,22,24,31,32.
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