Ulusal Kemik İliği Transplantasyonu

5.
Ulusal Kemik lii Transplantasyonu ve Kk Hcre Tedavileri Kongresi

KONUMA METNLER ve BLDR ZETLER
6 - 9 Mart 2008 - Belek, ANTALYA
Trk Hematoloji Dernei
TRK HEMATOLOJ DERNE YNETM KURULU

Bakan: II. Bakan: Genel Sekreter: Aratrma Sekreteri: Sayman: ye: ye: Muhit ZCAN M. Nejat AKAR Mutlu ARAT G. Hayri ZSAN Mustafa N. YENEREL Mustafa ETN Sava KANSOY
KONGRE BAKANI Muhit ZCAN
KONGRE SEKRETER Mutlu ARAT
TRK HEMATOLOJ DERNE Sancak Mahallesi Turan Gne Bulvar 294. sok. No:8 06550 ankaya / Ankara Tel: +90 312 4909897 Faks: +90 312 4909868 e-posta: secretary@thd.org.tr thdof is@thd.org.tr
Organizasyon Hizmetleri
SERENAS Turizm Kongre ve Organizasyon Hizmetleri Ltd. ti. Turan Gne Bulvar 5. Cad. No:13, 06550 Yldz, ankaya - ANKARA Tel: +90 312 440 50 11 Faks: +90 312 441 45 62 www.serenas.com.tr www.serenasgroup.com
indekiler
nsz _________________________________________________________________ v
Bilimsel Program _______________________________________________________ vi Konuma Metinleri Multipl Miyelomda Allojeneik Kk Hcre Transplantasyonu ____________________ 1
Levent NDAR
Erikin ALL' de Allojeneik Transplant _______________________________________ 3

Deniz Sargn
Hazrlk Rejimi: ndirgeyelim-ndirgemeyelim _______________________________ 9

Evren zdemir
Akraba D Nakiller: Bankaclkta Son Durum ______________________________ 13

Meral Beksa
Akraba D Nakiller: Tarama Sreci ve leyite Son Durum ___________________ 18

Sarper Diler
Hodgkin d Lenfomada Otolog Destekli Yksek Doz Tedavi:lkemizde Durum ___ 21

Mustafa etin
Otolog Kk Hcre Naklinde En yi Hazrlk Rejimi ____________________________ 24

Ahmet zet
Amiloidozda Yksek Doz Tedavi _________________________________________ 30

Sekin argan
Allojeneik HKHTde Kan Bankas Destei, Zor Olgular ________________________ 36

hsan Karadoan
Viral Hepatitli Alc ve Vericide Yaklam ___________________________________ 41

Ramazan dilman
ocuklar ve Gen Erikin ALLsinde Allo HKHT ______________________________ 43

Emin Kreki
HKHT Srasnda Enfeksiyonlar nlemek ___________________________________ 48

Duygu Ukan etinkaya
HKHT Sonras Alama ve Gncel Zorluklar _________________________________ 49

Elif nal
ocukluk a Konjenital ve Edinsel Aplastik Anemilerde HKHT _______________ 54

Sema Anak
ocukluk a Metabolik Hastalklarnda HKHT _____________________________ 60

Serap Aksoylar
HKHT likili Mikroanjiopati _____________________________________________ 69

Atila Tanyeli
Embriyonik Kk Hcreler _______________________________________________ 72

Emin Kansu
Mezenkimal Kk Hcrelerle Laboratuardan Klinie __________________________ 73

Ercment Oval
Steroide Direnli Akut GVHH ____________________________________________ 78

Hakan Gker
Sinzoidal Obstrksiyon Sendromu (SOS) _________________________________ 80

Glsan Sucak Trkz
Engraftman Yetmezliinde Yaklam ______________________________________ 87

Yener Ko
HKHT Sonras Pulmoner Komplikasyonlar _________________________________ 90

zlem zdemir Kumbasar
iii
Kemoterapiye Bal Gonadal Hasar: Dourganlk Korunabilir mi? _______________ 99

Murat Snmezer
Transplant nitelerinde Hastalarda ve alanlarda Psikolojik Problemler ve zm Yollar ______________________ 106

Glcan Peykerli
Pediatrik HKHT ______________________________________________________ 110

Sava Kansoy
lkemizde Erikin Allojeneik Hematopoetik Hcre Transplantasyonu (HHT) Deneyimi, 2006 Gncellemesi: Akraba D Transplantlar Artyor ________________________________________ 115
Mutlu Arat
Akraba D Pediatrik Nakiller __________________________________________ 118

M. Akif Yeilipek
Akraba D Erikin Nakiller ____________________________________________ 120

Aynur Uur Bilgin
Gbek Kordonu Stromas Kaynakl Kk Hcrelerin zellikleri ve Farkllama Potansiyelleri ___________________________________________ 124
Alp Can
Kordon Kan Transplant, Nereye Gidiyoruz? ______________________________ 127

Mehmet Ertem
Kk Hcre Nakilleri ve Geri demeler ____________________________________ 134

Mutlu Arat
Ulusal Kk Hcre Verici Bankas Kurulmas ________________________________ 140

Hayri zsan
ASH 2007 Sonras zet ________________________________________________ 142

Burhan Ferhanolu
YABANCI KONUMACILAR Pediatric Transplantation ______________________________________________ 148

Thomas Klingebiel
Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma ___________________________ 151

Philippe Moreau
Umbilical cord cells as a source of cardiovascular tissue engineering __________ 152

Christian Breymann
Optimal donors ______________________________________________________ 153

Alois Gratwohl
Regimen Related Toxicity ______________________________________________ 156

Mohamad Sorror
Graft-Versus-Host Disease: New Approaches to Diagnosis, Prevention and Treatment __________________ 162
John Levine
Stem Cell Transplantation in Acute Leukemia ______________________________ 169

Johannes Jacobus Cornelissen
Stem Cell Transplantation in Lymphomas _________________________________ 173

Julie Vose
Adult Stem Cells for Neurological Repair: Hype or Hope _____________________ 174
Neil J.Scolding
Stem Cell Transplantation in Non-malignant diseases _______________________ 177

Mary Eapen
Transplantation From Adult Unrelated Donors for Acute Myeloid Leukemia _____ 179
Jorge Sierra
Bildiri zetleri _________________________________________________________ 183
iv
nsz
Kongrenin Deerli Katlmclar, lkemizde kk hcre naklini desteklemek ve gelitirmek amacna ynelik olarak dzenlenen Ulusal Kemik lii Transplantasyonu ve Kk Hcre Tedavileri Kongresi nin beincisine davetlisiniz. Trk Hematoloji Dernei lkemizde hematolojinin geliimini en nde tutan yaklamyla, bak as ve ykmllkleri tanmlanm kongre geleneini yerletirdi. lkemizde bazlarnn hedefi tartlabilir olan toplantlarn saylarnn giderek arttn biliyoruz. Hematoloji alannda tek at altnda tek dernek olarak anlalabilir hedefleri olan toplantlar dzenlemekteyiz. Ylda bir yaplan ulusal kongrenin yanna bir yl Kemik lii Transplantasyonu ve Kk Hcre Tedavileri Kongresi bir yl Uluslar aras Lsemi-LenfomaMiyelom Kongresi olacak ekilde kongre programmz sabitlenmitir. Daha nceki yllarda alt komite kurslar olarak dzenlenen eitsel almalar, bu yldan itibaren Trk Hematoloji Okulu balnda toplanarak hematoloji aratrma grevlilerinin eitiminde yeni bir dnem balatacaktr. Avrupa Hematoloji Birlii (EHA) eitim programlar da gz nne alnarak dzenlenecek bu okul lkemizde hematoloji eitiminin standardizasyonu iin ok yarar salayacaktr. Kk hcre nakli alannda zorluklarla uraan deerli meslektalarmzn zverili almalar nedeniyle bir kez de burada kendilerine teekkr ediyorum. lkemizde hematoloji ve kk hcre nakli alannda yaanan skntlar aabilmek iin tm abay gstermekteyiz. lke hematolojisine ve evrensel bilime katk temel hedefine ulamakta nemli bir rol oynayan bu kongrede bulumak dileiyle, sayglar sunarm. THD Bakan ve Kongre Bakan Prof. Dr. Muhit ZCAN Sevgili THD yeleri, Hematopoietik Transplant ve Kk Hcre tedavilerinin birinci adresi olan kongremizde bulumamza az kald. Trk Hematoloji Dernei olarak hedefimiz uluslararas kabul edilen transplant say ve baarsn yakalamak. Uluslararas almalarda ve gruplarda etkin rol alan Trk hekim saysn arttrarak ulusal ve uluslar aras bilimsel bilgi birikimine katkda bulunmak. Bu hedeflere ulamann en nemli bileenleri olarak iyi yetimi insan gc, ada alt yap, uygun alma artlar, mevzuat ile tatmin edici bir geri deme sistemi saylabilir. Bu seneki bilimsel programda, ulusal verilerimiz nda bu hedeflere ulamak iin ne kadar yol aldmz, eksiklerimizi ve gelimeleri izleme ans bulacaksnz. aramba gn akam kongre oteline giri yapacaz. Perembe sabah Allojeneik Nakillerde endikasyonlar tarttktan sonra lkemizdeki her iki ulusal gnll verici bankas temsilcileri bizlere geldiimizi durumu zetleyecek, sorunlar ve zm yollarn aktaracaklar. lkemizde akraba d nakiller her yl artmakla birlikte halen gelimi lke yzdelerinin olduka altnda. Bu yl pediatrik panellerin saysn arttrdk. Hem ortak konular beraber konuabileceiz hem de e zamanl olarak dzenlenecek oturumlar da programda yerini ald. Sava Kansoy ve Mehmet Ertemin hazrladklar oturumlarda gncel problemler, endikasyonlar ve yan etkiler tartlacak. Erikin hematologlarn da bu konular karmak istemeyeceklerini dnyoruz. Pediatrik transplantn balca isimlerinden Almanyadan Klingebiel o gn bizlere konferans verecek. leden sonra otolog nakilleri ve destek tedavileri dinleyeceiz. Son konumac olarak ise miyelomda transplant konusunda Fransadan nemli bir isim Moreauyu dinleme ans bulacaz. Bu youn program sonras Cuma gn olmazsa olmaz olan temel konumuz kk hcre ile balayacaz. Bu oturumu akut yan etkiler takip edecek. leden sonra ge yan etkileri ve e zamanl gbek kordonunun kk hcre kayna seenei olarak ykseliini tartacaz. Son oturum ise hi birimizin karmak istemeyecei ulusal aktivite oturumu. Gncel 2006-7 verileri nda erikin ve pediatrik akraba ve akraba olmayan transplant verilerimiz sunulacak ve geen seneler ve uluslar aras verilere gre kyaslayarak karmlarda bulunacaz. Cumartesi gn sadece yurtd konumaclarmza ayrdk. Eski EBMT bakan, KML skorlamasnn isim babas, aktivite taramalar ile EBMTnin nabzn tutan svireden Gratwohl toplantmzn ar toplarndan. Mohamad Sorror kendi ad ile anlan komorbidite skalas ile tm transplant kongrelerinin en aranan ve sz edilen isimlerinden. Akut lsemide HOVON-SAKK gruplarnn transplant verileri ile 2005 ASH kongresinin yldzlarndan Hollandal Cornelissen dier bir konumacmz. CIBMTR da aktif alan Mary Eapen, ve Lenfomann gl ismi Nebraskadan Julie Vosenin de unutulmayacak konumalara imza atacaklarn greceiz. spanyann nemli isimlerinden Jorge Sierrada EBMT almalarndan iyi bildiimiz bir bilim insan. Hcresel tedaviler konusunda saysz derlemeye imza atan ngiliz nrolog Scolding de aklmzda hala takl olan birok soruya cevap verebilecek birikime sahip. Nrolojik hastalklarda hcresel tedavilerin yerini sadece bizlerin deil yakn evreden birok nroloun da dinlemek isteyeceini dnyoruz. Cumartesi EBMT Hemirelik grubu desteinde kapsaml bir kurs bu toplantnn yeniliklerinden. Bu kursu sertifikasyon snav takip edecek. Bu gelenei gelecek kongrelere de tamak kararllndayz. Her transplant merkezinden bir hemirenin kayt ve konaklamasn THD stlenecektir. Ltfen bavurunuzu yapnz. Bu zorlu maratonun belki de en nemli tartma konularn son yarm gne braktk. Geri demelerde neredeyiz, sorunlar ve zm nerileri. Ulusal kk hcre veri bankas konusunda nasl bir alt yap, ilem ak ve mevzuat gerekli hep birlikte tartacaz. Son olarak da TCSB yetkili biriminden kk hcre nakli mevzuat, alma gruplar ve mevcut problemleri dinleyeceiz. Bildiri zetlerini on-line web sayfamzdan gnderebilirsiniz, ltfen unutmayn sremiz azalyor. nceden sunulmam bir almanzla bu sene koyduumuz THD poster dllerini kazanabilirsiniz. Yeni Hematoloji aratrma grevlileri bata olmak zere tm transplant hekimlerini ve ilgili uzmanlk alan alanlarn lkemizdeki en kapsaml kemik ilii transplant ve hcresel tedaviler toplantsna bekliyoruz. THD Genel Sekreteri ve Kongre Sekreteri Do. Dr. Mutlu Arat
5. Ulusal Kemik lii Transplantasyonu ve Kk Hcre Tedavileri Kongresi

6 Mart 2008, Perembe
SALON A
09:00-10:30 ALLO Oturum Bakan: Gnhan Grman - Ankara niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal,Ankara Multiple Miyelomda Allojeneik Nakil: Ryalar Gerek Olsa Levent ndar - Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Antalya Erikin ALL' de Allojeneik Transplant Deniz Sargn - stanbul niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, stanbul Hazrlk Rejimi: ndirgeyelim-ndirgemeyelim Evren zdemir - Hacettepe niv.Tp Fak. Onkoloji Enst. Klinik Onkoloji Anabilim Dal, Ankara ARA AKRABA DII NAKLLER Oturum Bakan: Osman lhan - Ankara niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal,Ankara Akraba D Nakiller: Bankaclkta Son Durum Meral Beksa - Ankara niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Ankara Akraba D Nakiller: Tarama Sreci ve leyite Son Durum Sarper Diler - stanbul niv. Tp Fak. Kemik lii Bankas, stanbul YEMEK ERKM UYDU MULTPLE MYELOM TEDAVSNDE GNCEL YAKLAIMLAR Oturum Bakan: Yldz Aydn - stanbul niv. Cerrahpaa Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal,stanbul Multipl Miyelomda Thalidomide Philippe Moreau - Service dHmatologie Clinique, CHU Htel-Dieu, Nantes, France Thalidomidei Nasl Kullanmalyz? Mustafa etiner - Marmara niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, stanbul ULUSLARARASI 1 Oturum Bakan: Gndz Gedikolu - Hali niversitesi Mtevelli Heyet Bakan,stanbul Pediatric Transplantation Thomas Klingebiel, Klinikum der Johann-Wolfgang Goethe Universitaet Klinik fuer Kinderheilkunde und Jugendmedizi, Germany Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma Philippe Moreau - Service dHmatologie Clinique, CHU Htel-Dieu, Nantes, France ARA
10:30-10:45 10:45-11:45
11:45-12:30 12:30-13:30
13:45-14:45
14:45-15:15
vi

6 Mart 2008, Perembe
15:15-16:45 OTO Oturum Bakan: Fikret Arpac - GATA Tbbi Onkoloji Bilim Dal,Ankara Hodgkin D Lenfomada Otolog Destekli Yksek Doz Tedavi: lkemizde Durum Mustafa etin- Erciyes niv. Kemal Dedeman Hematoloji-Onkoloji Hastanesi, Kayseri Otolog Kk Hcre Naklinde En yi Hazrlk Rejimi Fikret Arpac - Glhane Askeri Tp Akademisi Tbbi Onkoloji Bilim Dal, Ankara Amiloidozda Yksek Doz Tedavi Sekin argan- Ege niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, zmir DESTEK TEDAVLER Oturum Bakan: Rdvan Ali - Uluda niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal ,Bursa Allojeneik HKHTde Kan Bankas Destei, Zor Olgular hsan Karadoan -Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Antalya Viral Hepatitli Alc ve Vericide Yaklam Ramazan dilman - Ankara niv.Tp Fakltesi Gastroenteroloji Bilim Dal, Ankara
17:00-18:00
SALON B
09:00-10:30 PEDATRK 1 Oturum Bakanlar: Mehmet Ertem - Ankara niv.Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Ankara M. Akif Yeilipek - Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal,Antalya ocuklar ve Gen Erikin ALLsinde Allo HKHT Emin Kreki - GATA ocuk Hematoloji Bilim Dal,Ankara HKHT Srasnda Enfeksiyonlar nlemek Duygu Ukan etinkaya -Hacettepe niv.Tp Fak. ocuk Hast. Hematoloji KT nitesi.Ankara HKHT Sonras Alama ve Gncel Zorluklar Elif nal -Ankara niv.Tp Fak.ocuk Saglg ve Hast., Ankara PEDATRK 3 Oturum Bakanlar: Sava Kansoy - Ege niversitesi Tp Fakltesi ocuk Sal, zmir Glyz ztrk - stanbul niv.Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dal,stanbul ocukluk a Konjenital ve Edinsel Eplastik Anemilerde HKHT Sema Anak- stanbul niv.Tp Fakltesi Hematoloji Onkoloji Bilim Dal ,stanbul ocukluk a Metabolik Hastalklarnda HKHT Serap Aksoylar- Ege niv.Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar, zmir HKHT likili Mikroanjiopati Atila Tanyeli- ukurova niv.Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar, Adana
15:15-16:45
vii

7 Mart 2008, Cuma
SALON A
09:00-10:30 KK HCRE 1 Oturum Bakan: Emin Kansu - Hacettepe niv.Tp Fakltesi Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal,Ankara Embriyonik Kk Hcreler Emin Kansu - Hacettepe niv.Tp Fakltesi Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal,Ankara Mezenkimal Kk Hcrelerle Laboratuardan Klinie Ercment Oval- KT Hematoloji Bilim Dal,Trabzon Kk Hcre Uygulamalarnda Trkiye ve Dnyada Yasal Durum Osman lhan - Ankara niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal,Ankara ARA KOMP. 1 AKUT YAN ETKLER Oturum Bakan: Teoman Soysal - stanbul niv. Cerrahpaa Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal,stanbul Steroide Direnli Akut GVHH Hakan Gker -Hacettepe niv.Tp Fak.Hematoloji Bilim Dal,Ankara Sinzoidal Obstrksiyon Sendromu (SOS) Glsan Sucak Trkz - Gazi niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal,Ankara Engraftman Yetmezliinde Yaklam Yener Ko - Yeditepe niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal,stanbul YEMEK BMS UYDU Oturum Bakan: nder Arslan - Ankara niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal,Ankara KML Tedavisinde Transplantasyonun Yeri Marcos De Lima Anderson Hospital, USA ARA KOMP. 2 GE YAN ETKLER Oturum Bakan: Ycel Tangn stanbul HKHT Sonras Pulmoner Komplikasyonlar zlem zdemir Kumbasar - Ankara niv.Tp Fakltesi Gs Hastalklar Anabilim Dal,Ankara Kemoterapiye Bal Gonadal Hasar: Dourganlk Korunabilir Mi? Murat Snmezer - Ankara niv.Tp Fakltesi Kadn Doum, Ankara Transplant nitelerinde Hastalarda ve alanlarda Psikolojik Problemler ve zm Yollar Glcan Peykerli - stanbul niv. Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar Anabilim Dal, stanbul
10:30-10:45 10:45-12:15
12:15-13:00 13:00-14:00
14:15-14:30 14:30-16:00
viii

7 Mart 2008, Cuma
16:00-16:15 16:15-17:55
ARA ULUSAL KK HCRE NAKL AKTVTES Oturum Bakan: Atilla Yaln - Mersin niversitesi Tp Fakltesi Hastalklar Anabilim Dal, Mersin Pediatrik HKHT Sava Kansoy - Ege niv. Tp Fakltesi ocuk Sal,zmir lkemizde Erikin Olgularda Allo HKHT (karde ve akraba d ) Aktivitesi Mutlu Arat - Ankara niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Ankara Akraba D Pediatrik Nakiller M. Akif Yeilipek- Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal ,Antalya Akraba D Erikin Nakiller Aynur Uur Bilgin - Ankara niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Ankara
SALON B
14:30-16:00 KK HCRE 2 - Gbek Kordonu: Gelecein Alternatif KH Kayna m? Oturum Bakan: Alp Can - Ankara niv.Tp Fakltesi Histoloji - Embriyoloji Anabilim Dal Gbek Kordonu Stromas Kaynakl Kk Hcrelerin zellikleri ve Farkllama Potansiyelleri Alp Can - Ankara niv.Tp Fakltesi Histoloji - Embriyoloji Anabilim Dal, Ankara Umbilical Cord Cells as a Source of Cardiovascular Tissue Engineering Christian Breymann - Forschungsgruppe Feto Maternale Hmatologie Forschung Geburtshilfe Frauenklinikstr, Zurich, Switzerland Kordon Kan Transplant, Nereye Gidiyoruz? Mehmet Ertem - Ankara niv.Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dal, Ankara
ix

8 Mart 2008, Cumartesi
SALON A
09:00-10:45 ULUSLARARASI 2 Cahirs: Allois Gratwohl - Department of Internal Medicine, Division of Hematology, Kantonsspital Basel, Switzerland Mehmet Ertem - Ankara niv.Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dal,Ankara Optimal donors Alois Gratwohl - Department of Internal Medicine, Division of Hematology, Kantonsspital Basel, Switzerland Regimen Related Toxicity Mohamad Sorror - Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, USA GVHD John Levine - UN. of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, USA ARA ULUSLARARASI 3 Chairs: Julie Vose - University of Nebraska Medical Center, Section of Hematology/Oncology, USA Mustafa Nuri Yenerel - stanbul niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, stanbul Stem Cell Transplantation in Acute Leukemia Johannes Jacobus Cornelissen - Erasmus MC Faculteit Afdeling Hematologie, Rotterdam, Netherlands Stem Cell Transplantation in Lymphomas Julie Vose - University of Nebraska Medical Center, Section of Hematology/Oncology, USA YEMEK ULUSLARARASI 4 Chair: Ali Uur Ural - GATA Hematoloji Bilim Dal, Ankara Adult Stem Cells for Neurological Repair: Hype or Hope Neil J.Scolding - University of Bristol, Institute of Clinical Neurosciences, Frenchay Hospital, UK ARA ULUSLARARASI 5 Chairs: Ayen Timuraaolu - Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Antalya Ali nal - Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Kayseri Stem Cell Transplantation in Non-Malignant Diseases Mary Eapen - Statistical Center Center for International Blood and Marrow Transplant Research Medical College of Wisconsin, USA Transplantation From Adult Unrelated Donors for Acute Myeloid Leukemia Jorge Sierra - Hospital Santa Creu i Sant Pau Clinical Hematology Division, Barcelona, Spain ARA Oturum Bakan: Serdar Bedii Omay - KT Hematoloji Bilim Dal,Trabzon ASH 2007 Sonras zet Burhan Ferhanolu - Cerrahpaa Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, stanbul
10:45-11:00 11:00-12:00
12:00-13:15 13:15-14:15
14:15-14:30 14:30-15:30
15:30-16:00 16:00-17:00

9 Mart 2008, Pazar
SALON A
09:30-11:30 HCRE NAKLNDE GELECEE DORU Oturum Bakanlar: Sami Trkolu - Sosyal Gvenlik Kurumu Genel Salk Sigortas Genel Mdrl, Ankara Muhit zcan- Ankara niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Ankara Kk Hcre Nakilleri ve Geri demeler Mutlu Arat -Ankara niv.Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Ankara Ulusal Kk Hcre Verici Bankas Kurulmas Hayri zsan -Dokuz Eyll niv.Tp Fak.Hematoloji Bilim Dal, zmir lkemizde TCSB Kk Hcre Nakli Mevzuat ve Bal Kurumlar, leyi Sencar Tepe- Salk Bakanl Tedavi Hizmetleri Genel Mdr Yardmcs Ak Tartma
xi
Konuma Metinleri
Multiple Miyelomda Allojeneik Kk Hcre Transplantasyonu

Levent ndar
Akdeniz niversitesi Hematoloji Bilim Dal, Antalya
ultipl miyelomda ilk allojeneik kk hcre transplantasyonu (allo-Tx) uygulamasnn zerinden 25 yl gibi bir sre gemitir. ou nceden youn kemoterapi grm olup genellikle kurtarma amal olarak Allo-Tx uygulanm bu olgularda % 40-60 gibi olduka yksek bir transplantasyon-ile-ilikili mortalite (TM) ile karlalmtr. Buna karn Avrupa Kemik lii Transplantasyon kaytlarnn (EBMT Registry) geriye-dnk deerlendirilmesinde; zellikle henz youn tedavi almadan nceki daha erken bir srete hasta seiminin yapld 1994-1998 yllarndaki transplantasyonlarda bundan nceki dneme kyasla toksik hasta yitirilmesinin daha az olduu (%20-30) ve genel sakalmn belirgin olarak daha iyi olduu grlmtr (ortanca; 10 vs 50 ay).
Bylece toksisitenin azaltlarak graft-vs-miyelom etkisinin salanabilmesine ynelik olarak Seattle Grubu nun nclnde, dk younluklu hazrlama (DYH) rejimli allo-Tx almalar balatlmtr. EBMTnin DYH hastalarn ieren 33 merkezli retrospektif almas, DYH nn uygulanabilir olduunu ve zellikle ilk remisyondaki hastalarda iyi sonu alndn gstermitir. Buna karlk nceden youn tedaviler almak zorunda kalm hastalar ile ilerleyici hastal olan olgularda sonular iyi deildir. Yine 2007 de yaymlanan ve miyeloablatif hazrlama ile DYH rejimlerinin kyasland 103 merkezli EBMT almasnda DYH ile TM daha dk olduu (% 24 vs % 37), ancak DYH da relaps sklnn daha fazla olduu ve genel sakalm olaslnn da daha dk olduu (% 38 vs % 51) gzlenmitir. DYH rejiminin tmr yk fazla olan miyelom hastalarnda iyi sonu vermemesi, bunun ncesinde tmr ykn azaltmak amacyla bir ya da iki autolog transplantasyon (auto-Tx) yaplmasnn rasyonelini oluturmutur. Nitekim grup tarafndan yaplan ardk auto-alloTx almalarnn elde ettii dk toksisite (<%10 mortalite) ve yksek remisyon (>%50) oran sonular bu yaklamn uygulanabilirliini gstermektedir. Elbetteki bu sonular randomize prospektif almalar dzenlenerek ardk iki auto-Tx ile elde edilebilecek sonularla karlatrmaldr. Bu konuda halen yrtlmekte olan almalar varsa da biri Fransz grubu dieri de Italyan grubu olmak zere bugne dek yaymlanm iki alma bulunmaktadr. alma desenleri (hasta seimi, hazrlama rejimi gibi) olduka farkl olan iki almada da TM % 10 gibi olduka dktr. Fransz almasnda auto-allo-Tx kolunun bir stnl grlmemi, hatta genel sakalm oran ift auto-Tx kolunda
Miyeloablatif hazrlama ile allo-Tx yaplan hastalardaki TM nin ounun nedeni graft-versushost hastal (GVHH)dr. T-hcre arndrlmasnn denendii ilk almalar ksa dnemde cesaretlendirici sonular verse de daha sonraki randomize Hollanda almas gerek toksik lm gerek relaps orannn ykseklii ile sonulanmtr. Buna karlk, toksik olduu gerekesiyle ancak klinik alma kapsamnda deerlendirilen miyeloablatif allo-Tx yaplan hastalardan erken dnemi atlatan olgularn uzun sreli izlemine bakldnda gerek olaysz gerek genel sakalm erilerinde plato elde edilebildii gzlenmitir. Bu da bir graft-versus-miyelom etkisinin varln gndeme getirmektedir. Nitekim allo-Tx ten sonra relaps olan olgulara verilen donr lenfosit infzyonlar (DLI) ile remisyon salanabilmesi de bunu desteklemektedir. Yine GVHH nn daha fazla olduu kadn verici-erkek alc olgularda relaps orannn da belirgin olarak daha dk olduu gzlenmitir.
06 - 09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA
daha uzun bulunmutur (ortanca; 35 vs 59 ay). Buna karn Italyan almasnda allo-Tx kolu tam remisyon oran (% 55 vs % 26), olaysz sakalm (ortanca; 43 vs 33 ay) ve genel sakalm (ortanca; ulalmad vs 58 ay) ynnden daha stn bulunmutur. Bu konudaki dier almalarn sonular merakla beklenmektedir. Yeni tan konmu 65 ya altndaki miyelom hastalar iin auto-Tx gnmzde standart tedavi yntemidir. Ardk iki auto-Tx sonras talidomid ile idame tedavisi verildiinde 5-yllk genel sakalm orannn % 85 lere dek uzayabildii gsterilmise de auto-Tx ne yazk ki kratif olamamaktadr. TM nin yksek olmasna karn allo-Txin miyelomda uygulanmaya devam edilmesinin nedeni, bu tedavinin kr (molekler remisyon) elde edebilme potansiyelidir. DYH rejimleri ile TM azalmakla birlikte relaps olasl artmaktadr. Allo-Tx sonras relaps olgularnda DLI ile birlikte talidomidin verilmesi yant orann artrrken GVHH riskini de azaltmaktadr. Keza allo-Tx sonras uygulanan bortezomibin GVHH zerine olumlu etkisi bildirilmitir. Bu nedenle talidomid, bortezomib, lenalidomide gibi yeni ilalarn miyelom tedavisinde r atklar gnmzde bu ajanlarn da iinde yer ald (pretransplantasyon, hazrlama, post-transplantasyon) yeni prospektif, randomize allo-Tx almalarnn sonular grlmeden miyelomda allojeneik transplantasyonun yeri konusu gndemde yerini koruyacak gibi grnmektedir. KAYNAKLAR
1. Attal M, Moreau P, Avet-Loiseau H, Harousseau J-L. et al. Stem cell transplantation in multiple myeloma. Hematology (ASH Education Book) 2007, 311-6. 2. Gahrton G. Progress in hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma. Curr Op Hematol 2005;12: 463-70. 3. Gahrton G, Iacobelli S, Bjrkstrand B et al. Role of stem cell transplantation in myeloma. Hematology 2005;10 (suppl 1): 127-8. 4. Gahrton G, Iacobelli S, Apperley J et al. The impact of donor gender on outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: reduced relapse risk in female to male transplants. Bone Marrow Transplant 2005;35:609-17. 5. Maloney DG, Molina AJ, Sahebi F et al. Allografting with nonmyeloablative conditioning following cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma. Blood 2003;102:3447-54. 6. Gahrton G, Tura S, Ljungman P et al. Prognostic factors in allogeneic bone marrow transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 1995;13:1312-22. 7. Gahrton G, Svensson H, Cavo M et al. Progress in allogeneic bone marrow and peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma: a comparison between transplants performed 198393 and 1994-98 at European Group for Blood and Marrow Transplantation Centres. Br J Haematol 2001;113:209-16.
8. Alyea E, Weller E, Schlossman R et al. T-cell depleted allogeneic bone marrow transplantation followed by donor lymphocyte infusion in patients with multiple myeloma: induction of graft-versus-myeloma effect. Blood 2001;98:934-9. 9. Lokhorst HM, Segeren CM, Verdonck LF et al. Partially T-cell depleted allogeneic stem cell transplantation for first-line treatment of multiple myeloma: a prospective evaluation of patients treated in phase III study Hovon 24 MM. J Clin Oncol 2003;21:1728-33. 10. Crawley C, Lalancette M, Szydlo R et al. Outcomes of reduced intensity allogeneic transplantation for multiple myeloma: an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Blood 2005;105: 4532-53. 11. Crawley C, Iacobelli S, Bjrkstrand B et al. Reducedintensity conditioning for myeloma: lower nonrelapse mortality but higher relapse rates compared with myeloablative conditioning. Blood 2007;109:358894. 12. Badros A, Barlogie B, Siegel E et al. Improved autcome of allogeneic transplantation in high risk multiple myeloma patients after non-myeloablative conditioning. J Clin Oncol 2002;20:1295-303. 13. Kroger N, Schwerdtfeger R, Kiehl M et al. Autologous stem cell transplantation followed by a dose-reduced allograft induces high complete remission rate in multiple myeloma. Blood 2002;100:755-60. 14. Maloney D, Molina A, Sahebi F et al. Allografting with nonmyeloablative conditioning following cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma. Blood 2003;101:3447-54. 15. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006;108: 328994. 16. Corradini P, Cavo M, Lokhorst H et al. Molecular remission after myeloablative allogeneic stem cell transplantation predicts a beter relaps-free survival in patients with multiple myeloma. Blood 2003;102:1927-9. 17. Krger N, Shimoni A, Nagler A et al. Current status and perspectives of dose-reduced conditioning followed by related and unrelated stem cell transplantation. Haematologica 2005;90:47. 18. Mateos-Mazon J, Perez-Simon JA, Lopez O et al. Use of bortezomib in the management of chronic graft-versus-host disease among multiple myeloma patients relapsing after allogeneic transplantation. Haematologica 2007;92: 1295-6. 19. Krger N. Mini-midi-maxi? How to harness the graft-versus-myeloma effect and target molecular remission after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia 2007;21:1851-8. 20. Garban F, Attal M, Michallet M et al. Prospective comparision of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduceed allograft (IFM 99-03 trial) with tandem autologous stem cell transpalntation (IFM 99-04 trial) in high risk de novo multiple myeloma. Blood 2006;107:3474-80. 21. Bruno B, Rotta M, Patriarca F et al. A comparision of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Eng J Med 2007; 356:1110-20.
5. ULUSAL KEMK L TRANSPLANTASYONU ve KK HCRE TEDAVLER KONGRES
Erikin ALL' de Allojeneik Transplant

Deniz Sargn
stanbul niversitesi Tp Fakltesi Hastalklar Anabilim Dal, Hematoloji Bilim Dal, stanbul
Erikin Akut Lenfoblastik Lsemili (ALL) hastalarda standart remisyon-indksiyon tedavileri ile vakalarn %75-90nda morfolojik remisyon elde edildii bilinmektedir. Molekler remisyonun ise, erikin ALL hastalarnn ancak %50-60nda saland bildirilmitir(1,2). Erikin ALL hastalarnda standart kemoterapilerle uzun sre (5 yl) hastalksz sa kalm vakalarn sadece te birinde (%30-40) salanabilmitir. Bu oran 60 yan zerindeki vakalarda %15, 70 ya zerindeki hastalarda ise %5den azdr(3). Erikin ALL hastalarnda konvansiyonel tedavilerle ifa olaslnn dk olmas prognozu belirleyen faktrlerle ilikilidir(4). eitli alma gruplarna gre, prognozu kt ynde etkileyen faktrler; hastann ya (>35 ya), tan srasnda lkosit saysnn yksek olmas (B-hcre ALL de >30.000/mm3, T-hcreli ALL de >100.000/mm3), spesifik klonal sitogenetik ve molekler anomalilerin bulunmas [t(9,22), t(4;11), t(1;19), t(8;14), -7, +8, 11q23 anomalisi, hipodiploidi, kompleks kromozom bozukluklar; >5 anomali], pro-B hcre fenotipi, erken ve olgun T-hcre fenotipi, Tam Remisyonun (TR) ge elde edilmesi (>4 hafta), indksiyon tedavisinden sonra Minimal Rezidel Hastaln (MRH) devam etmesi ya da yeniden ortaya kmas eklinde sralanabilir. Erikin ALL de hastalarn ounun ileri yata olmas, morfolojik remisyona ramen, standart riskli hastalarn bile nemli bir ksmnda MRHn saptanmas, Ph kromozomu pozitifliinin yala orantl olarak artmas (ileri yalarda hastalarn en az %20-30unda) uzun sre hastalksz
yaam oranlarnn olmaktadr(5,6).
dk
olmasna
sebep
Erikin ALLde remisyon elde edildikten sonra uygulanacak tedavi olaslklar; uzun sreli intensifikasyon, konsolidasyon ve idame kemoterapileri, yksek doz kemoterapi/radyoterapi ile Otolog Kk Hcre Transplantasyonu (OKHT) veya Allogeneik Kk Hcre Transplantasyonu (AKHT) dur. Erikin ALLde post-remisyon tedavi olarak belirlenen bu olaslklardan hangisinin hastalksz yaam sresini (HYS) ve tm yaam sresini(TYS) en iyi ekilde etkiledii gnmzde halen tam olarak belirlenmemitir. Erikin ALLde Allogeneik Kk Hcre Transplantasyonu Erikin ALL vakalarnda remisyon sonras tedavi iin yaplan prospektif almalarda henz kesin bir standardizasyon salanamamtr. nk, Allogeneik kk hcre transplantasyonunun doku grubu uygun donrn bulunduu vakalarda yaplabilmesi (genetik randomizasyon), doal olarak dier remisyon sonras tedavilerle karlatrmal, randomize prospektif almalarn yaplmasn mmkn klmamaktadr. Allogeneik kk hcre transplantasyonu iin uygun karde donr bulunabilme olasl ise ancak %30dur. Bu durum AKHTda karde d alternatif donrlerin (aile d doku grubu uygun donr, haploidentik donr, gbek kordon kan gibi) kullanlmasn da gndeme getirmitir. Allogeneik-KHTunu snrlayan bir dier faktr ise bu tedavinin ileri ya (>50-55 ya) vakalarda, transplantasyona bal mortalite ve morbiditen-
in (TBM) artmas nedeniyle uygulanamamasdr. Dk doz, ya da non-miyeloablatif hazrlayc rejimlerin kullanlmas, ileri yadaki hastalara da KHT olasln salayabilecektir. Eski yllarda yaplan almalarda genellikle erikin ALL vakalarnda AKHT ilk remisyondan ok, daha ileri (2TR) remisyonlar srasnda uygulanmtr. Ancak son yllarda prospektif almalarn deerlendirilmesi ve meta-analizleri ile, zellikle yksek riskli hastalarda ilk TR srasnda yaplan AKHTunun, standart KT veya OKHT gibi dier post-remisyon tedavilere gre ok daha etkin olduu gsterilmitir (Tablo I). Standart risk tayan erikin ALL vakalarnn nemli bir blmnde hematolojik TRa ramen, MRHn devam etmesi erken nkslere sebep olmaktadr. Bu vakalarda da ilk TR srasnda AKHT daha sk olarak uygulanmaya balanmtr. 2000 ylndan gnmze kadar sonular bildirilen ok merkezli ve vaka says yksek 10 almada, genetik randomizasyonla yaplan AKHT sonular, dier post-remisyon tedavilerinin sonular ile karlatrld(4,7,25). Bu almalarn sonularna gre; HYS oranlar; AKHTda %3472, OKHTda %26-44, TYS; ise AKHTde %37-75, OKHTde %12-58 olarak bildirilmitir (Tablo 1). Bu sonulara gre HYS ve TYS oranlar ilk TRda AKHT yaplanlarda OKHT yaplanlara gre daha iyidir. Transplantasyona bal mortalite oranlar ise karde AKHTde %9-44, OKHTda ise %2-24 arasnda deimektedir. Son yllarda Yanada ve ark. tarafndan yaplan bir meta-analizde 1994-2004 yllar arasnda Avrupada yaplan 5 alma (LALA 87 ve LALA 94, GOELAL 02, EORTC ALL 3 ve PETHEMA ALL-93) ile bir Japon almasnda(JALSG ALL-93) yer alan 1274 ALL hastasnn tedavi sonular incelendi(8). Bu meta-analizde donr olan ve ilk TRda AKHT yaplarda, donr olmayanlara (yalnz KT veya OKHT yaplan) gre HYS ve TYS oranlar anlaml derecede daha iyi bulundu (sras ile HYS; AKHT ile %42-75, dier grupta %25-40, TYS; AKHT ile %44-75, dier grupta %10-49) sadece yksek riskli vakalar incelendiinde ise AKHT yaplanlarda srvinin dier post-remisyon tedavilere gre ok daha iyi olduu belirlendi. 2006da Medical Research Council (MRC) UKALL XII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E2993 almasnda, yeni tan konulan
ALL vakalarnda optimal tedaviyi belirlemek zere yaplan prospektif almann sonular bildirildi(9,10). Bu almada yer alan 1826 erikin ALL vakasnda indksiyon tedavisi ile elde edilen TR oran %91 idi. alma protokolunda post-remisyon tedaviler; I.TRde AKHT, 3 kr yksek doz methotrexate ile intensifikasyondan sonra OKHT ve intensifikasyon + konsolidasyon + idame tedavisi ile yalnz kemoterapi (KT) eklinde dzenlendi. Ph kromozomu negatif olan toplam 915 hastadan 389una AKHT geri kalan 524 hastaya dier tedaviler uyguland. AKHT yaplanlarda elde edilen sonularn, donr olmayanlarla karlatrldnda, HYS oranlar (%50 v %41 p:0.009) TYS oranlar (%53 v %45 p:0.02) bakmndan anlaml ekilde daha iyi olduu grld. Ancak transplantasyona bal mortalite (TBM) 2 ylda yksek riskli hastalarda standart risklilere gre daha fazla idi (%39 v %20). Bu nedenle; yksek riskli hastalarda AKHTdan sonra nks olasl azalmakla beraber, dier tedavilerle karlatrldnda srvi oranlarnn daha dk (%36 v %63) idi. Bu almada nks oranlar; AKHT yaplan vakalarda dier post-remisyon tedavi olanlara gre anlaml derecede dk bulundu (%29 v %54). Sonular; AKHT yaplan erikin ALL vakalarnda Graft Versus Lsemi (GVL) etkisinin varln desteklemektedir. Philadelphia (Ph) kromozu pozitif erikin ALL vakalarnda konvansiyonel kemoterapilerle elde edilen remisyon oranlarnn dk, nks oranlarnn ise yksek olduu bilinmektedir. Allogeneik-KHT, zellikle bu hastalarda ilk TR dan hemen sonra yaplmaldr. Tirozin kinaz inhibitrlerinin (imatinib mesylate) pretransplant tedavilerde yer almasndan nce yaplan almalarda; ilk TR da AKHT olan Ph(+) ALL vakalarnda uzun sre yaam oranlar %2765 arasnda deimekle beraber, zellikle molekler remisyon salanamayan hastalarda nks oranlarnn ykseklii bir sorun olarak devam etmekte idi(11-14). Yanada ve ark.larnn almasnda; Ph(+) ALL (n:197) vakalarnda ilk TRda AKHT yapldnda 5 yllk yaam oranlar %34, 2 TR da %21, aktif hastalk srasnda ise %9 (p<0.0001) olarak bildirildi. Bu almada yaam sresini olumlu etkileyen faktrler; hasta yann gen olmas, transplanta-
Tablo 1. Erikin ALLde Post-remisyon tedavi sonularnn (kemoterapi, OKHT, AKHT) karlatrlmas(4,25)
Hastalksz Yaam Sresi(HYS) alma grubu MRC-ECOG LALA-87 Yksek risk Standart risk LALA-94 Yksek risk GOELAMS 02 PETHEMA 93 HOVON-18/37 JALSG-ALL93 Standart + yksek risk Yksek risk 25 33 40 40 44(5 yl) 75(6 yl) 37(5 yl) 60 21 52 40(6 yl) 32 40 43 45 51(5 yl) 75(6 yl) 40(5 yl) 60(5 yl) 46(6 yl) AD .0027 .56 34 47(3 yl) 11 44(10 yl) .009 .007 ALL KT(%) Standart + yksek risk Standart risk 42 OKHT(%) 33 AKHT(%) 50 KT(%) 47 31 OKHT(%) 37 AKHT(%) 53 (5 yl) 46(10 yl) .02 .04 Tm Yaam Sresi(TYS) P
syon srasnda hastann TR da olmas, hazrlayc rejimde total vcut nlamasnn kullanlmas ve doku grubu uygun donrden KHT yaplmas olarak belirlendi(14). Tirozin kinaz inhibitrlerinin pretransplant tedavilerde yer almasndan nce yaplan ok merkezli UKAL XII/ECOG almasnda; yalnz KT veya OKHT yaplan Ph+ ALL vakalarnda 5 yllk nks oran %81 iken, AKHT ile bu oran %32ye inmitir. 5 yllk HYS ve TYS oranlarnn ise sras ile, %17den %36ya, %19dan %42ye ykseldii bildirilmitir(15). Eski yllarda Ph+ ALL vakalarnda pretransplant dnemde erken nkslerin olmas, ilk TRda AKHT yaplma ansn azaltmakta, HYS ve TYSlerini ksalmasna sebep olmakta idi. 2000 ylnn balarndan itibaren bu hastalarda Tirozin kinaz inhibitrlerinin (ncelikle imatinib, baz almalarda dasatinib, nilotinib vb.) remisyon indksiyon tedavi protokollerine eklenmesi ile TR oranlarnn %60dan %96ya, molekler yantn ise %60-%71e ykselmesi salanmtr(16,17). Remisyon indksiyon ve hatta konsolidasyon tedavileri srasnda Imatinib tedavisinin dier yksek doz kemoterapi protokollerine eklenmesi ile salanan avantajlar; a) TR oranlarnn artmas, daha iyi molekler yant elde edilmesi ile pretransplant remisyon kalitesinin artmas ve daha az tmr yk ile ilk KRda AKHT yaplmas. b) Pretransplant remisyon sresinin uzamas, doku grubu uygun karde vericisi olmayan hastalarda aile d donr bulunabilme olasln yk-
selterek ilk TRda AKHT yaplabilme ansnda art, eklinde bildirildi(6,16,17). Son yllarda Ph+ ALL vakalarnda Tirozin kinaz inhibitrleri kk hcre transplantasyonlarndan sonra idame tedavisi olarak da kullanlmtr. Posttransplant dnemde MRH saptanan (RT-PCR ile BCR/ ABL pozitiflii) vakalarda ImatinibInterferonla idame tedavisi uygulandnda baarl sonular elde edildii bildirilmitir(18). Ancak bu almalarda yer alan vaka says ok az olup, daha uzun sreli ve karlatrlmal yeni almalarn yaplmas gerekmektedir. Erikin ALLde karde d-Alternatif donrlerden kk hcre transplantasyonlar Erikin lsemi hastalarnda doku grubu olan uygun karde donr bulma olaslnn dk olmas (<s%30), zellikle yksek riskli ALL vakalarnda, hatta MRH devam eden standart riskli hastalarda alternatif donr arayn gerektirir. Alternatif donr kk hcre transplantasyonlar iin balca 3 seenek vardr: - HLA-uygun aile d donrlerden KHT - Gbek kordon kan transplantasyonu - Haploidentik donrlerden kk hcre transplantasyonu HLA-uygun ailed donrlerden AKHT Bu tip AKHT sonularn bildiren eitli almalarda; donr tipi (karde vs aile d) ve transplantasyon ekline (AKHT vs OKHT) gre ilk TR da HYS ve TYS oranlar bakmndan benzer sonular salanabildii, ancak ailed-KHTda transplantasyona bal mortalite ve morbidite oranlarnn daha yksek olduu ve bu durumun
Tablo 2. Erikin ALL hastalarnda (<55 ya) karde AKHT veya Ailed-AKHT hangi vakalarda uygulanabilir?(25)
Hastalk endikasyonu Standart riskli KR 1 hastalar <40 ya Yksek riskli KR1 hastalar <40 ya KR1 hastalar 40 ya 2KR Primer refrakter hastalk Ph+ ALL Ph- ALLde indksiyon tedavisinden sonra MRH + Karde-AKHT Evet Evet Non-miyeloablativ hazrlayc rejimle uygulanabilir Evet Evet Evet Evet Ailed-AKHT Hayr Evet Hayr Evet Evet Evet Uygulanabilir Ph+ ALL de Allogeneik GVL etkisi yksektir MRH(+) hastalarda yalnz standart tedavi ile nks riski yksektir. Yksek risk oluturan sitogenetik anomalilerde standart tedavi ile nks olasl fazladr. AKHT nks riskini azaltr, ancak TBM yksektir Yorum
*Yksek risk oluturan sitogenetik anomaliler; t(4:11), t(8;14), kompleks karyotip (5 anomali), hipodiploidi/near tridiploidi KR1: I.komplet remisyon, KR2: II.komplet remisyon TBM:Transplantasyona bal mortalite, GVL: Graft-versus-lsemi, MRH: Minimal Rezidel hastalk.
zellikle TYSini kt ynde etkileyebilecei bildirildi(7). Ancak gnmzde; yksek riskli, zellikle Ph + ALL vakalarnda karde donr bulunmad zaman ailed-KHT yaplmas nerilmektedir. Son yllarda aile d donrlerin HLA-allellerinde 10/10 uyum olduunda ok daha iyi sonular elde edildii ve ileme bal lm riskinde de azalma olduu dikkati ekti(21). Gbek kordon kan transplantasyonu Erikin hastalarda az sayda vakada kullanlmtr. Erikin iin kk hcre saysnn yetersiz kalmas ve kk hcre yamanmasnn baarsz olmas (Graft yetersizlii) gibi nedenler birden fazla kordon kannn kullanmn gerektirmektedir. Kordon kan hcrelerinin invitro oaltlma tekniklerinin gelitirilmesi, ba amal kordon kan bankaclnn gelitirilmesi, zellikle yksek riskli lsemi hastalar iin ilerde yeni bir AKHT seenei olarak kullanmlarn arttrabilir. Non-miyeloablatif hazrlayc rejimlerin AKHTde kullanlmas Akut Lenfoblastik Lsemide AKHTunun en nemli yarar Graft Versus Lsemi (GVL) etkisinin olumasdr. Post-transplant donr lkosit infzyonlar yaplarak MRHn azaltld ve yaam sresinin uzad gsterilmitir. Bu nedenle erikin ALLli, zellikle yal hastalarda, non-myeloablatif veya younluu azaltlm hazrlayc rejimlerin AKHTde kullanm gndeme gelmitir. Bu konuda yaplan almalarda yer alan hasta says az, tedavinin uyguland hastalar yksek riskli ve ileri yalarda ya da daha nce yaplan AKHTdan sonra nks eden kt prognozlu vakalardan olumakla beraber olumlu neticelerde bildirilmitir.
Stein ve ark.lar ALLli 21 hastada (median ya 46) Fludarabine-Melphalan ile hazrlayc rejimi takiben AKHT (karde 7; aile d donr 14) uyguladlar. Post-transplant 100 gndeki lm oran ve 1 yldaki nks oran %11 ve %8 bulundu. 1.ylda HYS ve TYS oranlar ise %77 ve %71 olarak belirlendi(22). MRC-ECOG UKAL XII/E2993 almasnda 40 ya zeri yksek riskli hastalarda FludarabineMelphalan ieren hazrlayc rejime Campath-1H eklendi ve belirgin anti-lsemik ve anti-GVHH etkilerinin saland bildirildi(23). Japonyadan bildirilen bir almada ise 33 ALL vakasnda non-miyeloablatif hazrlayc rejim ile AKHT yaplm, 1 yllk HYS ve TYS oranlar %30 ve %39 olarak bildirilmitir. Bu almada 3 ylda tahmin edilen nks oran %51dir(24). Bildirilen sonulara gre non-miyeloablatif hazrlayc rejim ile yaplan KHTlarnn; transplantasyona bal lm riskini azaltabilecei ve yksek riskli, zellikle ileri yadaki baz hastalarda yaam sresini uzatabilecei dnlebilir. Ancak GVHH ve oportunistik infeksiyonlarn grlme sklnda henz anlaml bir azalma bildirilmemitir. Daha uygun hazrlayc rejimlerle yaplacak ve uzun sre takip sonular deerlendirilecek yeni almalar gerekmektedir. SONU Erikin ALL, halen tedavisinde yeterli baarnn salanamad bir hastalktr. Tam remisyon elde edildikten sonra yaplacak tedavi seenekleri; AKHT, OKHT veya uzun sreli youn kemoterapiyi takiben idame tedavisidir. Bu seenekler arasnda AKHT zellikle 2.Tam Remisyonda en uzun hastalksz yaam sresini salayan tedavi
eklidir. lk tam remisyondan sonra ise yksek riskli ALL vakalarnda, zellikle Ph-kromozomu pozitif olanlarda ve standart riskli olduu halde MRH devam edenlerde nerilen ilk tedavi seeneidir. Doku grubu uygun karde donr bulunmayan, yksek riskli hastalarda I.TR da veya daha ileri tam remisyonlar srasnda, transplantasyona bal mortalite oranlar yksek olmakla beraber, uzun sre HYS salamas ve nks oranlarnn dkl gz nne alndnda aile d donrden KHTar deerlendirilmelidir. Post-remisyon karde ve aile d donrlerden AKHT yaplma endikasyonlar Tablo 2de yer almtr(25). Otolog kk hcre transplantasyonlar ile elde edilen HYS ve TYS, yalnz KT yaplanlarla karlatrldnda, birok almada benzer sonular bulunmutur. Nks olasl her iki grupta da, donr olup AKHT yaplanlara gre yksek, tedaviye bal mortalite ve morbidite ise dktr. Erikin ALLde yaplan post-remisyon youn kemoterapi protokollar ok uzun zaman almakta, yan etkiler nedeniyle tedaviler kesintiye urayabilmekte ve hastalarn tedavilerinin nemli bir ksmn hastanede yatarak almalar gerekmektedir. Bu nedenlerle AKHT yaplamayacak erikin ALL hastalarnda, zellikle lkemiz artlarnda, tedavi sresini ksaltmak, ancak dier KT protokollar kadar iyi sonular elde etmek amacyla; postremisyon OKHT, uygun bir seenek olarak dnlebilir. KAYNAKLAR
1. Wassman B, Pfeifer H, Gokbuget N, et al: Alternating Versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as frontline therapy for PhiladelphiaPositive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006, 109:1469-1477. 2. Bruggeman M, Raff T, Flohr T et al: Clinical significance of minimal residual disease quatification in adult patients with standart-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006, 107:1116-1123. 3. Rowe JM, Goldstone AH: How I treat acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 2007, 110:22682275. 4. Willemze R, Labar B: Post-remission treatment for Adult patients with Acute Lymphoblastic Leukemia in First Remission. Is there a role for Autologous Stem Cell Transplantation? Semin. in Hematol. 2007, p.267-273. 5. Larson RA: Management of acute lymphoblastic leukemia in older patents. Semin. Hematol. 2006; 43:126-133.
6. Thomas DA: Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A new era of Challenges. Hematology, ASH Education Program Book, 2007; 2007:425-443. 7. Bachanova V, Weisdorf D: Unrelated donor allogeneic transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia. a review. Bone Marrow Transplant, 2007, at.29 p.1-14. 8. Yanada H, Matsuo K, Suzuki T et al: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as part of post remission therapy improves survival for adult patients with high risk acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis. Cancer 2006, 106:26572663. 9. Rowe JM, Buck G, Burnett AK et al: Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL); results of over 1500 patients from the International ALL Trial (MRC UKALL/ECOG 2993) Blood 2005:106:3760-3767. 10. Rowe JM, Buck G, Fielding A, Tallman MS, Burnett AK et al. In adults with standart-risk ALL the greatest benefit is achieved from an allogeneic transplant in first remission and autologous transplant is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy: Final results of the international ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 2006 108:5a (abstract). 11. Radich JP: Philadelphia Chromosome-positive acute lymphocytic leukemia. Hematol. Oncol. Clin North Am. 2001; 15:21-36. 12. Chao NJ, Blume KG, Forman SJ et al: Long-term follow-up of allogeneic bone marrow recipients for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 85:3353-3354. 13. Avivi I, Goldstone AH: Bone marrow transplant in Ph+ ALL patients. Bone Marrow Transplant. 2003; 31:623-632. 14. Yanada M, Naoe T, Ii da H et al: Myeloablative allogenic hematopoietic slemcell transplantation for Philadelphia Chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in adults: significant roles of total body irradiation and chronic Graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2005; 36:867-872. 15. Goldstone AH, Prentice HG, Durrant J et al: Allogeneic transplant (related or unrelated donor) is the preferred treatment for adult Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). Results from the International ALL (MHC UKALL XU/ECOG-E2993) Blood 2001; 98:856a. 16. Thomas DA, Konterjian HM, Cortes J et al: Outcome with the hyper-CVAD and imatinib mesylate regimen as frontline therapy for adult Philadelphi a(Ph) positive acute lymphocytic leukemia (ALL), Blood 2006; 108, Abstract No: 284. 17. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I et al: High complete remission rate and promising outcome by combinating of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J. Clin. Oncol. 2006; 24:460466.
18. Sumi M, Ichikawa N, Shimizu I, et al: Successful treatment with interferon-alpha-2b and imatinib in on adult Japanese male with Philadelphia Chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia and minimal residual disease following allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008, Jan.14. 19. Piccaluge PP, Paolini S, Martinelli G: Throsine kinase inhibitors for the treatment of Philadelphia chromosome-positive adult acute lymphoblastic leukemia Cancer 2007, 110(6):1178-1186. 20. Bachenova V, Weisdorf D: Unrelated donor allogeneic transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia: a review. Bone Marrow Transplant. 2007; 1-10. 21. Yakoub-Agha I, Mesnil F, Kuentz M et al; Allogeneic marrow stem-cell transplantation from human leucocyte antigen-identical siblings Versus human leucocyte antigen-allelic-matched unrelated donors (10/10) in patients with standart-risk hematologic malignancies: a prospective study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy. J. Clin. Oncol 2006; 24:5695-5702.
22. Stein A, ODonnell M, Snyder D: Reduced-internity stem-cell transplantation for adult lymphoblastic leukemia Biology Blood Marrow Transplant. 2007; 13 Abstract no:369. 23. Piccaluga PP, Martinelli G, Malagola M et al: Antileukemic and anti-GVHD effects of Campath-1H in acute lymphoblastic leukemia relepseal after stemall transplantation. Leuk. Lymphoma 2004; 45:731733. 24. Hamaki T, Kami H, Kanda Y et al: Reducal intensity stem-cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study of 33 patients. Bone Marrow Transplant. 2005; 35:549-556. 25. Lazarus HM, Luger S: Which patients with Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Should undergo a hematopoietic stem cell transplantation? Casebased discussion. Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2002, 2007;444-452.
Hazrlk Rejimi: ndirgeyelim-ndirgemeyelim

Evren zdemir
Hacettepe niversitesi, Onkoloji Enstits, KT nitesi, Ankara
llojeneik hematopoietik kk hcre nakli, hematolojik ve hematolojik olmayan baz tmrler iin potansiyel olarak kratif bir tedavi yaklamdr. ndirgenmi younluklu (NMA) hazrlk rejimleri sonras uygulanan allojeneik kk hcre naklinde bilindii gibi genel olarak graftversus-tmr etkisinin salanmas n plandadr. Myeloablatif hazrlk rejimleri sonras uygulanan allojeneik kk hcre naklinde ise, hem uygulanan rejime bal sitoredktif etki hem de graft-versustmr etkisi beklenmektedir. nceleri myeloablatif rejimler sonras uygulanan bu tedavi srasnda grlen yksek mortalite oranlar, tedavi edilecek hastann ve hastaln seiminde dikkatli olmay gerektirmi, mortalite oranlarn azaltmak iin farkl dk younluklu hazrlk rejimleri gelitirilmitir. lk dikkati eken husus, ileri yalarda kullanlan myeloablatif rejimlere bal mortalitenin ykseklii olmu, klasik olarak myeloablatif rejimler 50-55 ya alt hastalara uygulanmtr. Yine hastann performans durumu ve komorbid hastalklarnn varl da myeloablatif rejimlerin kullanlmasn snrlayan nedenler olmutur. ndirgenmi rejimlerle birlikte uygulanan allojeneik kk hcre nakli bylelikle ileri yata, performans durumu snrl ve komorbiditesi olan hastalarda bir tedavi seenei oluturmutur. Yine daha nce ablatif rejimlerle kk hcre nakli uygulanm ancak ikinci bir allojeneik kk hcre nakli gereken hastalarda, toksisiteyi azaltmak iin indirgenmi younluklu rejimler kullanlarak yaplan allojeneik nakiller tercih edilmektedir. Yaplan almalarda, nakil ncesi hastaln belirgin bir ekilde kontrol altnda olduu hastalklar ve indolen seyirli maligniteler, indirgenmi younluklu rejimler sonras kk hcre nakli iin en uygun hastalklardr. Bunlar arasnda, kronik lenfositer lsemi (KLL),
dk dereceli lenfomalar (LGL), mantle hcreli lenfoma (MCL), multipl myelom (MM), kronik myelositer lsemi (KML)-kronik faz, aplastik anemi (AA), remisyonda akut myeloblastik lsemi (AML)/Myelodisplastik Sendrom (MDS) ve dier myeloproliferatif hastalklar (MPD) saylabilir. Myeloablatif rejimler ise, nakil zamannda hastalk kontrolnn suboptimal olduu veya klinik ve sitogenetik zellikleri nedeniyle agresif seyreden hastalklarda tercih edilmelidir. Bunlar arasnda, AML/MDS, ALL, KMLakselere veya blastik faz, orta ve yksek dereceli non-hodgkin lenfomalar (NHL) saylabilir. Yaplan almalarda NMA hazrlk rejimleri sonras uygulanan uyumlu akraba ve akraba d allojeneik nakil sonularnn benzer olduu ynndedir. Myeloablatif hazrlk rejimlerinde yllar iinde belirli bir standart yakalanmakla birlikte henz NMA rejimlerde ayn standardn yakalandn sylemek zordur. Sk kullanlan myeloablatif hazrlk rejimleri, Busulfan-Siklofosfamid, SiklofosfamidTm vcut nlamas (TBI) ve BEAM gibi klasik rejimlerdir. NMA rejimler ise genel olarak daha eitli ve zerlerinde henz tam fikir birlii salanmam rejimlerdir. Bunlar arasnda en sk kullanlanlar olarak, dk doz TBI, Fludarabin-TBI, Fludarabin-Melfalan, Fludarabin-Siklofosfamid, Fludarabin-Busulfan saylabilir. NMA ve MA nakilleri karlatran prospektif, randomize bir alma yoktur. Yaynlanan karlatrma almalar, retrospektif veya vaka kontrol almalarndan ibarettir. Ancak, nakil dneminde NMA rejimlerle toksisite belirgin olarak azaltlabilmitir. NMA rejimlerle ntropeni sresi daha ksa, transfzyon ihtiyac daha az, mukozit yok veya daha hafif, organ yetmezlikleri, VOD ve idiopatik
Tablo 1. MA ve NMA nakillerin mevcut verilerle karlatrmas

Myeloablatif (MA) rejimler Nakil ncesi dnem Ya1,2 Komorbidite skoru3-6 Hastalk trne gre en iyi sonular < 50-55 dk Yksek proliferasyon hzl, agresif hastalk: AML/MDS7, ALL8, KML-akselere faz veya blastik kriz8, orta ve yksek dereceli NHL8 var/yok +/yok dk var uzun var/fazla var/ar fazla fazla fazla yksek yksek fazla yksek benzer Erken ve ge bakteriyel, fungal ve CMV enfeksiyon riski yksek dk az var benzer <50-55 veya > 50-55 dk veya yksek Dk proliferasyon hzl, indolen hastalk: KLL1,8,9, dk dereceli NHL1,8,9, Mantle hcreli lenfoma1,8,9, MM1,8, KML7,8, AA8, Remisyonda AML/MDS7,8, Dier Myeloproliferatif hastalklar10 yok + var yksek bilinmiyor ksa yok/az yok/hafif az az az dk dk az/ayaktan gecikmi/daha dk? benzer Erken bakteriyel16,17,31 ve CMV32 enfeksiyon riski dk, ge CMV32 ve fungal17,31 enfeksiyon riski yksek yksek daha fazla bilinmiyor/daha az? benzer Myeloablatif olmayan (NMA) rejimler
Aktif hastalk11-13 Remisyon durumu11-13 Daha nce myeloablatif nakil8,14 MUD oran1,5,15 Nakil dnemi Standard rejim1,7-9 Ntropeni sresi16-19 Transfzyon ihtiyac18 Mukozit8 Organ yetmezlii20 VOD8 Idiopatik pnmonitis8 Toksisite8,21 Nakile bal mortalite2,3,5,6,21-24 Hastanede kal sresi25 Nakil sonras dnem aGVHD6,8,26-30 cGVHD8,27,28,30 Frsat enfeksiyonlar Nks23,26,32-34 Graft yetmezlii1,7-9 Ge yan etkiler35 Maliyet36
pnmonitis daha az grlmekte, dolaysyla nakile bal mortalitede belirgin d gzlenmektedir. Nakil sonras dnemde akut GVHD oranlarnn daha dk olduu yolunda yaynlar bulunmakla birlikte, muhtemelen hastada GVHD riskinde bir azalma olmamakta ancak daha gecikmeli olarak grlmektedir. Kronik GVHD oranlarnn hem MA hem de NMA nakil sonras benzer oranlarda grnd bilinmektedir. NMA nakiller sonras frsat enfeksiyon profilinde de deiiklikler olmakta, erken bakteriyel enfeksiyonlarda d olduu bildirilmektedir. Ancak, NMA nakil sonras ge CMV ve fungal enfeksiyon riskinin yksek olduu bildirilmitir. NMA nakil sonras graft yetmezlii olasl, MA nakillere gre daha fazladr. Benzer ekilde, NMA nakillerinden sonra nksler daha fazla grlmektedir. Sonuta, NMA nakillerde nakile bal mortalite dk iken, yksek nks oranlar nedeniyle genellikle genel sa kalm oranlar MA nakillerle benzer kmaktadr. NMA nakillerden sonra ge
yan etkiler hakknda bilgimiz yoktur ancak daha az olabilecei ynnde speklasyonlar mevcuttur. Ayrca, NMA ve MA nakillerin, ilk 1 yl iindeki maliyetlerinin benzer olduu bildirilmektedir. NMA ve MA nakillerin karlatrld prospektif randomize almalar olmamakla birlikte, mevcut retrospektif veya vaka kontrol almalar ile faz II almalarn temel alarak, bu iki nakil trn karlatrdm ve yol gsterici olabileceini umduum bir tablo aada verilmitir.
KAYNAKLAR
1. Giralt S. Reduced intensity conditioning regimens for hematologic malignancies: What have we learned over the last 10 years? ASH Education Book 2005. 2. Alyea EP, Kim HT, Ho V, et al. Comparative outcome of nonmyeloablative and myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients older than 50 years of age. Blood 105(4):1810-4, 2004.
10
3. Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, et al. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative conditioning regimens for treatment of lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 111(1):446-52, 2008. 4. Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, et al. Hematopoietic cell transplantation specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MCACC experiences. Blood 110(13):4606-13, 2007. 5. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, et al. Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 25(27):4246-54, 2007. 6. Sorror ML, Maris MB, Storer B, et al. Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplantation comorbidities. Blood 104(4):961-8, 2004. 7. Scott BL and Sandmaier BM. Outcomes with myeloid malignancies. ASH Education Book 2006. 8. Antin JH. Reduced-intensity stem cell transplantation. ASH Education Book 2007. 9. Khouri IF. Reduced-intensity regimens in allogeneic stem-cell transplantation for non-hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. ASH Education Book 2006. 10. Devine SM, Hoffman R, Verma A, et al. Allogeneic blood celll transplantation following reduced-intensity conditioning is effective therapy for older patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blod 99(6):2255-8, 2002. 11. Oran B, Giralt S, Saliba R, et al. Allogeneic hematopoietic stem celll transplantation for the treatment of high-risk acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome using reduced-intensity conditioning with fludarabine and melphalan. Biol Blood Marrow Transplant 13(4):454-62, 2007. 12. Shimoni A, Hardan I, Shem-Tov N, et al. Allogeneic hepatopoietic stem-cell transplantation in AML and MDS using myeloablative versus reduced-intensity conditioning: the role of dose intensity. Leukemia 20(2):322-8, 2006. 13. Stelljes M, Bornhauser M, Kroger M, et al. Conditioning with 8-Gy total body irradiation and fludarabine for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Blood 106(9):3314-21, 2005. 14. Baron F, Storb R, Storer BE, et al. Factors associated with outcomes in allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning after failed myeloablative hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 24(25):4150-7, 2006. 15. Mielcarek M, Storer BE, Sandmaier BM, et al. Comparable outcomes after nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation with unrelated and related donors. Biol Blood Marrow Transplant. 13(12):1499507, 2007.
16. Meijer E, Dekker AW, Lokhorst HM, et al. Low incidence of infectious complications after myeloablative compared with myeloablative allogeneic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis. 6(49: 171-8, 2004. 17. Junghamss C, Marr KA, Carter RA, et al. Incidence and outcome of bacterial and fungal infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a matched control study. Biol Blood Marrow Transplant. 8(99:512-20, 2002. 18. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 91(3):756-63, 1998. 19. Giralt S, Estey E, Albitar M, et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy. Blood 89(12):4531-6, 1997. 20. Parikh CR, Schrier RW, Storer B, et al. Comparison of ARF after myeloablative and nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Am J Kidney Dis. 45(3):502-9, 2005. 21. Diaconescu R, Flowers CR, Storer B, et al. Morbidity and mortality with nonmyeloablative compared with myeloablative conditioning before hematopoietic cell transplantation from HLA-matched related donors. Blood 104(5): 1550-8, 2004. 22. Lazarus HM, Rowe JM. Reduced-intensity conditioning for acute myeloid leukemia: is this strategy correct? Leukemia 20(10):1673-82, 2006. 23. Martino R, Iacobelli S, Brand R, et al. Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional high-dose conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using HLAidentical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood 108(3):836-46, 2006. 24. Canals C, Martino R, Sureda a, et al. Strategies to reduce transplant-related mortality after allogeneic stem cell transplantation in elderly patients: comparison of reduced-intensity conditioning and unmanipulated peripheral blood stem cells vs a myeloablative regimen and CD34+ cell selection. Exp Hematol. 31(11):1039-43, 2003. 25. Subira M, Sureda A, Ancin I, et al. Allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning is potentially feasible as an outpatient procedure. Bone Marrow Transplant 32(9):869-72, 2003. 26. Aoudjhane M, Labopin M, Gorin NC, et al. Comparative outcome of reduced intensity and myeloablative conditioning regimen in HLA identical sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients older than 50 years of age with acute myeloblastic leukemia: a retrospective survey from the Acute Leukemia Working Party (ALWP) of the European group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Leukemia 19(12):2304-12, 2005.
11
27. Perez-Simon JA, Diez-Campelo M, Martino R, et al. Influence of the intensity of the conditioning regimen on the characteristics of acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic transplantation. Br J Haematol. 130(3):394-403, 2005. 28. Kim DH, Sohn SK, Baek JH, et al. Retrospective multicenter study of allogeneic peripheral blood stem cell transplantation followed by reduced-intensity conditioning or conventional myeloablative regimen. Acta Haematol. 113(4):220-7, 2005. 29. Couriel DR, Saliba RM, Giralt S, et al. Acute and chronic graft-versus-host disease after ablative and nonmyeloablative conditioning for allogeneic hematopoietic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 10(3):178-85, 2004. 30. Mielcarek M, Martin PJ, Leisenring W, et al. Graftversus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation. Blood 102(2):756-62, 2003. 31. Junghanss C, Marr KA. Infectious risks and outcomes after stem cell transplantation: are nonmyeloablative transplants changing the picture? Curr Opin Infect Dis. 15(4):347-53, 2002.
32. Junghanss C, Boeckh M, Carter RA, et al. Incidence and outcome of cytomegalovirus infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic stem cell transplantation, a matched control study. Blood 99(6):1978-85, 2002. 33. Kahl C, Storer BE, Sandmaier BM, et al. Relapse risk in patients with malignant diseases given allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. Blood 110(7):27448, 2007. 34. Rodriguez R, Nademanee A, Ruel N, et al. Comparison of reduced-intensity and conventional myeloablative regimens for allogeneic transplantation in non-hodgkins lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 12(12):1326-34, 2006. 35. Flowers MED and Deeg HJ. Delayed complications after hematopoietic cell transplantation. In: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR eds. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. Malden, MA, USA: Blackwell Science, Inc; p.944-61, 2004. 36. Cordonnier C, Maury S, Esperou H, et al. Do minitransplants have minicosts? A cost comparison between myeloablative and nonmyeloablative allogeneic stem cell transplant in patients with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 36(7):649-54, 2005.
12
Akraba D Nakiller: Bankaclkta Son Durum

Meral Beksa
Ankara niversitesi Akraba D Doku (Kemik lii ve Kordon Kan) Bankas, Ankara
1. Akrabad Gnll Kk Hcre Verici ve Kordon Kan Bankacl: Dnyada ve lkemizdeki Gncel Durum, Kurullar ve Mevzuat Akraba D verici gereksinimi Hematopoietik kk hcre nakillerini dier organ veya doku nakillerinden ayran en nemli husus bizzat immun sistemin de baka bir organizmaya nakline yol amasdr. Bu da doal olarak nakil gerektiren birey iin immunolojik zellikleri bakmndan tamamen uygunluk tayan veya immun yant oluturma potansiyeli tamayan bir verici bulunmas gereini dourmaktadr. Otoimmunitenin bile tam aydnlatlamad amzda byle bir vericiyi tanmlayacak ideal yntemlerin henz bulunmad da bir gerektir. Bu durumda ideale en yakn zelliklerdeki vericiler bulunduunda nakil sonras immunsupresiflerin glendirilmesi ile graft versus host reaksiyonu (GVHR) almaya allmaktadr. Ancak bu yaklam da primer hastaln nks, tekrarlayan frsat enfeksiyonlar gibi sorunlar beraberinde getirmektedir. Kardeler aras HLA tam uygun nakillerde bile % 40 akut ve % 60 kronik GVH hastal gzlenmesinin nedenleri aratrldnda HLA d faktrler olarak minor HLA, sitokin polimorfizm veya Killer nhibitory Like mmunologlobulin Reseptr (KIR) reseptr-ligand uyumsuzluklar sulanmtr. Aile ii nakillerde transplanta ilikin mortalite HLA d polimorfizmler iin bir uygunluk aray olmakszn % 20 nin altnda tutulabilmektedir. Ancak maalesef her hasta HLA tam uygun bir kardee sahip olmad iin ulusal veya uluslararas doku bankalarnda saptanabilen en uygun HLA uyumu ile nakil karar verilmektedir. Bu kararn verilmesinde hala tartlmakla birlikte National Marrow Donor Program
(NMDP) HLA-A,-B,-C ve DRB1 lokuslarnda alel dzeyinde uyumun aratrlmasn yeterli bulmaktadr. HLA tam uygun birden fazla verici saptand durumlarda verici adaylarnn HLA d zellikleri de gz nne alnmaldr. Baz verici zelliklerinin engrafman, GVHH ve rejeksiyon gibi durumlar etkileyebildii bilindii iin artk standardize olan bu kriterlerin dikkate alnmas nerilmektedir. Dnyada akraba d verici doku bankaclnn gelimesi ve tarihesi Bundan 50 yl nce 1958 ylnda Nature dergisinde Hollanda dan Dr.van Rodd ve arkadalarnn multipar gebelerin kannda lkositlere balanan antikorlar yaynlamas ile balayan doku tiplendirilmesi dnemi bugn molekler tekniklerin devreye girmesi ile ileri teknoloji kullanan, alc ve verici aras uyumu DNA zerinde aminoasit dzeyinde gsterebilen bir dzeye ulamtr. Doku antijeni tanmn, 1964 de HLA uyumlu bireyler aras nakillerin graft baarsnn arttnn gsterilmesi izlemitir. Akrabalar aras kemik ilii nakillerinin baarl bir ekilde uygulanmas ve giderek yaygnlk kazanmasna karlk her hastann HLA uygun bir akrabas olmamas gzlemine dayanarak 1970 de Van Rodd tarafndan akraba d doku bankacl(ADDB) nerisi getirilmitir. Leiden in giriimleri ile Hollanda da balayan ADDB giriimleri Europdonor un kurulmas ile sonulanmtr. Bu grubun nclnde 1965 den balayarak birka kez akraba olmayan ancak Class I HLA uyumu gsteren bireylerden kemik ilii nakli denenmi ancak bunlar baarszlkla sonuland iin yaynlanmamtr. lk AD vericiden kemik ilii nakli yayn 1987 e aittir. 1970 lerden beri faaliyet gsteren Europdonor 1988 de vakf zelliini alarak Hollanda d vericileri de kabul etmeye
13
balamtr. Avrupa da bu gelimeler yaanrken A.B.D de 1980 li yllarda eitli hastanelerde doku tiplendirilmesi yapldka kk doku bankas faaliyetlerinin olutuu fark edilmi ve 1984 de bu konu ile ilgili yasa kabul edilmitir. Ardndan Deniz Kuvvetlerinin 1.3 milyon dolarlk mali desteinde alan ihaleyi 3 kan bankasnn oluturduu bir konsorsyum kazanmtr. Bylece 1986 da Ulusal Kemik lii Vericileri Kayt Sistemi adl kar gtmeyen bir organizasyon oluturulmutur. Bu yapnn ilk hedefi gnlllerin saysnn hzla bir araya getirilmesi olmutur. Bu aamada yeni gnlllerin doku tiplendirilmesi iin bir bte yoktu. Bu ekilde 10 000 gnll ierek sistemde ilk taramalar 1987 de balatlabildi. Bu sistem 1988 de NMDP (National Marrow Donor Program)adn ald. 1990 da verici says 100 000, 1996 de 1 milyon ve 2003 de 5 milyona ulat. Atlantiin iki farkl tarafndaki bu gelimeler bir ibirliine doru geliti ve 1989 da Europdonor ile NMDP arasnda ibirlii protokol imzaland. Bu tarihsel geliim birok lkede de ayn sreci izlemi ve eitli ulusal veya Anthony Nolan, Jose Carreras gibi ulusal olmasa bile ok gl ok sayda doku bankas gelimitir. Bu bankalar tm Dnyada Bone Marrow Donors Worldwide a ierisinde sadece taramay online yapabilen bir siteme dahildir. Bu sisteme dahil 43 lkeye ait 59 kemik ilii bankas ve bunlara kaytl 11 535 282 gnll verici bulunmaktadr. BMDW ayrca AD kordon kan bankalarn da kapsamakradr. Bu ekilde BMDW da 23 lkenin 38 akraba d KKB na ait 275 486 KK nitesi bulunmaktadr. lkemizde akraba d doku bankaclnn alt yaps lkemiz de BMDW da iki kemik ilii bankas tarafndan BMDW ve WMDA da temsil edilmektedir: Ankara niversitesi-TRAN ve stanbul niversitesiTRS ayrca Ankara niversitesinde bir akraba d kordon kan bankas(T1CB) bulunmaktadr. lkemizde ADDB Tarihesi Akraba d doku bankaclnn gelimesi ABD de olduu gibi uluslararas akredite zellie sahip iki doku tiplendirme laboratuvar (Ankara Tp fakltesi-Hematoloji ve stanbul Tp FakltesiTbbi Biyoloji) ncelikle aile ii vericilerden oluan bir bankaclk giriimini balatmtr. Daha sonra bir hastann balatt kampanya kapsamnda stanbulda binlerce gnll (bu ksm soru iaretidir zira bu amada aile bir dl anons ederek gnlllk kavramn tartmal duruma getirmi-
tir) vericiden toplanan kan rnekleri ile nemli bir gelimeye ulalmtr. Ocak 2008 itibariyle BMDW Trkiyeye ait veriler yledir: sayfasnda
TRS: 25 436 gnll - 246 ABDR tiplendirilmi- gncelleme tarihi: 30.4.2002 TRAN: 2617 gnll-1545 ABDR tiplendirilmi- 1421 molekler HLA-DR gncelleme tarihi: 22.11.2007 T1CB: 17 kordon kan nitesi (17 ABDR tiplendirilmi) Gncelleme tarihi: 22.11.2007 Bu iki banka da Europdonor ve World Marrow Donors Association (WMDA) a yedir. Trkiyede ilk AD vericiden kk hcre nakli TRS in gayretleri ile ZKRDden gelen bir kemik iliinden stanbul Tp Fakltesinde 2001de yaplmtr. Bunu Ankara Tp Fakltesinde 2.7.2002 de yaplan nakil izlemitir. Ankara niversitesi ADDB 2005 ylnda Faklte Kurulu ve 2006 Rektrlk onay ile resmiyet kazanm ve Salk Bakanlnca tannmtr. O tarihten beri A ADDB, 460 hastaya yurtii(n:260) ve yurtd(n:200) tarama gerekletirerek bunlarn 73 ne ortalama 6 ayda verici bulabilmitir. Bu hastalarn 24 ne Ankara Tp, 12 sine Akdeniz Tp Fakltelerinde nakil gerekletirilmitir. Halen nakil olmay bekleyen hastalarn yan sra nakil iin beklerken vefat eden hastalar da olmaktadr. Mevzuat lkemizde bu gelimeler maddi, yasal ve kadro kstlamalar nedeniyle ok yava ilerlemektedir. Maalesef henz bir akraba d doku bankacl ynergesi/ynetmelii oluturulamamtr. Bu alanda Salk Bakanl faaliyetlerine danma yapan bir mmunoloji Danma Kurulu bulunmaktadr. Halen bu kurulda her iki akraba d doku bankas direktrleri grev almaktadr. Ayrca akraba d kk hcre kaynaklarndan nemli birini oluturan kordon kan bankacl alannda da bir Bakanlk danma Kurulu bulunmaktadr. Bu kurulun oluturduu ve halen yrrlkte olan bir kordon kan bankacl ynetmelii vardr. Ancak bu ynetmelik ierii akraba d KKB na ynelik olarak hazrlanmamtr. Akraba d doku bankaclnda temel bir yeri oluturan doku tiplendirmesi laboratuvarlar iin 2002 den beri yrrlkte olan ynetmelik laboratuarlarn ruhsatlandrlmasna ynelik olarak hazrlanm olup bu alan iin tm gereksinimleri karlamaktan uzaktr.
14
Ynetmeliin yenilenmesi konusunda hazrlklar balatlmtr. lkemizde henz gelien akraba d doku bankaclnn geri deme kurumlar ile ilikileri ise ayr bir problem konusudur. Buradaki yasal boluu doldurmak hususunda BUT vb gnlk genelgeler ile zm retilmeye allmaktadr. Halen geerlikte olan 21.9.2007 tarihli 2007(71 sayl SUT un baz maddelerinde deiiklik yaplmasna ilikin genelge bile deitirilmesi gereken maddeler iermektedir. 2. Yurtii Tarama Aktivitesi: Sorunlar ve neriler Sorunlar Halen mevcut olana mevzuat tarama aamasndan balayarak birok eksiklikler iermektedir. Yukarda da belirtildii zere salk mevzuatmz yurt d ilemlere alk deildir. Yurtdna/yurtdndan kan rnei/kk hcre gnderilerinde ok uzun sre alan bir brokrasi sz konusudur. ADDB ve AD nakil yapan salk kurumlarna bu ilemler iin hasta /hastalar iin yllk avanslar oluturulmaldr. Bugne kadar izlenen yol ve uygulamaya giren kurallar zm getirememitir. Bir tarama sreci yurtii bankalara arAsnda bile birok evrak hazrlanmasn gerektirmektedir. Oysa bu ilemler yurtdnda bedelsizdir ve byle bir brokrasiye gerek yoktur. AD nakil aday hasta ve verici adaylarnn doku tiplendirilmesi en hassas DNA dizilim veya yksek znrlk SSO/SSP ile yaplmak durumundadr. Bu testler iin eitilmi personel, teknik destek ve malzeme sreklilii nemli sorunlardr. Tarama srecine ciddi etkileri vardr. Bugn lkemizde bu dzeyde tipleme iin akredite sadece iki Doku Tipleme Laboratuvar bulunmaktadr. Bu aamaya gelinmesi bile ok zor olmutur. ATF verileri yaklak %20 orannda hastaya hibir verici bulunamadn gstermektedir. Bugne kadar bavuran hastalarn HLA tipleri, lkemize zg HLA alellerinin varl ve birlikteliklerini gstermektedir. Bu kombinasyonlar kendi doku bankalarmzn gelitirilmesi gerektiini gstermektedir. Kampanyalar ile seri halde gnll toplayarak doku tiplendirilmesi yapma giriimi gemite de yaanld zere byk fiyaskolara yol aacaktr. nce alt yapnn oluturulmas gerekir. Alt yap iin unlar gereklidir : 1. ulusal bir kayt sistemi kurulmas
2. donr toplama merkezlerinin kurulmas ve kan bankalar ile entegrasyonunun salanmas 3. uluslararas akredite doku tipleme laboratuvarlarnn belirlenmesi 4. kk hcre toplama merkezlerinin belirlenmesi 5. aferez nitelerinin belirlenmesi 6. AD KKB larnn oluturulmas 7. AD nakil merkezlerinin belirlenmesi 8. Kan rnek depolarnn oluturulmas 9. kk hcre kuryeciliinin oluturulmas 10. bu alanda tam zamanl alacak ok gelimi bir biliim teknolojisi departmannn oluturulmas, ulusal ve uluslararas online iletiim sisteminin kurulmas 11. gnll oluturma programlar Ancak uygun verici bulunmas yeterli bir zm deildir. lkemizdeki nakil merkezleri kardeten nakiller iin bile uzun bekleme listelerini eritmekte zorlanmaktadr. Mevcut merkezler yeterli uzman hekim, hemire bulunamamas nedeniyle dk kapasiteyle almaktadr. Akraba d nakiller ise nakil sonras immun yaplanmann ge olmas nedeniyle daha uzun sre ve mkerrer hastane yatlar gerektirdii iin yllk performans azaltc ynde etki etmektedir. Halen Trkiye de en aktif kk hcre nakil merkezi olan Ankara Tp Fakltesinde 45 hasta kardeten nakil, 18 hasta akraba d vericiden nakil iin beklemektedir. Bu listeye her geen gn yenileri eklenmektedir. Yine lkemizde akraba d nakillerde hastane otellerinin olmamas, ayaktan tedavi nitelerinin saat 08:0016:00 d mesailerde alamamas, takipte ok kritik olan ila kan dzeyi, viral DNA testlerinin hergn allamamas, kk hcre nakillerinde kullanlmas gereken immunsupresif ilalarn bu endikasyon iin ruhsat almam olmas, VG gibi ilalarn teminindeki glkler nakil sonras mortaliteyi olumsuz ynde etkilemektedir. Akraba D Doku Bankacl Yaplanmas in neriler ADDB ok pahal bir sistemdir. rnein NMDP 15 yllk bir srede ABD den 1.3 milyonu kurulu aamasnda olmak zere 550 milyon dolar destek almtr. Bu destek ile 5 milyon gnllye ulalm olmas maddi kaynan nemini gsteren nemli bir kanttr. Bu alann lkemiz salk sorunlar arasnda ncelikli yeri saptanmal, gerekli finansal kaynak ile kadrolar yaratlmal ve ilgili mevzuat
15
oluturulmaldr. Bunlar yaplmadan kstl bte ile balatlacak giriimler sonuca ulaamayaca iin boa yaplan harcamalar olacaktr. 1. Akraba d doku bankalarnn kapasitelerinin arttrlmas: Mevcut iki bankaya bavurup gnll olmak isteyen yzlerce kii HLA testlerinin karlanmamas nedeniyle bankalara kaydedilememektedir. Bu testler iin kaynak yaratlmaldr. Her bankaya senelik bir maddi kontenjan verilip buna karlk gelen laboratuar sarf malzemeleri, bankalarn akreditasyon harcamalar, yelik aidatlar (EFI, WMDA, BMDW), BUT ta karl olmayan harcamalarn temini salanmaldr. Ulalmas hedeflenen say iin kesin bir rakam syleyebilmek doru deildir. Yukarda belirtildii zere lkemizde gzlenen baka lkelerde rastlayamadmz HLA kombinasyonlarnn bizdeki skln kesin olarak bilmediimiz iin bir hesaplama yaplamamaktadr. Ancak ok nemli olan HLA-A,-B,-C ve -DRB1 molekler tiplendirilme ve haplotip analizi yaplm olan verici saysnn artmas gerektiidir. Halen Ankara Tp Fakltesi Doku Bankasnda molekler tiplendirme oran % 54 dr. Ayrca hzl kampanyalarla arttrlan kapasitelerde doku tiplendirme, kayt hatalar ve vericilerin iyi dnmeden bir anlk hevesle yaptklar kaytlarda vazgeme oranlarnn yksek olmas ile birlikte gitmektedir. neriler: - itidalle yava, istikrarl olarak banka kapasitelerinin arttrlmas, - yllk kapasite hedeflerinin periyodik toplantlarla belirlenmesi - doku tiplendirilmelerinin ABC ve DRB1 molekler dzeyde yaplmas - vericilerin periyodik takiplerinin yaplmas, - dllendirme programlarnn kurulmas 2. Uluslararas akreditasyona sahip Doku tiplendirme laboratuarlarnn kurulmas: EFI veya ASHI gibi uluslar aras akreditasyon kurumlarndan akredite doku tiplendirme laboratuar says henz ikidir. Bu rakamn mutlaka artmas gereklidir. Bunun gereklemesi doku bankalarnn gelimesinin nn aacaktr. Akreditasyon iin gerekli harcamalara kaynak bulmay salayacak nlemler alnmaldr. Trkiye apn-
da akredite laboratuarlarda doku tiplendirilmesi yaplm verici adaylar halen mevcut akraba d doku bankalarna bu sonularla bavurup kaydolabilirler. 3. Akraba d kordon kan bankalarnn gelitirilmesi ve kurulmas Toplumsal zelliklerimiz ok farkl genetik zelliklerin bir araya gelmesi benzerlerimizin bulunmasn gletirmekte bu da HLA uyumsuz nakillere olanak veren kordon kan nakillerine gereksinimi arttrmaktadr. Ayrca lkemizde doum orannn hala yksek olmas bir avantaj, ancak Hepatit B gibi verici olmay engelleyen viral prevalansn yksek olmas da nemli bir engeldir. Akraba d kk hcre bankas sanal bir banka olup verici adaynn koullar nedeniyle nakil zamanlamas ok gecikebilmektedir. Oysa kordon kan bankas gerek bir bankadr ve nakile gitmek iin en hzl zmdr. lkemizde halen sadece bir adet akraba d kordon kan bankas(T1CB) bulunmaktadr. Bu banka ise yllardan beri maddi ve alt yap olanakszlklar nedeniyle ok istedii halde kendini gelitirememektedir, uluslar aras akreditasyon iin gerekli alt yapy kurmak iin hazrlad projenin kabul edilmesi iin beklemektedir. Bu kordon kan bankacln uluslar aras standartlarda yaplmas uluslararas kullanma olanak verecei iin mutlaka desteklenmelidir. Netcord yelii iin gereken alt yap ve bavuru, yelik cretleri iin gerekli mali dzenleme acilen gerekletirilmelidir. 4. Bankalar arasnda bir entegrasyon sisteminin kurulmas Halen mevcut ve kurulacak olan doku bankalar, akredite doku tiplendirme laboratuarlar arasnda bir iletiim a oluturulmaldr. Bu bankalarn hi biri ulusal nitelikli bir yapya dnmemelidir. Bu tarz bir giriim bankalarn gelimesinin nn tkayacaktr. Doku Bankalarnn kapasite, gncellenme, faaliyet raporlarnn aylk olarak bakanlkta oluturulacak ulusal doku bankacl komitesi ne bildirilmesi salanmaldr. lerde bu yap mali ynden bamsz (Kzlay gibi) bir zerklie kavuabilir ancak lkemizde henz bu pazar karlayabilecek bir transplant merkezleri yaplanmas olmad iin bu giriim bu aamada nerilmez. 5. Transplantasyon Merkezlerinin kapasitelerinin arttrlmas: ADDB gelitike nakil merkezlerinin halen ok ykl olan nakil bekleme listeleri daha da artca
16
iin bu konuda imdiden plan yaplmas gerekir. Zira hematopoietik kk hcre nakli multidisipliner bu alanda zellemi eitimli kadro ve yksek teknoloji gerektiren bir uygulamadr. Bunlar olmad takdirde mortalite kanlmazdr. neriler Salk Bakanlnda bir ulusal doku bankacl komitesi kurulmas, bu komiteye mevcut doku bankalarnn temsilcilerinin(her bankadan en az bir temsilci), bakanlk temsilcisi ve sekreteryay yrtecek bu konuyla tam zamanl ilgilenecek bir koordinatr ile biliim konusunda deneyimli bir ekip, HLA ve bankaclk konusunda eitim alm grevlilerin katlmas nerilir. Bankalarn da komiteyle iletiimden sorumlu birer yardmc eleman ayrmas iin gerekli kadro tahsisi salanmaldr. Burada grevlendirilecek elemanlar bankalar kendileri belirlemelidir. Komite, ilk etapta yukarda tanmlanm alt yapnn oluturulmas iin gerekli nerileri oluturmal, bir online iletiim organizasyonun kurulmasn, gnll saysnn arttrlmas iin gerekli sarf ve hizmet satn alma szlemelerinin hazrlanmasn ve bu ilemlerin yrtlmesini salamaldr. Komite, mevcut bankalarn iletilmesinde rastlanan sorunlarn saptanp bunlarn zm nerilerin gelitirilmesi ve zmne ynelik giriimleri yrtmelidir.
Komite ulusal bankann temelini oluturacak, ulusal ve uluslararas bankaclk programlar(EMDIS veya Translink vb) ile konuabilen bir elektronik ortamn oluturulmasn salamaldr. Doku Bankalar banka kapasitelerini, tarama faaliyetlerini komite tarafndan oluturulan aylk rapor formatnda periyodik olarak bu komiteye bildirmelidir. Bankalar, akredite laboratuarlar, kk hcre toplama merkezleri, verici merkezleri ve kk hcre nakil merkezleri ile her yl en az bir kez bilimsel ve idari amalarla bir araya gelerek performanslarn sunmaldrlar. Bankalar her yl hazrladklar anketlerle kk hcre nakil merkezlerinden geri bildirim almaldr. Bankalarn uluslararas ilikileri konusunda komiteyi bilgilendirmesi desteklenmelidir. Uluslararas organizasyonlarn lkemizde gerekletirilmesi konusunda bankalara ve akredite laboratuarlara destek verilmelidir. Komite periyodik toplantlarda mevcut kapasiteyi, HLA dalmlarn ve gereksinimleri gz nne alarak gnll arttrmak konusunda planlama yapar, neriler hazrlar. Uygulama konusunda maddi destek iin kaynak yaratlmas iin almalarda bulunur. Medya ile ilgili ilikiler komitenin belirledii dorultuda yrtlr.
17
Akraba D Nakiller: Tarama Sreci ve leyite Son Durum

Sarper Diler
stanbul Tp Fakltesi Kemik lii Bankas Yrtc Koordinatr, Uluslararas Hematopoietik Transplantasyon Koordinatr Dnya Kemik lii Donr Federasyonu (WMDA-DRWG) Stratejik Donor Tarama Alt Komite Bakan
emik ilii bankacli ileyiini anlamak iin ncelikle bu terimini iyi anlamak gerekmektedir. Bu nedenle kemik ilii bankacl btnne ulamak iin bu btn oluturan paralar aklamakla balamak yerinde olacaktr. lkemizde kemik ilii bankaclnn kronik hale gelmesinin en nemli nedenlerinden bir tanesi bu yanl tanmlama ve alglamadr.
Donr merkezi teriminin bilinmedii lkemizde ilgili bir mevzuat yada dzenleme de bulunmamaktadr. Kordon Kan Bankas Donr merkezi muadili olarak kabul edilmekle beraber sadece allo kullanma ynelik umbilikal kordon kan toplamak ve saklamak grevi vardr. Bu anlamda toplama merkezi grevini de yrtebilir. Kordon kan toplanmas iin ulusal ve uluslararas onay formlarn doldurmak, genetik ve kiisel bilgilerin gizlilik ve gvenirliini salamak grevi vardr. Verilerini ulusal k noktasndaki kayt merkezine yada koordinasyon merkezine bildirir. Uluslararas kurululara kaydolmak koulu ile kodlanm bilgileri anlamal uluslararas deiik donr merkezlerine aabilir. . Uluslararas katlml donr tarama programlar aracl ile gelen talepler dorultusunda hastalar iin en uygun kordon kan nitesini en ksa srede nakil merkezine ulatrmakla ykmldr. Bu ilevi koordinasyon merkezi aracl ile yapabilir. Kayt yada Koordinasyon merkezi Register yada banka olarak da tanmlanr. Birok donr merkezi bu merkeze bal olarak alr. Donr merkezleri kodlanm donr genetik bilgilerini bu merkeze bildirirler. Asl anlamda donr taramas bu merkezde yaplr. Uygun donrlerin ileri test ve dier ilemleri iin donr merkezine istem yaplr. Nakil ile ilgili tm organizasyonlar bu merkezden yrtlr. Bu ilemler arasnda donrleri bir veri tabannda listeleme, ulusal ve/veya uluslararas taramalar yapma, yurtiinden yurtdna yada tam tersi durumlarda kemikilii yada kordon kan nitesinin nakil
Donr merkezi Donr merkezi yeni donr kazanma aktiviteleri yapan, donrlerin bilgilendirilmesi, toplumun bilinlendirilmesi iin sosyal sorumluluk projeleri yrten yada koordine eden, yeni kaydolan donrlerin testlerini koordine eden merkezlerdir. Bu merkez kaytl donrlerin talep halinde ileri aama testlerini de koordine eder. ou kez birka laboratuarla anlamal olarak bu ilevini srdrr. Kemik lii balayan donrlerin ksa ve uzun vade salk durumlarn kontrol ve kayt etmek gibi grevleri bulunmaktadr. Donr genetik, salk durumu ve kiisel bilgilerinin gizlilik ve gvenirliinden sorumludur. Verilerini ulusal k noktasndaki kayt merkezine yada koordinasyon merkezine bildirir. Uluslararas kurululara kaydolmak koulu ile ile kodlanm bilgileri anlamal uluslararas deiik donr merkezlerine aabilir. Uluslararas katlml donr tarama programlar aracl ile gelen talepler dorultusunda hastalar iin en uygun donr en ksa srede nakle hazrlar. Dorudan yada kayt/koordinasyon merkezi aracl ile dnya kemik ilii donr federasyonu akreditasyonu almas gerekmektedir.
18
LEY EMASI SORUMLULUK

Ulusal ve uluslar aras kurallara uygun donr kayd, Donr merkezi- kayt merkezi nfeksiyon Mark. Test lab. (uluslararas standartlara uygun)
LEM
Donor Eldesi Eitim/ bilgilendirme/ grme/kayt/ Rza Gizlilik nfeksiyon Markerler Aratrma
tartan bilim kurulu yelerinin ounun doku grubu laboratuar sorumlusu olduu bilinmektedir. Ancak lkemiz iin zc olan bu konuda yetkilendirilenlerin birka hari- uzman olmadklar ve ileyii hakknda bilgilerinin olmad bir konuda fikir sahibi olmalardr. Bilim kurullarnn nasl oluturulduu da tartmaldr. Doku grubu laboratuarlarn kemik ilii bankacl ile ayn kategoride grmek kit salayan firmalarn da dolayl olarak olaya mdahil olma srecini beraberinde getirmitir. Nakil Merkezi Hastann kemik ilii / kordon kan transplantasyonunun yapld yer olan bu merkez hastann bir hematoloji merkezinden nakil onay iin bavurmas ile devreye girmektedir. Bu aamadan sonra hasta tetkik ve analizlerinin tekrar, kayt/ koordinasyon merkezine tarama bavurusu, uygun donrn uzmanlar yardm ile seimi ilemlerini gerekletirir. Nakil sonras takip analiz ve dier kaytlar tutmak ve bu kaytlar kayt/kordinasyon merkezi bata olmak zere ulusal ve uluslararas federasyonlara bildirmekle ykmldr. Akraba d nakil yapabilmesi iin hem ulusal hem de uluslararas standartlarda olmal ve akreditasyon sertifikalarna sahip olmaldr. Kalite Kontrol Sistem Merkezi Yetkili kayt/koordinasyon merkezi aracl ile bamsz bir kalite kontrol sistem merkezine yukarda anlatlan merkezlerin organizasyon yaps, personel zellikleri, sorumluluk, uygulanan ilemlerin doruluk ve gncellii, testlerin doru yaplmas yannda zamannda yaplmas, donr ve hasta haklarna uyulmas, tanan rnler ile ilgili ulusal, uluslar aras kurallara uyulmas, verilerin gizlilik ve gvenliinin salanmas ilemlerinin kalite kontrol yaptrlr. Belirtilen ilemleri takiben donr merkezinin uluslararas kurallar erevesinde donrle grerek bilgilendirmesi gerekmektedir. Bu ilemlerle ezamanl olarak nakil merkezinin teknik istemi donr merkezine ulam olmaldr. Kayt/ koordinasyon merkezi donr uygunluunu, bilgilendirme derecesi ve donorn ikincil onamn kontrol eder. Ayrca infeksiyon markrlar ve klirens genel olarak deerlendirilir ve onay verilir. Yukarda belirtilen ilemleri takiben ikinci teknik talimat kemik ilii toplama merkezine bildirilir. Koordinasyon/kayt merkezi nakil, donr ve toplalma merkezlerinin onayn almakla grevlidir.
Doku grubu Lab 1 (uluslararas standartlara uygun)
Doku tipi testi allr bu ve donr kiisel bilgileri farkl veritabanlarna kaydedilir
Nakil Merkezi yada kayt/ koordinasyon merkezi
Hematoloji blm Nakil yapan merkez onay ile hasta adna tarama
Kayt / koordinasyon merkezi
Hasta ile ilgi medikal ve teknik bilgiler veritabanna kaydedilir
Doku grubu Lab 2
Ek testler yaplr/ yaptrlr
Doku Grubu Lab 3
Testlerin salamas yaplr
nfeksiyon Mark. Test lab. (uluslararas standartlara uygun)
Testlerin salamas yaplr
merkezine ulatrlmas organizasyonlarn yapar. Bkz Sekil 1. Hcre toplama Merkezi (Harvest merkezi) En uygun donrden kemik ilii kk hcrelerin topland merkezdir. Bu merkez kemikilii aspirasyonu yaplan steril odalar / ameliyathaneleri yada sadece aferez nitesini ieriri. Donr merkezine bal yada onunla anlamal olarak alr. Test laboratuar Bu laboratuvarlar doku grubu uygunluk (histokompatibilite), kan grubu, infeksiyon hastalklar ve dier testler olarak ayrlabilir. Bu testler ierisinde doku grubu uygunluk laboratuar nem arzeder. nki lkemizde kemik ilii bankas denince akla doku grubu uygunluk testi denilen HLA testleri akla gelmektedir. Yani HLA testi yapabilen her laboratuar kendisini potansiyel kemik ilii bankas gibi grmektedir. Salk Bakanln da kemik ilii bankacln
19
ekil 1. Kayt ve Koordinasyon Merkezi ve balant emas Nakil Merkezi 2, Doku grubu Lab 1,2,3 3 1. Donr merkezi nfeksiyon marker test Lab 1,2 Kemik lii Toplama Merkezi Kayt/ koordinasyon merkezi
KALTE KONTROL SSTEM
kurallar manzumesi incelendiinde teknik yada idari nedenlerle bir gecikme ngrldnde test yaplacak rneklerin kabul edilmemesi, edilmi ise baka bir laboratuara ynlendirimesini gerektirir. Uygulamada donrn bulunmas ve testin yaplmas ile il aadaki zaman limitleri esas alnmaldr. Buna gre;
Donr bulunmas (sre) Dk znrlk testler Yksek znrlk testler Salama testler gnderim 10 gn 10 gn 10 gn Testin yaplmas (sre) 8 gn 15 gn 5 gn
WMDA AKREDTASYONU
Uygun mutabakatla, toplanan kemikilii nakil merkezine getirilir. stanbul Tp Fakltesi Kemik lii Bankas bnyesinde kayt/koordinasyon merkezi, donr merkezi, doku grubu laboratuar bulunmaktadr. Bunlardan doku grubu laboratuar kemik ilii bankasna ait olmayp biyoloji blmne aittir. Bu nedenle kemik ilii bankas testleri yansra bata brek nakilleri olmak zere, dier amalar iin doku grubu testleri yaplmakta, akraba ii nakiller iin testler yannda aratrma amal birok test de gerekletirilmektedir. Bu nedenle kemik ilii bankasndan yurtii ve uluslararas nakil merkezleri iin doku grubu testlerinin zamannda yaplmasnda ou zaman sorunlar yaanmaktadr. Ynetsel skntlar ve organizasyon hatalarndan kaynaklanan bu problemlerin zm iin biyoloji blm bakanl nakil merkezlerinden acildir resmi yazs istenmesine karar vermi olmasna ramen, bu kararn bilimsel ve etik olmamas ve akraba d nakil iin donr testlerinin zellikle akut lsemi hastalarnn tmnde acil olduu gerekesi ile nakil merkezlerince kar klmaktadr. Bu ve testlerin gecikmesi sorununu nakil ansn kaybeden yada hayatn kaybeden hasta yaknlar tarafndan hukuki srece tanmtr. Dnya Kemik lii Donr Federasyonu
stanbul ve Ankara da ki bankalarn uygulamalarnda da farklklar gzlenmektedir. lk taramalarn tm cretsiz olmaldr. Uluslararas uygulamalar da bu yndedir. Oysa Salk Uygulama Tebliinde bu uygulamann karl bulunduundan bu cret kemik ilii bankalarnca geri deme kurumlarndan alnmaktadr. Bir bankann kendisine gelen talep dorultusunda uluslararas vericileri tarayabilmesi iin kendi vericilerinden sonra dier bankann vericileri aratmas iin istemde bulunmaldr. Bankalar aras bu taramalar cretsiz olmaldr. Ancak stanbul Tp Fakltesi Kemik lii Bankas Biyoloji blm bakanlnn istei ile 2007 Nisan ayndan itibaren bu taramalar da cretli olarak/sevkli yapmasndan kaynaklanan sorunlar Sosyal Gvenlik Kurumu bakanlnca incelenmekte olup verilecek karar nihai karar niteliinde olacaktr. Kemik lii Bankacl lkemizde hala emekleme aamasndadr. Bankann ynetmeliinden alaca binann fiziki zelliklerine, donor ve hasta haklarndan sigortaclk ilerine, elemen kalite ve profilinden ileyi emalarna kadar birok konu uluslararas standartlara uygun olmaldr. Uygulanacak kurallarn, kanun ve ynergelerin oluturulduu salk bakanl bilim kurullar daha salkl ve objektif olarak oluturulmaldr. Bu eksikliin yannda kemik ilii bankaclnn ve donor merkezlerinin tm genetik, kiisel bilgi ve haklarnn salk bakanlnda olaca anlalan yeni ynerge uygulamada siyasi basklara ak olacandan ok deiik risk ve tehlikelere ak olabilecektir. Devletin, sivil toplum rgtlerinin ve liyakat sahibi bilim adamlarnn birarada olmad ve uluslarars kurallarn eksiksiz uygulanmad yeni yaplanmalarn soruna tam zm olamayaca aktr.
20
Hodgkin D Lenfomada Otolog Destekli Yksek Doz Tedavi: lkemizde Durum

Mustafa etin
Erciyes niversitesi Kemal Dedeman Hematoloji-Onkoloji Hastanesi, Kayseri
ksek doz kemoterapi sonras otolog nakil (YDT/OKHN) lenfomal hastalarda standart endikasyon veya kurtarma tedavilerinde sklkla uygulanmaktadr. Birok alt grup iin tedavinin sras vey yeri konusunda gvenilebilir randomize prospektif alma yoktur. Hodgkin hastalar iin kemosensitif olanlarda ilk relaps sonras YDT/OKHN standart yaklamdr. ndolent veya agresif B hcreli lenfomal hastalar ilk sra kemoterapinin paras olarak veya relaps annda uygulandnda YDT/OKHNden fayda grmektedir. Bununla birlikte monoklonal antikor (rituksimab) tedavi uygulamasnn belirgin olarak iyi sonu vermesi nedeniyle konvansiyonel tedavi yntemi ve YDT/OKHN etkinliini karlatran yeni randomize almalar gerekmektedir. Mantle hcreli lenfoma, T- hcreli lenfoma, Burkitt lenfoma ve lenfoblastik lenfoma gibi nadir antitlere ait veriler yetersizdir, YDT/OKHN nin rol iin daha fazla almaya ihtiya vardr.
10 ylda snflandrma sisteminde srekli deiiklik olmas ve bu yzden otolog nakil karar veya yeni bir tedavi karar vermede zorlanlmasdr. Sonu olarak yeni antiteler iin yeteri veri yoktur ve daha nceki veriler de reklasifikasyon/yeniden snflandrma gerekmesi nedeniyle sorgulanmaktadr.3 Hodgkin Hastalnda Otolog Transplantasyon HH ileri evrede olsa dahi kemoterapi ile yksek oranda kr ansna sahiptir ve baz vakalarda kemoterapi sonras lokal radyoterapi yaplmaktadr. Bu tedavi ile tedavi baarszlndan kurtulma (TBK) ve Toplam yaam (TY) oranlar srasyla % 80 ve %90dr. Tedavi baarszl iin yksek risk tayan hasta grubunu belirlemek ve bunlara daha agresif- otolog nakil gibitedavi uygulamak iin eitli prognostik modeller gelitirilmitir. Hasenclever ve ark.larnn gelitirdii skorlama sisteminde yedi adet klinik ve laboratuar deiken kullanlmakta ve yeni tan ileri vaka Hodgkin hastalarnda progresyonsuz hastalk oran %42-%84 arasnda tahmin edilmektedir. Aratrmaclar ileri evre HHlarnda ve tan annda kt prognostik zellikleri olan hastalarda erken dnemde YDT/OKHN yaplmas gerektiini dnmektedirler. Hodgkin hastalnda YDT/ OKHNnin yeri hala tartmal olmaya devam etmektedir. Hangi hazrlama rejimin daha iyi olduu gsterilememitir. Tedavi hazrlama rejimine total vcut nlamasnn katksnn olup olmad da belli deildir.4 ndolen Lenfomalarda Otolog Kk Hcre Nakli ndolen ilerlemi B hcreli lenfomalar hala kratif olmayan bir gruptur. Ancak antikor bazl tedavi stratejileri tedavi seeneklerini olduka geniletmi
Tm dnyada en sk otolog nakil yaplan hastalk lenfomadr. EBMTye gre 2005 ylnda 12300 hastaya YDT sonras otolog nakil yaplmtr.1 B hcreli lenfomalarda monoklonal antikor tedavisinin baarsyla birlikte son yllarda lenfoma subtiplerine ait sonularda ilerleme grlmtr. Bylelikle lenfoma tedavi algoritminde otolog naklin rol nedir sorusu gndeme gelmitir.2 En iyi kemoimmnoterapi yntemi ve otolog nakil karlatrmas iin faz 3 almalar olmamas nedeniyle 2007 ylnda yaplan otolog nakiller ve konvansiyonel tedaviler karlatrlarak sonu elde edilmeye allacaktr. Dier bir problem de lenfomann gittike heterojen bir hastalk grubu oluturmas nedeniyle son
21
ve sonularda dramatik iyilemelere yol amtr. Anti CD20 monoklorr antikorun (Ritksimab) zellikle folikler lenfomada ki etkinlii olduka iyi dkmante edilmitir. la standart kemoterapiye kar cevap oranlarnda arta, cevabn sresinde ve zellikle toplam yaamda belirgin uzamaya yol amtr. ndolen lenfomalardaki bu gelimelere ramen hala hastalarn bir ksm sonuta nks etmekte veya tedaviye direnli hale gelmektedir. Bu yzden nks geciktirmek veya engellemek yeni yaklamlarn hedefi olmutur. Bu yaklamlarn bir ounda ritksimab-kemoterapi ile remisyonun salanmas ve YDT/OKHN ile konsolidasyon yaplmaktadr. lerlemi FL hastalarnda yaplan 3 randomize almann ikisinde YDT/OKHN toplam cevab dzelttii gsterilmitir. Ancak toplam yaam avantaj iki Fransz almasnda gsterilememi olup, Alman almasnn sonular beklenmektedir. YDT/OKHN nin ilk remisyondaki hastalardaki etkinlii tartmaldr. Bu durum relaps FL li hastalarda da geerlidir. nk randomize almalardan elde edilen verilerin deerlendirilmesinde nemli kstlamalar mevcuttur. Belkide en nemlisi elde edilen verilerin Ritksimab ncesi dnemde yaplmas olmasdr. nk Ritksimabn kemoterapiye eklenmesi cevap sresini ve toplam yaam ak bir ekilde dzeltmitir. Artk gnmzde YDT/OKHN nin etkinlii Ritksimab ile kombine edilmi, kurtarma tedavileri, hazrlama rejimleri veya idame de kullanlmasndan sonra sonular netleecektir.5 Agresif Lenfomalarda Otolog Kk Hcre Nakli Gen iyi prognostik agresif lenfoma hastalarnn ilk sra tedavisinde kombinasyon kemoimmnoterapisi ile baarl bir ekilde tedavi edilmekte iken, orta veya kt riskli gen hastalarn ounda baar oran olduka dk olup YDT/OKHN tedavisi bu grupta bir seenek olarak ortaya kmaktadr. Nks etmi agresif lenfomalarda PARMA almasnda gsterilen avantajdan sonra YDT/OKHN olduka sk kullanlmaktadr Birok aratrmac tarafndan kt prognostik gen hastalarn ilk sra tedavisinde YDT/OKHN tedavisi standart kombinasyon kemoterapilerine bir alternatif olarak deerlendirilmitir. Kt prognostik agresif lenfomal hastalarda YDT/OKHN nin etkinlii 4 randomize almada incelenmitir. GELA almasnda kt prognostik 1043 hasta kayt edilmi, CR salanan 614 hasta YDT veya ardk kemoterapi almak zere randomize edilmitir. Tedavi gruplar arasnda hastalksz yaam ve
toplam yaam asndan bir fark gsterilmemi olmasna karn en azndan iki kt prognostik faktr olan vakalarda YDT/OKHN hastalksz yaam sresi (8 yl, HYS, %55 &, %39; P=0,01) ve Toplam yaam( 8 yl, TY;%64& %39; P=0,04 ) avantaj gstermitir.6 GOELAM almasnda 15-60 ya aras daha nce tedavi edilmemi hastalar youn indksiyon kemoterapisini takiben bir kolda YDT/OKHN dier kolda standart tedavi karlatrlm 5. ylda YDT/OKHN alan hastalarda belirgin olaysz yaam avantaj (5yl,OY, %55 & %37;P=0,01) salanmtr. Yksek ve orta risk grubunda 5 yllk yaam YDT/OKHN grubunda belirgin olarak yksek saptanmtr (5 yl, TY, %74& %44;P=0,01).7 Bu almalarn yannda EORTC grubu ve DSHNHL grubu tarafndan yaplan almalarda YDT/OKHN tedavisinin standart kemoterapiye stnl gsterilememitir. Yaknlarda 2728 hastay kapsayan 15 randomize almann meta-analizinde agresif lenfomalarn ilk sra tedavisinde YDT/OKHN tedavisinin standart kemoterapiye kar etkisi aratrlmtr. zellikle iyi riks grup hastalarda YDT/OKHN tedavisinin ikna edici bir hastalksz yaam ve toplam yaam avantaj gsterilememitir. Kt risk grup hastalarn meta-analizinde belirgin heterojenite olmasndan dolay sonular olduka kafa kartrc grlmektedir. zellikle bu grupta risk analizleri iyi deerlendirilmi tanmlayc randomize almalara ihtiya vardr. 8 Agresif lenfomalarn tedavisindeki tm ilerlemeler ramen hala bir grup hastalarn nks etmesi kanlmaz grlmektedir. Tarihsel deneyimlerde platin bazl tedavilerle re-indksiyon denenmesinin sonular yz gldrc olmamtr. Ancak PARMA almasnda YDT/OKHN tedavisinin nks etmi agresif lenfomalarda ok belirgin HYS (5 yl, %46& %12; P=0,001) saptanmas zellikle yksek risk gruplarnda ok belirgin yaam avantaj (8 yl,TY, %49 & %20;P=0,02) gstermesinden sonra bu grup hastalarda YDT/OKHN tedavisi altn standart haline gelmitir.9 Son zamanlarda ritksimab tedavisinin lenfomada etkinliinin gsterilmesinden sonra bu ilalar platin bazl kurtarma tedavilerine eklemek sretiyle uygulanan ikinci sra tedaviler (R-CE, R-DHAP) primer direnli veya nks eden hastalarda yksek toplam cevap oran salamtr. CORAL almasnda platin bazl ritksimab eklenmi kurtarma tedavilerinden sonra YDT/OKHN uygulamasnn etkinlii ve posttransplant idamenin yeri aratrlmaktadr. alma sonular hala rapor edilmemitir.
22
Sonuta, YDT/OKHN tedavisinin yeni tan konmu agresif lenfomalardaki etkinlii ritksimab dneminde yeniden standart tedavilerle karlatrlmaldr. Nks agresif lenfomal hastalarda kurtarma tedavilerinde, hazrlama rejiminde ve idamede ritksimabn yeri ve etkinlii ortaya konulmaldr. Radyoaktif iaretli antikor tedavileride hazrlama rejimlerinde deerlendirilmelidir. YDT/OKHN tedavisi alan hastalarda tedavi cevabnn deerlendirilmesinde PET-scanin yeri ve etkinlii gnden gne artmakta olup PET sonular YDT/OKHN tedavisinin adaylarnn belirlenmesinde yol gsterici olabilir.10,11 Ksaca Monoklorr antikorlar ve yeni monokller lenfoma tedavisinde gn getike nemli rol oynamakta ve tedavinin dzenlenmesinde hakl yerini almaktadr. Bu durum ritksimab ncesi yaplan YDT/OKHN raporlarnn bir ounu tartmal hale getirmitir. nmzdeki dnemde zellikle B hcreli lenfomalarda yeni randomize kontroll almalarla yeni ilalarn rol, etkinlii deerlendirilmelidir. Lenfoma Otolog Transpantasyonda Trkiye Deneyimi lkemizde 2007 itibar ylda toplam 800-1000 civarnda kk hcre nakli yaplmaktadr. Bu performans ile transplant says her yl yaklak %1020 orannda artmaktadr. Mevcut politikalarda yeni bir dzenleme olmaz ise nmzdeki 10 yl iinde bu transplant aktivitesi ile optimal sayya ulalmayaca grlmektedir. [ekil1] Lenfoma hastalarnda durum genel manzaradan ok farkl deildir. Her eyden nce yukarda anlatld gibi standart tedavinin veya bir ok klinik yaklamn nemli bir tedavi seenei olan otolog nakil says beklenenin olduka altndadr. [ekil2] lkemizdeki lenfoma vakalarn bu tedavi seeneinden yoksun olduu, belki de optimal tedavi yaplamad anlamna gelmektedir. KAYNAKLAR
1. Gratwohl A, Baldomero H, Frauendorfer K, Urbano-Ispizua A, Niederwieser D, Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy ISCT, et al: Results of the EBMT activity survey 2005 on haematopoietic stem cell transplantation: Focus on increasing use of unrelated donors. Bone Marrow Transplant 39:71-87, 2007
2. Herold M, Haas A, Srock S, Neser S, Al-Ali KH, Neubauer A, et al: Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: An East GermanStudy Group Hematology and Oncology study. J Clin Oncol 25: 19861992, 2007 3. Norbert Schmitza, Christian Buskeb, and Christian Gisselbrechtc Autologous Stem Cell Transplantation in Lymphoma Semin Hematol 44:234-245.2007 4. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, et al:Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkins disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002 5. Coiffier B: Monoclonal antibodies in the treatment of indolent lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol 18:69-80, 2005 6. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C: Survival benefit of high dose therapy in poor risk aggressive non-Hodgkins lymphoma: Final analysis of the prospective LNH87-2 protocolA Groupe dEtude des Lymphomse de lAdulte study. J Clin Oncol 18:3025-3030, 2000 7. Milpied N, Deconinck E, Gailllard F: Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem cell support. N Engl J Med 350:1287-1295, 2004 8. Greb A, Bohlius J, Trelle S, Schiefer D, De Souza CA, Gisselbrecht C, et al: High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatment of aggressive non-Hodgkin lymphomaResults of a comprehensive meta-analysis. Cancer Treat Rev 33:338-346, 2007 9. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapysensitive non-Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 333: 1540-1545, 1995 10. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD: Rituximab and ICE as secondline therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 103:3684- 3688, 2004 11. Haioun C, Iltti E, Rahmouni A: [18F]fluoro-2-deoxyD-glucose positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcome. Blood 106:1376-1381, 2005
23
Otolog Kk Hcre Naklinde En yi Hazrlk Rejimi

Ahmet zet
GATA Onkoloji Bilim Dal Bk. ve GATA KT nite Sorumlusu, Ankara
azrlama rejimi hemopoetik kk hcre naklinde en nemli uygulanmadr. ki amala hazrlama rejimi uygulanmaktadr.
s ve belli bir organ toksitelerine neden olmamas gereklidir. Ancak kemik ilii toksitesi gz ard edilmektedir. Hazrlama rejimlerinin kemik ilii toksitelerini gstermeye ynelik az sayda alma olup, uygulanacak hazrlama rejimlerinin belli bir hastalk grubu iin etkinliinin otaya koymak gtr. Radyasyon ieren rejimler, tm vcut nlamas kemik ilii transplantasyon uygulamalarnda ilk kpek ve dier hayvan modellerinde balca seenek olmutur. lk uygulamalarda Co60 cihazyla tek doz uygulamalar yaplmtr. Gnmzde tm vcut nlamas blnm dozlarda birka gnde uygulanmakta, bu ekilde uygulama sonucu toksite dzenlerken tolarabilite artmaktadr. Kalc akcier hasarlanmasn nlemek amacyla akcier alanlarna zel koruma yaplmaktadr. lk uygulamalarda tm vcut nlamas siklofosfamidle birlikte uygulanm, halen yaygn olarak kullanlmaktadr. Radyoterapide maksimal tolore edilen doz 15 Gy dzeyindedir. Daha yksek dozlar daha sk nonhematolojik toksiteyle birliktedir. Ancak daha yksek doz tm vcut nlamas yaplan olgularda hastalk nks daha dktr. Tm vcut nlamasyla birlikte Etopsid 60 mg/hg dozunda uygulanabilmektedir. Ayrca hem otolog hem de allojeneik transplantasyonlarda siklofosfamid /VP 16 / TBI hep birlikte transplant sonu nksleri azaltmak amacyla kullanlmaktadr. Akut lsemilerde yksek doz sitozin arabinozid 3 gr/ 12 saatte bir/ 6 gn sreyle siklofosfamidle birlikte veya yalnz olarak tm vcut nlamasyla birlikte kullanlmaktadr.
1. Yeterli immunosupresyon yaparak transplant yaplan graftn reddinin nlenmesi,
2. Transplant yaplan hastada, hastaln eredikasyonu amalanmaktadr. Bu amala multiple kemoterapotik ajan maksimal tolere edilebilir dozlarda, dierlerinin toksitesini artrmadan kullanlmaktadr. Non Myeloablatif rejimler yal hastalar veya elik eden hastal olanlarda toksiteyi azaltmak amacyla kullanlmaktadr. Dier bir alternatif ise radyoaktif maddelerle iaretli monoklonal antikorlarn kullanmdr. Hazrlama rejimlerine ait toksiteler konvansiyonel dozdaki toksitelerden daha belirgin olup bu uygulamalara bal % 3-4 orannda mortalite ile birliktedir:Karlalan toksitelerden bazlar unlardr. -Mukozit,-Bulant-kusma,-Allopeni,-diare,-ra,periferal nropati,Pulmoner ve hepatik toksiteler sk karlalan organ toksitelerindedir. Hazrlama rejimlerinin de sklkla kullanlan busultan interstisiel akcier hastal ve hepatik venookluziv hastala neden olur. Tm vcut nlamasna bal uzun dnem yan etkileri ise katarakt, sikkca sendromu, hipotroidi ve troidit gibi komplikasyonlar grlmektedir. Myeloablatif hazrlama rejimleri Sklkla kemoterapi ile birlikte tm vcut nlamas uygulanmaktadr. Bu rejimlerde hem radyoterapi hemde kemoterapi dozu maksimal tolere edilen doza kadar ykseltilmektedir. Kullanlan ilalarn birbirlerinin toksisitesini artrc olmama-
24
Blnm dozlarda tm vcut nlamasnn balca toksitesi mukozit akcier hasarlanmas ve infertilitedir. Tm vcut nlamas olmakszn uygulanan hazrlama rejimleri daha ok otolog transplantasyon srasnda uygulanmaktadr. Ancak allojeneik transplantlar iinde uygulanmaktadr. Bu rejimlerin balca avantaj radyoterapi toksisitesi olmamasdr. Ancak n tedavisi transplant sonu daha nce hastalk olan alana uygulanabilir. Son zamanlarda birbirinin toksisitesini artrmayan kemoterapi birliktelikleri gelitirilmitir. Buna en iyi rnek Busultan/Siklofosfamid kombinasyonudur. Bu rejim zellikle allojeneik transplant ncesi hazrlama rejimi olarak kullanlmaktadr. Dier radyasyon iermeyen rejimlerinden Busultan/Etopisd AML tedavisinde kullanlmtr. Siklofosfamid, BCNU, Etoposid ve Melfalan kombinasyonlar Hodgkin ve Non Hodgkin lenfomann transplantasyonunda kullanlmtr. Akcier toksite riski yksek olgularda BCNU yerine CCNU kullanlmaktadr. Akcier toksitesinin azaltmak amacyla nerilen dier bir rejim Busultan, Melfalan ve thiotepa agressif ve relaps NHL ve Hodgkin Hastal tedavinde kullanlmaktadr. Metastatik ve yksek risk meme kanserli olgularda balca iki rejim kullantr. Sikolfosfamid, thiotepa ve carboplatin, dier rejim ise silofosfamid, carmustin, ve cisplatindir. Bunun yannda siklofosfamid, mitoksantron ve vepesid ieren rejimler bu amala kullanlmtr. TBI/Cyc ile Bu/cyc ieren rejimleri karlatran metaaneliz deerlendirmede TBI/Cyc ieren rejimde dierine gre daha az nks ve VOD gzlenmitir. Ancak Akut ve Kronik GVHD , intersitisiel pnmoni ve DFS ve OS ynnden fark gzlenmemitir.
Yksek doz Kemoterapinin Tekrarlayan Uygulamalar Transplantasyonda en nemli gelime periferal kemik ilii progenitr hcrelerinin ayrtrlabilmesiyle olmutur. Bu uygulama sonucu yeterince periferal progenitr hcre toplanmas sonucu tekrarlayan yksek doz uygulamalar yaplabilir hale gelmitir. Bu uygulamalar srasnda 2x106 CD 34 (+) hcre toplanmas yeterli olmaktadr. Erken platelet engrafmendi istenen ve daha nce uzun sreli kemoterapi alm hastalara 5-6x106 CD 34 (+) hcre verilmesi nerilmektedir. Birok hastada yeterli periferal progenitr hcre toplanabilmektedir. Bu uygulama ile tekrarlayan yksek doz tedaviler yaplabilmektedir. Hastalar da ortaya kan kemik ilii toksitesi PBPC verilerek nlenebilmektedir. Bu uygulama ile solid tmr ve myelomal olgularda daha etkin antitmr cevap ortaya kartlabilmektedir. Bu uygulama sonucu hastalar hastane dnda takip edilebilmektedir. Pulmoner ve GS toksiteleri balca karlalan toksiteler olup gnmzde bu uygulamann uzun sreli hastalksz yaam zerine standart tedaviyle olan stnl gsterilmemitir. nemli deneysel modellerde ulalan en st dozun yoksa doz younluunun mu anti kanser etkisinin belirgin olduunu gstermeye ynelik almalarda tekrarlayan yksek doz kemoterapi uygulamalarnn yarar gsterilememi ve ulalan en st dozun daha belirgin klinik yarar olduu dnlmektedir. Radyasyonla iaretli monoklonal antikorlar TBI iin en st kabul edilebilir dozu 15 Gy olup, lsemi modellerinde yaplan 12 Gy ile 16 Gy karlatran almada yksek doz grubunda hastalk nks daha az grlrken OS avantaj grlmemitir. Radyoaktif Ajan Bal monoklonal antikorlar
TBI+YDK Rejimleri
Kombinasyon TBI+Cy TBI+VP16+CY TBI+VP-16+CY Total Dozlar 1200 cGy 120 mg/kg 1320 cGy 60 mg/kg 1320 cGy 60 mg/kg 60-100 mg/kg 1200 cGy 200 mg/kg
Monoklonal antikorlarda karacier akcier ve nazal toksitenin daha az, malign tmral infiltrasyonun olduu kemik iliinin daha fazla radyasyon
YDK iin ila seimi

1.lgili tmrde etkin olmal 2.Doz/Cevap erileri dik olmal 3.MTD/SD oranlar byk olmal 4.Toksisiteleri additif olmamal 5.apraz diren olmamal
TBI+Mel
25
YDKde kullanlan antineoplastik ajanlarn doz younluklar ve doz snrlayc yan etkileri
la Siklofosfamid Melfelan Tiotepa Busulfan BCNU Cisplatin Kaboplatin Etoposid Doksorubicin Paklitaksel Sitozin Arabinozid Mitoksantron Ifosfamid Doz younluu x8 x6 x10 x8 x3 x3 x5 x6 x4 x5 x9 x6 x8 Toksisite Kardiyak, rotelyal Mukozit Mukozit, MSS VOD Akcier, VOD Bbrek, Nropati Ototoksik, Bbrek Mukozit, Karacier Mukozit, Kardiyak Nropati, Mukozit MSS, Mukozit Kardiyak Bbrek, MSS
YDKda sk olarak kullanlan kombinasyon rejimleri

Rejim BEAM lalar Karmustin Etoposid Arabinozid S. Melfelan Karmustin Etoposid Arabinozid S. Siklofosfamid Siklofosfamid Karmustin Etoposid Siklofosfamid Karmustin Etoposid Mitoksandron fosfamid Karboplatin Etoposid Doz (mg/m ) 300 800 800 140 300 800 800 5600 600 300 1000 600 300 1000 60 900 1500 1500 Doz snrlayc toksisite Mukozal Hepatik Kardiak
BEAC
Mukozal Hepatik Kardiak Pulmoner Hepatik Pulmoner Hepatik
CBV
CBV-N
etkisine brakld uygulamalarda CD45 e ynelik monoklonal antikorlar kullanlmtr. Bu uygulama TBI ile kombine edilmitir. Ancak bu uygulama yaplan 34 hastada kontrol koluna gre ilave etkinlik gsterilmemitir. Ancak Bu-Cy rejimine monoklonal antikorlara bal radyoaktif ajanlarla tedavi uygulandnda tedaviye alnan cevap daha etkin olmutur. Bunun yannda CD20 (+) lenfomalarn tedavisinde I-131 konjuge anti CD20 monoklonal antikorlarla tedavi standart yaklam almtr. Bunun yannda birok monoklonal antikor farkl hastalklar iin test edilmektedir. Ancak yksek doz radyoterapinin kemik ilii stromas zerine olabilecek toksiteden endie edilmektedir. Non myeloblatif hazrlama rejimleri 59-50 ya zeri hematolojik maligniteli olguda fludarabin 90 mg/m2 + 2 Gy TBI takiben HLA uygun akraba d donrden transplantasyon uyguland. Grade III-IV GVHD %10, 100 gnlk relaps d mortalite oran %11 bulundu ve 1 yllk OS %52 bulundu. Daha nce youn tedaviler alm 20 hematolojik maligniteli olguya 1 Gy RT uygulanmn takiben non mobilized allojeneik periferal kan uygulamas GVHD proflaksisi yaplmakszn verilmitir. 4 hastada CR elde edilmitir. Antitmr etkinlik donr chimerizmi ve daha ncesi myelotoksik kemoterapi ile ilikili bulunmu ve daha nceki myelosupresif kemoterapi engraftment olaabilmesi iin balca faktrdr. Metastatik Renall Cell Ca. ve dier solid tmrl olgularda yaplan almalarda nonmyeloblastik allojeneik HCT takiben DLI uygulanm ile birlikte
ICE
MSS Renal
veya yaplmakszn baz olgularda antitmr etkinlik gsterilmitir. Graft versus tmr etkisini ortaya koymak iin yeni bir yaklam transplant ncesi total lenfoid nlama ve antitmr glubulin uygulanm ile akut GVHD derken graft versus tmr etkinlik korunmutur. Solid Tmrlerde Allo HSCT Renal Cell Ca.Meme Kanseri,Kolon Kanseri,Over Kanseri,Sarkomlar,Prostat Kanseri,Kk Hcreli D Akcier kanseri olgulara uygulanmtr. Solid Tmrlerde Reducad Intensity Allojeneik Stem Cell Transplantasyonu
N Renal Cell Ca. Meme Ca. Over Ca. Melanoma Dierleri
Blaise Et ol. Blood 103:425-2004
Objektif cevap %8 (0-19) %17 (0-38) %60 (17-100) %20 (0-55) 0
18 aylk survival %20 (9-41) %28 (9-62) %30 (6-75) %20 (3-62) 0
25 12 5 5 10
Tedaviye alnan cevap ile survival arasnda yakn iliki otaya konmutur. Allojeneik Stem Cell Transplantasyon ile daha fazla hastaya kr edebilir miyiz ?Evet. Daha fazla hastaya ans tannabilir. 60 ya zeri grupta kabul edilebilir transplantasyona bal mortalite grlebilir. Daha nce otolog KT uygulanm. Hastalara dk TRM ile transplant yaplabilir. Yeni endikasyon alanlar KLL, lenfomalar, solid tmrler, hemoglobinopti ve otoimmn hastalklar.
26
Nonmyeloablatif Rejimler
-Hazrlama rejiminin younluu azdr. -TBIl yada TBIsz rejimlerdir. -Sklkla Fludarabin temelli rejimlerdir -Transplantla ilikili mortalite daha azdr. -Daha yal ve daha dk performansl kiilere uygulanabilir. -Tmr eradikasyonu geici yada kalc chimerism yoluyla elde edilir.
olgularda birinci basamak tedavisinde TBI/cyc rejimi yine kabul edilebilir toksite ve etkinlikte kullanlmaktadr. Gata Transplantasyon nitesinde Endikasyon Alanlar ve Uygulanan Rejimler
Endikasyon Meme kanseri (adjuvant) Kullanlan YDK rejimi CNV TCM CNP ICE ICE CNV CNP Melfalan ICE BEAM BEAM ICE ICE Hasta says 44 2 2 6 19 8 1 48 36 49 63 25 1 9 332 TRM 3.7% Outcome 5 yl dfs %45,7; os %53,9
2006 EBMT survey sonularna gre tm Avrupada 14169, (1567 allo,12572 otolog) lenfoproliferatif hastalkl olguya KT uygulanmtr. Solid tmrlerde 1564 olguya transplant uygulanrken bunun 85 allo, 1479 otolog transplantr. Transplant yaplan olgular: nroblastom 357, yumuak doku sarkomu 82, germinal tmrler 310, meme kanseri 149, ewing 253, renal ca 16, melanoma 2, kolon kanseri 5 olguya transplant uygulanmtr. 1984 itibaren GATA KT nitesinde hem hematolojik hemde solid tmrler iin transplantasyon yaplmakta olup 700e yakn hastaya transplantasyon uygulanmtr. Bu uygulamalar srasnda transplant rejimlerinin etkileri ve toksiteleri konusunda nemli lde deneyim kazanlmtr. lkemizde meme kanserli olgular iin adjuvant amal ve metastatik hastalar iin uygulana rejimlerde balca seenek Bezvoda tarafndan tanmlanan CNV protokol yannda metastatik olgular iin balca seenek ICE protokoldr. Daha nce renal toksik ila ve kemoterapi kullanan, renal sorunlar olan hastalarda belirgin renal toksiteyle karlalmtr.Bu olgular iin renal toksite riski dk olan kemoterapi protokolleri seilmelidir. Multple myeloma olgularnda balca seenek melfalan olup tek transplant uygulamalarnda 200 mg/m2, ift transplant yaplacak olgular iin ise 140 mg/m2 doz kabul edilebilir toksite ve etkinlikte kullanlmtr. Osteosarkom olgularnda adjuvant amal yksek doz tedavide hazrlama rejimi olarak ICE rejimi kullanlmtr. 36 olguda tedaviye bal mortalite grlmemitir. Bu uygulama sonular Cancer de yaynlanmtr. Ewing sarkomlu olgularda konsalidasyon ve salvage tedavi amal ICE rejimi kulalanlmtr. Bu olgular iinde etkin toksitesi dk bir rejimdir. ICE rejimi ayrca yksek risk testis tmrlerin tedavisinde ve nks tmrlerin salvege tedavisinde balca seenek olarak kullanlmtr. Lenfomal olgularda balca uygulama BEAM rejimi olup bu rejim gvenle etkin olarak kabul edilebilir mortalite ve morbidite ile balca seenek olarak kullanlmaktadr. Yksek dereceli lenfomal
Meme kanseri metastatik MM Osteosrakom Hodgkin hastal NHL Testis Troid Ewing sarkoma toplam
%14.8
5 yl progresyonsuz sa kalm %25; os %31,4 5 yl dfs %30, os %50 2 yl dfs %70
2% 0%
CNV: Cyclophosphamide 2.4 g/m2, mitoxantrone 35 mg/m2, etoposide 250 mg/m2/d 6 days; ICE: Ifosfamide 2.5 g/m2/d 6 days, carboplatin 250 mg/m2/d 6 days, etoposide 250 mg/m2/d 6 days; CNP (n=2): Cyclophosphamide 60 mg/kg/d 2days, mitoxantrone 35mg/m2, carboplatin 200 mg/m2/d 6 days; TCM (n=2): thiotepa 250 mg/m2/day 2 days, melphalan 50mg/m2/day 2 days, carboplatin 450 mg/m2/day 3 days. Melfalan 140 mg/m2 veya 200 mg/m2
Allojeneik transplantasyon uygulamalarn balca seenek ALL,AML ve KML olgular iin TBI/ Cyc hazrlama rejimi olarak kullanlmaktadr. TBI uygulanamadnda Bu/Cyc protokol kullanlmtr. Allojenik Nakil Yksek Doz Kt Rejimleri
ENDKASYON AA ALL AML KML MDS NHL talasemi toplam YDK rejimi Cyc TBI/Cyc TBI/Cyc TBI/Cyc TBI/Cyc TBI/Cyc Cyc Hasta says 31 17 67 39 9 7 3 173 TRM
Merkezimizde kullanlan otolog ve allogeneik transplant rejimleriyle gvenle baarl transplant uygulamalar yaplmakta olup transplant merkezlerinin daha gvenli ve etkin rejimler tanmlanana kadar yeterli tecrbeye sahip olduklar hazrlama rejimleriyle tedavilerini srdrmeleri uygun olcaktr.
27
KAYNAKLAR
1. Ringden, O, Remberger, M, Ruutu, T, et al. Increased risk of chronic graft-versus-host disease, obstructive bronchiolitis, and alopecia with busulfan versus total body irradiation: Long-term results of a randomized trial in allogeneic marrow recipients with leukemia. Nordic Bone Marrow Transplantation Group. Blood 1999; 93:2196. 2. Hassan, M. The role of busulfan in bone marrow transplantation. Med Oncol 1999; 16:166. 3. Horning, SJ, Negrin, RS, Chao, JC, et al. Fractionated total-body irradiation, etoposide, and cyclophosphamide plus autografting in Hodgkins disease and non-Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol 1994; 12:2552. 4. Wheeler, C, Antin, JH, Churchill, WH, et al. Cyclophosphamide, carmustine, and etoposide with autologous bone marrow transplantation in refractory Hodgkins disease and non-Hodgkins lymphoma: A dose-finding study. J Clin Oncol 1990; 8:648. 5. Peters, WP, Shpall, EJ, Jones, RB, et al. High-dose combination alkylating agents with bone marrow support as initial treatment for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1988; 6:1368. 6. Long, GD, Negrin, RS, Hoyle, CF, et al. Multiple cycles of high dose chemotherapy supported by hematopoietic progenitor cells as treatment for patients with advanced malignancies. Cancer 1995; 76:860. 7. Antman, KH, Heitjan, DF, Hortobagyi, GN. Highdose chemotherapy for breast cancer. JAMA 1999; 282:1701. 8. Childs, RW, Srinivasan, R. Advances in allogeneic stem cell transplantation: directing graft-versus leukemia at solid tumors. allogeneic stem cell transplantation. Cancer J 2002; 8:2 9. Gopal, AK, Rajendran, JG, Gooley, TA, et al.Highdose [131I]tositumomab (anti-CD20) radioimmunotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for adults > or = 60 years old with relapsed or refractory B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25:1396. 10. Childs, RW, Srinivasan, R. Advances in allogeneic stem cell transplantation: directing graft-versus leukemia at solid tumors. allogeneic stem cell transplantation. Cancer J 2002; 8:2. 11. Barrett, J, Childs, R. Non-myeloablative stem cell transplants. Br J Haematol 2000; 111:6. 12. Carvallo, C, Geller, N, Kurlander, R, et al. Prior chemotherapy and allograft CD34+ dose impact donor engraftment following nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation in patients with solid tumors. Blood 2004; 103:1560. 13. Childs, R, Chernoff, A, Contentin, N, et al. Regresion of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 2000; 343:750. 14. Blaise, D, Bay, JO, Faucher, C, et al. Reducedintensity preparative regimen and allogeneic stem cell transplantation for advanced solid tumors. Blood 2004; 103:435.
15. Michallet, AS, Furst, S, Le, QH, et al. Impact of chimaerism analysis and kinetics on allogeneic haematopoietic stem cell transplantation outcome after conventional and reduced-intensity conditioning regimens. Br J Haematol 2005; 128:676. 16. Ataergin S, Ozet A, Arpaci F, Kilic S, Beyzadeoglu M, Komurcu S. Outcome of patients with stage II and III nonseminomatous germ cell tumors: results of a single center. J Cancer. 2007 Jan-Mar;44(1):6-11 17. Ataergin S, Arpaci F, Ozet A;asting third complete remission after second autologous transplant followed by maintenance treatment with rituximab in a patient with diffuse large cell non-Hodgkins lymphoma.Am J Hematol. 2006 Dec;81(12):986-7. No abstract available. 18. Arpaci F, Ataergin S, Ozet A, Erler K, Basbozkurt M, Ozcan A, Komurcu S, Ozturk B, Celasun B, Kilic S, Kuzhan O.The feasibility of neoadjuvant high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with nonmetastatic high grade localized osteosarcoma: results of a phase II study. Cancer. 2005 Sep 1;104(5):105865. 19. Cetin T, Arpaci F, Ozet A, Oztrk B, Kmrc S, Ihsan Uzar A, Yilmaz I, Beyzadeolu M, Oysul K, Ataergin S, Kuzhan O, Pekel A.Stem cell mobilization by G-CSF in solid and hematological malignancies: single daily dose is better than split dose in obese patients.J Clin Apher. 2003;18(3 20. Caglar K, Kinalp C, Arpaci F, Turan M, Saglam K, Ozturk B, Komurcu S, Yavuz I, Yenicesu M, Ozet A, Vural A. Cumulative prior dose of cisplatin as a cause of the nephrotoxicity of high-dose chemotherapy followed by autologous stem-cell transplantation.Nephrol Dial 2002 Nov;17(11):1931-5. 21. Pedrazzoli P, Rosti G, Secondino S, Carminati O, Demirer T; European Group for Blood and Marrow Transplantation; Solid Tumors Working Party; Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo, Cellule Staminali Emopoietiche e Terapia Cellulare. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell support for solid tumors in adults. Semin Hematol. 2007 Oct;44(4):286-95. 22. Secondino S, Carrabba MG, Pedrazzoli P, Castagna L, Spina F, Grosso F, Bertuzzi A, Bay JO, Siena S, Corradini P, Niederwieser D, Demirer T; European Group for Blood and Marrow Transplantation Solid Tumors Working Party.Reduced intensity stem cell transplantation for advanced soft tissue sarcomas in adults: a retrospective analysis of the European Group Haematologica. 2007 Mar;92(3):418-20. 23. Pedrazzoli P, Ledermann JA, Lotz JP, Leyvraz S, Aglietta M, Rosti G, Champion KM, Secondino S, Selle F, Ketterer N, Grignani G, Siena S, Demirer T; European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Solid Tumors Working Party.High dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell support for solid tumors other than breast cancer in adults.Ann Oncol. 2006 Oct;17(10):147988. Epub 2006 Mar 17. Review.
28
24. Peccatori J, Barkholt L, Demirer T, Sormani MP, Bruzzi P, Ciceri F, Zambelli A, Da Prada GA, Pedrazzoli P, Siena S, Massenkeil G, Martino R, Lenhoff S, Corradini P, Rosti G, Ringden O, Bregni M, Niederwieser D; The European Bone Marrow Transplantation Solid Tumor Working Party.Prognostic factors for survival in patients with advanced renal cell carcinoma undergoing nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation.Cancer. 2005 Nov 15;104(10):2099-103.
25. De Giorgi U, Rosti G, Slavin S, Yaniv I, Harousseau JL, Ladenstein R, Demirer T, Dini G; European Group for Blood and Marrow Transplantation Solid Tumours and Paediatric Disease Working Parties. Salvage high-dose chemotherapy for children with extragonadal germ-cell tumours.Br J Cancer. 2005 Aug 22;93(4):412-7. 26. Gratwohl A, Baldomero H, Frauendorfer K, Rocha V, Apperley J, Niederwieser D.The EBMT activity survey 2006 on hematopoietic stem cell transplantation: focus on the use of cord blood products. Bone Marrow Transplant. 2007 Dec 17
29
Amiloidozda Yksek Doz Tedavi

Sekin argan
Ege niversitesi Tp Fakltesi Hastalklar Anabilim Dal Hematoloji Bilim Dal, Bornova, zmir
rimer sistemik amiloidoz (PA), klonal plazma hcrelerinden kken alan immunglobulin hafif zincirlerin ekstaselller matrikste fibriler birikimi ile karakterize nadir grlen bir hastalktr. Grlme skl ylda 1 milyonda 8.9 yeni olgu olarak bildirilmitir.1 AL (amiloid light chain) amiloid fibrilleri monoklonal immunglobulin hafif zincirin (IgHZ) N-terminal blgesinden kken alr ve deiken (variabl) blmnden oluur.2 Progressif olarak bbrek, kalb, karacier gibi yaamsal organlarda birikerek doku yapsnda bozulmaya ve sonuta organ fonksiyonlarnda yetersizlie yol aan lmcl bir hastalktr. Periferik sinirler, gastrointestinal kanal da sklkla tutulur, ayrca deiik yumuak doku birikimleri ile farkl klinik bulgular oluturabilir.2 En sk grlen klinik tablolar nefrotik sendrom, konjestif kardiyomyopati, duysal/motor ve/veya otonomik nropati ile hepatomegalidir.2
tn yava olumas, bu dnemde yaamn hastalk durumu nedeniyle kaybeden hastalar iin bir dezavantaj oluturmaktadr. Daha ksa srede daha yksek yant salanmas durumunda prognozun dzelebilecei dncesi ve dier bir plazma hcre hastal multipl myelomda otolog periferik hematopoetik kk hcre (OPKH) desteinde yksek doz tedavinin (YDT) etkili olduunun gsterilmesi, 1990l yllarda PAda bu tedavi yaklamnn uygulanmaya balamasna yol amtr. PAda ilk OPKH desteinde YDT Majolina ve ark ile Moreau ve ark tarafndan 1993 ylnda uygulanmtr.9,10 1996 ylnda Comenzo ve ark 5 hastalk serilerinde 3 hastada hematolojik ve klinik yant elde ettiklerini bildirdikten sonra, geniletilmi 25 hastalk serilerini 1998de yaynlamlardr.11,12 Kardiak, renal, hepatik, nropatik tutululu (15 hasta 1-2 organ, 10 hasta3 organ tutuluu), ortanca ya 48 (29-60) ve SWOG performans durumu 1-3 olan 25 hasta OPKH desteinde melfalan 200 mg/m2 ile tedavi edilmitir. lk 100 gnde tedavi ilikili lm (T) %20 olarak gerekleirken, ortanca 24 aylk izlem sresinde, tam hematolojik yant (THY) %62, toplam sa kalm oran %68 olarak saptanmtr. Yaayan 17 hastann 2/3nde tutulan organ fonksiyonlarnda ve performans durumlarnda anlaml dzelme belirlenmitir (organ yant). n planda kardiak tutulu varl ile 2den fazla organ tutuluu olmas olumsuz prognostik faktrler olarak bulunmutur. Yksek hematolojik ve organ yant, MPa gre anlaml olarak daha uzun yaam sresi eliinde performans durumu uygun, n planda kardiak ve 3den fazla organ tutuluu olmayan hastalarda OPKH desteinde YD melfalann (YDM) standart tedavi olarak dnlmesi gerektii nerilmitir.
PAun prognozu genellikle ktdr. Melfalan/ prednizolon (MP) kombinasyonu uzun yllar PAda standart tedavi protokol olarak kullanlmasna karn etkinlii 1-2 yllk ortanca yaam sresi ile kstldr.3,4 Kardiak tutuluu olanlarda prognoz daha kt olup 6 aydan ksadr. Mayo Kliniinde 1966-1987 arasnda tan alan 810 hastann ancak %5i 10 yln zerinde yaam sresi gstermitir.5 Tek bana veya kombinasyonda kolisinin PAda etkin olmad; daha youn kombinasyon kemoterapi rejimi VBMCPnin MPa stnlnn olmad, alfa-interferonun ek bir yarar salamad gsterilmitir.3,6,7 MP protokol ile PAlu hastalarn %20-30unda yant salanr.3,6,8 Yanta kadar geen ortanca sre yaklak 12 aydr. Yant salanan hastalarda yaam sresi, yantsz hastalara gre belirgin olarak daha uzundur (89 ve 15 ay).8 Yan-
30
Tablo 1. Primer amiloidozda otolog hematopoetik kk hcre nakli sonular

n Moreau 1998 13 Gertzl 200214 Skinner 200415 Chow 200516 Schonland 200517 Vesole 200618 Perfetti 200619 Goodman 200620 Sanchorawala 200721
T: tedavi ilikili lm THY: tam hematolojik yant OY: organ yant *ortanca
Tablo2. OHKHN ncesi deerlendirmede amiloid ilikili major organ tutuluu iin kriterler11,15,22
Kalb nterventrikler septum veya posterior duvar kalnl>12 mm nfiltratif kardiomyopati Diastolik disfonksiyon Konjestif kalp yetmezlii (>NYHA Snf 2: predominant kardiak tutulu) EKGde aklanamayan dk voltaj (<0.5 mV) Aritmi varl (nceden kardiak hastal olmayanlarda) >0.5 g/24 saat proteinri Kreatinin ykseklii stek d > %10 kilo kayb Aklanamayan diyare >4cm hepatomegali Alkalen fosfatazda 2 kat veya daha fazla art Gastrik atoni Semptomlar/nrolojik muayene/EMG Ortostatik hipotansiyon
T (%) THY (%) OY (%) Sakalm 43 14 13 0 7 18 14 23 14 36 36 51 45 48 25 50 40 67 50 83 48 34 27 40 4 ylda %57 2 ylda %70 5 ylda %47 4 ylda %75 2 ylda %89 3 ylda %56 yaam sresi 68 ay* yaam sresi 64 ay* yaam sresi 57 ay*
21 66 277 15 41 107 22 92 80
Bbrekler Gastrointestinal sistem-Karacier
Periferik/otonomik nropati
Ardk olarak gnmze kadar PAda OPKH desteinde YDT deneyimini yanstan ok sayda tek merkez, daha az sayda ok merkezli almalar yaynlanmtr (tablo 1).13-21 lk yaynlanan almalarda beklenmedik dzeyde, %20yi aan ilk 100 gnde transplant ilikili erken lmler ve ciddi boyutta toksisite ile karlalmas hasta seimine sk kriterler getirilmesine yol amtr. Transplant ilikili lmler, kalb, bbrekler, karacier ve gastrointestinal sistem ile periferik/otonomik sinir sisteminin deerlendirilmesi (tablo 2) temelinde amiloid ile tutulmu organ sistemlerinin says ve bu organlardaki fonksiyonel bozukluun derecesi ile sk ilikili bulunmutur. Comenzo ve arknn 25 hastalk serisinde, >3 organ tutuluu olan 10 hastann 4 ilk 3 ayda yaamn yitirirken, 1-2 organ tutuluu olan 15 hastann sadece birisi kaybedilmitir.11 Dember ve arknn 65 hastalk serisinde peritransplant dnemde yaamn kaybeden 6 hastann (%9) hepsinde 3 veya daha fazla organ sisteminde tutulu vard.23 ngiltereden bildirilen ok merkezli almada erken dnem lm oran %23 olup, tutulan organ says ile gl bir iliki gstermekteydi (p<0.0005).20 Drt veya 5 organ sistemi tutuluu olan 8 hastann hepsi, 3 organ tutuluu olan 17 hastann 6s erken dnemde kaybedilmitir. oklu-deiken analizde tutulan organ saysnn erken lm zerindeki etkisi devam etmitir. Buna karn Boston Grubunun 277 hastalk serisinde hastalarn yars 3 veya daha fazla organ tutuluuna sahipti ve erken mortalite %13 olup ounlukla kardiak nedenler ile ilikiliydi.15 Erken dnem lmlerin dier nemli nedeni n planda kardiak tutuluun varl olarak belirlenmitir. PAda ilk yaynlanan serilerden olan Saba ve arknn n planda kardiak tutuluu olan 11 hastay ieren almalarnda, 9 hasta
peritransplant dnemde gelien aritmiler, melfalan veya kk hcre infzyonu srasnda gelien hipotansiyon veya ani kardiak lm ile kaybedilmitir.24 Erken lmlerin %40-70nin kardiak nedenli olduu seriler bildirilmitir.11,15,25 Ekokardiografik incelemede interventrikler septumun (VS) 15 mm veya daha kaln olmasnn erken lm riski ile ilikili olduu ve bu durumun OPKHN iin rlatif bir kontrendikasyon olmas nerilmesine karn,26 Boston grubu VS kalnl 15 mm ve zerinde olan 26 yksek riskli hastaya uygulanan OPKHN ile hastalarn 3 ylda sa kalmn %40 olarak belirlemiler ve MP tedavisi ile 6 aydan ksa yaam sresi olan bu hasta grubu iin sonucun ok daha olumlu olduunu ve bu nedenle septal kalnln tek bana YDT iin engelleyici bir kriter olmamas gerektiini bildirmilerdir.25 T riskini artrd gsterilen dier faktrler hipotansiyon (sistolik kan basnc <90mmHg), kt performans durumu (ECOG>2), mobilizasyon srasnda %2den fazla kilo almdr.20,27,28 PAda OPKH desteinde YDT ile dier hastalklara gre belirgin yksek erken T yan sra nemli morbiditeye yol aan ve dier otolog nakil uygulamalarnda fazla gzlenmeyen zel toksisitelerle de karlalmtr. Yukarda belirtilen kardiak aritmiler (atrial fibrilasyon, flutter, AV blok, ventrikler aritmiler) yan sra uzun sreli parenteral beslenmeyi gerektiren ciddi gastrointestinal toksisite hastalarn %25inde gelimitir.26 Nakil sonras dnemde %5-20 orannda transfzyon gerektirecek gastrointestinal kanama, zellikle serum kreatinini >2 mg/dl olan hastalarda gelien diyaliz gerektiren akut bbrek yetmezlii, splenik rptr bildirilen dier nemli komplikasyonlardr.11,15,25,26,29
31
PAlu hastalar mortalite ve morbidite asndan sadece nakil sonras dnemde deil, mobilizasyon ve kk hcre toplama aamasnda da artm risk altndadrlar. Bu hastalar sv birikimi, dem, plevral effzyon, hipoksi ve ciddi hipotansiyon gelimesine eilimlidirler.25 Mobilizasyon sonras lmle sonlanan kalb yetmezliinde art, hepatik amiloidozlu hastada asit geliimi ve bbrek yetmezlii bildirilmitir..26 G-CSF ile mobilizasyon srasnda non-kardiak akcier demi ile kaybedilen ve otopside akcierde amiloid infiltrasyonu saptanan bir olgu tanmlanmtr.30 Siklofosfamid+G-CSF ile mobilize edilen hastalarda fatal sonlanan komplikasyonlar bildirilmesi nedeniyle tek bana G-CSF ile mobilizasyon nerilmesine karn, Perotti ve arknn PAda mobilizasyon ve kk hcre toplama ile ilikili 42 hasta ieren almalarnda G-CSF ile mobilizasyon yan sra, siklofosfamid+G-CSF ile mobilizasyon srasnda nemli bir toksisite gzlememilerdir.31 Yine de siklofosfamidin kardiotoksisitesinden kanmak iin tek bana G-CSF 10g/kg/gn, ikiye blnm dozda mobilizasyon uygulamas daha emniyetli olabilir. Bu seride aferez srasnda hastalarn %43nde asemptomatik, %2sinde semptomatik, %5inde ise yaam tehdit eden ve youn bakm izlemi gerektiren hipotansiyon gelimitir. Kk hcre toplama ileminin youn bakm koullar salanarak sk izlem altnda yaplmas nerilir. Gerek nakil ncesi gerek nakil sonras erken dnemde yksek morbidite ve mortalite riski nedeniyle PAda hasta seimine zel bir nem verilmi ve YDT iin uygunluk kriterleri gelitirilmitir (tablo 3).15 PAda YDT ile youn deneyimi olan Mayo Klinii ise daha sk kriterler nermitir. Total bilirubinin 3mg/dl stnde olmas, kardiak EF<%55 olmasn mutlak, serum kreatininin>2mg/dl, VS kalnlnn>15 mm, ya>60 ve 2den fazla major organ tutuluu olmasn rlatif kontrendikasyonlar olarak tanmlamlardr.26 Boston grubunun serisinde 65 ya st ve alt hasta gruplar arasnda
Tablo 3. OPKHN iin uygunluk kriterleri (Boston Grubu)15

Ya < 80 Kompanse kalp yetmezlii Kardiak EF >%40 Plevral effzyon olmamas Sistolik kan basnc > 90 mmHg O2 saturasyonu > %95 (oda havasnda) Performans durumu < 2 (nropatiye bal olmadka)
ortanca yaam sresi asndan bir fark saptanmamtr (4.9 ve 4.6 yl).15 Diyaliz tedavisine baml son dnem bbrek yetmezliinin de kontrendikasyon oluturmadn bildirmilerdir.25 Ancak 65 ya zeri veya kardiak EF %40-44 arasnda olan hastalarda melfalan dozunun 140 mg/m2 olarak modifiye edilmesini nermiler ve uygulamlardr.15 Boston grubu kendi kriterleri eliinde 701 PA tanl hasta gruplarnda, hastalarn %56sn (394 hasta) OPKHN eliinde YDT iin uygun bulmular ve 312 hastaya uygulamlardr.15 Buna karn Mayo Kliniinin kendi daha sk kriterleri eliinde 1983-1997 yllar arasnda tan konulan 1288 hastann sadece %16s kriterlere uygunluk gstermitir.26 OPHKH desteinde YDT uygulanan hastalarn yaklak %40-50sinde tam hematolojik ve klinik yant (organ yant) elde edilmitir.14-21 Ortanca yaam sresi 55-68 ay arasnda belirlenen OPKHN uygulanan hastalarda15,19-21 yaam sresini olumlu etkileyen en nemli faktrlerden birisi hematolojik tam yant (HTY) elde edilmesidir.11,15,25,32 Boston grubunun serisinde 1. ylda THY elde edilen hastalarn (%40) 5 ylda sa kalm oran %82 olup ortanca yaam sresine henz ulalamamken (> 8 yl), THY elde edilemeyen, ancak hemen hemen tm ksmi yantl olan hastalarn 5 ylda sa kalm oran %55, ortanca yaam sresi ise 5.2 yl olarak belirlenmitir (p<0.001).15 Son dnemde serum serbest hafif zincir (SHZ) lmnn yaplabilir olmas yant kriterlerine bu parametrenin de ilave edilmesine yol am, THY kriterlerine
Tablo 4. Hematolojik Tam Yant ve Klinik (organ) Yant Kriterleri 15,33

Hematolojik Tam Yant (1. ylda): 1) Kemik iliinde klonal plazma hcre artnn olmamas (immunhistokimya) 2) mmunfiksasyonda serum ve idrarda monoklonal protein yokluu 3) SHZ orannn normallemesi (yeni) Klinik (Organ) Yant (1. ylda): 1) Kalp: IVS kalnlnda >2 mm azalma, Kalp yetmezlii semptomlarnda dzelme, diretik kullanmakszn kalp yetmezliinde NYHA snfnda en az 1 derece (yeni 2) azalma (yeni EFda %20 dzelme) 2) Bbrek: 24 saatlik idrar proteininde 1 gm (yeni:0.5 gm) veya en az %50 azalma (Kr Klirensinde %25den fazla azalma olmakszn) 3) Karacier/G: Boyutunda 2 cm azalma, Alkalen fosfataz dzeyinde %50 azalma, diyarenin dzelmesi, kilo kaybnda stabilizasyon/alma 4) Sinir: Duysal nropatinin dzelmesi; ortostatik hipotansiyonun dzelmesi (yeni kriter: EMGde sinir iletim hznda dzelme)
32
SHZ orannn normal olmas eklenmi ve ksmi yant tanmlamas da yaplmtr.33 Organ yant deerlendirmelerinde de ksmi deiiklikler vardr. ngiltere serisinde SHZ eliinde THYl hastalarda ortanca yaam sresi, ksmi yantllara gre anlaml olarak daha uzun gereklemitir (7 ve 2.8 yl).20 SHZ eliinde yaplan yant deerlendirmesine gre Gertz ve arknn almasnda %33 THY, %38 ksmi HY elde edilmi, yant vermeyenlerde ortanca yaam sresi 40 ay olarak bulunurken, yantl hastalarda ortanca yaam sresine henz ulalamam; THYl hastalarda ksmi veya yantsz hastalara gre yaam sresi anlaml olarak daha uzun bulunmutur.32 Bu veriler yant eldesi kadar yantn derecesinin de yaam sresinde nemli olduunu gstermektedir. Bu almada YDT sonras SHZ dzeyi yaam sresi iin yksek derecede belirleyici ve normal dzeye gelmesi organ yant ve tam yant iin nemli bir prognostik gsterge olarak belirlenmitir. OPKHN sonras SHZ yantnn elde edilmesinin, yaam sresi hakknda THY elde edilmesi veya SHZ orannn normallemesinden daha iyi bir tanmlayc olabilecei; kardiak biyolojik gstergeler olan kardiak troponinler ile N-terminal pro-brain natriretik peptidin de prognostik belirleyiciler olarak kullanlabilecei gsterilmitir.34,35 PAda OPKHN ile ilikili en uzun sreli izlem ieren seri Boston Grubu tarafndan yaynlanmtr.36 10 yl veya daha uzun sre nce OPKH desteinde YDT uygulanan 80 hastann deerlendirilmesinde, 1 yldan fazla yaayan 63 hastada THY %51, tm 80 hasta iin ortanca yaam sresi 57 ay olarak saptanm; THY salanan hastalarda ortanca yaam sresine henz ulalmamken (>10 yl; 10 ylda sa kalm %53), salanamayanlarda ise 50 ay (10 ylda sa kalm %6) (p<0.001) olarak belirlenmitir. Uzun yaam sresinin en nemli belirleyicisi olan THY salanmasnda melfalan dozunun nemli olduu bildirilmitir.15,25 Melfalan 200mg/ m2 uygulanan hastalarda %45-56, 100-140 mg/ m2 uygulananlarda ise %33-35 THY salanmtr. Bu doz farkll yaam srelerine de yansmtr. Kappa HZli hastalarda anlaml olarak daha yksek dzeyde THY elde edilir grnmektedir.11,15,23 oklu organ tutuluu, n planda kardiak amiloidoz, otonomik nropati, karacier tutuluu olup olmamas yaam sresini etkileyen ilave faktrler olarak tanmlanmtr.11,15,20,25 n planda kardiak tutuluu olanlarda ortanca yaam sresi 1.6 yl,
olmayan hastalarda ise 6.4 yl olarak belirlenmitir (p<0.001).15 Hematolojik yant salanan hastalarda klonal plazma hcresinin ve sonu olarak amiloiditik HZ retiminin basklanmas, organlarda amiloid birikiminin durmasna ve sre ierisinde biriken amiloid fibrillerin rezorbsiyonuna yol aarak organ yantnn olumasn salar ve klinik dzelme gzlenir. OPKHN sonras 1. ylda organ yant hematolojik yant ile ilikilidir.15 THY salanan renal amiloidozlu hastalarda %71 renal yant elde edilirken, kardiak yant daha dk oranlarda (%40) gereklemektedir.23,27 PAa bal faktr X eksiklii olan hastalarda OPKHN sonras THY elde edilmesiyle faktr X dzeyi de dzelir.37 PAda OPKHN ncesi kemoterapi uygulamasnn ilave yarar salamad, hatta tedavide gecikmeye yol aarak hastalarn bir ksmnda YDT iin uygunluk durumunun kaybna yol aabilecei bildirilmitir. 38,39 OPKHNnin tan konulduktan sonra geciktirmeden uygulanmas nerilir. PAda OPKHN uygulamasnda, uygunluk kriterlerinin tanmlanmas ve bu kriterlere sk uyum, nakil srecinde hastaya multidisipliner yaklam, T oranlarnda dme, klasik MP tedavisine gre ok daha yksek THY ve organ yant ile yaam sresinde belirgin uzama salamtr. Ancak bu noktada, OPKHN uygulanan hastalarn seilmi hastalar olduu, bu hastalarn nispeten iyi prognozlu grupta yer ald ve alma sonularnn selection bias nedeniyle gerei yanstmayabilecei ne srlmtr. Dispenzieri ve ark, 1983-1997 yllar arasnda merkezlerinde tan konulan ve OPKHN iin uygunluk kriterlerini tayan, ancak YDT ile tedavi edilmeyen hastalar deerlendirmiler; toplam 1288 hastadan uygunluk kriterlerine uyan 229 hastann ortanca yaam sresini 42 ay, 5 ve 10 ylda sa kalm oranlarn %36 ve %15 olarak tm hastalar iin beklenen 18 aylk ortanca yaam sresine gre daha iyi bulmulardr.22 Bu hastalar rlatif olarak daha iyi riskli bir hasta populasyonunu oluturmaktadr. Ancak hastalarn zellii nedeniyle PAlu hastalarda prospektif randomize alma yapmak kolay deildir. Bu nedenle yine ayn grup bir olgukontrol karlatrmal alma ile OPKHN eliinde YDTnin PAda yerini belirlemeye almlardr. Birebir benzer zellik tayan, OPKHN uygulanan ve uygulanmayan 63er hastann deerlendirilmesinde, 1, 2, 4 ylda toplam sa kalm oranlar OPKHN kolunda anlaml olarak daha yksek bulunmutur (4 ylda OPKHN yaplanlarda %71, yaplmayan hastalarda % 41 sa kalm, p<0.001).40 Bu bulgu son
33
dneme kadar, seilmi hastalarda OPKH desteinde YDTnin PAda etkinliini gsteren en gl veri olarak kabul edilmitir. Ancak 2007de yaynlanan Fransz Myelom Grubunun melfalan/dekzametazon ile YD melfalann etkinliini karlatran prospektif, randomize, ok merkezli almasnda intent-totreat bazl deerlendirmede, ortanca 3 yllk izlem sresinde YDM uygulanan grupta ortanca yaam sresi 22.2 ay olarak gerekleirken, standart doz melfalan/yksek doz dekzametazon kolunda 56.9 ay (p=0.04) olarak almann beklentisinin tersine bir sonu alnmtr.41 Her iki kola 50 hasta alnan bu almada yer alan hastalar incelendiinde, batan YDM grubu iin dezavantaj yaratan bir hasta seimi olduunu dndrmektedir. Bu almaya kadar yaplan almalar sonucu elde edilen veriler ile OPKH desteinde YDM tedavisi iin uygun olmad tanmlanan ve ok yksek nakil ilikili lm riski bulunan hastalarn almaya dahil edildii (YDM grubunda: NYHA snf 3-4 konjestif kalb yetmezlii: 6 hasta; 3 organ tutuluu: 12 hasta; >4 organ tutuluu: 6 hasta; Sol ventrikl EF %30-50: 6 hasta; IVS>15mm: 15 hasta; toplam yksek riskli hasta: 20) grlmektedir. Bu hasta grubundan beklenebilecei gibi, YDM grubunda 10 hasta OPKHN ncesi (1 hasta mobilizasyon ncesi, 4 hasta srasnda, 5 hasta sonrasnda) yaamn kaybetmi, toplam 13 hastaya (%26) YDM tedavisi uygulanamamtr. Melfalan/dekzametazon grubunda ise tedavi uygulanamayan hasta says 7 (5 lm; 1 hasta ise YDM ald iin) dir. OPKHN uygulanabilen 37 hastada 100 gnlk lm oran %24 (9 hasta) dr. Hematolojik ve organ yant oranlar ile yksek ve dk riskli hasta gruplarnn 3 ylda sa kalm oranlar arasnda anlaml bir fark bulunamamtr. YDM grubunda dk riskli hastalar (IVS<15mm, EF>%55, kreatinin<2mg/dl, bilirubin<2mg) iin 3 ylda beklenen sa kalm oran, nceki almalara gre olduka dk (%58) bulunmutur (melfalan/dekzametazon grubunda %80). Nakil iin uygun olmayan hastalarn yksek oranda olmas (melfalan/dekzametazon grubu iin selection bias), yksek riskli hastalar ve olaslkla uzmanlamam merkezlerde uygulama (29 merkezde 50 hasta) ilikili yksek T oran nedeniyle bu almann sonular ihtiyatla yorumlanmaldr. YDTnin daha nce tanmlanm hasta gruplarnda stnlnn olup olmadn gstermek iin daha uygun planlanm, daha geni apl prospektif randomize almalara gereksinim vardr. PAda, myelomda etkinlikleri gsterilmi yeni ajanlar talidomid, lenalidomid ve bortezomib ile ilikili almalar devam etmektedir. zellikle bor-
tezomib dekzametazon ile kombinasyonda yksek riskli bir hasta grubunda %94 orannda hematolojik yant (%44 THY) salayarak olduka mit verici bir etkinlik gstermitir.42 Gnmzde yeni, etkili alternatif tedavi protokollerinin varlnda (melfalan/dekzametazon), PAda OPKH desteinde YDTnin ancak ok sk kriterler eliinde seilmi dk risk grubu hastalarda (kardiak, 2 organdan fazla tutuluu ve bbrek yetmezlii olmayan, performans durumu ECOG 1-2) ve uzmanlam merkezlerde uygulanmas nerilir. KAYNAKLAR
1. Kyle RA, Linos A, Beard CM., et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood 1992;79:1817-22. 2. Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. Br J Haematol 2004;125:681-700. 3. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR., et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 1997;336:1202-7. 4. Skinner M, Anderson J, Simms R., et al. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicine only. Am J Med 1996;100:290-8. 5. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR., et al. Et al. Long term survival (10 years or more) in 30 patients with primary amyloidosis. Blood 1999;93:1062-6. 6. Gertz MA, Lacy MQ, Lust JA, et al. Prospective randomized trial of melphalan and prednisone versus vincristine, carmustine, melphalan, cyclophosphamide, and prednisone in the treatment of primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 1999;17:262-7. 7. Gertz MA, Kyle RA Phase II trial of recombinant interferon alfa-2 in thr treatment of primary sistemic amyloidosis. Am J Hematol 1993;44:125-8. 8. Gertz MA, Kyle RA, Greipp PR. Response rates and survival in primary sistemic amyloidosis. Blood 1991;77:257-62. 9. Majolino I, Marceno R, Pecoraro G, et al. High-dse therapy and autologous transplantation in amyloidosis-AL. Haematologica 1993;78:68-71. 10. Moreau P, Milpied N, de Faucal P et al. High-dose melphalan and autologous bone marrow transplantation for systemic AL amyloidosis with cardiac involvement. Blood 1996;87:3063-4. 11. Comenzo RL, Vosburgh E, Simms RW, et al. Doseintensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients. Blood 1996;88:2801-6. 12. Comenzo RL, Vosburgh E, Falk RH, et al. Doseintensive melphalan with blood stem-cell support for the treatment of AL (amyloid light-chain) amyloidosis: survival and responses in 25 patients. Blood. 1998;91:3662-70. 13. Moreau P, Leblond V, Bourquelot P, et al. Prognostic factors for survival and response after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in systemic AL amyloidosis: a report on 21 patients. Br J Haematol 1998u;101:766-9.
34
14. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Stem cell transplantation for the management of primary systemic amyloidosis. Am J Med 2002;113:549-55. 15. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. Highdose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 2004;140:85-93. 16. Chow LQM, Bahlis N, Russell J, et al. Autologous transplantation for primary systemic AL amyloidosis is feasible outside a major amyloidosis referral centre: the Calgary BMT Program experience. Bone Marrow Transplant 2005;36:591-6. 17. Schonland SO, Perz JB, Hundemer M, et al. Indications for high-dose chemotherapy with autologous stem cell support in patients with systemic amyloid light chain amyloidosis. Transplantation. 2005;80(1 Suppl):S160-3. 18. Vesole DH, Perez WS, Akasheh M, et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with primary systemic amyloidosis: a Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Mayo Clin Proc 2006l;81:880-8. 19. Perfetti V, Siena S, Palladini G, et al. Long-term results of a risk-adapted approach to melphalan conditioning in autologous peripheral blood stem cell transplantation for primary (AL) amyloidosis. Haematologica 2006;91:1635-43. 20. Goodman HJB, Gillmore JD, Lachmann HJ, et al. Outcome of autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis in the UK. Br J Haematol 2006;134:417-25. 21. Sanchorawala V, Skinner M, Quillen K, et al. Longterm outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem-cell transplantation. Blood. 2007 Nov 15;110(10):3561-3. 22. Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol 2001;19:3350-6. 23. Dember LM, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. Effect of dose-intensive intravenous melphalan and autologous blood stem-cell transplantation on al amyloidosis-associated renal disease. Ann Intern Med 2001;134:746-53. 24. Saba N, Sutton DM, Ross HJ, et al. High treatmentrelated mortality in cardiac amyloid patients undergoing autologous stem cell transplant. Bone Marrow Transplant 1999;24:853-5. 25. Sanchorawala V, Wright DG, Seldin DC, et al. An overview of the use of high-dose melphalan with autologous stem cell transplantation for the treatment of AL amyloidosis. Bone Marrow Transplant 2001;28:637-42. 26. Gertz MA, Lacy MQ, Gastineau DA, et al. Blood stem cell transplantation as therapy for primary systemic amyloidosis (AL). Bone Marrow Transplant 2000;26:963-9. 27. Mollee PN, Wechalekar AD, Pereira DL, et al. Autologous stem cell transplantation in primary systemic amyloidosis: the impact of selection criteria on outcome. Bone Marrow Transplant 2004;33:271-7. 28. Leung N, Leung TR, Cha SS, et al. Excessive fluid accumulation during stem cell mobilization: a novel prognostic factor of first-year survival after stem cell transplantation in AL amyloidosis patients. Blood 2005;106:3353-7.
29. Worel N, Schulenburg A, Mitterbauer M, et al. Autologous stem-cell transplantation in progressing amyloidosis is associated with severe transplant-related toxicity. Wien Klin Wochenschr 2006;118:49-53. 30. Gertz MA, Lacy MQ, Bjornsson J, Litzow MR. Fatal pulmonary toxicity related to the administration of granulocyte colony-stimulating factor in amyloidosis: a report and review of growth factor-induced pulmonary toxicity. J Hematother Stem Cell Res 2000;9:635-43. 31. Perotti C, Del Fante C, Viarengo G, et al. Peripheral blood progenitor cell mobilization and collection in 42 patients with primary systemic amyloidosis. Transfusion 2005;45:1729-34. 32. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Effect of hematologic response on outcome of patients undergoing transplantation for primary amyloidosis: importance of achieving a complete response. Haematologica 2007;92:1415-8. 33. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol 2005;79:319-28. 34. Dispenzieri A, Lacy MQ, Katzmann JA, et al. Absolute values of immunoglobulin free light chains are prognostic in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation Blood 2006;107:3378-83. 35. Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, et al. Prognostication of survival using cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation. Blood 2004;104:1881-7. 36. Sanchorawala V, Skinner M, Quillen K, et al. Longterm outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem-cell transplantation. Blood 2007;110:3561-3. 37. Choufani EB, Sanchorawala V, Ernst T, et al. Acquired factor X deficiency in patients with amyloid light-chain amyloidosis: incidence, bleeding manifestations, and response to high-dose chemotherapy. Blood. 2001 Mar 15;97(6):1885-7. 38. Sanchorawala V, Wright DG, Seldin DC, et al. Highdose intravenous melphalan and autologous stem cell transplantation as initial therapy or following two cycles of oral chemotherapy for the treatment of AL amyloidosis: results of a prospective randomized trial. Bone Marrow Transplant. 2004;33:381-8. 39. Perz JB, Schonland SO, Hundemer M, et al. Highdose melphalan with autologous stem cell transplantation after VAD induction chemotherapy for treatment of amyloid light chain amyloidosis: a single centre prospective phase II study. Br J Haematol 2004;127:543-51. 40. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood. 2004;103:3960-3. 41. Jaccard A, Moreau P, Leblond V, et al. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med 2007;357:1083-93. 42. Kastritis E, Anagnostopulos A, Roussou M, et al. Treatment of light chain amyloidosis with the combination of bortezomib and dexamethasone. Haematologica 2007;92:1351-8.
35
Allojeneik HKHTde Kan Bankas Destei, Zor Olgular

hsan Karadoan
Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Antalya
nmzde kk hcre nakilleri malign olan veya olmayan birok hastaln tedavisinde sklkla kullanlan nemli tedavi seeneklerinden biridir. Bu ilemin doas gerei kk hcre nakli alclarna yksek dozlarda kemo/radyoterapi uygulanmakta ve nakil sonras engraftman gerekleene kadar hastalar sitopenik bir dnemden gemektedir. Sitopenilerin derecesi ve sresi kk hcre naklinin tipi, myeloablatif olup olmamas, elik eden dier hastalklar ve komplikasyonlar, primer hastaln tipi ve durumu gibi birok faktre bal olarak deikenlik gstermektedir. Bu dnem boyunca hastalarn nemli bir ksm kan bileenlerine gereksinim duymaktadr ve yaplan kan bileeni transfzyonlarnn sitopenik dnemin atlatlmasnda yaamsal destek salad bilinmektedir.
fzonu yapld gz nne alnrsa % 1 gibi dk bir orann bile binlerce hasta anlamna gelecei aktr. Transfzyon pratii ve kan bankaclnn standartlara uygun bir ekilde uyguland gelimi lkelerde transfzyona bal akut lm oranlar yzbinde 1-2 orannda bildirilmektedir (2). Ancak, transfzyon reaksiyonlarnn byk ounluunun yaam tehdit edebilme potansiyeli olduundan iyi retim ve transfzyon uygulamalarnn tam yaplamamas durumunda mortalite oranlarnn nemli lde artabilecei unutulmamaldr. Transfzyon reaksiyonlar ortaya k zamanna gre erken ve ge dnem reaksiyonlar olarak 2 gruba ayrlmaktadr. Transfzyon srasnda veya sonrasndaki saatlerde aa kan yan etkiler erken dnem, transfzyondan gnler, haftalar ya da yllar sonra aa kan yan etkiler ise ge dnem reaksiyonlar olarak adlandrlmaktadr. Ek olarak transfzyon reaksiyonlar olu mekanizmalarna gre immnolojik transfzyon reaksiyonlar ve immnolojik olmayan transfzyon reaksiyonlar eklinde de snflandrlab ilmektedir. mmnolojik reaksiyonlarn ou transfze edilen eritrosit, trombosit, lkosit veya plazma proteinlerinde bulunan yabanc antijenlerin alclarda antikor retimini uyarmas ile olumaktadr. Bu ekilde oluan alloimmnizasyon ileri dnemlerde yaplan transfzyonlar ile bu antijenlerin tekrar sunumu srasnda eitli immn rekasiyonlarn ortaya kmasna neden olmaktadr. nemli immnolojik transfzyon reaksiyonlar arasnda eritrosit antijen uyumsuzluunun yol at hemolitik reaksiyonlar; lkosit ve trombosit antijenlerinin yol at ate ve pulmoner reaksiyonlar; plazma
Ancak kan bileeni desteine gereksinimi olan tm hastalarda yaplan transfzyona bal ciddi yan etkiler gzlenebilmektedir. Kan ve kan bileenlerinin infzyonuna bal oluan her trl yan etki transfzyon reaksiyonu olarak adlandrlmaktadr (Tablo I). Transfzyonuna bal gelien yan etkilerin skl % 1-6 arasnda deimektedir (1). Sk ve fazla sayda transfzyon almak zorunda kalan hastalarda yan etkiler daha ok izlenmekte ve bu oran hematoloji ve onkoloji hastalarnda % 10 dzeylerine kadar kmaktadr. Oluan yan etkilerin nemli bir blm hafif ve orta iddette seyredip nemli bir sekel brakmazken transfzyon sonras yaam tehdit eden ve lmle sonulanabilen komplikasyonlar da izlenebilmektedir. Yaam tehdit eden reaksiyonlarn orannn dk olmas klinisyenleri yanltmamaldr; nk, ylda sadece lkemizde 2 milyonun zerinde kan ve kan komponenti trans-
36
Tablo I. Transfzyon reaksiyonlarnn snflandrlmas.

I- MMNOLOJK TRANSFZYON REAKSYONLARI a. i. ii. b. c. d. e. f. g. Hemolitik transfzyon reaksiyonlar Erken dnemde gzlenen hemolitik transfzyon reaksiyonlar Ge dnemde gzlenen hemolitik transfzyon reaksiyonlar Hemolitik olmayan transfzyona bal ate reaksiyonlar Transfzyona bal akut akcier hasar rtiker ve anaflaktik reaksiyonlar Transfzyona bal graft versus host hastal Transfzyon sonras izlenen purpura mmnmodlasyon
Tablo II. Major ABO uyumsuz kk hcre nakillerinde myeloablasyondan engraftman oluana kadar geen dnemde kan bileenleri destei.
Kan Grubu Alc O O A B O Ba A B AB AB AB O O A B O Eritrositler A B AB AB AB Trombositler 1. seenek 2. seenek 3. seenek AB AB A, B B, A A,B B, O A, O O O O A, AB B, AB AB AB AB Plazma
II- MMNOLOJK OLMAYAN TRANSFZYON REAKSYONLARI a. b. c. d. e. Metabolik deiiklikler (Hiperkalemi, Sitrat Toksisitesi) Hipotermi Dolam yklenmesi Transfzyona bal hemosiderozis Mikroagregatlar ve pulmoner emboli
III- TRANSFZYONUN ENFEKSYZ KOMPLKASYONLARI a. Transfzyonla bulaan bakteri ve parazit enfeksiyonlar b. Transfzyonla bulaan virus enfeksiyonlar c. Transfzyonla bulaan prion hastalklar
proteinleri veya transfzyon materyalinden kaynaklanan soluble antijenlerin yol at allerjik veya anaflaktik reaksiyonlar; zellikle immn sistemi baskl kiilerde ba kaynakl lenfositlerin yol at graft versus host hastal yer almaktadr (Tablo I). mmn olmayan transfzyon reaksiyonlar ise daha ok kimyasal veya fiziksel etmenler ile ya da kontamine olan enfeksiyon ajanlar ile ortaya kmaktadr (Tablo I). Kk hcre nakli alclarna da kan bileeni transfzyonu yapld zaman tm bu yan etkilerle karlalabilecei bilinmeli ve olas riskleri en aza indirebilmek iin transfzyon pratiinde nerilen tm kurallara titizlikle uyulmasna byk zen gsterilmelidir. Ek olarak kk hcre nakli uygulamalar srasnda ilemin doasndan kaynaklanan baz zel durumlarn olduu da bilinmeli ve aada daha detayl olarak ele alnacak bu konulara da transfzyon pratii asndan dikkat edilmelidir. Kk hcre nakli uygulamalar transfzyon pratii asndan dnem iinde incelenebilir: 1- Nakil ncesi dnem, 2- Nakil dnemi, 3- Nakil sonras dnem Kk hcre nakilleri srasnda alc ve ba arasnda kan gruplar arasnda farkllklar olabilmekte ve yaplan kk hcre nakli sonrasnda engraftman gerekleince alcnn kan hcreleri
ba kaynakl kan hcreleri ile yer deitirmekte ve bunun sonucu olarak alcnn kan grubu da deimektedir (3). Gei dnemi boyunca ise dolamda hem alc hem de ba kaynakl hcreleri deien oranlarda birlikte grmek mmkn olmaktadr. Kiilerde kendinde olmayan antijenlere kar doal veya uyar ile gelien antikorlarn varl da gz nne alnnca kan bileenlerinin nakli ve uygunluu asndan kompleks bir yap sz konusu olmakta ve transfzyon uygulamalar asndan kk hcre nakillerine zel uygulamalar gerekebilmektedir (4). Nakil ncesi dnemde alclara uygulanacak transfzyon uygulamalar asndan herhangi bir hematoloji/onkoloji hastasndan farkllk gstermemektedir. Alloimnizasyon riskini azaltarak olas bir naklin baar orann azaltmamak iin aile bireylerinin kan bileeni bas olarak kullanlmamas, transfzyona bal gelien graft versus host hastal (TA-GVHD), immnmodlasyon ve mikrokimerizm gibi immnolojik yan etkilerin nlenebilmesi iin kan bileenlerinin nlanarak verilmesi, CMV serolojik durumuna uygun bileen seilmesi ve lkositi azaltlm/arndrlm bileenlerin tercih edilmesi bu dnemde zellikle dikkat edilmesi gereken transfzyon uygulamalar olarak karmza kmaktadr. Engraftman oluuncaya kadar geen nakil dneminde ise en nemli sorunlar alc ve ba arasnda var olan kan grubu farkllklar nedeni ile karmza kmakta ve gerek oluabilen hemolitik yan etkiler gerekse uygun kan bileenlerinin seimi konusunda nemli sknt ve farkllklar izlenebilmektedir. Nakil sonras dnemde ise engraftmann tmyle ba kkenli olarak salanmas ve alc kaynakl hcrelerin tmyle elemine edilmi olmas durumunda transfzyon pratii asndan ek bir problem olmamakta ve kan bileeni destei gerek-
37
Tablo III. Minr ABO uyumsuz kk hcre nakillerinde myeloablasyondan engraftman oluana kadar geen dnemde kan bileenleri destei.
Kan Grubu Alc A B AB AB AB Ba O O O A B O O O A B Eritrositler A B AB AB AB Trombositler 1. seenek 2. seenek 3. seenek AB AB A, B A, B B, A B, O A, O O O O A, AB B, AB AB AB AB Plazma
Tablo IV. ift ynl ABO uyumsuz kk hcre nakillerinde myeloablasyondan engraftman oluana kadar geen dnemde kan bileenleri destei.
Kan Grubu Alc A B Ba B A O O Eritrositler AB AB Trombositler 1. seenek 2. seenek 3. seenek A, B B, A O O AB AB Plazma
A grubu bir alcya B veya O grubu badan; B grubu bir alcya A veya O grubu bir badan nakil yaplmas. ift ynl (major + mimr) kan grubu uyumsuzluunda alcya sunulan hem yabanc bir ABO kan grubu antijeni hem de yabanc bir ABO izohemaglutinin sz konusudur. rnein; A grubu bir alcya B grubu badan; B grubu bir alcya A grubu bir badan nakil yaplmas. Major kan grubu uyumsuzluklarna % 20, minr kan grubu uyumsuzluklarna % 22-24, ift ynl uyumsuzlua ise % 1-2 oranlarnda rastland rapor edilmektedir (5). Kk hcre nakli sonras erken dnemde gelien immn hemoliz balca iki mekanizma ile olumaktadr: 1- alcda nceden var olan izohemagltininlerin hedef eritrositleri paralamas 2- alcya geen ba kaynakl lenfositlerin yabanc antijenler ile karlamas sonras nakilden 1-2 hafta sonra izohemagltinin retmeleri. Birinci mekanizmaya bal immn hemoliz daha ok major ve ift ynl uyumsuzluklarda oluurken, ikinci mekanizmann yol at hemoliz daha ok minr uyumsuzluklarda izlenmektedir (4-6). Major ABO uyumsuzluunda var olan alc kaynakl izohemagltininler alc retime devam ettii srece hedef hcrelerde hemolize devam etmektedir. Kan grubu antijenleri erken dnemde eritroid progenitr hcrelerin (BFU-E) yzeyinde eksprese olduklarndan alcda var olan izohemagltininler ile eritroid progenitr hcreler paralanabilirler ve bu durum eritroid engraftmann gecikmesine veya saf eritroid aplazi izlenmesine yol aabilir (4-6). Nitekim yaplan aratrmalarda major ABO uyumsuz nakiller sonrasnda eritroid engraftman
sinimi olmas durumunda standart uygulamalara gre karar verilebilmektedir. Allojenik nakiller sonras immn sistemin yeniden yaplanmasnn tamamlanmas aylar srebildii iin bu dnemde de nakil ncesi dnemde olduu gibi nlanm, lkositi azaltlm bileenlerin tercih edilmesi ve CMV serolojik durumunun gz nnde bulundurulmas yararl olacaktr. Kan Grubu Uyumsuz Kk Hcre Nakilleri Kan grubu antijenlerini (ABO, Rh, minr gruplar) kodlayan genler HLA dan bamsz olarak farkl kromozomlarda yer aldklar iin HLA uyumlu kk hcre nakillerinde alc ve ba arasnda kan grubu uyumsuzluklar olabilmektedir. Kardeler aras yaplan nakillerde % 30-40 orannda ABO gruplar arasnda farllklar izlenmekte ve akraba-d yaplan kk hcre nakillerinde bu oran daha da yksek bulunmaktadr (4,5). Alc ve ba arasnda kan grubu farkllnn olmas nakil dneminde baz sorunlara yol asa da nakil iin bir engel tekil etmemektedir. Alc ile ba arasndaki kan grubu farkllklar major, minr ve ift ynl olmak zere grupta snflandrlmaktadr: Major kan grubu uyumsuzluunda alcya sunulan yabanc bir ABO kan grubu antijeni sz konusudur. rnein; O grubu bir alcya A, B veya AB kan grubu olan bir badan; A grubu bir alcya B veya AB grubu badan; B grubu bir alcya A veya AB grubu bir badan nakil yaplmas. Minr kan grubu uyumsuzluunda alcya sunulan yabanc bir ABO izohemaglutinin sz konusudur. rnein; AB grubu bir alcya A, B veya O kan grubu olan bir badan;
38
sresi ortalama 32 gn civarnda bulunurken bu srenin ABO uyumlu nakillerde 21 gn gibi daha ksa olduu izlenmektedir (7,8). Ayrca major ABO uyumsuz nakillerde kan bileeni transfzyonu orann da 2 kat fazla olduu bildirilmektedir (7,8). Son yllarda giderek artan oranda yaplmakta olan dk younluklu kk hcre nakillerinde myeloablasyon hedeflenmedii iin alc kaynakl hcreler daha uzun sre yaayabilmektedir. Bu nedenle eritroid hcre engraftmannn myeloablatif rejimlere gre daha ge gerekletii (100 gne kar 40 gn) rapor edilmektedir (9,10). Benzer ekilde major ABO uyumsuz myeloablatif nakillerde saf eritroid aplazi skl % 5-7 orannda bildirilirken, doz azaltlm nakillerde bu orann % 16-32 gibi daha yksee kt izlenmektedir (8-10). Major ABO uyumsuzluunun myeloid, megakaryositik engraftman, greft reddi veya GVHD skl zerine bir etkisinin olduu gsterilmemitir (4). Major ABO uyumsuz nakillerde akut hemolizi nlemek iin kk hcre rnlerinden eritrositlerin uzaklatrlmas ve alcda var olan izohemagltininlerin azaltlmas balca hedef olarak karmza kmaktadr. Yksek oranda eritrosit ieren kemik ilii rnlerinden eritrositler manel yntemlerle veya aferez teknolojisi kullanlarak yaplabilir. Periferik kk hcre rnleri ile aferez teknolojisi ile topland iin normalde beklenen eritrosit bula olduka dktr. Kk hcre ieriinde temel hedef eritrosit bulann 10 mL den az olmasdr. Minr ABO uyumsuz nakillerde de kk hcre rn iinde bulunan pasif izohemagltininler alcnn eritrositlerini paralayarak akut hemolize yol aabilirler. Bu nedenle kk hcre infzyonu ncesi donr plazmasnn uzaklatrlmas yararl olabilir. Gecikmi tip immnhemolitik reaksiyonlar daha ok minr ABO uyumsuz nakillerde 5 ile 14 gn sonra geliebilmektedir (11). Nadiren ar veya lmcl olabilen bu reaksiyonlardan kk hcre rn ile birlikte verilen B lenfositlerin alc eritrositlerine kar izohemagltinin retmeleri sorumludur. Periferik kk hcre nakillerinde daha fazla B hcresi transfer edildii ve bu hcrelerin mobilizasyon srasnda kullanlan G-CSF nedeni ile artm T hcre sitokinlerinin uyarm altnda daha aktif olduu gz nne alnnca kemik ilii nakillerine gre daha fazla gecikmi tip immn hemolitik reaksiyona yol amas beklenebilir. ABO dnda alc eritrositlerinde bulunan Rh, Jka, Kidd ve Lewis kan grubu antijenlerine kar da gecikmi tip ba kaynakl immn hemolitik reaksiyonlar rapor edilmitir (12).
Ba kaynakl izohemagltininler alcda ne kadar erken dnemde ve hzl geliirse aa kan reaksiyonun iddeti de o kadar ar olabilir. Gecikmi tip immnhemolitik reaksiyonlar major ABO uyumsuz nakillerden sonra da grmek mmkn olabilir. Eer alcda bulunan izohemagltinin retimi uzun sreli devam ederse yeni oluan ba kaynakl eritrositler paralanabilir. Ar hemoliz beklenmemekle birlikte daha ok eritroid engraftmanda gecikme eklinde kendini gstermektedir. Saf eritroid aplazi de izlenebilmektedir. Doal olarak alc hcrelerinin daha uzun dnem yaad dk younluklu nakillerde daha sk izlenmektedir (9). GVHD proflaksisinde kullanlan ilalarnda nemi zerinde durulmaktadr. Siklosporin B hcreleri fazla etkilemedii iin siklosporinin tek bana veya sadece steroid ile birlikte kullanld proflaksilerde daha sk izlenmektedir. Siklosporin + methotreksat veya mycofenelate (MMF) kullanlan rejimlerde daha az izlenmektedir (13). GVHD gelien alclarda alc kaynakl izohemagltininlerin daha ksa srede dolamdan kaybolduu izlenmektedir. Hemoliz Riskinin Azaltlmas ve Transfzyon Destei Major uyumsuz nakillerde kk hcre rnn vermeden nce eritrositlerin azaltlm olmas gerekmektedir. Eer alcnn anti-A ve/veya antiB titresi 1/256 dan bykse nakil ncesi plazma deiimi yaplarak alcda izohemagltinin titresinin drlmesi hedeflenir. Bu ileme nakilden 3-4 gn nce balanmas ve rebound olayn engellemek iin beraberinde immnspressif tedavinin de balanm olmas nerilir. Ayrca ba uyumlu plazma transfzyonlar yaplarak da alcda antikor titresinin azaltlmas salanabilir. Antikor titresinin 1/16 nn altna indirilmesi hedeflenir. Eritrosit gereksinimi olunca O grubu eritrositler tercih edilir ve alcda antikor kaybolup alcnn kan grubu ba grubuna dnnceye kadar O grubuna devam edilir. Trombosit ya da plazma gereksinimi olunca ba uyumlu bileenler tercih edilir. Eer baka bir grup verilmesi planlanyorsa bileenden plazma uzaklatrlmaldr (4,5,14). Minr uyumsuz nakillerde kk hcre rnn vermeden nce eer rndeki izohemagltinin titresi 1/128 den bykse rnde bulunan plazma uzaklatrlmaldr. Nakilden nce alcya O grubu ile eritrosit transfzyonu ve/veya eritrosit deiimi yaparak alc eritrositlerinin % 30 un altna indirilmesi salanabilir. Trombosit ve plazma verilecei
39
zaman alc eritrositlerine kar izohemagltinin iermeyen bileenler tercih edilir (4,5,14). ift ynl uyumsuzluklarda kk hcre rnnde hem eritrosit hem de plazma azaltm yaplmaya allr. O grubu ile transfzyon ve/veya eritrosit deiimi yaplarak alc eritrositleri dile edilir. Eer alcda yksek titrede (> 1/256) izoantikor varsa plazma deiimi uygulanr. Gereksinim durumunda nakil ncesi ve sonrasnda AB plazma ve trombositler tercih edilir (4,5,14). Eer Rh negatif bir alcya Rh pozitif bir nakil yaplacaksa ve alcda anti-Rh varsa kk hcre rnnde eritrosit azaltlmas ve/veya alcda plazma deiimi ile antikor titresinin drlmesi yoluna gidilebilir. Rh pozitif bir alcya Rh negatif bir nakil yaplacak ise alloimmnizasyonu engellemek iin anti-Rh immngloblin (Rhogam) verilebilir. Saf eritroid aplazi gelien olgularda eitli tedavi yntemleri denenmektedir. Gnmzde yaynlanm 50 den fazla olgu bulunmakta ve saf eritroid aplazi dneminin 3 ay ile 5 yl arasnda deien srelerde devam edebilecei bildirilmektedir. Siklosporin dozunun azaltlmas, eritropoetin, steroid, ATG verilmesi, plazma deiimi yaplmas, DLI infzyonu ve rituximab etkili olduu bildirilen tedaviler arasndadr (15). Sonu olarak, kk hcre nakli yaplan olgularda kan bileeni transfzyonu desteinin genel transfzyon pratii uygulamalarn kapsamakla birlikte nemli farkllklar olduu bilinmelidir. Youn immnspresyon altnda olan bu hasta grubunda kan bileenlerinin nlanarak verilmesi, akraba balardan kanlmas, lkosit azatlm/ arndrlmas yaplm bileenlerin tercih edilmesi ve CMV serolojik durumunun gz nnde bulundurulmas nem tamaktadr. Ayrca kan grubu uyumsuzluklarnn bilinerek transfzyon desteinin farkl nakil dnemlerine gre zenle seilmesi ve hemolitik olaylar asndan alclarn nakil dnemince yakn takibi gerekmektedir. KAYNAKLAR
1. Heddle, NM, Klama, LN, Griffith, L, et al. A prospective study to identify the risk factors associated with acute reactions to platelet and red cell transfusions. Transfusion 1993; 33:794 2. Williams LM, Lowe S, Lowe EM, et al. Serious hazards of transfusion (SHOT) initiative: analysis of the first two annual reports. Br Med J 1999;319(7201):16-9 3. Buckner CD, Clift RA, Sanders JE, Williams B, Gray M, Storb R, Thomas ED.ABO-incompatible marrow transplants.Transplantation. 1978 Oct;26(4):233-8.
4. Rowley SD, Liang PS, Ulz L.Transplantation of ABOincompatible bone marrow and peripheral blood stem cell components. Bone Marrow Transplant. 2000 Oct;26(7):749-57. 5. Stussi G, Muntwyler J, Passweg JR, Seebach L, Schanz U, Gmr J, Gratwohl A, Seebach JD. Consequences of ABO incompatibility in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2002 Jul;30(2):87-93. 6. Sokol RJ, Stamps R, Booker DJ, Scott FM, Laidlaw ST, Vandenberghe EA, Barker HF. Posttransplant immune-mediated hemolysis. Transfusion. 2002 Feb;42(2):198-204. 7. Warkentin PI, Yomtovian R, Hurd D, Brunning R, Swanson J, Kersey JH, McCullough J. Severe delayed hemolytic transfusion reaction complicating an ABO-incompatible bone marrow transplantation. Vox Sang. 1983;45(1):40-7. 8. Sniecinski IJ, Oien L, Petz LD, Blume KG. Immunohematologic consequences of major ABO-mismatched bone marrow transplantation. Transplantation. 1988 Mar;45(3):530-4. 9. Worel N, Kalhs P, Keil F, Prinz E, Moser K, Schulenburg A, Mitterbauer M, Mannhalter C, Mayr WR, Schwarzinger I, Hcker P, Lechner K, Greinix HT. ABO mismatch increases transplant-related morbidity and mortality in patients given nonmyeloablative allogeneic HPC transplantation. Transfusion. 2003 Aug;43(8):1153-61. 10. Bolan CD, Leitman SF, Griffith LM, Wesley RA, Procter JL, Stroncek DF, Barrett AJ, Childs RW. Delayed donor red cell chimerism and pure red cell aplasia following major ABO-incompatible nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2001 Sep 15;98(6):1687-94. 11. Worel N, Greinix HT, Keil F, Mitterbauer M, Lechner K, Fischer G, Mayr W, Hcker P, Kalhs P. Severe immune hemolysis after minor ABO-mismatched allogeneic peripheral blood progenitor cell transplantation occurs more frequently after nonmyeloablative than myeloablative conditioning. Transfusion. 2002 Oct;42(10):1293-301. 12. Young PP, Goodnough LT, Westervelt P, Diersio JF. Immune hemolysis involving non-ABO/RhD alloantibodies following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001 Jun;27(12):1305-10. 13. Mielcarek M, Zaucha JM, Sandmaier B, Maloney D, Butrynski J, Maris M, Feinstein L, Torok-Storb B, Storb R. Type of post-grafting immunosuppression after non-myeloablative blood cell transplantation may influence risk of delayed haemolysis due to minor ABO incompatibility. Br J Haematol. 2002 Feb;116(2):500-1. 14. Bosi A, Bartolozzi B, Guidi S. Allogeneic stem cell transplantation. Transplant Proc. 2005 JulAug;37(6):2667-9. 15. Helbig G, Stella-Holowiecka B, Wojnar J, Krawczyk M, Krzemien S, Wojciechowska-Sadus M, Markiewicz M, Wylezol I, Kopera M, Holowiecki J. Pure red-cell aplasia following major and bi-directional ABO-incompatible allogeneic stem-cell transplantation: recovery of donor-derived erythropoiesis after long-term treatment using different therapeutic strategies. Ann Hematol. 2007 Sep;86(9):677-83.
40
Viral Hepatitli Alc ve Vericide Yaklam

Ramazan dilman
Ankara niversitesi Tp Fakltesi Gastroenteroloji Bilim Dal, Ankara
epatit B ve C virs (HBV, HCV), lkemizde ve dnyada kronik karacier hastal ve hepatoselller kanserin en sk sebeplerindendir. Kronik HBV enfeksiyonu dnyada yaklak 350 milyon kiide bulunmakta ve bunlarn yaklak %40nda hastalk siroz ve hepatoselller kansere progresyon gstermektedir. Kronik C hepatiti ise yaklak 170 milyon kiide bulunmakta ve bu hastalk da kronik HBV enfeksiyonu gibi siroz, hepatoselller kansere progresyon gstermektedir. lkemizde blgelere gre deikenlik gstermekle birlikte HBs-Ag pozitiflii %5-12 arasnda deimekte, HBV ile karlama ise yaklak %30 civarndadr. lkemizde anti-HCV pozitiflii ise %1 civarndadr. Bu oranlar hemato-onkolojik maliynitesi olanlarda daha yksektir. Epidemiyolojik alma sonularna gre HBV ve HCV benzer yol ile insanlar enfekte etmektedir. mmnizasyon ile HBV enfeksiyonu bula nlenebilmekte iken HCV enfeksiyonu nleme iin immnizasyon almalar henz olumlu ynde sonulandrlamamtr.
yksekliklerin nedeni aratrlmadan nce testlerin tekrar yaplmaldr. Kemik ilii transplantasyonu ncesi dnemde viral serolojik belirtelerinde deerlendirilmesi gereklidir. Bu nedenle HBV iin, yzey antijen (HBs-Ag), antikor (anti-HBs), e-antijen ve antikor, core antikorlar (anti-HBc IgG) baklmas gereklidir. zole anti-HBc Ig G pozitif olanlarda PCR yntemi ile HBV-DNA baklmas gerekmektedir. HBs-Ag pozitif alclarda kemik ilii nakli ncesi karacierdeki hasarn derecesinin belirlenmesi amacyla, kontrendikasyon yoksa karacier biyopsi yaplmas nerilmektedir. Alcda aktif HBV enfeksiyonu saptanrsa kemik ilii transplantasyonu ncesi anti-viral tedavi balanmaldr. lkemizde bulunan bir ok anti-viral ajan (Lamivudin, Adefovir, Entekavir gibi) HBV replikasyonunu etkin dzeyde basklamaktadr. Antiviral ajanlar arasnda, lamivudinin bu hastalarda kullanm ile ilgili deneyimler olduka fazladr. Lamivudin etkin, gvenilir bir ajandr, ancak uzun sre kullanmna bal ilaca kar diren sorunu bulunmaktadr. Alcnn HBV replikasyonu basklandktan sonra, eer hastada ileri dnem karacier hasar yoksa, anti-viral tedavi ile birlikte kemik ilii nakli uygulamas nerilmektedir. Alc inaktif HBV taycs ise kemik ilii transplantasyonu sonras kemo-immnspresif tedaviye bal HBV reaktivasyonunu nlemek amacyla anti-viral (lamivudin) proflaksi nerilmektedir. HBV enfeksiyonunun vericiden alcya geebildii gsterilmitir. Bu risk alcnn ve vericinin HBV durumu ile ilikilidir. Eer verici HBVDNA pozitif ise HBV pozitif alc gibi yaklamnda
Karacier hasar testlerinde ykseklii, viral hepatit varl gibi kemik ilii transplantasyon ncesi risk faktrlerinin varl, transplantasyon sonras dnemde karacier ilikili morbidite ve mortaliteyi nemli lde arttrd bir ok aratrmac tarafndan gsterilmitir. Serum aminotransferaz (ALT, AST), alkalen fosfataz, gama glutamil transferaz (GGT), bilirubin, albumin ve protrombin zaman gibi testler karacier hasar ve fonksiyon testleridir. Bu testlerin duyarllk ve zgll snrl olup, karacier fonksiyonlar hakknda tam bilgi veremedii gibi hasarn derecesi ile korelasyon gstermemektedir. Kemik ilii transplantasyonu ncesi dnemde karacier hasar ve fonksiyon testleri deerlendirilmeli, bu testlerde saptanan
41
bulunulmaldr. Verici inaktif HBV taycs ise alcnn HBVye kar doal veya a ile immn olmas ve birlikte anti-viral proflaksi de nerilmektedir. HCV enfeksiyonun kronikleme potansiyeli yksektir. Kemik ilii transplantasyonu ncesi HCV enfeksiyonunun saptanmas, transplantasyon sonras geliebilecek HCV-ilikili morbidite ve mortaliteyi nlenmesi asndan nemlidir. Genellikle anti-HCV negatiflii HCV enfeksiyonu varln ekarte etmektedir ancak bununla birlikte HCVRNA (PCR) baklmas baz transplantasyon merkezlerince nerilmektedir. Tm HCV pozitif alclara,
eer kontrendikasyon yoksa karacier biyopsisi mutlaka yaplmaldr. Konsensus olmamakla birlikte replikatif HCV pozitif alclar, primer hastalk iin kontrendikasyon yoksa kemik ilii nakli ncesi anti-viral ajanlar (peg-interferon + ribavirin) ile tedavi edilmelidir. Replikatif HCV pozitif vericiden HCV negatif alcya HCV bula kanlmazdr. Bu nedenle vericinin anti-viral tedavi ile non-replikatif faza girince kadar transplantasyonun bekletilmesi nerilmektedir. Anti-viral tedavi sonras yeterli kk hcre toplanabilmesi iin en az 1 hafta sre beklenilmesi nerilmektedir.
42
ocuklar ve Gen Erikin ALLsinde Allo HKHT

Emin Kreki
Glhane Askeri Tp Fakltesi ocuk Hematolojisi Bilim Dal, Ankara
Giri Gnmzde modern kemoterapi rejimleri akut lenfoblastik lsemili ocuklarn ounda, erikin olgularn ise bir ksmnda tam tedaviyi salayabilmektedir. ada risk tanmlamalar, kemoterapi, hematopoetik kk hcre transplantasyonu (HKHT) ve uygun destekleyici bakm ile ocuklarn %80i, erikinlerin ise %40-60 kadar tam tedavi olabilmektedir (1,2,3). Her iki ya grubunda da HKHT uygulamalar seilmi risk gruplarnda byk yarar salayabilmektedir. Akut lenfoblastik lsemi, ocukluk a kanserleri ierisinde 15 yandan kklerde yaklak %30, adolesan ya grubunda %6, erikin ya grubunda ise akut lsemiler ierisinde %12lik bir grlme oranna sahiptir. Hastalarn ilerleyen yalar ile beraber ALLnin biyolojik farkllklar da daha grnr hale gelmektedir. rnein, ocukluk a ALLde blastlarn %85i L1 morfolojisine sahip iken erikinlerde blastlarn L2 zelliklerini tadklar dikkati ekmektedir. ALLli hastalarn ya gruplarna gre immnfenotipik ve sitogenetik adan farkl olduklar ve 5 yllk yaam srelerinin de bunlara bal olarak deikenlik gsterdii bildirilmitir (Tablo 1) (4). Erikin ve ocuk ALLlerindeki morfolojik, immnfenotipik ve sitogenetik belirgin farkllklar yannda tedaviye alnan yantlar asndan da ocuklar lehine nemli farkllklar bulunmaktadr. Dier taraftan ounlukla erikin protokollar ile tedavi edilen gen erikinlerin tan zelliklerinin hem 19 ya grubu ocuklardan hem de ileri ya grubu ALL hastalarndan nemli farkllklarnn bulunduu konusu Nachman tarafndan geni olarak gzden geirilmitir (5). On-onbe ya grubu hastalar ile
16-21 ya hastalar arasnda klinik ve/veya biyolojik farkllk ok azdr. Pediatrik veya erikin kemoterapi protokollar ile tedavi edilen gen erikin grubundaki hastalarn tan anndaki bulgular birbirlerinden farkl olmamalarna ramen pediatrik kemoterapi protokollarna yantlarnn daha iyi olduu gzlenmi ve gen erikinler ve adolesanlar iin pediatri protokollarnn kullanlmas nerilmitir. Ara ya grubunda (16-21 ya) bulunan ALLli hastalar hem erikin hem de ocuk hematoloji veya onkoloji merkezlerine bavurabilmekte ve buna gre erikin veya ocuk ALL kemoterapi protokolu ile tedavi edilebilmektedir. Bu uygulama farkllklarnn sonularn deerlendirmek zere svete ulusal, karlatrmal ve retrospektif bir alma 10-40 yalar arasndaki ALLli hastalarda yaplm ve pediatrik protokol (NOPHO-92 protokolu) sonularnn erikin protokulu uygulananlara gre daha iyi olduu grlmtr (6). Benzer alma ngilterede de yaplm ancak burada 15-17 ya aras adlesanlar retrospektif olarak deerlendirilmitir (7). alma adlesanlarn pediatri protokollar ile tedavi edildik-
Tablo 1. Akut Lenfoblastik Lsemili ocuk ve Erikinlerde mmnfenotip ve Sitogenetie Gre Gzlenen Farkllklar.
Sklk (%) Alt grup Pre-B Matr B T hcre TEL/AML1 t(12;21) MLL/AF4 t(4;11) BCR/ABL t(9;22) Hiperdiploid Normal karyotip Erikin 75-80 3-5 20-25 1-3 5-7 25-30 5 30 ocuk 80-85 2 15 20-25 2 5 25 9-37 Hastalksz Yaam (%, 5 yllk) Erikin 30-40 45-65 40-60 Nadir 20 <10 10-40 40 ocuk 80 45-85 65-75 90 20 20-40 80-90 70-87
43
lerinde belirgin yaam avantajna sahip olduklarn ortaya koymutur. Bu konu Ramanujachar R ve ark. tarafndan geni olarak gzden geirilmi ve sonu olarak adlesan ALL tedavisinde pediatri rejimlerinin kullanlmasnn avantajl olaca belirtilmitir (8). Sz konusu almalar genellikle retrospektif olarak yapldndan adlesan ve gen erikinlerin pediatrik veya erikin protokollar ile tedavi edildii prospektif randomize almalara gereksinim vardr. Bu ya grubunun zellii nedeni ile tedavide erikin ve ocuk hematolog ve onkologlarnn ortak bir protokol kullanmalarnn yararl olaca deerlendirilmektedir (9). Gnmzde, Amerika Birleik Devletlerinde yksek riskli B prekrsr ALLli 1-30 ya arasndaki hastalar iin ocuk ve erikin hematolog ve onkologlarn ayn tedavi protokolunu (COG AALL0232) kullandklar bir faz III alma balatlmtr. Gen erikin teriminin uluslar aras belli bir tanm bulunmamaktadr. nsan yaamnn 15-21 ya aras genellikle adlesan dnemi baz yazarlarca ise gen erikin dnemi olarak adlandrlmaktadr. Erik Eriksonun Childhood and Society de yerini alan (1950 yl) tanmna gre insan geliimi basamaklarnn 19-40 yllar aras gen erikin olarak nitelendirilmektedir. Ancak, bu tanm insann psikososyal geliim evrelerini aklamaktadr. Bununla birlikte, adlesan ve sonraki dnemlerde bulunan lsemili hastalarn erikin ve ocuklara gre biyolojik adan da ok farkl olduklar gzlemlenmektedir. Olumsuz karyotip grlme sklnn (t[9;22] ve t[4;11]) yan art ile artmas, erikin ALL hcrelerinin ocuklardaki lsemik hcrelere gre kemoterapi ve steroidlere in vitro duyarllnn az olmas, yine erikin ALL hcrelerindeki metotreksat poliglutamat konsantrasyonlarnn ocuk lsemi hcrelerine gre daha dk olmas ve 35 yan altndaki hastalarda kemoterapiye alnan yantlarn daha iyi olmas gibi nedenler biyolojik fakllklarn da bulunduunun nemli gstergeleri olmaktadr (2,10,11). Bu makalede 15-21 ya grubu hastalar adlesan, >21-30 ya arasnda bulunan hastalar ise gen erikin olarak ifade edilecektir. ocuklar, adlesanlar, gen erikinler ve daha ileri ya ALLli hastalarda kemoterapi sonularndaki farkllklar HKHT asndan da nemlidir. Ya faktrnn yan sra baka risk faktrlerinin de deerlendirilerek HKHT kararnn alnmas gerekmektedir. Bu ama ile ocuk ve gen erikinler iin HKHT endikasyonlarnn gzden geirilmesi yararl olacaktr.
European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT) ocuk ve erikin HKHT adaylar iin kullanlan tanmlamalar, endikasyonlar (Tablo 2) ve uygulama zellikleri ile ilgili bir rapor yaynlamtr (12). Buna gre transplant ilemleri 4 grupta snflandrlmtr: (1) Standart uygulama (SU); (2) Klinik tercih (KT); (3) Gelimeye ynelik (GY); (4) Genellikle nerilmez (G). 1. Standart uygulama (SU): Kk hcre transplantasyonunun transplant d tedavi yntemlerine stnlnn kesin olarak gsterildii ve kabul edildii durumlardr. Uygun altyap sistemi bulunan herhangi bir deneyimli merkezde yaplabilir. Ancak, standart uygulama terimi tm klinik koullarda, hasta iin en iyi/uygun tedavi anlamna da gelmemektedir. 2. Klinik tercih (KT): Bu tanmlama hasta ve yaknlar ile yarar ve zarar konusunda dikkatli bir tartmadan sonra alnacak HKHT kararnn deerli bir seenek olduunu belirtmek amac ile kullanlmtr. Ancak, bu grupta yer alan hastalarn HKHTnin yarar konusunda ileri deerlendirmelerinin hekimler tarafndan yaplmas olduka nemlidir. Bununla birlikte, vericinin, kk hcre kaynann ve hazrlama rejimleri gibi HKHT baarsn etkileyen seeneklerin dikkatlice tartlmas gerekmektedir. Bu balktaki endikasyonlar iin nerilen transplantasyonlar yeterli deneyimi ve altyaps olan merkezlerde yaplmaldr. 3. Gelimeye ynelik (GY): Bu tip transplantlar deneyimin az olduu hastalklarda HKHTnin rolnn aratrlmasna gereksinim duyulduunda yaplabilir. Bu uygulama klinik bir protokolun ats altnda yaplmaldr. 4. Genellikle nerilmez (G): Geleneksel tedavi sonularnn transplant ile ilikili mortalitenin risklerini almaktan daha iyi olduu dnlen erken hastalk dnemlerinde veya ilerlemi hastalk dneminde transplant baar ans dk ise ve normal vericinin kk hcre toplama riskine girmesinin istenmedii durumlar bu deerlendirmede yer alr. a. ocuklarda Hematopoetik Kk Hcre Transplantasyonu Endikasyonlar Birinci tam remisyonda olan ALLli ocuklarda HKHT endikasyonu yksek risk ALLyi oluturan %8-10luk bir hasta grubuna snrldr. Bu hasta-
44
Tablo 2. ocuk ve Erikin Akut Lenfoblastik Lsemilerinde Hematopoetik Kk Hcre Transplantasyonu Endikasyonlar ve lemleri
Allojeneik Hastaln durumu Karde1 yi uyumlu akraba d2/ 1 antijen uyumsuz akraba G KT SU SU G SU SU G Uyumsuz akraba d3/ >1 antijen uyumsuz akraba G KT KT KT G KT KT G Otolog
ocuklar
TR1 (dk risk) TR1 (yksek risk) TR2 >TR2 TR1 (dk risk) TR1 (yksek risk) TR2, yeni balayan nks Nks veya direnli
G SU SU SU GY SU SU KT
G G KT KT GY GY G G
Erikinler
SU= standart uygulama; KT = klinik tercih; GY = gelimeye ynelik; G = genellikle nerilmez. 1Karde = genotipik veya fenotipik olarak e HLA uyumlu karde verici 2yi uyumlu akraba d = yksek rezolsyon tipleme ile HLAs 9/10 veya 10/10 uyumlu verici 3Uyumsuz akraba d = yksek rezolsyon tipleme ile HLAs 6-8/10 uyumlu verici
larda konvansiyonel tedaviler ile olaysz yaam oran %50den az olmaktadr. Hematopoetik kk hcre transplantasyonu endikasyonu konmu yksek risk ALLli hastalarda 5 yllk olaysz yaam oranlar %80in zerine kabilmektedir. ocukluk a akut lenfoblastik lsemi hastalar iin birinci tam remisyonda HKHT sadece Tablo 3de verilen yksek risk kriterlerinin varlnda nerilmektedir (13). Tablo 3. Akut Lenfoblastik Lsemili ocuklarda Yksek Risk Kriterleri
t(9;22) veya BCR/ABL rekombinasyonu t(4;11) veya MLL/AF4 rekombinasyonu ndksiyon sonras kemik ilii blast oran %5 (genellikle >28 gn; BFM grubu 33. gn) Hipodiploidi (kromozom says <45) Steroide yantn kt olduu (BFM grubuna gre 8. gn periferal blast says 1000/ l ) + T immnolojisi veya pro-B immnolojisi veya lkosit saysnn >100000/l durumlarndan birine sahip olan olgular ndksiyon tedavisinin 4-6 haftasnda minimal rezidel hastaln %1den fazla olmas (BFM iin 5. hafta)
Nks ALL olgularnda en iyi tedavi yaklamnn hangisi olduu bilinmemekle beraber nksn erken grld olgularda lsemisiz yaamann g olduu dikkati ekmektedir. Bu nedenle tekrarlayan ALL olgularnda akraba veya akraba d vericilerden allojeneik HKHT kabul gren bir tedavi yntemi olmutur. Biraz daha ayrntl olarak bakldnda nks gsteren ALLli ocuklarda endikasyonlar u ekilde sralanabilir: Allojeneik HKHT (akraba veya akraba olmayan) (SU) a. Tam remisyon elde edilen izole kemik ilii veya kombine ok erken veya erken nksler (TR2) b. Tam remisyon elde edilen tm kemik ilii nks olan T hcre lsemili olgular (TR2) c. Tam remisyon elde edilen 3. veya daha fazla nksler (TR3) Otolog HKHT (KT) Yksek riskli izole santral sinir sistemi (SSS) nks (tandan sonraki 18 ay ierisinde) Yksek riskli SSS nks olarak (a) herhangi bir ya ve cinsiyet grubunda, T immnolojisine sahip bulunan ok erken veya erken nksl hastalar; (b) 6 ya erken nksl erkek hastalar; (c) herhangi bir yata ok erken nkse sahip T hcre d immnolojiye sahip hastalar tanmlanmaktadr (ALL-REZ BFM 2002). Ge kemik ilii nks olanlarda tam uygun kardeten allojeneik HKHT standart olarak olmasa da kuvvetle nerilmektedir. zellikle ge remisyona
Son 3-4 dekat ierisinde meydana gelen gelimelere ramen yksek risk grubu dndaki grupta bulunan ALLli ocuklarn %20-25i nks yaayabilmektedir. Bu nkslerin meydana geli zamanlar HKHTnin endikasyonlarn oluturma bakmndan nemlidir. Bu nedenle, BFM alma Grubu nksleri ok erken (ilk tandan sonraki ilk 18 ay ierisinde), erken (ilk tannn 18 ayndan sonra balayarak birinci sra tedavinin sonlanmasndan sonraki 6 ay ierisinde) ve ge (ilk tedavinin tamamlanmasndan sonra 6 aydan fazla zaman gemi olmas durumu) olarak tanmlam HKHT endikasyonlarn bu tanmlamalara dayandrmtr.
45
Tablo 4. Erikin Akut Lenfoblastik Lsemilerinde Kt Prognoz Faktrleri

Ya >35 yl Lkosit says >30000/l (B hcreliler iin) veya >100000/l (T hcreliler iin) Sitogenetik: t(9;22), t(4;11), t(1;19), +8, -7 Andiferansiye veya null immnfenotip lk 4 hafta ierisinde remisyonun salanamamas ndksiyon sonunda minimal rezidel hastalk varl Ekstramedller tutulum
girenlerde (> 4 hafta) ve T-ALL olanlarda standart olarak uygulanmaldr. Ancak, gnmzde ge kemik ilii nks veya erken veya ge kombine nks bulunan T hcre d lsemili ocuklar kemoterapi almak zere randomize edilmeye balanmtr. Doku tipi uygun kardei olmayan tm ALL-TR2 olgularnda alternatif allojeneik HKHT uygulamalar standart olarak nerilir. Akut lenfoblastik lsemili ocuklar iin otolog transplantasyonda lsemik hcrelerin kk hcre kaynandan arndrlmas (purging) ok nemli olduundan arndrma ilemi etkin olarak yaplmadan otolog HKHT kesinlikle nerilmemektedir. Otolog HKHT sadece ge kemik ilii veya ekstramedller relaps olgularnda standart olarak olmasa da tedavi seenei olarak deerlendirilmelidir. b. Erikinlerde Hematopoetik Kk Hcre Transplantasyonu Endikasyonlar ocuklardaki ALL tedavi sonularnn mkemmel oluuna karn erikin ALLsinde sonular yz gldrc olmamaktadr. Burada yukarda da belirtildii gibi immnolojik ve karyotipik zellikler de dahil olmak zere hastaln biyolojik ve
klinik zelliklerinin ocukluk andan erikin ya gruplarna geerken dramatik olarak deiim gstermesi nemli rol oynamaktadr. Erikin ALLli hastalarn %80-90 kemoterapi ile tam remisyona sahip olabilmekle beraber ou nks etmekte ve hastalk nedeni ile yaamlarn kaybetmektedirler. Bu nedenle HKHT yksek riskli hasta gruplarnda nemli bir tedavi seenei olmaktadr (12). Erikin hastalar iin belirlenmi yksek risk kriterleri Tablo 4te gsterilmitir. Minimal rezidel hastaln saptanmas yeni balayan nksn ilk habercisi olabilmektedir. Birinci tam remisyonda olan yksek riskli ALLli erikinlerde allojeneik HKHT (akraba veya akraba olmayandan) standart bir uygulamadr. Buna ilikin nerilen endikasyonlar Tablo 5te verilmitir (14). Japonya Erikin Lsemi alma Grubunun ALLli 290 hastalk serisinde 30 ya olan olgularda 5 yllk lsemisiz yaam oran kemoterapi alanlarda %30 HKHT yaplanlarda ise %53 (p<0.02) bulunmu ancak 30 ya zerindeki hastalarda kemoterapi ve HKHT arasnda bir fark gzlenmemitir (%26 vs %30) (15). Erikinlerde yaplan HKHTler genellikle alt ya snr olarak 15, 18 veya 21 yan planlamakta ve hastalar buna gre semektedir. Erikin ALLli hastalara ait HKHT tedavi raporlar gzden geirildiinde medyan yan 3. dekatta younlat dikkati ekmektedir (16). Bu gne kadar adlesan ve gen erikinler ayn kemoterapi protokollar ile tedavi edilmi ve daha ileri yataki erikinler gibi deerlendirilerek HKHT uygulanmtr. Ancak, yaplan almalar ve metaanalizler sonucunda gen erikinlerin
Tablo 5. Akut Lenfoblastik Lsemili 55 Yandan Kk Hastalarda Allojeneik Hematopoetik Kk Hcre Transplantasyonu Endikasyon nerileri
Hastalk endikasyonu TR1 <40 ya (standart risk) TR1 <40 ya (yksek risk) TR1 40 ya TR2 Primer refrakter hastalk Ph pozitif hastalk Ph negatif hastal olanlarda indksiyon sonras minimal rezidel hastaln varl Kardeten transplantasyon nerilir? Evet Evet Akraba d vericiden transplantasyon nerilir? Hayr Evet Yksek risk sitogenetik bulgular* olanlarda standart kemoterapi ile nks riski yksektir. Allojeneik HKHTnin riski azaltp azaltmad bilinmiyor. Allojeneik HKHT nks riskini azaltyor, fakat TM yarar dengelemektedir. Yorumlar
Mmkn, azaltlm younlukta hazrlama rejimi kullanarak Evet Evet Evet Evet
Hayr Evet Evet Evet Mmkn
Ph+ hastalkta ok gl allojeneik GVL etkisi var. Minimal rezidel hastalkl hastalar standart tedavi ile yksek nks riskine sahiptir. Yalnzca Ph pozitif hastalk allojeneik HKHTden yarar grr. Dier HKHT uygulamalarnda veriler yetersiz.
TR1 = birinci tam remisyon; TM = transplantla ilikili mortalite; Ph = Philadelphia; GVL = graft-versus-leukemia *Yksek risk sitogenetik t(9;22), t(4;11), t(8;14), kompleks karyotip (5 anormallik), hipodiploidi/yakn triploidi olarak tanmlanmtr.
46
dahas 57 yana kadar olan erikinlerin pediatri protokollarndan daha ok yarar grd sonucuna ulalmtr (8,17). Biyolojik zelliklerin ve kemoterapi sonularnn ok byk fakllklar gsterdii bu ya grubunun kemoterapi asndan olduu kadar HKHT uygulamalar bakmndan da ayr bir ya grubu olarak, risk tanmlama da dahil olmak zere, prospektif almalar ile deerlendirilmesi ok verimli olacaktr. KAYNAKLAR
1. Pui CH, Schrappe M, Riberio RC, Niemeyer CM. Childhood and adolescent lymphoid and myeloid leukemia. American Society of Hematology Education Book 2004:118-145. 2. Hunault M, Harousseau JL, Delain M, et al. Better outcome of adult acute lymphoblastic leukemia after early genoidentical allogeneic bone marrow transplantation (BMT) than after late high-dose therapy and autologus BMT: a GOELAMS trial. Blood 2004;104:3028-3037. 3. Thomas X, Boiron JM, Huguet F, et al. Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: Analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol 2004;22:4075. 4. DeAngelo DJ. The treatment of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. American Society of Hematology Education Book 2005:123-130. 5. Nachman J. Clinical characteristicsi biolgic features and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Bri J Haematol 2005;130:166-173. 6. Hallbk H, Gustafsson G, Smedmyr B, et al. Treatment outcome in young adults and children >10 years of age with acute lymphoblastic leukemia in Sweden. Cancer 2006;107:1551-1561. 7. Ramanujachar R, Richards S, Hann I, et al. Adolescents with acute lymphoblastic leukemia: outcome on UK national paediatric (ALL97) and adult (UKALLXII/E2993) trials. Pediatr Blood Cancer 2007;48:254-261.
8. Ramanujachar, R Richards S, Hann I, et al. Adolescents with acute lymphoblastic leukemia: emerging from the shadow of paediatric and adult treatment protocols. Pediatr Blood Cancer 2006;47:748-756. 9. Jeha S. Who should be treating adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia? Eur J Cancer 2003;21:2579-2583. 10. Stycznski J, pieters R, Huismans DR, et al. In vitro drug resistance profiles of adult versus childhood acute lymphoblastic leukemia. Br J Haematol 2000;110:813-818. 11. Goker E, Lin JT, Trippett T et al. Decreased polyglutamylation of methotrexate in acute lymphoblastic leukemia blasts in adults compared to children with this disease. Leukemia 1993;7:1000-1004. 12. Ljungman P, Urbano-Ispiuza A, Cavazzana-Calvo M, et al. Allogeneic and autologous transplantation for hematological diseases, solid tumors and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2006;37:439-449. 13. Handgretinger R, Turner V, Barfield R. Hematopoietic stem cell transplantation. In Pui CH, ed. Childhood Leukemias 2nd edition, Cambridge University Pres 2006, pp599-624. 14. Lazarus HM and Luger S. Which patients with adult acute lymphoblastic leukemia should undergo a hematopoietic stem cell transplantation? Casebased discussion. American Society of Hematology Education Program Book 2007, pp444-452. 15. Oh H, Gale RP, Zhang MJ et al. Chemotherapy vs HLA-identical sibling bone marrow transplants for adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission. Bone Marrow Transplant 1998;22:253257. 16. Hahn T, Wall D, Camitta B, et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in adults: an evidenced-based review. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12(1):1-30. 17. Haiat S, Vekhoff A, Marzac C, et al. Improved outcome of adult acute lymphoblastic leukemia treated with a pediatric protocol: results of a pilot study. 49th ASH Annual Meeting and Exposition, Atlanta, GA, December 8-11, 2007 [abstract no:2822].
47
HKHT Srasnda Enfeksiyonlar nlemek

Duygu Ukan etinkaya
Hacetepe niversitesi Tp Fakltesi ocuk Hastanesi-Hem. KT nitesi, Ankara
ematopoetik kk hcre naklinde (HKHN) erken ve ge enfeksiyonlar morbidite ve mortalitenin balca nedenleri arasnda yer almaktadr. Bu nedenle enfeksiyonlarn nlenmesi amacyla hasta ve vericilerin pre-transplant hazrlndan balamak zere hospitalizasyon esnasnda ve sonrasnda izolasyon, genel bakm, diyet nerileri, profilaktik ve pre-emptif tedaviler, immunizasyonlar da kapsayan uygulama stratejileri gelitirilmi ve guideline halinde rapor edilmitir. Hematopoetik kk hcre nakli hastalarnda enfeksiyonlardan korunmaya ynelik ok sayda alma, makale bulunmaktadr.Bunlar iinde en kapsaml olup enfeksiyon nlenmesi ve tedavisine ynelik tm alanlar kapsayan CDC (Center for Disease Control), IDSA (Infectious Disease Society of America) ve ASBMT (the American Society of Blood and Marrow Transplantation) tarafindan karlan, HKHN hastalarnda oportunistik enfeksiyonlarn nlenmesine ynelik olan guidelinelardr. (MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000;49(RR-10):1-128) Enfeksiyon nlenmesine ynelik yaklamlar HKHN tipine (otolog veya allogeneik) gre deismekle birlikte balca aaida belirtilen alanlar kapsamaktadr: 1. zolasyon yntemleri/bariyerteknikleri: Hastalarn bulunduu odada saatte hava deiim hznn >12 olmasi ve >=0.3 um capta partikulleri uzaklastrabilen yuksek etkinlikte HEPA filtre sisteminin bulunmas nerilmekte , zellikle inaat, renovasyon yaplmakta olan hastaneler iin istenilen koullara ulaabilmek iin gerekli grlmektedir. Bu fiziksel cati altnda hasta, refakatci, per-
sonelin ok dikkatle uymas gereken kurallar iinde en bata etkin el ykama, kurulama, eldiven kullanm, oyuncak, ve dier ekipmanin dezenfeksiyonu, nite dna kan hastalarn uygun etkinlikte maske kullanm yer almaktadr. Hastann cilt temizlik, azz ve di bakm ayrca santral venoz kateterlerin bakm da enfeksiyon nlenmesinde cok kritik uygulamalardr. 2. Hava yolu ile bulaan hastalkklarn nlenmesi: Bu konuda enfekte olan hastalarn izolasyonu, negative hava basncl odada takibi, zellikle personel, ziyaretilerin enfeksiyon belirtileri olduu dnemlerde hasta ile temasnn nlenmesi, personel ve hasta yaknlarnn gerekli immunizasyonlarinin yaplm olmasnn salanmas gereklidir.Bu konu ile ilgili olarak belirlenen ziyaret kosullarna uyulmasnn salanmas da onemlidir. 3. Pre-transplant tetkiler: Vericiden hastaya gecebilecek enfeksiyonlarin nlenmesi amacyla vericinin enfeksiyonlar ynnden aratrlarak uygun tedavilerin verilmesi veya nlemler alnmas gereklidir. 4. Hastala spesifik nlemler: Bu grup altnda bakteriyel, viral, fungal enfeksiyonlarin nlemine ynelik profilaktik veya preemptif tedavi yaklimlar yer almaktadr. 5. Transfuzyon guvenlii 6. Immunizasyonlar Bu konusmada yukarda bahsedilen yaklamlara ilikin uygulamalardan bahsedilmesi, uygulamadaki farkllklardan rnekler verilmesi, HKHN hastasnda kritik olan ve sk rastlanan problemlere arlk verilmesi planlanmtr.
48
HKHT Sonras Alama ve Gncel Zorluklar

Elif nal
Ankara niversitesi Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar, Ankara
oun kemoterapi sonras uygulanan otolog veya allojenik hematopoetik kk hcre transplantasyonu (HKHT) gnmzde birok hastalk iin etkinlii kantlanm bir tedavi yntemidir. Transplantasyon sonrasnda hmoral ve hcresel immnite de azalma sz konusudur. mmn yetmezliin derecesi ise deiik faktrlere baldr (Tablo I). mmn yetmezlik otolog transplantasyona kyasla allojenik HKHT sonras daha ardr. zellikle graft-versus-host hastal (GVHH) gelien hastalarda daha da belirgindir(1,2,3). HKHT sonras enfeksiyon riski, immn yeniden yaplanma dnemi boyunca devam etmektedir ve immnitenin tamamen geri kazanm aylar hatta yllar alabilmektedir(4). Hematopoetik kk hcre nakli sonras a ile korunabilir hastalklara kar nceden var olan immnitede de belirgin ekilde azalma vardr. HKHT sonras alama ile hastann en azndan a ile korunabilir hastalklara kar duyarll
Tablo 1. HKHT Sonras mmn Yeniden Yaplanmay Etkileyen Faktrler

mmn Yeniden Yaplanmay Etkileyen Faktrler Altta yatan hastalk Hazrlama rejimi Otolog veya allojenik kk hcre kullanm Kk hcrenin kayna nvivo veya invitro T hcre azaltm Engrafman durumu Transplantasyon sonras geen sre Kronik GVHH varl Devam eden immnspresif tedavi
azaltlabilmektedir. HKHT sonras alama iki adan nemlidir. Birincisi HKHT sonras a ile nlenebilir hastalklardan hastay korumak, ikincisi ise toplum sal asndan toplumdaki duyarl kiileri azaltmaktr. Transplantasyon sonras yeniden alama yoluyla immunite oluturulabilmesi Tablo Ide saylan faktrlere ve ayn zamanda da yaplan ann zamanlamasna ve ann immno-
Tablo 2. nerileri Derecelendirmek in Kullanlan Kanta Dayal Sistem (15)

nerileri derecelendirmek iin kullanlan kanta dayal sistem A B C D E Etkinlii ve klinik yarallna dair gl kant Etkinlii iin gl veya orta derecede kant fakat snrl klinik yararllk Etkinlik iin yetersiz kant veya etkinlik, olas yan etkileri (rnein ila toksisite veya etkileimleri) veya kemoproflaksi veya alternatif yaklamlardan ar basmamaktadr Etkinlik aleyhine veya olumsuz sonular lehine orta derecede kant Etkinlik aleyhine veya olumsuz sonular lehine gl kant nerileri destekleyen kantlarn nitelii I II III En az bir iyi ortaya konmu randomize bir almaya dayal kant En az bir iyi planlanm ama randomize olmayan almaya dayal kant (kohort veya vaka-kontroll analitik almalar) Sayg kazanm yazarlarn klinik tecrbelerine, tanmlayc almalara veya uzman komite raporlarna dayal kant Kuvvetle nerilir Genellikle nerilir Seime bal Genellikle nerilmez Hi nerilmez
49
Tablo 3. Allojenik ve Otolog HKHT Alclar in nerilen Alar. (CDC, MMWR, October 20, 2000/Vol. 49/ No. RR-10)(14)
AI ADI NAKTVE AILAR VE TOKSODLER Difteri, tetanoz, bomaca 7 ya alt 7 ya zeri DTP veya DT Td DTP veya DT Td DTP ve DT Td B III B II Bomaca as iin kontraendikasyon varlnda CDC 2006 Krmz Kitap DT kullanlmaldr. yaynna gre vericinin difteri ve tetanoz iin Btn erikin ve adlsanlara nerildii gibi alanmas alcnn immnite HKHT alclar da her 10 sene de bir tetanozoluturmasnda yararldr. difteri toksoidi ile tekrar alanmaldr. Ancak bu yararllk alcnn HKHT sonras ilk 5 haftada yeniden alanmas durumunda ortaya kmaktadr. Her yataki HKHT alclar iin nerilir. 18 ya altnda btn hastalarda ve 18 ya zeri sadece risk faktr tayanlarda kullanlmas nerilir. HKHT alclar iin 23-deerli pnmokok as koruyucu olmayabilir. kinci doz a rapel deildir. Sadece bir nceki aya cevap vermemi olanlara ikinci bir ans vermek iindir. CDC a nerilerinde yer verilmemitir IPV IPV IPV B II naktive polio as HKHT alclarnda immnojeniktir fakat etkinliine ynelik bir veri bulunmamakta ve optimal alama metod ve zamanlamas iin almalar gereklidir 9 yan altnda ilk kez alanan hastalara 2 doz u anda uygulanan influenza kullanlmaldr. 12 ya alt ocuklar sadece alarnn hepsi split virs split-virus influenza as olmaldr. 12 yan adr. zerindeki hastalar hem split hem de tm virs a uygulanabilir. HKHT SONRASI AILAMA ZAMANI 12 AY 14 AY 24 AY NERNN DERECES EK BLG YORUM
Haemophilus influenza Tip B (konjuge) Hepatitit B
Konjuge HB Konjuge HB Konjuge HB Hep B Hep B Hep B
B II B III
Pnmokok As Pnmokok Polisakkarid (23-deerli) PPV23 PPV23 B III
Pnmokok Konjuge (7-deerli) naktive polio
nfluenza
HKHT ncesi ve HKHT sonras 6. aydan balayarak hayatboyu mevsimsel korunma
B II
Hepatit A
Rutin alama nerilmiyor
Yeterli veri yok HKHT alclarnda ann immnojenitesi, gvenlilii ve etkinlii konusunda veri yoktur. Aratrmaclar Hepatit A asn, 2 yan zerinde olup hepatit A veya onun komplikasyonlar asndan yksek risk tayan hastalara HKHTden 12 ay sonra aratrma baznda yaplmasn nermektedir. (2 doz) Yeterli veri yok Endemik blgelerde veya daha nce salgn yaanm blgelerde uygulanmas dnlebilir Yeterli veri yok Mesleki adan kuduz riski tayanlara nerilebilir. Yeterli veri yok HKHT alclarnda immnijenite ve gvenlilii bilinmemektedir. B III lk doz HKHT sonras 24. ayda ancak hastann immn sisteminin normale dndnn dnld durumda uygulanmaldr. Her ne kadar 6-12 ay sonra 2. doz nerilse de HKHT alclarnda deerlendirilmemitir. HKHT alcsn koruma amal btn salk personeli, aile ve yakn temasdaki kiiler eer su ieine kar immn deillerse alanmaldr. nerilerin hazrland dnemde rotavirs as invajinasyon komplikasyonu nedeniyle piyasadan ekilmitir. Trkiye iin geerlilii yoktur.
Meningokok Kuduz Lyme Hastal CANLI AILAR MMR -
Rutin alama nerilmiyor Rutin alama nerilmiyor Rutin alama nerilmiyor
MMR/MMR (1 ay ara ile 2 doz)
Su iei
Kontraendikedir
E III
Rotavirs
ABD de hi bir hastaya nerilmemektedir
E II
50
Tablo 4. Allojenik ve Otolog HKHT Alclar in EBMT Alama nerileri (BMT 2005: 35;737-746)(15)
Bulunduu Form BAKTERYEL AILAR S. pneumoniae Polisakkarid Konjuge polisakkarid H. influenza Tip B Neisseria meningitidis Tip A ve C Tip C BCG Tetanoz Difteri Bomaca VRAL AILAR nfluenza naktive Polio Hepatit B Hepatit A Kzamk Kzamkck Kabakulak Varicella naktive naktive naktive plazma veya rekombinan naktive Canl Canl Canl Canl Evet Evet Evet Hayr Evet Evet Evet Kstl Evet, senelik Evet Evet Endemik blgelerde ve endemik blgeye seyahatlerde Bireysel deerlendirme Bireysel deerlendirme Bireysel deerlendirme Bireysel deerlendirme A II B II B II C III B II B III C III C III 1 1 Kesin bilinmiyor 1 3 3 3 4 veya 6 6 veya 12 6 veya 12 6 veya 12 24 24 24 HKHT ncesi veya 24 ay sonra Bilinmiyor Bilinmiyor Evet Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Polisakkarid Konjuge polisakkarid Canl Toksoid Toksoid Aseller, toksoid Evet Hayr Hayr Evet Evet Evet Kontraendike Evet Evet 7 yan altndaki hastalara nerilir Bireysel deerlendirme C II C III E II B II B II C III 3 3 3 6 veya 12 6 veya 12 6 veya 12 1 1 6 veya 12 6 Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Evet Muhtemelen Bilinmiyor Konjuge polisakkarid Evet Evet Evet Evet Evet Evet B II B III B II 1 3 3 12 Kesin bilinmiyor 6 Hayr Evet Evet HKHT Alclarnda Deneyim HKHT sonras yaplmasnn nerisi nerinin Kuvveti Doz says HKHT sonras zamanlama (ay) Donor Alamasnn etkisi
jenitesine baldr. Hastann HKHT sonras immn yeniden yaplanmann tam olmad dnemde Haemophilus influenza, pnmokok ve meningokok gibi bakterilere duyarll olduka yksektir. Ama bu dnem, yaplacak olan alarn hastada immn bir cevap oluturabilmesi iin de uygun bir dnem
olmayabilir. Bu nedenle de HKHT sonras tekrar alamada optimal zamanlama inaktif alar iin hastann immn yant oluturabilecei en ksa zaman, canl alar iin ise alamann gvenli olduunun dnld ilk andr. Bu zamanlamalar hala tartmaldr.
Tablo 5. Otolog ve Akrabadan Yaplan Allojenik HKHT Sonras Britanya Alama Takvimi (RCPCH, February, 2002)(16)
AI ADI 12.AY Difteri, tetanoz, bomaca H. influenza Tip B (konjuge) naktive polio Meningokok C konjuge Pnmokok Konjuge (7-deerli) MMR Pnmokok Polisakkarid (23-deerli) DTaP Konjuge HB IPV MCC 13.AY DTaP Konjuge HB IPV MCC HKHT SONRASI AILAMA ZAMANI 14.AY DTaP Konjuge HB IPV MCC PCV7 PCV7 MMR MMR PS23 15.AY 16.AY 18.AY 24.AY
51
HKHT sonras immnizasyon konusunda yaplan almalarla hangi ann ne zaman yaplrsa en iyi immn cevap alnacana ve hangi alarn HKHT alclarnda endike olduuna dair sorulara cevap aranmaktadr. Fakat bu almalara dahil edilen HKHT alc ve vericilerinin heterojenitesi, ve baz almalarda kronik GVHH ve immnspresif tedavi alanlarnda almalara alnmas nedeniyle sonularn deerlendirilmesi olduka gtr. Bu almalarn bazlarnda HKHT sonras hastalarn daha nce yaplm olan alara immnitesinin belirgin ekilde azald ve tekrar alanma durumunda kzamk (5,6) poliovirus(7,8), tetanoz toksoidi (9,10) ve H. influenza tip b (Hib)ye (12) kar immn cevabn oldukca deiken olduu gsterilmitir. HKHT alclarnda polisakkarid alara kar cevabn kt olmas (11,13) bu alarn bu poplasyonda kullanmn snrlamaktadr. Polisakkarit-protein konjuge alarn immnojenitesi hakknda veri snrldr ve almalar devam etmektedir. HKHT hastalar iin yeniden alama konusunda Amerika Birleik Devletleriden CDCnin (Centers of Disease Control and Prevention) (14), EBMTnin (The European Group of Blood and Marrow Transplantation) (15) ve ngiltereden RCPCHnin (Royal Collage of Paediatric and Child Health) (16) nerileri yaynlamtr ve srasyla Tablo III, Tablo IV ve Tablo Vde detaylar ile gsterilmitir. Tablo IIde ise bu a takvimlerinde kullanlan kanta dayal deerlendirme sistemi aklanmtr. Bu takvimler arasnda uygulanan alar ve zamanlamalar asndan farkllklar vardr. Alamaya en erken balayan takvim 6 ay ile EBMT takvimi ve en ge ise
akraba-d allojenik transplantasyonda 18 ay ile RCPCHin a takvimidir. Erken dnemde alama ile HKHT alclarnn bir an nce bu hastalklara kar immn hale getirilmesidir. Btn bu takvimlerin oluturulmasnda en byk problem ise kanta dayal neri derecelerinin dk olmasdr. HKHT sonras immnizasyon alannda son derece az sayda kontroll alma vardr ve nerilerin ou uzman gr temelinde kalmaktadr. Szkonusu olan HKHT alcsnn enfeksiyondan biran nce korunmas olduunda bunun iin tek yol alcnn yeniden alanmas deildir. Bu konuda dier iki nemli faktr vericinin alanarak alcnn immnizasyon sonrasndaki cevabn artrmak ve alc ile yakn tamas bulunan kiilerin a ile nlenebilir hastalklara kar alanarak korunmalarn salamaktr. Vericinin alanmas zellikle baz alara HKHT alcsnn cevabn artrmaktadr. Bunlar Tablo II ve III de gsterilmitir. HKHT alcsnn yaknlar iin alama nerileri en geni olarak CDC uygulamalarnda yer almaktadr ve Tablo VIda gsterilmitir. Trkiye a ile korunabilir hastalklar asndan bu yazda a nerileri sunulan toplumlardan baz farkllklar gstermektedir. Tberkloz ve hepatit A lkemizde enfeksiyon asndan hala nemlidir ve bu hastalklardan HKHT alcsn koruyabilmek iin alamann veya alternatif yollarn tartlmas ve aratrlmas yararl olacaktr. Yurtdnda retilen bu alarn Trkiyedeki enfeksiyonlara kar koruyuculuu farkl olabilir. u anda kullanlan pnmokok 7-deerli ann enfeksiyona neden olan serotiplerle rtmesi ABDde % 86.4, Avrupada 74.4 (17) iken Trkiyede yaplan snrl
Tablo 6. HKHT Alclar le Yakn Temas Bulunan Kiiler in nerilen Alar (CDC, MMWR, October 20, 2000/Vol. 49/ No. RR-10)
AILAR Oral poliomyelit Kzamk, kzamkck ve kabakulak (KKK) YORUM HKHT alcs ile yakn temas bulunan kiilere canl oral polio as kontraendikedir. Yanllkla verilmesi durumunda a yaplan kiinin immn yetmezlii olan kiilerle temasnn 4-6 hafta sreyle en aza indirilmesi kuvvetle nerilir. KKK as ile kiiden kiiye hastalk geiinin olduuna dair kant yoktur. Bu nedenle HKHT alcsnn korunmas asndan temas bulunan kiilerin alanmas nerilir. 1 ya zerinde hamile ve immn yetmezlii olmayan herkese uygulanmaldr. nfluenza A salgn srasnda HKHT alcs ile yakn temasta bulunan kiiler aya ek olarak adan sonraki 2 hafta boyunca amantadin veya rimantadin tedavisi almaldrlar. Eer salgna neden olan influenza A alttipi, uygulanan adan farkl ise amantadin veya rimantadin salgn sonuna kadar devam edilmelidir. HKHT alcs ile temas ncesi seronegatif olan veya hikayesinde su iei geirme yks olmayan herkesin HKHT karar alnr alnmaz alanmas nerilmektedir. Alama, hazrlama rejiminin balamasndan en az 4 hafta nce veya HKHT alcs ile temastan en az 6 hafta nce bitmi olmaldr. Alama sonras dknt gelien kiiler dknt tamamen geene veya kurutlanana kadar HKHT alcs ile temas etmemelidir. Hepatit A enfeksiyonunun endemik olduu ve sk grld blgelerde yaayan veya o blgelere seyahat edecek ve 2 yan zerinde olan kiilere uygulanmas nerilir. Eski a invajinasyona neden olduundan dolay nerilerde kontraendike olarak gsterilmektedir. Yeni a ile ilgili neri yoktur. NER DERECES AI AI
nfluenza as
AI
Su iei
A III
Hepatit A Rotavirs
B II E II
52
almalarda 2-10 ya aras ocuklarda % 34.8 bulunmutur(18). Baz alar lkemizde bulunmamakta ve bulunan alarn HKHT alclarnda salk sigortas tarafndan denmesi konusunda zaman zaman problemler yaanmaktadr. Btn bunlar gz nne alnarak Trkiyede HKHT sonras alcnn alanmas konusunda nerilerin oluturulmas hem hasta hem de toplum sal asndan yararl olacaktr. KAYNAKLAR
1. Shiobara S, Harada M, Mori T, Kodo H, Ishino C, Matsue K, Odaka K, Kondo K, Hattori K. Difference in posttransplant recovery of immune reactivity between allogeneic and autologous bone marrow transplantation. Transplant Proc. 1982 Jun;14(2):429-33. 2. de Vries E, van Tol MJ, van den Bergh RL, Waaijer JL, ten Dam MM, Hermans J, Vossen JM. Reconstitution of lymphocyte subpopulations after paediatric bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2000 Feb;25(3):267-75. 3. Witherspoon RP, Storb R, Ochs HD, Fluornoy N, Kopecky KJ, Sullivan KM, Deeg JH, Sosa R, Noel DR, Atkinson K, Thomas ED. Recovery of antibody production in human allogeneic marrow graft recipients: influence of time posttransplantation, the presence or absence of chronic graft-versus-host disease, and antithymocyte globulin treatment. Blood. 1981 Aug;58(2):360-8. 4. Lum LG. The kinetics of immune reconstitution after human marrow transplantation. Blood. 1987 Feb;69(2):369-80. 5. Ljungman P, Fridell E, Lonnqvist B, et al. Efficacy and safety of vaccination of marrow transplant recipients with a live attenuated measles, mumps and rubella vaccine. J Infect Dis 1989; 159:6105. 6. Spoulou V, Giannaki M, Vounatsou M, Bakoula C, Grafakos S. Longterm immunity to measles, mumps and rubella after MMR vaccination among children with bone marrow transplants. Bone Marrow Transplant 2004; 33:118790. 7. Ljungman P, Duraj V, Magnius L. Response to immunization against polio after allogeneic marrow transplantation. Bone MarrowTransplant 1991; 7:8993. 8. Pauksen K, HammarstromV, Ljungman P, et al. Immunity to poliovirus and immunisation with inactivated poliovirus vaccine after autologous bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1994; 18:54752.
9. Ljungman P, Wiklund-Hammarsten M, Duraj V, et al. Response to tetanus toxoid immunisation after allogeneic bone marrow transplantation. J Infect Dis 1990; 162:496500. 10. Parkkali T, Olander R-M, Ruutu T, et al. A randomised comparison between early and late vaccination with tetanus toxoid vaccine in allogeneic BMT. Bone Marrow Transplant 1997; 19:9338. 11. Winston DJ, Ho WG, Schiffman G, Champlin RE, Feig SA, Gale RP. Pneumococcal vaccination of recipients of bone marrow transplants. Arch Intern Med 1983; 143:17357. 12. Vance E, George S, Guinan EC, et al. Comparison of multiple immunization schedules for Haemophilus influenzae type b-conjugate and tetanus toxoid vaccines following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 22:73541. 13. Guinan EC, Molrine DC, Antin JH, et al. Polysaccharide conjugate vaccine responses in bone marrow transplant patients. Transplantation 1994; 57:677 84. 14. CDC. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Recommendations of CDC, the Infectious Disease Society of America, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49 (RR-10): 1-125 15. Ljungman P, Engelhard D, Camara R de la, et al. Vaccination of stem cell transplant recipients: recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant 2005; 35:73746. 16. Royal Collage of Paediatrics and Child Health (RCPCH). Immunisation of the immunocompromised child: best practice statement. RCPCH, 2000:10-3 17. Hausdorff WP, Siber G, Paradiso PR. Geographical differences in invasive pneumococcal disease rates and serotype frequency in young children. Lancet. 2001 Mar 24;357(9260):950-2. 18. Yalin I, Grler N, Alhan E, Yaman A, Turgut M, Celik U, Akakaya N, Camciolu Y, Diren S, Yildirim B. Serotype distribution and antibiotic susceptibility of invasive Streptococcus pneumoniae disease isolates from children in Turkey, 2001-2004. Eur J Pediatr. 2006 Sep;165(9):654-7.
53
ocukluk a Konjenital ve Edinsel Aplastik Anemilerde HKHT

Sema Anak
stanbul niversitesi stanbul Tp Fakltesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal, Kk Hcre Nakli nitesi, apa, stanbul
Giri Son yllarda ok nemli gelimelerin olduu pediatrik hematoloji alannda, kk hcre nakli (KHT), tamamen iyiletirici zellii de gz nne alndnda, en nemli tedavi yntemlerinden biri olarak n plana kmaktadr. lk KT uygulamas, 1891de Brown-Sequard ve dArsonaval tarafndan, kemik ilii yetersizlii olan bir hastaya kemik ilii oral yolla verilerek yaplmtr (1,2). 1957de E.D.Thomas KTdeki ilk baarl almalar yaynlam, zellikle Tm Vcut Inlamas (TBI), Graft versus Host Hastal (GvHH)nda Metotreksat (Mtx) proflaksisi gibi yeni uygulamalar ile dikkat ekmitir. 1964de Bachn MLCi, 1965de Daussetin HLA doku sistemlerini tarif etmesiyle Allojenik KTde yeni bir dnem almtr. ocuklarda uzun yllar KT uygulamalar istenen dzeye bir trl ulaamamtr (3). 1969da deKorning Ar Kombine mmun Yetmezlik (SCID)te ilk baarl pediatrik uygulamay yapt (4,5). Seattle grubu, 1970-1973 arasnda KT yaplm 24 SAAl hastay yaynlamlar ve hazrlk rejiminde CTX + TBI sonularn bildirmilerdir. 1976 ise 1973-1975de hazrlk rejiminde kullanlan CTX ile CTX, Prokarbazin ve ATG kombinasyonunu karlatrmlar ve fark bulmamlardr, srvi %41 bulunmutur (6). 1980-1990 dnemi KTin Altn a olmu, uygulama ve merkez says hzla artm, AKTde doku grubu (HLA) uygun karde dnda Alternatif Donrlerin kullanm, GvHDde Cyclosporin Ann (CSA) uygulanmas (Powles, 1980), infeksiyon proflaksisi ve tedavisindeki nemli gelimeler baary arttrm ve ifa kavramn gndeme getirmitir. 1984de Gluckman, Fanconi anemisinde ilk baarl KHTyi bildirmitir ve hazrlama rejimlerine dikkati ekmi, alkilleyici ve TBIya olan hassasiyeti vurgulamtr (7,8).
lkemizde de bu amala uzun yllardr hem erikin hem de ocukta nemli almalar yaplmakta ve dnya dzeyinde nemli sonular alnmaktadr. Gemii 1970lere dayanan pediatrik KHTnu halen 9 merkez uygulamaktadr ve bugn artk dnya standartlarnda sa kalm oranlarna ulalmtr. Genel Bilgi ocukluk anda hematolojide KHT indikasyonlar, malin olan ve olmayan hastalklarda geni bir hasta grubunu ilgilendirmektedir. Pediatrik Hematolojide malin olmayan hastalklarda kk hcre transplantasyonu indikasyonlar EBMT grubunun ortak kararlarna gre aada zetlenmitir (Tablo 1) (9). Tablo 1. Pediatrik Hematolojide Kk Hcre Transplantasyonu ndikasyonlar (9).
HASTALIK Primer mmun Yetmezlikler Talasemiler Orak Hcreli Anemi (Yksek Risk) Aplastik Anemi Fanconi Anemisi Blackfan-Diamond Anemisi MPS-1 H Hurler MPS-1 H Hurler Scheie (Ar) MPS-VI Maroteaux-Lamy Osteopetrosis Dier Depo Hastalklar Otoimmun Hastalklar
0 1 2 3 nerilmez Standart Tedavi Klinik Deerlendirmeye gre Deneysel, nerilmez
ALLO-KT uygun karde 1 1 1 1 1 1 1 0 2 1 0 0
ALLO-KT MUD / 1 anj MM 1 2 2 1 1 2 1 0 2 1 0 0
ALLO-KT MMUD / >1 anj 1 0 0 2 2 0 2 0 2 1 0 0
OTOLOGKT 0 2
Kemik ilii yetmezliklerinde kullanlan KHT uygulamas allojenik KHTdir. AlloKHTnin baars,
54
verici ile alc arasndaki doku grubu uyumu ile yakndan ilgilidir. deal uyum HLA-uygun kardeler arasndadr ve bu ans %25-30 sklktadr (9). Son yllarda, doku grubu uygun karde veya aile ii vericisi olmayan hastalarda akraba d vericilerden KHT uygulanmaktadr. HLA uygun karde vericisi olmayan hastalarda, Dnya Kemik lii bankasnn 10 milyonu aan gnlllerinden HLA uygun verici aranr. Verici saysn arttrmak amacyla son yllarda gbek kordonu kan nakli de uygulamaya girmitir. Haploidentik KHT de, vericisi olmayan ve acil nakil gerektiren hastalarda uygun bir seenek olabilir (10). KHTde kullanlan hazrlk rejimleri, SAAl hastalarda yksek doz kemoterapi (Siklofosfamid (Cy), Busulfan (Bu) v.b) Torako-abdominal Inlama (TAI) kombinasyonu verilebilir. Doumsal AAde, zellikle Fanconi AAde ise dk dozda Cy ATG TAI uygulanr (5). Son yllarda azaltlm younlukta hazrlama rejimleri gndeme gelmitir. zellikle yal ve miyeloablatif bir hazrlama rejimini tolere edemeyecek hastalarda balayan uygulama daha sonra baka hastalklarda da benimsenmitir. ocuklarda malin olmayan hastalklarda kullanlabilir (11). Edinsel Aplastik Anemi Edinsel ve ar aplastik anemide, HLA uygun kardeten alloKHT en etkin tedavidir. Ar aplastik anemi tanmnda, <20,000/mm3 trombosit says, <500/mm3 mutlak ntrofil says (MNS) veya <1% retiklosit saysndan ikisinin varl + hipoplastik kemik ilii (<20% selllerite) yeterlidir. KHTye balamadan nce Fanconi Anemisi olmad gsterilmelidir. Kalc engraftman salandnda ve ya kk hastalarda srvi >%90dr. En az kan transfzyonu saysyla KHTye girme, GvHH proflaksisinde CSA + ksa sreli Mtx kullanm, ok kan rn alm hastalarda hazrlama rejimine ATG eklenmesi graft rejeksiyonunu azaltr, srviyi arttrr (10,12,13). SAAde KHTnin baars, HLA uygun KHT, immunospressif tedaviler, destek tedavilerle artmtr. Son yllarda alternatif vericilerin kullanm da katkda bulunmutur (14). Ancak kronik GvHH %20-25lik bir oranla baary kstlamaktadr (15). Seilecek hazrlk rejimi konusunda deiik almalar yaplmaktadr. Gemii 1970lere dayanan sonularnda deiik hazrlama rejimleri deneyerek SAAda KHT baarsn arttrmaya alan Seattle ekibi, 1994de hazrlama rejimi olarak Cy + ATG kullanlmasnn sonularn
yaynlam ve 3-yllk srvinin %72den %92ye ktn gstermilerdir. Ayn grubun uzun takipli yaynnda ise, 81 SAAl hastaya (2-63 ya) HLA uygun akraba vericiden, Cy + ATGli hazrlama rejimi ve Mtx + CSA GvHH proflaksisi kullanlarak KHT yaplmt. Medyan izlem 9.2 yld. %96 vakada engrafman saland, %24 akut GvHH ve %26 kronik GvHH grld ve tm yaayanlar immunspresif tedaviye cevap verdi. 6 hastada kanser (1 fatal lenfoma, 5 karsinom, tm yayor) geliti. Srvi %88 bulundu (6,16,17). Fludarabin eklenmesi TRMyi azaltr. MUD KHT SAA olan ve 1-2 kr ATG tedavisine yantsz ve tam uygun vericisi olan, aktif infeksiyonu olmayan ocuk hastalarda nerilir; yksek dozda hcre verilmesi arttr (13). Japonyadan bildirilen bir almada ise 1986dan beri 3 Gy TBI ieren bir rejimle KHT yaplan 17 SAAl hasta ele alnm ve sonular baarl bulunmutur. Bu hastalardan 8inde uyumlu akraba vericiden, 9unda da alternatif vericilerden KHT uygulanmt. Akraba vericiden KHTde hazrlk rejiminde 3 Gy TBI + Cy (200mg/ kg) kullanlrken alternatif vericilerde ATG (10mg/ kg) eklenmiti. Engrafman oran %88 idi. 5-yllk srvi %81.9 bulundu, ge komplikasyon grlmedi. Sonuta, 3 Gy TBIda hazrlama rejiminde baar ile kullanlabilecei vurguland (18). Vericinin seiminin sonulara etkisi konusu da nemli bir alma alandr. EBMTnin SAA alma grubunun yapt almada, 19911996 ve 1997-2002 dnemlerinde 2479 ocuk ve erikin hastann alloKHT ile tedavi edilen 1567sinin ve immuno spresif tedavi alan 912 hastann sonular karlatrlm ve 10-yllk srvi alloKHTde %73, immunspresif tedavide %68 (p=0.002) bulunmutur. Sonular karde vericilerde de artmsa da (%74 ve %80; p=0.003), alternatif vericilerde bu fark ok belirgindir ((%38ve %65 p=0.0001). ocuklarda da sonular daha iyidir (%79 v %68, p<0.0001). mmunospresif kolda art daha azdr (%69 ve %73 p=0.29). Benzer ekilde ocukta sonular daha iyidir, zellikle SAAde bu fark daha da belirgindir AA (%83 v %62, p=0.0002). Kombine ila kullanm da daha iyi sonular vermitir (19). Barselonadan yaplan bir almada, 19781996 arasnda SAA iin uygun karde vericiden alloKHT yaplan 49 hasta (4-47 ya) incelendiinde, 1982 ncesinde hastalara hazrlama rejimi olarak siklofosfamid (Cy), GvHH proflaksisi iin de Mtx
55
verilirken, 1983ten sonra Cye torako-abdominal RT (TAI) eklenmi ve GvHH iin de CSA kullanlmtr. 10-yllk srvi %557 idi (20). Kojima ve ark.larnn 37 SAAl ocuk hastada HLA uygun kardeten yaptklar KHTnin 10-yllk olaysz sakalm sonularn %97 olarak vermilerdir (21). SAAda KHT hazrlama rejiminde yksek doz Cy + ATG kullanmnn engrafman arttrd gsterilmitir. Champlin ve ark.larnn almasnda 134 hastaya Cy v Cy + ATG verilmi, tm hastalara HLA uygun kardeten T hcre eklenerek KHT yaplmtr. 5-yllk srvi Cy grubunda %74, Cy + ATG grubunda %80 bulunmutur, ancak baar art ATG eklenmesinden ok artan destek bakma balanmtr (22). Almanyadan Urban ve ark.lar, alternatif vericiden KHT yaplan SAAlarda bilinenin aksine hazrlk rejimlerinden RTnin tamamen kaldrlabileceini ileri srmlerdir. Bunun yerine Fludarabin ekleyerek ayn etkinin salanabileceini gstermilerdir (23). Edinsel SAAl hastalarda HLA uyumsuz bir vericiden (MM) yaplan nakiller konusunda da almalar srmektedir. Uygun vericisi olmayan, immunspresif tedaviye yantsz hastalarda alternatif vericiler kullanlabilir. 1988-1998 yllarnda alternatif vericilerden KHT yaplan 318 hastay inceleyen bir almada, 66 hastaya 1 antijen MM, 10 hastaya >1 antijen MM akraba vericiden KHT yaplmt. 181 hastaya MUD, 51 hastaya da MMUD KHT uygulanmt. Gen, multipl transfze ve Karnowsky skoru olduka dk bu hastalarda vericiye gre graft yerleiminde ve total mortalite de fark bulunmad. Ancak mortalite oranlar yksekti. Uygun alternatif vericisi olan ve immunspresyon tedavisine yantsz hastalarda erken KHT nerilmelidir (24). Gbek kordonu kan kullanlarak yaplan transplantasyonlar (GKKT), nce FAAde denenmi, SAAde de deneyimler snrldr. IBMTR ve Eurocordun ortak almasnda HLA uygun kardeten GKKT yaplan 113 ocuktan sadece 8i SAA tanlyd. Ntrofil engraftman yava olmakla beraber GvHH daha az grlmt ancak srvi KT koluyla aynyd (25). zellikle vericisi olmayan SAAl ocuklarda doacak kardelerden hedefli GKK depolamas nerilmelidir (26). Dier nemli bir tartma konusu da hcre kaynann ne olmasdr. Kemik ilii, engrafman ncesine ait ve potansiyel olarak immun modlatr etkiler tayan stromal hcreler de ierdiinden
seilen hcre kayna olmutur. Ancak bu seim engrafman avantaj nedeniyle deildir. rnein Uluslararas KT Kayt Merkezi ile EBMTnin ortak almasnda, SAAl hastalarda uygun kardeten KHTde, kemik ilii ve PKH karlatrldnda graft yetersizlii konusunda fark grlmezken, KT uygulananlarda PKHT yaplanlara gre kronik GVHH daha azd ve srvi daha iyiydi (26,27). Tabii ocuk hastann sklkla vericisi de ocuk olacandan ocuklarda kemik iliinin daha kolay toplanabilmesi, PKHTda hcre toplanmasnda vericiye verilecek byme faktrlerinin ok snrl olsa da uzun ve ksa vadedeki yan tesirleri (etik konular) de kemik ilii tercihini desteklemektedir (26,28). GvHH proflaksisi de tm bu verici, hcre kayna ve hazrlama rejimi seimleri ile ilikili bir konudur. 20-yllk izlemlerde CSAya ksa sreli Mtx eklenmesinin akut GvHH azaltt ve srviyi arttrd gsterilmitir ve standart kabul edilmektedir (29,30). Tacrolimus da akut GvHHn azaltt gsterilen bir ila olmakla birlikte ocuklarda SAAda deneyim yetersizdir. CSAya benzer bir toksisitesi olduundan monitrize edilmelidir. MMF ve Tacrolimus kombinasyonu da GvHH proflaksisinde baaryla kullanlmtr ve Mtxe bal engraftman gecikmesini engelleyebilmektedir. Ancak yeni ilalarn tmnn ocuklarda kullanm konusunda deneyim snrldr (26). Sonu olarak, bugn kullanlan standart hazrlama rejimi yksek doz Cy (50mg/kg/gn x 4) + ATG ve metilprednizolondur. Bu hazrlama rejimi aslnda non-miyeloablatif ve yksek derecede immunospresiftir ve graft reddini ve GvHHn nlemek amalanmtr. Post-transplant immunspresyonda ise CSA (5mg/kg/gn, -1 den itibaren 12 ay, 9. ayda azaltlmaya balanr, ama ge graft kaybn nlemektir) ve ksa sreli Mtx (15mg/kg/gn, +1. gn, 10mg/kg/gn, +3, 6, 11. gn) kullanlmaktadr. Hcre kayna olarak kemik ilii PKHye gre daha baarl sonular vermektedir. Fertilite korunur ve solid tmr gelime riski artmamtr (13,30). MUD KHTda rejeksiyon riskinde art, GvHH ve gecikmi immun dzelme nedeniyle srvi daha dktr. Birok olguda n ieren miyeloablatif rejimler tercih edilmektedir. Tam uygun verici veya HLA-DRB1 uyumlu verici kullanm ve Fludarabin eklenmesi TRMyi azaltr. MUD KHT SAA olan ve 1-2 kr ATG tedavisine yantsz ve tam uygun vericisi olan, aktif infek-
56
siyonu olmayan ocuk hastalarda nerilir; yksek dozda hcre verilmesi arttr (13). SAAde KHTnin uzun vadeli yan etkileri konusu da nemli bir husustur. ntensif hazrlama rejimlerinin aksine TBI iermeyen SAA KHT protokolleri sonras, byme-gelime genellikle normaldir, fertilite korunur. Kronik GvHH geliirse ona bal sorunlar (infeksiyon vb) srviyi etkiler. kincil tmrler de ciddi bir sorundur. SAAli 621 KHT yaplm ocuu inceleyen bir almada, 20-ylda ikincil malignite gelitirme riski %14 bulunmutur. nceleri, ilk 2 ylda lenfoproliferatif bozukluklar sk grlrken, daha sonra zellikle RT bazl hazrlama rejimi alanlarda ve GvHH proflaksisinde Azatioprin kullanlanlarda solid tmrler ortaya kmaktadr (26,31,32). Doumsal Aplastik Anemi Doumsal kemik ilii yetmezlii sendromlar (DKYS), aplastik anemisi gelien, zel fiziksel anomalileri bulunan ve kk yata zel kanserler gelien hastalar iin kullanlan bir tanmdr. Aplastik anemiyle bavuran ocuklarn %25i, gen erikinlerin %10u doumsaldr (33). DKYS arasnda, pansitopeni ile gidenler, Fanconi anemisi (FA), Diskeratozis konjenita (DK), Shwachman Diamond sendromu (SDS), Pearson sendromu (PS), Ailevi aplastik anemi (otozomal ve X-e bal tipler), tek seriyi tutanlar DiamondBlackfan anemisi (DBA), ar konjenital ntropeni (SKN) (Kostmann sendromu), konjenital amegakaryositik trombositopeni (KAMT), Amegakaryositik trombositopeni + radius yokluu (TAR) olarak sralanabilir (34). Fanconi anemisi ve diskeratozis konjenita pansitopeni geliimi yksek genetik hastalklardr. Fanconi anemisi otozomal resesif, spontan kromozomal frajilite ile giden, pansitopeni yannda MDS ve AMLye de dnebilen bir hastalktr. Tan sklkla <7 yata konur ve %75de doumsal anomaliler (ksa boy, caf au lait lekeleri, hipo-hiperpigmentasyon, mikrosefali, mikroftalmi, ba parmak + radius anomalileri, vb) vardr. Tedavisinde androjenler, steroidler, G-CSF, eritropoetin ve en etkin olarak da KHT kullanlr (21). lk KHT deneyimlerinin sonular ktyd ve TRM (hazrlama rejimine bal), infeksiyonlar, GvHH baary zorluyordu ve Gluckman ve ark.lar hazrlama rejimi olarak dk doz Cy ve TAIyi nerdiler (7,8,35,36). DNA tamir mekanizmalarndaki bozukluk nedeniyle kromozomlar frajildir ve zellikle alkilleyici ajanlara ok hassastr. Bu nedenle hazrlama rejimlerinde kullanlan Siklofosfamid (Cy) dozu
ok azaltlmaldr (20 mg/kg). TBI kullanlacaksa dozu 4.56 Gy ile snrlanmaldr (37). Yksek ba boyun kanserleri insidans nedeniyle rejimlerden torako-abdominal nlama karlm, gereinde yerine fludarabine konmaktadr (10,19). HLA uygun karde vericiler kullanldnda 2-yllk srvi %70, MUD ile %20-40 olarak bildirilmektedir (38,39). Wagner ve ark.larnn 1990-2003 yllar arasnda MUD KHT yaplan Fanconi anemili 98 hastay inceleyen yaynlarnda, Fludarabin hazrlama rejimlerine eklendiinde ntrofil ve trombosit engrafmannn arttn gsterdiler. Fludarabinli rejimlerle 3-yllk srvi %13den %52ye ykselmiti (P < .001) (40). Son yllarda toksisiteyi azaltmak iin nonmiyeloablatif fludarabine bazl hazrlama rejimleri kullanlmaya balamtr. Toksisite azalmtr, engrafman yeterlidir, ancak ge etkiler zellikle de ikincil maligniteler bilinmemektedir. T hcre ayklamas da GvHH riskini azaltmtr. Sonu ok merkezli almalarla dorulanmaldr (41). KHT yaplan hastalarda ikincil tmrler, zellikle oral kavitede sktr. En sk ba-boyun skuamoz hcreli karsinomlar, jinekolojik maligniteler grlr (42). EBMT SAA alma grubu almalarnda, alternatif vericilerde <8 ya altnda KHT ile %85 srvi bildirmitir. Protokollerinde, hazrlama rejiminde Fludarabin (30mg/m2), Cy (300mg/m2) ve ATG (3.75mg/kg x 4 gn) nerilmektedir. Kk hcre kayna olarak kemik ilii veya PKH kullanlmaktadr. Ancak karlatrmal bir alma yoktur (43). Eurocord kaytlarndan elde edilen sonulara gre, izlenen 44 FAAl hastann 7sine HLA uygun vericiden, 37sine ise uygun olmayan vericiden gbek kordunundan KHT yaplmtr. 2yllk total srvi %36 iken etkileyen faktrler olarak dondurulan ekirdekli hcre says ve hazrlama rejiminde Fludarabin bulunmas saptanmtr (44). Sonular EBMT MUD KHT sonularyla da uyumludur (35). FAAde Tunustan yaplan bir almada, 19992003 yllar arasnda FAAli 17 hastaya tam uygun kardeten KHT yaplmtr. Hazrlama rejimi olarak, dk doz Cy (40 mg/kg) + busulfan (BU; 6 mg/kg) + ALG (20 mg/kg) kullanlmt. GvHH proflaksisi olarak da CSA + Mtx verildi. Engraftman sorunu olmamasna ramen 3 hastada erken graft rejeksiyonu geliti. 2 hasta 2. KHT ile kurtarld. Akut ve kronik GvHH %23 ve %13 oranndayd ve 16 aylk izlemde srvi %72 bulundu. Dk doz Bu/Cy bir alternatif olarak baarl bulundu (43).
57
Diskeratozis Konjenita, tans sklkla erikin yaa kayan, kemik ilii yetersizlii, deride atrofi ve retikler pigmentasyon, trnak distrofisi ve mukozada lkoplaki ile karakterize bir kemik ilii yetmezliidir. Tansal triad, retikler pigmentasyon, trnak distrofisi ve oral lkoplaki ise de her zaman bulunmaz. %9-10 hastada malignite grlr. Diskeratozis Konjenitada da steroidler, kan transfzyonu + demir kelatrleri kullanlabilirse de, tek kratif tedavi yntemi alloKHTdir. Ancak sonular ok iyi deildir, endotel hcrelerinin radyoterapi ve alkilleyici ajanlara kar artm hassasiyeti nedeniyle erken ve ge komplikasyonlar (pulmoner, vaskler, vb) sktr. Fludarabine bazl hazrlama rejimleri DKda da denenmektedir (9,33,37). Trkiyede Durum 1988-Mays 2007 itibariyle, Trkiyede faal veya faaliyeti durmu 10 pediatrik KHT merkezinde 949 KHT yaplmt, bunlardan 770i alloKHT idi. Malin olmayan hastalar (n:482) %54.8 oranndayd. Bu olgularn 51i SAA, 73 FAA idi. Yaam oran SAAda %74.5, FAAda %60.8 idi. 1992-2003 yllar arasnda BLV-TF ocuk Hematoloji/Onkoloji ortak KHT merkezinde 25 FAA, 18 SAAl ocua KHT yapld. 13 kz 12 erkek ocuktan oluan FAA grubunun ya ort. 7.9 (med ya : 7, 5-14 yl) idi. 2 hastaya 2. kez KHT yaplmt. 22 hastaya kardeinden 3 hastaya anneden KHT yaplmt. 1 hastada tek antijen MM vard dierleri tam HLA uyumluydu. Hcre kayna 1 hastada PKH dierlerinde kemik ilii idi. 13 hasta son vizitte hayatta idi, dierleri kaybedilmiti. 7 kz 11 erkek ocuktan oluan SAA grubunun ya ort. 9.6 (med ya : 10, 1-17 yl) idi. Tm hastalara 1 kez KHT yaplmt. Tm hastalara kardeinden KHT yaplmt bir donr sinjeneik ikiz kardeti. Hcre kayna tm hastalarda kemik ilii idi. 9 hasta son vizitte hayatta idi, 6 hasta kaybedilmiti, 3 hasta izlemden kmt. TF ocuk Hematoloji/ Onkoloji KHT merkezinde ise 2004den itibaren KHT yaplan 41 hastann 2si SAA, 2si FAA idi ve tm hastalksz hayattadr. KAYNAKLAR
1. Barrett AJ. Graft-Versus-Host Disease. In : Treleaven J, Barrett J, eds. Bone Marrow Transplantation in Practice. Edinburgh : Churchill Livingstone; 1992. p. 257 72. 2. Krance RA, Heslop H, Brenner M. Bone Marrow Transplantation for Pediatric Malignancy. Burt RK, Deeg HJ, Lothian ST, Santos GW, eds. Bone Marrow Transplantation. New York : Chapman & Hall Publishers: 1996. p. 253 66.
3. Trigg ME. Milestones in the development of pediatric hematopoietic stem cell transplantation50 years of progress. Pediatr Transplantation 2002; 6: 46574. 4. Good RA, Verjee T. Historical and current perspectives on bone marrow transplantation for prevention and treatment of immunodeficiencies and autoimmunities. Biol Bone Marrow Transpl 2001; 7: 12335. 5. Atkinson K. Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation. Cambridge : Cambridge University Pres; 2000 p.1119-47. 6. Storb R, Thomas ED, Weiden PL, et al. Aplastic anemia treated by allogeneic bone marrow transplantation: a report on 49 new cases from Seattle. Blood 1976; 48: 817-41. 7. Gluckman E, Berger R, Dutreix J. Bone marrow transplantation for Fanconi anemia. Semin Hematol 1984; 21 (1): 20-6. 8. Gluckman E. Bone marrow transplantation for Fanconis anaemia. Baillieres Clin Haematol 1989; 2: 153-62. 9. Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo M, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplantation 2006; 37: 43949. 10. Velardi A, Locatelli F. Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 18th Edition. New York : Saunders WB Co; 2007. p. 924-35. 11. Jacobson DA, Duerst R, Tse W, et al: Reduced intensity haemopoietic stem-cell transplantation for treatment of non-malignant diseases in children. Lancet 2004; 364: 156-62 12. Locatelli F, Bruno B, Zecca M, et al: Cyclosporin A and short-term methotrexate versus cyclosporin A as graft versus host disease prophylaxis in patients with severe aplastic anemia given allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling: Results of a GITMO/EBMT randomized trial. Blood 2000; 96: 1690-7. 13. Stary J, Locatelli F, Niemeyer CM, on behalf of the European Working Group on Myelodysplastic Syndrome (EWOG-MDS) and Pediatric Diseases Working Party of the EBMT. Stem cell transplantation for aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplantation 2005; 35: 136. 14. Kurre P, Johnson FL, Deeg J, et al. Diagnosis and Treatment of Children With Aplastic Anemia. Pediatr Blood Cancer 2005; 45: 77080. 15. Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, et al, on the behalf of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (SAA-WP, BMT). Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2007; 92:11-18. 16. Storb R, Etzioni R, Anasetti C,et al. Cyclophosphamide Combined With Antithymocyte Globulin in Preparation for Allogeneic Marrow Transplants in Patients With Aplastic Anemia. Blood 1994; 84 (3):941-94.
58
17. Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, et al. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. British Journal of Haematology 2005; 130: 74751. 18. Inagaki J, Nagatoshi Y, Kawano Y, et al. Bone marrow transplantation in children with severe aplastic anemia using a conditioning regimen containing 3 Gy of total body irradiation, cyclophosphamide with or without antithymocyte globulin. Pediatr Transplantation 2007; 11: 1806. 19. Guinan EC. Aplastic Anemia: Management of Pediatric Patients. American Society of Hematology Education Book 2005; 104-9. 20. Hernndez-Boluda JC, Marn P, Carreras E, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: the Barcelona Hospital Clinic experience. Haematologica 1999; 84: 26-31. 21. Kojima S, Horibe K, Inaba J, et al. Long-term outcome of acquired aplastic anaemia in children: comparison between immunosuppressive therapy and bone marrow transplantation. British Journal of Haematology 2000; 111: 3218. 22. Champlin RE, Perez WS, Passweg JR, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: a randomized controlled study of conditioning regimens. Blood 2007; 109: 4582-5. 23. Urban C, Benesch M, Sykora KW, et al. Non-radiotherapy conditioning with stem cell transplantation from alternative donors in children with refractory severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplantation 2005; 35: 5914. 24. Passweg JR, Perez WS, Eapen M, et al. Bone marrow transplants from mismatched related and unrelated donors for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplantation 2006; 37; 6419. 25. Rocha V, Wagner Jr JE, Sobocinski KA, et al. Graftversus-host disease in children who have received a cord-blood or bone marrow transplant from an HLAidentical sibling. Eurocord and International Bone Marrow Transplant Registry Working Committee on Alternative Donor and Stem Cell Sources. New England Journal of Medicine 2000; 342: 184654. 26. Davies JK, Guinan EC. An update on the management of severe idiopathic aplastic anaemia in children. British Journal of Haematology 2007; 136: 54964. 27. Schrezenmeier A, Bredeson C, Bruno B, et al. Comparison of allogeneic bone marrow and peripheral blood stem-cell transplantation for aplastic anaemia: collaborative study of EBMT and IBMTR. Blood 2003; 102: 267a. 28. Bennett C.L, Evens AM, Andritsos LA, et al. Haematological malignancies developing in previously healthy individuals who received haematopoietic growth factors: report from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. British Journal of Haematology2006; 135: 64250. 29. Sorror ML, Leisenring W, Deeg HJ, et al. Re: Twentyyear follow-up in patients with aplastic anemia given marrow grafts from HLA-identical siblings and randomized to receive methotrexate/cyclosporine or methotrexate alone for prevention of graft-versus-host disease. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2005; 11: 5678.
30. Schrezenmeier H, Bacigalupo A, Aglietta M et al. Consensus document for treating aplastic anaemia. Consensus document of a group of international experts. In: Schrezenmeier H, Bacigalupo A (eds). Aplastic Anemia, Pathophysiology and Treatment. Cambridge University Press: Cambridge, 2000, pp 30815. 31. Deeg HJ, Leisenring W, Nims J. Long-term outcome and quality of life after marrow transplantation for severe aplastic anemia. Blood 1996; 88: 643a. 32. Deeg HJ, Socie G, Schoch G, et al. Malignancies after marrow transplantation for aplastic anemia and Fanconi anemia: a joint Seattle and Paris analysis of results in 700 patients. Blood 1996; 87: 38692. 33. Alter BP. Diagnosis, Genetics, and Management of Inherited Bone Marrow Failure Syndromes. American Society of Hematology Education Book 2007; 29-39. 34. Dokal I. Fanconis anaemia and related bone marrow failure syndromes. British Medical Bulletin 2006; 77 ve 78: 3753. 35. Hows JM, Chapple M, Marsh JCW, et al. Bone marrow transplantation for Fanconis anemia: The Hammersmith experience 1977-89. Bone Marrow Transplant 1989; 4: 629-34. 36. Gluckman E. Radiosensitivity in Fanconi anemia: Application to the conditioning for bone marrow transplantation. Radiother Oncol 1990; 18 (suppl 1): 88-93. 37. Guardiola P, Pasquini R, Dokal I, et al: Outcome of 69 allogeneic stem cell transplantations for Fanconi anemia using HLA-matched unrelated donors: A study on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2000; 95: 422-9. 38. Guardiola P, Socie G, Pasquini R et al. Allogeneic stem cell transplantation for Fanconi anaemia. Bone Marrow Transplant 1998; 21 (Suppl. 2): 247. 39. Guardiola P, Pasquini R, Dokal I et al. Outcome of 69 allogeneic stem transplantations for Fanconi anemia using HLA-matched unrelated donors: a study on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2000; 95: 4229. 40. Wagner JE, Eapen M, MacMillan ML, et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for the treatment of Fanconi anemia. Blood 2007; 109: 2256-62. 41. MacMillan ML, Wagner JE. Hematopoietic cell transplantation for congenital bone marrow failure. Curr Opin Oncol 2005; 17: 10613. 42. Alter BP. Fanconis Anemia, transplantation, and cancer. Pediatr Transplantation 2005; 9 (Suppl. 7): 816. 43. Sevilla J, Fernandez-Plaza S, Diaz MA, Madero L, on behalf of the Paediatric Disease Working Party of the EBMT. Hematopoietic transplantation for bone marrow failure syndromes and thalassemia. Bone Marrow Transplantation 2005; 35: 1721. 44. Gluckman E, Pasquini R, Rocha V et al. Results of unrelated cord blood transplant in Fanconis anaemia. Bone Marrow Transplant 2004; 33 (Suppl. 1): S65. 45. Torjemane L, Ladeb S, Ben Othman T, et al. Bone Marrow Transplantation From Matched Related Donors for Patients With Fanconi Anemia Using Low-Dose Busulfan and Cyclophosphamide as Conditioning. Pediatr Blood Cancer 2005; 46: 496500.
59
ocukluk a Metabolik Hastalklarnda HKHT

Serap Aksoylar
Ege niversitesi Tp Fakltesi, ocuk Sal ve Hastalklar Anabilim Dal, Kk Hcre Nakli nitesi, zmir
etabolik hastalklar, mukopolisakkaridozlar (MPS), lkodistrofiler ve glukoprotein metabolizmasndaki bozuklar kapsayan bir grup hastalktr. Tipik zellik; bir enzimin yada aktivitesinin eksik olmas sonucu, o enzime ait spesifik substratn birikerek hcre hasar ve fonksiyon bozukluu oluturmasdr. Olgularn ou erken yata nrolojik fonksiyon bozukluunun ardndan kaybedilmektedir. Metabolik hastalklarn bir blmnde hematopoetik kk hcre nakli (HKHN) tek tedavi yntemidir [1,2]. Son 25 ylda tm dnyada 900-950 hastada ve 20nin zerinde metabolik bozuklukta HKHN uygulanmtr [3].
net ortaya koymak iin gerekli olan uzun sreli deerlendirmede zorluklar vardr: (1) HKHN ncesi hastalarn klinik bulgular ve hastalk evresi ok deikendir (2) organlarn HKHNinden grd yarar deikendir; karacier dalak gibi retikloendotelial organlardaki dzelme santral sinir sistemi (SSS) bulgularndan daha hzldr, iskelet deiikliklerinde ise dzelme minimaldir veya yoktur (3) transplantasyonla ilikili lmler gerek hastalk prognozunu deerlendirmede glk yaratmaktadr[4,5]. Bu zorluklara ramen Peters ve Steward 2003 ylnda gncel endikasyonlar ve kontrendikasyonlar gsteren bir rehber yaynlamlardr (tablo 1)[6]. HKHN ile etkin bir ekilde tedavi edilebildii gsterilen metabolik hastalklar[1] : Hurler Sendromu (MPS I), Maroteaux-Lamy Sendromu (MPS VI), Sly Sendromu (MPS VII), x-linked adrenolkodistrofi (ALD), globoid hcreli lkodistrofi (GLD), metakromatik lkodistrofi (MLD), alfa-mannosidosis ve aspartilglukozaminridir HKHN ile yksek olaslkla tedavi edilebilen metabolik hastalklar: Fukosidosis ve Gaucher Tip 1 ve 3, HKHN ile tedavi olma olasl olan metabolik hastalklar: Farber lipogranulomatosis, galaktosialidosis, GM1 gangliosidosis, mukolipidosis II, multipl sulfataz eksiklii, Niemann-Pick tip B ve C, nronal seroid lipofusinosis, sialidosis ve Wolman hastaldr. HKHNnin etkili olmad metabolik hastalklar: Hunter Sendromu (MPS II), Sanfilippo Sendromu (MPS III) ve Morquio Sendromu (MPS IV)dur [1]. Dnyada 1980den bu yana en fazla HKHN uygulanan metabolik hastalk Hurler sendromu
Metabolik hastalklarda HKHN dnmenin temel nedeni; allojenik HKHN ile donr engrafman salandnda, hastalarn lkosit ve monositlerindeki enzim aktivitesinin normale dnmesidir. Bylece alcnn monosit-makrofaj sistemini oluturan karacier Kupffer hcreleri, akcier makrofajlar, derinin dendritik hcreleri, ile dalak ve lenf nodlarndaki histiositik hcreler de donr kkenli olacaktr. Ayrca santral sinir sistemine geen monositler nedeniyle alcnn mikroglia ve astroglia hcrelerinin de donr kkenli olmas ile normal enzimatik aktivite salanabilecektir. Enzim dzeylerinin artmas hastaln ilerlemesini (nrodejenerasyon, karacier, kalp ve akcierlerde depolanmaya bal fonksiyon bozukluu) durduracaktr. Sonu olarak bu hastalklarda HKHN ile temel hedef; 1)yaam srelerini uzatmak, 2) Somatik ve eer mmknse nropsikolojik gelimeyi salamak, 3) Yaam kalitesini arttrmaktr. Ancak HKHN ile grlen fayda, deiik hastalklarda yada ayn hastalkta farkl hastalarda bile ok deikenlik gstermektedir ve literatrde HKHNnin tedavideki gerek etkinliini ve endikasyonlarn
60
olup bunu dier mukopolisakkaridozlar, Xe bal gei gsteren ALD, metakromatik lkodistrofi ( MLD) ve Krabbe hastal izlemektedir[5]. Mukopolisakkaridozlar Mukopolisakkaridozlar (MPS), vcutta glukozaminoglikanlarn (GAG) paralanmasn salayan enzimlerin eksiklii ile ortaya kan bir grup genetik lizozomal hastalktr. Heparan, dermatan, keratan ve kondroitin slfat gibi GAGlar hcre iinde birikerek nce hcre sonra doku ve sonunda organ disfonksiyonuna sebep olurlar. GAGlar tipik olarak idrarla atlr ve bu durum tarama testi olarak tanda kullanlr. Bu grup hastalklar Hurler sendromu ve onun varyant Hurler-Scheie and Scheie (MPS I), Hunter (MPS II), Sanfilippo (MPS III), Morquio (MPS IV), Maroteaux-Lamy (MPS VI) ve Sly (MPS VII) sendromlar oluturmaktadr. Kronik, ilerleyici gidi okluorgan ve sistem tutulumu, organomegali, dismorfik yz grnm bu grup hastalklarn ortak klinik bulgulardr. itme, grme, solunum ve kardiovaskler fonksiyonlar genellikle etkilenir. Mental retardasyon, Hurler, Hunter ve Sanfilippo sendromlarnda ortaya kmaktadr. Hunter sendromu dnda hepsi otozomal resesif geili olup gnmzde baz tiplerinde tek uzun sreli etkin tedavi HKHNdir. Sadece Hurler, Maroteaux-Lamy (MPS VI) ve Sly (MPS VII) sendromlar HKHNden fayda grmektedir [1,7,8]. Hurler Sendromu lk 5 yata lmle sonulanan en ar MPS I sendromudur. Dier daha hafif gidili formlarndan (Hurler-Scheie and Scheie Sendromlar) klinik olarak ayrlamaz. Llkositlerde -L-iduronidaz eksikliine bal heparan ve dermatan slfat birikimi ortaya kar. Biriken GAGlar gelime gerilii, karakteristik yz grnm, byk tonsiller, hepatosplenomegali, kardiak bozukluk (kalp kapaklarnda kalnlama), ar iskelet anomalileri (eklem hareketlerinde kstllk), disostosis multipleks, inguinal veya umblikal herni, sarlk, hidrosefali ve progresif mental retardasyona neden olur. Bu olgularda beklenen yaam sresi 10 yldan az olup, genellikle havayolu tkankl, solunum yolu infeksiyonlar veya kalp sorunlar ile kaybedilirler. Tedavide HKHN ve enzim replasman tedavisi kullanlmaktadr. Dnyada HKHN uygulanan 400den fazla Hurler sendromu vardr ve bu sendromun tedavisinde HKHNnin etkinlii gsterilmitir [5]. HKHN tedavi-
si iin en uygun Hurler sendromu hastalar, genel durumu stabil, normal kardiopulmoner fonksiyona ve normal entelektel kapasiteye sahip hastalardr. Bu zellikler 2 ya yada altndaki hastalarda karmza kmaktadr. Ar kardiopulmoner bozukluk ve/veya orta/ar gelime gerilii olan hastalarn HKHN ile de prognozlar kt olup, hazrlama rejimine bal toksite (pulmoner kanama ve/veya kalp yetmezlii) riski yksektir. Hurler Sendromlu ocuklarda HKHN iin nemli noktalar aadadr[1,2,6,7]: Tan zaman: Progresif gelime geriliinin gelimi olmas HKHNe bal prognozu olumsuz ynde etkilemektedir. ou hasta 2 ya civarnda kalp yetmezlii, frm, pnmoni, sk st solunum yolu enfeksiyonu, gelime gerilii gibi bulgularn biri ile tan alr. HKHN zaman: Donr bulunmas ile ilikilidir. En iyi sonular HLA_tam uygun karde donr ile erken yaplan HKHN iledir.Ancak hastalktan etkilenmemi uygun karde donr olasl dktr ve akraba d donr yada kordon kan aranmas hastalkta zaman kaybna sebep olmaktadr. Hastalk iin heterozigot olan aile ii donrlerden HKHN yaplmas konusu son yllarda daha youn tartlmaktadr. Akraba d donrlerden yaplan HKHN ile daha yksek enzim dzeyleri saland yakn zamanda gsterilmitir ve bu konu tartmaya aktr [8]. Hurler sendromunda kalc donr engrafmann salamak sorunludur ve yeterli immunsupresyon ve myeloablasyonu salayan en uygun hazrlama rejimi tartlmaktadr. Bu hastalarda kemil ilii (K) mikroevresi normal hematopoez iin ok uygun deilken, yine alcnn kk hcreleri de myeloablatif tedaviye daha direnlidir. Ayrca hazrlama rejiminin beyin , akcier ve kalp zerine toksik etkileri de minimal olmaldr. Son yllarda Fludarabin+ Busulfan ve ATGde oluan hazrlama rejimi ile olumlu sonular bildirilmektedir [9,10]. 1994-2004 aras EBMTye kaytl Hurler sendromu nedeniyle HKHN yaplan 146 hastada olgularn %85i yaamakta, ancak %56 donr engrafman ile yaamaktadr. T hcre deplesyonunun yaplm olmas ve dk younlukta hazrlama rejimlerinin kullanlmas ok deikenli analizde engrafman yetmezlii iin risk faktr olarak bulunmutur [11]. Bu olgularda graft-versus-host hastal (GVHH) gelime riski ve iddeti daha yksektir ve bu
61
nedenle en uygun donrn seimi nemlidir. Akut GVHH geirenlerde kognitif fonksiyonlarn kayb daha belirgindir. Hastalk prognozu: Donr engrafmannn salanmas ile solunum yolu tkanklna bal semptomlar, hepatosplenomegali ve korneal bulanklk hzla dzelmekte, hidrosefali durmakta, ve %30 hastada iitmede dzelme saptanmaktadr. Hastalarda kardiak fonksiyon bozukluu ile lm azalmakta, byme ve psikomotor geliim dzelmekte, yaam sreleri uzamaktadr [5]. Donr engrafman sonras karacier, tonsil, konjuktiva, BOS ve idrarda birikimin azald, MRI bulgularnn dzeldii gsterilmitir. Ancak iskelet sisteminde kondrositler iindeki birikimin azalmad grlmtr. Bu nedenle iskelet deformiteleri iin genellikle ortopedik giriim gerekmektedir. Uzun sreli nrolojik geliim HKHN srasndaki fonksiyonlara baldr. Entellektel fonksiyonlarda stabilleme HKHN sonras 6-12. ayda salanr. Donr kkenli monositlerdeki enzim aktivitesi donrnkne eittir ve bu dzey uzun dnem nropsikolojik fonksiyonlarla paralellik gstermektedir. Kuzey Amerika depo hastalklar ortak alma grubu 54 akraba, 40 akraba d donrden yaplan HKHN sonularn vermi, bu olgularda akut ve kronik GVHH en nemli HKHNe bal lm nedeni olmu, donr engrafman ile yaayan hasta oran akrabadan yaplan HKHNde %73 iken akraba d donrden yaplanlarda %33 olarak bulunmutur[12,13]. Gene bu raporda mental geliimi iyi olup (mental gelime indeksi > 70) 2 yandan nce HKHN yaplanlarda uzun dnem sonular daha iyidir ve nrolojik dzelmenin olduu gsterilmitir. Posttransplant enzim dzeyleri iyi olanlarda nropsikolojik bulgulardaki dzelme de daha iyi bulunmutur. Hurler sendromunda posttransplant yaam kalitesini etkileyen faktrleri daha iyi belirlemek iin daha fazla almaya gereksinim vardr. Hurler sendromunun atenue daha hafif gidili formlarnda (Hurler-Scheie and Scheie Sendromlar) yaam beklentisi 40-50 yalar bulduunda tedavide HKHN ilk planda nerilmemekte, enzim replasman tedavisi daha n planda tutulmaktadr. Maroteaux-Lamy Sendromu Lkositlerde Aril slfataz B enzim aktivitesi eksiklii vardr.Genellikle mental geliim normaldir ancak fizik ve grme bozukluklar psiko-
motor performans etkiler. Ar formlarnda somatik etkilenme Hurler sendromu gibidir. HKHN iin deerlendirilen hastann kalp-akcier fonksiyonlarnn ve bazal nropsikolojik durumunun iyi olmas nemlidir. Akcier kanams nemli bir komplikasyondur. Enzim replasman tedavisi alternatif tedaviyi oluturur[1,2,7]. Xe Bal Gei Gsteren Adrenolkodistrofi Xe bal gei gsteren adrenolkodistrofi (ALD) sinir sisteminde beyaz cevher, adrenal korteks ve testisleri etkileyen bir hastalktr. Skl en az 1:20000 olup erkeklerde ar seyretmekte, tayc kzlar hafif yada orta derecede etkilenmektedir. imdiye kadar en az 6 farkl fenotipi tanmlanmtr. Buna gre hastalk; (1) ocukluk dneminin hzl ilerleyen serebral formu, (2) daha yava ilerleyen, spinal kordu tutan adult formu yada (3) sinir sisteminin etkilenmedii nadir formlar eklinde olabilir. Ayn aile iinde yada kardeler arasnda da farkl formlar ortaya kabilir. Hastalk 3 yandan nce klinik bulgu genellikle vermez. Temel bozukluk peroksisom memranndaki defekt nedeniyle ok uzun zincirli ya asitlerinin (VLCFA) birikimidir. Adrenal yetmezlik replasman tedavisi ile dzeltilebilir (glukokortikoid ve mineralokortikoid), testis fonsiyon bozukluu nadirdir. Ancak SSS tutulumu sklkla ilerleyicidir ve lmle sonulanr. Demiyelinizasyon sonucu hasta birka yl iinde bitkisel yaam sonras lr. Hastaln gnmzde HKHN dnda bilinen etkin bir tedavisi yoktur. Erken dnemde yaplan HKHN ile hastaln durdurulabilecei, hatta demyelinizasyonda gerileme olabilecei gsterilmitir. Hastaln ileri evresi demyelinizan lezyonlarn kenarnda oluan monosit-makrofajlarn aktivasyonu ile ortaya kan yangsal lezyonlar ile ilikilidir. Bu aamada MR bulgular; tipik demyelinizasyon ve kan-beyin bariyerindeki fokal bozulmalar gsterebilir. Hastaln bu evresinde HKHN baarszdr [1,2,5,7]. ALDde HKHN ile en iyi baar asemptomatik hastalarda elde edilmektedir. Ancak bu aamada tan koymann ok zor olmas yannda, klinik pratikte ok nemli bir eliki ortaya kmaktadr. Asemptomik hastalarda hastaln hangi formunu geliecei (fatal-ilerleyici ? adult form adrenomyelonropati?) bilinmemektedir. Mutasyon analizleri yada patolojik parametreler bu konuda yardmc deildir. Bu ayrmn erken yaplabilmesi, hafif seyredecek hastalar HKHNnin riskleri ile kar karya brakma riskini ortadan kaldracaktr.
62
HKHN ncesi MRda tutulumun yeri, demyelinizasyonun snrlar, nropsikolojik test (IQ) sonular ve hastaln ilerleyici seyirli olup olmamas posttransplant prognozu iaret edebilmekte ve HKHN endikasyonunu etkilemektedir. HKHN ncesi 3-4 ay ara ile yaplan nropsikolojik testler ve MR bulgularnda bozulma olmas ilerleyici hastal iaret edebilir. Yine MR spektroskopi (MRS) bu konuda yardmc olabilmektedir [14,15]. Hastaln hzl progresyonu, bu hastalarda HKH naklinin etkisinin ortaya kmas iin gerekli sre olan 6 ay iinde hastalarn kaybna sebep olabilmektedir. HKHNnin zamanlamas: Biyokimyasal tan konulan ve hi nrolojik tutulum bulgusu olmayan olgular yakn takibe alnmal, serebral hastalk balangc saptand an HKHN yaplmaldr. Donrn ALD iin tayc olup olmamasnn nemi bilinmemektedir. Nakil ilemi nrotoksik olmayan ilalar iermeli, rnein nrotoksitesi nedeniyle busulfandan kanmaldr. HKHN sonras prognoz literatrde ok deikendir. nk ok heterojen bir hasta grubu vardr. 1981-1999 aras yaplan 126 heterojen HKHN olgusunda engrafman %90 salanm, 5 yllk yaam oranlat %53 bulunmutur [16]. lm sebepleri iinde en byk blm ilerleyici hastalk alrken, akcier kanamas ve GVHH %14 oranndadr. lk sonular; donr engrafman salanan hastalarda nropsikolojik bulgularda stabilleme saland eklindedir. Ancak hafif bulgularla HKHNe giren olgularn %40nda donr engrafmanna ramen nrolojik bulgularda progresyon izlenmitir HKHN srasndaki hastaln arl en nemli prognostik iaret olarak bulunmutur. Performans IQu bu konuda iyi bir gsterge olarak bulunmu, <80 olan olgularda HKHNe ramen hastalk hzl ilerleyerek hastann lmne sebep olmutur. Bu durumda HKHNe karar verilecek olgularn ok dikkatli seilmesi gerekmektedir. Globoid hcre Lkodistrofisi ve Krabbe Hastal Galaktoserebrosidaz enzim eksiklii ile karakterize otozomal resesif geili bir lizozomal depo hastaldr. Hastalk, santral ve periferal myelinin ilerleyici kaybna bal olarak, spastisite ve mental retardasyona sebep olur. ki farkl klinik tipi vardr: (1) erken bebeklik dneminde balayan, irritabilite ve uyaranlara hipersensitivite gibi nonspesifik bulgularla balayp ilk 2 yata hzla lme gtren Krabbe hastal (2) adolesan veya erikin yata silik bulgularla balayp yllar iinde ilerleme gstererek lmcl olan, ge balangl tipi [1,2,5,7].
Allojenik HKHN sonras her 2 tipte de nrolojik dzelme, hem klinik hem de radyolojik olarak gsterilmitir. Ge balangl tipte; uygun zamanlama ile yaplan HKHN ile hastalk progresyonu durdurulabilmektedir. Bu olgularda nrolojik bulgu var ise hzla HKHN yaplmal, hasta asemptomatikse ve sadece enzim eksiklii gsterilerek tan ald ise beklenmelidir. Ge yada erken balangl hastalkta izlenecek yol belirlenirken; nce nrolojik, nropsikolojik, nroradyolojik ve nrofizyolojik testlerle hastaln arl ve ilerleme hz belirlenmeli ve sonra HKHN ile hastaln stabilize olmasna kadar gerekecek srede (HLA belirlenmesi, donr arama, hazrlama rejimi ve HKHN, nakil sonras enzim dzeyinin artmas-donr hcrelerinden enzim retilmesi iin gereken 6-12 ay) hastaln nasl seyredebileceini dnmelidir. Bu nedenle erken balangl tipte HKHN ancak erken neonatal dnemde ve asemptomatik hastalarda (antenatal tan alm hastalarda) yapldnda hastaln progresyonunu durdurabilmektedir[17]. Doumdan sonra ilk 1 ay iinde yaplsa bile semptomu balam olgularda nrolojik sekeler ar olmaktadr. Bu nedenle Krabbe hastalnda nerilen, HKHNnin sadece asemptomatik olgularda doar domaz yaplmasdr[5]. Metakromatik Lkodistrofi Metakromatik Lkodistrofi (MLD) Aril slfataz A enzim eksiklii ile karakterize, otozomal resesif geili ve en sk grlen lizozomal depo hastaldr. SSS de beyaz cevherde ve periferal sinirlerde slfatid birikimi myeline zarar vererek hastay nrolojik bozukluklar ve erken yalarda lme gtrr. MLD her yata ortaya kabilmektedir. Ge infantil tipi 2. yata ortaya kar ve birka yl iinde lme sebep olurken Juvenil tip 4-12 yata, adult form ise adolesan dnemden 70li yalara kadar ortaya kabilir. Tm tiplerde yry bozukluu, mental gerileme ve idrar karma ilk bulgulardr. Erikin form yllar iinde yava ilerler ve demansla karr. HKHN ile enzim aktivitesinde normalleme ve idrar ve BOSda slfatid dzeyinde azalma bu hastalarda gsterilmi, uzun dnemde hem yaam oranlar artm, hem de hastalk bulgular dzelme gstermitir. HKHN iin seilecek hastalarda aadaki noktalara dikkat etmek gerekmektedir [1,2,5-7]:
63
Ge infantil formda olup semptomu olan hastalarda, hastaln hzl ilerlemesi, HKHN iin gerekli sreye izin vermemektedir ve HKHN ile sonular iyi deildir. HKHN, SSS bulgularnda dzelme salarken periferal sinir sistemi bulgularnda iyileme salayamamaktadr. En iyi sonular, biyokimyasal olarak tan alan pre-semptomatik dnemde yaplan HKHN iledir. Ancak idrarda slfatid baklarak yaplacak toplumsal tarama testleri ile asemptomatik hastalarn saptanmas ve bunlarda yaplacak KHN deneyimi artacaktr. HKHNnin etkinliini arttrmak iin donrn homozigot Aril-slfataz A enzim aktivitesine sahip olmas yelenmelidir. Etkili GVHH tedavisi, mikroglia aktivasyonuna sekonder geliecek SSS hasarlanmasna engel olacaktr. HKHN karar verirken hastaln arl, ilerleme hz dikkatli deerlendirilmeli, ge infantil formda bekleyen yararn olmad, juvenil ve erikin tip olgularn ise belirgin fayda grebilecei bilinmelidir. Osteopetrosis Osteopetrosis kemik rezorbsiyonunu salayan osteoklastlarn fonksiyon bozukluu sonucu, kemik dansitesinde yaygn art ile karakterize, genetik bir hastalktr. Artan kemik kitlesi, intrakranial alan, kemik ilii mesafesini azaltmakta ve sinirlerin getii foraminalarn daralmasna sebep olmaktadr. Klinik bulgular ok deiken olup ayn aile iinde bile farkllk gsterebilmektedir. Uzun yllar asemptomatik seyreden olgular yannda, erken yata lmle sonulananlar vardr[1,18]. Tm olgularda ortak bulgu kemik dansitesindeki yaygn arttr ve bunun sonucu ortaya kan kemik ilii yetmezlii, periferik kanda lkoeritroblastosis, ekstrameduller hematopoeze bal hepatosplenomegali, optik ve akustik sinir baslarna bal krlk ve sarlk, kemiklerde kolay krlma beklenen bulgulardr. En sk grlen tipi otozomal dominant(OD) gei gsteren, ge yalarda bulgu veren (Albers Schnberg hastal=mermer kemik hastal) ve normal yaam sresi beklenen olgulardr. En ar seyredeni ise otozomal resesif (OR) geili olup infantil dnemde bulgu vererek ksa srede lmle sonulanan maliyn infantil osteopetrosis (MIOP)dir. Son yllarda nadir tanmlanan xe bal
resesif gei gsteren tipi ektodermal displazi ve immun yetmezlikle gidi gstermektedir. nsanda osteopetrosise sebep olan ok sayda genetik deiiklik gsterilmi olmasna karn halen olgularn %30inde genetik sebep bilinmemektedir. Bu genetik deikenlik klinik deikenlii de aklamaktadr. En sk grlen genetik mutasyon proton pompasndadr (TCIRG1) ve olgularn %50sinden sorumludur. OR geili MIOP ile karimza kan 2 metabolik hastalk nrolojik tutulumla seyretmektedir. Karnonik anhidraz II enzim eksiklii olan ve daha lml klinik gidi beklenen formunda renal tubuler asidoz, mental retardasyon ve serebral kalsifikasyonlar elik etmektedir. Dier OR geili tipi primer nrodejenerasyonla seyretmekte (nronopatik osteopetrosis) ve nrolojik bulgularn elik ettii bu 2 tipte HKHN ile kemikler dzelme gsterse de nrolojik dzelme beklenmemektedir. Balangta zor olsa da, nrolojik tutulumla giden bu 2 farkl formu tanmak ve HKHN kararn tartmak nemlidir. Beyin BTde atrofi, primer retinopati ve anormal EEG bulgular nronopatik formu dndrmelidir. Karbonik anhidraz II eksiklii olmayanlarda nronopatik forma neden olan OC116 ve CLCN7 genleri aratrlmaldr [19]. Osteokastlar hematopoetik kk hcre kkenli olduundan, osteopetrosis hastalar HKHNden yarar grmektedir[20]. zellikle MIOPde tek tedavi seenei allojenik HKHNdir ve krlk-sarlk gelimeden yaplmas nemlidir. HKHN ile birlikte hastaln ilerlemesi durmakta bir sre sonra organomegalide ve kemik dansitesinde azalma ortaya kmakta, normal hematopoez salanmakta, byme ve ntrofil fonksiyonlar dzelmektedir. Ancak gelimi olan nrolojik sekellerde geriye dn mmkn deildir. zellikle yaamn ilk 3 aynda yaplan HKHN ile sekelsiz (zellikle grmede) iyileme salanabilmektedir. MIOPde yaplan HKHNnin kendine zgn riskleri vardr. Bu riskler; greft reddinin fazlal, karacierin veno-oklusiv hastalnn daha sk olmas ve daha yeni tanmlanan ve olgularn %25inde ortaya kan (yanllkla pnmonitis tans koyulan) ar pulmoner hipertansiyondur. Ayrca zellikle 12 aydan sonra yaplan nakillerde ortaya kan ar hiperkalsemi dikkat ekicidir ve donr engrafmannn bir gstergesidir. En iyi sonular HLA tam uygun karde donr ile salanmakta megadoz kk hcre ile haploidentik yaplan HKHN sonular son yllarda umut verici grnmektedir.
64
Tablo 1. Kaltsal metabolik hastalklarda HKHN endikasyonlar [6]

Hastalk (A) Mukopolisakkaridozlar (MPS) MPS I Hurler (MPS IH) Hurler/Scheie (MPS IH/S) Scheie (MPS IS) Hunter (MPS II) MPS II A MPS II B Sanfilippo (MPS III) MPS III A MPS III B MPS III C MPS III D Morquio (MPS IV) MPS IV A MPS IV B MaroteauxLamy (MPS VI) MPS VI Hafif MPS VI Ar Sly (MPS VII) (B) Lkodistrofiler ve dier beyaz cevher hastalklar X-ALD ocukluk ve adolesan yata balayan serebral X-ALD X-ALD serebral deiiklik yok Adult balangl serebral X-ALD AMN Globoid-cell leukodystrophy Erken yata balayan Ge yata balayan Metachromatic leukodystrophy Erken balangl Ge balangl Alexander hastal Pelizaeus Merzbacher X-e bal Proteolipid protein (PLP) Faktor eIF2B translasyonunun balamasndaki mutasyonlar ve olas baka genetik defektler Farkl genetik de.ler ( VLCFA birikimi ve plasmalogenlerde eksiklik OR Arylsufatase A Hayr Evet Hayr Hayr OR Galactocerebrosidase Eveta Evet X-e bal ALD protein (increased fasting plasma VLCFA) Evet Hayr DEV Lorenzonun ya OR -glucuronidase OR OR Galactose 6-sulfatase -galactosidase Arylsulfatase B Hayr Evet Evet ERT klinik aratrma Hayr Hayr OR Heparan-N-sulfatase N-acetylglucosaminidase AcetylCaA:N-acetyltransferase N-acetylglucosamine 6-sulfatase Hayr Hayr Hayr Hayr X-e bal Iduronate-2-sulfatase Hayr Hayr ERT klinik aratrma OR -L-iduronidase Evet Evet Hayr ERT klinik aratrma ERT klinik aratrma Genetik Enzim/Protein HKHN Dier tedaviler
Vanishing white matter disease
Hayr
Zellweger syndrome
Hayr
(C) Glycoprotein metabolic and dier bozukluklar Fucosidosis -Mannosidosis AGU OR OR OR Fucosidase Mannosidase Aspartylglucosaminidase DEV Evet DEV
65
Tablo 1. Kaltsal metabolik hastalklarda HKHN endikasyonlar [6] (Devam)

Hastalk Cerebrotendinous xanthomatosis Fabry Farber lipogranulomatous Gangliosidoses GM1 GM2 Tay Sachs Sandhoff Gaucher Tip I Tip II Tip III Glikojen depo hst. II (Pompe) Mucolipidosis II (I-cell disease) Neuronal ceroid lipofuscinosis CLN1 (Batten) CLN2 (Batten) Niemann-Pick Tip A Tip B Tip C Osteopetrosis (OP) Maliyn infantil OP Nrodejeneratif OP Carbonic anhydrase II eksiklii (CAD)
a
Genetik OR X-e bal OR OR
Enzim/Protein 27-Hydroxylase Galactosidase A Ceramidase
HKHN Hayr Hayr DEV
Dier tedaviler ERT klinik aratrma
Galactosidase GM2-activator deficiency Hexosaminidase A Hexosaminidase A & B OR Glucocerebrosidase
DEV Hayr Hayr Hayr
Evet Hayr DEV OR OR OR Palmitoyl protein thioesterase Tripeptidyl peptidase I OR Acid sphingomyelinase Acid sphingomyelinase Cholesterol trafficking fOC116 ve CLN7 mutasyon analizi TCIRG1 CAD yok olanlarda Evet Hayr DEV Hayr Evet Olabilir Hayr DEV DEV Glucosidase Phosphotransferase Hayr DEV
ERT klinik aratrma ERT snrl yarar ERT klinik aratrma
ERT planned
Yenidoan dneminde ve asemptomatik hastalarda OR: otosomal resesif; Evet: seilmi hastada rutin uygulama ; DEV: aratrlyor veya spesifik merkezlerde pilot almalar; Hayr: u anki deneyim ve anlayla nerilmiyor
Metabolik Hastalklarn HKHN ile Tedavisinde Klinik Uygulama Rehberi Bu olgularda en iyi sonular hzla ve uygun zamanlama ile nakil merkezine ulaan hastalarda alnmaktadr. Biyokimyasal testlerle yada enzim aktivitesi ile tan alm asemptomatik hastalar en uygun gruptur. Nakil merkezi bu zgn hastalk grubunun izleminde deneyimli ve multidisipliner olmal, gerek nakil ncesi gerekse nakil sonras, nakil hekimi ok sayda uzmanlk dal ile birlikte hastay ynetmelidir [6]. lk yelenen donr HLA tam uygun karde donr olmal, eer yoksa gene tam veya tama yakn uygun akraba d donr yada haploidentik akraba donr dnlebilir. Akraba donrlerde lkosit enzim aktivitesinin baklmas kuvvetle nerilmektedir. Hastalk iin heterozigot olan (tayc) donrlerin kullanlmasnn nemi konusunda net bilgi
yoktur. Ancak Hurler sendromunda taycdan yaplan nakillerde enzim dzeyinin daha yava dzeldii gsterilmitir [5,6,8]. Son yllarda zellikle kaltsal metabolik hastalklarn HKHN ile tedavisinde kk hcre kayna olarak kordon kannn kullanlmas ile daha iyi sonular bildirilmektedir. Bu grupta engrafman oranlarnn daha iyi olduu bildirilmekte, daha hzl bulunabilmesi ve dier avantajlar yannda daha primitif kk hcreleri iermesi (osteoblast ve astrositlere dnm kapasitesi!) bu hastalk grubunda ncelikle tercih sebebi olmaya balamtr [5]. Hazrlama rejimi bu grup hastalkta deikendir. Ancak hekim zellikle hastalktan etkilenen spesifik organ toksiteleri konusunda (rnein SSS tutulumu olan hastalkta nrotoksite) dikkatli olmal,
66
ila seiminde bu durumu gz nne almaldr. Dk younlukta hazrlama rejimleri denenmekte ve seilmi hasta gruplarnda iyi sonular verebilecei dnlmektedir [5,6,10]. Kemik ilii hem hematopoetik hemde mezenkimal kk hcreyi (MKH) iermektedir. MKH kemik, kkrdak, kas-tendon, endotel ve kemik ilii stromas gibi mezenkimal dokular oluturmaktadr. Baarl HKHN sonras mezenkimal hcrelerin alc kkenli kaldnn gsterilmesi, MKH nakli ile, klasik HKHN ile dzelmeyen iskelet bozukluklar ve periferal nropatinin dzelebilecei fikrini dourmu ve Koc ve ark. tarafndan 14 Hurler ve MLD hastasnda denenmi ve iyi tolere edilmitir. Toksite gelimemi olmasna karn, hastalarn genel salk, mental ve fizik gelimelerinde, zellikle kemik doku ve periferal sinir iletiminde MKH ile beklenen saptanmamtr [6]. zellikle son yllarda bir ok metabolik hastalkta eksik olan enzimi yerine koymak =enzim replasman tedavisi (ERT) mmkn hale gelmitir ( Gaucher hastal, MPS I, II ve VI, Neiman-Pick A/B, Fabry hastal, Pompe hastal) [6]. Ancak verilen enzim kan-beyin bariyerini geemediinden nrolojik bulgular engellemek mmkn olmamaktadr ve nronopatik hastalklarda HKHN gereksinimi devam etmektedir. Bununla birlikte, gene de HKHN ncesi ERT kullanlmas hastay daha iyi bir klinik tablo ile HKHNe tayabilmekte ve engrafman ansn arttrmaktadr. Literatrde HKHN ncesi (11-12 hafta) ve sonras (7-8 hafta) haftalk uygulanan ERT ile sonular incelendiinde bir yan etkisinin olmad, ancak sonulara olumlu yada olumsuz bir katkda bulunmad, mortalite ve morbiditenin deimedii grlmtr[21,22]. KAYNAKLAR
1. Peters C. Metabolic diseases. In:Pediatric stem cell transplantation. Mehta P (editor). Massachusetts: Jones and Bartlett Publishers; 2004. pp233-258. 2. Peters C. Hematopoietic cell transplantation for storage disease. In:Thomas hematopoietic cell transplantation. Blume KG, Forman SJ, Appelbaum F (editors). Massachusetts: Blackwell Publishing; 2004. pp1455-1470. 3. Rovelli AM, Steward CG. Haematopoietic cell transplantation activity in Europe for inherited metabolic diseases: open issues and future directions. Bone Marrow Transplant 2005; 35(Supplement):2326.
4. Krivit W, Peters C, Shapiro EG. Bone marrow transplantation as effective treatment of central nervous system disease in globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, adrenoleukodystrophy, mannosidosis, fucosidosis, aspartylglucosaminuria, Hurler, Maroteaux-Lamy, and Sly syndromes, and Gaucher disease type III. Current Opinion in Neurology 1999;12:167-176. 5. Boelens JJ. Trends in haematopoietic cell transplantation for inborn errors of metabolism. J Inherit Metab Dis 2006; 29:413420. 6. Peters C, Steward CG. Hematopoietic cell transplantation for inherited metabolic diseases: an overview of outcomes and practice guidelines. Bone Marrow Transplantation 2003; 31: 229239. 7. Krivit W. Allogeneic stem cell transplantation for the treatment of lysosomal and peroxisomal metabolic diseases. Springer Semin Immun 2004; 26:119 132. 8. Church H, Tylee K, Cooper A, et al. Biochemical monitoring after haemopoietic stem cell transplant for Hurler syndrome (MPSIH): implications for functional outcome after transplant in metabolic disease. Bone Marrow Transplant 2007; 39(4):207-10. 9. Lcke T, Das AM, Hartmann H. Developmental outcome in five children with Hurler syndrome after stem cell transplantation: a pilot study. Developmental Medicine & Child Neurology 2007; 49: 693696. 10. Grigull L, Beilken A, Schrappe M et al. Transplantation of allogeneic CD34-selected stem cells after fludarabine-based conditioning regimen for children with mucopolysaccharidosis 1H (M. Hurler). Bone Marrow Transplant 2005; Feb; 35(3):265-269. 11. Boelens JJ, Wynn R, OMeara A, et al. Outcomes of hematopoietic stem cell transplantation for Hurlers syndrome in Europe: a risk factor analysis for graft failure. Bone Marrow Transplant 2007; 40(3): 225233. 12. Peters C, Balthazor M, Shapiro EG, et al. Outcome of unrelated donor bone marrow transplantation in 40 children with Hurler syndrome. Blood 1996; 87 (11): 48944902. 13. Peters C, Shapiro EG, Anderson J, et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA genotypically identical sibling and HLAhaploidentical related donor bone marrow transplantation in fiftyfour children. Blood 1998; 91(7): 26012608. 14. Loes DJ, Hite S, Moser H, et al. Adrenoleukodystrophy a scoring method for brain MR observations. Am J Neuroradiol 1994; 15(9): 17611766. 15. Loes DJ, Stillman AE, Hite S, et al. Childhood cerebral form of adrenoleukodystrophy short-term effect of bone-marrow transplantation on brain MR observations. Am J Neuroradiol 1994; 15(9): 17671771. 16. Peters C, Charnas LR, Tan Y, et al. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the international haematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Blood 2004; 104(3): 881888.
67
17. Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, et al. Transplantation of umbilical-cord blood in babies with infantile Krabbes disease. N Engl J Med 2005; 352(20): 20692081. 18. Coccia PF. Hematopoietic cell transplantation for osteopetrosis. In:Thomas hematopoietic cell transplantation. Blume KG, Forman SJ, Appelbaum F (editors). Massachusetts: Blackwell Publishing; 2004. pp1443-1454. 19. Del Fattore A, Cappariello A, Teti A. Genetics, pathogenesis and complications of osteopetrosis. Bone 2008; 42: 1929.
20. Driessen GJA, Gerritsen EJA, Fischer A et al. Osteopetrosis: Long-term outcome of haematopoietic stem cell transplantation in autosomal recessive osteopetrosis: an EBMT report. Bone Marrow Transplantation 2003; 32: 657663. 21. Grewal SS, Wynn R, Abdenur JE et al. Safety and efficacy of enzyme replacement therapy in combination with hematopoietic stem cell transplantation in Hurler syndrome. Genet Med 2005; 7(2): 143-146. 22. Cox-Brinkman J, Boelens JJ, Wraith JE et al. Haematopoietic cell transplantation (HCT) in combination with enzyme replacement therapy (ERT) in patients with Hurler syndrome. Bone Marrow Transplant 2006; 38(1): 17-21.
68
HKHT likili Mikroanjiopati

Atila Tanyeli
ukurova niversitesi Tp Fakltesi ocuk Hastalklar ve Sal Anabilim Dal Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal, Adana
ocuklarda hematopoetik kk hcre nakli sonras grlen erken komplikasyonlar ierisinde transplant ilikili mikroanjiopati %221 arasnda deien sklkta karmza kmaktadr. Kk hcre nakli iin hazrlk rejimi uygulanrken, vaskler endotel, toksik ajanlar tarfndan hasara urar. Kk arteriol ve kapillerde mikrotrombuslar geliir ve parsiyel obstrksiyona yol aar. Eritrositler, bu alanlardan geerken mekanik travmaya bunun sonucunda da hemolize ve fragmantasyona urarlar. Hastalarda TTP-HUS sendromun daki beli bulgular grlr. Bunlar; anemi, trombositopeni, ate, remi ve nrolojik disfonksiyondur. Balangtaki endotel hasarna yol aan faktrler; siklofosfamid, nitrozreler (busulfan), platin bazl ajanlar gibi kemoterapotikler, radyoterapi, GVHH proflaksisi iin kullanlan siklosporin ve FK506, akut GVHH da salnan sitokinler, fungal veya CMV enfeksiyonlardr (1,2). Patogenez Bu durum sadece kk hcre naklinde grlen bir durum olmayp, kemoterapi gren tm hastalarda, hamilelikte, bakteriyal enfeksiyonlarda, HIV ve vaskler hastalklarda da grlebilmektedir. Olay endotel hasarnn balattna inanlmaktadr. Endotel hasar, mikrovaskler dolamda trombosit agrege edici ajan salnmna yol aar. Trombomodulin, P-selektin (GMP-140) ve tPA seviyelerinde art saptanr (3). Olayn kemoterapi/radyoterapi den 3-6 ay sonra gelimesi, akla endotelyal ve trombosit glikoprotein IV (CD36) veya dier intraseller endotelial antijenik hedeflere kar direk otoantikor gelitiini getirmektedir. Primer TTP de IL1, IL6, soluble IL2 reseptr ve TNF nin plazma seviyesi artar.
TTP/HUSun histopatolojik belirleyicisi, DIC de de grld gibi abondan vWF ieren, intravaskler trombosit agregatlar bulunmasdr [ soluble koaglasyon faktr aktivasyonu (fibrin depozisyonu gibi) olmakszn]. Primer ve transplant ilikili hastalarn plazmasnda anormal vWF profili vardr. Unusually large (ULvWF) multimerlerinin trombositlere balanma afinitesi yksektir. zellikle akmn daha yksek olduu arteriolar damarlarda, agrege olmu trombositler nidus oluturur, bunun zerine ULvWF multimerleri yapr. Plazmas azaltlm kriyopresipitat ULvWF redkte ederek daha az trombosit kmeleme aktivitesine neden olur. Bu redktaz aktivitesi nedeniyle ciddi TTP/HUS durumunda plazmas azaltlm kriyopresipitat ile kan deiimi (exchange) yaplr (1,4). Klinik Prezentasyon TTP benzeri sendrom kemik ilii alcsnda ilk kez 1980 ylnda bildirilmitir. Mikroanjiopatik hasarlanma sonucunda eritrositler fragmantasyona urar, immn aracl hemoliz veya DIC olmakszn eritrosit turnover artar (serum LDH seviyesi artmtr). Periferik yaymada fragmante eritrositler grlr. Hastalarda hafif hemoliz, ciddi anemi, trombositopeni, ate, hematri, mental durumda bozukluk ve diyaliz gerektrirebilecek bbrek yetmezlii bulunabilir. nsidans allojeneik transplantlarda %6-10 iken, otolog transplantlarda %0,5-1 arasndadr. Genellikle balang zaman transplantan 44-171 gn sonradr (5). TTP/HUS benzeri sendromda fragmante eritrosit oran %5-10 arasndadr. Periferde ekirdekli eritrositler grlr. Trombosit tketimi DIC olmamasna ramen artmtr. Plazma vWF seviyesi patognomonik olmamakla birlikte artmtr.
69
Yaplan almalarda vWF seviyesi allojeneik kk hcre alclarnda otolog alclara gre daha fazla ykselmektedir. vWF nin en yksek seviyeleri, TTP ninde klinik olarak kendini gsterdii, transplanttan 3-4 ay sonra olmaktadr. Transplan ilikili mikroanjiopati geliimini etkileyen faktrler: 1- Kz cinsiyet 2- Donor tipi: Uyumsuz (unrelated) donor ve tam uyumlu olmayan (missmatch) aile ii donr de risk daha yksektir. 3- 2 ve daha byk derecede akut GVHH varl 4- ATG / TBI kullanlm olmas 5- CMV 6- zellikle sisplatin kullanlm nroblastoma hastalar 7- Ya: ocuklarda erikinlere gre daha az sklkta grlmektedir. Hematopoetik kk hcre transplantasyonu ile ilikili mikroanjiopati iin tan kriterleri (6): 1- > %4 zerinde istosit varl 2- Uzam yada progressif trombositopeni (<50x109/l veya daha nceki trombosit saysna gre %50 den fazla d) varl 3- Ani ve srarc LDH art 4- Hemoglobin konsantrasytonunda veya transfzyon ihtiyacnda artma dme
Ayrc Tan Siklosporin toksisitesi zole mikroanjiopati: Transplant sonras siklosporin yada FK-506 alan hastalarn ounda %1-2 civarnda eritrosit fragmantasyonu grlr. Bu ilalarn toksik serum dzeylerinde (siklosporin >1500 g/L) fragmante eritrosit %3-4 e kar, indirek bilirubin artar ve retiklositoz grlr. Siklosporin dozu azaltlp, ilacn serum dzeyi terapotik dzeylere inince hemoliz ve renal etkilenim dzelir. Vitamin E transplant sonras hemolizi iyiletirebilir. kinci klinik senaryo, transplanttan sonraki ilk 6 ayda TTP ile sklkla karan, siklosporin ilikili santral sinir sistemi (SSS) disfonksiyonudur. Hastalar da nbet, bilin deiiklikleri, apraksi/ataksi veya kortikal krlk grlebilir. Bu semptomlar sklkla iyi kontrol edilemeyen hipertansiyon, renal tbler asidoz ve magnezyum kayb ile ilikilidir. Bu durumda siklosporin doz azaltlmas ile bulgular 48-72 st ierisinde dzelir. Tedavide; siklosporin geici olarak kesilmeli yada baka bir ilala GVHH proflaksisi yaplmal, hipertansiyon kontrol altna alnmal, magnezyum dzeltilmeli ve gerekirse antiepileptik ila kullanlmaldr. Kortikal krlk, konuma bozukluu yada komas olan hastaya siklosporin yeniden balanrsa semptomlar tekrarlayabilir. Baz hastalarda siklosporin yerine FK506 ile problemsiz olarak devam edililebilmektedir. Davran bozukluklar, bilin deiiklikleri ve nbetler hem siklosporin toksisitesinde hemde TTP de grlmektedir. Kortikal krlk, apraksi/ataksi daha ok siklosporin toksisitesi ile ilikili olup geriye dnmldr (1). Tedavi lk olarak siklosporin, takrolimus veya sirolimus kesilmelidir. Ancak etkinlii tam olarak kantlanmamtr. Plazma deiimi (exchange): Plazmas azaltlm kriyopresipitat veya taze donmu plazma ile plazma deiimi tek bana yada stafilokokal protein A immn absorbsiyonu ile kombine edilerek kullanlabilir. Etkinlii tartmaldr. Defibrotide: Umut veren bir tedavidir. KAYNAKLAR
1. Sniecinski IJ, ODonnel MR. Hemolitik komplications of hematopoietic cell transplantation. In: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ (eds). Hematopoietic cell transplantation 2nd ed. Blackwell Science, USA, 1999, 674-684.
5- Serum haptoglobulin seviyesinde dme Tan iin tm kriterlere ihtiya duyulur. Duyarllk + zgllk %80 dir (6). Derecelendirme Sistemi Grade 1: Klinik bulgular olmakszn istositozis varl (transplant ilikili mikroanjiopati yok). Grade 2: istositozis ile birlikte kreatinin deeri 1-3 kat artm Grade 3: istositozis ile birlikte kreatinin deeri 3 kattan fazla artm Grade 4: istositozis ile birlikte diyaliz gerektiren bbrek yetmezlii ensefalopati varl. Mortaliteyi artran risk faktrleri; 1- transplanttan sonra 120 gn iinde TTP/HUS gelimesi, 2- siklosporin yada FK-506 kullanm, 3- nrolojik semptomlarn varl. Bu risk faktrleri olmayan hastalarda mortalite %12, bir risk faktr olanlarda % 26 ve 2 den fazla risk faktr olanlarda ise %85 tir (7).
70
2. Juckett M, Perry EH, Daniels BS, Weisdorf DJ. Hemolytic uremic syndrome following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1991;7:405-409. 3. Valilis PN, Zeigler ZR, Shadduck RK, et al. A prospective study of bone marrow transplant-associated thrombotic microanjopathy (BMT-TM) in autologous (Auto) and allogeneic (Allo) BMT. Blood 1995;86:970a (abstract). 4. Moake JL. Studies in the pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol. 1997;34:83-89. 5. Pettitt AR, Clark RE. Thrombotic microangiopathy following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1994;14:495-504.
6. Ruutu T, Barosi G, Benjamin RJ, Clark RE, George JN, Gratwohl A, Holler E, Iacobelli M, Kentouche K, Lmmle B, Moake JL, Richardson P, Soci G, Zeigler Z, Niederwieser D, Barbui T; European Group for Blood and Marrow Transplantation; European LeukemiaNet. Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplant-associated microangiopathy: results of a consensus process by an International Working Group. Haematologica. 2007 Jan;92(1):95-100. 7. Schriber JR, Herzig GP. Transplantation-associated thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Semin Hematol. 1997;34(2):126133.
71
Embriyonik Kk Hcreler
Emin Kansu
Hacettepe niversitesi Onkoloji Enstits, Hematopoietik Stem Hcre Transplantasyon nitesi, Ankara
mbriyonik kk hcreleri (EKH), embriyoda erken evrede bulunan totipotent kk hcreleri olarak tanmlanr. EKHler, sperm ve ovumn fertilizasyonu sonucu oluan ve cenin geliiminin ilk 6-8 gnlk dneminde tanmlanan embryoyu oluturan hcrelerdir. EKHler, in-vitro dllenmeyle gelitirilmi ve ihtiya fazlas olan embriyolardan elde edilebilecei gibi istem zerine sonlandrlan gebeliklerden elde edilebilmektedir. Her iki yntemle elde edilen insan EKH hcreleri bir birine benzer grnm ve zelliktedirler ancak farkl anne ve babalardan elde edildikleri iin ayr kiilikte olan hcrelerdir ve etik adan her iki yntemin deerlendirilmesi farkllklar iermektedir. nsan EKH lmsz nitelikte ve snrsz farkllama zellikleri olan hcrelerdir. EKHden miyosit, kardiyomiyosit, nral hcre, endotel, hepatosit ve kan hcreleri geliebilmektedir nk EKHler sonunda farkllaarak insan vcudunu meydana getirmektedir. nsan EKHlerinin de dier kk hcreler gibi kendilerini snrsz yenileme (self-renewal), simetrik veya asimetrik blnme, pluripotency ve farkllama (differensiasyon) zellikleri vardr. EKHleri yksek bir ekirdek/ sitoplazma volm oran ve belirgin pronkleus yapisina sahiptir ve destek hcreleri zerindeki kltrleri srasnda boyutlu koloniler (embryoid body) olutururlar ve zel boyalarla mavi renkte boyanrlar. EKHlerinin farkllamam hcrelere zg yzey belirleyicileri (SSEA3, SSEA4, Tra160 and Tra1-81), farkllamam hcre proteini Oct-4 (transkripsiyon proteini), Sox-2 ve Nanog (self-renewal), alkalen fosfataz ve karyotip analizi kullanlmaktadr.
Fare embriyonik kk hcreleri ilk kez ngiltereden Sir Martin Evans (1981) ve A.B.D. den Oliver Smithies tarafndan tanmlanmtr. 2007 Nobel Tp dl Evans ve Smithies ile beraber knock-out fare modelini gelitiren Mario Capecchiye verilmitir. nsan EKHleri in vitro artlarda ilk kez 1998 ylnda Wisconsin niversitesinde retilmitir ve 2001 ylnda Bakan Bush EKH hcre dizilerinin saylarn 67de snrlayan bir kural getirmitir. nsan EKHlerin in vitro artlarda fare fibroblast hcreleri zerinde remesi, SCID / Beige fareye verilince farede teratom olumas ve kltrlerdeki dier baz teknik detaylar henz tm aratrmaclar tarafndan optimize edilememitir. 2007 yl sonu itibariyle 67 tanesi NIHe kaytl (www. stemcells.nih.gov/research/registry) olmak zere 120 insan EKH hcre dizisi mevcuttur. Bu hcre dizilerinin nemli bir ksm kltr artlarnda baz hayvan rnlerine maruz kalmaktadrlar. nsan EKHleri, insan dokularnn hcre kaynaklarn erken farkllamann biyolojik-molekler temellerini, ve hastalklarn tedavilerinde yol gsterebilecek bilgileri bizlere salamas beklenmektedir. 2001 ylndan bugne insan EKHlerinin nral, kardiak, endotelyal, hematopoietik, pankreatik, hepatik, kemik ve trofoblast hcrelerine farkllat gsterilmitir. Bu temel aratrmalar, henz insanda tedavi amal hcresel tedaviler iin yeterli ve gvenli olmamakla birlikte miyokard infarktusu, Parkinson hastal diabetes mellitus ve osteoartrit gibi hastalklarn gelecekteki tedavilerine temel tekil edebilecek bilgileri salamaktadr.
72
Mezenkimal Kk Hcrelerle Laboratuardan Klinie

Ercment Oval
Karadeniz Teknik niversitesi AT Tek. Proje Koordinatr, Karadeniz Teknik niversitesi Hematoloji Bilim Dal, Trabzon
Mezenkimal kk hcre nedir Memeli kemik ilii mikro evresi kemik homeostazisi ve hematopoezini destekleyen birok farkl elementten oluur. Bu elementlerden biride mezenkimal hcreler olup kas, kan, vaskler ve rogenital sistemi oluturan mezodermal orijinli primordial hcrelerdir. Bugn mezenkimal hcrelerin hematopoetik karakterli olmayan bir grubunun, mezenkimal ve mezenkimal d hcreleri oluturan kk hcreler olduu saptanm olup bu hcrelere mezenkimal kk hcreler ad verilmektedir(MKH). Bu hcrelerin basit bir kemik ilii aspiratndan 10 hafta iinde yaklak 50 kez ikiye katlanmarak oaltlmas mmkndr(1). Bugn MKHler bir ok farkl dokudan (ya dokusu, tendonlar, snoyyal membran, placenta, amnion mayi, karacier, umblikord ve diten) elde edilebilmektedir. MKHler homojen bir topluluk olmayp ierisinde deiik kk hcreleri barndrmaktadr. Multipotent erikin progenitr hcreler(MAPC) ve multilineage uyarlabilir kk hcre(MAM) ve ok kk embriyonik hcre benzeri kk hcreler(VSEL) bunlardan en ilgin olanlardr. Bu hcrelerin klasik MKH ve hemapoetik kk hcrenin ncl olduu dnlmektedir. nemli olan bir bulguda MKH saysnn yala ters orantl olarak deitiidir. Yaplan aratrmalar ftal MKHlerin sadece saysal adan deil erikin kk hcrelerden doku geliiminde , hcre blnmesinde ve immnolojik antijen sunumunda rol oynayan genler asndan da nemli farkllklar tadn gstermektedir(2,3). Ancak MKH laboratuarda farkllatrlmas-retilmesi ile bu farklklar kaldrabilmektedir.
Tablo 1. MKHlerin fenotipik zellikleri(4).

Molekl Pozitif Molekller CD13 CD29 CD44 CD54 CD58 CD59 CD61 CD71 CD73 C90 CD102 CD105 CD106 CD109 CD140b CD164 CD166 CD172a STRO-1 BMP-R1 MHC klas-I CD271 Negatif Molekller CD3 CD11a CD14 CD15 CD28 CD31 CD33 CD34 CD40 CD45 CD80 CD86 CD117 CD133 CD144 MHC klas-II Dier isimleri/zellikleri Aminopeptidaz ntegrin H-CAM hyaluronik asit balayc ICAM-1 CD11a ve b ile balanr LFA Protectin membran atak kompleks inhibitr GPIIb/IIIa Transferin reseptr SH3 ve SH4 reseptr Thy-1 ICAM-2 SH-2 /endogilin TGF-beta reseptr VCAM-1 PAF PDGF reseptr b MUC-24 ALCAM SIRP-alfa Bone morfojenik protein reseptr Dk afiniteli nevre growth factr reseptr LFA-1 Endotoksin-lipopolisakkarit reseptr LPS balama CD80 ligand CD38 balar Siyaloadezin CD62(L selectin) ligand B hcre isotip evirici LCA B7-1 CD 28 ve CTLA-4 ligand B7-2 CD 28 ve CTLA-4 ligand c-KIT stem cell faktr AC133 Cadherin-5
73
MKH temel biyolojisi ve fonksiyonlar(3,4) Kemik iliinden izole edilen mononuklear hcreler kltre edildiinde %98i isi, fenotipik olarak birbirine benzeyen hcrelerden oluan koloniler elde edilir. Ancak bu koloniler iinde 3 ayr grup olduu bilinmektedir. a - ince isi hcreler ve b byk kbik hcreler, c- kk hzl oalan hcreler(VSEL=very small embrionic like, Dierlerinin tad stro-1 antijenini tamazlar. Tablo-1) Bu hcrelerin 3 temel fonksiyonu vardr: 1. Matrix yapm: MKHler fibronectin, laminin, collegen, proteoglikan gibi matrix proteinlerini sekrete ederler. 2. Sitokin destei:IL-1a ve b, IL-6,7,8,11,14,15, SCF, LF, GM-CSF, HGF, TGF-beta, Trombopoetin sekrete ederler. Bu sitokinlerle hematopoetik hcreleri desteklerler 3. mmnosupressif karakterleri: MKH HLA klas II antijenlerini ve co-stimlatuar antijen sunmazlar. Hatta ortama inflamatuar sitokinler ilave edildiinde de HLA klas I ve II sunumu yaparlarken co-stimlatuar antijen sunumu yapmamalar nedeniyle anerjiyi indkleyebilmektedirler. MKH bata T hcreler olmak zere dendritik hcre ve dier immn sistem hcreleri zerine immnomodlatuar etkileri mevcuttur. Tablo-2de bakl basklayc mekanizmalar zetlenmitir. Tablo 2. MKHin bakl kontrol eden mekanizmalar(4)
Mekanizma TGB-beta ve HGF sekresyonu IDO sekresyonu(Indolamin 2,3deoksijenaz) PGE2 sekresyonu Anerji indksiyonu mmn sistem hcrelerinde G1 hcre sikls inhibisyonu mmn sistem hcre apoptozisi NO sekresyonunda azalma Model nsan mixt lenfosit reaksiyon (MLR) almas nsan MLR almas nsan lenfositlerinin Mitojen(PHA) ile stimlasyonu Murine mitojen stimlasyonu Mrine Antijenik peptide ile uyarlm lenfosit uyarm nsan MLR Murine
veya AB pozitif serum ile desteklenirler(3,5-7) Bu metodla hcreler 38 defa ikiye katlanabilirler. nvitro retim karlalr(3). esnasnda 3 safha ile
a. Yava reme dnemi(4 gn) b. Hzl reme dnemi(ikiye katlanma zaman 30 saat olup toplam 15 pasaj hcreler hzla oalrlar.) c. Duraklama dnemi( hzl reme dneminden sonra hcreler duraklar ve ikiye katlanma zamanlar 16 gne uzar ve bu durumda 4-5 pasaj daha yavata olsa oala bilirler) MKH retiminde bir ok faktr rol oynamaktadr. PDGF, EGF nin MKH geliiminde zellikle nemlidir. Alfa inteferon ve IL-4 ise inhibitr faktr olarak rol oynamaktadr(6). MKHin Farkllama yetenekleri Bu gn MKH hcrelerin heterojen bir grup olduklar bir birlerinden farkl yetenekleri olan hcre karm olduklar dnlmektedir(MAPCMultipotent erikin kk hcresi,VSEL-ok kk embriyonik hcre benzeri hcreler, MAM- Erikin kemik ilii kaynakl indklenebilir multilineage hcre ve hBMSC: nsan kemik ilii kaynakl kk hcresi, bu hcrelerin en tannm olanlardr ve MKH kolonilerinin %1-0.1 ni oluturmaktadrlar). Bu gn MKHin her germ yaprandan kaynaklanan hcrelere dnebildikleri gsterilmitir(3). MKHlerin Klinik Uygulamalar Tpta kullanlan tedavi edici ajanlarn mekanizmalarnn zlememi olmas ve bilinmezlikleri bu ajanlarn kliniklerde kullanmn engellememitir. Bunun en tipik rnei aspirindir. Aspirinin anti inflamatuar, antipiretik olarak kullanlmaya balandktan 70 yl sonra 1971de onun bu ileri nasl yapt anlalabilmitir. Bu tip bir senaryo ile bugnde hcresel tedavilerde kar karyayz ve bu senaryonun en gl elemanlarndan biride MKHdir(1). MKHler kolay elde edilebilir olmalar, gl oalma ve farkllama kapasiteleri ile rejeneratif tpn nemli eleman haline gelmilerdir. Bu zellikleri ile hcresel biyoloji ve gen tedavilerinin temel elemanlarndan biri olan MKHler bu gn bir ok klinik almada denenmektedir. MKH konaktaki iyiletirici etkisi kompleks bir hadise olup hasarl dokunun zelliklerine ve sinyal sistemine bal olarak deikenlik gstermektedir. MKH dokulara bir kez yerletikten sonrada uzun sreli
MKH retilmesi Bugn MKH retiminde deiik protokoller kullanlmaktadr. Temel teknik plastie yapma zellii gsteren Kemik ilii mononklear hcrelerinin 5-7 gnde yaptklar kolonilerin 14. gn toplanarak yeniden pasajlanmasdr. Bu teknikte temel nokta hcrelerin dk younlukta kltre edilmeleridir(2500-2.5hcre/cm2). En sk kullanlan medium DMEM-LG(Dulbeccos modified Eagles medium-low glucose) olup ,%10 Fetal kalf serum
74
ve sabit bir engraftman gstermektedir(8). Bu noktada MKHlerin. Hasarl dokulara lokal enjeksiyonu dnda sistemik enjeksiyon sonras da hasarl dokulara g edebildikleri bilinmektedir(9). Bu raporda MKHin sadece klinik almalardaki kullanm zetlenecektir. a. Hematolojik patolojilerde MKH(1) Bu gne kadar yaplan almalar MKHlerin engraftman destekledii bata graft versus host(GVHD) hastal olmak zere allogeneik transplat yan etkilerini azaltt gsterilmitir(10). Yaplan almalarda MKH 0.1-10x106 /kg hcre aralnda uygulanm olup, bu gn iin etkin dozun 1-2x106/kg aralnda olduu kabul edilmektedir. zellikle allogeneik transplantasyonda akut ve kronik GVHD kontrolnde bugn ikinci basamak ve birinci basamak olarak tedavi seenei olarak allan bu hcreler u ana kadar olan verilerin olumlu ve tedavinin emniyetli bulunmas nedeniyle ABDde FDA tarafndan hzl faz III alma durumuna(Fast-tract study)alnm ve sonucu kasm aynda aklanacaktr. b. Kalp Hastalklarnda MKH(1) Bu gn kalp hastalklarnda deiik hcresel tedavi rnleri enfarkts sonras 30 dan fazla almada uygulanm ve etkili ve gvenli olduklar rapor edilmitir. MKH uygulanan iki klinik alma vardr. Bu almalardan birinde 8-10 x109 6 dierinde 1-2 x10 hcre intra koroner olarak verilmitir. Her iki almada da kontrol grubuna gre nemli dzelmeler gzlenmitir.(11,12) c. Vaskler hastalklar(3): Kardiak hastalklardakine benzer bulgularn vaskler hastalklarda rapor edilmi ve uygulamalarn emniyetli, etkili olduu rapor edilmitir. d. Osteogenezis imperfecta(OI) tedavisinde MKH(1,3) OI kollegen tip sentezinde bozuklua yol aan 100 den fazla genetik defektin bilindii bir hastalktr. Allogeneik kk hcre naklinin bu hastalarda faydal olduu uzun sredir bilinmekteydi. Ancak doku uyumu olmayan bir erkekten elde edilen MKHlerin inutero uyguland bebekteki olumlu veriler bu alanda MKHnin nn aabilecek gibi durmaktadr. Genetik manuple otolog MKH uygulamalarnda da olumlu sonular edilmitir.
e. Nrolojik hastalkarda MKH Nrolojik hastalklarda yaplan ilk alma mazini ve ark 2003de yaynlad ALS almasdr. Bu almada 7 hastaya intra tekal olarak MKHler T7-9 seviyesinden enjekte etmilerdir. Bu hastalarda 6 ay sonar yaplan deerlendirmede ileme bal bir olumsuzluk rapor edilmezken proksimal kas tonsnde azalma ilerliyen yllarda hastaln progresyonunda durma rapor etmilerdir(13). Bu ilk rapor bu alanda MKH nemli yeni yaklamlara iaret etmektedir. Nrolojik bilimlerde yaplan bir baka almada Hurler (Otozomal Lizozomal depo hastl-Mucopolysakkoridozis) ve Metakromatik leukodistrofi(Otozomal lkodistrofi) de 2-6 x106 allogeneik MKHler intra venz olarak infze edilmi ve olumlu deiiklikler rapor edilmitir(14). Spinal kord hasarlarnda MKH ile yaplm bir alma yoktur ancak Park ve arkadalarnn(15) yapt bir almada kemik ilii kk hcreleri lezyon alanna enjekte edilmi ve iv GM-CSF kullanlm ve olumlu nrolojik deiiklikler rapor edilmitir. f. Otoimmn hastalklarda MKHlerin laboratuarda ve hayvan almalarnda saptanan immunomodulatuar etkileri klinikte GVHD dnda nemli uygulama alanlar olacan gstermektedir. Bu alandaki ilk veri Crohn hastal olup MKHlerin bu hastalkta yaplan aratrmalarn son derece iyi olmas nedeniyle ABDde FDA tarafndan hzl faz III alma durumuna(Fast-tract study) alnm ve sonucu yaknda aklanacaktr. randan yaplan bir baka almada ise Multible skleroziste MKH uygulamasnn umut verici olduuna iaret edilmektedir. g. Dier alanlar: MKHlerin klinikte kullanld bir baka uygulama alan da kronik iyilemeyen yara ve diabetik lserlerde yaplan almalardr. Bu ilk almalarda sonularnn yz gldrc olduu vurgulanmaktadr(17,18). h. Trkiyedeki MKH uygulamalar Bu gn Trkiyeden yaplm klinik MKH uygulamas ile ilgili tek yayn aylan R ve ark(19) tarafndan yaynlanan olgu sunumudur. Bu sunumda yaplan destek tedavisi ve sinir greft uygulamasndan 2 ay sonra klinik dzelme gstermeyen, iatrojenik fasial paralizi bir hastada bir hastada otolog MKH uygulamas sonucu paralizinin House-Brackmann grade VI den grade III e dzeldiini rapor etmilerdir. lkemizden bu alanda yaplan ilk alma ise bu kongrede poster
75
Tablo 3. Sucak ve ark rapor ettii GVHD tedavisindeki hastalarn, yaplan uygulamann zellikleri ve sonucu.
Tan/Ya/cins KML 20/B AML 22 B AML 34 E ALL 24 E AML 25 B AML 23 E AML 22 E AML 17 B Thalasemi major 5E Tedavi BuCy BuCy GVHD Tipi/evresi Kronik/yaygn karacier Akut/IV-GS II-cilt Kronik/yaygn karacier Akut/ II-cilt ve GS Kronik/yaygn cilt Akut/ IV-Karacier Akut /IV-GS ve cilt Akut /Yaygn-GS Zaman 115 12 GVHD Tedavisi MMF,MP,Tacrolimus 1x107 Cyc-A,MP,Tacro, Dacluzimab,infliximab Cyc-A,MP,MMF Cyc-A,MP Cyc-A,MP,MMF Cyc-A,MP,ATG,MMF Cyc-A,MTX,,Tacr,Rapamisin ATG,Anti-TNF 5.6x106 12x106 2.1x106 27x106 2x108 4.2x106 12.6x106 9x106 1x106/kg 9.45x106 20.4x106 1x106/kg 59 74 393 1113 99 111 273 ? 103 200 220 95 TY/2. inf 13 gn MKH dozu Uygulama zaman 165 GVHD cevab/zaman KY/inf 20 gn Hastalk durumu CR Snrl K-GVHD CR
1 2
3 4 5 6 7 8
BuCy TBICy BuCy BuCy BuCy Flud. Busul. ATG BuCy
995 45 214 43 21 180
KY/ inf 5.gn 47. gn relaps KY /inf 4. gn KY/inf 4. gn ? D/ inf 14. gn ex KY/nf 21. gn
CR Ex Relaps CR CR ExGVHD Ex Sepsis Ex Sepsis, DC
Akut/III Gs-karacier
68
Cyc-A, Steroid, Tacrolimus
KY /5.gn
olarak sunulmutur. Sucak G ve ark . steroide ve sekonder GVHD tedavisine direnli 9 olguda yaptklar allogeneik MKH uygulamalarn tartmlardr(Tablo-3). Bu almada hastalara ortalama 0.54 x106/kg(0.06-1x106/kg) MKH uygulanm ve uygulamadan 10.7(4-21) gn sonra % 87.5 olumlu yant(12.5 tam yant %75 ksmi yant) elde edildii rapor edilmektedir. Sonu Hcresel tedavilerin ska konuulaca bu dnemde zellikle GVHDde ve Crohn hastalnda MKHlerle ilgili almalarn faz I ve IIsinin atlanarak direk faz III almalara alnm olmas, MKHlerin dier alanlarda zelliklede otoimmn hastalklarda ve rejeneratif tpta hesaplanandan daha ksa srede klinik kullanma girecei gstermektedir. Bu alanda lkemiz bilim adamlarna den geri kalmadan bu alanda gerekli almalar organize etmektir. KAYNAKLAR
1. Giordino A, Galderesi U, Marino IR. From the laboratory bench to the patients bedside: An update on clinical trials with mesenchymal stem cells. J Cell Physiol. 211:27-35:2007. 2. Gotherstrom C, West A, Liden J, Uzunel M, Lahesmaa R, Le Blanc K. Difference in gene expression between human fetal liver and adult bone marrow mesenchymal stem cells. Haematologica. 90:10171026:2005.
3. Bobis S, Jarocha D, Majka M. Mesenchymal stem cells:Characteristics and clinical applications. Fol Histochemica Cytobiologica. 44:215-230:2006. 4. Tyndall, Walker,UA, Cope A, Dazzi F De Bari C,Fibbe W, Guiducci S, Jones S, et al. Immunomodulatrory properties of mesenchymal stem cells: a review based on an interdisciplinary meeting held at the Kennedy Institute of Reumatology Division London UK, 31 october 2005. Artritis Research Therapy 9:301-310:2007. 5. Karaz E, Oval E. Kk Hcreler. Ati Teknoloji yayn no:1. Trabzon. 2004. 6. Brunder Sp, Jaiswal N, Haynesworth SE. Growth kinetics self renewal and osteogenic potential of purified human mesenchymal stem cells during extensive subultivation and following cryopreservation. J Cell Biochem 64:278-294:1997. 7. Kocaoemer A, Kern S, KlUter H, Bieback K. Human AB Serum and Thrombin-Activated Platelet-Rich Plasma Are Suitable Alternatives to Fetal Calf Serum for the Expansion of Mesenchymal Stem Cells from Adipose Tissue. Stem Cells. 25:12701278:2007. 8. Devine SM, Hoffman R. Role of mesenchymal stem cells in hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Hematol 7:358-363:2000 9. Niyibizi C, Wang S,Mi Z, Robbins PD. The fate of mesenchymal stem cells transplanted into immunocompetent neonatal mice : implications for skeletal gene therapy via stem cells. Mol Ther 9:15252016:2004. 10. Lazarus HM, Ko ON, Devine SM, Curtin P Maziarz RT et al. Cotransplantation of HLA- dentical sibling culture-expanded mesencyhmal stem cells and haematopoietic stem cells in haematologic malignancy patients. Biol Blood Marrow transplant. 11:389398:2005.
76
11. Chen SL, FangWW,Ye F, Liu YH, Qian J, Shan SJ, Zhang JJ, Chunhua RZ, Liao LM, Lin S, Sun JP. Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 94:9295:2004 12. Urbich C, Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: Characterization and role in vascular biology. Circ Res 95:343353: 2004. 13. Mazzini L, Fagioli F, Boccaletti R, Mareschi K, Oliveri G, Olivieri C, Pastore I, Marasso R, Madon E. Stem cell therapy in amyotrophic lateral sclerosis: A methodological approach in humans. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 4:158161: 2003. 14. Koc ON, Day J, Nieder M, Gerson SL, Lazarus HM, Krivit W. Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH). Bone Marrow Transplant 30:215222:2002. 15. Park HC, Shim YS, Ha Y, Yoon SH, Park SR, Choi BH.Treatment of complete spinal cord injury patients by autologous bone marrow cell transplantation and administration of granulocytemacrophage colony stimulating factor. Tissue Eng; 11: 913922.:2005
16. Mohyeddin Bonab M, Yazdanbakhsh S, Lotfi J, Alimoghaddom K, Talebian F, Hooshmand F, Ghavamzadeh A, Nikbin B. Does mesenchymal stem cell therapy help multiple sclerosis patients? Report of a pilot study. Iran J Immunol.4:50-7:2007. 17. Falanga V, Iwamoto S, Chartier M, Yufit T, Butmarc J, Kouttab N, Shrayer D, Carson P. Autologous bone marrow-derived cultured mesenchymal stem cells delivered in a fibrin spray accelerate healing in murine and human cutaneous wounds. Tissue Eng.131:299-312:2007. 18. Vojtassk J, Danisovic L, Kubes M, Bakos D, Jarbek L, Ulicn M, Blasko M. Autologous biograft and mesenchymal stem cells in treatment of the diabetic foot. Neuro Endocrinol Lett.;27 Suppl 2:1347:2006. 19. Caylan R, Bektas D, Dikmen T, Bektas , Omay SB, Ovali E. Mesenchymal stem cells in iatrogenic facial nerve paralysis: a possible role in the future. Eur Arch Otorhinolaryngol. 10:406-408:2006.
77
Steroide Direnli Akut GVHH

Hakan Gker
Hacettepe Tp Fakltesi, Erikin Hematoloji-KiT nitesi, Ankara
raft-vs-Host Hastal (GVHH) , allojeneik hematopoietik kk hcre nakillerinden (ALLOKHT) sonra grlen en sk ve ciddi komplikasyonlardan biridir. Graft-vs-Host Hastal (GVHD) patofizyolojisini anlamak efektif profilaksi ve tedavi yntemleri gelitirmede nemlidir. GVHD profilaksisi iin immunosupresif ajanlar; siklosporin veya tacrolimus ile birlikte metotrexat (MTX) uygulanmas ve bazende mikofenolat (MMF) gibi ajanlar sk kullanlan profilaksi ajanlardr.
alnrken; geri kalan hastalarda steroide-direnli, refrakter a GVHD diye adlandrdmz klinik olarak tedavisi zor bir durumla karlalr. Steroide-Refrakter akut GVHDnin tanmlanmas ile ilgili her ne kadar bir konsensus yoksa da, genellikle 72 saatlik Standard dozda (2 mg/kg) metil-prednizolon tedavisine ramen progresyon gsteren veya 3-5 gnlk steroid tedavisiyle dzelmeyen akut GVHD olarak tanmlanr. Bu hastalarda ciddi morbidite ve mortalite sz konusudur. Steroide-Refrakter akut GVHDde, ATG gibi ajanlar klasik olarak sklkla kullanlmsa da anlaml klinik yantlar azdr. Bir kontroll klinik almada ATG alan ve almayanlarda yant ve sakalmlar aras fark bulunmamtr. ATG genellikle cilt a GVHDsinde bazen yarar salayabilir. Steroide-Refrakter akut GVHDde, kontroll klinik almalar azdr. MMF, Steroide-Refrakter Tablo 1. Steroide-Refrakter akut GVHDde, Etkilen Organa Gre Tedavide Kullanlan Baz Ajanlar
CLT: - ATG, - denileukin diftitox, - Monoclonal antikorlar (Alemtuzumab vs.), - Fotoferez yntemleri (PUVA, EKP gibi), - Kemoterapi (Siklofosfamid, pentostatin vb) - MMF, takrolimus, sirolimus vb. ajanlar KC.: - ATG - Fototerapi (EKP gibi) - Kemoterapi (Siklofosfamid, pentostatin vb) - MMF, takrolimus vb GI.: - Absorbe-olmayan steroidler (beklometazon vb) - Oktreotid - TNF-Blokaj (Etanercept, infliximab vb. ajanlar) - Mezenkimal Kk Hcrelerin Uygulanmas (medyan: 1-2 x 106/kg dozunda)
Genellikle, ilk 100 gnde gelien GVHD akut ve 100 gnden sonra farkl pato-biyolojik mekanzmalar neticesinde grlen GVHD ise kronik GVHD olarak tanmlanr. Bazen klinik olarak ve zaman asndan da farkl olarak ge dnemde akut GVHD zellikle non-ablatif transplantlarda grlebilir; bu nedenle, bu zaman-bazl tanmlamadan daha doru olan, klinik olarak akut veya kronik GVHD olarak tanmlamaktr. GVHD profilaksisine ramen ALLOKHT hastalarnn, % 9-50sinde evre II-IV klinik olarak ciddi akut GVHD gelimektedir. Tedavide uygulanan en etkili ajan steroidlerdir. Sklkla, metilprednisolon 2 mg/kg uygulanr ve 2. haftann ardndan tedrici azaltlarak 8-10 hafta sonra steroidler kesilebilirse de baz hastalarda daha uzun srede verilebilir, ama uzun sreli steroid tdv.si ile komplikasyonlar artmaktadr. Siklosporin, takrolimus yahut da verilmemisse MMF gibi immunosupresif ajanlar tedavi yantn arttmak iin eklenebilir. Gastrointestinal (GI) a GVHDde oral beklametazonun, sistemik IV steroid tedavisine eklenmesinin yantlar arttrd ( % 41 vs %71) gzlenmitir.Primer 2 mg/kg steroid tedavisiyle, akut GVHD gelien olgularn yaklak % 30-50sinde tedaviye tam yant
78
akut GVHDde kullanlan ajanlardan biridir; MMF ile cilt, karacier (KC.) ve GI a GVHDde klinik yant oranlar srasyla % 44, %31 ve % 22 bulunmutur. MMF daha nce verilmemise, hastalara uygulanabilir. MMF verilen hastalarda 2-yllk sakalm % 33 bulunmutur. A kutanz GVHD ile ekstrakorporeal fotoferezle (ECP) bazen iyi klinik yantlar alnabilmektedir. Son yllarda, MKH (mezenkimal kk hcreleri) de, steroide-refrakter akut GVHDde kullanlm ve yzgldrc sonular alnmtr. MKHler, mixt lenfosit reaksiyonunu basklamak vb mekanizmalarla allojeneik reaksiyonlar azaltarak a GVHD tedavisinde anlaml klinik yararlar salayabilir. zellikle, tedaviye direnli akut GI GVHDde MKH tedavisiyle olduka yzgldrc sonular alnmaktadr. Aadaki tabloda Steroide-Refrakter akut GVHDde kullanlan baz ajanlara yer verilmitir. (Tablo 1.) Steroide-Refrakter akut GVHDde, eitli immunosupresif ajanlar genellikle yz gldrc olmayan sonularla kullanlmtr. Bu nedenle bu klinik durumla karlalan ve uygulanan tedavi
yaklamlaryla iyi klinik yant alnamayan hastalarn kontroll klinik almalara sokulmas doru ve muhtemel yeni tedavilerin gelitirilmesi asndan uygun bir yaklam olacaktr. Mezenkimal kk hcreleriyle, steroide-refrakter akut GVHDde geni kapsaml kontroll klinik almalar yaplmas alnan bu ilk yz gldrc klinik sonularn teyit edilmesi asndan nemli olacaktr. KAYNAKLAR
1. Goker H, Haznedaroglu IC, Chao NC . (2001) Experimental Hematology. 29: 259277 Acute graft-vshost disease: Pathobiology and management. 2. Deeg HC. (2007) Blood. 109:4119-4126. How I treat refractory acute GVHD. 3. Kim SS. (2007) Ann Pharmacother Vol 41. Treatment Options in Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease Following Hematopoietic Stem Cell Transplantation. 4. Ringden O et al. (2006) Transplantation. 81: 1390 1397. Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Therapy-Resistant Graft-versus-Host Disease. 5. Flowers ME, Kansu E, Sullivan KM. (1999) Hematol Oncol Clin North Am. 5:1091-112. Pathophysiology and treatment of graft-versus-host disease.
79
Sinzoidal Obstrksiyon Sendromu (SOS)

Glsan Sucak Trkz
Gazi niversitesi Tp Fakltesi, Erikin Hematoloji Bilim Dal, Ankara
inzoidal obstrksiyon sendromu (SOS), eski ad ile veno okluziv hastalk hematopoetik kk hcre naklinin (HKHN) sk grlen, ve ldrc olabilen bir komplikasyonudur (1-3). Solid organ transplantlarndan sonra da bildirilmitir (4). nceleri veno okluziv hastalk olarak adlandrlmas 1950 li yllarda Jamaikada tanmlanan bir eit karacier toksisitesi ile olan benzerliinden kaynaklanmaktadr (5). Oysa hepatik venllerin her zaman olaya katlmasnn gerekmedii, esas itibar ile sinzoid endotelinin zedelenmesi ile hastaln baladnn aa kmas ile Sinzoidal Obstrksiyon Sendromu olarak yeniden isimlendirilmitir(1,6). Bitkisel aylar, pirolizidin alkaloidleri, gemtuzumab ozagamisin, imatinib mesylate, yksek doz kemoradyoterapi ile yaplan hazrlk rejimleri ve dier kemoteraptik ilalar balca nedenlerindendir (3,6)
Etyopatogenez Karacier asinuslarnn zon 3 olarak adlandrlan sentrilobler blgesindeki sinusoidal endotel hcreleri ve hepatositlerde zedelenme, hepatik venllerde subendotelial dem, endotel hasar sonucunda gelien lokal bir hiperkoaglabilite ve buna bal olarak gelien fibrin mikrotrombsleri, venllerde daralma, venz akm tkanmas, intrahepatik post sinusoidal portal basn art, fibrozis ve son olarak hepatosit nekrozu gelimesi sz konusudur. Karacier stellat hcrelerinin aktive olmas ile bu hcrelerden PAI-1 ve vazoaktif bir madde olan endotelin salglanr. Lokal dzeyde devam eden koagulasyon, F VII, Protein C ve Antitrombin III n kullanma bal azalmasna neden olur, byk von Willebrand multimerlerinin, trombomodulin, P - E selectin, doku faktr yola inhibitr (TFPI)
ve PAI-1 art ve platelet transfzyonlarna diren de hep endotelin zedelenme sonucu aktive olmas ve bir taraftan da artm portal basn ile ortaya kan hipersplenizme baldr. PAI-1 artnn aktive olmu plateletlerden salglanan tarnsforming growth faktr (TGF-) tarafndan tetiklendii, ve tansal ve prognostik bir belirte olduu da bilinmektedir (7) Hepatosit hasar sonucu bozulan bir dolam bozukluu deil, karacier dolamnn bozulmas ve portal hipertansiyon sonucunda hepatosit nekrozu gelimesi sz konusudur. Bu SOS unu pek ok dier kronik karacier hastalndan ayran nemli bir zelliidir. Portal basn art hepatomegali, asit ve kilo art ile kendisini gsterir. Klinik bulgular tam ortaya kmadan hemen nce bbreklerde fraksiyonel Na itrahnda azalma meydana gelir. Bu erken bir portal hipertansiyon bulgusu, azalan Nitrik Oksid (NO) ve dorudan renal tubuler hasar sonucu ortaya kan bir etkidir. Fibrozis hastaln balangcndan bir ka hafta sonra ge evrelerde grlr. Postmortem biyopsilerde hapatik sinuzoid ve venllerin subendotelial kallagen fibrilleri ile tm ile veya ksmen tkand gsterilmektedir (3). T hcre deplesyonu yaplan allojeneik nakillerde, otolog HKHN de daha az, HLA uyumsuz HKHN de daha sk SOS grlmesi immunolojik mekanizmalarn rol oynayabileceini dndrmektedir. Hepatik sinzoidlerde ABO antijenlerinin bulunmas zellikle minr ABO uyumsuzluu olan olgularda immunolojik mekanizmalarn SOS gelimesinde rol oynayabileceini dndrmektedir. Grece olarak az sayda da olsa SOS lu olgularn gzden geirildii bir almada ABO uyumu ve SOS ilikisi aratrlm, ancak anlaml bir farkllk bulunmamamtr (8). Bu konunun kesinlik
80
kazanmas iin daha fazla sayda hasta ile yaplan almalara ihtiya vardr. Siklofosfamid(Cy) SOS insidans en yksek kemoteraptik ajanlardan birisidir. Cy metabolitlerinden acrolein nemli bir endotel toksinidir. Ayn ekilde Cy metabolitlerinden karboksi etil fosforamid mustard (CEPM) dzeylerine gre hastalar 4 gruba ayrldnda CEPM dzeyi en yksek grupta olan hastalar en dk gruba gre 5.6 kez daha yksek olaslkla -hastalk yinelemesi dnda faktrlere bal olarak lmektedir (6). Bu Cy metabolizmasnn kiiden kiye deiebileceini, standart doz uygulamalrndan ok ila dzeyi lmek sureti ile doz ayarlamas yaplan Cy dozlamasnn toksisteyi azaltabileceini dndrmektedir. Tm beden nlamas (TBI ) da SOS iin risk faktrlerinden birisidir. Radyasyona bal hepatosit hasar TBI srasnda uygulanan dozlardan daha yksek olmasna karn HKHN srasnda karacier toksistesi grlmektedir. HKHN hazrlk rejimlerinde daha yksek doz TBI ile daha sk SOS grlmesi nedeni ile TBI 6 fraksiyone dozda ve 1200 cGy ile snrlandrlmtr. TBI nn Cy ile birlikte kullanlmas durumunda SOS grlme skl artmaktadr. Busulfan (Bu) n da karacierde oksidatif stres yaaratt ve heptositlerdeki glutatyon dzeylerini azaltarak karacier hasarn arttrd bilinmektedir. Busulfann aslnda siklofosfamidin hepatotoxic rnlerinden 4- hidroksi siklofosfamid ve CEPM dzeylerini arttrmak sureti ile hepatootoksiteyi arttrd bu nedenle Bu/Cy rejiminin Cy /bu rejiminden daha toksik olduu, da bilinmektedir (9). Bu balamda hazrlk rejimlerinde busulfann intravenz formunun tercih edilmesi veya oral busulfann kan dzeylerinin llerek doz belirlenmesi nerilmektedir (6). Gemtuzumab Ozagamisin (GO) in de SOS ile ilikisi tanmlanmtr (10). GO, karacierdeki CD33 + AML hcreleri, Kupfer hcrelerie stellat hcrelerine toksini ulatrmaktadr (7). Ayn ekilde imatinib mesilatn da vaskler endotelial growth faktr (VEGF) inhibe etmek sureti ile endotel fonksiyonlarn etkileyebildii gsterilmitir. matinib sonrasnda SOS gelien bir olgu nedeni ile matinib ile SOS geliiminin ilikili olabilecei sorgulanmtr (11) Allojeneik HKHN srasnda graft versusu host hastal (GVHH) profilaksisi amac ile kullanlan skllosporin A ve metotrexat da SOS gelimesinde rol oynamaktadr (12). Kemoradyoterapi dnda HKHN nin erken dnemlerinde eitli nedenlerle art gsteren TNF alfa IL-1, Il-2 gibi sitokinler ve siklosporin prokoagulan aktivitenin daha da artmasna yol aacaktr.
Hepatik kan akmnn engellenmesi ile hepatik venlerde nitrik oksit (NO) dzeyleri azalacak ve NO azalmasna bal vazokonstriksiyon ile hepatosit hasar daha da artacaktr (3). Klinik Bulgular HKHN ni takip eden 3 haftas ierisinde kilo art (%2 ve zeri), sa st kadran ars, hepatomegali, asit ve hiperbilurubinemi ile seyreder ( 1,3,6). nsidans % 10-70 mortalite oranlar ise % 0-67 arasnda bildirilmitir (7,8). Klinik seyri hafif, orta ve ar olmak zere snflandrlmtr. nsidans, tan transplant sresinin ksalmas, azaltlm younluklu tedaviler, HCV enfeksiyonlarnn azalmas ile gittike azalmakta ise de transplant hastalar ve hekimlerinin nemli bir sorunu olmaya devam etmektedir. zellikle baz risk faktrlerini tayan ve youn tedavi gerektiren hastalarda SOS nemli bir mortalite nedeni olmay srdrmektedir. Hafif olgular tedavi gerektirmeyen ve tm ile dzelen olgular, orta iddetteki olgular ; tuz kstlamas, diretikler, ar kesiciler ile tedavi edilen ve tm ile dzelen olgular, ar olgular ise tedavi gerektiren ve 100. gne kadar dzelmeyen veya lmle sonulanan olgular olarak tanmlanmtr (2). Bu gnmz koullarnda ve gncel tedavi yntemleri gz nne alndnda retrospektif ve yeterli olmayan bir klinik snflandrmadr. Yeni ve grece etkin tedavi yntemleri ve bunlarn erken olarak uygulanmas ile ar seyirli snfnda olabilecek SOS olgular dzelebilmektedir. Risk Faktrleri SOS geliiminde pek ok risk faktr tanmlanmtr. Bunlar arasnda erikinlerde ileri ocukluk anda daha gen ya, karn blgesine radyoterapi, yksek doz tm beden nlamas (TBI), HKHN ncesinde yksek ALT, AST dzeyleri, nakil ncesi %90 n altnda Karnofsky skoru, nakil srasnda ilerlemi primer hastalk, HLA uyumsuzluu, akraba d nakiller, enfeksiyon nedeni ile tedavi almakta olan hastalara hazrlk rejimlerinin verilmesi, ikinci HKHN, bulunmaktadr (7) (Tablo 1). Transplant tipi ve altta yatan hastalk da SOS geliiminde rol oynayan nemli bir faktr olup otolog kk hcre nakilleri srasnda SOS allojeneik nakillere gre daha seyrek geliir. Multiple Myeloma da SOS komplikasyonunun ok daha az grld bir hastalk iken zellikle ocukluk a transplantlarda Talasemi Majr tek bana SOS asndan artm bir risk faktrdr (7,13,14). Talasmilerdeki artm riskin karacierde
81
demir birikimine bal olmas kuvvetle olasdr. Ayn ekilde allojeneik HKHN de SOS gelme riski otolog nakillere gr 3 kat daha fazla grlmektedir (7). Periferik kk hcre nakillerinde SOS daha az grlmektedir; bu durumun erken engrafman belki de hepatik endotelial re- engrafmann da gereklemesi ile ilgili olabilecei ne srlmektedir (7). Bu risk faktrleri nemli olmakla beraber deitirilebilir dzeltileblir risk faktrlerinin tanmlanabilmesi, HKHN ncesinde bu risk faktrlerinin ortadan kaldrlmas ile SOS gelimesini azaltacaktr. Yksek riskli hastalarda profilaksi uygulamalar da gz nnde bulundurulmas gereken bir tedavi yaklamdr. HKHN ncesi yksek ferritin deerlerinin de SOS geliimi asndan nemli bir risk faktr olduu ne srlmektedir ( 8,15-17). HKHN hastalarnda nakil ncesi yksek ferritin dzeyleri ve artm demir yk, hastalk ya da kemoradyoterapiler nedeni ile aksam eritropoez, sk yaplan transfzyonlar, mukozit nedeni ile artm demir emilimi gibi nedenlere baldr. Hemakromatozis mutasyonu olan olgularda da HKHN srasnda SOS un sk grlmesi (18), demir SOS ilikisinin zerinde daha fazla durulmas gerektiini gstermektedir. SOS gibi lmcl seyredebilecek bir komplikasyon ile ilikisinin tesinde nakil ncesi yksek ferritin dzeyleri mukozit, enfeksiyon skl, mantar enfeksiyonlar, ateli gn says, graft versus host hastal gibi dier erken komplikasyonlar ile ve sa kalm ile ilikili bulunmutur (17,19-24). SOS hastalarnda da uzun dnemde karacierde artm demir birikimine yol at gsterilmitir. Artm demirin transferrine bal olmayan serbest demir (NTBI ) orannda art ile birlikte olduu, serbest demirin ise artm serbest oksijen radikalleri ve glutatyon azalmas ile oksidatif stres oluturduu, bununda sinusoid endotelinde hasara yol aabilecei bilinmektedir. Bu durum SOS ve artm demir yk ilikisinin aklanabilmesi bakmndan nemlidir. HKHN ncesi yksek ferritin dzeyleri bulunan hastalar demir balayc ajanlar, flebotomi + eritropoetin gibi tedavi yntemleri ile demir yk azaltlabilirse SOS ve dier ksa ve uzun vadeli transplant komplikasyonlarnn azaltlabilmesi mmkndr. te yandan, zellikle karacierinde artm demir yk olan hastalarda glutatyon dzeyleri azalacak ve hazrlk rejimlerindeki kemoteraptik ajanlarn da glutatyonu tketmesi ile hepatik glutatyon dzeyleri decektir. Bir glutatyon ncs olan N- Asetil Sistein kemoteraptik ajanlarn metabolizmasn etkilemek-
sizin glutatyon dzeylerini arttrmaktadr(25). Bu N- Asetil Sisteinin yksek riskli hastalarda hazrlk rejimi srasnda ki serbest oksijen radikal oluumunun en belirgin olduu dnemdir (26) - profilaktik olarak kullanlmasnn yararl olabileceini dndrmektedir. Daha ncesine ait karacier hastal, hepatit, abdominal travma gibi SOS asndan risk faktr olarak tanmlanan durumlarn tamamnda hepatositlerde glutatyon azalmas sz konusudur. Bu durum karacier asinusunun zon 3 olarak adlandrlan blgesinde bir duyarllk yaratacak ve Bu, Cy, carmustine (BCNU) gibi glutatyonu daha da azaltma potansiyeli olan kemotraptik ajanlarn antioksidan ve toksik etkisini arttracaktr (3) Matriks Metallo Proteinaz (MMP) aktivitesi de redoks durumundan etkilenmekte ve art gstermektedir. Hayvan modellerinde MMP inhibisyonu ile SOS geliiminin engellenebildii gsterilmitir (27). Prognoz SOS olgularnn iddeti ve prognozunun belirlenmesinde Seattle kriterleri yaygn olarak kullanlmaktadr (1) ( Tablo 2). te yandan SOS asndan riskli olgular, SOS geliimini erken dnemde saptamay ve dier benzer hastalklar ile ayrc tan yapmay salayacak biyolojik belirtelerin varl nemlidir. rnein SOS lu hastalarda serum plazminojen aktivatr inhibitr-1 (PAI-1) dzeyi, prokollagen III prokollagen III prekrsr peptid ( P-III-P ) dzeylerinde art olduu tanmlanmtr. Hazrlk rejimi ncesinde artm P-III-P ve dk Protein C dzeylerinin SOS geliecek hastalarn nceden saptanmasnda ie yarad , serum hyaluronic asit, vWF paralayan ADAMTS13, AT III ve Ca 125 de erken SOS habercisi belirteler olarak tanmlanm ise de faydal olabilirse de SOS tans iin daha spesifik belirtelere ihtiya vardr (3,11,28). Tan/ Ayrc Tan Ayrc tanda hepatik aGVHD, siklosporin toksistesi, kalb yetmezlii, hepatitis lenta, kolestatik karacier hastal, viral enfeksiyonlar, primer hastaln karacier tutulumu gzden geirilmelidir. Abdominal Doppler ultrasonografi ilk basamak grntleme testlerindendir. USG tmral infiltarsyon ve safra yollar ile ilgili hastalklarn dlanabilmesi asndan da nemlidir. Hepatomegali, asit, safra yollarnda genileme olmakszn hepatik venlerin belirginliinin azalmas, safra kesesi duvar kalnlnn artmas splenomegali, portal venin apnn artm olmas, paraumblikal
82
venlerin grntlenebilmesi portal ven akmnn yavalamas, akm ynnn deimesi portal ven trombozu hepatik arter akmnda artm diren indeksi SOS lu olgularda grlebilecek sonografik bulgulardr (6). Ertrk ve arkadalar HKHN sonras biyopsi tans ile GVHH ve SOS tanlar kesinleen 18 hastada yaptklar tomografik deerlendirmede periportal dem, asit ve daralm sa hepatik venin SOS, ince barsak duvar kalnlamasnn ise GVHH lehine olduunu gsterdiler (29). Manyetik Rezonans Grntleme ile, hepatik venlerde bir tkanklk olmakszn yamasal sinyal art, hepatomegali, hepatik venlerde daralma, periportal kalnlama, safra kesesi duvarnda T2 arlkl grntlerde hiperintens grnm ve asit izlenmektedir (30). Tannn kesinletirilmesinde en doru bilgiyi karacier biyopsisi vermektedir. Hastaln grld dnem olan ilk 30 gn, platelet says ve hemostatik parametreler asndan yksek kanama riski tad iin genellikle transjuguler yntem uygulanmaktadr. Otuz bin/l ve zerinde platelet saylar ile gerekletirilebilir. Transjuguler biyopsi ve hepatik ven basn gradientinin llmesi, tan ve prognoz belirlenmesi asndan faydal ise de bu uygulama yaygnlamamtr. Hem yamasal tutulum zellii nedeni ile farkl blgelerden, birden fazla biyopsi alnabilmesi hem de hemostaz testleri bozuk hastalarda dahi uygulanabilmesi avantajlardr. Hepatik ven basn gradientinin 10 mm Hg nn zerinde olmas tansal, 20 mmHg nn zerinde olmas ise olumsuz prognoz belirleyicisidir(3). Transjuguler biyopsi srasnda hepatik venz basn gradientinin 10 mmHg nn zerinde bulunmas ok spesifik bir bulgudur. Biyopsi bulgularnda sentrilobler blgedeki sinuzoid endotel btnlnn bozulduu, Disse aralnda eritrositlerin damar dna kt, hepatositlerde nekroz, sinzoidlerde fibrozis ve stellate hcrelerde aktivasyon grlr. Daha ge evrelerde ise sinzoid ve venllerde belirgin kollagen oluumu izlenir (6) Tedavi SOS olgularnn % 80 i tm ile iyilemektedir. Baz olgular basit semptomatik nlemler ile baz hastalar ise hemofiltrasyon hemodializ mekanik ventilasyon gibi ciddi destee ihtiya duymaktadr. Bu nedenle tedaviye balarken bir risk gruplamas yaplmas nerilmektedir. Bilirubinlerdeki ve vcut arlndaki art oran, bbrek ve akcier fonksiyonlarnn etkilenmi olmas platelet transfzyon direnci, ALT/ AST nin 750 IU nin zerine kmas ensefalopati olumsuz klinik seyir ve yksek mortaliteye iaretlerdir. Destek tedavisi: Tuz
kstlamas, diretikler, torasentez- parasentez, arl karacier iin narkotik analjezikler, koagulopatinin dzeltilmesi transfzyon destei, antibakterieller ile bakteriel translokasyonun engellenmesi hemofiltrasyon/hemodializ, mekanik ventilasyon. Destek tedavisi dnda tam baars gsterilmi bir teadvi yoktur. Trombolitik tedavi: Hepatik venllerdeki mikrotrombsler gz nnde bulunarak fibrinolizin arttrlmasna ynelik tedaviler, t-PA + heparin. t-PA il MOF ve renal ya da respiratuar yetmezlik yok ise randomize almalarda % 30 lara varan yant oranlar bildirikmitir. Ancak % 24 olguda ciddi kanama komplikasyonu gelimektedir. Bu nedenle t-PA ile fibrinolitik tedavi erken dnemde verilebilirse de ilerlemi olgularda verilmemelidir (31). PgE 1, antitrombin III ve Protein C nin etkin olduu gsterilememitir (28). Defibrotid; SOS tedavisinde kullanlan ajanlar arasnda en etkilisi olup, domuz ve sr mukoza hcrelerinden elde edilen bir polideoksi ribonkleik asittir. Profibrinolitik, antitrombotik, antiiskemik ve antiinflamatuar etkiye sahiptir. Sistemik kanamaya yol amakszn endotel zedelenmesini dzenler, sitotoksik etkiyi engellemeksizin sinzoidal endoteli korur. Vaskler endotele adenosine reseptrleri A1 ve A2 aracl ile balanr, endojen prostaglandinler olan Prostaglandin I2 ve E2 ve thrombomodulin TFPI ve t-PA dzeylerini arttrr, PAI-1 ve trombin oluumunu azaltr. Lkositlerin endotele adhezyonunu ve lkosit yuvarlanmasn, trombin oluumunu engeller, endotel hcrelerinin fibrinolitik aktivitesini arttrr ve dolaan PAI-1 dzeylerini azaltr, doku faktr ve endotelin aktivitesini azaltr, Prostaglandin I2 ve E2, nitrik oksid trombomodulin sentezini arttrr, adenozin reseptrlerini uyarr (32) . Defibrotidin bu etkisi mikrovaskler yataa zg olup, periferik vaskler hastalklar, hemolitik remik sendrom ve trombotik trombositopenik purpurada da kullanlabilecei ne srlmektedir (7). Tedavi dozu 10-60 mg/kg/gndr. Randomize almalardaki tam yant oranlar % 36 ile % 76 arasnda, ilk 100 gnlk sa kalm ise %32-50 olarak bildirilmekte, nemli bir sistemik yan etkisi ise bulunmamaktadr (33-35).Randomize faz II almada 25 ve 40 mg/kg/ gn dozlar arasnda bir etkinlik fark olmad gsterilmitir (36) . Dier tedaviler : N-Asetil Sisteinin olumlu etkisi bildirilmise de AT III ve protein C yararszdr. Prednisone, Pg E1 topikal nitratlar, glutamin, E vitamini denen tedaviler arasndadr (6,7). Transjuguler intrahepatik portosistemik shunt (TIPS); Bu konudaki sandart uygulama klavuzlarnda , HKHN srasnda gelien SOS un prognozunu
83
Tablo 1. Sinzoidal obstrksiyon Sendromu iin risk faktrleri

- nceden var olan karacier hasar (viral hepatit, artm transaminaz, kronik karacier hastal) - Daha nce yksek doz kemoradyoterapi alm olmak - Karna radyoterapi, Yksek doz tm beden nlamas - Siklofosfamidli hazrlk rejimleri - Busulfan ve siklofosfamid hazrlk rejiminde nce Busulfan kullanlmas - Sabit busulfan dozu, intarvenz yerine oral busulfan - ykde SOS - Tqan transplant arasndaki srenin uzamas - HKHN ncesi son 3 ayda Gemtuzumab Ozagamisin (GO) kullanm - Myeloablatif hazrlk rejimleri - HKHN ncesi Artm ferritin deerleri - C282Y alel mutasyonu tayclar
Tablo 2. Sinzoidal Obstrksiyon Sendromu iin tan/ prognoz ltleri ( Seattle) (*)
Hafif Kilo art (% art) En yksek bilurubin deeri (mg/dl) dem ( % olgu) Asit ( % olgu) lk 100 gn mortalitesi %7.0 + 3.5 4.7 + 2.9 23% 5% 3% Orta %10.1 + 5.3 7.9 + 6.6 70% 16% 20% Ar %15.5.1 + 9.2 26.0 + 15.2 85% 48% 98%
deitiremedii gerekesi ile yer almamaktadr. TIPS uygulanan SOS lu hastalardan % 20 si hayatttadr. Tedavide gecikme bu baarszlktan sorumlu olabilir. Karacier nakli sonras gelien SOS larda uygulanabilir (3). Karacier nakli : maliniteler ve MOF de kontaindike olduu iin sorunlu olabilir. SOS dnda klinik iyileme oran ok yksek hastalarda dnlebilir. Profilaksi Yksek SOS oranlar ile seyreden hazrlk rejimlerinde deiiklikler yaplabilir: Ancak prospektif randomize almalar ile bu deiikliklerin tedavi etkinliini azaltmadn gsterme gerekir. rnein TBI/ CY rejimlerinde Cy dozunu azaltmak, Bu Cy rejimlerinde Siklofosfamidi Busulfandan nce vermek, veya bu rejimdeki endoksan fludarabin ile deitirmek ve non myeloablatif rejimler (3) SOS sklnn azaltlmasnda nleyici tedbirler olabilir. Oral glutamin, N-Asetil sistein, Pg E1, heparin (37) profilakside yararlar tartmal olsa da kullanlan ajanlardr . Imran ve arkadalar 3 randomize kontroll, 9 tane de iyi tasarlanm kohort almas olmak zere toplam 12 klinik alma ve 2782 hastaya ait verilerin deerlendirmesini yapt metaanaliz almasnda profilaktik antikoagulasyonun SOS skln istatistiksel olarak anlaml olmayan oranlarda azalltn gsterdi. Ancak bu 12 almada hasta gruplar antikoagulan ajanlar ve tedavinin balanmas asndan nemli farkllklar bulunmas nedeniyle bir karma gitmek salkl olmayabilir. Bu metaanalize dahil ed,ilen 3 randomize almadan ikisinde heparin profilaksisinin SOS skln anlaml olarak azaltm olmas dikkat ekicidir (38). Tay ve arkadalarnn 4 randomize kontroll, 2 historik kontroll almay dahil ettii bir metaanalizde Ursodeoksikolik asitin profilaktik kullanlmasnn sadece SOS grlme skln deil nakil ilikili mortaliteyi de anlaml bir ekile azalltt gsterilmitir (39). Defibrotidin profilak-
side kullanm ile ilgili tamamlanm randomize alma yoktur. Profilaktik defibrotid + heparin tedavisi verilen 52 olgu ile sadece heparin profilaksisis alan historik 52 olgunun karlatrld bir almada SOS insidansnn azald gsterilmitir (40). 58 olguluk bir baka profilakstik defibrotid almasnda da morbidite ve mortalitede belirgin azalma bildirilmitir (41). 43 hastalk kk bir randomize almada profilaktik taze donmu plazma tedavisi erilen hastalarda transplant sonras SOS geliiminin anlaml olarak daha az olduu gsterilmitir. Plazma verilen hastalarda vWF dzeyleri verilmeyen gruba gre daha dk bulunmutur. SOS dan hemen nce byk vWF multimerleri artm olarak saptanmakta ve SOS ve byk vWf multimerleri arasnda iliki gsterilmitir, bu almada plazman ADAMTS13 dzeylerini arttrmak sureti ile faydal olduunu gstermektedir ADAMS13 karacier stellat hcreler tarafndan retilmektedir ve SOS lu olgularda sentezinin azald gsterilmitir (42). KAYNAKLAR
1. Mc Donald GB, Hinds MS, Fisher LD et al Venoocclusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation : A cohort study of 355 patients Annals of Internal Medicine 1993; 118: 255-267 2. Deleve LD, Shulman HM, Mc Donald GB Toxic Injury to hepatic sinusoids: sinusoidal Obstruction Syndrome (Veno-Occlusive Disease) Seminars in Liver Disease 2002; 22 27-41 3. Senzolo G, Germani G, Cholangitas E et al Veno occlusive disease: Update on clinical management World J Gastroenterol 2007; 13(29) 3918-3924 4. Martins A, Monteiro E, Freire A et al Hepatic venoocclusive disease after liver transplantation: an unusual case report European Society of Organ Transplantation 2007; 20: 1072-1073 5. Bras G, Jallife DB, Stuart KL. Veno-oclusive disease of the liver with non portal type of cirrhosis occurring in Jamaica Arch Pathol 1954; 87: 285-300 6. Mc Donald GB Sinusoidal Obstruction Syndrome ( Formerly known as veno-oclusive disease of the liver: Etiology, diagnosis, prevention and treatment American Society of Hematology, Education Book 2004, 380- 389
84
7. Ho VT, Linden E, Revta C et al. Hepatic veno-occlusive disease ( VOD) after hematopoietic stem cell transpalnatation : Review and update on the use of Defibrotide Semin Thromb Hemost 2007; 33: 373388 8. Sucak GT, Ak SZ, Yagci M et al. Treatment of sinusoidal obstruction syndrome with defibrotide: A single center experience. Transplant Proceedings 2007;39:1558-1563 9. Meresse V, Hartman O, Vassal G et al Risk factors for hepatic veno-occlusive disease after high dose busulfan containing regimens followed by autologous bone marrow transplantation : a study in 136 children Bone Marrow Transplant 1992; 10: 135141. 10. Lannoy D, Decaudin Blagurenne G et al Gemtuzumab Ozagamicin induced sinusoidal obstructive syndrome treated with defibrotide : a case report Journal of Clinical Pharmacy and Therapetics 2006; 31: 389-392 11. Yakushijin K, Matsui T, Okamura A et al Successful treatment with Defibrotide for sinusoidal obstruction syndrome after hematopoietic stem cell transplantation Kobe J Med Sci 2005; 51 (4) 55-65 12. Essel JH, Thompson JM, Harman GS et al Marked increase in veno- occlusive disease of the liver associated with methotrexate use for graft versus host disease prophylaxis in patients receiving Busulfan/ cyclophosphamide Blood 1992 ; 79: 2784-2788 13. Carreras E, Rosinol L, Terol MJ et al Veno- occlusive disease of the liver after high dose cytoreductive therapy with busulfan and melphalan for autologous blood stem cell transplantation in multiple myeloma patients Biology of Blood and Marrow Transplantation 2007 ; 13: 1448-1454 14. Clopes a, Sureda A, Sierra j et al Abscence of venoocclusive disease in a cohort of multiple myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation with targeted busulfan dosage Eur J Haematol 2006; 77: 1-6 15. Morado M, Ojeda E, Garcia BJ, et al. Serum ferritin as a risk factor for veno-occlusive disease of the liver.Prospective cohort study. Hematology 2000;6(5):505-512 16. J Bouligand Maitre AL Veltau-Couanet D et al Elevated plasma ferritin and busulfan pharmacodynamics during high dose chemotherapy regimens in children with malignant solid tumors Clinical Pharmacology & Therapeutics 2007 ; 82: 402-409 17. Armand P, Kim HT, Cutler CS et al. Prognostic impact of elevated pretransplant serum ferritin in patients undergoing myeloablative stem cell transplantation. Blood 2007;109(10):4586-4588 18. Kallianpur AR, Hall LD, Yadav M et al. Posttransplant events. The hemochromatosis C282Y allele: a risk factor for hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2005;35:1155-1164
19. Miceli MH, Dong L, Grazziutti ML et al. Iron overload is a mjor risk factor for severe infection after autologous stem cell transplantation:a study of 367 myeloma patients. Bone Marrow Transplant 2006;37:857-864. 20. Kamble RT, Selby GB, Mims M et al. Iron overload manifesting as apparent exacerbation of hepatic graft versus host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:506-510 21. Maertens J, Demuynck H, Verbeken EK et al Mucormycosis in allogeneic bone marrow transplant recipients:report of five cases and review of the role of iron overload in the pathogenesis. Bone Marrow Transplant 1999;24:307-312 22. Altes A, Remacha AF, Sadra P , et al Frequent severe liver iron overload after stem cell transplantation and its possible association with invasive aspergillosis. Bone Marrow Transplant 2004;34:505-509. 23. Altes A, Remacha AF, Sadra P et al Early clinical impact of iron overload in stem cell transplantation. A prospective study. Ann Hematol 2007;86:443447 24. Angelucci E, Muretto P, Nicolucci A et al. Effects of iron overload and hepatitis C virus positivity in determining progression of liver fibrosis in thalassemia following bone marrow transplantation. Blood 2002;100(1):17-21 25. Sj F, Aschan J, Barkholt L et al N acetyl- L- cysteine does not affect the pharmacokinetics or myelosuppressive effect of busulfan during conditioning prior to allogeneic stem cell transplantation Bone Marrow Transplantation 2003; 32: 349-354 26. Gordon LI, Brown SG, Tallman MS, et al. Sequential changes in serum iron and ferritin in patients undergoing high dose chemotherapy and radiation with autologous bone marrow transplantation:possible implications for treatment related toxicity. Free Rad Biol Med 1995;18(3):383-389 27. Deleve LD, Wang X, Tsai J et al Sinusoidal Obstruction Syndrome ( veno-occlusive disease ) in the rat is prevented by matrix metalloproteinase inhibition Gastroenterology 2003; 125: 882-890 28. Haussman U, Fischer j, Eber S et al Hepatic venoocclusive disease in pediatric stem cell transplantation : impact of pre-emptive antithrombin III replacement and combined antithrombin III/defibrotide therapy 29. Erturk SM, Mortle Kj Binkert CA et al CT features hepatic venoocclusive disease and hepatic graft versus host disease in patients after hematopoietic stem cell transplantation AJR Am J Roentgenol. 2006 Jun;186(6):1497-501 30. Mort KJ, Van Vlierberghe H, Weisner W et al Hepatic veno-occlusive disease: MRI findings Abdom Imaging 2002 ; 27: 523-526 31. Bearman SI, Shuhart MC, Hinds MS, McDonald GB. Recombinant human tissue plasminogen activator for the treatment of estalished severe venoocclusive disease of the liver after bone marrow transplantation. Blood 1992; 80 (10): 2458-2462
85
32. Kornblum N, Ayyanar K, Benimetskaya L et al Defibrotide, a polydisperse mixture of single-stranded phosphodiester oligonucleotides with lifesaving activity in severe hepatic veno-occlusive disease: clinical outcomes and potential mechanisms of action Oligonucleotides 2006; 16: 105-114,21 33. Chopra R, Eaton JD, Grassi A et al Defibrotide for the treatment of hepatic venoocclusive disease: results of the European compassionate-use study. British Journal of Haematology 2000; 111: 11221129 34. Richardson PG, Murakami C, Jin Z et al Multiinstitutional use of Defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multisystem organ failiure : response without significant toxicity in a high risk populaation and factors predictive of outcome Blood 2002; 100: 4337-4343 35. orbacolu S, Greil J, Peters C et al. Defibrotide in the treatment of children with veno-occlusive disease (VOD): a retrospective multicentre study demonstrates therapeutic efficacy upon early intervention Bone Marrow Transplantation 2004; 33: 189-195,21 36. Richardson P, Soiffer R, Antin JH et al Defibrotide(DF) for the treatment of severe veno-occlusive disease ( VOD) and multi-organ failure (MOF) post SCT: final results of a phase II multi-center radomized , dose finding trial Blood 2006; 108: 43a 37. Song SJ, Seo JJ, Moon HN et al Propylactic low dose heparin or Prostoglandin E1 may prevent severe veno-occlusive disease of the liver after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Korean children K Korean Med Sci 2006; 21: 897-903
38. Imran H, Tleyjeh IM, Zirakzadeh A et al Use of prophylactic anticoagulation and the risk of hepatic veno-occlusive disease in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review and meta-analysis Bone Marrow Transplantation 2006; 37: 677-686 39. Tay J, Tinmouth A, Fergusson D et al Systematic review of controlled clinical trials on the use of ursodeoxycholic acid for the prevention of hepatic veno-occlusive disease in hematopoietic stem cell transplantation Biology of blood and marrw transplantation 2007; 13: 206-217 40. Chalandon Y; Roosnek E, Mermillod M et al . Prevention of veno-occlusive disease with defibrotide after allogeneic stem cell transplantation Biol Blood Marrow Transplant 2004; 10: 347-354) 41. Dignan F, Gujral D, Ethell M et al Prophylactic defibrotide in allogeneic stem cell transplantation: minimal morbidity and zero mortality from venoocclusive diseaseBone Marrow Transplantation 2007; 40: 79-82) 42. Matsumoto M, Kawa K, Uemura M et al Prophylactic fresh frozen plasma may prevent development of hepatic VOD after stem cell transplantation via ADMTS13-mediated restoration of von Willebrand factor plasma levels Bone Marrow Transplantation 2007; 40: 251-259).
86
Engraftman Yetmezliinde Yaklam

Yener Ko
JACIE mfettii, EBMT CIC-919 Yeditepe niversitesi Stem Hcre Transplantasyon nitesi, Kozyata, Istanbul
tem hcre transplantasyonunda baar kriterlerinden birisi de verilen hematopoietik ana hcrelerin hastann kemik iliine yerleerek yaam iin gerekli olan kan elemanlarn dardan yardm gerekmeyecek ekilde retmeye balamas ve devam ettirmesidir. Stem hcre infzyonundan sonraki haftalar iinde gerekleen bu srece engraftman ad verilmektedir.
olduktan sonra graftn kaybedilmesine ikincil graft yetersizlii (secondary/late graft failure) ad verilir. Bu duruma yol aan nedenlerden birisi de +50. gnden sonra ortaya kabilen rejeksiyonlardr. Allojenik ilik nakli sonras +100. gnde hem eritrosit, hem de trombosit transfzyon bamllnn olup olmad kaydnn tutulmas gerekir. Engraftman yetersizliine neden olan faktrler7-9 1. Yetersiz sayda stem hcre infzyonu 2. T-hcre deplesyonu 3. Ar infeksiyonlar 4. Graft versus host hastal (GVHD) 5. Yetersiz hazrlayc rejim 6. mmnolojik diren HLA doku grubu uyumsuzluu -Rejeksiyon 7. la toksisitesi 8. Kemik ilii mikroevresinin yapsal/fonksiyonel bozukluu Engraftman yetersizliinde tedavi yaklamlar Tedavi yaklamlarnn temel prensiplerinin belirlenmesine ramen, engraftman yetersizliine seyrek rastland iin ve eitli tedaviler randomize olmayan almalar veya denemeler eklinde verildiinden bu konuda standart bir yaklam belirlenmemitir9. Temel yaklamlar zetlenmitir a. Ayn vericiden b. Farkl vericiden 2. Donr lenfosit infzyonu (DLI) aadaki listede
Engraftman myeloid seri, lenfoid seri ve trombosit engraftman olarak alt gruplara ayrlabilir, her bir serinin yerlemesi kan saymlar ve nonmyeloablatif transplantlarda kimerizm testleri ile takip edilebilir. Engraftman yetersizlii gnmzde %5in altnda bir oranda grlmektedir1-4. Engraftman kriterleri (EBMT)5,6 3 gn sre Ntrofil > 0.5 x 109 / L seyreder ise myeloid engraftmann bu 3 gnn 1. gnnde olduu rapor edilir. 3 gn sre Trombosit > 20 x 109 / L seyreder ve 7 gn boyunca trombosit transfzyonuna gerek olmamsa trombosit (megakaryositik) engraftmann bu 7 gnn 1. gnnde olduu rapor edilir. Nonmyeloablatif ilik nakillerinde ntrofil ve trombosit saylar belirtilen deerlerin altna dmeyebilir. Genellikle transplantasyon sonras +8 ve +21 gnler arasnda hastalarn %85inde engraftman salanm olur. Bu srenin zerine klm ve ntrofil says < 0.5 x 109 / L seyrediyor ise gecikmi engraftman szkonusudur. +42. gnden sonra hala ntrofil says < 0.5 x 109 / L seyrediyor ise engraftmann olmadna karar verilir. Engraftman
1. kinci kez stem hcre infzyonu
87
3. Otolog stem hcre infzyonu 4. Koloni uyarc faktr (CSF) kullanm 5. mmnsupresyonun artrlmas 6. Relapsn tedavi edilmesi 7. GVH hastal ve nfeksiyonlarn kontrol altnda tutulmas Ayn veya farkl vericiden periferik kan veya kemik iliinden toplanan stem hcreler kullanlabilir. Ayn verici kullanlr ise rejeksiyonu azaltacak ekilde hazrlayc rejim deiiklikleri yaplabilir. Bunlar arasnda nonmyeloablatif rejim kullanld ise myeloablatif rejime geilmesi, ATG eklenmesi veya dozunun artrlmas, daha yksek sayda stem hcre kullanlmas, kemik iliini infiltre eden malign hastaln remisyona sokulmas saylabilir. kinci kez transplantasyon farkl bir vericiden yaplacak ise yukarda belirtilen yaklamlara ek olarak HLA uyumsuzluk derecesinin azaltlmas, daha nceden aile transfzyon vericisi olmam aile ii uyumlu ve farkl bireylerin verici olarak seilmesine dikkat edilebilir. Engraftmann kolaylamas aferez rnnde iin 3x108/kg ekirdekli hcre verilmesi gerektii yaygn olarak kabul edilmektedir10. Baarl engraftman iin gerekli CD34+ hcre says 6x106 /kg olarak yaygnlkla kabul edilmesine ramen engraftman yetersizlii sonrasnda yaplan ikinci tranplantlarda 10x106/kg CD34+ hcre verilmesi tercih edilmektedir10. Haploidentik t-hcre deplesyonlu transplantlarda engraftmann salanmas iin ok yksek dozlarda (megadose) stem hcre infzyonu gerekebilir11. Engraftman yetersizlii sonrasnda ikinci transplant yaplan olgularda engraftman baars %70, transplanta bal 100 gnlk mortalite %30, 3 yllk yaam ise %50 civarnda rapor edilmektedir12. Sadece ATG verilerek hazrlayc rejim olmadan ek stem hcre alan hastalarda da uzun sreli yaam salanabildii rapor edilmitir13. Ge engraftman yetersizliinin tedavisinde stem hcreden zengin DLI tedavisi olumlu sonu salayabilir14. kinci transplantlarda periferik kandan elde edilen stem hcrelerin kemik ilii kaynakl olan stem hcre koleksiyonuna stnl gsterilmemitir. Engraftman yetersizlii durumunda kimerizm almas ile mixed kimerizm saptanm ise CSF kullanm yararl olabilir9. Ayn durumda ek immnsupresif tedavi veya anti T-hcre seroterapiyi takiben, DLI tedavisi de uygulana-
bilir15. CSF kullanmnda kombine tedavinin (GCSF+GM-CSF) tek ila tedavisine stn olduu gsterilememitir16. Engrafman yetersizliinin nceden engellenmesi ve riskin azaltlmas amac ile onmyeloablatif transplantlarda kimerizmin yakn takip edilerek gerekli DLI tedavilerinin zamannda verilmesi, Thcre deplesyonu uygulanan olgularda yeterli stem hcre dozunun salanmas, infeksiyon ve GVH hastalnn etkin tedavi edilmesi, graft fonksiyonunun azald durumlarda immnsupresyonun artrlmas, hazrlayc rejimlerde zellikle HLA uyumsuzluu ve akraba d transplantlarda ATG veya anti T-hcre seroterapilerinin yeterli dozlarda uygulanmas nemli rol oynamaktadr. Engraftman yetersizlii tedavi seeneklerinin standardize edilebilmesi iin bu komplikasyonu yaayan hastalarn randomize almalara katlmas (BMT-CTN ve benzeri) iin hasta ve transplant uzmanlarnn tevik edilmesi gereklidir. KAYNAKLAR
1. Thomas E, Storb R, Clift RA et al. Bone-marrow transplantation (first of two parts). New Engl J Med 1975; 292: 832843. 2. Thomas ED, Storb R, Clift RA et al. Bone-marrow transplantation(second of two parts). New Engl J Med 1975; 292:895902. 3. Davies SM, Weisdorf DJ, Haake RJ et al. Second infusion ofbone marrow for treatment of graft failure after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1994; 14: 7377. 4. Donohue J, Homge M, Kernan NA. Characterization of cells emerging at the time of graft failure after bone marrow transplantation from an unrelated marrow donor. Blood1993; 82: 10231029. 5. Davies SM, Ramsay NK, Haake RJ, Kersey JH, Weisdorf DJ, McGlave PB, Blazar BR : Comparison of engraftment in recipients of matched sibling of unrelated donor marrow allografts. Bone Marrow Transplant. 1994 Jan;13(1):51-7. 6. EBMT criteria, form MED-A, 2007 7. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation: Outcomes influenced by genetic disparity between the donor and the recipient. Blume, Forman, Appelbaum (Eds.) Blackwell publishing Ltd. 2004, USA. Chapter 3, p.22 8. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation: Outcomes influenced by genetic disparity between the donor and the recipient. Blume, Forman, Appelbaum (Eds.) Blackwell publishing Ltd. 2004, USA. Chapter 3, p.22 9. SN Wolff : Second hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of graft failure, graft rejection or relapse after allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplantation (2002) 29, 545552.
88
10. Storb R, Prentice RL, Thomas ED et al. Factors associated with graft rejection after HLA-identical marrow transplantation for aplastic anaemia. Br J Haematol 1983; 55: 573585. 11. Aversa F, Tabilio A, Velardi A et al. Treatment of high-risk acute leukemia with T-cell-depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype. New Engl J Med 1998; 339: 1186 1193. 12. Guardiola P, Kuentz M, Garban F et al. Second early allogeneic stem cell transplantations for graft failure in acute leukaemia, chronic myeloid leukaemia and aplastic anaemia. French Society of Bone Marrow Transplantation. Br J Haematol 2000; 111: 292302. 13. Remberger M, Ringden O, Liungman P et al. Booster marrow or blood cells for graft failure after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 7378.
14. Selleri C, Raiola A, De Rosa G et al. CD34+ enriched donor lymphocyte infusions in a case of pure red cell aplasia and late graft failure after major ABO-incompatible bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 605607. 15. Byrne JL, Stainer C, Cull G et al. The effect of the serotherapy regimen used and the marrow cell dose received on rejection, graft-versus-host disease and outcome following unrelated donor bone marrow transplantation for leukaemia. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 411417. 16. Weisdorf DJ, Verfaillie CM, Davies SM, Filipovich AH, Wagner JE Jr, Miller JS, Burroughs J, Ramsay NK, Kersey JH, McGlave PB, et al. Hematopoietic growth factors for graft failure after bone marrow transplantation: a randomized trial of granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) versus sequential GM-CSF plus granulocyte-CSF. Blood. 1995 Jun 15;85(12):3452-6.
89
HKHT Sonras Pulmoner Komplikasyonlar

zlem zdemir Kumbasar
Ankara niversitesi Tp Fakltesi Gs Hastalklar Anabilim Dal, Ankara
ok sayda hastaln tedavisinde giderek artan sklkta uygulanan hematopoietik kk hcre nakli (HKHN) nemli akcier sorunlarna yol amaktadr. HKHN sonras olgularn %50-60nda akcier komplikasyonlar gelimekte (Tablo 1) ve bu komplikasyonlar ciddi morbidite ve mortaliteye neden olmaktadr. rnein HKHN sonras invazif mekanik ventilasyon destei gereken olgularda mortalite %90 civardr.
Hematopoietik Kk Hcre Transplantasyonunun nfeksiyon D Akcier Komplikasyonlar Akcier demi HKHN sonras ikinci-nc hafta iinde ortaya kar. Genellikle dispne, takipne olur, kilo art ve dinlemekle tabanlarda raller saptanr. Hipoksemi, akcier grafisinde difz interstisyel infiltratlar bulunur; interstisyel infiltratlara plevra svs elik edebilir. Akcier demi kapiller hidrostatik basn art veya pulmoner kapiller geirgenliin artmas sonucunda geliir; ayn hastada her iki mekanizma bir arada bulunabilir. Kullanlan kemoteraptik ve immnspresif ilalarn neden olduu kalp veya bbrek fonksiyon bozukluklar akcier demi oluumunda rol oynayabilir. Hastaya fazla miktarda sv verilmesi de akcier demi oluumunu kolaylatrabilir. lalar, total vcut nlamas ve septik olaylar akcier kapiller geirgenliini artrarak nonkardiyojenik akcier demine de yol aabilir. nterstisyel akcier deminin radyolojik grnm difz, bilateral buzlu cam opasiteler ve bunlara elik eden Kerley B izgileri ile karakterizedir. Genellikle kardiyomegali grlmez. Sv kstlamas ve diretik tedavi ile dzelme salanabilir. Diretik tedaviye radyolojik yant dier kardiyojenik dem olgularna gre daha yavatr (8-17 gn). Baz olgularda solunum yetmezlii geliebilir ve mekanik ventilasyon gerekebilir. Hepatik veno-okluzif hastalk gelitiinde sv retansiyonuna bal olarak akcier demi, plevra svs grlebilir.
HKHN sonras hem akcier infeksiyonlar hem de infeksiyon d akcier komplikasyonlar geliebilmektedir. Baklk basklanmasnn dzeyine gre posttransplant dnem engraftman ncesi (0-30 gn), erken posttransplant (30-100 gn) ve ge posttransplant (100 gnden sonras) dnem olarak snflandrlmaktadr. Her dnemde belirli akcier komplikasyonlar daha sk grlmektedir. Engraftman ncesi dnemde bakteriler ve mantarlarla infeksiyonlar sorun oluturur; ntropenik dnem boyunca olas infeksiyon etkenleri asndan allogeneik ve otolog nakil alclar arasnda fark yoktur. Hcresel immnitenin baskland erken posttransplant dnemde sitomegalovirus (CMV), Pneumocystis jiroveci ve Aspergillus sorun olur. Ge dnemde ise CMV ve varisella zoster (VZV) infeksiyonlar, Epstein-Barr ile ilikili posttransplant lenfoproliferatif hastalk, toplum kkenli viruslar, kapsll bakteriler nemlidir. lkemiz gibi tberklozun sk grld toplumlarda bu dnemde tberkloz da geliebilir. nfeksiyon d komplikasyonlar da belirli dnemlerde grlr. rnein akcier demi, diffz alveoler kanama ve engraftman sondromu-periengraftman solunum sknts sendromu ilk 30 gnde sk grlrken idyopatik pnmoni sendromu erken ya da ge dnemde ortaya kabilir.
90
Tablo 1. HKHN Geiren Hastalarda Grlen Akcier Komplikasyonlar

Erken Komplikasyonlar (100 gnden nce) Bakteriyel infeksiyonlar (1-30 gn) Fungal infeksiyonlar (1-30 gn) PCP (Pneumocystis jiroveci) (31-100 gn) Herpes virus pnmonisi (1-30 gn) Sitomegalovirus pnmonisi (31-100 gn) Akcier demi dyopatik pnmoni sendromu Difz alveoler hemoraji Engraftman sendromu Radyasyon pnmonisi Plevra svs Sitolitik trombs Mediastinal amfizem Ge Komplikasyonlar (100 gnden sonra) Bakteriyel infeksiyonlar Kronik GVHD dyopatik pnmoni sendromu Broniyolitis obliterans Broniyolitis obiliterans organize pnmoni Sekonder alveoler proteinoz Sekonder maligniteler Radyasyon fibrozisi Venookluzif hastalk
Tablo 2. dyopatik Pnmoni Sendromunun Tan Kriterleri

Yaygn alveoler zedelenme bulgular: Akcier grafisi ya da BT de multilobar infiltratlar Pnmoni ile uyumlu yeni gelien semptom ve bulgular (ksrk, dispne, raller) Fizyolojik bozukluk (hipoksemi, restriktif solunum fonksiyon bozukluu) nfeksiyonunun olmadnn kantlanmas: BALn bakteriyel patojenler asndan negatif olmas veya antibiyotik tedavisi ile klinik dzelme salanamamas. BALn dier etkenler (virs, mantar, mikobakteri) iin negatif olmas. Hastann durumu uygunsa transbroniyal biyopsi Mmkn olursa infeksiyonu ekarte etmek iin 2-14 gn iinde destekleyici ikinci bir test (BAL tekrar veya ak akcier biyopsisi)
teral difz alveoler opasiteler; barotravma komplikasyonu olan pnmomediastinum, pnmotoraks bildirilmitir. IPS tans byk oranda uyumlu tablo varlnda bronkolveoler lavaj (BAL) ile infeksiyonun ekarte edilmesine dayanr. Hastann durumu uygunsa transbroniyal biyopsi yaplabilir, transbroniyal biyopsinin yaplamad veya yetersiz kald durumlarda video yardml torakoskopik biyopsi ya da ak biyopsi dnlebilir. Akcier biyopsilerinde difz alveoler hasar (diffuse alveolar damage-DAD), organize veya akut pnmoni, interstisyel lenfositik infiltrasyon izlenir. Benzer histopatolojik deiiklikler infeksiyz pnmonilerde de grlebildii iin mikrobiyolojik ve histolojik deerlendirmelerle infeksiyon etkenlerinin ekarte edilmesi nemlidir. IPSnin kantlanm zgl bir tedavisi yoktur. Genellikle yksek doz kortikosteroidler (1-16 mg/ kg/gn metilprednizolon) kullanlmtr, baarl sonu bildiren anekdotal yaynlar olmasna karn kortikosteroidlerin tedavi ya da profilakside etkinlii kantlanamamtr. Destek tedavi ve infeksiyonlarn nlenmesi, infeksiyon gelitiinde uygun tedavisi nemlidir. Etanercept ile solunum fonksiyonlarnda dzelme salanan IPS olgular bilidrilmitir; ancak bu konuda daha fazla destee gerek vardr. Ortalama mortalite %74 civarndadr (%60-90). Bir yllk sa kalm oran %15in altndadr. Mekanik ventilatr destei gereken IPSli olgularda lm oran %100e yakndr. Difz Alveoler Hemoraji Hem allogeneik hem de otolog HKHN sonras grlebilen ciddi bir komplikasyondur. Difz alveoler hemoraji (DAH) skl %2-21 (yaklak
dyopatik Pnmoni Sendromu dyopatik pnmoni sendromu, infeksiyon olmakszn ortaya kan, klinik olarak pnmoni tablosu ile uyumlu diffz akcier zedelenmesidir. National Heart, Lung and Blood Institute kemik ilii transplantasyonu sonras grlen idyopatik akcier zedelenmelerini idyopatik pnmoni sendromu (IPS) olarak tanmlamak iin gerekli kriterleri belirlemitir. IPS tans iin aktif alt solunum yolu infeksiyonu olmadan yaygn alveoler zedelenmenin olmas gerekir (Tablo 2). IPS skl ortalama %10 civarndadr; %2-%17 arasnda deien oranlar bildirilmitir. Tablonun ortaya k zaman iin ortanca 21-87. gnler arsnda deimektedir; ancak 14. gn gibi erken bir dnemde kabilecei gibi ge komplikasyon olarak da bildirilmitir. Klinik tablo nonspesifiktir; genellikle ate, dispne, kuru ksrk, takipne bulunur. Hipoksemi ve hiperventilasyon sktr. Balang sklkla hzldr, tablo gnler iinde geliir; ama idyopatik pulmoner fibrozisli olgulardaki gibi sinsi bir balang da olabilir.. Akcier grafisinde difz, nonlobar alveoler ve/veya interstisyel infiltratlar grlr. IPS tanl hastalarn radyolojik bulgular olarak ince retikler opasiteler, interlobuler septalarda kalnlama, mikronodller, kk ya da byk nodller; bila-
91
Resim 1. AML nedeniyle allogeneik periferik kk hcre nakli uygulanan 38 yanda kadn hasta, transplantasyon sonras 15. ayda BO tans ald. Akcier grafisinde hiperinflasyonla uyumlu bulgular izleniyor.
Resim 2. KML tansyla HKHN uygulanan 19 yanda kadn hastada posttransplant 6. ayda dispne, ksrk, balgam yaknmalaryla bavurdu. BO tansyla izleme alnan hastann toraks BTsinde mozaik havalanma grlyor.
%5) arasnda bildirilmitir. Risk faktrleri arasnda yan >40 olmas, solid tmr varl, total vcut nlamas alm olmak, ila toksisitesi ve akcierlere ntrofil ak saylmaktadr. Bu tablonun oluumunda akcierlere ntrofil aknn neden olduu inflamasyonun nemli rol oynad dnlmektedir. Tombositopeni bir risk faktr olarak belirtilse de trombosit saylar DAHn ortaya knda ya da tablonun arlnda belirleyici olarak bulunmamtr. DAH ile protrombin zaman, parsiyel tromboplastin zaman ve trombositopeni dzeyinin ilikisi yoktur, trombosit transfzyonu ile DAH dzeltilemez. Klinikte ani balangl dispne, kuru ksrk, ate ve hipoksemi vardr. Hemoptizi olgularn %20den aznda grlr, bu da hemorajinin gzden karlmasna neden olabilir. Genellikle post tansplant 2.-3.hafta iinde (5-40. gnler arasnda) grlr. Radyolojik anormallikler nonspesifiktir, baka nedenlere bal alveoler hemorajinin radyolojisinden farkl deildir. Balangta santral ve alt akcier zonlarnda hafif interstisyel ve alveoler patern olur, lezyonlar hzla ilerler ve genellikle her iki akcieri yaygn olarak tutar. Nadiren tek tarafl tutulum olabilir. Radyoloji akcier demi ve opportunistik infeksiyonlarla karr. Tanda fiberoptik bronkoskopi ve BAL deerlidir. Tan kriterleri: -)pnmoni belirti ve bulgularnn olmas, -)infeksiyonun ekarte edimesi, -)farkl subsegmental bronlardan giderek daha kanl gr-
nmde BALn alnmas ve BALn sitolojik incelenmesinde %20 veya daha fazla oranda hemosiderin ykl makrofaj grlmesi olarak saylabilir. Akut kanamadan sonra hemosiderin ykl makrofajlarn k iin 24-48 saat gerekir, hemosiderin ykl makrofajlar 2-4 haftada kaybolur. DAHn erken dneminde BAL hemosiderin ykl makrofajlar asndan negatif kabilir. Erken dnemde dier olaslklar ekarte etmek iin BAL yaplmas gerekir. Ancak hemosiderin ykl makrofajlar grerek tany desteklemek iin 2-5 gn iinde ikinci bronkoskopi yaplmaldr. Mortalite ok yksektir, %80 civarndadr (%44%100). Balang tablosunda solunum yetmezlii nemli grnrse de takipte en nemli 2 lm nedeni multiple organ yetmezlii ve sepsistir. Erken tan ve erken dnemde yksek doz steroid balanmas prognozu bir miktar dzeltmektedir. Steroid uygulanmasnda 5 gn 4-5 doza blerek 1 gram metilprednizolon vermek, sonra 3 gn 1mg/ kg uygulamak ve 2-4 haftada azaltarak kesmek eklinde emalar nerilmektedir. Bir almada steroide aminokaproik asit eklenmesinin mortaliteyi azaltt gsterilmitir. Engraftman sendromu-Periengraftman solunum sknts sendromu Otolog HKHN sonras ntropeniden k dneminde grlen bir komplikasyondur. %5-11 gibi bir insidans bildirilmitir. Allogeneik transplantasyon sonras benzer bir tablo tanmlandysa da bunun akut GVHD den ayrlmas gereklidir. Patogenezde engraftman srasnda salnan proinflamatuar
92
Resim 3. AML nedeniyle HKHN yaplan hastada BOOPa bal infiltratlarn BT grnm
sitokinlerin rol olduu dnlmektedir. Granlosit koloni stimule edici faktr kullanlmas bu sendromun grlme skln ve tablo gelitiinde tablonun arln artrabilir. Grlme zaman ortancas 11 gndr (4-25 gn). Ntrofil engraftmanndan (mutlak ntrofil says 0.5x109/L olduktan) sonraki 5 gn iinde tablo ortaya kar. nfeksiyon veya kalp yetmezlii olmakszn ate, deride ra, akcier grafisinde infiltratlar ve hipoksemi olur. BAL infeksiyon etkenleri asndan negatifdir ve ntrofilik alveolit grlebilir. Destek tedavi uygulanr. Akcier tutulumunun belirgin olduu olgularda yksek doz steroid tedavisi ile hzla dzelme salanabilir. IPS ve DAHe gre daha iyi prognozludur. Olgularn sadece 1/3 youn bakm desteine ihtiya duyar, %26 gibi bir mortalite oran bildirilmitir. Mediastinal Amfizem HKHN alclarnda interstisyel pnmonitisin komplikasyonu olarak mediastinal amfizem bildirilmitir; bazen de interstisyel pnmoni ortaya kmadan mediastinal amfizem geliebilmektedir. Nadir bir komplikasyondur.
Resim 4. 33 yanda erkek hastaya KML nedeniyle HKHN yapld. Kronik GVHD ve BO tans olan hastada BO tansndan 5 ay sonra tberkloz geliti. Tberkloz tans konan dneme ait akcier grafisi grlen hasta tberkloz tedavisi ile dzeldi. Transplantasyondan yaklak 4 yl sonra BO ve solunum yetmezlii nedeniyle kaybedildi.
incelemesinde orta ve byk damarlar tkayan hcresel ykm rnlerini dndren nekrotik, bazofilik tromboemboli amorf materyali izlenmitir. Vaklit bulgusu, viral inklzyon, fungal ve bakteriyel elemanlar gsterilememitir. Bilinen bir tedavisi yoktur. Bu komplikasyona bal lm bildirilmemitir. Venookluzif hastalk Transplantasyondan aylar sonra kabilen nadir bir pulmoner vaskler komplikasyondur. Progresif dispne, pulmoner hipertansiyon bulgular ve hipoksemi olur. Klinik tablo ve hemodinamik parametreler venookluzif hastal dndrse de kesin tan iin ak akcier biyopsisi gerekir. Agresif indksiyon, konsolidasyon ve hazrlama rejimi iin yksek doz kemoterapi kullanlmas ve birden fazla transplant uygulamas risk faktrleri olarak bildirilmitir. Yksek doz kortikosteroid tedavisi etkin olduuna dair yaynlar vardr. Solunum Fonksiyon Testlerinde Bozulmalar
Pulmoner Sitolitik Trombs Ate ve toraks BT de multiple periferik nodllerle seyreden bir komplikasyondur. Allogeneik HKHN alclarnda, GVHD varlnda ortaya kar. Atein ortaya k zamannn ortancas 72 gndr (8-343 gn); ardndan toraks BTde pulmoner nodl geliir. Ak akcier biyopsisinin histolojik
HKHN sonras solunum fonksiyon testlerinin (SFT) izlendii ok fazla alma yaplmtr. almalarda difzyon kapasitesinde dme, restriktif defekt ve obstrktif defekt geliebildii gsterilmitir. Baz almalarda 1.saniye zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1), zorlu vital kapasite (FVC), total akcier kapasitesi (TLC) ve difzyon kapasitesi (DLCO) deerlerinin posttransplant 6 ay civarnda
93
dk bulunduu ancak posttransplant 1 ylda bu deerlerin ksmen dzeldii ve bu fonksiyonel bozulmalarn fazla belirtiye neden olmad bildirilmitir. Yksek doz busulfan, siklofosfamid SFT deerlerindeki geici bozulmalardan sorumlu tutulurken, GVHD, postransplant pulmoner infeksiyonlar ve akcierlere yksek dozda radyasyon uygulanmasnn fonksiyonel dzelmeyi geciktirdii ya da tam dzelme olmasn engelledii iddia edilmitir. HKHN sonras SFT ile ilgili almalar deerlendiren sistematik bir incelemede DLCO ve TLC deki azalmann ok sk ve ksmen reversible olduu, obstrksiyonun ok daha nadir olduu vurgulanmtr. TLC de %15 den fazla kaybn nonrelaps mortaliteyi 2 kat artrd bildirilmitir. Broniyoloitis Obliterans ve Obstrktif Hava Yolu Hastal Broniyolitis obliterans (BO) balca kk iletici hava yollarn etkileyen fibrotik bir akcier hastaldr. Bu tablo iin daha tanmlayc olan konstriktif broniyolit terimi de kullanlabilir. Konstriktif broniyolitte patolojik olarak peribroniyoler inflamasyondan peribroniyoler fibrozis ve submukozal skarlama ile broniyol lumenin tmyle tkanmasna kadar deien bulgular saptanr. ok deiik nedenlerle broniyolitis obliterans oluabilir. Bu nedenlerden biri de kemik ilii transplantasyonudur. Akcier transplantasyonu yaplan olgularn %50sinde kronik graft rejeksiyonunun gstergesi olarak broniyolitis obliterans geliir. Broniyolitis obliterans histopatolojik bir terimdir. BOnun ok sk grlmesi ve her zaman histopatolojik tan konamamas nedeniyle klinik olarak broniyolitis obliterans sendromu tanmlanm ve bazal FEV1 deerine gre snflama yaplmtr. Doku tans ile ilgili sorunlar nedeniyle HKHN sonras BO iin baz yaynlarda obstrktif hava yolu hastal (obstructive airways disease-OAD) terimi kullanlmaktadr. Bu yazda BO ve OAD terimlerinin her ikisi de kullanlacaktr. BO gelien olgularn byk ounluu kronik GVHDsi olan allogeneik HKHN alclardr. Ancak literatrde otolog HKHN sonras da BO gelien az sayda olgu bildirilmitir. Klinik olarak hastalar genellikle ksrk, progresif efor dispnesi, hlt, st solunum yolu infeksiyonu dndren yaknmalarla bavurur. Fizik incelemede raller, ronksler ve squeak (squawk) duyulabilir. Akcier grafisi normal olabilecei gibi hiperinflasyon bulgular da izlenebilir (Resim 1).
Toraks yksek rezolsyonlu BTde (YRBT) mozaik patern, hava hapsi, bron/broniyolektazi izlenir. Ekspiratuar YRBTde hava hapsi daha belirgin olur (Resim 2). Tan iin altn standart akcier biyopsisi ise de uyumlu klinik tablo ve solunum fonksiyon testi bozukluklar tan iin yeterli kabul edilmektedir. Solunum fonksiyon testlerinde (SFT) progresif, irreversible hava yolu obstrksiyonu, ve hava hapsi saptanr. Tan iin kesin kriterler yoktur. Baz almalar FEV1<%80, FEV1/FVC<%70 kriterini kullanrken, baz almalarda FEV1<%80, FEV1/FVC<%80, MMFR(maksimum ekspirasyon ortas akm hz)<%50, RV(rezidel volm)>%120 krtiterlerinden en az nn bulunmas BO ile uyumlu olarak deerlendirilmitir. ok ar obstrksiyonu olan olgularda FEV1/FVC %70-%80 arasnda bulunup, ksmen dzelme salandnda bu orann <%70 olduu grlebilmektedir. Bu nedenle FEV1/FVC<%80i kabul etmek ve MMFR gibi dier obstrksiyon parametreleri ve hava hapsi parametrelerini deerlendirmek gerekir. Olgularn DLCO deerleri genellikle dktr, DLCO/ VA(alveoler volum) normal ya da normale yakndr. Tan kriterleri ile ilgili tartmalar srmektedir. Bir almada beklenenin yzdesi olarak FEV1deki yllk azalmann >%5 olmas, dkmante edilen en dk FEV1/FVC deerinin <0.8 olmas kriterleri kullanldnda, hastalarn izlemlerinde eski kriterlere gre BO tans alan olgu saysndan ok daha fazlasna OAD tans konduu bildirilmitir. BO insidans deiik serilerde allogeneik HKHN sonras %2-20 orannda bildirilmektedir. leri ya, kronik GVHD, GVHD profilaksisi iin metotreksat kullanm, serum Ig dzeylerinde dklk risk faktrleri arasnda saylmaktadr. Siklosporin A profilaksisinin OAD skln azalttna dair yaynlar vardr. Sk alt solunum yolu infeksiyonu ve Pseudomonas ve dier gram negatiflerle kolonizasyon grlebilmektedir. Spontan pnmotoraks, pnmomediasten ve cilt alt amfizemi gibi komplikasyonlar bildirilmitir. Prognoz ktdr, 3 yllk mortalite %65 olarak bildirilmektedir. Genel olarak kabul gren bir tedavi yoktur. nfeksiyz alevlenmelerin tedavisi, bronkodilatrler ve immnspresif tedavinin artrlmas en ok uygulanan yaklamlardr. Solunum fonksiyon testlerinde dzelmenin tedavinin ilk aylarnda beklenmesi gerektiini, SFTde hi
94
dzelme salanamyorsa immnspresif tedaviyi uzatmann anlaml olmadn bildiren almalar vardr. Gnlk pratikte bu olgularn izleminde inhale steroid ve bronkodilatrler yaygn olarak kullanlmaktaysa da kombine inhaler steroid ve uzun etkili beta2agonist tedavisinin ie yarad sadece bir alma ile gsterilmi ve daha ok sayoda hastann daha uzun sre izlendii almalarn gereklilii vurgulanmtr. Broniyolitis Obliterans Organize Pnmoni (BOOP) HKHN sonras BOOP gelien olgu sunular ve kk olgu serileri vardr. Daha ok allogeneik transplantasyon sonras bildirilmitir; ancak otolog nakil sonras gelien olgular da vardr. Ge dnemde gelien komplikasyonlardandr. Ate, ksrk, dispne ile balar. Akcier grafisi ve toraks BT de yamal infiltratlar, buzlu cam alanlar (Resim 3) ve nodller izlenir. Radyolojik infiltratlar sklkla bilateral, nadiren tek tarafldr. Solunum fonksiyon testlerinde restriktif defekt, difzyon kapasitesinde dme izlenir. Olgularn ounda hipoksemi geliir. Kesin tan histopatolojik inceleme ile konur. Bazen transbroniyal biyopsi yeterse de sklkla ak biyopsi gerekir. BOdan farkl bir tablodur. sim karkln engellemek iin organize pnmoni-kriptojenik organize pnmoni (COP) teriminin kullanlmas nerilmektedir. Tedavide steroid kullanlr. Tedavi yant olduka iyidir. Makrolid tedavisi ile de olumlu sonular bildirilmitir. Sekonder Maligniteler HKHN geiren hastada lseminin nksnn yan sra sekonder malignite gelime riski vardr. Akcierde lsemik infiltratlar geliebilecei gibi, akcier sekonder malignitenin balang yeri ya da metastaz blgesi olabilir. Posttransplant lenfoproliferatif hastalk nadir de olsa akcieri tutabilir. Grnm genellikle nonspesifiktir. En sk deiik boyutlarda, kavitasyon iermeyen nodller grlr, tek kitle lezyonu da bildirilmitir. Sekonder Pulmoner Alveoler Proteinozis Alveol boluklarnn PAS pozitif, proteinz bir materyalle dolumu ile seyreden pulmoner alveoler proteinoz, HKHN uygulanm az sayda olguda reversible bir solunum yetmezlii nedeni olarak bil-
dirilmitir. Tan BAL svsnn karakteristik ultrasrktrel bulgularnn gsterilmesi ile konur. Plevra Patolojileri HKHN sonras sv yklenmesi, infeksiyonlar, yksek doz kemoterapi, iyatrojenik, malignite nks, plevra tutulumu ile giden sekonder maligniteler ya da posttransplant lenfoproliferatif hastalk gibi nedenlerle plevra svs toplanabilir. BO gelien hastalarda komplikasyon olarak pnmotoraks geliebilmektedir. Hematopoietik Kk Hcre Transplantasyonunun nfeksiyz Akcier Komplikasyonlar HKHN uygulanan hastalarda uygulamann evresine, sonuta baklk basklanmasnn tr ve younluuna gre deien infeksiyz akcier komplikasyonlar grlr. Hastann ntropenik olduu preengraftman dneminde ntropenik hastada sorun olan etkenlerle pnmoniler grlr. Bu dnemde febril ntropeni ataklar iin empirik olarak geni spektrumlu antibiyotiklerin kullanlmas nedeniyle bakteriyel pnmoniler azalmtr. Uzam ntropeni nedeniyle Aspergillus bata olmak zere funguslarla akcier infeksiyonlar oluabilir. nvazif pulmoner aspergilloz (IPA) HKHN alclarnn %3.6-28inde gelitii bildirilmektedir ve mortalite %30-90 arasndadr. Genellikle KT sonras ilk birka haftadan sonra engraftmann gecikmesi ile oluur, kortikosteroid kullanm ve GVHD varlnda daha sktr. Genel olarak IPA iin risk faktrlerine bakldnda HKHN en nemli risk faktrlerindendir. Hastalarda ate, ksrk, balgam, dispne olur. IPA olasln akla getiren iki belirti plretik gs ars ve hemoptizidir. Plretik gs ars vaskler invazyona bal kk pulmoner infarktsler nedeniyle oluur. Hemoptizi genellikle hafiftir, ama masif de olabilir. Ntropenik hastada hemoptizinin en sk nedenlerinden biri IPAdr; ntrofillerin k ile oluan kavitasyona bal olduu dnlmektedir. Aspergillusa bal olarak hava yollarnda lserleme ve plak oluumunun elik ettii ar inflamasyonla seyreden izole trakeobronit de oluabilir. Akcier grafisinde kaviteli ya da kavitesiz nodller, alveoler konsolidasyon alanlar, plevra tabanl kama eklinde glgeler izlenir. Yksek rezolsyonlu BTnin yaygn kullanm IPAnn erken tansn artrmtr. evresinde halo bulunan nodller ve hava-hilal belirtisi gsteren nodl varl IPA tans iin patognomonik olma-
95
sa da ok deerlidir. Ar baklk basklanmas olan bu olgu grubunda solunum yolu rneklerinde Aspergillus saptanmas anlaml kabul edilmelidir. Solunum yolu rneklerinden BAL svs zgllk ve duyarll en yksek olan materyaldir. Serumda galaktomannan ve beta-glukan baklmas tanda deerlidir. BALda galaktomanna baklmas ile ilgili almalar vardr. BAL svs ve serumda polimeraz zincir reaksiyonu ile Aspergillusun aranmas da allan yntemlerdendir. Antifungal tedavi uygulanr. Tedaviye ramen mortalitesi yksektir. Erken postengraftman dneminde hcresel ve humoral immn yetmezlik vardr. Bu dnemde fungal ve viral infeksiyonlar sorun oluturur. Bakteriyel infeksiyonlar daha seyrektir; ama kateteri karlmayan hastalarda gram pozitif ajanlarla pulmoner infeksiyonlar geliebilir. HKHN alcsnda en sk viral pnmoni nedeni sitomegalovirusdur (CMV). En sk posttransplant 6-12 haftalar arasnda grlr; ancak yaygn profilaksi uygulamalar ile erken dnemde CMV pnmonisi azalm ve 100 gnden sonraki ge dnemlerde sorun olmaya balamtr. CMV pnmonisinde ate, kuru ksrk, dispne, hipoksemi ve difz infiltratlar olur. Akcier grafisinde difz retikler, nodler patern, alveoler glgeler; BTde buzlu cam opasitelerin elik ettii kk nodler glgeler izlenir. BALda inklzyon cisimlerinin grlmesi tanda deerlidir. BALda CMVnin saptanmasnn tansal deeri tartmaldr. Ancak BALda CMVnin izole edildii asemptomatik olgularda daha sonra pnmoni gelime riski ok yksek olduu iin preemptif tedavi dnlmelidir. Tedavide gansiklovir kullanlr. Pneumocystis jiroveci pnmonisi (PCP) erken postengraftman dneminde en sk sorun oluturursa da her dnemde grlebilir. Trimetoprim/ sulfametoksazol profilaksisi nedeniyle PCP HKHN alclarnda ok azalmtr. Profilaksi uygulanamadnda geliebilir. Genellikle akut balangldr. Ate, dispne, hipoksemi ve difz infiltratlarla seyreder. Akcier grafisinde difz retikler glgeler yaygn konsolidasyona ilerleyebilir. BTde buzlu cam alanlar izlenir. LDH ykseklii belirgindir. Tanda indklenmi balgam ve BAL deerlidir. Serumda beta-glukan yksekliinin tanda ie yarayabilecei belirtilmektedir. Tedavide TMP/SMX kullanlr. Ge postengraftman dneminde kapsll bakteriler sorun olur. HKHN geirmi bir hasta ge dnemde toplum kkenli pnmoni ile bavur-
duunda etken olarak ncelikle S.pneumoniae, H.influenzae ve atipikler akla gelmelidir. HKHN geirmi hastalarda tberkloz riski yksektir (Resim 4). Bu hasta grubunda tberkloz kemoprofilaksisi konusu tartmaldr. Hastalarda sklkla yaanan karacier fonksiyon testi bozukluklar INH profilaksisi konusunda ekince yaratmaktadr. Tberkloz gelien olgularda standart drtl antitberklo tedavinin sonular baarldr. Kk Hcre Nakli Yaplan Hastada Solunum Yetmezlii HKHNe bal akcier komplikasyonlar gelien olgularn yaklak yarsnda youn bakm nitesinde izlem gerekmektedir. KT uygulanan olgularn %10-21inde mekanik ventilasyon destei gerektii bildirilmektedir. Solunum yetmezlii gelimesi ve mekanik ventilasyon gereksinimi asndan risk faktrleri arasnda hasta ya (>21), malignitenin relaps, alc-verici arasnda HLA uygunsuzluu saylmaktadr. HKHN sonras solunum yetmezlii geliip mekanik ventilatre balanan hastalarn gerek ksa dnem gerekse uzun dnem sa kalm oranlar ok dktr. Ksa dnem sa kalm oran %0-17 arasnda, 6 ay sa kalm ise %5in altnda olarak bildirilmektedir. almalarda yan >40 olmas, transplantasyondan sonra ilk 90 gn iinde solunum yetmezlii gelimesi, yksek APACHE II skoru, vazopressr kullanm, karacier ve bbrek yetmezlii kt prognoz kriteri olarak tartlmtr. Tansal Yaklam HKHN sonras solunum sitemi belirtileri veya radyolojik infiltratlar kan hastada tablonun ortaya k zaman ve olgunun risk faktrlerine gre ampirik antibiyotik balanmaldr. Mantar infeksiyonu iin yksek risk tayan olgularda fokal infiltrat varlnda veya tradyolojik grnm kuvvetle mantar infeksiyonu dndrdnde ya da galaktomannan pozitiflii ile desteklendiinde ampirik antifungal eklenmesi dnlmelidir. PCP iin profilaksi almayan, difz infiltratlar olan, hipoksemik, LDHs yksek hastada PCP akla gelmelidir. Difz infiltratl olgularda CMV olasl da tartlmaldr. Ampirik tedavi balanan hastada tanya ynelik olarak BT ve bronkoskopik incelemeler planlanmaldr.
96
Tablo 3. Solunum Yetmezlii Gelien Transplant Alcsnda Difz nfiltrat Nedenleri

nfeksiyon d dyopatik IPS ARDS Alveoler hemoraji dem Kalp yetmezlii Volm fazlal Kapiller kaak sendromu (ARDS, Akut GVHD) Lsemik infiltrat Ya embolisi nfeksiyz Viral Fungal Pneumocystis carinii Toxoplazmoz
4. Budak Alpdogan T., Tangn Y., Kalayoglu Bessk S., et al. The frequency of tuberculosis in adult allogeneic stem cell transplant recipients in Turkey Biol Blood Bone Marrow Transplantation 2000;6:370374. 5. Chan CK., Hyland RH., Hutcheon MA. Pulmonary complications following bone marrow transplantation. Clin Chest Med 1990;11:323-332. 6. Chien JW., Martin PJ., Gooley TA., et al. Airflow obstruction after myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:208-214. 7. Chiou TJ., Tung SL., Wang WS., et al. Pulmonary function changes in long term survivors of chronic myelogenous leukemia after allogeneic bone marrow transplantation: a Taiwan experience. Cancer Investigation 2002;20:880-888. 8. Crawford SW. Idiopathic pneumonia syndrome and respiratory failure after marrow transplantation. Semin Respir Crit Care Med 1996; 17:401-407. 9. Crawford SW., Pepe M., Lin D., et al. Abnormalities of pulmonary function tests after marrow transplantation predict nonrelapse mortality. Am J Respir Crit Care Med 1995;152: 690-5. 10. Crawford SW, Clark JG Bronchiolitis associated with bone marrow transplantation. Clin Chest Med 1993;14:741-749. 11. Folz RJ. Mechanisms of lung injury after bone marrow transplantation. Am J Respir Cell Mol Biol 1999;20:1097-1099. 12. Folz RJ. Allogeneic Stem Cell Transplant, Lung Disease and Airflow Obstruction. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:146-147. 13. Gallanis M., Litzow MR., Tefferi A., Scott JP Spontaneous pneumomediastinum in a patient with bronchiolitis obliterans after bone marrow transplantation Bone Marrow Transplantation 1997;20: 695-696. 14. Gore EM., Lawton CA., Ash RC., et al. Pulmonary function changec in long term survivors of bone marrow transplantation Int J Radiation Oncology Biol Phys. 1996;36:67-75. 15. Huaringa AJ., Leyva FJ., Signes-Costa J., et al. Bronchoalveolar lavage in the diagnosis of pulmonary complications of bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplantation 2000; 25:975979. 16. Kotloff RM, Ahya V, Crawford S. Pulmonary complications of solid organ and hematopoietic stem cell transplantation Am J Respir Crit Care Med 2004;170: 22-48. 17. Khurshid I., Anderson LC. Non-infectious pulmonary complications after bone marrow transplantation. Postgrad Med J 2002;78:257-262. 18. Ooi GC., Pah WC., Ip M. High resolution computed tomography of bronchiolitis obliterans syndrome after bone marrow transplantation Respiration 1998;65:187-91. 19. zdemir Kumbasar ., Arat M., Ko H., Alper D. Kemik ilii transplantasyonuna bal broniyoloitis obliterans Tberkloz ve Toraks Dergisi 2001,49:471-476.
Genel olarak HKHN sonras gelien pulmoner komplikasyonlarn ounun tansnda BAL yararldr. nfeksiyonlar ve DAH BALn tanda en deerli olduu sorunlardr. Solunum yetmezlii gelien ve difz infiltratlar olan hastada da en nemli tansal yaklam fiberoptik bronkoskopi ve BALdr (Tablo 3). Baz olgularda daha invazif giriimler gndeme gelebilir. Difz lezyonlarda transbroniyal akcier biyopsisinin BALa katks ok azdr, trombositopenik hastada gvenli deildir. Torakotomi ya da daha az invazif bir yaklamla torakoskopik olarak ak akcier biyopsisi alnabilir. Ak biyopsi fokal lezyonlarda da ie yarar. Cerrahi rezeksiyon fokal fungal bir lezyonda hem tan hem tedavi yntemi olabilir. Ancak fungal infeksiyonlarda alnan byk biyopsi rneine karn byk infarkts ve kanama alanlar nedeniyle yanl negatiflik olabilir. Posttransplant infeksiyon d komplikasyonlarn tansnda SFT deerlidir. Solunum semptomu olan, radyolojisi normal ve infeksiyonu olmayan olguda SFT de obstrksiyonun saptanmas daha ileri incelemeler olmadan BO tans koydurabilir. KAYNAKLAR
1. Afessa B, Peters SG. Major complications following hematopoietic stem cell transplantation. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27:297-309. 2. Affesa B., Tefferi A., Litzow MR. Diffuse Alveolar Hemorrage in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients Am J Respir Crit Care Med 2002;166:641645. 3. Bergeron A, Belle A, Chevret S, et al. Combined inhaled steroids and bronchodilators in obstructive airway disease after allogeneic stem cell transplantation Bone Marrow Transplantation 2007; 39:547-53
97
20. Palmas A., Tefferi A., Myers JL., et al. Late onset noninfectious pulmonary complications after allogeneic bone marrow transplantation. Br J Haematology 1998;100:680-687. 21. Paz HL., Crilley P., Patchefsky A., et al. Bronchiolitis obliterans after autologous bone marrow transplantation. Chest 1992;101:775-78. 22. Peters SG, Afessa B. Acute Lung Injury after hematopoietic stem cell transplantation Clin Chest Med 2005; 26:561-569. 23. Scaglione S, Hofmeister C, Stiff P. Evaluation of pulmonary infiltrations in patients after stem cell transplantation Hematologica 2005; 10:469-481. 24. Shorr A.F., Moores L.K., Edenfield W.J., et al. Mechanical ventilation in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Chest 1999;116:1012-1018. 25. SoubaniAO., MillerKB., Hassoun PM. Pulmonary complications of bone marrow transplantation. Chest 1996;109:1066-77. 26. Soubani AO., Chandrasekar PH. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis Chest 2002;121:1988-1999. 27. Suzuki T., Saijo Y., Ebina M., et al. Bilateral pneumothoraces with multiple bullae in a patient with asymotomatic bronchiolitis obliterans 10 years after bone marrow transplantation. Bone Marrow
28. Trisolini R., Stanzani M., Agli LL., et al. Delayed noninfectious lung disease in allogeneic bone marrow transplant recipients Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001;18:75-84. 29. Wanko SO, Broadwater G, Folz RJ, Chao NJ. Diffuse alveoler hemorrhage: a retrospective review of clinical outcome in allogeneic transplant receipents treated with aminocaproic acis. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:949-53. 30. Wilczynsky SW., Erasmus JJ., Petros WP. et al. Delayed pulmonary toxicity syndrome following high-dose chemotherapy and bone marrow transplantation for breast cancer Am J Respir Crit Care Med 1998;157:565-573. 31. Winer-Muram HT, Gurney JW, Bozeman PM., Krance RA. Pulmonary complications after bone marrow transplantation. Radiol Clin North Am 1996;34:97118. 32. Woodard JP., Gulbahce E., Shreve M., et al. Pulmonary cytolytic trombi: a newly recognized complication of stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2000;25:293-300. 33. Yen KT, Lee AS, Krowka MJ, Burger CD. Pulmonary complications in bone marrow transplantation: a practical approach to diagnosis and treatment. Clin Chest Med 2004; 25:189-201.
Transplantation 1999;23:829-31.
98
Kemoterapiye Bal Gonadal Hasar: Dourganlk Korunabilir mi?

Murat Snmezer
Ankara niversitesi Tp Fakltesi Kadn Hastalklar ve Doum Anabilim Dal, Ankara
Giri Son yllarda kanser tedavisinde meydana gelen gelimelere bal olarak kansere bal lm oranlarnda belirgin azalmalar izlenmektedir (1). Ancak kanser tedavisi iin kullanlan ok ajanl kemoterapi rejimleri veya radyoterapi uzun dnemde belirgin baz yan etkiler ile ilikilidir: byme problemleri, kardiyovaskler problemler, nrogeliimsel bozukluklar, malign tmrler ve overyan yetmezlik (2). Kanser tedavisi sonrasnda uzun dnem sakalm ve kr oranlar arttka kanser tedavisinin ge etkileri ve bu etkilerin hastann yaam kalitesi zerindeki olumsuz sonular ok daha fazla nem kazanmaya balamtr. Kanser tedavisine bal olarak ortaya kan over yetmezlii hastay hem menopoz, hem de infertilite riski ile kar karya brakmaktadr. Bu hastalar yksek doz kemoradyoterapi ile sterilize olmasalar dahi, erken gebelik kayplar, prematr eylem ve dk doum arl riski ile kar karya kalmaktadrlar (3). Kanser tedavisi ncesinde fertilitenin korunmasna ynelik birok yntem bulunmaktadr. Bunlar arasnda klinik olarak yaygn bir ekilde kullanlan embriyolarn dondurularak korunmasndan (kriyoprezervasyonundan), overyan doku kriyoprezervasyonu gibi halen deneysel saylabilecek tekniklere kadar uzanan biri dizi yntem bulunmaktadr. Kemoterapi ve Overyan Yetmezlik Kemoteraptik ajanlarn overin steroid reten hcreler (granuloza ve teka hcreleri) ve oosit zerindeki etkisi prematr over yetmezlii ve kalc infertilitedir (4). Metotreksat ve 5 fluorourasil gibi hcre siklusuna spesifik ajanlardan farkl olarak, hcre siklusuna spesifik olmayan alkile edici ajan-
lar aktif fazda olmayan primordial folikllere de zarar vermektedir. Over yetmezlii asndan bilinen en nemli ajan bir alkile edici kemoteraptik olan siklofosfamidtir. Tablo 1de sitoksik ajanlar overyan yetmezlik oluturma derecesine gre sralanmtr. leri yataki hastalar, daha az sayda primordial folikle sahip olduklarndan, gen kadnlarla karlatrldnda daha yksek overyan yetmezlik riski ile kar karyadr. Ayn kemoteraptik ajan yksek dozlarda yksek overyan yetmezlik riski ile ilikilidir. Kullanm sresinden ok kullanlan kmlatif doz nemlidir. Kemoterapi srasnda veya kemoterapi bitiminden hemen sonra esas olarak gelimekte olan folikllerin akut hasarna bal bir ok hastada irregler menstruasyon veya amenore izlenmekte, zaman ierisinde ise bu hastalarn bir ksm regler menstrel paterni geri kazanmaktadr (5). Ayn zamanda, zellikle gen hastalarda, bu dnemde hipergonadotropik hormonal paternden normogonadotropik paterne gei de izlenebilmektedir. Ancak bu hastalar ilerleyen dnemlerde yine de overyan yetmezlik riski ile kar karyadr. Ovulasyonun toplam overyan folikler havuzun yarsnn hasarna ramen devam edebilecei bulgusu, hemen kemoterapi bitiminde veya zaman iinde geri dnen menstrel paterne bakarak overyan yetmezlik olmad eklinde bir karar vermenin doru olmadn gstermektedir (6). Overyan yetmezliin derecesinin en doru ekilde saptanabilmesi ancak direkt olarak primordial folikllerin histolojik incelenmesi ile konulabilir ki, bu pratik olarak mmkn deildir. yonizan Radyasyon ve Overyan Yetmezlik Overlerin direkt olarak radyoterapi alan iinde yer almas veya iyonizan radyasyonun dalan
99
Tablo I. Kemoteraptik ajanlarn overyan yetmezlik riskine gre snflandrlmas

Yksek risk Siklofosfomid Klorambusil Melfalan Busulfan Nitrojen mustard Prokarbazin Orta risk Sisplatin Adriyamisin Paklitaksel Dk risk/risk yok Metotreksat 5-Fluorourasil Vinkristin Bleomisin Aktinomisin D
Tablo 2. Fertilite korunmas iin endikasyonlar

1. Malign Hastalklar a. ocukluk a kanserleri Hodgkins ve non-Hodgkins lenfoma Ewings sarkomu Pelvik osteosarkom Wilms tumr Genital rabdomyosarkom Burkitt lenfomas Lsemiler Nroblastom b. Erikin kanserleri Meme kanseri Infiltratif duktal Evre I-III Infiltratif lobular Evre IV Serviks kanseri Yass hcreli serviks kanseri Adeno/adenoskuamz kanser Gastrointestinal Sistem Kanserleri 2. Otoimmn ve hematolojik hastalklar Sistemik lupus eritematozis Behet hastal Steroid direnli glomerlonefritler Romatoid artrit nflamatuar barsak hastalklar Progresif sistemik skleroz Juvenil idyopatik artrit Multipl skleroz Pemfigus vulgaris Otoimmn trombositopeni Orak hcreli anemi Aplastik anemi 3. Benign over hastalklar 4. Pelvik radyasyon alan hastalar 5. Profilaktik ooforektomi BRCA I and II mutasyon tayclar 6. Kk hcre transplantasyonu
Overyan doku kriyoprezervasyonu yaplacak ise overyan metastaz riski ekarte edilmelidir.
etkisine maruz kalmas sonucunda over yetmezlii oluabilir. yonizan radyasyon doz baml bir ekilde primordial folikl saysnda azalmaye neden olmaktadr (7). Alt Gyden daha yksek overyan doz sklkla geri dnmsz overyan yetmezlik ile ilikilidir. Yaplan almalarda oosit iin LDL50 dozu 2-4 Gy olarak saptanmtr. Radyoterapiye maruz kalnan ya, radyoterapi dozu, fraksinasyon emas, radyoterapi yaygnl ve tipi (abdominal, pelvik, eksternal, intrakaviter) overyan yetmezlik geliimi asndan geerli prognostik faktrlerdir. Genel olarak radyoterapi tek bir seferde verildiinde, paralanm dozlara oranla daha ok toksiktir. ocukluk a tmrleri nedeni ile total vcut nlamas yaplan ve uzun dnem sakalm elde edilmi hastalarda, overler radyoterapi alan iinde kaldnda overyan yetmezlik oran %68 olarak saptanrken, overler radyoterapi alannn snrnda veya dnda yer aldnda bu oran %14e kadar dmtr. Baka bir almada 20-30Gy eksternal abdominal radyoterapi alan 38 ocuun %97sinde ya pubertal geliim izlenmemi, ya da erken menopoz olumutur (8). Bu hastalarda pubertal geliimin olmamas ya da gecikmesi overyan yetmezliin ilk belirtisi olabilir. Yksek doz radyoterapi alan hastalarda overyan yetmezlik bulgular izlenmese de, azalm uterin kan akm ya da azalm uterus hacmine bal olarak erken gebelik kayplar, prematr doum veya intrauterin gelime gerilii gibi gebelik komplikasyonlar izlenebilmektedir.
Fertilite Korunmas in Kimler Adaydr? Sitotoksik kemoradyoterapi son zamanlarda sadece malign hastalklarn tedavisinde deil, ayn zamanda malign olmayan baz sistemik hastalklarn tedavisi iin de kullanlmaktadr. Benign over hastalklar ve radikal cerrahi yaplan kadnlar da bu listeye eklenebilir (Tablo 2). ocukluk a Kanserleri. ocukluk a kanserlerine bal kr oranlar kemoterapi ve radyoterapide meydana gelen gelimelere bal olarak son 30 ylda belirgin olarak artmtr. zellikle akut lenfoblastik lsemi ve Hodgkin lenfoma bata olmak zere bir ok ocukluk a kanserinde kr oranlar %80lerin zerine kmtr (9). Bunlarn dnda Willms tmr, nroblastona, Ewings sarkomu, pelvik osteosarkom ve genital rabdomy-
100
osarkoma sahip olan hastalar sitotoksik tedaviye bal olarak overyan yetmezlik riski ile kar karyadr. ocuklarda fertilite korunmas sz konusu olduunda, ovulasyon indksiyonu ve oosit toplama ilemi yaplamayacandan embriyo ve oosit kriyoprezervasyonu teknikleri hem etik, hem de pratik deildir. Gnmzde ocuk hastalarda elimizde geerli tek seenek overyan doku kriyoprezervasyon ilemidir. Meme Kanseri. Meme kanseri reprodktif adaki kadnlarda en sk olarak grlen kanserdir ve tm kadn kanserlerin %32sini oluturmaktadr. Meme kanseri tedavisinde gnmzde en sk olarak siklofosfamid + metotreksat + 5 fluorourasil (CMF) ve adriyamisin + siklofosfomid (AC) veya paklitaksel + adriyamisin + siklofosfomid (TAC) kulanlmaktadr (10). CMF ile ortalama overyan yetmezlik oran %68, AC ile ise %43 orannda bildirilmitir. Son zamanlarda yaplan almalarda bu rejimlere paklitaksel eklenmesinin overyan yetmezlik derecesini arttrd gsterilmitir. Meme kanserinde cerrahi tedavi ile kemoterapi arasnda sklkla 6 haftalk bir sre vardr. Bu sre embriyo veya ooosit krioprezervasyonu ncesinde gereken overyan stimulasyon ve oosit toplama ilemi iin yeterlidir. GnRH antagonsitlerinin de kullanm alanna girmesinden sonra in vitro fertilizasyon siklusunun tamamlanmas iin gereken sre 2 haftaya kadar inmitir. Konvansiyonel ovulasyon indksiyon rejimlerinin meme kanserli hastalarda kullanm, olduka yksek strojen dzeylerine neden olduundan nerilmemektedir. Son zamanlarda gvenlik profili daha geni olan tamoksifen ve aromataz inhibitrlerinin kullanldu yeni ovulasyon indksiyon prokolleri kullanm alanna girmitir (11-15). Serviks Kanseri. Serviks kanseri cerrahi tedavisi sonrasnda pelvik radyoterapi alan hastalarda overyan transpozisyon geekletirilebilir. Eer radyoterapi duyarlln arttrmak iin kemoterapi kullanlacak ise overyan kriyoprezervasyon yaplabilir. Alternatif olarak bir over transpoze edilip, dier over korteksi dondurabilir (16). Overyan stimulasyon ilemi iin yeterli zaman olsa dahi, transvajinal oosit aspirasyon ilemi srasnda kanserli serviksten kanama riski szkonusudur. Pelvik Radyoterapi Alan Hastalar. Baz solid pelvis tmrlerinde lokal tmr kontroln arttrmak ya da prognozu iyiletirmek amac ile radyoterapi kullanlmaktadr. Bunlar arasnda; Ewing sarkomu, osteosarkom, retroperitoneal sarkom ve
baz benign kemik tmrleri yer alr. Ayrca rektal kanserin tedavisinde de radyoterapi nemli bir tedavi seenei olarak yer alr. Bu hastalarda oosit, embriyo veya overyan doku kriyoprezervasyonu gerekletirilebilir. Primer tmrn tedavisinde abdominal cerrahi yaplacak ise ayn anda overyan transpozisyon yaplabilir. Benign Over Hastalklar. Baz benign over hastalklar ya hastaln yaygnlndan dolay, ya da yaplan cerrahiye bal olarak over rezervide azalmaya neden olmaktadr. Bu gibi benign nedenlerden dolay ooferektomi gerekletirilecek olan hastalarda over dokusunun salam korteksi kriyoprezervasyon amac ile kullanlabilir (17). Proflaktik Ooferektomi . BRCA-1 and BRCA2 mutasyonlar tayan hastalarda yaam boyu kmlatif over kanseri gelitirme riski sras ile yaklak %60 ve %10-20 dolaylarndadr. Yaam boyu meme kanseri gelitirme riski ise BRCA-1 taclar iin %80-90 dolaylarndadr. Peritoneal bir kanser geliimi nlenemese de, bu hastalarda meme ve over kanseri riskini azaltmak iin ocuk dourma istei tamamlanr tamamlanmaz, ya da 35-40 yalarnda proflaktik ooforektomi nerilmektedir (18). ocuk dourma isteini 35 yandan sonrasna erteleyen hastalarda proflaktik ooferektomi ilemini takiben overyan doku kriyopreservasyonu ilemi gerekletirebilir. Hastalar gebelik isteminde bulunduklarnda, transplantasyon ilemi kolay monitorizsyon ve gerektiinde karlabilmesi amac ile heterotopik (normal over lokalizasyonundan farkl bir blge) bir blgeye yaplmaldr. Bu hastalar ayn zamanda, u an iin deneysel bir teknik olan, dondurulmu zlm overyan korteksten elde edilen oostlerin in vitro maturasyonu iin aday olabilirler. Otoimmn Hastalklar. Sistemik lupus, Behet hastal, steroid rezistan glomerulonefritler, inflamatuar barsak hastalklar ve pemfigus vulgaris gibi baz otoimmn hastalklar ile, aplastik anemi, orak hcreli anemi ve otoimmn trombositopeni gibi baz hematolojik hastalklarn tedavisinde yksek dozda siklofosfomid kullanlmaktadr. Bu hastalarda overyan yetmezlik riski sz konusu ise oosit, embriyo ya da overyan doku kriyoprezervasyonu gerekletirilebilir (19). Hematopoietik Kk Hcre Transplantasyonu. Otolog ya da allogenik hematopoietik kk hcre transplantasyonu (HSCT) artan oranda malign (r: meme kanseri, mutlipl myelom, lenfoma) ve malign olmayan hastalklarn tedavisinde kullanlmaktadr.
101
HSCTden yarar gren malign olmayan hastalklar arasnda immnspresif tedaviye direnli otoimmn hastalklar, genetik olarak anormal kk hcreleri ile ilikili hastalklar (r: hemoglobinopatiler) ve kemik ilii hcre eksiklii olan hastalklar (r: aplastik anemi) yer alr (CTR). HSCT ncesinde kullanlan hazrlayc rejimler ar yksek dozda kemoterapi ya da tm vcut nlamas iermektedir ve bu yzden ileri derecede over yetmezlik riski ile ilikilidir. rnein akut myeloid lsemide en sk olarak kullanlan hazrlayc rejim siklofosfamid/ tm vcut nlamas ya da busulfan/ siklofosfamid iermektedir ki, her iki protokol de %80 aan oranlarda parsiyel ya da komplet overyan yetmezlik ile ilikilidir (20). Erikin hastalarda yeterli zaman var ise konvansiyonel IVF sonrasnda oosit ya da embriyo kriyoprezervasyonu yaplabilir. Eer tedavinin geciktirilmesi olas deil ise, ovulasyon indksiyonu ve IVF iin yeterli zaman yok ise, ya da hasta ocuk ise overyan doku kriyoprezervasyonu gerekletirilebilir. Fertilitenin Korunmas - Seenekler Embriyo Kriyoprezervasyonu. Gnmzde embriyo kriyoprezervasyonu (dndurularak korunmas) birok IVF merkezi tarafndan yaygn olarak kullanlmaktadr. Embriyo kriyoprezervasyon ilemi sitotoksik kanser tedavisi ncesi IVF siklusu iin yeterli zaman var ise, hasta bir partnere sahip ise, ya da donr sperm kullanmay kabul ediyorsa ilk seenek olarak hastalara sunulmaldr. Gnmzde embriyo kiryopreservasyonu ile gebelik oranlar birok merkezde taze embriyolar ile elde edilen gebelik oranlarna yaklamtr. Dondurulmu zlm embriyolarn transferi sonrasnda kmlatif gebelik oranlar %60 gemektedir (21) Meme kanserli hastalarda cerrahi tedavi ile kemoterapi arasnda sklkla 6 haftalk bir aralk vardr ve bu dnemde IVF gerekletirilebilir. Ancak IVF ncesinde kullanlan konvansiyonel ovulasyon indksiyon protokolleri, doal sikluslarn 10 katna kadar kan suprafizyolojik serum estradiol dzeylerine neden olduundan meme kanserinde kullanm nerilmemektedir. zellikle meme kanseri aile yks olan hastalarda konvansiyonel ovulasyon indksiyonu var olan bir meme kanseri zerinde promoter etkisi yapabilir (22) Son zamanlarda gvenlik profili daha geni ve kovansiyonel tedavilerle benzer etkinlie sahip, gonadotropinler ile birlikte tamoksifen ve aromataz inhibitrlerinin kullanld yeni edavi rejimleri kullanm alanna girmitir (11,12). Tamoksifen kullanm ile ilikili problemlerden biri tamoksifen ile gerekletirilen
ovulasyon indksiyonunun doal sikluslardan daha yksek strojen dzeylerine yol amasdr. Ancak bu ykseklik teorik olarak bir risk oluturmaz, nk meme kanseri nedeni ile uzun sreli tamoksifen kullanan hastalarda da kronik olarak yksek stradiol dzeyleri izlenmektedir (23). Ayrca tamoksifen hem suprafizyolojik stradioln meme dokusu zerindeki etkisini reseptr dzeyinde bloke etmekte, hem de strojen reseptr blgesinde kompetetif antagonistik etki ile meme kanser hcrelerinin geliimini engellemektedir. Matr ve mmatr Oosit Kriyoprezervasyonu Embriyo kriyoprezervasyonu bir partnere sahip olmayan hastalarda donr sperm kullanlmayacak ise bir seenek olarak dnlmez. Bu hastalarda oosit kriyoprezervasyon ilemi gerekletirilebilir. Embriyo kriyoprezervasyonundan farkl olarak, olgun oositler dondurma-zme hasarna daha duyarl olduklarndan oosit kriyoprezervasyonu ile ilikili baar oranlar olduka dktr. Yakn zamanda yaplan bir metaanalizde injekte edilen oosit bana fertilizasyon oran %62.5, canl doum oran ise %3.1 olarak bulunmutur (24). mmatr oositler kriyohasara kar daha direnli olsa da, imdiye kadar immatr oosit kriyoprezervasyonu sonucu bildirilmi gebelik says olduka azdr. Overyan Doku Kriyoprezervasyonu Sitotoksik tedavi ertelenemiyor ise, ya da hasta bir ocuk ise overyan doku kriyoprezervasyonu yaplabilir. Overyan doku kriyoprezervasyonu iin klinik endikasyonlar oosit kriyoprezervasyonu ile olduka benzerdir (25). Kortikal overyan fragmanlar pelvise (ortotopik) ya da n kol veya alt abdominal blgede deri altna (heterotopik) transplante edilebilir. Overyan doku kriyoprezervasyonu ile ilikili ilk deneyler 1950li yllara dayannmakatdr, ancak gonadal fonksiyonlarn yeniden kazanlmas ve gebelikler modern kriyoprotektan ajanlarn ve programl dondurma cihazlarnn retilmesinden sonra olmutur (26). Daha sonra yaplan almalarda insanlarda overyan transplantasyon sonrasnda overyan fonksiyonlarn ve menstruasyon geri dnd bildirilmitir (17,27,28). ok yakn bir zamanda kriyoprezervasyon ileminden 6 yl sonra kr olan bir meme kanseri hastasnn abdominal blgesine subktan olarak transplante edilen dondurulmu-zlm over dokusundan embriyo elde edilmitir. Ancak bu embriyonun transferi gebelik ile sonulanmamtr (29). Bu almay takiben lenfoma hastalarnda ortotopik
102
overyan transplantasyon sonrasnda spontan olarak veya IVF ile gebelikler bildirilmitir (30,31). Pelvik-abdominal radyoterapiye bal oluabilecek gonadal yetmezlii nlemek amac ile taze over dokusu heterotopik olarak st ekstremiteye vaskler yaplar ile birlikte anostomoz edilebilir (32). Ancak bu ilem kemoterapi alacak hastalar iin geerli deildir. Yakn bir zamanda monozigotik ikiz bir hastadan prematr over yetmezlii oluan ikiz kardeine taze over dokusunun transplantasyonu sonrasnda gebelik elde edildii bildirilmitir (33). Overyan Doku Kriyoprezervasyonun Riskleri Primer Tmrn Tekrar Transplantasyonu. Bu overyan kortikal dokularn ototransplantasyonu ile birlikte overe metastataz yapm primer tmrn ekilmesi ile ilikili teorik riski iermektedir. Reprodktif ada izlenen tmrlerin byk bir ksmnn overe metastaz yapma riski relatif olarak dktr (34). Lsemi, Burkitt lenfoma ve nroblastoma ise bunlardan farkl olarak over metastaz riski yksek olan malign hastalklardr. nfiltratif lobular kanserden farkl olarak daha ge yalarda ortaya kan ve en sk izlenen histolojik alttip olan infiltratif duktal meme kanserinin erken evrelerde overe metastaz riski olduka dktr (15,35). Hodgkin lenfoma ile ilikili hayvan almalarnda overyan metastaz riskinin yksek olmad gsterilmitir (36). Overyan metastaz riski yksek ise overyan transplantasyon amac ile kriyoprezervasyon ilemi gerekletirilmemelidir. Mikrometastaz riskinin ekarte edilebilmesi iin alnan overyan kortikal doku fragmanlar zerinde immnhistokimyasal almalar da ieren dikkatli bir histolojik inceleme yaplmaldr. Uygun olduunda, overyan kortikal doku ierisinde metastatik olan ok az saydaki kanser hcresini saptayabilecek zel molekler belirteler kullanlabilir (37) Overyan kriyoprezervasyon iin potansiyel olarak riskli bir dier grup BRCA mutasyon tacyclardr. BRCA 1 ve 2 mutasyon tayclarnn yaam boyu over kanseri gelitirme riski sras ile %60 ve %10-20dir. Bu hastalara, over kanseri riskini drmek amac ile veya meme kanseri tedavisinin bir paras olarak proflaktik ooforektomi nerilmektedir. Ancak bu yksek risk 40-45 yana kadar belirgin deildir (38). BRCA tayclarnda oklt over kanseri riski %2-18.5 arasnda deitiinden kortikal fragmanlarn ayrntl histolojik analizi
zorunludur, ancak buna ramen over kanseri riski tamamen ekarte edilemez. Overyan Graftlarn Transplantasyon Sonras Fonksiyonu. Overyan greftlerin yaam sresi transplantasyon ileminin hemen sonrasndaki iskemi dneminde oluan belirgin folikl kayb nedeni ile snrldr (17,39,40). Bu nedenle overyan transplantasyon ilemi ancak hasta gebelik iin her yn ile hazr olduunda hastann medikal onkolou onay verir ise gerekletirilmelidir. Kemoterapi Srasnda Folikler Atrezi Orann Drmek Amac ile Gonadal Spresyon. Kemoterapi srasnda veya ncesinde GnRH analoglar ile yaplan gonadal spresyonun gonadal yetmezlii nleyip nleyemedii tpta en ok tartlan konulardan biridir (15,41,42). Baz hayvan almalarnda byle bir stratejinin olas yarar gsterilmi ise de, bu konuda yeterli byklkte ve yeterli gce sahip bir insan almas bulunmamaktadr (43-45). nsanlarda bu gne kadar yaplm tek prospektif almada Hodgkin hastal nedeni ile kemoterapi alan hastalarda GnRH anolou kullanmann fertiliteyi korumad gsterilmitir (46). Pelvik radyoterapi uygulanacak ise GnRH analog kullanm yararszdr. Ayrca primordial folikller FSH reseptrleri iermediinden, GnRH analog kullanm biyolojik olarak da herhangi bir temele dayandrlamamaktadr. Geni kapsaml randomize prospektif almalarca desteklenmedii srece kemoterapi alan hastalara GnRH analoglar ile e zamanl tedavi gonadal yetmezlii nlemek amac nerilmemelidir. Overyan Transpozisyon Overyan folikller iyonizasyon radyasyona ileri derecede duyarldr. Overyan hasar oran ve buna bal olarak gelien prematr over yetmezlii riski hastann ya ve overlerin maruz kald radyasyon dozuna bal olmakla birlikte ayn anda verilen kemoterapi ile bu oran daha da artmaktadr. Kemoterapi almadan sadece pelvik radyoterapi alan hastalarda overlerin radyoterapi alannn dna tanmas gonadal fonksiyonlar korumak iin geerli bir seenektir. Ancak ilemin baar oran %16 ile %90 arasnda deimektedir. Baarszlk nedenleri arasnda salan radyasyon, vaskler hasar, fallop tplerinin infarkt, hasta ya ile overlerin ilem srasnda kurun lehlalar ile korunup korunmamas yer alr. Komplikasyonlar arasnda overlerin eski blgesine geri dnmesi, over blgesinde ar, over kistlerinin oluumu yer alr (34). Ayrca ilem sonrasnda gebeliin
103
doal yollardan olumas zordur. Eer yardmc reme tekniklerine gereksinim duyulur ise overlerin tanm olduu bu yeni blgeden oosit toplama ilemi teknik olarak zor olabilir. Antiapoptotik Tedaviler Radyasyona bal gonadal hasar orann azaltmak amac ile kullanlan antiapoptotik tedavilerin insanlarda baars gsterilememi olmakla, birlikte fare almalarnda umut vaat edici sonular ortaya kmtr (47) Donr Oosit Kullanm ve Gestasyonel Tayclk Gen hastalardan elde edilen oositler ile yaplan in vitro fertilizasyon bu hastalar iin bir dier tedavi alternatifi olarak karmza kmaktadr. Gnmzde donr oositlerle yaplan IVF sikluslarnda baar oran embriyo transferi bana %60lar yaklamtr. Histerektomi yaplan, pelvik radyoterapi alan, yksek rekrens riski tayan ve yaam boyu aromataz inhibitrleri kullanan meme kanseri hastalarnda veya meme kanseri tedavisi sonrasnda tamoksifen ve aromataz inhibitrleri kullanm sresinin tamamlanmasn beklemek istemeyen hastalarda gestasyonel tayclk bir alternatif olarak deerlendirilebilir. Kaynaklar
1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56: 106130 2. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, Phipps S, Srivastava DK, Ribeiro RC, Rubnitz JE, Sandlund JT, Kun LE and Bowman LC. Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2000;18:3273-3279 3. Chiarelli AM, Marrett LD and Darlington GA. Pregnancy outcomes in females after treatment for childhood cancer. Epidemiology 2000;11:161-166 4. Oktay K, Kan MT and Rosenwaks Z. Recent progress in oocyte and ovarian tissue cryopreservation and transplantation. Curr Opin Obstet Gynecol 2001;13:263-268 5. Brewer M, Gershenson DM, Herzog CE, Mitchell MF, Silva EG and Wharton JT. Outcome and reproductive function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma. 1999;J Clin Oncol 17:2670-2675 6. Meirow D, Lewis H, Nugent D and Epstein M. Subclinical depletion of primordial follicular reserve in mice treated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed accurate investigative tool. Hum Reprod 1999;14:1903-1907 7. Gosden RG, Wade JC, Fraser HM, Sandow J and Faddy MJ. Impact of congenital or experimental hypogonadotrophism on the radiation sensitivity of the mouse ovary. Hum Reprod 1997;12:2483-2488
8. Wallace WH, Shalet SM, Crowne EC, Morris-Jones PH and Gattamaneni HR. Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: natural history and prognosis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1989;1:7579 9. Brenner H, Kaatsch P, Burkhardt-Hammer T, Harms DO, Schrappe M and Michaelis J. Long-term survival of children with leukemia achieved by the end of the second millennium. Cancer 2001;2:1977-1983 10. Snmezer M and Oktay K. Fertility Preservation in Young Women Undergoing Breast Cancer Therapy. Oncologist 2006;11:422-34. 11. Oktay K, Buyuk E, Davis O, Yermakova I, Veeck L and Rosenwaks Z. Fertility preservation in breast cancer patients: IVF and embryo cryopreservation after ovarian stimulation with tamoxifen. Hum Reprod 2003;18:90-95 12. Oktay K, Buyuk E, Libertella N, Akar M and Rosenwaks Z. Fertility preservation in breast cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation. J Clin Oncol 200523:4347-4353 13. Oktay K. Further evidence on the safety and success of ovarian stimulation with letrozole and tamoxifen in breast cancer patients undergoing in vitro fertilization to cryopreserve their embryos for fertility preservation. J Clin Oncol 2005;23:3858-9. 14. Gagnon Y and Tetu B. Ovarian metastases of breast carcinoma. A clinicopathologic study of 59 cases. Cancer 1989;64:892-898 15. Oktay K and Snmezer M. Ovarian tissue banking for cancer patients: fertility preservation, not just ovarian cryopreservation. Hum Reprod 2004;9:47780 16. Martin JR, Kodaman P, Oktay K, Taylor HS. Ovarian cryopreservation with transposition of a contralateral ovary: a combined approach for fertility preservation in women receiving pelvic radiation. Fertil Steril. 2007;87:189 17. Oktay K, Economos K, Kan M, Rucinski J, Veeck L and Rosenwaks Z. Endocrine function and oocyte retrieval after autologous transplantation of ovarian cortical strips to the forearm. J Am Med Assoc 2001;286:1490-1493 18. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, Scheuer L, Hensley M, Hudis CA, Ellis NA, Boyd J, Borgen PI and Barakat RR. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002;346:1609-1615 19. Snmezer M, Shamonki MI and Oktay K. Ovarian tissue cryopreservation: benefits and risks. Cell Tissue Res 2005;322:125-32. 20. Thibaud E, Rodriguez-Macias K, Trivin C, Esperou H, Michon J and Brauner R. Ovarian function after bone marrow transplantation during childhood. Bone Marrow Transplant 1998;21:287-290 21. Veeck LL, Bodine R, Clarke RN, Berrios R, Libraro J, Moschini RM, Zaninovic N and Rosenwaks Z. High pregnancy rates can be achieved after freezing and thawing human blastocysts. Fertil Steril 2004;82:1418-27
104
22. Snmezer M, Akar M and Oktay K. Strong family history in women who were diagnosed with breast cancer after in vitro fertilization. Abstract, ASRM, 2005 23. Shushan A, Peretz T and Mor-Yosef S . Therapeutic approach to ovarian cysts in tamoxifen-treated women with breast cancer. Int J Gynaecol Obstet 1996;52:249-253 24. Oktay K, Cil A, Veeck L and Bang H. Comparative Efficiency of IVF Between Frozen-thawed and Fresh Oocytes: A Meta-analysis. Abstract, ASRM, 2005 25. Snmezer M and Oktay K. Preservation of Fertility in Patients Undergoing Cytotoxic Therapy. www. uptodate.com, version 15.3, 2008 26. Gosden RG, Baird DT, Wade JC and Webb R. Restoration of fertility to oophorectomized sheep by ovarian autografts stored at -196 degrees C. Hum Reprod 1994;9:597-603 27. Oktay K, Economos K, Kan M, Rucinski J, Veeck L and Rosenwaks Z. Endocrine function and oocyte retrieval after autologous transplantation of ovarian cortical strips to the forearm. J Am Med Assoc 2001;286:1490-1493 28. Oktay K and Karlikaya G. Ovarian function after transplantation of frozen, banked autologous ovarian tissue. N Engl J Med 2000;342:1919 29. Oktay K, Buyuk E, Veeck L, Zaninovic N, Xu K, Takeuchi T, Opsahl M and Rosenwaks Z. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;363:83740 30. Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, Martinez-Madrid B and van Langendonckt A. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364:1405-10 31. Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, Hardan I, Fridman E, Zalel Y, Schiff E and Dor J. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med 2005;353:318-21 32. Hilders CG, Baranski AG, Peters L, Ramkhelawan A and Trimbos JB. Successful human ovarian autotransplantation to the upper arm. Cancer 2004;101:2771-8 33. Silber SJ, Lenahan KM, Levine DJ, Pineda JA, Gorman KS, Friez MJ, Crawford EC and Gosden RG. Ovarian transplantation between monozygotic twins discordant for premature ovarian failure. N Engl J Med 2005;353:58-63 34. Snmezer M and Oktay K. Fertility preservation in female patients. Hum Reprod Update 2004;10:25166 35. Curtin JP, Barakat RR and Hoskins WJ. Ovarian disease in women with breast cancer. Obstet Gynecol 1994;84:449-52
36. Kim SS, Radford J, Harris M, Varley J, Rutherford AJ, Lieberman B, Shalet S and Gosden R. Ovarian tissue harvested from lymphoma patients to preserve fertility may be safe for autotransplantation. Hum Reprod 2000;16:2056-2060 37. Oktay KH and Yih M. Preliminary experience with orthotopic and heterotopic transplantation of ovarian cortical strips. Semin Reprod Med 2002;20:6374 38. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, Timmerman MM, Brody LC and Tucker MA. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997;336:14011408 39. Oktay K, Nugent D, Newton H, Salha O, Chatterjee P and Gosden RG. Isolation and characterization of primordial follicles from fresh and cryopreserved human ovarian tissue. Fertil Steril 1997;67:481-6 40. Wolner-Hanssen P, Hagglund L, Ploman F, Ramirez A, Manthorpe R and Thuring A. Autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue to the right forearm 4(1/2) years after autologous stem cell transplantation. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:695-8 41. Blumenfeld Z. Ovarian cryopreservation versus ovarian suppression by GnRH analogues: primum non nocere. Hum Reprod 2004;19:1924-5 42. Oktay K, Snmezer M, Oktem O, Fox K, Emons G, Bang H.Absence of conclusive evidence for the safety and efficacy of gonadotropin-releasing hormone analogue treatment in protecting against chemotherapy-induced gonadal injury. Oncologist. 2007;12:1055-66 43. Blumenfeld Z, Avivi I, Linn S, Epelbaum R, BenShahar M and Haim N.Prevention of irreversible chemotherapy-induced ovarian damage in young women with lymphoma by a gonadotrophin-releasing hormone agonist in parallel to chemotherapy. 1996;Hum Reprod 11:1620-1626 44. Recchia F, Sica G, De Filippis S, Saggio G, Rosselli M and Rea S. Goserelin as ovarian protection in the adjuvant treatment of premenopausal breast cancer: a phase II pilot study. Anticancer Drugs 2002;13:417-424 45. Franke HR, Smit WM and Vermes I. Gonadal protection by a gonadotropin-releasing hormone agonist depot in young women with Hodgkins disease undergoing chemotherapy. Gynecol Endocrinol 2005;20:274-278 46. Waxman JH, Ahmed R, Smith D, Wrigley PF, Gregory W, Shalet S, Crowther D, Rees LH, Besser GM and Malpas JS. Failure to preserve fertility in patients with Hodgkins disease. Cancer Chemother Pharmacol 1987;19:159-162 47. Morita Y, Perez GI, Paris F, et al. Oocyte apoptosis is suppressed by disruption of the acid sphingomyelinase gene or by sphingosine-1-phosphate therapy. Nat Med 2000;6: 11091114
105
Transplant nitelerinde Hastalarda ve alanlarda Psikolojik Problemler ve zm Yollar

Glcan Peykerli
stanbul niversitesi stanbul Tp Fakltesi ocuk Klinii, stanbul lik transplantasyonu gnmzde son derece nemli ve baarl bir tedavi seeneidir. Bununla birlikte transplantasyon prosedr hem hasta hem de doktor, hemire ve dier salk alanlar asndan fiziksel ve ruhsal olarak son derece zor bir tedavi yntemidir. Bu sebeple psikolojik boyutu ile lik transplantasyonu olan hastann tek bana deerlendirilmesi eksik, yetersiz kalr. Hasta, ailesi ve salk ekibi bir btn olarak ele alnp deerlendirilmeli, gerekli psikolojik destek ve saaltm salanmaldr.
Bu almada hasta ailesi ve salk ekibinde oluan psikolojik zorlanmalar ve zm yollar ele alnp tartlacaktr. Konu bal asndan aileler ele alnmad iin ailelerle ok az deinilecek olmasna ramen uygulamada hasta ocua verilen nem ve zamana yakn seviyede aile de ele alnmaldr. Biliyoruz ki birinde olan psikolojik sorun dierini de etkilemekte ve salk ekibi ile ilikilerini uyumlarn bozmakta, tedavide aksamalara yol aabilmektedir. Hastalarda Grlen Psikolojik Problemler ocuklarn hastalktan etkilenmelerinde ocuun ya, bilisel ve duygusal yaps iinde bulunduu geliim evresi, nakil ncesi dnemde, transplantasyon dneminde ya da sonras dnemde olmasna gre deiir.(1) Kaliteli bir psikolojik yardm iin btn hastalarn henz daha nakil ncesi dnemde kapsaml bir biimde psikolojik deerlendirilmesinin yaplmas nemli ve gereklidir. lik transplantasyonu her eyden nce prosedr gerei son derece zorlayc bir tbbi uygulamadr. Yaplan almalarda hastalarn %51inde duygusal znt, sknt ve
anksiyete %20sinde ise depresyon bildirilmitir. Psikolojik boyutu aratran birok almalarda nemli seviyede emosyonel znt bulunmutur. Yine yaplan bu almalarda hastalarn kaygs en ok hastanede yattklar srede artt, taburcu olduktan sonra ise azald bildilmektedir. (2) Transplantasyon ocuklar iin bir yandan yaam tehdit eden bir tedavi yntemi zelliine sahipken te yandan ayn zamanda yaam koruyan onlarn hayatn kurtaracak olan bir tedavi yntemidir ve ocuklar bunun farkndadrlar.(3) Tedaviden hem korkmak hem de bu ac ve risk tayan tedaviyi istemek, bunun kendisi iin tek zm, kurtarc olduunu dnmek, bilmek. Bu iki zt dnce ve bunun yaratt kaygyla, atmayla ba etmek gerekten ok zordur. Byle bir deneyim ocuklar iin bir kriz halini alabilmekte, travmatik etki yaratabilmektedir. Kriz tanm gerei olay ya da durumun kiinin ba etme mekanizmalar ve yeteneini aan, tolere edilemez zorlukta alglandr. Burada olayn alglanmas, nasl algland nemlidir. Bir krizin analizinde nokta nemlidir. I. Kriz ortamnn doas II. Bireyin kiilik zellikleri( ya,geliim evresi,kriz ncesi ev okul akran uyumu problemle karlatnda ba etme yntemi,krizi nasl alglad) III.Olayn sresi, ve bireyin destek sisteminin( ekirdek ya da geni aile,okul, arkada evre) gc.(4) Bir kriz ile ba etmek ocuk iin gerekten ok zordur. Bu yzdendir ki bu hastalarla yaplan almalarda depresyon,uyku bozukluu, anksiyete, evreye ilgisizlik kaytszlk, ie dnme,huzursuzluk, regresyon, merkezi sinir sistemini etkileyen nrotoksik ilalar nedeni ile oluan organik mental sendrom gittike artan korku, ayrlk anksiyetesi grlmekte.(5)
106
Bu ocuklarda grlen bir dier psikolojik sorun da Pediatrik Medikal Travmatik Stres dir. Pediatrik Medikal Travmatik Stres (PMTS) ocuun ve ailesinin ar, yaralanma, tbbi uygulamalar ve invasiv ya da korkutucu tedavi deneyimlerine fizyolojik ve psikolojik tepki oluturmas olarak tanmlanmtr. PMTS, Travma Sonras Stres Bozukluu (TSSB) ile ilikili olmakla birlikte bununla snrl deildir. Travma Sonras Stres Bozukluu yaam tehdit eden bir strese maruz kalnmasnn yol at stredir. Travma Sonras Stres Bozukluunda yaanan olayn korkun olmas ve aresizlik hissi nemlidir. Pediatrik Medikal Travmatik Stres (PMTS) modelinde faz vardr . Faz I.Potansiyel olarak travmatik olayn oluumu ve onun hemen sonrasndaki dnem. Faz II. Tedavi ve olayn balangcnda fiziksel sekelin ortaya kard akut, halen devam eden ve sregelen travmatik stres tepkisi Faz III. Akut fiziksel sorun ve tedavisi yapld ya da sonlandrldnda da devam eden travmatik stres tepkisini ierir. nemli nokta potansiyel travmatik olay dorusal izgisel deil, tekrarlayc dngsel olmasdr. Burada olayn geek boyutundan ziyade kii tarafndan nasl algland nemlidir.(6-7) lik transplantasyonunun ocuk iin zorlayc boyutunun izleri ve ald tedavinin zellikle total vcut nlamasnn etkileri hastaneden taburcu olmakla bitmemektedir. zellikle total vcut nlamasnn etkisi total vcut nlamas yandan nce yaplmsa daha ciddi olmaktadr. Yaplan nropsikolojik testlerde dikkat dankl ve dier entelektel fonksiyonlarda, matematik skorlarnda, ksa sreli hafzada bozulma grlmektedir.(8-9) Hastalar transplantasyonun ge yan etkileriyle sadece entelektel fonksiyonlar asndan deil ruhsal adan da uramak zorundalar. Yaplan almalarda hastalarda nakilden ancak iki yl sonra travma sonras stres bozukluunun etkileri gemektedir. Hastane dneminde yaanan izolasyon, okula gidememe, fiziksel deiiklikler, kiisel ve aile stresleri ocuklarn uyum becerilerini azaltmaktadr. (8)lik transplantasyonu olan ergenlerde salkl ergenlere oranla daha dk benlik saygs, bilisel srelerde zayflk, kuruluk ve bastrma mekanizmasnn ok fazla kullanlmasnn daha fazla olduu yaplan aratrmada grlmektedir.(10) Gerek transplantasyon dneminde gerekse sonrasnda birok zorlanmalarla karlap buna uyum salamaya alan ocuklar iin aile destei son derece nemlidir. Hatta pediatrik ilik trans-
plantasyonu hastalarnda aile destei dier birok pediatrik hastalardan ( hemodializ vb ) daha nemlidir. Beklenmedik ciddi medikal komplikasyonlarda fiziksel sonucu etkileyen faktrler arasnda ocuun fonksiyonel bozukluu, aile disfonksiyonu, ebeveynlerde psikopatolojinin olmas yer almaktadr ve ilik transplantasyonu prosedrne iyi uyum salayamayan ebeveynlerin ocuklarnn prognozu daha kt olabilmektedir.(11) Bunun yan sra aile ii stresrler,deien aile rolleri, ekonomik durum hastanenin eve uzakl,lmden ar korkma da ebeveynin stresinde uyumunda nemli unsurlar arasndadr.(5) Ebeynler iin hastaneye yat ncesi ve nakilden sonraki yedi gne kadar olan sre stresin en youn olduu zamandr.Yaplan almalarda hastane dneminde annelerde %66 orannda depresyon grlrken, taburcu olduktan sonra %52inde depresyonun azald grlm. Bir dier almada annelerin % 50 sinde anksiyete, % 8 inde depresyon grlrken bir baka almada 115 annenin %20 si yaygn anksiyete bozukluu majr depresyon ve panik bozukluu tans almtr. Annelerde ayn zamanda travma sonras stres bozukluu da grlmekte.(12) Ebeveynlerin elem keder duymalarndaki en nemli belirleyici ocuun hastal ve transplantasyondan nceki dnemdeki psikolojik durumlardr. ocuun tedavi dneminde yaad psikolojik sorunlarla ebeveynin kendi psikolojik sorunlar arasnda iliki vardr. Ebeveynin kanma mekanizmasn kullanmas daha az uyum salamasna dolaysyla da daha fazla elem keder yaamasna yol amaktadr. Aslnda buradaki kanma mekanizmas, uyumsuzluk depr esyonlarndandr.(13) Annelerin depresyonlarndaki nemli sebepler arasnda evdeki salam ocuklarna kar sanki onlar terk etmi hissine kaplmalar yer almaktadr. Bu dnemde evdeki salam kardelerde de psikolojik sorunlar meydana gelmektedir. zellikle donr olan karde donr olmann getirdii bask ve sorumluluun etkisi altnda zorlanmaktadrlar. Donrlerde yksek oranda anksiyete, dk benlik saygs grlmektedir.(5) alanlarda Grlen Psikolojik Problemler Kemik ilii nakli hastalar ve ailesi iin olduu kadar salk ekibi iin de stres ykl tedavi yntemidir. Strese yol aan faktrler kemik ilii nakil nitesindeki izolasyonun salk ekibi zellikle hemireler
107
iin de geerli olmas, alma saatleri gibi alma koullarndan kaynaklanabilecei gibi kiilik zelliklerinden, psikolojik yaplarndan da kaynaklanabilmektedir. stresi i tatmini ile yakndan ilgidir ve salk alanlarn nemli lde etkilemektedir. tatmini ise zihinsel ve psikolojik problemlerle yakn ilikilidir. Dk dzeydeki i tatmini duygusal mesleki tkenmeye, benlik saygsnda azalmaya, anksiyete ve depresyona yol amaktadr. (14) Salk alanlarnda zellikle doktorlarda detayc mkemmeliyeti kiilik son derece yaygndr. Bu zelik onlarda ie ar dknlk duyular izole etme eilimi grlmekte kiilik yaplar nemli bir unsur oluturmaktadr.(15, 16) Transplantasyon nitesi gibi i ve psikolojik ykn fazla olduu servilerde doktorlar arasnda yaanan mesleki tkenmilik % 40-70 arsndadr.(17) Yine byle youn nitelerde nbet tutan doktorlarda kalp atmnda anomali, aritmi grlmektedir. (18) Hemirelerin yaad mesleki tkenmilikte ise kendi otonomilerini, profesyonel glerini yeteri kadar bilip deerlendirmemeleri, bunda i organizasyonundaki yetersizlikler de rol oynamaktadr.(19) Hastalarda Grlen Psikolojik Problemler in Neler Yaplabilir? Burada en nemli nokta ocuun ya ve iinde bulunduu geliim evresidir. Okul ncesi ocuklarda soyut dnce henz tam gelimedii iin ona hastal ve yaplacak ilemler somutlatrlarak resimle oyunla anlatlmaldr. nk oyun ocuun iidir. Oyun ocuun bir eyi en yi renme yoludur, oyun kefetme yoludur, ocuk her eyi, dnyay oyun yoluyla renir. Piagete gre oyun soyut dncelerle somut deneyimler arsndaki yarn boluun kprsdr ve oyundaki sembolik fonksiyonlar son derece nemlidir.(1-20) Bu yzden servise yatarken ocuun yanna oyuncaklarnn alnmasna izin verilmeli ve oyun terapisinden yararlanarak ocuun hastalna ve hastaneye uyum salamasna, yaad skntlarn, zorluklarn etkisinin azaltlmasna bunlarn travma sonras stres bozukluuna dnmesini nlemeye allmaldr. Okul dneminde olan ocuklarn retmen ve arkadalaryla telefon, bilgisayar yoluyla iletiimlerinin srdrlmesine yardmc olunmaldr. Ar ve acl ilemler ocuun yaam kalitesi zerinde son derece etkili olduu iin ar kon-
trol son derece nemlidir. Ar kontrolnde ar kesici ilalarla birlikte psikolojik destek de verilmelidir. Psikolojik destekte aadaki psikoterapi ve psikolojik yntemlerden yararlanlmaktadr. Kognitif davran yaklam, Gz Hareketleri ile Duyarszlatrma ve Yeniden Yerletirme (Eye Movement Desensitization Reprocessing ) EMDR teknii Geveme egzersizleri Hipnoz yntemleri. Ar ynetiminin baarl bir ekilde yaplmas hem hasta hem de ebeveynler iin son derece nemlidir. Hasta ve ailesi ile salk ekibi arasnda kurulan iletiimin kalitesi, karlkl empati kurmay baarp baaramamalar her iki taraf iin de ok nemlidir. Servis psikoloundan bu konuda yardm, destek alnmas ok nemlidir. alanlarda Grlen Psikolojik Problemler in Neler Yaplabilir ? alanlarn mesleki tkenmilikten korunabilmeleri iin * Sosyal hayatlarna nem vermeleri, * Spor yapmalar, * Kemoterapi ilalarn hazrlarken ya da hasta dosyasn incelerken vb. rahatsz edilmeden konsantre olarak alabilecekleri ortamlarnn olmas, * Gvenilir dostlarnn olmas, * Zaman iyi kullanabilme becerisini gelitirmeleri * Grev snr ve sorumluluklarnn net olmas, * Sadece kendilerini beenip her eyi ben yaparm tarz dnce ve davranlarn deitirmeleri * Hastalarla kurduklar ilikide empati yapmaya sempati yapmamaya zen gstermeleri gerekirse bu konuda servis psikoloundan yardm almalar, * Psikolojik sorunlar, zorlanmalar iin kendi uygun grdkleri ilac alp kullanmak yerine profesyonel yardm almalar (15-19) Yukarda saylan noktalar alanlarn mesleki streslerini azaltmada yardmc olabilmektedir. Kemik ilii transplantasyonu hastalar, hasta ailesi iin olduu kadar salk ekibi iin son derece zorlayc bir tedavi yntemidir. Ekibin
108
alma koullarnn iyiletirilmesi, bunun yan sra psikolojik destein salanmas sadece onlar iin deil onlarn bakm verdii hastalar iin de son derece nemlidir. KAYNAKLAR
1. B D. Carter, W G. Kronenberger, J Baker, et.al.:( 2003),Inpatient Pediatric Consultation-Liaison: A Case Controlled Study. (28),6, 423-432, 2. P C Trask, A Paterson, M Riba, et. Al.: (2002) ,. Assessment of Psychological Distress in Prospective Bone Marrow Transplant Patients, Bone Marrow Transplantation 29 , 917-925 3. M Gnter, M Karle, A Werning, T Klingebiel :(1999), Emotional Adaaptation of Children Undergoing Bone Marrow Transplantation. Can J Pschiatry 44,77-81 4. N. B. Webb:(1991), Assessment of Child in Crisis, (ed).N. B. Webb, Play Theraphy with Children in Crisis, 3-23 5. J A Slater : (2002), Psychiatric Issues in Pediatric Bone Marrow, Stem Cell and Solid Organ Transplantation, M. Lewis, (ed), Child and Adolescent Psychiatry A Comprehensive Textbook , Lippincott Williams&Wilkns Philadelphia USA, 1147-1166 6. A E Kazak, ABPP, N Kassam-Adams, S Schneider, et.al. :(2006), An Integrative Model of Pediatric Medical Trumatic Stres, Journal of Pediatric Psychology, 31,(4), 343-355 7. C D Mcknigth, S N. Compton, J S March : (2004), Posttramatic Stres Disorder, T L Morris, J S March (ed), Anxiety Disorders in Children and Adolescent second ed. The Guilford Pres.USA, 241-257 8. M J Kupts, B Penati B Camitta, et.al. : (2002), Cognitive and Psycosocial Functioning of Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplanta Patients : A prospective Longitudinal Study, Bone Marrow Transplantation (1), 30,609-617 9. J L Perkins, A S Kunin-Batson N M Youngren et.al. (2007) Lon-term Follow up of Children Who Uderwent Hematopoietic Cell Transplant for AML or ALL at less than 3 years of age, Pediatric Blood Cancer , 49, 958-963
10. G Peykerli ( 2003) Kemik lii Nakli Olan Malign Hastalkl Ergenlerin Psikolojik Deerlendirmesi, Doktora tezi. 11. P L Dobkin, R M Poirier, P Robaey et.al.: (2000),Predictors of Physical outcomes in Pediatric Bone Marrow Transplantation, Bone Marrow Transplantation (26), 5 , 553-558 12. S Manne, K DuHamel, J Ostroff,et.al.: (2004), Anxiety, Depressive, and Postttraumatic Stres Disorders Among Mothers of Pediatric Survivors of Hematopoietic Stem CellTransplantation, Pediatrics, (113) 6, 1700-1708 13. S Phipps, M Dunavat, MS, Shelly Lensing, MS and Shesh N. Rai.: (2005),Psycosocial Predictors of Distres in Parents of Children Undergoing Stem Cell or Bone Marrow Transplantation, Journal of Pediatric Psychology (2), 30,139-153, 14. E.B.Faragher, M. Cass, C.L.Cooper : (2004 )The relationship between job satisfaction and health: a meta analysis.Occupational and Environmental Medicine 62,105-112 15. G.J. Riley : (2004),Understanding the Stresses and Strains of Being a Doctor. MJA . 181(7),350-353, 16. S M Willcock, M G Daly, C C Tennat and B J Allard: (2004), Burnout and Psychiatric Morbidity in New Medical Graduates, MJA,181 (7), 357-360 17. E T Creagan : (2004) Burnout and Balance : How to Go The Distance in the 21 st Century, Special Report, Journal of the Moffitt Cancer Center,11,4, 266-268 18. C S Parshuram, S Dhanani,J A. Krish and P N Cox : (2004), Fellowship Training Workload, Fatigue and Phsical Stres: A Prospective Observational Study, CMAJ, March 16, 19. M Anderson :(2005) Psychodynamic Analysis of Nurses Work in Long Term Care Units: Between Plesure and Suffering, Rech Soins Infirm; (80) Abstract 20. G L. Landreth: (2002) The Meaning of Play, Play Therapy, Brunner-Routledge,Great Britain, 9-14 21. G Peykerli : (2002) Kanser Arlarna Psikososyal Yaklam, ocukluk anda Ar, Ed: A Ycel, N S zyaln, Nobel Tp Kitapevleri, stanbu,168-173
109
Pediatrik HKHT
Sava Kansoy
Ege niversitesi Pediyatrik KT nitesi TPHD KT alma Gurubu, zmir
lkemizde, pediyatrik KT merkezlerinin kurulmas 1988 ylndan sonra gereklemeye balam olup, halen dokuzu aktif olarak alan 11 pediyatrik KT merkezi faaliyet gstermektedir. Pediatrik KT alma Gurubu, yapt dzenli toplantlar sonunda pediatrik hastalklardaki endikasyonlar belirlemi olup web siteleri aracl ile hematoloji ve onkoloji ve pediatri uzmanlarna sunmutur. Ayrca, hazrlama rejimleri, GVHH profilaksi ve tedavisi, CMV infeksiyonlarnda genel yaklam, transplant sonras alama program gibi konularda standardizasyonun salanmas iin gerekli almalar byk lde tamamlamtr. lkemizde yaplan tm pediatrik transplantasyon verilerinin iki yl nce kayt altna alnmaya balamasndan sonra 2008 ylnda online eriimli veritabanna geilmitir.
(TX) iinde %80.8 allojenik , %19.2 otolog transplant yapld grlmektedir (Tablo-1). Hastalar, ortalama 7.655.0 ya, ortanca 7.25 ya (1 ay - 22 ya ) gibi bir dalm gstermektedir. Kz ve erkek oranlar srasyla %39.0 ve %61.0 dr. Yllara gre dalma bakldnda, son yllarda total transplant saylar ile birlikte alloTX saylarnn da giderek artt, 2007 yl sonunda toplamda yllk 139 gibi bir rakama ulald grlmektedir. lkemizde bugne kadar yaplm pediyatrik transplantlarn yarsnn son drt ylda gerekletirilmi olmas da dikkati ekmektedir (grafik-1). Erikin ya gurubuna gre ok farkl hastalk dalm gsteren pediyatrik transplant olgularnda, bata hemoglobinopatiler, immunyetmezlikler, edinsel ve konjenital aplastik anemiler ile osteopetrozis gibi maliyn olmayan hastalklar %52.4lk bir gurubu oluturmaktadr. Bu gurupta, T.major 217 olgu ve immun yetmezlikler 136 olgu, aplastik
Ocak 2008 itibari ile yaplan veri analizlerine gre, o gne kadar kaytl olan 1067 transplant
Tablo 1. Pediyatrik KT Merkezleri

Olgu Says 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Akdeniz TF Ankara TF ukurova TF Ege TF GATA Gazi TF Hacettepe TF stanbul TF BLV- TF Tepecik EH Dokuz Eyll Topl. 208 121 57 99 38 8 219 44 199 85 4 1082
ubat 2008
Grafik 1. Allo ve TmTX Yllara Gre Dalm
110
uygulamalarn da nemli yer tuttuu (%22.2) anlalmaktadr. HLA doku gurubu tam identik vericilerin oran %82.1 olup, 45 olguda haploidentik nakil ve 39 hastada da akraba d nakil gerekletirilmitir. Maliyn hastalklar iinde allojenik nakillerde, birinci tam remisyondaki 163 olguya transplant uygulanrken, ikinci remisyondaki 58, nc remisyondaki 10 ve remisyonda olmayan 34 olguya da TX uygulanmtr. Remisyon elde edilemeyen gurupta AlloTXda %29.5 ve otolog TXda %23.8 sakalm elde edilmitir.
Grafik 2. Tan Dalm (tm ve allo)
anemiler 135 olgu ile ilk olutururken, maliyn gurupta AML 186 olgu, ALL 88 olgu, KML 43 olgu ile yer almaktadr (grafik-2). Tm gurubun yzde 19.2sini oluturan otolog nakillerde AML 56 olgu, nroblastoma 64 olgu, lenfomalar (Hodgkin hastal dahil) 40 olgu ve dier tmrler 28 olgu ile yerini almaktadr. Transplantlarda kk hcre kayna olarak en ok kemik ilii (%52.3), daha sonra periferik kk hcre (%40.8) ve kordon kan (%2.5) kullanlrken, eitli rn kombinasyonlarna da (%3.6) bavurulduu grlmektedir. Allojenik nakillerde hcre kayna olarak kemik ilii %61.4 orannda , otolog nakillerde ise periferik kk hcre (PKH) %69.2 orannda tercih edilmidir. Erikin ya guruplarndan farkl olarak ocukluk andaki nakillerde kemik ilii zellikle allojenik nakillerde eski yerini korumaktadr. Allojenik nakillerde donr olarak, ounlukla identik kardeler (%77.8) kullanlrken, anne ile baba, yakn akraba ve akraba d verici ile
AlloTXlar iinde 55 olguya iki, alt olguya ise nc kez transplant yaplmtr. Otolog gurupta ise sadece 4 olguya ikinci kez transplant yaplmtr. Posttransplant yaam oranlarna baktmzda, maliyn guruptaki tm olgularn %61.5inin yaamlarna olaysz devam ettikleri, %2.5 olgunun ise izlemi terk ettii grlmektedir. Bu hastalarn %81.8i primer hastalk nks olmadan yaamlarna devam etmi veya etmektedir. Tm hastalarn %52.4n oluturan ve allojenik uygulamalar yaplan non-maliyn guruptakilerin ise %75.0 orannda yaamlarna devam ettii ve zellikle immun yetmezlik gurubunda olmak zere toplam 34 hastada haploidentik uygulamann yer ald dikkati ekmektedir. Talasemi major gurubunda 217transplant iinde %82.8 orannda transplant sonras transfzyonsuz yaam devam etmektedir. Transplant sonras talasemik rekonstitsyon 38 hastada (%18.9) grlmtr. Retransplant yaplan 24 talasemi hastas iinde u anda yaayan 17 hastann 14 transfzyonsuz yaam srmektedir.
Grafik 3. Tm Pediyatrik Olgular (Kaplan-Meier)
Grafik 4. PostTX Yaam (Tx Tarihi : <31.12.2003)
111
Tablo 2. Non-maliyn gurup (allo)

Hastalk S.cell SAA FAA mmun yet. Osteopetroz T.major toplam n= 7 51 74 116 20 192 449 yaam(%) 6 (85.7) 38 (74.5 ) 45 (60.8) 77 (66.4) 12 (60.0) 159 (82.8 ) 337 (75.0) nks (%) 2 ( 28.5 ) 3 3 3(2) 1? 37 ( 19.9 ) 46 (10.4 )
Tablo 3. Maliyn gurup (allo)

Hastalk ALL AML KML JMML MDS Lenfomalar Solid Tmr Toplam n= 64 112 37 11 21 6 8 259 yaam % 37 (57.8) 65 (58.0) 27 (73.0) 3 (27.3) 15 (72.0) 4 (66.6 ) 5 (62.5 ) 156 (60.2) nks (%) 14 (21.8) 23 (20.5) 7 (18.9) 4 (36.3) 3 (14.0) 2 (33.3) 53 ( 20.5)
Tablo 4. AlloTX Survi (ay)

(n=) ALL AML KML MDS T.Major SAA FAA SCID D.mmYetm Osteopetr. 64 112 37 21 183 46 69 77 41 14 Ortalama 59.4 8.8 74.1 7.2 73.9 8.1 43.8 7.7 142.8 8.6 104.9 9.3 95.1 10.9 105.9 8.1 57.9 8.8 92.3 22.5 Grafik 5. AMLde yaam (otolog ve allo)
Yaam analizlerine gre, tm allojenik gurup iinde postTX yaam sreleri ortalama 9.730.36 yl, otolog gurupta ise ortalama yaam sresi ise 6.480.56 yldr. Tm gurupta PostTX yaam , ortalama 9.10 0.3 yldr. lk 100 gndeki transplanta bal mortalite olarak tanmlayacamz kayplar , allojenik gurupta %15.2, otolog gurupta %12.9 olup, tm gurupta ise %14.7dir.
Bilindii gibi, nroblastomalar pediyatrik transplantlar iinde otolog nakillerden ok yarar gren bir solid tmr olarak ayr bir neme sahiptir. leri evre hastalkta 10 yllk hastalksz sakalm %10 kadardr. leri evre nroblastomal 64 olgumuzun 27si halen izlenmekte olup, bunlarn 24 (%37.5) primer hastalk nks gstermeden yaamlarna devem etmektedir ve olaysz ortalama yaam 2.771.17 yldr.
Grafik 6. ALLde yaam (Kaplan-Meier)
Grafik 7. Nroblastomada yaam (Kaplan-Meier)
112
Grafik 8. Talasemi major (Kaplan-Meier) Grafik 9. Ar aplastik anemi
Grafik 10. Fanconi Aplastik Anemi (post TX>100 gn n=56/74 olgu)
Grafik 11. SCID (post TX >100 gn n=51/77 olgu)
Ayrca, 186 olgu ile en byk hasta guruplarndan birini oluturan AMLde gerekletirilen 56 otolog nakilin %50.9u halen izlemde olup, ortalama yaam sreleri 7.943.08 yldr. Onbe yllk srete, Kaplan-Meier analizlerine gre allojenik nakillerde tm sakalm %64.2 , otolog nakillerde tm sakalm ise %38dir, tm gurupta ise %62.7dir (grafik-3). Aralk 2003 ncesinde yaplan tm transplantlarn analizinde, 558 transplant iinde %53.1inin yaamlarn srdrd grlmektedir. Yaayan tm hastalarn %76.3 posttransplant dnemde primer hastalk nks olmadan yaamlarna devam etmektedir. Transplanta bal mortalite ve dier nedenlere bal kayplar da gz nne alndnda bu sonu daha da nemli olmaktadr.
Grafik 12. Dier immun yetmezlikler (post TX>100 gn n=22/39 olgu )
113
31.12.2003den nce yaplan tm transplantlar deerlendirildiinde, otolog 131, allojenik 451, toplam 552 olgunun yaam analizlerinde, olgularn %53.1inin yaamna devam ettii grld. Sonu olarak, lkemizde 20 yllk bir gemie sahip olan pediyatrik kemik ilii kk hcre transplantlar bugn nemli saylara ulam olup, yaklak yarsnn son drt ylda younlat grlmektedir. Transplant merkezlerinin ve de
mevcut merkezlerin kapasitelerinin artmas ve endikasyon yelpazesinin genilemesi ile giderek oalan TX saylar ile birlikte, nmzdeki yllarn deerlendirmeleri daha da anlaml olacaktr. KAYNAKLAR
1. Pediyatrik Hematoloji Dernei Kemik lii Kk Hcre alma Gurubu Aktiviteleri www.ulusalveritabani.com 2008.
114
lkemizde Erikin Allojeneik Hematopoetik Hcre Transplantasyonu (HHT) Deneyimi, 2006 Gncellemesi: Akraba D Transplantlar Artyor
Mutlu Arat
Ankara niversitesi Tp Fakltesi, Hematoloji Bilim Dal, Kk Hcre Nakli nitesi (arat@medicine.ankara.edu.tr), EBMT CIC 8405 Turkish Transplant Registry (TTR) datamanager (ttr-datamanager@thd.org.tr) Giri ve Tarihe: EBMT (Avrupa Kan ve Kemik lii Transplantasyonu Kurumu) kapsamnda Avrupada transplant aktivitesinin dzenli olarak yllk standart bir formatta toplanmasna Alois Gratwohln nclnde 1990da balanmtr (1). 1973de toplam transplant says 4000 civarnda iken 2006de bu rakamn 25.000i at rapor edilmitir (2).1997-2005 ylndaki Avrupa aktivite taramas verileri ndaki TTR tarafndan hazrlanan rapor getiimiz kongrede sunulmutu. Bu sunum ayn zamanda Riyadda yaplan International Congress on Bone Marrow and Stem Cell Transplantationda davetli ulusal aktivite olarak sunuldu ve toplantnn zetleri BMTde suppl. olarak baslmak zere kabul edildi. Bu aktivite EBMT 2008 kongresine de poster olarak kabul edildi. Bu ekilde uzun yllar sonra yeniden ulusal transplant aktivitemiz uluslararas arenada yerini alm oldu (3,5). Tarihe Veri toplanmas ve dorulanmas: EBMT aktivite taramas (EBMT-AT) alma prensipleri nceki TTR karlatrmal raporunda belirtilmitir. Her EBMT merkezi yllk formlar zorunlu olarak doldurulmaldr, inaktif merkezler iinde bu geerlidir. Avrupada 43 lkeden 615 merkez verilerini bildirmilerdir. lkemizden 2006 ylnda 26 merkez 790 ilk nakil, toplamda 823 ilem bildirmilerdir (394 allo ve 396 oto). Bu konuda her trl yayn, bilgi ve forma http://www.ebmt.org/4Registry/registry6.html adresinden ulalabilir. 1999 sonras indirgenmi younlukta hazrlk rejimleri (YHR), 2005 yl ile birlikte otolog sonras allo transplantlar (YHR), ift transplantlar, ve doksanl yllarn sonundan beri de kordon kan kk hcrelerinin kullanm bilgileri de toplanmaktadr. 2007 formlarnda hematopoietik hastalklar dndaki endikasyonlar iin yaplan hcresel tedavilerinde toplanmasna balanmtr. lkemiz ve EBMT, TTR: lkemizde resmi kaytl transplant aktivitesi 1980lerde balam ve 1990 takiben hz kazanmtr. Trk Transplant Kayt sistemi Trk Hematoloji Dernei bnyesindeki transplant merkezlerini kapsamay benimsemi ve EBMT ilkeleri erevesinde ve EBMT online veri toplama alt yapsn (Promise) lke apnda yaygnlatrp kullanarak dzenli veri toplanmasn ve ilenmesini hedeflemitir. 2001 ylndan beri EBMTye CIC 8405 no. ile kaytl olup Avrupa Aktivitesi Taramasnda katksn srdrmektedir (http://www.ebmt.org/7Directory/directory2.html). Yllk verilerin toplanmasna eksik kalan merkezler TTRye bildirilmekte ve merkezlerin verileri zamannda gndermeleri zendirilmeye allmaktadr. Merkezler: 2008 ylnda lkemizden EBMT kaytl merkez says 30a ulamtr. 2006 yl aktivitesine gre Avrupada ekiplerin %34 20den az transplant yapmaktayken, 20-50 tr./yl %35, 50-100 tr./yl %22 ve ancak %9u 100n zerinde nakil yapmaktadr. lkemizde 2006 bildirimlerine gre 25 aktif merkezden drd 50-100 ve biri 100n zerinde aktivite gstermektedir. Merkezlerin %44 20den az transplant bildirmitir. Aktif pediatrik merkezlerin arlkl olarak allojenik HHT yaptklar gzlenmitir. Erikin merkezlerde otolog/allojenik oranlar daha dengelidir. Pediatrik merkezler iinde sadece iki merkez 21-50 aras transplant hzna ulamlardr. Toplam Transplant Aktivitesi: lkemizde 1998e kadar 200 altnda seyrederken, takiben her sene 100 art izlenmi, 2000-2004 aras bu
115
art eilimi yavalamakla birlikte devam etmitir. 2006da ilk defa 800 zeri transplant rapor edilmi ve yllk 200 zerinde bir art gsterilmitir. Allo transplant says 400 amtr. Toplam transplant ve allo transplant hzmz srasyla 51-200 ve 51-100/10 Milyon kiidir. Avrupa lkeleri arasnda yerimiz nfusumuza gre oranlandnda olduka dktr. Komumuz Yunanistanda bu hz 201-400 olup, ou Avrupa Birlii lkesinde toplam transplant hz >400 ve allo tr. hz da >150/10 Milyon kiidir. Allojenik/Otolog transplant: EBMT ve CIBMTR kapsamndaki genel yllk dkmlerde otolog transplant says allojenik transplantlarn iki katna yakn fazlalktadr. lkemizde 1999 ylna kadar tezat bir seyir gzlenmi ve allojeneik ilemler otologdan fazla yaplmtr. 2000li yllardan itibaren otolog says allojenik transplant saysna yetimi ve hemen hemen her yl eit sayda allo ve oto transplant yaplmaya balanmtr. Bu eilimin gelimekte olan lkeler ve yakn dou lkelerinde de izlenen bir grnm olduu sylenebilir (4). Bu olgunun nedenleri arasnda allo transplantlara daha fazla ncelik verilmesi, otolog transplant adaylarnn medikal onkologlarca yeterince transplant merkezlerine refere edilmemesi ve otolog ileminin hem toplama hem de nakil gibi iki basamakl yapsnn zaten bekleme listeleri ile bouan merkezler iin ayr bir skklk yaratmas saylabilir. Allojenik hematopoetik hcre transplantasyonu (AHHT): Bu yaznn ana konusunu allojenik transplantlar oluturmaktadr. 1990dan beri rapor edilen toplam allojenik transplant says 4000i amtr. Allo HHT aktivitesinin zamana gre dalmna bakldnda 1997de 100/yl saysna ulald, 2002de 200/yl ve 2005de de 300/yln zerinde ilem yapld ve bu senede 400 seviyesinin geildii izlenmektedir (ekil 1). Allojeneik transplantlarn yllk art hz EBMT-AT genel seyrini bu sene yakalamtr.
Kk hcre kayna seimi 1990larda kemik ilii (K) lehine iken 1995 sonrasnda yeni alan merkezlerin de periferik kk hcreleri (PKH) yelemesi ile hzl bir PKH kullanmnda art gzlenmitir. 2000 ylnda %50yi amtr ve bu art eilimi devan etmektedir. EBMT 2006 Avrupa-ATde allo HHTde PKH kullanm %71 dir. Kordon kan %5 olarak rapor edilirken lkemizde de pediatrik grupta daha arlkl olmak zere allojeneik kordon kan kullanm artmaktadr. 2006 (13) sonu itibar ile toplam 33 kordon kan (%3) bildirilmitir. Vericiler yakn zamana kadar akraba ve ounlukla da HLA uyumlu kardelerdir. Ender olgularda HLA doku grubu zde anne, baba ve yeenlerinde kullanld bilinmektedir. Doku grubu uyumsuz nakil skl son derece azdr. Akrabad HLA uyumlu ve uyumsuz transplant saylarnda Avrupa lkelerini belirgin biimde gerisinde kalnmtr. 2000 yln takiben 34 akraba d transplant bildirilmi olup ayr bir arkadamz tarafndan dkmleri verilecektir. 2006 ylnda yaplan allo HHTlerin %7si alternatif vericilerden (akrabad ve kordon kan) yaplmken EBMT-ATde bu oran %44dr (2). Hazrlk rejimi olarak Avrupa verileri ile hemen hemen tam uyumlu bir ekilde 1998 ylndan itibaren indirgenmi younlukta hazrlk rejimlerinin (YHR) kullanmnda art izlenmekteydi. Ancak 2006de lkemizde kullanm oran azalma gstermitir. 2005de %23ten 71/418 (%17)ye gerilemitir, Avrupa EBMT-ATde kullanm oran geen sene ile ayn olup %34dr (ekil 2). Tanlara gre Akut Lsemiler: lkemizde de dnyada ve Avrupada olduu gibi sraba transplant endikasyonudur (ekil 3). lkemizde 1990-2006 yllar arasnda yaplan allo HHTlerin ounluu akut miyeloblastik lsemi (AML) olgulardr. Kronik Miyelositer Lsemi: Son 17 ylda 480 KML olgusuna allo HHT yaplmtr. Tm allo
199
199
199
199
199
199
199
199
199
199
200
200
200
200
200
200
199
199
199
199
199
199
199
199
199
199
200
200
200
200
200
200
ekil 1: lkemizde toplam allojenik HHT ve transplant merkez saylar (n= 4372)
200
ekil 2: lkemizde 1990-2006 yllar aras allo HHT aktivitesi ve indirgenmi younlukta hazrlk rejimi kullanm 2006da %17dir.
116
200
450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
Allo HHN Merkez Say
450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
Allo HHN YHR
HHT olgularnn %22sini oluturmaktadr. 2000 ylna kadar kronik faz KMLde gzlenen art eilimi, imatinib sonras dnemde hzla kaybolmu ve EBMT-AT erileri ile tamamen uyumlu olarak transplant hz belirgin bir ekilde azalm ve azalmaya da devam etmektedir (ekil 4). Malin Olmayan: Allojenik HHTlerin %20sini oluturmaktadrlar. Bu grupta edinsel aplastik anemi, talassemi ve kaltsal hastalklar bulunmaktadr. Pediatrik merkezler bu grupta yaplm olgularn ounluunu stlenmilerdir. EBMT-TA yllk seyrinde bu grup olgularda allo HHT aktivitesi duraanken bizde zellikle son yllarda transplant hznda pediatrik merkezlerin katks ile belirgin bir ivme izlenmektedir. Kordon kan kullanmnn bu duruma katks bulunduu bir gerektir (ekil 3). Lenfoproliferatif hastalklar: ki binli yllara kadar bu grupta allojeneik HHTnin ad gemezdi. Fakat hemen hemen EBMT-TA ile uyumlu bir biimde son iki ylda bu alanda da gzle grlr transplant hz art izlenmektedir. Fakat bu sene alloHHTlerin sadece %5ini oluturmaktadr (ekil 3). Sonular: lkemizde yllk toplam transplant says 2006 sonunda 800 barajn ve allo transplant says da 400 amtr. Bizde bu oran 395/70 Milyon = 56/10 Milyondur. Bu hzn en az 3 katna kmas hedeflenmelidir. Transplant endikasyonlarnda zamana gre eilimlerde EBMT-TA ile byk bir uyum izlenmekte olup, saysal azlk n plandadr. En arpc farkl transplant yapma eilimi akraba d transplantlarda yani verici kaynanda gzlenmektedir. Son yaplan taramada EBMT-TAda merkezlerin %45i akrabad vericilerden ilem yaparken lkemizde bu oran %7de kalmtr. Karde verici bulma olaslnn lkemizde daha yksek olduu bilinmesine ramen, temel nedenin ekonomik olduu kantlanmtr. lkelerin dnya bankas kriterlerine (www.worldbank.org)
199
199
199
200
200
200
200
200
200
ekil 4: lkemizde 2001-2006 yllar aras akrabad allo-HHT aktivitesi.
gre ekonomik glerinin (kii bana den ulusal gelir) yksek, orta ve dk olarak snflandrld regresyon analizlerinde hem hastalk gruplarna gre hem de toplam transplant hzlarna gre belirgin istatistiki korelasyon olduu gsterilmitir (2). Transplant hzlarnn artmas sadece hekimlerin ve hastane yneticilerinin bir fonksiyonu deil ayn zamanda ulusal ekonomik gcmzn da bir yansmas olarak deerlendirilebilir. KAYNAKLAR
1. Gratwohl A. Bone marrow transplantation activity in Europe 1990. European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 1991;8: 197-201.( http://www.ebmt.org/4Registry/ registry6.html#publications) 2. The EBMT activity survey 2006 on hematopoietic stem cell transplantation: focus on the use of cord blood products. A Gratwohl1, H Baldomero1, K Frauendorfer2, V Rocha3, J Apperley4 and D Niederwieser5, for the Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy ISCT and the European Group for Blood and Marrow Transplantation EBMT (JACIE). BMT 2008; 1-19 (http://www.ebmt.org/4Registry/registry6. html#publications) 3. Blood and marrow transplantation activities among adult patients in Turkey. Blood and Marrow Transplantation Subcommittee, Turkish Society of Hematology. Cytotherapy. 2000; 2 (5): 377-9 4. Proceedings of the International Congress on Bone Marrow and Stem Cell Transplantation, November 13-15 2007, King Faisal Cancer Research Center, Riyadh, Saudi Arabia.
Teekkr
220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 199 199 199 199 199 199 199 199 199 199 200 200 200 200 200 200 200 6
Tm TTR kaytl transplant merkezlerine, TTR aktivitesine verdii gnll destekten dolay Dilek Durene, EBMT Act. Survey verileri iin Helen Baldomero ve Allois Gratwohle, EBMT Registry alt komitesinden Carmen Ruiz Elvira ve Shelley Hewerdinea PROMISE verileri iin teekkr ederim.
Akut Lsemi
KML
Lenfoma&MM
Solid T
Non-Malin
ekil 3: lkemizde 1990-2006 yllar aras tanlara gre allojenik HHT aktivitesi.
200
450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
Allo HHN Akrabad Kordon Kan
117
Akraba D Pediatrik Nakiller

M. Akif Yeilipek
Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal, Antalya
llojenik hematopoetik kk hcre nakli (HKHN) ocukluk ya grubunda hematolojik malignensiler bata olmak zere baz kanser hastalklarnda, kemik ilii yetmezlik sendromlarnda ve doutan kazanlm olan birok hastalkta hayat kurtarc bir tedavi yntemi olarak uygulanmaktadr. Rutin uygulamalarda tam uyumlu karde ve anne-babalar verici olarak kullanlmaktadr. Ancak hastalarn ancak %30 unun HLA tam uyumlu akraba vericisi bulma ansna sahip olabilmesi alternatif verici araylarn gndeme getirmitir. Bu olgular iin alternatif olarak haploidentik akraba vericiler, akraba d vericiler ve allojenik kordon kanlar (KK) kullanlmaktadr. HLA uyumu nakil baarsn etkileyen en nemli faktrdr. Molekler almalarda salanan gelimeler ile son yllarda alc-verici HLA gruplarnn yksek rezolsyon tiplemesi ile 4 basamakl olarak belirlenerek allel uyumlu vericilerin kullanlmas akraba d nakillerde klinik baary artrmtr. Ayrca uluslar aras taramaya ak birok kemik ilii ve kordon kan bankalar oluturulmasyla binlerce hastaya akraba d nakil ile yaam ans verilmitir. Bugn iin kemik ilii bankalarnda 12.000.000 dan fazla gnll verici, kordon kan bankalarnda da 250.000 den fazla allojenik kullanma ynelik kordon kan kaytldr. Bir hastann uyumlu canl verici bulma ans %4070 arasnda, 4/6 uyumlu kordon kan bulma olasl ise >%90 olduu bildirilmektedir. Seyrek rastlanan HLA grubuna sahip olan bir hasta iin tam uyumlu olmayan bir KK nitesinin kullanlabilmesi nemli bir avantajdr. Ayrca verici tarama ilemleri kordon kannda birka gnde sonulanabildii halde akraba d kemik ilii veya periferik kan kk hcre vericilerinde 34 ay bulabilmektedir. Anthony Nolan Enstits (ANT) kendi deneyimleri nda verici seimi konusunda baz nerilerde bulunmutur: 1. Bir allel uyumsuzluu iyi tolere edilmektedir,
2. HLA-A uyumsuzluklar iyi tolere edilmektedir, 3. HLA-B uyumsuzluu genel yaam olumsuz etkilemektedir, kanlmaldr, 4. HLA-C uyumsuzluu genel yaam etkilememekte ancak akut ve kronik GVHD riski ykselmektedir, 5. GVH ynnde KIR ligand uyumsuzluu nakil ilikili mortaliteyi artrmakta ve genel yaam olumsuz etkilemektedir, mmknse kanlmaldr, 6. zet olarak; eer Class I uyumsuzluktan kanlamyorsa ilk tercih HLA-A uyumsuzluu olmaldr. Daha sonra HLA-C uyumsuzluu (eer GVH ynnde KIR uyumsuzluu yoksa) en son olarak ise HLA-B uyumsuzluu veya GVH ynnde KIR uyumsuzluu olan HLA-C uyumsuz verici seilmelidir. 7. Yksek nakil ilikili mortalite, GVHD riski ve dk genel yaam oran nedeniyle Class II uyumsuzluktan kanlmaldr. HLA dnda verici seiminde u ltler gz nnde tutulmaldr: 1. Ya: Gen yalardaki vericiler tercih edilir, 2. Cins, parite: Erkek vericiler, yoksa doum yapmam kadn vericiler tercih edilmeli, 3. ABO uyumlu vericiler tercih edilmelidir, 4. CMV durumu dikkate alnmaldr, 5. deal verici yoksa; kadn verici CMV (+) vericiye, CMV (+) verici yal vericiye tercih edilmelidir. NMDP ise sadece yan nemli olduunu bildirmektedir. Hematolojik kanserli ocuklarda uygulanacak hematopoetik kk hcre nakillerinde; I. tercih: Tam uyumlu karde verici / karde kordon kan,
118
II. tercih: Tam uyumlu akraba verici / akraba d (10/10) verici / Kordon kan (6/6) III. tercih: / tam / tam olmas Tam uyumlu olmayan akraba (5/6) uyumlu olmayan akraba d (9/10) uyumlu olamayan kordon kan (5/6) nerilmektedir.
talite ve relaps nedeniyle genel yaam orannn dk olduu grlmtr. oaltlan hcrelerin ge infzyonu ve oaltma uygulamalar srasnda yama kalitesinde bozulma nedeniyle kinetik alma sonularnn baarsz olduu bildirilmitir. Baz aratrclar da kordon kan ile birlikte bir baka vericiden PKKH verilmesini nermilerdir. Bu uygulamada ama kordon kan yamanmasn beklerken geici erken ntrofil yamanmas ile zaman kazanmaktr. Bu yntem ile ksa sreli PKKH ntrofil yamanmas ile nakil sonras dnemdeki enfeksiyon sklnn azald ve genel yaam orannn artt bildirilmitir. Son yllarda erikin olgularda birden fazla kordon kan kullanlarak yeterli hcre saysna ulamay amalayan baz almalar yaynlanmtr. Ancak iki niteden fazla kordon kan kullanlarak yaplan nakillerde yama yetmezlii orannn yksek olduu grlmtr. ki nite kullanlan nakillerde ise zamanla kordon kanlarndan biri baskn olarak tam kimerizm gelimekte dieri kaybolmaktadr. Hangi kordon kannn tam kimerizm gelitirecei bilinmemektedir. ift nite KK nakillerinde kullanlacak her iki nitenin de HLA tam uyumlu olmas gerekmemektedir. Ayrca HLA uyumsuzluunun ayn blgede olmas da gerekli deildir. Her nitede TNC >1.5X107 /kg ve iki nitede toplam TNC >3.0X107 /kg olmaldr. Ayrca allojenik bir vericiden mezenkimal hcre verilmesi veya kordon kannn intraosseos uygulanmasnn yamanma baarsn artracan ileri sren yaynlar vardr. Trkiyede ocuk hastalarda rutin akraba d nakil Haziran 2005 tarihinde Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Kk Hcre Transplantasyon nitesinde balamtr. Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Kk Hcre Transplantasyon nitesinde Haziran 2005 ile Ocak 2008 tarihleri arasnda toplam 35 olguya 36 akraba d nakil uygulanmtr. Tanlara gre sralanacak olursa 5 er olgu ALL ve SCID, 4 er olgu AA, AML, ALD, 3 olgu HLH, 2 er olgu Kostmann, KML, Fanconi anemisi, birer olgu da ALCL, WAS, Fukosidoz, Hurler tanlar ile bavurmutu. Kk hcre kayna olarak 20 olguda kordon kan, 10 olguda periferik kan, 6 olguda da kemik ilii kullanlmtr. Yaplan taramalar sonucu Almanyadan 14, talyadan 7, spanya ve Belikadan 4, srail ve Fransadan 2, Avustralya, Taiwan, ABD den 1 er hastamza kk hcre bulunmutur. Bir hastamza da yurtii vericiden nakil yaplmtr. Bir olguya ift nite kordon kan kullanlmtr. lk 100 gn kapsayan dnemde (nakil ilikili lm) 5 olgu kaybedilmitir.
Akraba vericisi bulunamayan olgulardaki allojenik nakillerde kordon kan kullanm son yllarda hzla artmaktadr. ABD de ocuk hastalarda akraba d vericiden yaplan nakillerin %50 sinden, erikin hastalarda ise %20 sinden fazlas kordon kan naklidir (KKN). Japonyada da 2003 ylnda yaplan tm nakillerin yarsndan fazlasnda kordon kan kullanld bildirilmitir KK nn en bata gelen dezavantaj ise snrl hcre saysdr. Hcre saysnn dk olmas yamanma gecikmesine veya yetersizliine yol aabilmektedir. Ayrca bu sorun iin ek kk hcre toplama veya yamaya destek olmak amacyla donr lenfosit infzyonu yapmak iin hcre toplama ans yoktur. KKN de bugn iin kabul edilebilir hcre snr infze edilen CD34+ hcre olarak 1.7X105 hcre/kg, dondurulmu ekirdekli hcre olarak ise 2.5X107 hcre /kg dr. Her ne kadar kordon kan bankalar verici bebekleri izlese de henz tan konulmam bir kaltsal hastalk ihtimali her zaman bir risk faktrdr. KKN de yamanma gecikmesi nedeniyle ntropenik ve trombositopenik dnemin daha uzun olmas mortalite ve morbiditeyi olumsuz etkilemektedir. Nakil baarsnda HLA uyumu ve hcre says en nemli belirleyici faktrlerdir. Yksek hcre saysnn HLA uyumsuzluunun olumsuz etkilerini ksmen telafi edecei dnlerek dondurulmu hcre says 2.5X107 nin zerinde olan en iyi HLA uyumlu KK tercih edilmesi nerilmektedir. Birden fazla HLA uyumsuzluunda HLA A,B,DR blgelerinde en az bir antigenin uyumlu olmaldr. Hcre saysnn nakil baarsnda nemli bir faktr olmas nedeniyle verilen hcre saysn artrmay hedefleyen almalar hzlanmtr. Dk hcre saysn artrmaya ynelik yntemler; 1. Ex vivo expansion, 2. KK ve T-hcre deplesyonu uygulanm periferik kan kk hcrelerinin (PKKH) birlikte kullanm, 3. Birden fazla KK kullanmdr. Ex-vivo almalarda CFU-GM ve CD34+ hcre says artrlabildii halde yamanma sresine etkisi gsterilememi, akut ve kronik GVHD riski yksek bulunmutur. Ayrca yksek nakil ilikili mor-
119
Akraba D Erikin Nakiller

Aynur Uur Bilgin
Ankara niversitesi Hastanesi Hematoloji Bilim Dal, Ankara
LA uygun karde vericiden allogeneik hematopoietik kk hcre transplantasyonu hematolojik malignitelerde, kemik ilii yetmezlik sendromlarnda ve konjenital geili bir ok hastalkta giderek daha fazla kullanlan ve hastaya kr ans sunabilen tek tedavi yntemidir. Bununla birlikte transplantasyon planlanan hastalarn yaklak % 30u HLA tam uyumlu kardeten kk hcre nakli ansna sahiptir. Bu durumda karde d akraba ve/veya akraba d alternatif vericilerden allogeneik kk hcre nakli yaplmas dier bir seenektir. HLA uyumlu akraba d verici, akraba d kordon kan ve aile ii HLA uyumsuz veya haploidentik kk hcre nakilleri gnmzde alternatif vericilerden yaplan balca transplantasyon ekilleridir. Son yllarda akraba d vericiden kk hcre kayna olarak kemik ilii yerine periferik kan ve kordon kan kullanmna doru bir eilim olduu grlmtr. Yirmi yan zerindeki hastalarda 1999-2002 ylnda kk hcre kaynanda kemik ilii kullanm %59 iken bu rakam 20032006 ylnda %42lere inmitir (1). Akraba d gnll vericilerden yaplan transplantasyon says giderek artmaktadr. 1989-2006 yllar arasndaki Uluslararas Kemik lii Nakli Veri Tabannda (IBMTR) verilerine gre 20 yan altndaki hastalarn %50sine akraba d vericiden (%40 kordon kan) transplantasyon yaplrken bu rakam 20 yan zerindeki hastalar iin %44 olarak bulunmutur. Yaplan almalar sonucunda akraba d ve akraba vericiden transplantasyon sonularnn benzer olmas akraba d verici ve kordon kan kullanmnn giderek artmasna sebeb olmutur. Yine son 10 yldr akraba d vericiden umblikal kordon kan transplantasyonlarnn says giderek artmtr (1) .
Bugn bu noktaya gelinmesinde 44 lkede 57 gnll verici salayan merkez, 23 lkede 36 kordon kan salayan merkez nemli yer tutmaktadr. 24 aralk 2007 tarihi itibaryla gnll verici says 11.810.768e ulamtr. Ek olarak; donr seiminin en uygun hale getirilmesi, daha etkin immunsupresif ilalarn kullanm ve destek tedavilerinin daha youn olmas akraba d transplantasyon baarsnn ve dolaysyla kullanmnn artmasnda yer alan nemli faktrlerdir. EBMT verileri allogeneik HKHTnn te birinden fazlasnn akraba d vericiden salandn gstermektedir. Akraba d vericiden transplantasyonda akut ve kronik graft versus host hastal (GVHH) grlme sklnn yksek olmas baary kstlayan en nemli etkenlerdir. Akraba d transplantasyon deneyimi ile ilgili raporlarn ou alc ve verici arasndaki HLA-A, B ve DR uyumuna serolojik ve miks lkosit kltr yntemleri ile baklmasn iermektedir. Son yllarda alc verici arasndaki HLA uyumuna DNA bazl-molekler tipleme teknikleri restriction fragment-length polymorphism (RFLP) ve sequence-spesific oligonucleotide probe hybridization (SSOP) ile baklmaya balanmtr. Bu yntemle serolojik olarak HLA uyumlu gibi grnen birok donrn gerekte molekler seviyede uyumlu olmad gsterilmitir. Bu durum daha uygun vericilerin kullanlmasna ve dolaysyla GVHH grlme sklnda azalmaya yol amtr. Akraba d uygun gnll verici bulma ans hastann etnik zelliklerine ve HLA tiplendirmesine gre deimektedir. Baz etnik zelliklere sahip bireyler iin uygun akraba olmayan verici bulabilme ans % 60 -70 kadar yksek olabilirken, bu rakam etnik aznla sahip bir bireyde
120
%10lara kadar debilmektedir (2,3). Ek olarak btn bu ilemler belirli bir sre almaktadr. Bu nedenle gnmzde birok lke kendi gnll verici bankalarn kurma eilimindedir. Trkiyede bu amala ilk kez 1998 ylnda stanbul niversitesi, stanbul Tp Fakltesinde akraba d gnll verici bankas takiben de Ankara niversitesi Tp Fakltesinde akraba d gnll verici ve kordon kan bankas kurulmutur. Bugn her iki merkezde aktif olarak almakta ve Dnya kemik ilii bankas ve Dnya kemik ilii verici federasyonuna ye olarak hizmet vermektedir. Trkiyede akraba d vericiden kk hcre nakli stanbul Tp Fakltesi Hastalklar Hematoloji Bilim Dal Kemik lii Nakli nitesinde 19 ubat 2002 tarihinde, Ankara niversitesi Tp Fakltesinde ise 2 Temmuz 2002 tarihinde ilk kez gerekletirilmitir. Takiben birok merkezde akraba d uygun vericiden allogeneik hematopoietik kk hcre transplantasyonu yaplmaya balanlmtr. lk akraba d vericiden transplantasyon olgusundan sonra Trkiyede bu gne dek 50 hastaya 53 akraba d transplantasyon gerekletirilmitir. Akraba d vericiden transplantasyon yaplan merkezler ve transplantasyon saylar bildirilmitir (Tablo1). Ankara niveristesi Tp Fakltesi Temmuz 2002- Ocak 2008 yllar arasnda 25 hastaya 26 akraba d transplantasyon yaparak Trkiyede en ok akraba d transplanatsyon deneyimine sahip olan merkez durumuna gelmitir. Tablo 1. Trkiyede gerekletirilen akraba d vericiden transplantasyon olgular
Merkez Ankara niversitesi Tp Fakltesi stanbul niveristesi, stanbul Tp Fakltesi Yeditepe niversitesi Tp Fakltesi stanbul niveristesi, Cerrahpaa Tp Fakltesi Gazi niversitesi Tp Fakltesi Hacettepe niversitesi Tp Fakltesi Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Glhane Askeri Tp Akademisi Transplant says (n) 26 8 8 1 4 2 3 1
lenfoblasik lsemi (ALL) (n: 15), akut myeloid lsemi (AML) (n: 18), myelodisplastik sendrom (MDS) (n: 7), lenfoma (n: 4), multipl myeloma (MM) (n: 5), fankoni aplastik anemi (FAA) (n: 2), ve kronik myeloid lsemidir (KML) (n: 2). Hastalarn transplantasyon ncesi hastalk durumlarna bakldnda; Tam remisyon (Birinci tam remisyon: 6, kinci tam remisyon: 4, 3. tam remisyon: 2): 12, refrakter-relaps: 23, parsiyel remisyon: 9, transfzyon baml MDS: 9 hasta vardr. Tan ile transplantasyon aras ortanca geen sre ise 21.87 ay (4-139) olarak bulunmutur (Tablo 2). Hastalarn hazrlama rejimlerine bakldnda ounluunun myeloablatif hazrlama rejimi (n: 37), 16 hastann ablatif olmayan hazrlama rejimi ile transplantasyona alnd izlenmitir. Kk hcre kayna olarak 44 hastada periferik kan, 6 hastada kordon kan, 3 hastada kemik ilii kullanlmtr. Yirmiiki hastada (Grade I-II: 16, Grade III-IV: 6 GVHH izlenirken, 31 hastada akut GVHH izlenmemiti (24 hastada GVHH gelimemi,
Tablo 2. Trkiyede ubat 2002- Ocak 2008 yllar arasnda gerekletirilen akraba d vericiden yaplan transplantasyonlarn zellikleri
Deikenler Hasta Ortanca ya (yl) Tan: AML/ALL MDS Lenfoma MM FAA KML Ortanca tan-transplantasyon sresi (gn) Kk hcre kayna Periferik kan Kemik lii Kordon kan Hazrlama rejimi younluu ndirgenmi younlukta Miyeloablatif GvHH profilaksisi CsA-Mtx CsA-MMF CsA-MP CsA Ntrofil engraftman Ortanca ntrofil engraftman (0,5x10^9/L), gn Trombosit engraftman Ortanca trombosit engraftman (0,5x10^9/L), gn Akut GvHH skl Kronik GvHH skl 1 yllk toplam sakalm olasl N= 53 31 (18-60) 33 (18/15) 7 4 5 2 2 21.87 (4-139) 44 3 6 37 16 34 13 3 3 % 77 17,5 (8-47) % 57 16,5 (8-57) % 47,8 % 39,1 % 32,7 % 7,7
Gnll verici salanan lkelerin banda Almanya (n: 25) gelmektedir. Bunun nedeni burda yaayan trklerin daha fazla olmas yine etnik zelliklerimizin benzemesi olabilir. Almanya y , Trkiye: 10, ngiltere: 2, Amerika: 3 , Finlandiya: 1, srail: 2, talya: 1, Fransa: 1, spanya: 2, Belika: 1, Kbrs: 2 verici ile takip etmektedir. Hastalarmzn ortanca ya: 31 (18-60), erkek/kadn: 33/ 20dir. HKHT iin hastalk endikasyonlar srasyla akut
121
Grafik 2. Transplantasyon srasnda hastalk durumu remisyonda olan olmayan hastalarn 1 yllk sa kalm erileri Grafik 1. Transplantasyon yaplan hastalarn 1 yllk sa kalm erisi
7 hasta engraftman olmadan kaybedilmitir). Deerlendirilebilen hastalar arasnda kronik GVHH 9 hastada ( Snrl: 5, yaygn: 4 hasta) izlenmitir (Tablo 2). Tm hastalarn 1 yllk yaam sreleri %32.777.77 bulunurken, remisyonda transplantasyona alnan hastalar ile remisyonda girmeyen hastalarn yaam srelerine ayr ayr bakldnda; 1 yllk yaam sresi %67.9 15.89 karn %22.517.83 idi (Grafik 1 ve 2). lm sebebleri; 9 hasta transplantasyon ilikili mortalite, 9 hasta posttransplantasyon enfeksiyon, 6 hasta primer hastalk, 3 hasta Grade III-IV GVHH, 4 hasta engraftman yetmezlii ve buna bal enfeksiyoz komlikasyonlar ile kaybedilmitir. Trkiyede akraba d vericiden deneyimi yanstan bu verilerde grld zere hastalarmzn 1 yllk sakalm oranlar %32.777.77 olarak bulunmutur. Bu durumu Trkiyede akraba d transplantasyon programna alnan hastalarn tan transplantayson arasnda geen srenin ok uzun olmas, transplantasyon ncesi kemoterapi yklerinin ok fazla olmas, hastalarn primer-sekonder refrakter-relaps durumunda iken transplantasyona alnmas ve hastalarn komorbidite indekslerinin yksek olmas ile aklamak mmkn gibi grnmektedir. Transplantasyon srasnda remisyonda olan ve olmayan hastalarn verileri ayr ayr analiz yapldnda sonularn anlaml daha iyi olmas bu varsaymmz desteklemektedir. IBMTR verilerine gre 19982004 yllar arasnda HLA tam uyumlu kardeten myeloablatif transplantasyon yaplan
8617 hastann verileri 3380 akraba d transplantasyon hastasnn verileri karlatrldnda transplantasyon srasndaki hastalk durumu ve donr tipi post transplantasyon yaam sresine en etkili faktrler olarak tespit edilmitir. HLA tam uyumlu kardeten transplantasyon yaplan hastalarda 3 yllk yaam sresi iyi, orta ve yksek riskli hastalarda sras ile %60 %1, %50 % 2 ve %26 %1 iken bu oranlar akraba d vericiden transplantasyon yaplanlarda %41 %2, %42 % 2 ve %19 %1 olarak bulunmutur. Yine 20 yan altndaki ve stndeki hastalarda 3 yllk yaam sresi iyi, orta ve kt riskli hastalara iin srasyla %63 %2, %59 %4, %35 %4 ve %59 %1, %47 %2 %25 %1dir. Yz gnlk mortalite zerine etkili olduu tespit edilen faktrler altta yatan hastalk ve transplantasyon srasndaki hastaln durumu olarak tespit edilmitir. Remisyonda HLA tam uyumlu kardeten transplantasyon yaplan hastalarda oran %814 iken, aktif hastalk ile transplantasyon yaplanlarda %30, transplantasyon ilikili lmn balca sebepleri ise graft versus host hastal, enfeksiyon ve toksik organ hasar olarak deerlendirilmitir. Ek olarak aktif hastalk ile transplantasyona giren hastalarda erken dnemde hastalk relaps yksek olarak bulunmutur. Gnmzde birok almada akraba ve akraba d vericiden transplantasyon yaplan hastalarda yaam sreleri benzerdir. Birinci veya ikinci remisyonda myeloablatif hazrlama rejimi ile allogeneik transplantasyon yaplan 64 hastada 2 yllk hastalksz sakalm arasnda akraba ve akraba
122
d transplantasyon yaplan hastalar arasnda bir fark bulunmamtr (%77 ve %71) [4]. Yine ortanca yalar 60 (4470) sekonder AML veya MDS tanl hastalar arasnda akraba ve akraba d transplantasyon sonular benzer olarak bulunmu, 2 yllk yaam sresi arasnda da fark tespit edilmemitir (%25 ve %39) [5]. 1. komplet remisyonda iken transplantasyon yaplan 264 ALLli hastann 5 yllk hastalksz yaam sreleri akraba ve akraba d transplantasyon verileri benzerken (%45e karn %42) transplantasyon ilikili mortalitede ayn bulunmutur [6]. Yine John Moore ve arkadalarnn, akraba d tam uyumlu vericiden transplantasyon yaptklar105 hastann verilerinin ayn sayda tam uyumlu akraba vericiden transplantasyon verileri ile karlatrld bir almada; 5 yllk yaam sresi iyi riskli ve kt riskli gruplar arsnda benzer olarak bulunmutur (%62 ve %40, %21ve %25). Transplantasyon ilikili mortalite oranlar arasnda 2 grup arasnda fark yokken, iyi riskli grupta relaps oran akraba d transplantasyon yaplanlarda %28 ve %16, kt riskli grupta %39 ve %29 olarak tespit edilmitir (7). Bizim sonularmzn literatrdeki almalara gre grece farkl olmasnn en nemli sebepleri yukarda da bahsedildii zere tandan transplantasyona geen srenin uzun olmas, hastalarn ounluunun refrakter-relaps hastalk durumunda iken transplantasyona alnmasdr. ok merkezli uluslararas almalarda da bu durumdaki hastalar iin transplantasyon baar ans dk olarak bildirilmektedir. Ek olarak Trkiyede akraba d transplantasyon yapan merkez says Ankara, stanbul, Kayseri ile snrldr ve ilgili merkezler her yl giderek artan talebi karlayamaz durumundadr ki bu durum bazen hastalar iin hayati olabilecek bir zaman kaybna neden olabilmektedir. Bu nedenle lke deneyimleri kendi koullar ve bilimsel verileri nda deerlendirilmelidir. Gnmzde birok merkezde hastaya transplantasyon endikasyonu konulduu anda akraba verici varl kontrol edilmekte bulunmad takdirde hasta akraba d verici tarama programna alnmaktadr. En iyi koullarda bile uygun verici bulunmas ve transplantasyon aamasna gelinmesi 810 haftay bulabilmektedir ki bu sre baz hastalar iin hayati nem tamaktadr. Bu
nedenle hematolojik malignitesi olan ve allogeneik transplantasyona aday olan bir hasta iin tan konulduu anda ilgili merkezlerle temasa geilerek verici taramasnn balatlmas ve hasta iin en uygun transplantasyon zamannn daha en batan belirlenmesi zorunlu grnmektedir. lkemizde akraba d transplantasyon yapan merkez says ve buna paralel olarak merkez deneyimleri giderek artmakta ancak saylar gn ve gn artan talebi karlayamaz durumdadr. Sonu olarak merkezlerin kendi hastasna akraba d transplantasyon yapabilir hale gelmesi, merkezler aras gl bir koordinasyon ve ibirlii ile zaman kaybetmeden hastann transplantasyona verilmesi bir ok sorunu ortada kaldracak gibi grnmektedir. Btn bu koullar salanld takdirde ise Trkiyede akraba d vericiden transplantasyon sonularnn daha yz gldrc olaca aikardr. KAYNAKLAR
1. ibmtrdatabase (www.cibmtr.org) 2. Hansen JA, Petersdof E, Martin P et al ,Hematopoetic stem cell transplants from unrelated donors. Imunol Rev 1997; (157) 141-51 3. Beatty PG, Mori M, Milford E. Impact of racial genetic polymorphism on the probability of finding an HLA-matched donor. Transplantation 1995; (60) 778-783 4. Russell JA, Savoie ML, Balogh A, et al. Allogeneic transplantation for adult acute leukemia in first and second remission with a novel regimen incorporating daily intravenous busulfan, fludarabine, 400 cGy total-body irradiation, and thymoglobulin. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13(7):814-821 5. Krger N, Shimoni A, Zabelina T, et al. Reducedtoxicity conditioning with treosulfan, fludarabine and ATG as preparative regimen for allogeneic stem cell transplantation (alloSCT) in elderly patients with secondary acute myeloid leukemia (sAML) or myelodysplastic syndrome (MDS). Bone Marrow Transplant. 2006; 37(4):339-344 6. Kiehl MG, Kraut L, Schwerdtfeger R, et al. Outcome of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: No difference in related compared with unrelated transplant in first complete remission. J Clin Oncol. 2004; 22(14):2816-2825 7. Moore J, Nivison-Smith I, Goh K et al. Equivalent survival for sibling and unrelated donor allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2007 May;13(5):601-7
123
Gbek Kordonu Stromas Kaynakl Kk Hcrelerin zellikleri ve Farkllama Potansiyelleri

Alp Can
Ankara niversitesi Tp Fakltesi, Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dal, Ankara etikin insan vcudunda ve embriyonda (zellikle erken dnemde) varl gsterilen kk hcreler zerinde in vitro hem de in vivo deneylerde birounun eitli dokular oluturmak zere farkllaabildii gsterilmitir. Bunlar arasnda en youn aratrlan hcrelerden birisi de mezankimal kk hcreleri (MKH)dir. Esasen kemik ilii ve periferik kanda aratrlan MKHnin 20den fazla dokuda varl saptanmtr [1]. SSEA-4 pozitif olan MKHden bir grubu da, gbek kordonu iinde yer alan stroma hcreleridir. Esasen bu hcreler, tadklar yzey zellikleri asndan MKH ile embriyonik kk hcreler arasnda deerlendirilebilir [2]. lk kez 2003 ylnda Mitchell ve ark. [3] tarafndan kk hcresi potansiyelleri ortaya konan bu hcreler zerinde yaplan almalar son be ylda Ocak 2008 itibariyle 28e ulam [2], zellikle mezankimal seri hcreleri olan adiposit, kondrosit, osteosit ve myosite olan farkllamalar dikkati ekecek kadar mit vaat edici biimde ortaya konmutur (Tablo 1). Bunun da tesinde baz aratrmalarda ilevsel sinir hcrelerine dek varan farkllama gerekletirilmitir [4, 5]. Bu hcrelerin ksenotransplantasyonlarnda bile (insandan fareye veya domuzdan sana) alcda immn yant olumam ve doku reddi ile karlalmamtr. Biz de son drt ylda gerekletirdiimiz deneylerde bu hcrelerin tipik bir kk hcre gibi davrandklarn, bir baka deyile kendini yenileme ve multipotent zelliklerine sahip olduklarn gsterdik [2, 6] (ekil 1). Bu hcreler kemik ilii kkenli MKHe kyasla daha yksek bir oalma kapasitesine ve replikatif senesansa ulamada daha uzun sre farkllamadan oalabilme zelliklerine sahip-
tiler. Bunun da tesinde kordon stromasndan izole ettiimiz hcreleri dondurup bir sre sonra zerek dondurma-zme ilemlerine ne denli duyarl/ dayankl olduklarn snadk. Sonularmz, %74 oranndaki hcrenin zlme sonras yaamlarn ve ilevlerini koruduunu gsterdi. Gbek kordonu stromas, zellikle kk hcre almalarnn younlat 2003 ylndan bu yana burada yer alan hcrelerin yaps ve ilevi asndan tekrar ele alnmas gereken bir doku haline gelmitir. Yaptmz in situ iaretleme ve mikroarray almalar bir gbek kordonu kesitinde en az 3 ayr kompartman olduunu ve her birinde de farkl yapda ve ex vivo farklanma yetenei olan hcrelerin yer aldn gstermektedir (ekil 2). En youn incelenen hcreler, klasik olarak Wharton jlesi denen blgedeki intervaskler hcrelerdir (IVHler). Az sayda alma umbilikal arter ve
Tablo 1. nsan gbek kordonu stroma hcrelerinin in vitro ve in vivo farkllama potansiyelleri.
Farkllama tr n vitro Hcre tipi Adiposit Kondrosit Osteosit Kardiyomyosit skelet kas myositi Nron/gliya ncs Dopaminerjik nron Endotel hcresi n vivo Dopaminerjik nron Fotoreseptr onarm Endotel hcresi skelet kas myositi
Kaynak: Can ve Karahseyinolu, Stem Cells, 2007
124
ekil 1. Dondurma sonras zlm insan gbek kordonu stroma hcrelerinden deneysel kltr koullarnda in vitro farkllatrlm hcre serileri. (A) Adiposit, (B) Kondrosit ieren kkrdak mikrokresi, (C) Osteoblast aktivitesi sonucu oluan kemik dokusu, (D) Sinir nc hcreleri (Kaynak: Karahuseyinoglu ve ark., Stem Cells, 2007; Can ve Karahseyinolu, Stem Cells, 2007).
venlerin evresindeki hcreler olarak perivaskler hcreleri (PVHler) konu almtr. Subamniyotik hcrelerse henz deneysel olarak ayrtrlmam olup gerek yapsal gerekse kk hcre potansiyelleri bilinmemektedir. IVH ve PVHlerin in vitro kltr ortamlarndaki farkllama potansiyelleri genellikle birlikte deerlendirilmektedir. Bu hcreler insan embriyonik kk hcrelerin kltrlerinde besleyici tabaka olarak da baaryla kullanlmtr [7]. Bu durum gbek kordonu stromas kk hclerinin ekstraseller salgs olan GDNFye bal olabilir [5]. Kk hcresi uygulamalarnn karsnda duran sorunlardan birisi, kiinin kendine ait veya bakasndan alnacak hcrelere uygun zamanda ulalabilir olmasdr. Kiinin kendine ait hcrelerin dondurulmas, zellikle kordon kanndan
elde edilen hcrelerin dondurulmasyla uzunca bir sredir yrtlmektedir, ancak potansiyel kullanmlarnn yan sra kordon kanndan elde edilen MKHin yetersiz taraflar da son yllarda ortaya konmutur. Dolaysyla zellikle byk miktarlarda, ulalabilir alternatif kk hcre kaynaklarnn nemi giderek artmtr. Ancak, kk hcre kayna olarak zellikle solid dokulardan izole edilecek hcrelerin dondurularak saklanmas ok verimli bir yntem olmayabilir. nk dokunun kiiden alndktan hemen sonra olduka gelimi bir laboratuvarda hcrelerin dier doku bileenlerinden ayrtrlmas gerekir ki, bu ilem en iyi koullarda 6-8 saat sren pahal bir yntemdir [2]. Bunun yerine hcrelerin kayna olan dokunun kontroll bir biimde dondurulmasn veya vitrifikasyonu, ardndan gerektiinde zlerek kk hcrelerin izole edilmesinin daha ekonomik ve gvenilir olaca grndeyiz. KAYNAKLAR
1. Tuan RS, Boland G, Tuli R. Adult mesenchymal stem cells and cell-based tissue engineering. Arthritis Res Ther. 2003;5:32-45. 2. Can A, Karahuseyinoglu S. Concise review: human umbilical cord stroma with regard to the source of fetus-derived stem cells. Stem Cells. 2007;25:28862895. 3. Mitchell KE, Weiss ML, Mitchell BM, Martin P, Davis D, Morales L, Helwig B, Beerenstrauch M, AbouEasa K, Hildreth T, Troyer D, Medicetty S. Matrix cells from Whartons jelly form neurons and glia. Stem Cells. 2003;21:50-60.
ekil 2. Yaptmz almalara [2, 6] gre insanda gbek kordonu yapsal ve ilevsel olarak ayr kompartmana ayrlmaktadr ve burada yer alan hcreler birbirinden farkl oalma ve dier hcrelere farkllama eilimi gstermektedirler. Perivaskler hcreler iyi derecede farkllam myofibroblastlar olarak kabul edilmekte ve mezanimal seri hcrelerden bazlarna farkllaabilmekte iken intervaskler hcrelerin fakllama potansiyeli daha genitir.
4. Fu YS, Cheng YC, Lin MY, Cheng H, Chu PM, Chou SC, Shih YH, Ko MH, Sung MS. Conversion of human umbilical cord mesenchymal stem cells in Whartons jelly to dopaminergic neurons in vitro: potential therapeutic application for Parkinsonism. Stem Cells. 2006;24:115-124.
125
5. Weiss ML, Troyer DL. Stem cells in the umbilical cord. Stem Cell Rev. 2006;2:155-162. 6. Karahuseyinoglu S, Cinar O, Kilic E, Kara F, Akay GG, Demiralp DO, Tukun A, Uckan D, Can A. Biology of stem cells in human umbilical cord stroma: in situ and in vitro surveys. Stem Cells. 2007;25:319-331.
7. Hiroyama T, Sudo K, Aoki N, Miharada K, Danjo I, Fujioka T, Nagasawa T, Nakamura Y. Human umbilical cord-derived cells can often serve as feeder cells to maintain primate embryonic stem cells in a state capable of producing hematopoietic cells. Cell Biol Int. 2007.
126
Kordon Kan Transplant, Nereye Gidiyoruz?

Mehmet Ertem
Ankara niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dal, Ankara
Genel Bilgi ve Tarihe Son yllarda allojenik hematopoietik kk hcre transplantasyonu (HKHT), pekok maliyn ve nonmaliyn hematolojik hastalklarda standart bit tedavi yaklam haline gelmitir. (1,2). Ancak allojenik HKHT gereken hastalar sadece %25-30u iin doku tipi uygun olan karde veya aile ii bi verici bulunabilmektedir. Bu nedenle allojenik HKHT gereken durumlarn ounda aile dndan doku tipi uygun olan bir vericinin bulunmas gerekmektedir. Gerekli vericilerin bulunubilme ansn arttrabilmek ama ile pekok lkede kemik ilii donr kayt sistemi gelitirilmi. Gnmzde dnya apnda bu sisteme dahil olmu gnll says 11.5 milyonu amtr. Ancak her geen gn artan bu gnll kemik ilii donr saysna karn her zaman uygun donr bulma olana olmamakta ve ayrca kayt sisteminden uygun donr bulunsa bile bu kiinin son yaad yerin bulunmas, halen gnll olup olmadnn veya salk durumunun buna uygun olduunun teyit edilmesi, uygunsa transplant ncesi gerekli olan incelemelerin tamamlanmas ve tm bunlar sonunda halen uygun bir donr olduu kabul edilirse donre uygun olan bir zamanda kemik iliinin toplanp hastaya ulatrlmas olduka zaman almaktadr. zellikle yksek risk akut lsemi hastalar ve immnyetmezlik gibi hastalk durumlarnda uygun bir verici bulabilmek iin geen bu sre ok byk nem tamaktadr. Bu nedenlerle allojenik transplantasyonlarda kk hcre kayna olarak kemik ilii veya periferik kann kullanlmasna alternatif olarak doumdan sonra genellikle atlmakta olan kordon kannn kullanlmas gndeme gelmitir. Kordon kannn hematopoietik kk hcre asndan zengin olduu ilk olarak 1970li yllarn
banda yaplan almalar ile gsterilmi ve sonrasnda kordon kannn kk hcre transplantasyonu iin bir kaynak olarak kullanlabilecei ise ilk olarak 1982 ylnda Edward A. Boyse tarafndan ne srlmtr (3-5). Bu hipotezi kantlayabilmek iin 1984-85 yllarnda hayvanlarda yrttlen almalar sonucunda ablasyona uratlm farelere embriyo kan verilerek hematopoietik hcrelerin yeniden yaplandrlabilecei gsterilmitir (5). Yaplan hayvan almalarnn sonucunda bu yaklamn insanlarda da uygulanp uygulanamyaca gndeme gelmitir. Bu amala Broxmeyer ve arkadalar insan kordon kannn en efektif toplama ve saklama yntemlerini aratrmaya balamlardr. Bu yrtlen aratrmalarda 100den fazla kordon kannn dondurma ilemi ncesi ve sonrasndaki kk hcre saylar, bu hcrelerin viabilitesi ve rnn sterilitesi incelenmitir (6). Kordon kannn en uygun toplama ve saklama yntemleri bu aratrmalar sonucunda belirlenmesi ile resmi olmayan ilk kordon kan bankas da bu laboratuvarn ierisinde kurulmutur (7). Yine bu laboratuvarda Fanconi aplastik anemili bir ocuun salkl ve doku tipi uygun olduu gsterilmi kardeinin kordon kan toplanarak saklanmtr. Bu saklanan kordon kan ile ilk transplantasyon Pariste 6 Ekim 1988de Gluckman ve arkadalar tarafndan gerekletirilmitir (8). lk olarak uygulanan bu kordon kan transplantasyonundan (KKT) sonra bu hastann halen tamamen normal hematolojik deerlerle birlikte salkl olduu belirtilmektedir (9). Daha sonra 1991 ylda, lsemi tans ile iki ocua daha kardelerinin kordon kan verilerek HKHT uygulanmtr (10,11). Bu ilk baarl klinik deneyimlerin sonucunda kordon kannn daha yaygn olarak aile d hastalar iin de kullanm gndeme
127
gelmitir. Bu ama dorultusunda doum sonras genellikle kullanlmayp atlan kordon kanlarnn toplanp, dondurularak saklanmas ile ilk kordon kan bankacl New York Kan Merkezi bnyesinde resmi olarak 1992 ylnda balatlmtr. Yine ayn yl ierisinde kordonkan transplantasyonunun gerek fayda ve risklerini en ksa zamanda en doru olarak saptayabilmek iin Uluslararas Kordon Kan Transplantasyon Kayt Sistemi oluturulmutur (5). Allojenik kordon kan bankaclnn balatlmas sonucu Kurtzberg ve arkadalar ilk olarak aile d bir bireyin kordon kann kullanarak, 1993 ylnda baarl bir HKHT gerekletirmilerdir. Bunlarn sonucunda giderek artan sayda KKT uygulanm ve aile ii (related) veya aile d (unrelated) bireylerin kordon kann kullanlarak yaplan ilk allojenik kordon kan transplantasyonu (KKT) hasta serileri srasyla 1995 ve 1996 yllarnda yaynlanmtr (12,13). lk deneyimlerden gnmze gelindiinde, toplam 8000den fazla ocuk ve erikin hataya kordon kan transplantasyonu uygulanm ve son yllarda giderek artan sklkla tercih edilen bir kk hcre kayna halie gelmitir. (14). Aralk 2007 tarihi itibari ile tm dnya apnda 23 lkede bulunan toplam 38 tm allojenik kordon kan bankalasnda kullanlmaya hazr olarak bekleyen 275 000 niteden fazla kordon kan bulunmaktadr (www.bmdw. org). Son yllar iinde kordon kannn giderek artan sklkta HKHT amal kullanlmas ile birlikte klinik deneyimler artm ve gerekten kemik iliine bir alternatif olup olmadnn daha yeterli verilere dayanlarak tartlabilmesi mmkn olmutur. Kordon Kan Hcrelerinin Farkllklar Kordon kan hcrelerinin erikin kemik ilii hcrelerine gre daha immatr olmasnn hematopoietik kk hcre transplantasyonu asndan baz teorik avantajlar vardr. Bu farkl zelliklerin ilki ve en nemlisi kordon kanndaki hematopoietik kk hcrelerin erikin kemik iliindeki kk hcrelerden kalitatif olarak baz farkllklar gstermesidir; kordon kan, kk hcrelerin daha immatr olan altgrubu (in vivo long-term repopulating stem cells) asndan erikin kemik iliine gre daha zengindir. Bu zellikteki kordon kan kk hcreleri in vitro olarak daha byk hematopoietik koloniler olutururlar, byme faktr gereksinimleri daha farkldr, in vitro kltrlerde daha fazla ekspanse olabilirler ve daha uzun telomeraza sahiptirler (15). Kordon kan kk hcrelerinin in vitro olarak bu zelliklere sahip olmas teorik olarak kemik iliine gre daha az saydaki kk hcre miktar ile
hematopoietik engraftmann gerekleebilirliini desteklemektedir. Kordon kan hcrelerinin ikinci nemli farkll ise doum srasndaki immn sistemin immatr olmasdr. Kordon kan lenfositleri naif ve immatrdr; ifte (double)-negatif CD3+ hcreler asndan daha zengindirler ve daha az sitokin retirler. Kordon kan lenfositleri interferon-, interlkin-4 (IL-4), ve IL-10 iin yeterli fakat IL-2 iin ok az mRNA transkriptleri eksprese ederler. Ancak poliklonal T-hcre repertuvar tam olarak gelimitir ve dk seviyede CD95 nedeniyle de apoptozisten korunabilirler (16). Sonu olarak, erken NK ve T-hcre sitotoksitesi yetersizdir fakat sekonder aktivasyon olabilir. Bu preklinik almalar sonucu, teorik olarak kordon kan transplantasyonu sonras daha fazla aktive T-lenfosit ieren kemik ilii transplantasyonuna oranla daha az akut ve kronik GVHH gelimesi fakat GVL etkisinin de korunmas beklenebilir (17). Bu teorik avantaj, tam uygun olmayan bireylerin kordon kannn kemik iliine gre daha az komplikasyonla kullanlabilirliini dndrmektedir. Klinik Deneyimler A. ocuklarda aile ii bireylerden kordon kan transplantasyon deneyimleri Allojenik kordon kan bankalarnn yeni kurulmaya baland ilk yllarda kordon kan transplantasyonlarnn ou aile ii bireylerin kordon kanlar kullanlarak ocuk hastalara uygulanmtr. Bu ilk veriler kordon kan transplantlarn gveilir ve etkin olup olmad konusunda ok nemli ilk bilgiler salamtr. Avrupa Kordon Kan Transplantasyon Kayt Sistemi (Eurocord)nin 2000 ylnda yapt deerlendirmeye gre aile ii bireylerden kordon kan kullanlarak toplam 138 ocua KKT uygulanmtr (9). Bunlarn 114 doku tipi tam uygun olup 24nde 1-3 antijen uygunsuzluu vardr. Bu hastalarda kullanlan hazrlama rejimleri yaa ve primer hastala bal olarak deiim gstermekle birlikte GVHH profilaksisi olarak genellikle sadece siklosporin (CsA) kullanlmtr. Median ya 5 yl (0-14 ya aral) olan bu hasta grubunun median izlem sresi 41 aydr. ki yllk yaam ans malinitelerde %46, aplastik anemilerde %76, hemoglobinopatilerde %100 (%35inde thalasemik geri dn), ve metabolik hastalklarda %79 olarak bulunmutur. Transplantasyon sonras ntrofil engraftman %83 4 olguda median 26 gnde (8-60 gn) gelimitir. Akut GVHH ( grade II) %20 ve kronik GVHH %6 hastada gelimitir. Bu hasta grubu iindeki ileri
128
evre lsemi hastalardaki en nemli mortalite nedenini relaps oluturmaktadr (18,19). ocuk hastalara doku tipi tam uygun kardelerden uygulanan kordon kan transplantasyonu (KKT) ile kemik ilii transplantasyonu (KT) sonular GVHH riski, hematopoietik engraftman zaman ve yaam anslar asndan karlatrmak iin Eurocord kordon kan transplantasyon kayt sistemi ile uluslararas kemik ilii transplantasyon kayt sisteminin verileri kullanlarak karlatrmal bir alma yaplmtr (18). Bu almada 1990-1997 yllar arasnda ocuk hastalara tam uygun kardelerden yaplan 113 KKT ile 2052 KT sonular karlatrlmtr. Bu almadaki KKT uygulanan hastalarn KT uygulanan hastalara gre daha kk yata (median 5 ve 8 yl, p<0.001), daha dk arlkta (median 17 ve 26 kg, p<0.001) olduu ve GVHH iin daha az sklkta MTX kullandklar (%28 ve %65, p<0.001) izlenmitir. Bu hastalara verilen median ekirdekli hcre miktar KKTlerde KTe gre ok daha dktr (0.47 x 108/kg ve 3.5 x 108/kg, p<0.001). Yaplan oklu deiken (multivaryasyon) analizlere gre KKT uygulanan hastalarda akut GVHH orannn (rlatif risk,0.41;P = 0.001) ve kronik GVHH orannn (rlatif risk, 0.35; P = 0.02) KTe gre daha dk olduu gsterilmitir. KKT uygulananlarda ilk 1 ay iindeki ntrofil engraftmann (rlatif risk, 0.40; p<0.001) ve trombosit engrafmannn (rlatif risk, 0.20; p<0.001) KTe gre daha geikmi olduu fakat genel (overall) yaam orannn her iki grupta benzer olduu (P = 0.43) grlmtr. zet olarak, bu en kapsaml almada tam uygun kardelerden uygulanan KKTlarnda GVHH riskinin KTe gre daha dk olduu, ntrofil ve trombosit engraftmannn daha ge olduu ve yaam oranlarnn ok benzer olduu gsterilip kordon kannn kemik iliine alternatif bir kk hcre kayna olarak kabul edilebilecei sonucuna varlmtr. B. ocukluk a akut lsemilerinde aile d kordon kan ile kemik ilii transplantlarnn karlatrlmas ocuk hastalara aile d kordon kan transplantasyon uygulamalarnn geni kapsaml ilk deerlendirmesi 2000 ylnda Avrupa Kordon Kan Transplantasyon Grubu olarak alan Eurocord tarafndan yaplmtr. Eurocord kaytlarna gre 2000 yl itibariyle aile d bireylerden kordon kan kullanlarak toplam 291 ocua KKT uygulanmtr (9). Bu hastalarn ounluunu akut lsemi hastalar (ALL=107 ve AML=50), doutan metabolizma hastalklar (n=61) ve kemik ilii yetmez-
likleri (n=28) oluturmaktadr. Donr ile doku tipi sadece 50 hastada tam uygun, %83 hastada ise 1-4 antijen uygunsuzdur. Median ya 5 yl (0.215 yl arasnda) olan bu hastalara verilen median ekirdekli hcre says 4.5 x 107/kg (0.6-36.0) olup hastalarn median izlem sresi 21 aydr (1-64 ay). Bu hastalarn KKT sonras hastalksz yaam oran maliyn hastalklarda %36, kemik ilii yetmezliklerinde %21 ve doutan metabolizma hastalklarnda %51dir. Ntrofil engraftman transplant sonras 60nc gnde olgularn %82sinde median 29 gnde (10-60 gn) gelimi ve akut GVHH ( grade II) insidans %39 bulunmutur. ocuk hastalarda kordon kan transplantasyonunun en sk uyguland hastalk gurubu olan akut lsemilerde aile d donrlerden (unrelated) uygulanan kordon kan ve kemik ilii transplantasyon sonularn karlatrmak amac ile ok merkezli, retrospektik bir alma yine Eurocord ile EBMT gruplar tarafndan ortak olarak yaplmtr (20). Bu almada akut lsemili toplam 541 ocua uygulanan 99 KKT, 180 T-hcre deplesyonu sonras kemik ilii transplantasyonu (T-KT) ve 262 KT sonular hasta, hastalk ve transplantasyona ait deikenler gz nne alnarak karlatrlmtr. Bu 3 grup arasnda doku uygunluu belirgin farkllk gstermektedir; doku tipi uygunsuzluu KKTlarn %92si, T-KTlerin %43 ve KTlerin ise sadece %18inde vardr. Risk faktrleri gz nne alnmadan bu 3 grup karlatrldnda 2-yllk hastalksz yaam KKT, T-KT ve KT gruplarnda sras ile %31, %37 ve %43 orannda bulunmutur. Ancak prognostik deikenlere gre hesaplandnda 3 grup arasnda hastalksz yaam asndan belirgin bir fark izlenmemitir. Tm deikenler gz nne alndnda KKTda KTe gre hematopoietik engraftmann daha ge olduu (HR=0.37; p<0.001), transplanta bal mortalitenin daha yksek olduu (HR=2.13; p<0.01) ve akut GVHHnn daha az olduu (HR=0.50; p<0.001) grlmtr. T-hcre deplesyonu uygulanm KT alclarnda ise deplesyon uygulanmam KT alclarna gre akut GVHHnn daha az (HR=0.25; p<0.0001) ve relaps riskinin ilk 100 gn iinde daha fazla (HR=1.96; p<0.02) olduu izlenmitir. Kronik GVH hastal T-KT ve KKT sonras daha az (p<0.0001 ve p<0.002) olarak gelimi ve mortalite genelde T-KT grubunda daha yksek oranda izlenmitir (p<0.07). zet olarak, prognostik deikenler gz nne alndnda bu 3 grubun uzun dnemde birbirlerine hibir stnl yoktur. Kordon kan transplantasyonu sonras engraftmandaki geikme ve transplanta bal mortalite orannda artma, KT sonras daha yksek oranda gelien
129
GVHH ile dengelenmektedir. Sonu olarak bu kapsaml alma, kordon kannn tam uygun kemik ilii bulunamayan akut lsemili ocuklar iin ok uygun bir kk hcre kaynan oluturacan gstermektedir. Bu almann destekledii, KKT sonras GVHH riskinin daha az olmasna karn lsemi hastalar iin artm bir relaps riskinin olmad bulgusu ileride daha fazla transplant says ile yaplacak karlatrmal almalar ile de desteklenirse kordon kannn immn sistemin immatr olmasna karn ierdii normal fonksiyona sahip NK hcreleri veya dier hcreler ile antilsemik etkiyi gsterbildii kantlanm olacaktr. Yukarda ayrntl olarak tartlan alma ile e zamanl olarak yaplan bir baka almada da aile d bireylerden yaplan tam uygun kemik ilii transplantasyonlar ile 0-3 antijen uygunsuz kordon kan transplantasyonlar uygunift (matched-pair) analizi yaplarak karlatrlm ve ocuk hastalar iin uygun bir seenek olduu sonucuna varlmtr (21). ok yakn bir zaman iinde ocuk akut lsemili hastalarda aile d donrlerden uygulanan KKT ile KT sonularn karlatran ok geni kapsaml bir baka alma daha yaynlanmtr (22). Bu almada Amerika Birleik Devletlerinde unrelated kordon kan alm olan toplam 503 akut lsemili ocuk hasta (HLA-A, -B ve -DRB antijenleri asndan 35i tam uygun, 201i bir antijen ve 267si iki antijen uygunsuz) ile unrelated kemik ilii alm 282 akut lsemili ocuk hastann (HLA-A, -B, -C ve DRB antijenleri asndan 116s tam uygun ve 166s bir veya iki antijen uygunsuz) karlatrlmas yaplmtr. Sonu olarak yaplan bu almada 5 yllk lsemisiz yaam oranlar tam uygun K iin %38, ksmi uygun K iin %37, tam uygun kordon kan (KK) iin %60, dk ve yksek hcre says olan bir antijen uygunsuz KK iin sras ile %36 ve %45 ve iki antijen uygunsuz KK iin %33 olarak bulunmutur (22). Tm hastalar hastalksz yaam oranlar dnda engraftman, GVHD ve TRM asndan da deerlendirildiinde aile d donrlerden elde edilen kordon kannn en az kemik ilii kadar etkin olduu ve hatta hcre says ile HLA uygunluu yeterli olduunda unrelated kemik iliine gre daha stn olduunu desteklemektedir. C. Erikin akut lsemilerinde aile d kordon kan ile kemik ilii transplantlarnn karlatrmas Erikin hastalara kordon kan transplantasyonu uygulamasnn uygun olup olmadnn kapsaml olarak ilk deerlendirilmesi Eurocord tarafndan 2000 ylna kadar aile d bireylerden kordon kan
transplantasyonu uygulanm 108 erikin hasta zerinden yaplmtr(9). Bu almada hastalarn median ya 26 yl (15-53 yl) ve median arl 60 kg (35-110 kg) olup hastalara median 1.7 x 107/kg (0.2-6.0) ekirdekli hcre verilmi ve median 20 ay (0.6-60 ay) takip edilmitir. Bu hastalarn 32si ALL, 23 AML, 37si KML, 12si MDS ve 4 nonHodgkin lenfoma tans ile izlenmekte ve KKTu ncesi 20sine otolog KT uygulanm fakat baarsz olmutur. Sadece 6 hastaya doku tipi tam uygun kordon kan verilmitir, dierleri 1-3 antijen uygunsuzdur. Bir yllk yaam oran, tm hastalar iin %27 olup kronik faz KML ve 1-2nci tam remisyondaki akut lsemi hastalar iin %39 ve ileri evredekiler iin %17dir. Ntrofil engraftman transplant sonras ilk 60 gnde olgularn %81inde median 32 gnde (13-60 gn) gereklemitir. Verilen ekirdekli hcre saysnn 1.7 x 107/kgdan daha fazla olmas ntrofil engraftmann ok olumlu olarak etkilemitir (p = 0.01). Akut GVHH ( grade II) insidans %38 olarak bulunmutur ve en sk lm nedenlerini enfeksiyon ve GVHH oluturmutur. Relaps oran dk olmakla birlikte izlem sresi ok ksadr. Bu deerlendirme sonucunda kordon kannn doku tipi tam uygun kemik ilii donr olmayan erikin hastalar iin de uygun bir seenek oluturduu ancak baars asndan hcre saysnn ok nemli olduu sonucuna varlmtr. Bilimsel adan ok nemli olan bu saptamadan sonra kordon kan zellikle akut lsemi hastalarnda olmak zere erikinler iin daha sk olarak kullanlmaya balanmtr. Erikin akut lsemili hastalarda uygulanan kordon kan transplantlarnn sonularn daha salkl deerlendirebilmek amac ile bu hasta grubunda kordon kan ile kemik ilii transplantasyon sonular e zamanl olarak hem Avrupada hem de Amerika Birleik Devletlerinde yaplan ok merkezli almalarda karlatrlmtr (23,24). Bu ok merkezli aratrmalardan Avrupada yaplan almada aile d donrlerden kordon kan alm 98 (sadece %6s HLA tam uygun) ve kemik ilii alm 584 (hepsi HLA tam uygun) akut lsemili erikin hasta karlatrlmtr. Sonu olarak her iki kk hcre kayna arasnda hastalksz yaam, engraftman oran, akut ve kronik GVHD ve transplantasyona bal mortaliteler asndan anlaml bir farkllk grlmemitir (23). Benzer zamanda ve benzer tarzda Amerika Birleik Devletlerinde yaplan ok merkezli almada ise lsemili erikin hastalardan aile d donrlerden kordon kan alan 150 hasta (hibiri HLA tam uygun deil ve 34 bir 116s iki antijen uygunsuz) ile kemik ilii alan
130
450 hasta (367si HLA tam, 83 ksmi uygun) karlatrlmtr. Bu almada da her iki farkl kk hcre kayna arasnda anlaml bir olmamasne karn en iyi sonular doku tipi tam uygun kemik ilii hastalarnda elde edilmitir (24). ok merkezli ve olduka kapsaml bu iki almann sonucunda kordon kannn erikin hastalar iin doku tipi tam uygun kemik ilii donr bulunmad zaman uygun bir seenek olduuna karar verilmitir. Ayrca ok yakn bir zamanda Japonyada yaplan tek bir merkezli bir almada lsemi tans ile aile d donrlerden kordon kan transplant uygulanan 100 erikin hasta ile aile ii (related) donrlerden kemik ilii (n=55) veya periferik kan (n=16) kk hcre transplant uygulanan toplam 71 hasta karlatrlmtr (25). Bu almada unrelated kordon kan ile related K veya PKKH transplantlar karlatrldnda hastalksz yaam, relaps ve transplanta bal mortalite oranlar sras ile u ekilde bulunmutur: %70e karn %60, %17e karn %26 ve %9a karn %13 (25). Bu sonular aile dndan kordon kan transplantnn aile iinden K veya PKKH transplantlarna bile alternatif olabileceini n grmektedir. zellikle erikin hastalar iin olmakla birlikte tm kordon kan transplantlarnn baars asndan kordon kan ile alcya verilen hcre saysnn ok byk nemi olduu gsterilmitir. Bu nedenle hcre saysnn erikinlerde KKT endikasyonlar asndan snrlandrc olmasna zm olarak kordon kan kk hcrelerinin ex vivo ekpansiyonu ve ayrca ift nite kordon kannn birlikte kullanlmas gndeme gelmitir. Aada bu konular ksaca tartlacaktr. Kordon Kannn Ex Vivo Ekspansiyonu Kordon kannda snrl miktarda kk hcrenin bulunmas bu nemli kk hcre kaynann erikinler iin kullanmn snrlamaktadr (9,26). Ayrca ocuk hastalarda kullanldnda bile ntrofil ve trombosit engraftman kemik ilii transplantasyonuna gre daha ge olmaktadr (18-21). Kordon kan kk hcrelerinin ex vivo ekspansiyonu ile bu glklerin stesinden gelinmesi ve erikin hastalar iin de daha rahat kullanlabilirlii hedeflenmektedir. Teorik olarak hastaya kordon kan ile verilecek kk hcre ve progenitr hcrelerin saysnn in vitro ortamda arttrlmas ile hematopoietik engraftman hzlandrlabilir, enfeksiyon riski azaltlabilir ve erikin hastalar iin daha gvenle kullanlabilir. Bu nedenlerle balatlm preklinik almalarda kordon kanndaki kk hcrelerin ex
vivo olarak ekspansiyonunun salanabildii gsterilmi ve bunun klinik adan nemi sorgulanmaya balanmtr (27). Gnmzde kordon kan hcrelerinin ex vivo ekspansiyonun klinik nemini aratrmak iin yaplm olan toplam 3 almann n bulgular yaynlanmtr (28-30). Bu almalarn en kapsamls olan Kurtzberg ve arkadalarnn yapt almada toplam 28 hastaya myeloablatif tedaviden sonra kordon kannn yars herhangi bir ilem uygulanmadan verilirken dier yars PIXY, Flt-3L ve EPO gibi byme faktrleri ile toplam 12 gn ex vivo ekspansiyon uygulandktan sonra verilmitir. Sonu olarak ex vivo ekspansiyon uygulanm kordon kannn iyi tolere edildii fakat myeloid, eritroid ve trombosit engraftman asndan tarihsel kontrollere gre belirgin bir farkn olmad bulunmutur (28). Sadece bir almada ex vivo ekspansiyonun trombosit engraftmann biraz hzlandrdn destekler bulgular elde edilmitir (29). Sonu olarak gnmzde kordon kannn ex vivo ekspansiyonunun klinik olarak olumlu etkilerinin olduunu destekler hibir inandrc veri yoktur (31). Zaman iinde bu alanlarda ilerlemelerin olmas kuvvetle beklenmekle birlikte gnmzde kordon kannn toplanmas, volm azaltlmas, dondurulup saklanmas ve zlerek verilmesinde kullanlan tekniklerin, kordon kannda en fazla hcre elde etmeyi salyacak ekilde gelitirilmesinin pratik anlamda ok nemi vardr. Birden Fazla Kordon Kannn Birlikte Kullanm Kordon kan transplantasyonunuda hematopoietik kk hcre saysn arttrmann bir yolu birden fazla kordon kann bir arada kullanmaktr. Bu yaklam ilk olarak 1972 ylnda denenmi ve akut lenfoblastik lsemili bir hastaya 8 farkl kordon kan bir arada verilmitir (32). Bu uygulama sonrasnda sadece bir kordon kan ile engraftman salanabilmi fakat kalc olmayp ksa srede rejeksiyon gelimitir. Daha sonra hematolojik malinitesi veya solid tmr olan 7 hastaya 2 ila 12 kordon kan bir arada verilmitir (33). Bu almalar ile e zamanl olarak oklu kordon kan transplantasyonunda hayvan deneyleri de gerekletirilmi ve sonu olarak birden fazla kordon kan nitesinin bir arada kullanlmas ile yaplan transplantasyonlardan sonra farelerde daha yksek oranda baar saland ve koyunlarda ise uzun dnemde sadece bir kordon kannn dierlerine baskn olarak engraftman salad gsterilmitir. (33).
131
Yakn zaman iinde, hematolojik hastalarda birden fazla kordon kann bir arada kullanarak yaplan transplantasyonlarla ilgili olarak en kapsaml faz I/II klinik aratrmann sonular Barker ve arkadalar tarafndan yaynlanmtr (34). Bu almada yalar 13 ila 53 arasnda olan toplam 23 yksek risk hastaya myeloablatif hazrlama rejimi sonrasnda doku tipi ksmen uygun olan 2 farkl nite kordon kan bir arada verilmitir. Bu hastalarn %25inde ksa dnemde her iki kordon kan hcreleri ile engraftman salanm olmasna karn tm hastalarda +100. gnde sadece bir kordon kan hcrelerinin engraftmannn devam ettii gsterilmitir. Bu hastalarda GVHH oran daha yksek olmamakla birlikte engraftman orannn daha yksek olduu ve transplanta bal mortalitenin de daha dk olduu gsterilmitir. Uzun sreli engraftman salayan kordon kan nitesindeki CD 34+ hcre saysnn verilen ve kalc engraftman salayamayan dier kordon kan nitesine gre daha fazla olmasna dayanarak dier nitenin engraftmannn ksa sreli olmasnn nedeninin GVH reaksiyonu olduu dnlmektedir. Yakn zamanda yaynlanm dier bir almada azaltlm doz hazrlama rejimi (reduced intensity) sonras iki farkl donrden iki nite kordon kannn yaklak 4 saat farkla verilmesini erikin hastalarn iyi tolere ettii ve transplanta bal mortalitenin %14 gibi olduka dk olduu, 1-yl hastalksz yaamn %67 olduu gsterilmitir (35) Bu almada ayrca miks kimerizm olan olgularda daha sk kronik GVH hastal gelimitir. Gnmzde zellikle erikin hastalarda 2 farkl nite kordon kannn bir arada kullanlmas ile transplantasyonun baarsnn daha da arttrlabileceini kesin olarak kantlanmam da olsa olduka umut vericidir. KAYNAKLAR
1. Urbano-Ispizua A, Schmitz N, de Witte T, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 639-646. 2. etin M, Ertem M. ocukluk a hastalklarnda kemik ilii transplantasyonu endikasyonlar. Katk 2002; 23: 540-550. 3. Knudtzon S. In vitro growth of granulocyte colonies from circulating cells in human cord blood. Blood 1974; 43:357-61. 4. Gabutti V, Foa R, Mussa F, Aglietta M. Behavior of human hematopoietic stem cells in cord and neonatal blood. Haematologica 1975; 4:60-8.
5. Wagner JE, Kurtzberg J. Allogeneic umbilical cord blood transplantation. In: Broxmeyer HE, ed. Cellular Characteristics of Cord Blood Transplantation. AABB Press Bethesda, Maryland 1998:113-145. 6. Broxmeyer HE, Douglas GW, Hangoc C, et al. Human umbilical cord blood as a source of transplantable hematopoietic stem/progenitor cells. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86:3828-32. 7. Broxmeyer HE. The past, present, and future of cord blood transplantation. In: Broxmeyer HE, ed. Cellular Characteristics of Cord Blood Transplantation. AABB Press Bethesda, Maryland 1998:1-9. 8. Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconis anemia by means of umbilical cord-blood from HLH-identical sibling. N Eng J Med 1989; 321: 1174-8. 9. Gluckman E. Current status of umbilical cord-blood hematopoietic stem cell transplantation. Experiment Hematol 2000; 28: 1197-1205. 10. Wagner JE, Broxmeyer HE, Byrd RL, et al. Transplantation of umbilical cord-blood after myeloablative therapy: analysis of engraftment. Blood 1992; 79: 1874-81. 11. Vilmer E, Sterkers G, Rahimy C, et al. HLA-mismatched cord blood transplantation in a patient with advanced leukemia. Transplantation 1992; 53: 1155-7. 12. Wagner JE, Kernan NA, Steinbuch M, et al. Allogeneic sibling umbilical cord-blood transplantation in children with malignant and non-malignant disease. Lancet 1995; 346: 214-9. 13. Kurtzberg J, Laughlin M, Graham M, et al. Placental blood as a source of hematopoietic stemm cells for transplantation into unrelated recipients. N Eng J Med 1996; 335: 157-66. 14. Kamani N, Spellman S, Hurley CK, et al. State of art review: HLA atching ad outcome of unrelated donor umbrical cord blood tranplants. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14:1-6. 15. Noort WA, Falkenburg JHF. Hematopoietic content of cord blood. In: Cohen SBA, Gluckman E, Madrigal A, et al. (eds) Cord blood characterisrics: role in stem cell transplantation. 2000; London: Martin Dunitz, pp:13-37. 16. Garderet L, Dulphy N, Douay C, et al. The umbilical cord-blood T-cell repertoire: characteristics of a polyclonal and nave but completely formed repertoire. Blood 1998; 91: 340-6. 17. De La Sella V, Gluckman E, Bruley-Rosset M. Graft versus host disease and graft versus leukemia effect in mice grafted with newborn blood. Blood 1998; 92: 3968-73. 18. Rocha V, Wagner JE, Sebocinski KA, et al. Graftversus-host disease in children who have received a cord-blood or bone marrow transplant from an HLA-identical sibling. N Eng J Med 2000; 342: 1846-54. 19. Gluckman E, Rocha V, Boyer Chammard A, et al. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors. N Eng J Med 1997; 337: 373-9.
132
20. Rocha V, Cornish J, Sievers EL, et al. Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia. Blood 2001; 97: 2962-71. 21. Barker JN, Davies SM, DeFor T, et al. Survival after transplantation of unrelated donor umbilical cord blood is comparable to that of human leukocyte antigen-matched unrelated donor bone marrow: result of a matched-pair analysis. Blood 2001; 97: 2957-61. 22. Eapen M, Rubinstein P, Zhang M, et al. Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukemia: a comparison study. Lancet 2007; 369:194754. 23. Rocha V, Labopin M, Sanz G, et al. Transplant of umbilical-cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with leukemia. N Eng J Med 2004; 351:2276-85. 24. Laughlin MJ, Eapen M, Rubinstein P, et al. Outcome after transplantation of cord blood or bone marrow from unrelated donors in adults with leukemia. N Eng J Med 2004; 351:2265-75. 25. Takahashi S, Ooi J, Tomonari A, et al. Comparative single-institute analysis of cord blood transplantation from unrelated donors with bone marrow or peripheral blood stem cell transplants from related donors in adult patients with hematologic malignancies after myeloablative conditioning regimen. Blood 2007; 109:1322-30. 26. Sanz GF, Saavedra S, Planelles D, et al. Standarized, unrelated donor cord blood transplantation in adults with hematological malignancies. Blood 2001; 98: 2332-38.
27. Denning-Kendall PA, Nicol A, Horsley H, et al. Is in vitro expansion of human cord blood cells clinically relevant? Bone Marrow Transplant 1998; 21: 22532. 28. Kurtzberg J, Jaroscak J, Martin pPL, et al. Augmentation of umbilical cord blood transplantation with ex vivo expanded cells, a phase I trial using the replicell system. Blood 1999; 94(suppl 1): 571a. 29. Shpall EJ, Quinones R, Jones R, et al. Transplantation of adult and pediatric cancer patients with cord blood progenitors expanded ex vivo. Blood 1999; 94 (suppl 1): 712a. 30. Stiff P, Pecora A, Parthasarathy M, et al. Umbilical cord blood transplants in adults using a combination of unexpanded and ex vivo expanded cells: preliminary clinical observations. Blood 1998; 92: 646a. 31. Devine SM, Lazarus HM, Emerson SG. Clinical application of hematopoietik progenitor cell expansion: current status and future prospects. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 241-52. 32. Ende M, Ende N. Hematapoietic transplantation by means of fetal (cord) blood: A new method. Virginia Med J 1972; 99: 276-280. 33. Broxmeyer HE, editor. Cord blood: biology, immunology, banking and clinical transplantation. Bethesda, MD: AABB Press; 2004. 34. Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, et al. Transplantation of 2 partially HLA-matched umbilical cord blood units to enhance engraftment in adults with hematological malignancy. Blood 2005; 105: 13431347. 35. Ballen K, Spitzer TR, Yeap BY, et al. Double unrelated reduced-intensity umbilical cord blood transplantation in adults. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13:82-9.
133
Kk Hcre Nakilleri ve Geri demeler

Mutlu Arat
Ankara niversitesi Tp Fakltesi, Hematoloji Bilim Dal, Ankara
aliyet hesaplamasnn kapsam olduka genitir. Bu hesaplamalar sadece hekimler ve geri deme kurumlar tarafndan deil, ilgili uzmanlk dernekleri temsilcileri, profesyonel salk ekonomisti, geri deme uzman ve transplant hekimleri ve yetkili resmi kurulularn da katlm ile oluan bir ekibin yapabilecei karmak, zahmetli ve uzun bir sretir. Yurtd maliyetlerin lkemize tpa tp adapte edilmesi de doru bir uygulama olmamasna ramen mutlaka dikkate alnmaldr. Deiik salk iletmelerinin faturalarn yan yana koyup toplayp kararak bir rasyonel sonuca varlmas rasyonel ve ada bir yaklam deildir.
uygulamadan kalkm olan bir deme kapsamndayd. Merkezler her trl BUT Ek8 de kaytl laboratuar, radyoloji, hastanecilik vb. hizmetleri buradaki kodlar karl faturalandryorlar ve paralarn alyorlard. BUT Ek8 nakil ilgili kalemler aada izlenebilir; Tablodan da anlalaca gini nakil ilemi sadece 296,7 TL olup hekimlerin karar aamasndan, plan, ayaktan ve yatarak takip, komplikasyonlar ile mcadele vb. hibir hizmet kalemi bedellendirilmemitir. Paket fiyata geilerek yukarda vurguladm handikaplarn nne geileceinin rahatlkla ngrlebilir. Peki neden BUT 2007 ile birlikte ortaya kan gelimeler bizleri tatmin etmemitir. Bu nedenlerden bazlar aada sralanmaktadr; 1. Transplant maliyetini etkileyecek faktrler gzard edilmektedir, Bu faktrler nelerdir; a. Verici zellikleri: Karde mi veya akraba verici mi? Yoksa akraba d m? kan pakette bu belirtilmemitir.
Yrrlkte olan BUT 2007 paket fiyatlar aada grlebilir. niversite hastaneleri ile eitim ve aratrma hastanelerinde sadece yannda (*) iareti olan paket ilemler uygulanacak ve faturalandrmada bu listede yer alan bu fiyatlara %10 ilave edilecektir. nceden nasld? nceden merkezler her hangi bir paket kapsamnda almyorlard. Fee for service olarak nitelendirilen ve uzun yllardan beri lkemizde uygulanan ve gelimi lkelerde oktan Tablo 1. BUT 2007 Transplant paket tanmlar
2343 Kemik lii Nakilleri
Kemik ilii paket fiyatlarna, donr tarama cretleri dnda her trl tetkik, tahlil, ilem, kan ve kan bileenleri, tbbi malzeme ve ila creti dahildir. Paket fiyat, nakil ncesi 15 gn ve nakil sonras 60 gn kapsar. 15.000,00
2344
P704951 Yurt ii kemik ilii bankalarndan kemik ilii temini Vericinin ileri testleri, salk kontrol masraflar, kemik iliinin toplanmas, saklanmas, alnan kemik iliinin yine Trkiyedeki bir nakil merkezine gtrlmesi ve gerektiinde vericinin yada kemik iliinin tanmas iin grevlendirilen kuryenin ulam ve konaklamas dahil P704970 Hematopoietik hcre nakli, allojeneik P704980 Hematopoietik hcre nakli, otolog
2345 2346
(*) 55.000,00 (*) 40.000,00
134
Tablo 2. BUT 2007 Ek8 hematopoietik hcre nakli ilgili kalemler ve bedelleri
Sra No 11 3228 3231 3232 3233 3240 3245 3246 704.810 704.820 704.890 704.940 704.941 KOD 510.100 704.780 lem Steril oda (kemik ilii nakli iin) Steril nitede bakm hizmeti (gnlk) Aferez lemleri Aferez, donr trombosit aferezi (1 seans) Aferez, donr granlosit aferezi (1 seans) Aferez, Stem hcre toplanmas ( 1 seans) Aferez, Fotoferezis (1 seans) Ekstrakorpereal Fotoferez Tedavisi (1 seans) lem kiti, fistl inesi, uvadex, UV-A lambalar, izotonik serum, heparin, eriim katateri ve her trl tbbi- teknik ilemler dahildir. Aferez ilemleri malzeme hari fiyatlandrlmtr 59,40 59,40 89,00 89,00 2.100,00 Aklamalar Yemek, yatak, hasta vizit hizmetlerini kapsar Birim Fiyat (YTL) 119,00 59,40
3247 3248 3249 3250 3251 3252 3253 3254 3255 3256 3257 3258 3259 3260 3261 3262 3263 3264 3265 704.950 704.960 704.970 704.980 704.990 705.000 705.010 705.020 705.030 705.040 705.050 705.060 705.070 705.080 705.090 705.100 705.110 705.120
Kemik lii Nakilleri Ameliyathanede genel anestezi altnda allojeneik kemik ilii alnmas Hematopoietik kk hcre ayrm Hematopoietik hcre nakli, allojeneik Hematopoietik hcre nakli, otolog Kemik ilii nakli amal hematopoetik kk hcre pozitif seleksiyonu Kemik ilii nakli amal kullanlmak zere hematopoetik kk hcrelerin kanser hcrelerinden artlmas Kemik ilii nakli-operasyon aamas Kemik ilii rnnden eritrosit deplesyonu Kordon kanndan kk hcre nakli Kk hcre dondurulmas Kk hcre dondurulmas programl Kk hcre saklanmas (kord kanna uygulanmaz) Kk hcre infzyonu Kk hcre mobilizasyonu Yurt ii doku veri bankalarnca uluslararas doku veri bankalarnda akraba olmayan kemik ilii verici taramas Yurt ii doku veri bankalarnca uluslararas doku veri bankalarnda akraba olmayan kemik ilii verici taramas Yurt ii doku veri bankalarnca yurt iindeki doku veri bankalarnda akraba olmayan kemik ilii verici taramas Yurt ii doku veri bankalarnca yurt iindeki doku veri bankalarnda akraba olmayan kemik ilii verici taramas (1. Aama) Adres serolojik yntem doku tipi dorulama ve onay alma dahil her donr iin ayr (1. Aama) Adres serolojik yntem doku tipi dorulama ve onay alma dahil her donr iin ayr 100 mlye kadar, malzeme hari 100 mlye kadar, malzeme hari en fazla ay sreyle, hasta bana gnlk (CD 34 pozitif) 296,70 59,40 296,70 296,70 74,20 118,70 296,70 59,40 296,70 118,70 152,60 6,00 44,50 74,20 11,90 189,90 11,90 189,90
b. Alc zellikleri: Komorbid problemi var m? ocuk mu? Erikin mi? Yal m? >55 c. Hastalk Tans: Akut lsemi mi yoksa dier mi? Tan kullanlacak rejimi de deitirmektedir d. Hastaln durumu: Tedaviye direnli mi?, Duyarl m? Direnli olgularda maliyet kanlmaz yksek olacaktr. Gncel paket bedeli ile merkezler bu tr olgulara nakil yapmaktan kanacaktr. Planl ikili l nakil programnn paras m? O ekilde paket nasl hesaplanacaktr? e. Nakil says: 1. nakil mi? Nakil sonras ilerleyen hastalk m?? f. Transplant tipi, hazrlk rejimi: ablatif (standart), ablatif olmayan (indirgenmi younlukta, non-ablatif vb.) masraflar deitirecektir
g. Kk hcre kayna: perfierik kk hcre, kemik ilii, kordon kan, eldeleri ve masraflar deikendir!!! h. lk 60 gnlk takip: Komplikasyonlarn tanm: Rejime bal toksisite, akut GVHH, VOD vb. tanmlanmamtr, hastalarn %25-35 i transplant ilk 100 gnde yuun bakma devredilebilir. Bu konular paket kapsamnda grlmedii gibi bu tanlar uyan hi bir ICD kodu da yoktur. Hastalrn molekler, kimerik takipleri, donr lenfosit infzyonu ilemleri paket kapsamndadr, re-infzyon, add-back 2. nakil gibi durumlar kapsamda detaylandrlmamtr. Hastalarn ne zaman kapsam dna kacaklar ayrntlar belirtilmemitir.
135
2- Maliyet hesaplar: a. Tetkikler (Lab, radyoloji, vb.) : -15 den balyor, alc verici hazrlklar, viral deerlendirmeler, HLA konfirmasyonlar, pretx konslar pakete sokulmaya allm b. la: Hazrlk rejimleri, 2 de belirttiim konulara gre deikenlik gsterecektir. lkemizde halen parenteral melfalan, BCNU (karmustin), tiyotepa bulunmuyor ve yurtdndan ithal ediliyor. Paket kapsamnda niversite eczanelerinin bu ilalar temin edip kullanmas gerekiyor. Mevzuat olarak getirtse dahi (olana yok, TEB ile anlama yaplmas gerekli) satma ans yok, nk lke kodeksinde olmad iin satlamyor fiyat yok. Sonu: niversite dner sermayaleri fiyatlandramadklar ilac alamyacaklardr. Anti timosit globulin (sadece Fresenius ATG bulunabiliyor, Thymo- ve Lymphoglobulin bekleniyor) ncelikle Akrabad nakil hazrlk rejimlerinde in vivo T hcre azaltm iin, edinsel aplastik anemi ve Fankonide hazrlk rejiminin standart paras olarak ve steroide refrakter GVHHde en nemli silah olarak kullanlyor. Tedavi maliyeti bedeli bir paketin yarsna ulaabilir hatta aabilir. Dier nemli bir problemde endikasyonlarnda yok denildii iin TCSBden izin alnarak (1 ayda) acil durumlarda kullanlabilmesi. Akut GVHH de infliksimab, dier T kart antikorlar, mikofenolat mofetil, sirolimus da solid organ tx. iin ruhsatl fakat kemik ilii nakli iin ruhsat bulunmayan ilalar. Transplant hekimleri mevzuat havuzunda bu ekilde her hasta iin ura vermek ve bireysel izin almak zorunda. c. Malzeme: Kemik ilii toplama kitinden, periferik kk hcre toplama setine kadar deikenlik gsteriyor, ounluk lkemizde mevcut. d. nsan gc, hizmet: i. Hekimler: Byle bir kalem hematoloji iin yok. Ama cerrah ve invazif i hastalklar bilimleri iin fazlas ile mevcut. Neden transplant hazrlk, transplant program kapsamnda deerlendirme, rejim planlama, peritransplant takip ve post transplant takip ayr olarak bedellendirilmiyor. Hepimiz bu iler iin saatler harcyoruz gnlerce kafa yoruyor, okuyor yazyor ve hastamz iin en iyisine karar veriyoruz. Bir transplant hekimi 5 yllk i hastalklar, takiben 3 yllk hematoloji yan dal ve peinden en az 1 senelik, toplam 10 seneye yakn bir eitim ve deneyimi gerektiriyor. Peki bedeli ne?? Neden tm dnya da (Bkz. ASH web sayfas geri demeler) her kalemin bedeli varken bu kognitif yetenek gerektiren alanlarda bir
geri deme yok. Kognitif bilimlerinde bu kalemlerine zgn deme yaplmaldr. Aksi takdirde bu bilimdalnda deil transplant hekimi, kemoterapi verecek bir hematolog dahi bulunamayacak hale geleceiz!!! ii. Yardmc salk personeli: Artk devletten hemire ve hasta bakc bulmak ok zor, ou szlemeli ve sayca yetersiz, paralar dner sermayeden karlanyor. En az her 3 hastaya 1 hemire ve 2 hastaya 1 hasta bakc gerekli. Sosyal hizmet uzman, psikolog, diyet uzman, fizyoterapist her byk transplant merkezinde bulunmas gereken geler. Gncel durumda hi bir merkez bu kiileri altramyor. iii. Ambulans vb. hasta zgn hizmetler?
e. Merkezin idamesi: Elektrik, su, snma, hastanecilik (temizlik, gvenlik, yemek) bu hizmetlerin hepsi dner sermayeden salanan gelirler ile zel irketlerce veriliyor, devlet katks yok, bu masraf kalemleri nasl karlanacaktr? f. Amortisman: HEPA filtre, kaplar, kullanlan zel montrler, bakm servis cretleri, deime masraflar, tamir ve yenilenmeleri, vb. bu masraflar gzard ediliyor ama KHN ynergesinde bulunmas art kouluyor. Hem zararna alan negatif balans olan bir KT nitesi hem de srekli masraf gerektiriyor, gncel hastanecelikte bu durumu yneticilere kabul ettirmek olduka zor. Ne nerilebilir; Genel Tanmlar ve Fiyatlar: OTO: *Otolog kk hcre desteinde yksek doz kemoterapi (tekli): 40.000 YTL. Nakilden en az 90 gn sonra ikinci bir ardk nakil iin OTO paket demesi yaplabilir. ALLO-A*Allojeneik Hematopoietik Kk Hcre Nakli (Akraba: Kardeler, birinci ve ikinci dereceden akrabalar): 120.000 YTL ALLO-AD*Allojeneik Hematopoietik Kk Hcre Nakli (Akrabad, her trl kan ba olmayan vericiden): 150.000 YTL (yurt dndan kk hcre satn alnmas ve getirtilmesi masraflar hari) ALLO-KK *Allojeneik Kordon Kan (gbek kordonu bankalarndan alnan) Nakli: 170.000 YTL (yurt dndan kk hcre satn alnmas ve getirtilmesi masraflar hari).
136
3248 3249 3250 3251 3254 3256 3260 3261
704.950 704.960 704.970 704.980 705.010 705.030 705.070 705.080
Ameliyathanede genel anestezi altnda otolog veya allojeneik amal kemik ilii toplanmas Hematopoietik kk hcre ayrm Hematopoietik hcre nakli, allojeneik Hematopoietik hcre nakli, otology Kemik ilii nakli-operasyon aamas Kordon kanndan kk hcre nakli Kk hcre infzyonu Kk hcre mobilizasyonu
Yat, lab, set, ila, malzeme ve anestezi dahil Paket olarak her ey dahil Ek 9a) konmaldr. KALDIRIILACAK KALDIRILACAK KALDIRILACAK KALDIRILACAK KALDIRILACAK KALDIRILACAK KALDIRILACAK
2.500 59,40 296,70 296,70 296,70 296,70 44,50 74,20
ALLO-HP *Haploidentik (HLA doku grubu yar yarya benzer olan vericiden) Hematopoietik Kk Hcre Nakli: :170.000 YTL OTO-M *Otolog Kk Hcre Mobilizasyonu, Toplanmas ve Saklanmas: 10.000 YTL (Paket ila ve malzeme, toplama, dondurma, saklama, zme ve infzyon da olmak zere her ey dahil, ayn ay iinde birden fazla tahakkuk edilemez. Bir otolog nakil iin yeterli hcre toplanamayan olgular paket kapsamna alnmaz hizmet bana faturalandrlr) DLI *Donr Lenfosit nfzyonu: 10.000 YTL (Her seans ayr faturalandrlr, toplama, malzeme, ila dahil, paket) (Hastalk relapsnda verilen kemoterapi ve yaplan hizmetler pakete dahil deildir) ALLO-P **Allo Transplant Hastas Polk Hizmeti sadece hizmet bedeli olarak, 45. gnden sonra tahakkuk edilebilir, ay iinde 4 den fazla tahakkuk edilemez): 100 YTL. Aklama: Bu bir paket kalemi deildir ve EK8 de tanmlanmas gereklidir. EK 8de tanmlanm olan K nakilleri kapsamnda deiiklik yaplmaldr; Allo-n Hazrlk: Alc verici ilemleri hizmet bana deme kapsamnda olacaktr. Paket Kapsam: -15 den +45 e kadar her trl tetkik, ila, malzeme, kan rn, radyolojik inceleme, radyoterapi ve hizmeti ierir Vericiden kk hcre toplanmasn ierir (ilem ncesi -15 den nce toplananlarn masraflar da pakete dahil edilecek ve ayr faturalandrlmayacaktr) Verici ve alc doku gruplarnn dorulama analizini iermez Yurt ii ve d Verici Bankalarnn Kk Hcre Bulma ve kk hcrelerin getirtilmesi masraflarn iermez ** Allo transplant alclar tanlar ne olursa olsun poliklinikte hizmet bana deme kap-
samnda olacaklardr (malin olmayan: aplastik anemi, Fankoni anemisi, talasemiler, orak hcreli anemi, kaltsal depo hastalklar vb. durumlar) Otolog Transplantta OTO-H OTO paketine dahil deildir. Kurumlarn paket kapsamndaki ilemleri hastane dndan (baka merkezden) salamalar halinde ortaya kan bedel transplant merkezinin paket kapsamndan dlr ve ilgili merkeze SGK tarafndan fatura karl denir. Paket Kapsam Dna klacak Durumlar: Engrafman gereklemeden + 15 gnden nce aplazide (pansitopeni) kaybedilen olgularda paketin yars denir, engrafman sonras gelien komplikasyonlara sekonder kaybedilen olgularda paket demesi yaplr. Paket kapsamna kldktan sonra transplant alclar tanlar ne olursa olsun hizmet ba deme kapsamna girerler. Hastann uzam (48 saat) youn bakm destei (Hemodiyaliz, hemofiltrasyon, mekanik ventilasyon, dolam destei ve invazif monitorizasyon gereksinimi) almasna neden olabilecek durumlarda %10 paket bedeline eklenir; nfeksiyon, sepsis, yaygn damar ii phtlama (DK) Rejime bal 3. ve 4. derece ekstramedller toksisite (NCIC ye gre) (nro-mskler, gastrointestinal, renal, hepatik) ye sekonder leri derece karacierin veno oklzif hastalna sekonder Erken pulmoner komplikasyonlara sekonder Akut graft vs host hastal: leri evre (klinik ve patolojik olarak kantlanm, Evre 3 veya 4), kortikosteroid tedavisine yantsz (direnli) olgular la Temini: Paket kapsamndaki hazrlk rejimi d ilalar hastane eczanelerince mevzuata uygun olarak temin edilecekler ve pakete dahil
137
Allojeneik Transplantasyon
Hastaya Allo HHT Konsey Karar Alnr ALLO-A (karde verici var) -15 den +45 e kadar her trl tetkik, ila, malzeme, kan rn, radyolojik inceleme, radyoterapi ve hizmeti ierir Vericiden kk hcre toplanmasn ierir (ilem ncesi -15 den nce toplananlarn masraflar da pakete dahil edilecek ve ayr faturaland rlmayacaktr) Yurt ii ve d Verici Bankalarnn Kk Hcre Bulma ve kk hcrelerin getirtilmesi masraflarn iermez
Verici Taranr. Karde veya Akraba Verici Var.
TAKP, hizmet bana deme. ALLO-P poliklinik hekim hizmet bedeli
Akraba verici yok. Akraba d verici Var. Paket kapsam dnda alc ve verici hazrlklar ayaktan veya yatarak yaplr.
-15 den + 45. gne kadar paket kapsam
t, zaman
ALLO-AD (akrabad verici var) -15 den +45 e kadar her trl tetkik, ila, malzeme, kan rn, radyolojik inceleme, radyoterapi ve hizmeti ierir Vericiden kk hcre toplanmasn ierir (ilem ncesi -15 den nce toplananlarn masraflar da pakete dahil edilecek ve ayr faturalandrlmayacaktr) Yurt ii ve d Verici Bankalarnn Kk Hcre Bulma ve kk hcrelerin getirtilmesi masraflarn iermez
RELAPS, Hastalk Tekrar
Kemoterapi, hizmet ba deme kapsamnda olacaktr. Eer bu durum ilk 45 gnde gerekleirse, paket kapsamnda kabul edilecektir.
Donr Lenfosit nfzyonu: DLI (PAKET) Her seans ayr faturalandrlr, vericiden lenfosit toplanmas, malzeme, ve ila dahildir.
TAKP, hizmet bana deme. ALLO-P poliklinik hekim hizmet bedeli
Re-Transplant (Ayn vericiden) veya kinci Transplant Farkl Vericiden (-15- +45) Paket kapsamna girecek ve ikinci kere faturalandrlacaktr.
t, zaman
-15 den + 45. gne kadar paket kapsam
Otolog Transplantasyon
Hastaya OTO HHT Konsey Karar Alnr OTO-M *Otolog Kk Hcre Mobilizasyonu, Toplanmas ve Saklanmas: 10.000 YTL (Paket ila ve malzeme, toplama, dondurma, saklama, zme ve infzyon da olmak zere her ey dahil, ayn ay iinde birden fazla tahakkuk edilemez. Bir otolog nakil iin yeterli hcre toplanamayan olgular paket kapsamna alnmaz hizmet bana faturalandrlr) Yeterli hcre toplandysa nakle devam edilir. OTO Otolog kk hcre desteinde yksek doz kemoterapi (tek): 40.000 YTL. Nakilden en az 60 gn sonra ikinci bir ardk nakil iin OTO paket demesi yaplabilir.
TAKP, hizmet bana deme. zel poliklinik hekim hizmet bedeli yoktur.
Paket kapsam dnda hasta deerlendirmesi ve evrelendirilmesi yaplacaktr.
t, zaman
138
olacaklardr. Hazrlk rejiminde kullanlan sitositatik ve immunospressif ilalar paket d olarak hastane eczanesinden ya da dardan reete karl temin edileceklerdir. lkemizde bulunmayan ve TCSB ruhsat olmayan yurtdndan getirtilecek ilalar TEB sorumluluunda olacak ve TCSB la Eczaclktan Onay alnacaktr. TEB, konsey raporu ve reete karl ilac temin edecek, TCSB Salk Hizmetleri Gn Md endikasyon d bavurusuna gerek duyulmayacaktr. Faturalama Bilgileri: Transplant konsey karar ile birlikte ayrntl transplant epikrizinde gelien komplikasyon(lar)a bal detaylar belirtilir. Youn Bakm Epikrizleri de eklenir. ICD Kodu: Z94.8.2 Kemik lii Nakli Faturalarda tanlar; Primer Hastalk Tans Z 94.8.2 Kemik lii Nakli ve KOD (rn. OTO) Olarak yazlacaktr. demeler Hangi Merkezlere Yaplr? ALLO-A: TCSB Tx listesinde olanlar, ALLO-AD, ALLO-KK, ALLO-H: TCSB listesinde ve EBMT (http://www.ebmt.org/ebmt/members/ s-ctry.asp linkinde Trkiye ve kan merkezlerin ayrntlar, details ksmnda incelenebilir) Geerli akraba d akreditasyona sahip olanlar OTO: TCSB Tx (Bkz BUT) listesinde olanlar Antiviral, anti fungaller ve antibiyotiklerde EHU imzas art aranmayacaktr. Transplant merkezi TCSB la Eczaclk. Md den alnan endikasyon d ila kullanm onay, etik kurallar ve onamlar erevesinde transplant merkezlerinin insiyatifine braklmaldr.
Btn bunlarla birlikte olmazsa olmaz kural; bu paket bedellerinin fatura tarihini izleyen drt hafta iinde kuruma net olarak demesi ve avans kapsamnda deerlendirilmemeleridir. Faturalarda anlamazlk kmas halinde oluturulacak olan bir Tx Faturalar Danma komisyonu arabuluculuk yapacaktr. Her yl sonunda SGK ile alan merkezlerin yaplan resmi Tx says TCSB ve TTR kaytlarndan alnarak veriler karlatrlacak ve ortaya kan faturalar ortak komisyon tarafndan deerlendirilerek tanmlama bedelleri gncellenecektir. Transplantta kullanlacak ilalar:
Hazrlk rejiminde kullanlan sitostatik ajanlar Busulfex 60mg amp Carboplatin 450mg ampul Carboplatin 150mg ampul Fludarabine 50mg ampul Alkeran 50mg ampul Amsacrin 100 mg ampul Carmustine 100mg flk Immunosupressif Ajanlar (GVHH profilaksisi ve tedavisi) Rapimmun tb, iv Certican tb, iv Budenofalk tb. ATG Fresenius 100mg flk, Cellgene-Thymoglobulin Sandimmun ampul 25, 50, 100mg kaps, Oral sspansiyon, ampul, gz damlas, topical krem Cellcept 250-500mg tb Myfortic tb. Prograf 1mg caps, ampul Dier Destek Tedavi Ajanlar Ursofalk kaps. * lkemizde bulunmayan ajanlar Ursodiol sirolimus everolismus Budesonid Tavan kaynakl anti Tlenf Glob. Siklosporin A Mikofenolat mofetil Mikofenolat mofetil Takrolimus busulfan iv Carboplatin Carboplatin Fludarabine monofosfat Melfalan* Amsakrin* BCNU*
139
Ulusal Kk Hcre Verici Bankas Kurulmas

Hayri zsan
9 Eyll niversitesi Tp Fakltesi Hastalklar Anabilim Dal Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal, zmir
llojenik kk hcre nakli gnmzde birok hastaln tedavisinde nemli bir alternatifi oluturmaktadr. Dnya istatistiklerine baktmz zaman allojenik kk hcre naklini gerektiren hastalarn yaklak %25-30 kadar aile iinde uygun donr bulma ansna sahiptir. Akraba d HLA uyumlu vericilerden yaplan transplantasyonlarda da baarl sonularn elde edilmesini takiben akraba donr bulamayan hastalara uygun donr bulabilmek adna kk hcre verici bankalar kurma abalarna girilmi ve bu alanda gnmze kadar ok nemli bir yol katedilmitir. Akraba donr bulamayan hastalar iin bir dier kaynak ise kordon kan kk hcreleridir ve kordon kan bankacl (allojenik) konusunda da nemli gelimeler ve yaplanmalar ortaya kmtr. Dnya apnda gnll verici says 11.000.000u amtr, depolanm olan kordon kan says ise 300.000 civarndadr. Birok lke ulusal kk hcre kayt sistemini kurmu olup, baz lkelerde birden fazla kk hcre verici bankas mevcuttur. Bu alanda Avrupa ve dnyada nemli bir hizmet veren BONE MARROW DONORS WORLDWIDE (BMDW) kaytlarnda 43 lkeden 59 kk hcre veri merkezi yer almaktadr (lkemizde etkin olan iki merkezi de iermektedir). Ayrca 23 lkeden 38 kord kan bankas da sisteme kaytldr. Akraba d HLA uyumlu verici bulma ans 1/400 ile 1/10.000 arasnda deiebilmektedir. Nadir HLA tiplerinde uygun donr bulma ans milyonda bir rakamlarna debilmektedir. Elbette ayn kkene sahip kiilerin uyumlu donr bulma ans kendi poplasyonlarnda ok daha fazladr. Ulusal banka ve kayt sisteminin oluturulmas, o lkeye zg olaslklarn ve allel sklklarnn ortaya konmas ynnden ok byk nem tamaktadr. Gereksinimi olan hastalar iin ncelikle ulusal
arivin taranmas, donr bulunamayan hastalarda uluslararas taramalarn gereklemesi, phesiz ki olmas gereken doal sretir. lkemizde akraba ii uygun donr bulma olasl %45-50lere yaklaabilmektedir. Sonu olarak %50 kadar hastada akrabalarndan uyumlu donr bulunamamakta ve akraba d HLA uyumlu vericiye gereksinim duyulmaktadr. lkemizde salkl bir kemik ilii bankas oluturulmas iyi bir organizasyon ve koordinasyon ile gerekleebilir. Halen aktif olarak almakta olan BMDW yesi iki doku tipi veri bankas vardr. Ancak bu merkezlerin tm iyi niyetli, zverili almalarna karn yeterli koordinasyon, entegrasyon ve yeterli verici havuzu salanamamtr. nemli sorunlardan biri de finansman sorunudur (gnlllerin HLA tiplemesi, dier incelemeleri...). Ulusal kk hcre verici bankas lkemizde akraba vericisi olup nakil iin bekleme srasnda olan birok hasta vardr. Dahas akraba d HLA uyumlu kiilerden yaplan transplantlarda yat sresi daha uzundur, bu da bekleme srasna ek olumsuz katkda bulanacak bir faktrdr. Sonu olarak kk hcre verici bankasnn gelitirilmesi ile ilikili abalar devam ederken sratle kk hcre transplantasyonu alanndaki sorunlarn giderilmesi, akrabasndan HLA uyumlu donr olup bekleme srasndaki hasta havuzunun eritilmesi gereklidir. Bunun iin de var olan merkezlerin kapasitelerinin arttrlmas, koullarnn dzeltilmesi (hematolog, uzman doktor, hemire, yardmc personel, mekan, ila endikasyon, ruhsat ve geri demelerde dzenlemeler, vb), yeni uluslararas dzeyde transplant merkezlerinin kurulmas (lke ii dalmlarn planlanmas) arttr.
140
Oluturulabilecek bir Ulusal Kk Hcre Verici Bankas Koordinasyon Merkezi devlet destei ve gc ile, ancak siyasi otoriteden bamsz almal, kendine zg btesi olmaldr. Bu merkezin grevleri Ulusal gnll verici HLA doku tipi veri arivinin oluturulmas, verilerin toplanmas ve ilenmesi, donr giderlerinin finansman, Uluslararas alm, akreditasyon ve tarama koordinasyonu o World Marrow Donor Association (WMDA) akreditasyon srecinin balanmas, minimum kriterlerin yerine getirilmesi ve kalc akreditasyon. Varolan ve yeni kurulacak olan (corafi dalma uygun) doku tipi merkezlerinin yaplanmas ve akreditasyonunun desteklenmesi; European Federation for Immunogenetics (EFI) veya the American Society for Histocompatibility and Immunogenetics (ASHI) veya Australian and South East Asian Tissue Typing Association (ASEATTA) akreditasyonlar Gereksinimi olan hastalarda uygun donr taramasnn yaplmas Donr bulunan hastalarn nakil ileminin gerekleebilmesi iin gerekli prosedrlerin yerine getirilmesi Kordon kan bankalar ile ibirlii olmaldr. Bu merkez ile i birliinde alacak yaplanmalar Doku Tipi laboratuvarlar ve verilere sahip merkezler Kk hcre nakil merkezleri, Kk hcre toplama merkezleri, (genellikle kk hcre nakil merkezleri ile birarada) Kordon kan bankalar : o Depolanm kordon kan says varolan verilerin az bir ksmn olutursa da transplantasyonlarn nemli bir ksm kordon kan kk hcreleri ile gereklemektedir. Kordon kan bankalarnda rnler hazrdr, ek ilem gerektirmez, daha az uyum aranmas (4/6) uygun rn bulma ansn arttrr, ancak hastalarn nemli bir ksm iin birden fazla nite gereklilii hesaba katlmaldr. Ayr bir yaplanma balamnda biraraya gelebilirler ve bu ekilde balant salanabilir (r: Ulusal kordon kan merkez koordinatrl).
Bilimsel Danma Kurulu o o leyi HLA tipleme (DNA bazl, yksek rezolsyonlu/ dk rezolsyonlu testler?, HLA A, B, DRB1 C?) Donr tercihleri Endikasyonlarn standardizasyonu: EBMT ve CIBMTR klavuzlar Eitsel etkinlikler Etik komite Hedefler Birka ylda yaklak 100.000 donr rakamna ulalmas ile HLA dalmlarnn analizi ve allel sklklarnn ortaya konmas mmkn olacaktr. Bu sayede HLA uygun donr bulma olaslklarnn ngrlmesi salanacak, hedef gnll verici saysnn hesaplanmas kolaylaacaktr. Avustralyada ulusal bankann yapt aratrma sonucunda 160.000 donr ile varolan hastalarn %65ine uygun donr bulunabildii, donr saysnn ikiye katlanmas (320.000) ile hastalarn uygun donr bulma ansnn %5 artt (%70) ortaya konmutur. Sonu olarak belli bir donr rakamna ulatktan sonra uygun donr bulma ansn arttrmann yolu, donr saysn katlamaktan ok uluslararas arivlerin taranmas ve kordon kan arivlerinin gelitirilmesidir. lke iin uygun olan ara deerlendirmeler yaplmal ve fiyat-etkin yeni hedefler bu bilgiler nda oluturulmaldr. KAYNAKLAR
1. BONE MARROW DONORS WORLDWIDE (BMDW) Annual Report 2006 www.bmdw.org/ 2. World Marrow Donor Association (WMDA). www. worldmarrow.org 3. Australian bone marow donor registry ABMDR www.abmdr.org.au 4. Kollman C, Maiers M, et al. Estimation of HLA-A, -B, -DRB1 Haplotype Frequencies Using Mixed Resolution Data from a National Registry with Selective Retyping of Volunteers. Hum Immunol. 68(12):9508, 2007 5. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of, unrelated donor marrow transplantation. Blood,15; 110 (13):4576-83, 2007 6. Setterholm M, Morishima Y, Pepperall J, Schmidt A. Strategies for typing new volunteer donors. Tissue Antigens. 69 Suppl 1:6-7, 2007 7. Hurley CK, Maiers M, Marsh SG, Oudshoorn M. Overview of registries, HLA typing and diversity, and search algorithms. Tissue Antigens. 69 Suppl 1:3-5, 2007.
o o o
141
ASH 2007 Sonras zet

Burhan Ferhanolu
Cerrahpaa Tp Fakltesi, Hastalklar Hematoloji Bilim Dal, stanbul
9. Amerikan Hematology Dernei (ASH) toplants 8-11 aralk tarihlerinde AtlantaGeorgia da gerekletirildi. E zamanl ok sayda toplant salonunda geekletirilen bu byk kongrede doal olarak katlmclarn her konuya katlma anslar olamad. lkemizde ilk kez 2 ubat 2008 tarihinde gerekletirilen ASH sonras toplant ile katlmclar hematolojik malignitelerde ulaamadklar bilgilerin bir uzman tarafndan yaplan zetini dinleme ans buldular. Bu balk altnda ad geen toplantda yaplan sunumlarn zetlenmesi hedeflenmitir. Konu Balklar: Lenfoma, Akut Lsemi, MDS, KML ve KLL, Multipl Myelom olarak belirlenmi ve bu balk altnda sadece hematolojik maligniteler irdelenmitir. Multipl Myelom Cavo ve ark.larnn sunduu ve talyan Myeloma networkun ASH zet kitapnda 73 nolu abstact olarak yer alan almada [1] yeni tan alm MM lu hastalar iki kola ayrlp indksiyon rejimi olarak bir kola 3 kr Thalidomid 200 mg/gn + Dexametazon 40mg/gn (Bortezomib verildii gn ve ertesi gn verilmek zere toplam iki gn) ve Bortezomib 1.3 mg/m2 klasik ekilde verilmi (VTD); dier kola ise Thalidomit ve dexametason, bortezomib olmakszn verildikten sonra (TD) her iki koldaki hastalarda periferik kk hcre mobilizasyonu ile kk hcre destekli yksek doz melfalan uygulanm ve bu aamadan sonra konsolidasyon amal olarak yine hastalara VTD alanlar VTD, TD alanlar TD alacak ekilde tedaviye devam edilmitir. Ara deerlendirmede VTD kolunda tam yant oran %36, TD kolunda ise % 9 bulunurken ok iyi ksmi yant (VGPR) oran %60 ve %27 olmutur. Periferik kk hcre destekli
yksek doz melfalan sonras tam yant oranlar %57 ve %28 dzeylerine ulamtr. Her iki randomizasyon kolunda istatistiksel olarak anlaml tek yan etki derin ven trombozuna % 6.5 ile DT kolunda, VDT kolundakinden daha fazla rastlanm olmas idi. Bu alma VDT rejiminin ok etkin bir indksiyon rejimi olduunu kantlamakta. Ancak aratrmann uzun vadeli sonularn phesiz beklemek gerekir. Viyanadan Dr Ludwig in sunduu ve ASH zet kitabnda 529 nolu abstract olarak yer alan almada [2] yeni tan alm MM lu hastalar Thalidomid+ Dexametason, Melfalan+ Prednisolon rejimi ile randomize edilmi ve en azndan stabil olan veya yant alnan hastalar Thalidomid+nterferon (Thalidomid kolu) ve M+ P alanlar ise nterferon ile idame edilmitir. Her iki indksiyon rejiminin yant oran karlatrldnda TD kolunda CR %15, MP kolunda %7, VGPR ise %18 ve % 15 bulunur. Her iki rejimin toksisitesi karlatrldnda sitopenilerin MP kolunda, nropati, konstipasyon, enfeksiyon ve 12 aydan erken mortalitenin TD kolunda istatistiki olarak anlaml artt tespit edilir. 28.1 aylk takip sonunda TD kolunun median yaam sresi 41.5 ay, MP alan hastalarda ise 49.4 ay ile MP lehine olduu gzlenir. Bu alma yant oranndaki avantajn, yaam sresine dnmediini gstermesi asndan nemlidir. Dier bir alma Fransz Myelom alma grubunca sunulan [3] yeni tan ve 75 ya ve st MM lu hastalar MPT (Thalidomid 100 mg/gn) ve MP almak zere randomize edilmi; yant orannn MPT kolunda ok belirgin artt (CR orannn MPT kolunda %6, VGPR %23 ve >PR % 61 iken MP kolunda %1, %8 ve %31) bunun total yaama ve median hastalksz yaama da yansd dikkati ekmektedir (45.3 ay vs 27.7 ay ve 24.1 ay vs 19
142
ay). Her iki rejimin toksisiteleri karlatrldnda; grade III-IV ntropeni ve nropatinin MPT kolunda istatistiki olarak daha fazla olduu gzlenmitir. Bir dier ok merkezli Faz IIII almada [4] yeni tan alm MM lu hastalar VMP (Velcade MP) ve MP olarak randomize edilir. CR oran VMP grubunda %35, MP grubunda ise % 5 olarak bulunur. Hastalksz yaam sresi de VMP grubu lehine (24 ay vs 16.6 ay, p<00001) bulunur. Her iki rejime bal toksisite karlatrldnda gastrointestinal sistem yaknmalarnn , periferik nropatinin, yorgunluk, asteni, pnmoninin VMP grubunda daha fazla olduu tespit edilir. Yeni tan MM da sunulan randomize almalardan biri ECOG (E4A03) almas olup randomizasyon kollarndan birine lenalidomid yannda her siklusta 480 mg Dexametason (Yksek Doz) verilirken (RD) dier kola lenalidomid yannda her siklusta 160mg Dexametason (Dk doz) verilmitir (Rd) [5]. ncelikli beklenti 4 kr tedaviye yantn ve toksisitenin aratrlmasdr. Yant oranlarna bakldnda RD kolunda CR/ VGPR oran % 44, Rd kolunda ise % 26dr (p.<001). 24 ayda total yaam sresi Rd kolunda %87 iken RD kolunda % 75 olarak gereklemitir. Her iki rejimin toksisiteleri karlatrldnda; RD kolunda erken lm oran %5, Rd kolunda ise % 0.5 (p0.01) bulunmu keza DVT/PE , enfeksiyon RD kolunda istatistiki olarak ok anlaml dzeyde yksek bulunmutur. M.M da Cavo ve ark.sunumu [6] Bologna 96 almas baln tamakta ve tek veya ift transplant ile ilgili randomize bir almay iermektedir. Bu almada randomizasyon kollarndan birine VADX4 indksiyon rejiminden sonra 7g/m2 Cyclophosphamid ile periferik kk hcre mobilize edilmekte, bunu takiben 200mg/m2 Melfalan ile ilk kk hcre destekli yksek doz kemoterapi ve Busulfan 12 mg/m2 + Melfalan 120 mg/m2 ile ikinci kk hcre destekli yksek doz kemoterapisini almakta ve interferon ile idame edilmekte iken dier kola tek transplantasyon uygulanp interferon idamesine geilmektedir. Etkinlik karlatrldnda CR oran tek transplant (TT) olanlarda % 33, ift transplant (T) olanlarda %47 (p:0.008), median olaysz sakalm TTde 23 ay, Tde 35 ay olmakta(p<0.001), buna karlk yaam sresi TTde 65 ay, Tde ise 71 ay ile (p=0.99) deiiklik gstermemektedir. Palumbo ve ark.larnn bir almasnda [7] yeni tan alm MM hastalar DAVx2 indksiyon rejiminden sonra 4g/m2 Cyclophosphamide ile periferik kk hcre mobilize edilmi; bir kolda
Melfalan 200 mg/m2 ile dier kolda Melfalan 100 mg/m2 dozlardan sonra kk hcre destei uygulanmtr. CR ve VGPR orann yksek doz Melfalan (YDM) grubunda %37, dk doz Melfalan grubunda (DDM) %21 (p<0.003) bulunmu buna kar 3 yllk yaam (OS) % 73e kar % 81 (YDM lehine) olmasna karn istatistiki bir fark oluturmamtr. YDM grubunda infeksiyz komplikasyonlarn, gastrointestinal yan etkilerin, mukozitin daha fazla olduu ortaya konmutur. MM tans alm ve transplant sonras CR veya VGPR elde edilen hastalarn Bortezomib Thalidomid, Dexametason ile konsolidasyonu ve molekler remisyonun hedeflendii Ladetto ve ark.larnn almasnda [8] hastalar PCR ile MRD asndan takip edildiinde konsolidasyon sonras 11 hasta VGPRden CRye dnrken, 4 kr VTD sonras molekler remisyon elde edilen hasta oran % 5ten % 29a ykselmitir. Bu alma ile ilk kez allogeneik transplant d bir yntem ile hastalarda molekler remisyondan sz etmek olas hale gelmitir. Akut Lsemi UKALL/ECOG 2993 almas [9], 153 Ph+ hasta iermektedir; bu 153 hastann 89u imatinibi indksiyon rejimi sonras, 64 ise faz II indksiyon periyodunda almtr. matinibi indksiyon ve konsolidasyonda alan hastalarda CR oran % 91, sadece konsolidasyonda alanlarda % 81 bulunmu, hastalarn % 58 i allogeneik transplant aamasna ulam ve 3 yllk yaam oran % 23 bulunurken, imatinib ncesi transplant olan 83 hasta ile karlatrldnda (tarihi kontrol grubu) imatinibsiz tedavi gren hasta grubunda yaam oran % 26 bulunmu ve imatinib ncesi ve sonras Ph+ ALL hastalarnn yaam sresinde deiiklik gsterilememitir. Dasaninibin erikin ve yalda tek ajan monoterapi olarak kullanld Ph+ ALL deki etkisini aratran bir dier sunumda [10] almaya toplam 23 hasta alnmtr. Dasatinib 84 gn sre ile 70mg/gnde iki kez olarak verilmi ve prednisolon ise -7 ile 30.gnler aras 60 mga varan dozlarda uygulanmtr. Hastalarn tmnde CR elde edildii, median 4.5 aylk takipte sadece 1 hastada progresyon gzlendii ve kaybedildii ve PCR ile takip edilen hastalarda iyi dzeyde tmr kontrolu saland ortaya konmutur. Harousseau ve ark.larnn Faz III randomize almasnda [11] 70 ya ve st yeni tan alm AML de Tipifarnib, en iyi supportif bakm seenei(ESB) ile ( Hidroksiurea dahil) randomize edilmi, almaya 457 hasta alnm, Tipifarnib
143
600mg/gnde iki kez, 28 gnlk siklslerin 21 gn srekli verilmi ve supportif tedavi koluna gre CR ve ila gvenilirlii aratrlmtr. Tipifarnib grubunda CR oran % 8, ESB kolunda % 0 bulunmu ancak ortalama 100 gnde lm oran tipifarnib grubunda %88, ESB kolunda % 85 bulunmutur.la nemli bir yan etki yaratmam ve rahat tolere edilmiitir. 441 nolu abstract [12] Tipifarnibin AML ve MDS (high risk Blast>%10)de klasik Idarubisin + Ara-C rejimi ile kombine edildii bu almada tipifarnib nce 200mg /gnde iki kez daha sonra 300mg/p.o gnde iki kez, 28 gnde 21 gn sre ile verildiinde CR oran % 64 ve median remisyon sresi ise 72 hafta bulunmu, daha nce karlatrlabilir hasta grubunda elde edilan % 72 ve median remisyon sresi olan 52 haftalk sre ile karlatrldnda anlaml bir katkda bulunmad kanaatine varlmtr. ECOG, MD Anderson ortak almas Dr Estey in sunduu [13] retrospektif analizde ileri ya olup ARA-C alan AML hastalarnda remisyon salanmadan uzun sreli sakalmn mmkn olmad ortaya konmutur. Denenmekte olan yeni ajanlarn CR dan daha az bir dzelme salamasnn yaam sresine olumlu bir katkda bulunamyaca kanaatine varlmtr. Kronik Lenfositik Lsemi (KLL) Bergmann ve ark.larnn 625 nolu abstractta yer alan sunumlarnda [14] Alman KLL alma grubu, erken evre KLL hastalarn serum thymidinin kinase dzeyleri, B2 mikroglobulin, lenfosit doubling time, diffuz kemik ilii tutulum patterni dikkate alnarak stratifiye etttiinde yksek riskli grubunun bu yntemle rahatlkla ayrlabileceini ortaya koydular. Bosch ve ark.larnn [15] almasnda yeni tan alm ve NCI-WG kriterlerine gre tedavi gereklilii olan KLL hastalarna R-FCM uygulanm ve 6 kurs sonras CR veya PR elde edilen hastalar rituximab idame tedavisi (toplam 2 yl) almlardr. Total yant oran %92 ve MRD negatif CR ise hastalarn %36 snda elde edilir. Erken evrede olduka etkili grnen bu tedavi seeneinin uzun sreli takip sonularn izlemek gerekir. MD Anderson dan Wierda nn sunduu [16] bildiride yksek riskli (B2MG>4 mg/L) ve 70 yatan gen olup tedavi gereklilii olan KLL hastalarna CFAR (Cyclophosphamide, Fludarabine, Alemtuzumab, Rituximab) rejimi uygulandnda yant orannn yksek olduu dikkati ekmektedir.
Tarhini ve ark.larnn tedavi grmemi KLL hastalarnda FCR rejimindeki Fludarabin ve cyclophosphamid dozunu azaltrken, Rituximab dozunu ise arttrarak uyguladklar FCR-Lite rejimi ile [17] tedavi etkinliinin korunduunu bunun yannda grade III/IV ntropeninin daha az grldne dikkati ekmektedir. Knauf ve ark.larn[18] almasnda Binet evre B/C olan B-KLL de; Bendamustin ile klorambusil in karlatrld Faz III almada Bendamustinin klorambusil den daha etkili olduu buna kar kontrol edilebilen yan etkileri olduu dikkati ekmektedir. Nksetmi/refrakter B-KLLde Bcl-2 antisense (Oblimersen) etkinliini aratran almada; Fluda rabin+Cyclophosphamide rejimine bcl-2 antisense eklenen ve eklenmeyen hastalarn 3 yllk takibinde oblimersen eklenen hastalarda CR oran % 17, eklenmeyen grupta %7, remisyon sresi 36+ aya karlk kullanmayanlarda 22+ ay olduu ve yaam sresini de uzatt gsterildi [19]. KML IRIS almasnn 6 yllk takip sonularn bildirildii Hochhaus ve ark.larnn almasnda [20] 1106 hastann randomize bir ekilde matinib ile IFN+ara-C koluna ayrld bu almada 5 ile 6.yllar arasnda hastalk progresyon riskinde imatinib alan grupta azalma trendinin devam ettii ve hastalk progresyonunun (yant kayb dahil) bu hasta grubunda %0.4/yl dzeyinde grld, AP/BC transformasyonun ise % 0 olduu gzlenmitir. 6 yln sonunda %65.8 hastann imatinib almakta olduu, %2.5un IFN+ARA-C koluna getii, %31.6 imatinib kolundaki hastann ise eitli nedenlerle imatinib almad ifade edilmektedir. matinibten ayrlma nedenleri olarak % 4.2 orannda yan etkiler, %11.9 hastada tedavi etkinliinin yetersizlii ve dier nedenler olarak sralanmaktadr. Bugne kadar hastalarn %12sinin ld ve 6 yllk tahmin edilen yaam orannn % 88 olduu bildirilmektedir. Yksek riskli kronik faz KML de 400mg ve 800mg matinib in etkinliinin alld, lkemizde Haznedarolunun yer ald ve M.Baccarani tarafndan sunulan bu almada [21] Sokal risk skorlamasna gre yksek risk olarak snflandrlan 215 kronik faz KML hastasnn 12 aylk tam sitogenetik yant orannn %57 olduu, ancak henz kollara gre stratifikasyonunun yaplmad grlmektedir. Guilhot ve ark.larn bir dier almasnda [22] IRIS almasnn 6 yllk takip datalar deerlendirildiinde, 1 yl akn sredir imatinib
144
alan hastalar deerlendirmeye alnarak komplet sitogenetik yanta ulama sresinin(cCGY) (<6 ay, >6 <12 ay,>12 ay ve >18 ay) yaam sresinin etkilemedii, nitekim 6 aydan erken cCGY elde edilenlerde 6 yllk yaam sresinin %94 olmasna karn dier gruplarn sras ile %95, %91, ve %98 arasnda deimekte olduu ve bir fark oluturmad bildirilmektedir. Bir dier deyile ge de olsa tam sitogenetik yant eldesi prognostik adan nem tamaktadr. Bir dier aratrma Cortes ve arkadalar [23] yeni tan alm kronik faz KML de AMN 107 (Nilotinib) etkinliini aratrmaktadr. Nilotinib 400 mg/oral olarak gnde iki kez alan 32 hastann 3, 6, 12 ay sonunda cCGY orannn sras ile % 95, %100 ve %100 olduu ve bu veriler ile gerek 400mg gerekse 800 mg matinib kullanan kontrol grubu ile karlatrldnda daha iyi bir sonucun elde edildii sylenebilir. J.Cortes ve ark.larnn bir dier almas [24] erken kronik faz KML hastalarnda Dasatinib etkinliini aratrmakta ve 3 ayn sonunda cCGY orannn % 79, 6 ay sonunda %94 ve 12 ay sonunda % 100 olduu ve bu sonular ile tarihi kontrol imatinib in 800 mg dozlarndan daha etkin olduu ortaya konmaktadr. Imatinib rezistan veya intolerans olan akselere faz KMLde dasatinib etkinliini aratran Guilhot ve ark.larnn bir dier almasnda ise [25] 174 imatinib rezistan, 13 imatinib intolerans olan hastada 2x70 mg/gn dasatinib ile %45 hastada mCGY ve %33 hastada cCGY elde edildii gsterildi.12 aylk progresyonsuz yaam orannn; ad geen hasta grubunda % 66, yaam orannn ise % 82 olduu dikkati ekmektedir. MDS P.Fenaux ve ark.larnn 817 nolu abstractnda [26] yer alan almasnda yksek riskli MDS (RAEB,RAEB-t,KMML) hastalar (toplam 358 hasta) Azacitidine(AZA) ve En yi Supportif Bakm(ESB) olarak randomize edilerek takip edildiinde yaam sresi ve akut myeloid lsemiye dnm engelleme asndan AZA kolunun belirgin avantajn ortaya koymutur. Kantarjian ve ark.larnn [27] yksek riskli MDSde Decitabin in 5 gnlk farkl dozlarda i.v uygulamalarnn sonucunda %39 hastada tam sitogenetik yant elde edildii ve median yaam sresinin 20 ay ,1 yllk yaam orannn %61 ve 2 yllk yaam orannn bu hasta grubunda %41 olduunu ortaya koymutur.
Lenfoma Gisselbrecht ve ark.larnn ok merkezli randomize Faz III almasnda (CORAL almas) [28] nks veya refrakter DBBHL tanl hastalar salvage rejimi olarak R-DHAP ile R-ICE olarak randomize edilmi ve hastalarn %66 snda kurtarma rejimine yant alnd , % 40 hastada tam yant elde edildii bildirilmitir. Yant etkileyen parametreler incelendiinde; daha nce rituximab alp nks eden hastalarda, erken nks veya refrakter lenfomallarda, ve sekonder IPI skoru yksek olanlarda yantn daha dk olduu ortaya konmutur. Pfreudschuh ve arkadalarn faz II almas [29] DBBHL tanl hastalara tedavinin erken dneminde daha youn Rituximab verilmesi ile erken dnemde Rituximab plato seviyesine ulalmas hedeflenmi ve sonular ayn grubun karlatrlabilir zelliklere sahip RICOVER almas sonular ile karlatrldnda yksek riskli hastalarda yantn bu protokol ile daha yksek olduu izlenimi alnmtr. Dose dense Rituximab uygulamasnn ise enfeksiyon asndan (zellikle proflaksinin yaplmad hastalarda) enfeksiyondan lm dahil, riski arttrd gzlenmitir. Sehn ve ark.larnn almasnda [30] Vancouverda yeni tan alm erken evre DBBHL l hastalar 3 kr R-CHOP kemoterapisinden sonra PETe tabi tutulmu, PET pozitif hastalar tutulu alan RT alrken PET negatif hastalara 1 kr daha R-CHOP kemoterapisi verilerek tedavi sonlandrlmtr. PET negatif hasta grubunda 2 yllk PFS %97 ve OS %97 bulunmutur. SWOG un 20 yllk takib ans bulan CNS proflaksisi almasnda [31] intermediate ve high grade NHL tanl hastalar, proflaksi yaplan ve proflaksi yaplamayan gruba dahil edilmilerdir. Bu iki grup arasnda CNS nks asndan bir fark olmad ve CNS nksnde prognozun ortalama 3 aylk yaam ile kt olduu ortaya konmutur. RICOVER-60 almasnda CNS nksn aratran Boehme ve ark.larnn Alman High Grade NHL alma grubu verilerinde ise [32] Rituximab ieren kemoterapi alan hastalarda CNS nksnn daha dk oranda gerekletii, CNS proflaksisinin nks orann azaltt, nks orannn dk olmas nedeni ile her hastaya CNS proflaksisine gerek duyulmad bildirilmektedir. SWOGun yeni tan alm Mantle Cell Lenfomada(MCL) HyperCVAD uygulamas ile ilgili bildirisinde [33] HyperCVAD ile hastalarn %58inde CR ve CRu elde edildii ancak buna
145
ramen 1 yllk PFSnin %89 iken 2 yllk PFSnin %63 oluu dikkate alnarak bir plato oluturmann mmkn olmad ve ad geen rejimin zellikle yallarda toksik olduuna dikkati ekmektedir. Yine MCL da 4 kr R-CHOP kemoterapisinden sonra yant alnan hastalarda uygulanacak Radyoimmunoterapi (RIT)nin (Ibrutimomab Tiuxetan) konsolidasyon salad Smith ve ark.larnn 389 nolu abstractnda [34] dikkati ekmektedir. Nordic MCL almasnda ise [35] maxi-CHOP ile alterne yksek doz ARA-C rejiminin in-vivo purged kk hcre destekli yksek doz kemoterapi ile ilk kez krden bahsedilebilecei ifade edilmektedir. mTOR inhibitr olan RAD001n youn tedavi grm NHL l hastalarda tek ajan olarak denendii Faz II almada DLBCL da %35e varan yant oran ile kombine tedavilerde denenebilecei izlenimi vermitir [36]. MCLde BORID (Bortezomib, Rituximab, dexametason) kombinasyonunun nks/refrakter MCL li hastalardaki etkinlii Drach ve ark.larnn [37] almasnda ortaya konmutur. Lenalidomidin zellikle nks,refrakter MCL daki etkinlii ise Wiernik ve ark.larnn almas ile gsterilmitir [38]. KAYNAKLAR
1. Michele Cavo, Francesca Patriarca, Paola Tacchetti ve ark.; Bortezomib (Velcade)-Thalidomide-Dexamethasone (VTD) vs Thalidomide-Dexamethasone (TD) in Preparation for Autologous Stem-Cell (SC) Transplantation (ASCT) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM). Session Type: Oral Session; Abstract No:73 2. Heinz Ludwig, Elena Tothova, Roman Hajek ve ark.; Thalidomide-Dexamethasone vs. Melphalan-Prednisone as First Line Treatment and Thalidomide-Interferon vs. Interferon Maintenance Therapy in Elderly Patients with Multiple Myeloma. Session Type: Oral Session; Abstract No: 529 3. Cyrille Hulin, Thierry Facon, Philippe Rodon ve ark.; Melphalan-Prednisone-Thalidomide (MP-T) Demonstrates a Significant Survival Advantage in Elderly Patients 75 Years with Multiple Myeloma Compared with Melphalan-Prednisone (MP) in a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial, IFM 01/01. Session Type: Oral Session; Abstract No: 75 4. J.F. San Miguel, R. Schlag, N. Khuageva ve ark.; MMY-3002: A Phase 3 Study Comparing BortezomibMelphalan-Prednisone (VMP) with Melphalan-Prednisone (MP) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Session Type: Oral Session; Abstract No: 76 5. S. Vincent Rajkumar, Susanna Jacobus, Natalie Callander ve ark.; A Randomized Trial of Lenalidomide Plus High-Dose Dexamethasone (RD) Versus Lenalidomide Plus Low-Dose Dexamethasone (Rd) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (E4A03): A Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. Session Type: Oral Session; Abstract No: 74
6. Michele Cavo, Giulia Perrone, Michela Ceccolini ve ark.; Superiority of Double over Single Autologous Stem-Cell Transplantation for Newly Diagnosed Multiple Myeloma and Prognostic Impact of Complete Response: Final Analysis of Bologna 96 Study. Session Type: Oral Session; Abstract No: 730 7. Antonio Palumbo, Sara Bringhen, Maria Teresa Petrucci ve ark.; A Prospective, Randomized, Phase III Study of Melphalan 200 mg/m2 (Mel200) Versus Melphalan 100 mg/m2 (Mel100) in Newly Diagnosed Myeloma Patients. Session Type: Oral Session ; Abstract No: 727 8. Marco Ladetto, Gloria Pagliano, Ilaria Avonto ve ark.; Consolidation with Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone Induces Molecular Remissions in Autografted Multiple Myeloma Patients. Session Type: Oral Session; Abstract No: 530 9. Adele K. Fielding, Susan M. Richards, Hillard M. Lazarus ve ark.; Does Imatinib Change the Outcome in Philapdelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukaemia in Adults? Data from the UKALLXII/ECOG2993 Study. Session Type: Oral Session; Abstract No: 8 10. Robert Foa, Marco Vignetti, Antonella Vitale ve ark.; Dasatinib as Front-Line Monotherapy for the Induction Treatment of Adult and Elderly Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Patients: Interim Analysis of the GIMEMA Prospective Study LAL1205. Session Type: Oral Session; Abstract No: 7 11. Jean-Luc Harousseau, Giovanni Martinelli, Wieslaw W. Jedrzejczak ve ark.; A Randomized Phase 3 Study of Tipifarnib Compared to Best Supportive Care (Including Hydroxyurea) in the Treatment of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) in Patients 70 Years or Older. Session Type: Oral Session; Abstract No: 439 12. John Delmonte, Jr., Hagop M. Kantarjian, Guillermo Garcia-Manero ve ark.; Final Update of Phase I-II Study of the Farnesyltransferase Inhibitor Tipifarnib in Combination with Idarubicin and Cytarabine for Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia or High-Risk Myelodysplastic Syndrome. Session Type: Oral Session; Abstract No: 441 13. Elihu Estey, Zhuoxin Sun, Jacob Rowe ve ark.; A 3,239 -Patient Combined Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), M.D. Anderson Cancer Center (MDA) Analysis of the Effect of CR vs. Responses < CR on Long-Term Survival in Newly-Diagnosed AML Treated with Ara-C-Containing Regimens: Implications for Targeted Drug Development. Session Type: Oral Session; Abstract No: 298 14. Manuela A. Bergmann, Barbara F. Eichhorst, Raymonde Busch ve ark.; Prospective Evaluation of Prognostic Parameters in Early Stage Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of the CLL1-Protocol of the German CLL Study Group (GCLLSG). Session Type: Oral Session; Abstract No: 625 15. Francesc Bosch, Ana Muntaola, Neus Villamor ve ark.; Preliminary Results of the Combination Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide and Mitoxantrone (R-FCM) Followed by Rituximab Maintenance in Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Session Type: Oral Session; Abstract No: 626 16. William G. Wierda, S. OBrien, A. Ferrajoli ve ark.; Combined Cyclophosphamide, Fludarabine, Alemtuzumab, and Rituximab (CFAR), an Active Frontline Regimen for High-Risk Patients with CLL. Session Type: Oral Session; Abstract No: 628
146
17. Ahmad A. Tarhini, S. Land, L. Pietragallo ve ark.; Final Results of Lower Dose Fludarabine (F) and Cyclophosphamide (C), and High Dose Rituximab (R), (FCR-Lite) for Patients with Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Session Type: Poster Session, Board #227-II; Abstract No: 2037 18. Wolfgang Ulrich Knauf, Toshko Lissichkov, Ali Aldaoud ve ark.; Bendamustine Versus Chlorambucil in Treatment-Naive Patients with B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL): Results of an International Phase III Study. Session Type: Poster Session, Board #233-II; Abstract No: 2043 19. Susan OBrien, Joseph Moore, Lily Ding ve ark.; Addition of Oblimersen (Bcl-2 Antisense) to Fludarabine/Cyclophosphamide for Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Extends Survival in Patients Who Achieve CR/nPR: Results from a Randomized Phase 3 Study. Session Type: Oral Session; Abstract No: 751 20. Andreas Hochhaus, Brian J. Druker, Richard A. Larson ve ark.; IRIS 6-Year Follow-Up: Sustained Survival and Declining Annual Rate of Transformation in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Session Type: Oral Session; Abstract No: 25 21. Andreas Hochhaus, Brian J. Druker, Richard A. Larson ve ark.; IRIS 6-Year Follow-Up: Sustained Survival and Declining Annual Rate of Transformation in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Session Type: Oral Session; Abstract No: 25 22. Francois Guilhot, Richard A. Larson, Stephen G. OBrien ve ark.; Time to Complete Cytogenetic Response (CCyR) Does Not Affect Long-Term Outcomes for Patients on Imatinib Therapy. Session Type: Oral Session; Abstract No: 27 23. Jorge Cortes, Susan OBrien, Elias Jabbour ve ark.; Efficacy of Nilotinib (AMN107) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed, Previously Untreated Philadelphia Chromosome (Ph)-Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Early Chronic Phase (CML-CP). Session Type: Oral Session; Abstract No: 29 24. Jorge Cortes, Susan OBrien, Dan Jones ve ark.; Efficacy of Dasatinib in Patients (pts) with Previously Untreated Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Early Chronic Phase (CML-CP). Session Type: Oral Session; Abstract No: 30 25. Francois Guilhot, Jane F. Apperley, Dong-Wook Kim ve ark.; Efficacy of Dasatinib in Patients with Accelerated-Phase Chronic Myelogenous Leukemia with Resistance or Intolerance to Imatinib: 2-Year FollowUp Data from START-A (CA180-005). Session Type: Oral Session; Abstract No: 470 26. Pierre Fenaux, G.J. Mufti, V. Santini ve ark.; Azacitidine (AZA) Treatment Prolongs Overall Survival (OS) in Higher-Risk MDS Patients Compared with Conventional Care Regimens (CCR): Results of the AZA-001 Phase III Study. Session Type: Oral Session; Abstract No: 817 27. Hagop Kantarjian, Guillermo Garcia-Manero, Susan OBrien ve ark.; Survival and Efficacy of Decitabine in Myelodysplastic Syndromes (MDS), Analysis of the 5Day IV Dosing Regimen. Session Type: Oral Session; Abstract No: 115
28. Christian Gisselbrecht, Norbert Schmitz, Nicolas Mounier ve ark.; R-ICE Versus R-DHAP in Relapsed Patients with CD20 Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Followed by Stem Cell Transplantation and Maintenance Treatment with Rituximab or Not: First Interim Analysis on 200 Patients. CORAL Study. Session Type: Oral Session; Abstract No: 517 29. Michael Pfreundschuh, Samira Zeynalova, Viola Poeschel ve ark.; Dose-Dense Rituximab Improves Outcome of Elderly Patients with Poor-Prognosis Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Results of the DENSE-R-CHOP-14 Trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Session Type: Oral Session; Abstract No: 789 30. Laurie H. Sehn, Kerry J. Savage, Paul Hoskins ve ark.; Limited-Stage Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients with a Negative Pet Scan Following Three Cycles of R-CHOP Can Be Effectively Treated with Abbreviated Chemoimmunotherapy Alone. Session Type: Oral Session; Abstract No: 787 31. Steven H. Bernstein, Joseph Unger, Micheal LeBlanc ve ark.; Central Nervous System (CNS) Relapse in Agressive Non-Hodgkins Lymphoma; Does CNS Prophylaxis Work? Session Type: Oral Session; Abstract No: 520 32. Volkmar Boehme, Samira Zeynalova, Eva Lengfelder ve ark.; CNS-Disease in Elderly Patients Treated with Modern Chemotherapy (CHOP-14) with or without Rituximab: An Analysis of CNS Events in the RICOVER-60 Trial of the German High-Grade Non-Hodgkins Lymphoma Study Group (DSHNHL). Session Type: Oral Session; Abstract No: 519 33. Elliot M. Epner, Joseph Unger, Thomas Miller ve ark.; A Multi Center Trial of hyperCVAD+Rituxan in Patients with Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma. Session Type: Oral Session; Abstract No: 387 34. Mitchell R. Smith, Lijun Zhang, Leo I. Gordon ve ark.; Phase II Study of R-CHOP Followed by 90Y-Ibritumomab Tiuxetan in Untreated Mantle Cell Lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1499. Session Type: Oral Session; Abstract No: 389 35. Christian H. Geisler, Erkki Elonen, Arne Kolstad ve ark.; Mantle Cell Lymphoma Can Be Cured by Intensive Immunochemotherapy with In-Vivo Purged Stem-Cell Support; Final Report of the Nordic Lymphoma Group MCL2 Study. Session Type: Late Breaking Session; Abstract No: LB1 36. Craig B. Reeder, Michel K. Gornet, Thomas M. Habermann ve ark.; A Phase II Trial of the Oral mTOR Inhibitor Everolimus (RAD001) in Relapsed Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). Session Type: Oral Session; Abstract No: 121 37. Johannes Drach, Hannes Kaufmann, Oskar Pichelmayer ve ark.; Bortezomib, Rituximab, and Dexamethason (BORID) as Salvage Treatment in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma: Sustained Disease Control in Patients Achieving a Complete Remission. Session Type: Poster Session, Board #768-II; Abstract No: 2578 38. Peter H. Wiernik, Izidore S. Lossos, Joseph M. Tuscano ve ark.; Lenalidomide Response in Relapsed/ Refractory Aggressive Non-Hodgkins Lymphoma Is Related to Tumor Burden and Time from Rituximab Treatment. Session Type: Poster Session, Board #755-II; Abstract No: 2565
147
Stem Cell Transplantation and Immunotherapy in Children

Thomas Klingebiel and Peter Bader
Klinik fuer Kinder- und Jugendmedizin III, Johann Wolfgang Goethe University, Frankfurt/Main, Germany Klinik fr Kinder- und Jugendmedizin
espite all progress made in allogeneic stem cell transplantation in children (alloSCT) rejection and relapse remain the most important risks which may counteract the success of allogeneic stem cell transplantation. Experience with immunotherapy has shown that don or lymphocyte infusion (DLI) initiated during frank hematologic relapse induces complete remission in 8% of patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and in 22% of patients with acute myeloid leukemia (1). If tumor burden is reduced by chemotherapy before DLI, the rate of complete response is significantly improved (to 33% in ALL and 37% in acute myeloid leukemia [AML])(2). These results suggest that immunotherapy offers the greatest benefit to patients with acute leukemia following stem cell transplantation when it is administered before hematologic relapse occurs. Therefore, it is desirable to identify patients who are at greatest risk of relapse early, so that additional immunotherapy can be delivered as prophylaxis. Immunotherapy after alloSCT may therefore be useful in increasing the alloreactive potential of the graft and augmenting a possible graft versus leukemia (GVL-) effect. Additionally, the implementation of treatment in an early phase of impending relapse offers the possibility of using cessation of cyclosporine A (CSA) or low-dose DLI, which may be less likely to cause severe acute graft versus host disease (GVHD) (3). The GVL-response is thought to be a complex, multistep process that involves activation of donor Tcells by antigens, clonal expansion of the activated T-cells, and differentiation of these cells into helper or cytotoxic effectors. Therefore, clonal expansion of transfused T-cells is not likely to occur before 3 to 4 four weeks after transfusion. This delay could
allow rapidly evolving leukemia cells to proliferate and progress to overt relapse before the GVL effect is augmented by the donor graft. The identification of the patients at risk for relapse or graft rejection can be perfectly performed by using the instruments of chimerism analysis i.e. the investigations of the genotypic origin of post-transplant hematopoiesis. Examining this question, we learned that the development of a mixed increasing chimerism (i.e. the re-increase of the recipient hematpoiesis) is an early sign of a pending relapse. We suggested that a pre-emptive treatment guided by chimerism analysis could be more successful than the treatment of an overt relapse (4, 5). In a prospective multicenter study in 163 children with (ALL) following alloSCT hematopoietic chimerism was analysed serially and quantitatively using a fluorescent-based short-tandem repeatpolymerase chain reaction(6). One hundred one patients revealed complete chimerism (CC) or low-level MC (CC/low-level MC); increasing MC was found in 46 patients; and decreasing MC, in 16 patients. Relapse was significantly more frequent in patients with increasing MC (26 of 46) than in patients with CC/low-level MC (eight of 101) or in patients with decreasing MC (0 of 16; P < 0.0001). The probability of 3-year event-free survival (EFS) was 54% for all patients, 66% for patients with CC/low-level MC (n = 101), 66% for patients with decreasing MC (n = 16), and 23% for patients with increasing MC (n = 46; P < 0.0001). Of the 46 patients with increasing MC, 31 received immunotherapy. This group had a significantly higher 3-year EFS estimate (37%) than the 15
148
Figure 1: Kaplan-Meier analysis of eventfree survival (EFS) in patients with increasing mixed chimerism (MC). Patients with increasing MC (in-MC) who received additional therapy (A, n = 31) and patients with increasing MC who did not receive additional treatment (B, n = 15) (6).
patients who did not receive immunotherapy (0%; P < .001). Immunotherapy for patients receiving CSA consisted of immediate discontinuation of the immunosuppressive agent. Chimerism was then assayed weekly until complete chimerism (CC) status was restored. If MC continued to increase after cessation of CSA, a DLI was given. Immunotherapy for patients not receiving CSA consisted of DLI as frontline treatment. The cell dose administered was based on the number and potential severity of human leukocyte antigen mismatches between the donor and recipient, and ranged from 2.5 x 104 to 1 x 106 per kilogram of body weight. After DLI, chimerism status was assayed weekly until CC status was restored. Patients who showed a further increase in MC were given an additional DLI after at least 3 weeks had elapsed. (see figure 1). In a multicenter, study in AML in total, 81 children were monitored; 62 patients revealed complete chimerism (CC), low-level MC or decreasing MC. Increasing MC was detected in 19 cases. Despite early immunological intervention relapse was still significantly more frequent in patients with increasing MC (9/19) than in patients with CC, low-level or decreasing MC (8/62, P<0.005). The probability of 3-year EFS was 52% for all patients (n=81), 59% for patients with CC, lowlevel MC, 60% for patients with decreasing MC (n=62), and 28% for patients with increasing MC (n19, Po0.005). Patients with increasing MC who received early immunological intervention showed a significantly enhanced probability for event-free survival (pEFS 36%, n=15) compared to patients with increasing MC without intervention (pEFS 0%, n=4, P=0.05). These results demonstrated that
also pediatric AML patients with increasing MC are at highest risk for relapse and that early immunological intervention can prevent relapse in these patients (figure 2) (7). The value of DLI had also been studied in juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). In all, 21 patients with JMML who received donor leukocyte infusion (DLI) after alloSCT for either mixed chimerism (MC, n=7) or relapse (n=14) were studied. Six patients had been transplanted from an HLAmatched sibling and 15 from other donors. Six of the 21 patients responded to DLI: the probability to respond was higher in patients with mixed chimerism (3/7) than in patients with open relapse (3/14). Response rate was significantly higher in patients receiving a higher total T-cell dose (>1x107/kg). None of the six patients receiving DLI from a matched sibling responded. Response was observed in five of six patients who did and in one of 15 children who did not develop acute graft-versus-host disease following DLI (P=0.01). The overall outcome was poor even for the responders. Only one of the responders is alive in remission, two relapsed, and three died of complications (8). Donor lymphocyte infusion (DLI) given after an allogeneic stem cell transplantation (SCT) is a powerful tool which may help to prevent or treat graft rejection, relapse or infection. On the other hand it may also be harmful for the patient and cause aplasia and/or acute graft versus disease. Many studies have shown that DLI is more effective when given in an early stage of disease and/or in diseases which are progressing slowly. In this sense, chronic myeloid leukemia has proven to be a better
149
Figure 3: Patient UPN28 received two DLI series consisting of 2.5x104/ kg BW CD3-positive T-cells on day 60, and after a second increase of autologous proportions up to 80% at day 189. He responded to both DLI series, and remained in CCR with a stable MC below 20% (9).
Figure 2: KaplanMeier analysis of EFS in patients with increasing MC. Comparison of patients with increasing MC who received early immunological intervention (n=15) and patients with increasing MC who did not receive early immunological intervention (n=4) (7).
5. Bader P, Beck J, Schlegel PG, Handgretinger R, Niethammer D, Klingebiel T. Additional immunotherapy on the basis of increasing mixed hematopoietic chimerism after allogeneic BMT in children with acute leukemia: is there an option to prevent relapse? Bone Marrow Transplant 1997;20(1):79-81. 6. Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W, Dueckers G, Handgretinger R, Lang P, et al. Increasing mixed chimerism is an important prognostic factor for unfavorable outcome in children with acute lymphoblastic leukemia after allogeneic stem-cell transplantation: possible role for pre-emptive immunotherapy? J Clin Oncol 2004;22(9):1696-705. 7. Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W, Dueckers G, Kremens B, Dilloo D, et al. Increasing mixed chimerism defines a high-risk group of childhood acute myelogenous leukemia patients after allogeneic stem cell transplantation where pre-emptive immunotherapy may be effective. Bone Marrow Transplant 2004;33(8):815-21. 8. Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S, Stary J, Sedlacek P, Duffner U, et al. Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2005;19(6):971-7. 9. Hoelle W, Beck JF, Dueckers G, Kreyenberg H, Lang P, Gruhn B, et al. Clinical relevance of serial quantitative analysis of hematopoietic chimerism after allogeneic stem cell transplantation in children for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2004;33(2):219-23.
target than acute leukemia. Chimerism analysis may help to use this instrument in an optimized way enabling us to survey engraftment and graft function. Chimerism analysis can serve as an indicator for impending graft rejection or recurrence of the underlying disease. Therefore, in our hands chimerism analysis has become the platform for pre-emptive immunotherapy and in particular DLI. We could demonstrate the effect of chimerism guided DLI treatment strategy in patients with ALL, AML, JMML and non-malignant diseases. REFERENCES
1. Collins RH, Jr., Shpilberg O, Drobyski WR, Porter DL, Giralt S, Champlin R, et al. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1997;15(2):433-44. 2. Riddell SR, Murata M, Bryant S, Warren EH. T-cell therapy of leukemia. Cancer Control 2002;9(2):11422. 3. Bader P, Holle W, Klingebiel T, Handgretinger R, Benda N, Schlegel PG, et al. Mixed hematopoietic chimerism after allogeneic bone marrow transplantation: the impact of quantitative PCR analysis for prediction of relapse and graft rejection in children. Bone Marrow Transplant 1997;19(7):697-702. 4. Bader P, Klingebiel T, Schaudt A, Theurer-Mainka U, Handgretinger R, Lang P, et al. Prevention of relapse in pediatric patients with acute leukemias and MDS after allogeneic SCT by early immunotherapy initiated on the basis of increasing mixed chimerism: a single center experience of 12 children. Leukemia 1999;13(12):2079-86.
150
High-Dose Therapy in Multiple Myeloma

Philippe Moreau
University Hospital, Nantes, France
ntil now high-dose therapy (HDT) supported by Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) has been considered the standard of care for frontline therapy of Multiple Myeloma (MM) in younger patients with normal renal function and MM is currently the first indication of ASCT. The Intergroupe Francophone du Mylome (IFM) was the first to conduct a randomized trial showing the superiority of HDT with ASCT compared to conventional chemotherapy in 200 patients < 65 years of age. In this IFM 90 trial, HDT significantly improved the response rate, event-free survival (EFS), and OS. Similar results were published 7 years later by the British Medical Research Council. The standard conditioning regimen is currently Melphalan 200 mg/m IV. The concept of double intensive therapy was introduced in the late eighties with the objective of further increasing the complete response (CR) rate The IFM was again the first to conduct a randomized trial comparing single and double ASCT in 599 patients up to 60 years of age. On an intent-to-treat basis, the 7-year EFS and OS were significantly improved in the double ASCT arm. While ASCT improves CR rate and progressionfree survival (PFS), almost all patients ultimately relapse. Therefore attempts to prolong remission duration with a maintenance therapy are logical. In the IFM 9902 trial, 2 months after double ASCT, 597 patients were randomly assigned to receive no further treatment, Pamidronate or Thalidomide plus Pamidronate . Thalidomide increased the response rate, the 3-year PFS and the 4-year OS. In this trial the effect of thalidomide on EFS differed according to the response achieved after double ASCT. Patients who had at least a very good partial response (VGPR) did not benefit from Thalidomide while patients who failed to achieve at least VGPR had a significantly longer EFS in the Thalidomide arm. This could mean
that Thalidomide mostly acts by further reducing the tumor mass after HDT, like a consolidation therapy rather than by a pure maintenance effect. The standard induction therapy in patients candidate for ASCT was Dexamethasone-based, either Dexamethasone alone or VAD-like therapy. The primary objective of novel agents given in this context is to increase the CR rate not only prior to but also after ASCT. The increased CR rate could be converted into longer EFS and OS. Thalidomide was the first novel agent to be used in this setting, either in combination with Dexamethasone (TD), or in combination with Adriamycin and Dexamethasone (TAD). These combinations have been compared with Dexamethasone or VAD. In all studies, TD and TAD were both superior to Dexamethasone alone or VAD in terms of response rate or VGPR rate. Bortezomib has more recently been evaluated as induction treatment before ASCT. In 2005, the IFM initiated a randomized trial (IFM 2005-01) comparing 4 courses of induction treatment prior to ASCT with either VAD or VD. Compared to VAD, VD regimen increased not only the overall response rate but also CR plus near-CR rate and the CR plus VGPR rate. More importantly this higher pre-ASCT efficacy translated into a higher post-ASCT CR plus near-CR rate or CR plus VGPR on an intent-to-treat analysis. Experience with Lenalidomide in induction treatment is more limited. A small pilot study of Lenalidomide plus Dexamethasone in newly diagnosed patients showed an overall response rate of 91% with 56% CR plus VGPR. In patients proceeding to ASCT the 2 year PFS and OS were very promising (83% and 92% respectively). ASCT has been the first improvement in MM therapy and has dramatically increased OS in younger patients. The introduction of three active novel agents in the past few years is going to completely change the frontline strategy in younger patients.
151
Umbilical Cord Stem Cells as a Source of Cardiovascular Tissue Engineering

Christian Breymann
University Hospital Zurich, Feto Maternal Haematology Unit, Obstetric Research, Switzerland
mbilical cord cells are a most valuable and promising source for tissue engineering. In addition to umbilical mesenchymal cells, endothelial progenitor cells (EPC) and cells from the Whartons jelly tissue can be used in the future. Examples of various indications (nerval, urological, dermal etc.) will be demonstrated at the meeting. As an example, for cardiovascular tissue engineering, scaffold systems are used. Possible problems concerning this systems are immunologic rejection, growth limitation, differentiation and function restraints, incorporation barriers and cell or tissue delivery difficulties. For CV tissue engineering open systems are used, which implicate and enable cell organization and growth, diffusion of nutrients and waste, biodegradable material, full incorporation and replacement. In addition scaffold requirements are biocompatibility, cell attachment, proliferation and differentiation. Scaffold should be highly porous with interconnected pores and pore size 100-150 m. The processing into complex shapes should be reproducible. Mechanical strength with controlled degradation is necessary which enables elastic properties up to strains of 10%. Finally such scaffolds should be bioactive. Numerous scaffolds have been used and tested from us such as : PGA, PLA, P3HB, P4HB, Degrapol, PGA + P4HB, PGA+ Degrapol, PGA + PCL) for these purposes. As cell sources for CV tissue engineering we have tested dermal, arterial, venous, bone mar-
row, umbilical cord, Wharton jelly, umbilical cord blood and peripheral blood derived cells. Umbilical cord cells would be an ideal setting, especially in cardiovascular surgery for children with congenital heart defects, since cells with ideal properties, without bacterial or viral contamination could be used. Existing materials are non living and foreign materials, they have a lack of growth and remodelling and carry the risk of thrombo-embolic complications and infections. Tissue engineering enables living autologous replacement structures from vascular cells to vascular grafts including heart valves which will be presented. After cell isolation and cultivation, bioabsorbable scaffolds are used over 4-6 weeks, thereafter a puls duplicator culture environment (bioreactor) which accelerates tissue formation and maturation is used. Analysis of generated tissue engineered conduits and valves (flow cytometry, histology, immunhistochemistry, micro- and ultrastructure, quantitative analysis and biochemical analysis) reveals ASMA, vimentin, collagen similar to native vessels, ultrastructure shows elastin and collagen fibrils. Stress strain curves show biomechanics (elasticity) which are similar comparing human PA conduits and TE conduits. In conclusion human umbilical cord cells are an excellent source since they have myofibroblast characteristics, excellent growth properties and using a biomimetic in vitro environment and optimal neo-matrix, complete autologous material will be replaced. Animal application trials are ongoing, other cell sources are tested (e.g. EPC), scaffolds and product preservation are improved at present.
152
THE OPTIMAL DONOR Considerations for Donor Selection in Hematopoietic Stem Cell Transplantation
Alois Gratwohl
Stem Cell Transplant Team, University Hospital Basel, Switzerland
he donor selection process in hematopoietic stem cell transplantation has long concentrated on one question: donor available yes or no? In a modern approach, donor selection is integrated into the whole treatment process. This includes the optimal timing of the transplant, in consideration of the disease risk, the patients risk, the transplant procedure, the GvHD prevention method, the conditioning, the choice of donor type and choice of stem cell source. All these aspects have to be integrated into one concept: HSCT yes or no, if yes, when and how. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has evolved over the last 50 years from an experimental procedure to a standard therapy (1, 2). Initially, decisions were easy. HSCT was the only curative option for patients with severe hematological disorders. Donor selection was restricted to presence or absence of an HLA-identical sibling donor, bone marrow was the sole stem cell source. Today, more than10 million HLA-typed volunteered donors and more than million cord blood products are available from the many registries worldwide for a potential HSCT recipient (www.worldmarrow.org). They supplement the HLA-identical or haplo-identical family member donors. Stem cells are obtained from bone marrow, peripheral blood or cord blood (3). Multiple transplant techniques are available. They range from lowest possible to intensified conditioning, they include a variety of graft-versus-host disease (GvHD) prevention methods and posttransplant cellular therapies. The choice has become complex. Data from more than 200000 HSCT collected within the international registries, e.g. the EBMT
registry (www.ebmt.org) provide help. This, despite the fact that some long-term data relate to transplant procedures which are no longer used and that long-term follow-up is missing for procedures of today. Still, a few elements are clear. The key pretransplant patient factors for outcome are identified. Disease, disease stage, patient age, donor histocompatibility, donor recipient sex combination and time from diagnosis to transplant are cumulative factors which increase the risk of transplant related mortality (TRM) and decrease the chance of survival (4). Initially, these key risk factors were established for chronic myeloid leukemia; they have now been confirmed for all patients with hematological malignancies. They predict TRM in all patient categories, in HSCTs from all donor types and stem cell sources and with all different conditioning regimens. In parallel, multiple analyses in donor versus no donor analysis over the past decades have shown that allogeneic HSCT provides the most powerful leukemic therapy (5). However, the decreased risk of relapse has to be balanced with the increased risk of early TRM. The choice of when and how needs to be carefully considered. The selection process is complicated by the inherent opposing effects of some transplant procedures. Conditioning impacts on both, TRM and relapse. Intensified conditioning reduces risk of relapse at the expense of increased early TRM, decreased conditioning reduces TRM at the expense of increased relapse. So far, no study has shown long-term superiority of any approach compared to standard conditioning. GvHD is associated with increased TRM and increased graft-versus-leuke-
153
Table . Quantification of the risk of TRM

Extended EBMT risk score Disease stage early (e.g. AML CR1) intermediate (e.g. AML CR2) advanced (e.g. refractory disease) Age of patient < 20 yr 20-40 yr > 40 yr Time interval Diagnosis to transplant > 12 months > 12 months (does not apply to patients in CR1) Histocompatibility HLA-identical sibling Other donor Gender combination Other Female donor for male recipient Additional elements to be considered Comorbidity e.g. Sorror score / Karnovsky <80 Donor > 50 years CMV not -/Syngeneic twin Unrelated donor 10/10; high resolution matched add +1 add +1 add +1 -1 -1 0 1 2 0 1 2 0 1 0 1 0 1
engraftment, reduced early risks of infection, but increased GvHD and increased late TRM; bone marrow has a disadvantage with delayed engraftment in the early period, but induces less GvHD at long-term (7). Peripheral blood might be considered preferred choice in patients with advanced disease, bone marrow in patients with early disease or non malignant disorders. Decision making is easy in young patients with congenital or acquired high risk disease, with an HLA-identical sibling donor or an HLA-identical family cord blood. The situation is more complex in an adult patient with acute myeloid leukemia as an example: Here, the donor selection should be integrated in the treatment algorhythm from diagnosis. Diagnosis includes complete assessment of the disease risk by modern cytogenetic and molecular analyses. They classify the disease into a low, intermediate or high risk disease. At the same time, the donor search should be initiated within the family. If no family donor is available the search should be extended to unrelated donor blood banks in parallel. HSCT should be integrated as a planned procedure. The options include HSCT early in first CR, as rescue in primary refractory disease or as delayed HSCT at relapse or in 2nd CR. For patients with low risk disease allogeneic HSCT in first CR should only be considered with an optimal donor and an extended EBMT risk score of 0-2. A higher score can be accepted for a patient with intermediate risk, e.g. 0-3) or for high risk leukemia, e.g. 0-5. If no such donor is available, HSCT should be deferred until relapse, it should not be undertaken if no donor with a risk score 6 or less is available (see table). Additional elements need to be included into these considerations. Co-morbidity increases the risk of TRM of the patient and should add a negative point in the decision making (8). An unfavourable CMV constellation, e.g. a CMV+ donor for a CMV recipient increases the risk of TRM. Additional elements, such as cytokine polymorphisms in the donor, known to (9) increase TRM or HLA constellation Dr B 15 (10) need to be integrated. Tolerance including mechanisms of feto maternal materno fetal cell transfer might influence outcome in HLAidentical sibling HSCT. At least in one study, outcome was different whether the donor or the recipient were first born siblings within a family (11). No data are yet available, whether an older family donor with unfavourable constellation might be second choice compared to a younger 10 of 10 antigen, sex and CMV constellation matched unrelated donor.
mia (GvL) effect hence decreased relapse. Intensified GvHD prevention, e.g. T-cell depletion abolishes GvHD and GvL at the expense of increased relapse, decreased GvHD prevention decreases relapse but increases risk of TRM. Again, no study has shown superiority to a standard approach with e.g. cyclosporine +/- methotrexate (1). Similar considerations apply to the donor and the graft product. The ideal situation is the syngeneic twin. There is no risk of rejection, no risk of GvHD but the potential of GvL remains. There are, however, few syngeneic twin donors available. The next best choice is the genotypically identical HLA identical sibling donor (6). With increasing histocompatibility differences, risk of TRM increases and risk of relapse decreases. Overall, the risk of TRM is primarily higher than the benefit from reduced relapse. The same applies to the unrelated donor: the closer the matching, the lower the risk of TRM. The benefit of reduced TRM is almost never lost by an increased relapse rate. Today, most registries have changed their policy from 6 of 6 antigen matching to 10 of 10 antigen or even 12 of 12 antigen matching, whenever possible. Emerging data confirm a similar effect in umbilical cord blood HSCT. Similar opposite effects relate to the graft product. Peripheral blood is associated with more rapid
154
If no 10 out of 10 matched unrelated donor is available the decision has to be made to proceed with a less matched donor, with non-transplant alternatives or accept the risk of disease progression during the extend donor search (12, 13). If no donor is available at all, haplo-identical transplants or mismatched single or double cord transplants offer an alternative. They cannot yet be considered as standard procedure and should only be undertaken in experienced centers, on a prospective protocol and in patients with high risk of disease progression. These considerations underline that donor aspects cannot be looked at in an isolated way. They are just one element in the treatment algorhythm during the course of a patient with severe hematological disorders. They must be integrated into disease and patient aspects, coordinated with the transplant techniques and the team experience. It is evident that patients with low risk disease and high transplant risk require a different approach than patients with high risk disease and low risk donors. REFERENCES
1. Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. N Engl J Med 2006; 27; 354:1813-26. 2. Appelbaum FR. Hematopoietic-cell transplantation at 50. N Engl J Med 2007; 11; 357:1472-5. 3. Gratwohl A, Baldomero H, Frauendorfer K, Rocha V, Apperley J, Niederwieser D. The EBMT activity survey 2006 on hematopoietic stem cell transplantation: focus on the use of cord blood products. Bone Marrow Transplant 2007; in press. 4. Gratwohl A. Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation. Best Pract Res Clin Haematol.2007; 20:119-24. 5. Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF, Theobald M, Jacky E, Daenen SM, van Marwijk Kooy M, Wijermans P, Schouten H, Huijgens PC, van der Lelie H, Fey M, Ferrant A, Maertens J, Gratwohl A, Lowenberg B. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLAidentical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood 2007; 109:3658-66.
6. Barrett AJ, Ringdn O, Zhang MJ, Bashey A, Cahn JY, Cairo MS, Gale RP, Gratwohl A, Locatelli F, Martino R, Schultz KR, Tiberghien P. Effect of nucleated marrow cell dose on relapse and survival in identical twin bone marrow transplants for leukemia. Blood 2000; 95: 3323-7. 7. Schmitz N, Eapen M, Horowitz MM, Zhang MJ, Klein JP, Rizzo JD, Loberiza FR, Gratwohl A, Champlin RE; International Bone Marrow Transplant Registry; European Group for Blood and Marrow Transplantation. Long-term outcome of patients given transplants of mobilized blood or bone marrow: A report from the International Bone Marrow Transplant Registry and the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2006; 108: 428890. 8. Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, De Lima M, Shahjahan M, Maloney DG, Deeg HJ, Appelbaum FR, Storer B, Storb R.Hematopoietic cell transplantation specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MDACC experiences. Blood 2007; 15: 4606-13. 9. Dickinson AM. Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation: pre-transplant patient and donor factors: non-HLA genetics. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20: 189-207. 10. Stern M, Passweg J, Tiercy JM, Genitsch A, MeyerMonard S, Heim D, Tichelli A, Gratwohl A, NissenDruey C. Human leukocyte antigen DR15 is associated with reduced relapse rate and improved survival after human leukocyte antigen-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12:1169-75. 11. Bucher C, Stern M, Buser A, Heim D, Paulussen M, Halter J, Tsakiris D, Droll A, Meyer-Monard S, Tichelli A, Passweg J, Gratwohl A. Role of primacy of birth in HLA-identical sibling transplantation.Blood 2007; 110: 468-9. 12. Tiercy JM, Nicoloso G, Passweg J, Schanz U, Seger R, Chalandon Y, Heim D, Gngr T, Schneider P, Schwabe R, Gratwohl A. The probability of identifying a 10/10 HLA allele-matched unrelated donor is highly predictable. Bone Marrow Transplant 2007; 40: 515-22. 13. Shaw BE, Gooley TA, Malkki M, Madrigal JA, Begovich AB, Horowitz MM, Gratwohl A, Ringdn O, Marsh SG, Petersdorf EW. The importance of HLA-DPB1 in unrelated donor hematopoietic cell transplantation. Blood 2007; 10: 4560-6.
155
Impacts of Pretransplant Comorbidities on Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Outcomes

Mohamed L Sorror
Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, United States
Introduction In the non-transplantation field, comorbidities have been reported to affect chemotherapy dosing, treatment toxicity, survival, and quality of life of patients with cancer. The use of comorbidity indices has facilitated the incorporation of comorbidities in decision-making for treatment and clinical trial design. In spite of the extensive investigations on the roles of combined comorbidities in the field of solid malignancy, less work has been done in hematological malignancies [1]. Until 2004, there has been almost no effort to evaluate the distribution of comorbidities among recipients of hematopoietic cell transplantation (HCT), investigate their impacts on HCT outcomes, or include them in designing clinical trials. With the advent of minimally toxic conditioning regimens, the HCT choices have been expanded to include older patients and those with comorbidities. Therefore, it became critical to begin learning about the impacts of multiple comorbidities on outcomes after allogeneic HCT. 1. The use of a non-HCT specific comorbidity index among HCT recipients The interactions between index disease and different comorbidities have varied, based on type and degrees of organ involvements. Also, comorbidities have been so diverse that systematic accounts of every possible diagnosis and degree of severity would create an unmanageable amount of information, especially when these data have been gathered for clinical studies or prognostic purposes. As a result, several indices have been introduced as a way to rate the impacts of different comorbidities on the index disease. The
Charlson Comorbidity Index (CCI) [2] has been the most widely used comorbidity index in predicting mortality risks in various solid malignancies [311]. The CCI was recently applied to the settings of myeloablative and nonmyeloablative allogeneic HCT in patients with hematological malignancies. An adapted form of the CCI successfully predicted the risks of 1-year NRM in patients given HCT from unrelated [12], or related donors [13]. In multivariate analyses of risk factors for outcomes, comorbidities as scored by the CCI, proved to be the only independent factor for predicting overall grade IV toxicity and NRM. Cumulative incidence and Kaplan Maier curves showed linear increases in overall grade IV toxicities, NRM, and worsening survival with increasing CCI scores, whereby better outcomes were observed among nonmyeloablative compared to myeloablative patients with similar CCI scores (Figure 1). [12] 2. Developing the new HCT-specific comorbidity index (HCT-CI) The CCI provided an assessment of comorbidities which were found important in predicting HCT outcomes. However, the CCI had two major limitations among HCT recipients. First, some of the comorbidities described by Charlson were rarely encountered due either to existing exclusion criteria, for example for hepatic comorbidities, or lack of inclusion of precise laboratory data, for example for pulmonary comorbidities. Second, the CCI did not capture some comorbidities that were frequently seen among transplanted patients, such as recent infections and psychiatric problems. As a result, the CCI identified comorbidities in only 35% of patients, and this percentage was even lower in recipients of myeloablative HCT (12%).[12]
156
Figure 1: Comparing nonmyeloablative and myeloablative patients for A) NRM and B) survival as stratified by CCI scores. Sorror et al Blood 104: 961-968, 2004
In order to address these limitations, the CCI was modified in a way that better detected comorbidities among HCT recipients [14]. First, the definitions of several comorbidities were remodeled by
adding progressive impairments of DLCO and/or FEV1, LVEF of 50%, and progressive elevations of levels of bilirubin and hepatic transaminases to the clinical definitions of pulmonary, cardiac, and
Figure 2: Prediction of NRM and survival by HCT-CI scores among patients of the validation set. Sorror et al Blood 106: 2912-2919, 2005.
157
Table 1. Two-year NRM, relapse, OS, and RFS incidences among nonmyeloablative compared to myeloablative patients as stratified into 4 risk groups based on HCT-CI scores and disease-status.
Risk groups Group I (HCT-CI scores 0-2 and low-risk diseases) Group II (HCT-CI scores 0-2 and intermediate and high-risk diseases) Group III (HCT-CI scores 3 and low-risk diseases) Group IV (HCT-CI scores 3 and intermediate and high-risk diseases) Patients Myeloablative (n=138) Nonmyeloablative (n=28) Myeloablative (n=176) Nonmyeloablative (n=34) Myeloablative (n=52) Nonmyeloablative (n=19) Myeloablative (n=86) Nonmyeloablative (n=44) NRM (%) 11 4 24 3 32 27 46 29 Relapse (%) 14 33 34 42 27 37 34 49 OS (%) 78 70 51 57 45 41 24 29 RFS (%) 75 63 43 56 41 36 20 23
hepatic comorbidities, respectively. In addition, new cut-offs for serum creatinine levels were set to better define renal comorbidity. Second, all comorbidities encountered in transplanted patients were included in the risk assessment analysis. New comorbidities that were not present in the original CCI included bleeding, headache, osteoarthritis, osteoporosis, asthma, obesity, infection, and psychiatric disturbances. The study included 1055 patients with different hematological diseases who were given allogeneic HCT after nonmyeloablative (n=249) or myeloablative (n=761) conditioning. Two thirds of the patients were randomly assigned to a training set and one third to a validation set. Integer weights of comorbidities were calculated based on adjusted HRs from Cox proportional hazard models of 2-year NRM. The new HCT-CI included 17 comorbidities acquiring scores from 1 to 3. Comparing the new HCT-CI to the CCI, 9 comorbidities increased in relative importance, including arrhythmia, inflammatory bowel disease, rheumatologic disease, peptic ulcer, moderate and severe pulmonary comorbidity, prior solid tumor, and heart valve disease.
Of the 8 new comorbidities tested, three, including obesity, peritransplant infections, and psychiatric disturbances, were assigned weights in the HCTCI, while the remaining five acquired a score of 0. In the training set, HCT-CI scores of 0, 1, 2, 3, 4 predicted 2-year NRM of 9%, 14%, 27%, 41%, and 43%, respectively. In the validation set, HCTCI scores showed higher sensitivity than the CCI scores in capturing comorbidities. HCT-CI scores of 1-2 and 3 were found in 34% and 28% of patients, while only 10% and 3% of patients had CCI scores of 1 and 2, respectively. Most importantly, HCT-CI scores of 0, 1-2, and 3 showed linear predictions of NRM (14%, 21%, and 41%) and survival (71%, 60%, and 34%), respectively (Figure 2). The prognostic discriminatory capacity of the HCI-CI and CCI, defined as the ability of the model to separate those patients who survived from those who died, were compared using the c statistic or concordance index [15], which was identical to the area under a receiver operating characteristic curve. A c statistic value of 1.0 indicated perfect predictive discrimination and a value of 0.5 indicated no ability to discriminate. The HCT-CI scores showed higher discriminative power than the CCI scores both for NRM (c statistic of 0.692 versus 0.546, P < 0.001) and survival (c statistic of 0.661 versus 0.561, P < 0.001). 3. Correlations between comorbidities and intensity of conditioning regimens The advent of the HCT-CI allowed in depth investigation of the role of multiple comorbidities in determining how patients with myeloid or lymphoid malignancies tolerated either nonmyeloablative or myeloablative conditioning.
Figure 3: Cumulative incidence estimates of NRM and Kaplan Meier survival estimates among nonmyeloablative compared to myeloablative patients with lymphoma or CLL and HCT-CI score 1. Sorror et al, Blood 111: 446-452, 2008
a. Patients with acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplasia (MDS). Retrospective studies have shown similar survivals among over-
158
all patients with AML and MDS after nonmyeloablative compared to myeloablative conditioning. Refined risk-stratification is required to design prospective trials. We analyzed outcomes among patients with AML (n=391) or MDS (n=186) given either nonmyeloablative (n=125) or myeloablative conditioning (n=452). Multivariate analyses of risk factors among all patients showed that high HCTCI scores and high disease risk were the most significant factors predicting non-relapse mortality (NRM, p<0.0001 and p=0.004), overall survival (OS, p<0.0001 and p<0.0001), and relapse-free survival (RFS, p<0.0001 and p<0.0001), respectively. Therefore, we stratified all patients into four risk groups incorporating the impacts of both comorbidities and disease-risk (Table 1). Overall, nonmyeloablative patients tended to have lower incidences of NRM and higher incidences of relapse compared to myeloablative patients resulting in comparable rates of OS and RFS (Table 1). Patients in groups I and II had probabilities of OS at 2-years of 70% and 57% following nonmyeloablative conditioning compared to 78% and 50% after myeloablative conditioning. Patients in groups III and IV had probabilities of overall survival of 41% and 29% with nonmyeloablative conditioning compared to 45% and 24% with myeloablative regimens. Patients with low comorbidity scores could be candidates for prospective randomized trials comparing nonmyeloablative and myeloablative conditioning regardless of disease-status. Novel anti-tumor agents combined with nonmyeloablative HCT should be explored among patients with high comorbidity scores and advanced disease. The current results demonstrated the importance of incorporating comorbidities in the assessment of HCT outcomes and the design of prospective trials for patients with AML/MDS. [16] b. Patients with lymphoma or chronic lymphocytic leukemia (CLL). We compared outcomes among patients with lymphoma or CLL given either nonmyeloablative (n=152) or myeloablative (n=68) conditioning. In multivariate analyses for risk factors, conditioning intensity and HCT-CI scores were the major predictive factors for NRM and OS. Patients without comorbidities both in the nonmyeloablative and myeloablative cohorts had comparable NRM (p=0.74), relapse (p=0.43), OS (p=0.75) and RFS (p=0.40). No significant differences were observed (p=0.91, p=0.27, p=0.89, and p=0.40, respectively) after adjustment for pretransplant variables. Patients with comorbidities experienced lower NRM (p=0.009) but similar relapse (p=0.22)
resulting in better OS (p=0.04) after nonmyeloablative conditioning. NRM and OS differences became more significant (p<0.0001 and 0.0007, respectively) after adjustment for other variables (Figure 3). Further, nonmyeloablative patients with comorbidities had favorable adjusted RFS (p=0.01). Patients without comorbidities could be enrolled in prospective randomized studies comparing different conditioning intensities. Younger patients with comorbidities might benefit from reduced-intensity conditioning. The use of the HCT-CI allowed for more appropriate assignment of patients to different intensity conditioning regimens. [17] 4. The use of the HCT-CI to compare outcomes at two different institutions We compared the performance of the HCT-CI to two other indices and then tested its capacity to predict outcomes among two cohorts of patients diagnosed with a single disease entity, acute myeloid leukemia in 1st complete remission, transplanted at either FHCRC or MD Anderson Cancer (MDACC). Comorbidity data for the FHCRC and MDACC patients were extracted by two independent investigators. FHCRC patients less frequently had unfavorable cytogenetics (15% versus 36%) and HCT-CI of 3 (21% versus 58%) compared to MDACC patients. We found that the HCTCI had higher sensitivity and outcome predictability compared to the other indices among both cohorts. HCT-CI scores of 0, 1-2, and 3 predicted comparable NRM (7% versus 7%, 19% versus 21%, and 37% versus 27%) among FHCRC versus MDACC patients, respectively. In multivariate models, HCT-CI scores were associated with the highest hazard ratios for NRM and survival among each cohort. The 2-year survival rates among FHCRC and MDACC patients were 71% versus 56%, respectively. After adjustment for risk factors, including HCT-CI scores, no difference in survival was detected (HR: 0.98, p=0.94). The HCT-CI was shown to be an informative tool to compare trial results at different institutions. [18] 5. The independent roles of the HCT-CI and the Karnofsky performance status (KPS). Performance status scales, such as KPS, are frequently used as estimates of overall patient health at HCT. The extent to which this scale reflects on the burden of comorbidities in transplanted patients is not well known. Therefore, we evaluated predictive factors for outcomes of 339 patients with hematological diseases given nonmyeloablative condition-
159
ing and allogeneic HCT at five different academic institutions. Weak Spearman rank correlations were noted between HCT-CI and KPS and between the two measures and age, number of prior chemotherapy regimens, and intervals between diagnosis and HCT (all r <0.20). In multivariate models, the HCTCI had significantly greater independent predictive power for toxicities (p=0.004), non-relapse mortality (p=0.0002), and overall mortality (p=0.0002) compared to the KPS (p=0.05, 0.13, and 0.05, respectively). Patients with HCT-CI scores of 0-2 or 3 were further stratified based on KPS percentages of >80% versus 80% into 4 risk-groups with 2-year survivals of 68%, 58%, 41%, and 32%, respectively. In conclusion, HCT-CI and KPS should be assessed simultaneously before HCT. The use of both tools combined likely refines risk-stratification for HCT outcomes. [19] 6. Role of the HCT-CI in the autologous HCT setting We asked whether the HCT-CI could provide prognostic information among patients (n=273) with lymphoma given autologous HCT. HCT-CI comorbidities (score >0) were found among 65% of patients, of whom 16% had score 1, 19% score 2, 26% scores 3-4, and 4% scores 5. Among patients with scores 3 (n=82), 20 had a single comorbidity while 62 had 2 comorbidities. In univariate analyses, number of prior regimens, prior rituximab, prior radiotherapy, histology, transformed disease, conditioning regimen, CD34+ cell dose, and time between diagnosis and HCT were not statistically significant in predicting outcomes. Factors which were significant in univariate analyses, were tested in multivariate models (Table 2), where HCT-CI scores independently predicted nonrelapse mortality (NRM) and together with LDH and chemosensitive disease predicted overall (OS) and relapse-free survivals (RFS). Patients with HCT-CI scores of 0 versus 1-2 versus 3 had 2-year NRM of 3%, 8%, and 19% and OS of 80%, 78%, and 52% respectively. In conclusion, patients with HCT-CI scores of 0 and 1-2 tolerated high-dose conditioning equally well, while scores 3 were associated with increasing mortality. The HCT-CI could provide valuable independent prognostic information when used prospectively among patients given autologous HCT. [20] 7. Clinical significance and future aims In Summary, the advent of the HCT-CI allowed for more accurate evaluation of the burden of
comorbidities at the time of HCT. Further, the HCT-CI proved to be a sensitive tool in predicting outcomes among patients diagnosed with lymphoid or myeloid malignancies and given allogeneic or autologous HCT. It provides additional prognostic information to performance status scales and could be used to correct for comparisons or trial outcomes. In the future, it would be important to 1) validate the predictive capacity of the HCT-CI among patients transplanted at multiple institutions and reported to transplant registry database, 2) assess reliability among different evaluators (inter-rater reliability) and at different time intervals (test-retest reliability), 3) investigate the interaction between comorbidity scores and other important risk factors, namely age to further enhance the predictive capacity of the HCT-CI, 4) develop new methods to standardize comorbidity data collection and shorten time and effort required for assessment to ensure wide-spread inclusion of the HCTCI in future clinical trials, and 5) study in depth the biological impacts of comorbidities on causes of death and post-HCT complications including graftversus-host disease (GVHD). Achievement of these objectives could result in at least three future scientific goals. First, the development of strong prognostic tools would allow determining which patients could tolerate high-dose myeloablative HCT, which would benefit from the less toxic nonmyeloablative HCT, and which would not benefit at all from allogeneic HCT. Further, results would provide scientific basis for future design of clinical trials exploring novel conditioning or GVHD prophylaxis regimens for particular groups of patients. Finally, refining estimates of outcomes of newly investigated treatment approaches would allow more rational comparisons of trial results from different institutions. REFERENCES
1. van Spronsen DJ, Janssen-Heijnen ML, Lemmens VE, Peters WG, Coebergh JW. Independent prognostic effect of co-morbidity in lymphoma patients: results of the population-based Eindhoven Cancer Registry. Eur J Cancer 41: 1051-1057, 2005. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 40: 373-383, 1987. Di Iorio B, Cillo N, Cirillo M, De Santo NG. Charlson Comorbidity Index is a predictor of outcomes in incident hemodialysis patients and correlates with phase angle and hospitalization. Int J Artif Organs 27: 330-336, 2004.
2.
3.
160
4.
Goldstein LB, Samsa GP, Matchar DB, Horner RD. Charlson Index comorbidity adjustment for ischemic stroke outcome studies. Stroke 35: 1941-1945, 2004. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Quan H, Ghali WA. Adapting the Charlson Comorbidity Index for use in patients with ESRD. American Journal of Kidney Diseases 42: 125-132, 2003. Sachdev M, Sun JL, Tsiatis AA, Nelson CL, Mark DB, Jollis JG. The prognostic importance of comorbidity for mortality in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 43: 576-582, 2004. Lubke T, Monig SP, Schneider PM, Holscher AH, Bollschweiler E. Does Charlson-comorbidity index correlate with short-term outcome in patients with gastric cancer? [German]. Zentralblatt fur Chirurgie 128: 970-976, 2003. Firat S, Byhardt RW, Gore E. Comorbidity and Karnofksy performance score are independent prognostic factors in stage III non-small-cell lung cancer: an institutional analysis of patients treated on four RTOG studies. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54: 357-364, 2002. Sabin SL, Rosenfeld RM, Sundaram K, Har-el G, Lucente FE. The impact of comorbidity and age on survival with laryngeal cancer. Ear, Nose, & Throat Journal 78: 578-4, 1999.
5.
14. Sorror ML, Maris MB, Storb R, Baron F, Sandmaier BM, Maloney DG, Storer B. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 106: 2912-2919, 2005. 15. Harrell FE, Jr., Lee KL, Mark DB. Multivariable prognostic models: issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy, and measuring and reducing errors (Review). Stat Med 15: 361-387, 1996. 16. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, Maris MB, Baron F, Maloney DG, Scott BL, Deeg HJ, Appelbaum FR, Storb R. Comorbidity and disease statusbased risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 25: 4246-4254, 2007. 17. Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, Sandmaier BM, Martin PJ, Storb R. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative regimens for treatment of lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 111: 446-452, 2008. 18. Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, de Lima M, Shahjahan M, Maloney DG, Deeg HJ, Appelbaum FR, Storer B, Storb R. Hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: Combined FHCRC and MDACC experiences. Blood 110: 4608-4613, 2007. 19. Sorror M, Storer B, Sandmaier BM, Maloney DG, Chauncey TR, Langston A, Maziarz RT, Pulsipher M, McSweeney PA, Storb R. Hematopoietic cell transplantation-comorbidity index and Karnofsky performance status are independent predictors of morbidity and mortality after allogeneic nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Cancer 9999. (in press) 20. Sorror M, Storer B, Gopal A, Holmberg L, Sandmaier BM, Bensinger WI, Maloney DG, Press OW, Storb RF. Comorbidity, lactate dehydrogenase (LDH), and chemosensitivity are independent predictors of mortality after autologous hematopoietic cell transplantation (HCT) for patients (pts) with lymphoma. Blood 110 (Part 1): 190a, #616, 2007.(Abstract)
6.
7.
8.
9.
10. Singh B, Bhaya M, Stern J, Roland JT, Zimbler M, Rosenfeld RM, Har-el G, Lucente FE. Validation of the Charlson comorbidity index in patients with head and neck cancer: a multi-institutional study. Laryngoscope 107: 1469-1475, 1997. 11. Extermann M. Measuring comorbidity in older cancer patients (Review). Eur J Cancer 36: 453-471, 2000. 12. Sorror ML, Maris MB, Storer B, Sandmaier BM, Diaconescu R, Flowers C, Maloney DG, Storb R. Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplant comorbidities. Blood 104: 961-968, 2004. 13. Diaconescu R, Flowers CR, Storer B, Sorror ML, Maris MB, Maloney DG, Sandmaier BM, Storb R. Morbidity and mortality with nonmyeloablative compared to myeloablative conditioning before hematopoietic cell transplantation from HLA matched related donors. Blood 104: 1550-1558, 2004.
161
Graft-Versus-Host Disease: New Approaches to Diagnosis, Prevention and Treatment

John E. Levine
Associate Professor of Pediatrics and Internal Medicine Clinical Director, Pediatric Blood and Marrow Transplantation Program University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA
raft-versus-host disease (GVHD) continues to be the primary lethal complication of allogeneic HCT and limits the use of this important therapy.1 GVHD and the graft-versusleukemia effect are so closely interrelated that it is difficult to eliminate clinical GVHD without increasing the rate of relapse after BMT. Herein we review the pathophysiology of this major hematopoietic cell transplantation (HCT) complication, and recent advances made in its diagnosis, prevention and treatment. Etiology and Clinical Features GVHD occurs when donor T cells respond to genetically defined proteins on host cells. The most important proteins are Human Leukocyte Antigens (HLA)1,2, which are highly polymorphic and are encoded by the major histocompatibility complex (MHC). Class I HLA (A, B, and C) proteins are expressed on almost all nucleated cells of the body at varying densities. Class II proteins (DR, DQ, and DP) are primarily expressed on hematopoietic cells (B cells, DCs, monocytes), but their expression can be induced on many other cell types following inflammation or injury. The incidence of acute GVHD is directly related to the degree of mismatch between HLA proteins and increases to 60-80% in recipients of one-antigen HLA mismatched grafts.3,4 Most donors and recipients must be matched at HLA-A, -B, -C, and -DRB1, (8/8 matches), but mismatches are acceptable for UCB grafts. Non-HLA Genetics: Despite HLA identity between a patient and donor, approximately 40% of patients receiving HLA-identical grafts develop acute GVHD due to genetic differences that lie outside the HLA loci, or minor histocompatibility
antigens (HA). Minor HAs such as HA-1 and HA-2 are primarily expressed on hematopoietic cells and may induce GVL effects without inducing GVHD, because leukemic cells reside primarily in the bone marrow and secondary lymphoid organs.5,6 By contrast, certain other MiHAs, such as H-Y and HA-3, are expressed ubiquitously.5 Clinical Features of GVHD Historically, acute GVHD occurs prior to day 100, whereas chronic GVHD occurs after that time.7,8 This definition is far from satisfactory, and a recent NIH classification includes late-onset acute GVHD (after day 100) and an overlap syndrome with features of both acute and chronic GVHD.9 Both of these entities occur with greater frequency after reduced-intensity conditioning (RIC), an increasingly widespread technique. The clinical manifestations of acute GVHD occur in the skin, gastrointestinal tract and liver.10 In a comprehensive review, Martin et al found that at the onset of acute GVHD, 81% of patients had skin involvement, 54% had GI involvement, and 50% had liver involvement.7 The lungs might also be targets of GVHD.11 Pathophysiology Two important principles are relevant to considerations of acute GVHD pathophysiology. First, acute GVHD reflects exaggerated but normal inflammatory mechanisms mediated by donor lymphocytes infused into the recipient where they function appropriately, given the foreign environment they encounter. Second, the recipient tissues that stimulate donor lymphocytes have usually been damaged by underlying disease, prior infec-
162
Figure 1. Pathophysiology of Acute GVHD
tions, and the transplant conditioning regimen.12 As a result, these tissues produce danger signals that promote the activation and proliferation of donor immune cells.13-16 The development of acute GVHD can be conceptualized in three sequential steps or phases: (1) activation of the antigen presenting cells (APCs); (2) donor T cell activation, proliferation, differentiation and migration; and (3) target tissue destruction (Figure 1). Phase 1: Activation of Antigen Presenting Cells (APCs) The first step involves the activation of APCs by the underlying disease and the HCT conditioning regimen. Damaged host tissues respond by producing danger signals, including proinflammatory cytokines (e.g.,TNF-), chemokines, and increased expression of adhesion molecules, MHC antigens and costimulatory molecules on host APCs.13,17,18 Damage to the gastrointestinal (GI) tract from the conditioning is particularly important because it
allows for systemic translocation of additional danger signals such as microbial products including lipopolysaccaride (LPS) or other pathogen-associated molecular patterns that further enhance the activation of host APCs.17 These observations have led to an important clinical strategy to reduce acute GVHD by reducing the intensity of the conditioning regimen. Phase 2: Donor T Cell Activation The core of the GVH reaction is Step 2, where donor T cells proliferate and differentiate in response to host APCs. The danger signals generated in phase 1 augment this activation at least in part by increasing the expression of costimulatory molecules.19 In mouse models, where genetic differences between donor and recipient strains can be tightly controlled, CD4+ cells induce acute GVHD to MHC class II differences, and CD8+ cells induce acute
163
GVHD to MHC class I differences.20,21 In the majority of HLA-identical HCTs, both CD4+ and CD8+ subsets respond to minor histocompatibility antigens and can cause GVHD in HLA identical HCT. Clinical trials that deplete either CD4+ or CD8+ subsets have been inconclusive.1 Regulatory T cells can suppress the proliferation of conventional T cells and prevent GVHD in animal models when added to donor grafts containing conventional T cells.22 In mice, the Foxp3 protein functions as a master switch in the development of regulatory T cells, which normally constitute 5% of the CD4+ T cell population.22 Regulatory T cells secrete anti-inflammatory cytokines IL-10 and TGF- and can also act through contact-dependent inhibition of APCs.22 NK1.1+ T cells of the host may also regulate acute GVHD.23 A recent clinical trial of total lymphoid irradiation used as conditioning significantly reduced GVHD and enhanced NKT cell function.24 It is likely that the use of regulatory T cells in clinical acute GVHD will require improved techniques to identify and expand them. Activation of immune cells results in rapid intracellular biochemical cascades that induce transcription of genes for many proteins including cytokines and their receptors. Th1 cytokines (IFN, IL-2 and TNF-) are produced in large amounts during acute GVHD. IL-2 production by donor T cells remains the principal target of many current clinical therapeutic and prophylactic approaches to GVHD, such as cyclosporine, tacrolimus and monoclonal antibodies (mAbs) directed against IL2 and its receptor.25 But emerging data indicate an important role for IL-2 in the generation and maintenance of CD4+CD25+ T regs, suggesting that prolonged interference with IL-2 may have an unintended consequence in the prevention of the development of long term tolerance after allogeneic HCT.26 Similarly, IFN- has multiple functions and can either amplify or reduce GVHD.27,28 IL-10 plays a key role in suppression of immune responses, and clinical data suggest it may regulate acute GVHD.29 The timing and duration of the secretion of any given cytokine may determine the specific effects of that cytokine on GVHD severity. Phase 3: Cellular and Inflammatory Effector Phase The effector phase of this process is a complex cascade of both cellular mediators such as CTLs and NK cells and soluble inflammatory mediators such as TNF-, IFN-, and IL-1.1,12 These soluble
and cellular mediators synergize to amplify local tissue injury and further promote inflammation and target tissue destruction. Cellular Effectors: The cellular effectors of acute GVHD are primarily CTLs and NK cells.17 CTLs preferentially use the Fas/FasL pathway of target lysis and appear to predominate in GVHD liver damage (hepatocytes express large amounts of Fas) whereas CTLs that use the perforin /granzyme pathways are more important in the GI tract and skin.1,30 Inflammatory Effectors: Microbial products such as LPS that leak through a damaged intestinal mucosa or skin may stimulate secretion of inflammatory cytokines through Toll-like receptors (TLRs).17 The GI tract is particularly susceptible to damage from TNF-, and plays a major role in the amplification and propagation of the cytokine storm characteristic of acute GVHD.17 TNF- can be produced by both donor and host cells, and it acts in three different ways: first, it activates APCs and enhances alloantigen presentation; second, it recruits effector cells to target organs via the induction of inflammatory chemokines; and third, it directly causes tissue necrosis, as its name suggests.31,32 Diagnosis of GVHD The diagnosis of GVHD is based on clinical grounds, with confirmatory biopsy often performed. There is no validated diagnostic blood test for acute GVHD, although several blood proteins have been described as potential biomarkers in small studies.33-36 We recently reported that a positive panel of four plasma biomarkers (IL-2R, TNFR1, IL-8 and HGF) was able to confirm GVHD with 95% specificity. The panel also correlated with survival, independent of GVHD grade, suggesting that it might be possible to refine GVHD grade at diagnosis using a combination of clinical grade and biomarker panel results.37 Prevention of GVHD Depletion of T cells (TCD) from the graft before transplant effectively prevents acute GVHD but results in higher rates of both relapse and infection, and does not improve survival.38 Thus the focus of most prevention strategies remains pharmacological manipulation of T cells after transplant. The primary pharmacologic strategy to prevent GVHD is the inhibition of the enzyme, cal-
164
cineurin. Calcineurin activates the transcription of interleukin-2 (IL-2) in T-cells and is thus a critical factor in the T-cell response to antigen. The calcineurin inhibitors, cyclosporine and tacrolimus, have similar mechanisms of action and effectiveness in clinical trials.25,39 Serious side effects include transplant-associated thrombotic microangiopathy (TAM) and neurotoxicity can lead to premature discontinuation. Calcineurin inhibitors are usually administered with methotrexate, given at low doses in the early post-transplant period.25,39 The toxicities of methotrexate (neutropenia and mucositis) have led some investigators to replace it with mycophenolate mofetil (MMF). In one prospective randomized trial, patients who received MMF as part of GVHD prophylaxis experienced significantly less severe mucositis and more rapid neutrophil engraftment than those who received methotrexate.40 The incidence and severity of acute GVHD was similar between the two groups, but the study closed prematurely due to early success. Faster engraftment has led to the use of MMF in UCB blood transplants where graft failure is a major concern.41 It is also often used after RIC regimens.42,43 Sirolimus is an immunosuppressant that is structurally similar to tacrolimus but does not inhibit calcineurin. In a phase II trial of 30 HCT recipients of HLA matched sibling donor grafts, it has shown excellent efficacy in combination with tacrolimus;44 the drug damages endothelial cells, however, may enhance TAM that is associated with calcineurin inhibitors.45 The combination is currently being compared in randomized multi-center trials. A recent concern has been the observation of increased incidence of veno-occlusive disease when sirolimus is given following busulfan-based conditioning. Alemtuzumab is a monoclonal antibody that binds CD52, a protein expressed on a broad spectrum of leukocytes including lymphocytes, monocytes, and dendritic cells. Its use in GVHD prophylaxis has decreased the incidence of acute and chronic GVHD following reduced intensity transplant.46 In two prospective studies, patients receiving alemtuzumab rather than methotrexate showed significantly lower rates of acute and chronic GVHD,47 but experienced more infectious complications and higher rates of relapse, so that there was no survival benefit.
RIC regimen ablate the host immune system so that it cannot reject the graft but do not eliminate all host myeloid components, giving rise to the term non-myeloablative conditioning. This term is somewhat misleading because in the context of an allogeneic graft, many non-myeloablative conditioning eliminate the last vestiges of host myelopoeisis through the actions of donor T cells. RIC regimens produce less tissue damage and lower levels of inflammatory cytokines, which are important in the initiation of GVHD pathophysiology. Multiple Phase II trials of RIC have now reported a reduced incidence of severe GVHD compared to historical controls.46,48 The onset of acute GVHD is also delayed after RIC.48-50 Unfortunately, relapse after transplant remains problematic with some of these regimens.50 Treatment of Acute GVHD GVHD generally first develops in the second week after HCT, during continued treatment with calcineurin-based prophylaxis.7,51 Steroids, with their potent anti-lymphocyte and anti-inflammatory activity, are the gold standard for treatment of GVHD. Steroid therapy results in durable complete or partial remission in approximately half of the patients,52 and less severe GVHD is more likely to respond to treatment.7,53 In a prospective randomized study, the addition of ATG to steroids as primary therapy did not increase the response rate.53 ATG is not standardly used because of increased infection risks.54,55 One promising new treatment for GVHD is extracorporeal photopheresis (ECP). During ECP, the patients white blood cells are collected by apheresis, incubated with the DNA-intercalating agent, 8-methoxypsoralen, exposed to ultraviolet light (UVA), and returned to the patient. ECP is known to induce cellular apoptosis, which has strong anti-inflammatory effects in a number of systems, including prevention of rejection of solid organ grafts.56 Animal studies show that ECP reverses acute GVHD by increasing the number of regulatory T cells.57 A phase II clinical study of steroid-dependent or steroid refractory GVHD showed resolution of GVHD in a large majority of patients, with 50% long-term survival in this very high risk group.58 Randomized multi-center studies of this approach are in progress. Another interesting strategy to treat GVHD is the blockade of the inflammatory cytokine TNF-. TNF- can activate APCs, recruit effector cells and
165
cause direct tissue damage.59 In animal models, TNF- plays a central role in GVHD of the GI tract, which is central to the cytokine storm. A recent Phase II trial of etanercept, a solubilized TNFR II, showed significant efficacy when added to systemic steroids as primary therapy for acute GVHD. Seventy percent of patients had complete resolution of all GVHD symptoms within one month, with 80% complete responses in the GI tract and the skin. The authors also showed that plasma levels of TNFRI were a significant biomarker for clinical GVHD.60 Future Directions As allogeneic transplant becomes an increasingly attractive therapeutic option, the need for novel approaches to GVHD has accelerated. The advent of RIC regimens has lengthened the period during which GVHD may arise and increased the need for close monitoring of patients after day 100. Identification of biomarkers for GVHD may eventually make the treatment of GVHD preemptive rather than prophylactic, and a number of promising therapeutics are currently being tested. The use of cellular component therapy, such as regulatory T cells that have been expanded ex vivo, will also enter clinical trials in the near future; but the extensive infrastructure required for such cellular approaches will likely limit their use initially to large academic centers. REFERENCES
1. Welniak LA, Blazar BR, Murphy WJ. Immunobiology of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Annu Rev Immunol. 2007;25:139-170. 2. Petersdorf EW, Malkki M. Genetics of risk factors for graft-versus-host disease. Semin Hematol. 2006;43:11-23. 3. Flomenberg N, Baxter-Lowe LA, Confer D, et al. Impact of HLA class I and class II high-resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome. Blood. 2004;104:1923-1930. 4. Petersdorf EW, Longton GM, Anasetti C, et al. Association of HLA-C disparity with graft failure after marrow transplantation from unrelated donors. Blood. 1997;89:1818-1823. 5. Bleakley M, Riddell SR. Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect. Nat Rev Cancer. 2004;4:371-380. 6. Goulmy E, Schipper R, Pool J, et al. Mismatches of minor histocompatibility antigens between HLAidentical donors and recipients and the development of graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1996;334:281-285.
7. Martin PJ, Schoch G, Fisher L, et al. A retrospective analysis of therapy for acute graft-versus-host disease: initial treatment. Blood. 1990;76:1464-1472. 8. Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol. 1991;28:250-259. 9. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versushost disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11:945956. 10. Vogelsang GB, Lee L, Bensen-Kennedy DM. Pathogenesis and treatment of graft-versus-host disease after bone marrow transplant. Annu Rev Med. 2003;54:29-52. 11. Cooke KR, Kobzik L, Martin TR, et al. An experimental model of idiopathic pneumonia syndrome after bone marrow transplantation: I. The roles of minor H antigens and endotoxin. Blood. 1996;88:32303239. 12. Ferrara JL, Deeg HJ. Graft-versus-host disease. N Engl J Med. 1991;324:667-674. 13. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296:301-305. 14. Reddy P, Maeda Y, Liu C, Krijanovski OI, Korngold R, Ferrara JL. A crucial role for antigen-presenting cells and alloantigen expression in graft-versus-leukemia responses. Nat Med. 2005;11:1244-1249. 15. Shlomchik WD, Couzens MS, Tang CB, et al. Prevention of graft versus host disease by inactivation of host antigen-presenting cells. Science. 1999;285:412-415. 16. Teshima T, Ordemann R, Reddy P, et al. Acute graft-versus-host disease does not require alloantigen expression on host epithelium. Nat Med. 2002;8:575-581. 17. Hill GR, Ferrara JL. The primacy of the gastrointestinal tract as a target organ of acute graft-versus-host disease: rationale for the use of cytokine shields in allogeneic bone marrow transplantation. Blood. 2000;95:2754-2759. 18. Paris F, Fuks Z, Kang A, et al. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice. Science. 2001;293:293-297. 19. Dustin ML. Role of adhesion molecules in activation signaling in T lymphocytes. J Clin Immunol. 2001;21:258-263. 20. Csencsits KL, Bishop DK. Contrasting alloreactive CD4+ and CD8+ T cells: theres more to it than MHC restriction. Am J Transplant. 2003;3:107-115. 21. Korngold R, Sprent J. Surface markers of T cells causing lethal graft-vs-host disease to class I vs class II H-2 differences. J Immunol. 1985;135:30043010. 22. Cohen JL, Boyer O. The role of CD4+CD25hi regulatory T cells in the physiopathogeny of graft-versushost disease. Curr Opin Immunol. 2006;18:580585.
166
23. Zeng D, Lewis D, Dejbakhsh-Jones S, et al. Bone marrow NK1.1(-) and NK1.1(+) T cells reciprocally regulate acute graft versus host disease. J Exp Med. 1999;189:1073-1081. 24. Lowsky R, Takahashi T, Liu YP, et al. Protective conditioning for acute graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2005;353:1321-1331. 25. Ratanatharathorn V, Nash RA, Przepiorka D, et al. Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood. 1998;92:2303-2314. 26. Zeiser R, Nguyen VH, Beilhack A, et al. Inhibition of CD4+CD25+ regulatory T-cell function by calcineurin-dependent interleukin-2 production. Blood. 2006;108:390-399. 27. Fowler DH, Kurasawa K, Smith R, Eckhaus MA, Gress RE. Donor CD4-enriched cells of Th2 cytokine phenotype regulate graft-versus-host disease without impairing allogeneic engraftment in sublethally irradiated mice. Blood. 1994;84:3540-3549. 28. Yang YG, Dey BR, Sergio JJ, Pearson DA, Sykes M. Donor-derived interferon gamma is required for inhibition of acute graft-versus-host disease by interleukin 12. J Clin Invest. 1998;102:2126-2135. 29. Lin MT, Storer B, Martin PJ, et al. Relation of an interleukin-10 promoter polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoieticcell transplantation. N Engl J Med. 2003;349:22012210. 30. van den Brink MR, Burakoff SJ. Cytolytic pathways in haematopoietic stem-cell transplantation. Nat Rev Immunol. 2002;2:273-281. 31. Hill GR, Teshima T, Rebel VI, et al. The p55 TNFalpha receptor plays a critical role in T cell alloreactivity. J Immunol. 2000;164:656-663. 32. Piguet PF, Grau GE, Allet B, Vassalli P. Tumor necrosis factor/cachectin is an effector of skin and gut lesions of the acute phase of graft-vs.-host disease. J Exp Med. 1987;166:1280-1289. 33. Foley R, Couban S, Walker I, et al. Monitoring soluble interleukin-2 receptor levels in related and unrelated donor allogenic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998;21:769-773. 34. Kayaba H, Hirokawa M, Watanabe A, et al. Serum markers of graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2000;106:S40-44. 35. Okamoto T, Takatsuka H, Fujimori Y, Wada H, Iwasaki T, Kakishita E. Increased hepatocyte growth factor in serum in acute graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2001;28:197-200. 36. Uguccioni M, Meliconi R, Nesci S, et al. Elevated interleukin-8 serum concentrations in betathalassemia and graft-versus-host disease. Blood. 1993;81:2252-2256. 37. Paczesny S, Choi S, Braun T, et al. A Four Protein Plasma Fingerprint of Acute Graft Versus Host Disease (GVHD) Predicts Long Term Survival. Blood. 2007;110:38 (abstr).
38. Wagner JE, Thompson JS, Carter SL, Kernan NA. Effect of graft-versus-host disease prophylaxis on 3-year disease-free survival in recipients of unrelated donor bone marrow (T-cell Depletion Trial): a multi-centre, randomised phase II-III trial. Lancet. 2005;366:733-741. 39. Nash RA, Antin JH, Karanes C, et al. Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors. Blood. 2000;96:20622068. 40. Bolwell B, Sobecks R, Pohlman B, et al. A prospective randomized trial comparing cyclosporine and short course methotrexate with cyclosporine and mycophenolate mofetil for GVHD prophylaxis in myeloablative allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004;34:621-625. 41. Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, Blazar BR, Miller JS, Wagner JE. Rapid and complete donor chimerism in adult recipients of unrelated donor umbilical cord blood transplantation after reduced-intensity conditioning. Blood. 2003;102:1915-1919. 42. Baron F, Baker JE, Storb R, et al. Kinetics of engraftment in patients with hematologic malignancies given allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. Blood. 2004;104:2254-2262. 43. Burroughs L, Mielcarek M, Leisenring W, et al. Extending postgrafting cyclosporine decreases the risk of severe graft-versus-host disease after nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Transplantation. 2006;81:818-825. 44. Cutler C, Kim HT, Hochberg E, et al. Sirolimus and tacrolimus without methotrexate as graft-versushost disease prophylaxis after matched related donor peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10:328-336. 45. Cutler C, Henry NL, Magee C, et al. Sirolimus and thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11:551-557. 46. Perez-Simon JA, Diez-Campelo M, Martino R, et al. Influence of the intensity of the conditioning regimen on the characteristics of acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic transplantation. British Journal of Haematology. 2005;130:394-403. 47. Perez-Simon JA, Kottaridis PD, Martino R, et al. Nonmyeloablative transplantation with or without alemtuzumab: comparison between 2 prospective studies in patients with lymphoproliferative disorders. Blood. 2002;100:3121-3127. 48. Mielcarek M, Martin PJ, Leisenring W, et al. Graftversus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2003;102:756-762. 49. Delgado J, Thomson K, Russell N, et al. Results of alemtuzumab-based reduced-intensity allogeneic transplantation for chronic lymphocytic leukemia: a British Society of Blood and Marrow Transplantation Study. Blood. 2006;107:1724-1730.
167
50. Levine JE, Uberti JP, Ayash L, et al. Loweredintensity preparative regimen for allogeneic stem cell transplantation delays acute graft-versus-host disease but does not improve outcome for advanced hematologic malignancy. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9:189-197. 51. MacMillan ML, Weisdorf DJ, Davies SM, et al. Early antithymocyte globulin therapy improves survival in patients with steroid-resistant acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8:40-46. 52. MacMillan ML, Weisdorf DJ, Wagner JE, et al. Response of 443 patients to steroids as primary therapy for acute graft-versus-host disease: comparison of grading systems. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8:387-394. 53. Cragg L, Blazar BR, Defor T, et al. A randomized trial comparing prednisone with antithymocyte globulin/prednisone as an initial systemic therapy for moderately severe acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2000;6:441-447. 54. Arai S, Margolis J, Zahurak M, Anders V, Vogelsang GB. Poor outcome in steroid-refractory graft-versushost disease with antithymocyte globulin treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8:155-160.
55. Bacigalupo A, Lamparelli T, Barisione G, et al. Thymoglobulin prevents chronic graft-versus-host disease, chronic lung dysfunction, and late transplant-related mortality: long-term follow-up of a randomized trial in patients undergoing unrelated donor transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12:560-565. 56. Barr ML, Meiser BM, Eisen HJ, et al. Photopheresis for the prevention of rejection in cardiac transplantation. Photopheresis Transplantation Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1744-1751. 57. Gatza E, Rogers CE, Clouthier SG, Ferrara JLM. Treatment of experimental acute graft-versus-host disease using extracorporeal phototherapy: A novel murine model. Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2007;13:12 (abstr). 58. Greinix HT, Knobler RM, Worel N, et al. The effect of intensified extracorporeal photochemotherapy on long-term survival in patients with severe acute graft-versus-host disease. Haematologica. 2006;91:405-408. 59. Reddy P, Ferrara JL. Immunobiology of acute graftversus-host disease. Blood Rev. 2003;17:187-194. 60. Levine JE, Paczesny S, Mineishi S, et al. Etanercept plus methylprednisolone as initial therapy for acute GVHD. Blood. 2007:blood-2007-2009-112987.
168
Allogeneic Stem Cell Transplantation in Younger Patients with Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission: Application of Sibling and Matched Unrelated Donors
Jan J. Cornelissen
Department of Hematology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands llogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloSCT) is a particularly powerfull treatment modality to reduce relapse in patients with acute myeloid leukemia (AML), who have attained a first complete remission upon remission/induction chemotherapy. It combines chemoradiotherapy with immunotherapy, also known as the graft-versus-leukemia (GVL) effect. While it effectively reduces the relapse rate in patients, non-relapse mortality (NRM) may counterbalance that beneficial effect. As a result, alloSCT is generally associated with a modest gain in overall survival. Therefore, alloSCT may especially be applied in patients with a relatively high risk of relapse and a relatively low risk of NRM. Here recent studies are discussed that, at one hand, identify and validate prognostic factors associated with the underlying leukemia and, at the other hand, identify parameters associated with NRM, which both affect our decision making for which category of AML-patients alloSCT may especially be indicated. Introduction Several prospective studies have addressed the role of alloSCT in patients with AML in first remission in each of the 3 commonly accepted cytogenetic subcategories. Randomized controlled trials (RCT) are generally the gold standard for the evaluation of treatment efficacy, but a randomized comparison of alloSCT versus chemotherapy or autologous SCT has sofar not been performed in patients with AML in first remission. Alternatively, a genetic randomization has been proposed and has been applied by different cooperative groups. As the availability of a matched sibling donor is
essentially a random process, the presence or absence of a donor can be used as a surrogate for randomization. These studies obviously require considerable numbers of patients as well as mature follow-up in order to evaluate the net effect of (longterm) adverse and favorable effects with sufficient power. Furthermore, in order to study alloSCT in a sufficient number of patients, combining prospective studies of similar design in a meta-analysis may add to the conclusions and interpretation of each individual study. AlloSCT using sibling donors for younger AML patients in first CR Although several individual studies had shown a significant reduction of relapse by alloSCT, no beneficial effect on overall survival was demonstrated. However, the first meta-analysis of 5 earlier studies by Yanada et al clearly showed improved outcome for patients with poor-risk cytogenetics. The role of alloSCT in intermediate risk AML, however, was less clear (1). The MRC study (2) had suggested improved survival in patients with an intermediate risk AML, but the EORTC/GIMEMA study (3) rather suggested a beneficial effect restricted to AML with a poor risk profile. The more recent BGMT study, using an adapted risk-index, however, showed an advantage for intermediate risk patients (4). The recent study performed by the HOVON/SAKK consortium showed improved DFS in both intermediate and poor-risk patients (5). Given these not entirely concordant results, the absence of a significant overall benefit in survival in intermediate risk AML, and the availability of new data from studies of similar design, a new meta-analysis was performed using the combined dataset of the HOVON/SAKK, MRC, EORTC and
169
BGMT studies (5). Relapse, NRM, DFS and OS results were analyzed by donor availability for all patients and then broken down for cytogenetic risk category. The findings from all four studies proved fairly similar with a statistically significant OS benefit of 12% (HR=0.84, CI 0.74-0.95, p=0.01) for all patients without favorable cytogenetics. While relapse was also strongly reduced in patients with a favorable risk profile, a counterbalancing NRM of approximately 20% prevented an improvement of alloSCT on survival to emerge. Therefore, myeloablative alloSCT cannot generally be recommended for patients in first complete remission with cytogenetic favorable subtypes of AML where the relapse probability is 35% or less. Collectively, these results demonstrate that in the context of a NRM of 20%, the beneficial effect of alloSCT becomes apparent as soon as the risk of relapse exceeds approximately 30-40%, irrespective of the specific type of underlying cytogenetic abnormality, that causes the higher relapse rate. Moreover, it indicates that the immunotherapeutic effect (graft versus leukemia) is similarly exerted in all those subcategories of AML. Most patients with AML in first CR are characterized by an intermediate risk profile. While most of these leukemias lack a specific karyotypic abnormality, molecular genetic markers such as gene mutations and deregulated gene expression can be identified. Approximately 50% of cytogenetically normal AML may carry a mutation in the nucleophosmin (NPM1) gene (6). The prognostic value of the presence of the NPM1 mutation appeared to depend on the additional presence of the internal tandem duplication (ITD) in the FLT3 tyrosine kinase receptor (FLT3/ITD) (7-10). Myeloid leukemias characterized by the NPM1 mutation but without FLT3/ITD, appeared to exhibit a more favorable prognosis with relapse rates less than 30%. In contrast, the presence of the FLT3/ITD, either with or without mutated NPM1, identified a subset of AML clearly associated with an unfavorable prognosis. What is the role of alloSCT in these newer molecular categories of AML? First, as outlined above, in favorable cytogenetic subgroups of AML characterized by a relapse risk of less than 35%, the beneficial effect of alloSCT on relapse was offset by NRM and meta-analysis of donor versus no donor studies failed to show a beneficial effect of alloSCT (1,5). Accordingly, it may be argued that it will be difficult, if not impossible, to show a beneficial effect of alloSCT in the newer (molecular) categories of AML that are also associated with a low
relapse rate. Patients with these types of AML may then be offered an alloSCT in case of relapse, as is currently the approach for patients with cytogenetic favorable subtypes. That approach could be adhered in AML with a normal karyotype but with a NPM1 mutation without FLT3/ITD and in case of mutation of the CCAAT/enhancer binding protein (CEBPA), which also has been associated with a favorable prognosis (11,12). The role of alloSCT in the treatment of FLT3/ITD positive patients is currently subject of debate (13-15). Three cooperative groups have recently reported on outcome after alloSCT in FLT3/ITD-positive AML (13-15). While all three studies showed a strong reduction of relapse with hazard ratios of approximately 50%, only the German study by Schlenk et al. showed significantly improved survival by donor availability (15). Similar to the above-described cooperative studies focusing on the cytogenetic intermediate group, these results would require a meta-analysis in a sufficient number of FLT3/ITD-positive patients. Meanwhile, it seems reasonable to offer alloSCT to all AML patients with a relapse risk exceeding 35%, because so far, these and other results do not indicate that the immunotherapeutic effect of alloSCT on relapse differs among cytogenetic (5) or molecular (13-15) subcategories of AML associated with a higher risk of relapse. AlloSCT in younger AML patients in first CR using matched unrelated donors Currently, more than 10 million HLA-typed volunteer donors from approximately 50 registries around the world appear in the Bone Marrow Donors Worldwide (BMDW) file (www.bmdw.org). It has resulted in a high probability (70%-80%) of finding at least one HLA-A, -B, and -DRmatched donor for any Caucasian patient. The probability of finding a match for HLA-A, -B, -C, -DR, and -DQ, however, is considerably less (35%-40%). Recent report confirmed that the risk of GVHD, graft failure, and mortality increases progressively with the number of HLA disparaties, emphasizing the importance of high-resolution HLA typing and the selection of donors with, preferably, no more than one mismatched allele out of 8 . Despite improvements in supportive care and HLA matching, outcome following unrelated donor alloSCT seems still inferior to that after HLA-identical sibling transplantion (18-20). However, as a result of a number of developments, NRM following unrelated donor alloSCT has gradually declined the last decades and such transplants are now also offered
170
to AML patients in first CR (19,20). Preliminary results of the German Multicenter AML 01/099 trial were reported by Krauter et al. (21). Patients with AML in first CR and a high risk profile were in principle eligible for an unrelated donor search if no HLA-identical sibling donor was available. First results showed better overall survival in recipients of an alloSCT as compared to autologous SCT, irrespective of donor type. Importantly, while unrelated donor alloSCT may be associated with more NRM, the anti-leukemic effect may also be more pronounced as a result of the higher degree of HLA-incompatibility as compared to matched sibling donors and thereby stronger GVL-effect. As a result, net results of sibling and properly matched unrelated donor alloSCT may come very close as suggested by several studies comparing sibling and unrelated donor SCT (22-24). While it is beyond doubt that high resolution HLA typing has considerably improved matching between donor and recipient and thereby outcome (25), NRM following myeloablative unrelated donor alloSCT may still be somewhat higher as compared to sibling alloSCT. The risk of NRM progressively increases with the number of HLA disparities, emphasizing the importance of high-resolution HLA typing and the selection of donors with, preferably, no more than one mismatched allele out of 8 (26). In the latter study, rates of NRM were estimated at 36 % in recipients with low-risk disease, who received a fully 8/8 allele matched graft as compared to 45% in recipients of one allele mismatched graft. Lee et al also showed that younger patients with early stage disease and 8/8 donors had excellent survival and their NRM was estimated at less than 20% (26). These results show that apart from allele matching other variables such as age significantly predict for NRM, as is the case following sibling alloSCT. In our recent meta-analysis of sibling alloSCT in 4 larger AML-studies (5), age significantly predicted outcome, which effect was mainly exerted by higher NRM in patients older than 40 years. Apart from age, other variables such as CMV, cytokine polymorphism, gendercombination, and especially comorbidities may significantly predict for NRM. The Seattle group recently demonstrated the relevance of comorbidity indices for predicting outcomes in patients undergoing allogeneic SCT (27-31). The hematopoietic cell transplantation (HCT) comorbidity index (CI), based on a number of comorbidities was developed in a training set of 708 SCT recipients and validated in 346 patients. In the training set a HCT-CI of 0, 1
or 2 resulted in a 2 yr NRM rate of 9, 14 and 27%, respectively, which proved equivalent to results in the validation set. A higher CI score of 3 or 4 resulted in NRM rates of 40-43% (29). Collectively, these studies suggest that acceptable rates of NRM following myeloablative conditioning and allele matched unrelated donor SCT can be expected in younger patients or those with low comorbidity scores. Therefore, it may be argued that patients, whose AML is characterized by a relapse risk > 50% and for whom NRM can be estimated < 25%, qualify for an unrelated donor search and subsequent alloSCT, even in first CR, if an allele matched donor can be identified and no other risk factors for NRM are present. Conclusion It has become clear that a risk adapted approach should be adhered in decision making for alloSCT in AML. Apart from risk factors associated with the underlying leukemia, also risk factors that predict for NRM should be weighed and taken into account. Patients with intermediate or poor risk AML in first CR qualify for an alloSCT from an HLA-identical sibling donor, especially in younger patients. Matched unrelated donor alloSCT may be applied in those patients if the risk of NRM, as can be estimated by age, comorbidities and degree of matching, does not exceed 25% in intermediate risk AML and 30-35% in poor-risk AML. Patients in first CR with a very high risk of relapse but without a matched unrelated donor may alternatively qualify for alloSCT using cord blood, or haplodentical family donors, but preferably within the context of prospective studies. REFERENCES
1. Yanada M, Matsuo K, Emi N, et al.: Efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depends on cytogenetic risk for acute myeloid leukemia in first disease remission: a metaanalysis. Cancer 103:16521658, 2005 2. Burnett AK, Wheatley AH, Goldstone RF et al. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML10 Trial: Br J Haematol 118:385-400, 2002 3. Suciu S, Mandelli F, De Witte, T, et al. Allogeneic compared to autologous stem cell transplantation in the treatment of patients < 46 years old with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention to treat analysis of the EORTC/GIMEMA AML-10 trial: Blood 102:1232-1240, 2003 4. Jourdan E, Boiron JM, Dastague N, et al.: Early allogeneic stem-cell transplantation for young adults with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: an intent-to-treat long-term analysis of the BGMT experience. J Clin Oncol 23:7676-7684, 2005
171
5. Cornelissen JJ, van Putten WLJ, Verdonck LF, et al: Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood 109:3658-3666, 2007 6. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al.: Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype (Erratum in: N Engl J Med. 352: 740, 2005). N Engl J Med 352:254-266, 2005 7. Dhner K, Schlenk RF, Habdank M, et al: Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 106:3740-3746, 2005 8. Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al: Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood 106:3733-3739, 2005 9. Thiede C, Koch S, Creutzig E, et al: Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood 107:4011-4020, 2006 10. Verhaak RGW, Goudswaard CS, van Putten W, et al: Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood 106:3747-3754, 2005 11. Frohling S, Schlenk RF, Stolze I, et al: CEBPA mutations in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: prognostic relevance and analysis of cooperating mutations. J Clin Oncol 22:624-633, 2004 12. Van Waalwijk van Doorn-Khosrovani S, Erpelinck C, et al: Biallelic mutations in the CEBPA gene and low CEBPA expression levels as prognostic markers in intermediate-risk AML. Hematol J 4:31-40, 2003 13. Gale RE, Hills R, Kottaridis PD, et al: No evidence that FLT3 status should be considered as an indicator for transplantation in acute myeloid leukemia (AML): an analysis of 1135 patients excluding acute promyelocytic leukemia from the UK MRC AML10 and 12 trials. Blood 106:3658-3665, 2005 14. Bornhuser M, Illmer T, Schaich M, et al: Improved outcome after stem-cell transplantation in FLT3/ITDpositive AML (letter). Blood 109:2264, 2007 15. Schlenk RF, Corbacioglu A, Krauter J, et al: Gene mutations as predictive markers for postremission therapy in younger adults with normal karyotype AML. Blood 108:6a , 2006 (abstr) 16. Kern W, Schoch C, Haferlach T, et al: Monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Crit Rev Oncol Hematol 56:283-309, 2005 17. Laane E, Derolf AS, Bjrklund E, et al: The effect of allogeneic stem cell transplantation on outcome in younger acute myeloid leukemia patients with minimal residual disease detected by flow cytometry at the end of post-remission chemotherapy. Haematologica 91:833-836, 2006 18. Sierra J, Storer B, Hansen JA, et al: Unrelated donor marrow transplantation for acute myeloid leukemia: an update for the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 26:397-404, 2000
19. Appelbaum FR Hematopoietic cell transplantation from unrelated donors for treatment of patients with acute myeloid leukemia in first complete remission. Best Practice & Research Clinical Haematology 20:6775, 2007 20. Zuckerman T, Rowe JM: Alternative donor transplantation in acute myeloid leukemia: which source and when? Curr Opin Hematol 14:152-161, 2007 21. Krauter J, Heil G, Hoelzer D, et al: Role of consolidation therapy in the treatment of patients up to 60 years with high risk AML. Blood 106:172, 2005 (abstr) 22. Moore J, Nivison-Smith I, Goh K, et al: Equivalent survival for sibling and unrelated donor allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 13:601-607, 2007 23. Yakoub-Agha I, Mesnil F, Kuentz M, et al: Allogeneic marrow stem-cell transplantation from human leukocyte antigen-identical siblings versus human leukocyte antigen-allelic-matched unrelated donors (10/10) in patients with standard-risk hematologic malignancy: a prospective study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy. J Clin Oncol 24:5695-5702, 2006. 24. Cutler C, Li S, Ho VT, et al: Extended follow-up of methotrexate-free immunosuppression using sirolimus and tacrolimus in related and unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation. Blood 109: 3108-3114,2007 25. Petersdorf EW: HLA matching in allogeneic stem cell transplantation. Curr Opin Hematol 11:386-391, 2004 26. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al: High resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Prepublished on September 4, 2007, as DOI 10.1182/ blood-2007-06-097386 27. Diaconescu R, Flowers CR, Storer B, et al: Morbidity and mortality with nonmyeloablative compared to myeloablative conditioning before hematopoietic cell transplantation from HLA matched related donors. Blood 104: 1550-1558, 2004 28. Sorror ML, Maris MB, Storer B, et al: Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplantation comorbidities. Blood 104:961968, 2004 29. Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al: Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for riks assessment before allogeneic HCT. Blood 106:2912-2919, 2005 30. Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, et al: Hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MDACC experiences. Prepublished on September 14, 2007, as DOI 10.1182/blood-2007-06-096966 31. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, et al: Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation: J Clin Oncol 25:4246-4254, 2007.
172
Transplantation in Non-Hodgkins Lymphoma

Julie Vose
Neumann M. and Mildred E. Harris Professor Chief, Section of Hematology/Oncology Department of Internal Medicine University of Nebraska Medical Center
1. Discussion of the rising incidence of nonHodgkins lymphoma (NHL). 2. Changes in therapy for diffuse large B-cell lymphoma a. Additional benefit from Rituximab in the pretransplant setting b. New options for autologous transplantation regimen radioimmunotherapy, vaccines or novel agents post-transplant c. Allogeneic stem cell transplant for DLBCL
3. Options for patients with follicular lymphoma a. Novel agents and chemotherapy b. Discussion of new autologous transplant regimens c. Results with myeloablative and non-myeloablative transplant regimens for FL. 4. Ways to get more patients to transplant a. AMD mobilization b. Chose high risk patients earlier and transplant in CR1
173
Adult Stem Cells for Neurological Repair

Neil J. Scolding
Burden Professor of Clinical Neurosciences, University of Bristol
he challenges presented by neurological disease to regenerative medicine are enormous. The complexity of the brain and spinal cord combined with the inaccessibility of the affected tissue account in no small part for the very limited nature of currently available neurological therapies, and indeed for the very poor understanding we have at this stage of precisely how tissue damage occurs whether one considers Parkinsons disease, motor neurone disease, Alzheimers, progressive multiple sclerosis, or other comparable disorders, not a single neurodegenerative disease can currently be halted in its progression, let alone reversed, and in not a single disease are the mechanisms of disease initiation or advance fully elucidated. These same factors present identical challenges to the development of cell-based therapies designed to arrest disease or, better, to help repair damaged tissue. Accessibility, of course, not only limits our ability to explore disease processes, but also represents another serious barrier to the practical delivery of therapies, whether cell-based or molecular. When faced with such an intimidating challenge, one tactic, arguably the most appropriate, is to do everything possible to reduce the magnitude of the problem. One way of doing this is to consider just one disease, and a candidate disease of considerable attraction is multiple sclerosis (MS). Why multiple sclerosis? Whilst our understanding of this disease too is of course far from complete, what we do know about MS suggests it is a highly attractive testing ground for the pursuit of stem cell-based therapies. Multiple sclerosis is of course a primary
demyelinating disease myelin membranes, the conducting material within the central nervous system are stripped away from axons in patches in the brain and spinal cord, leaving demyelinated axons which are unable to conduct normally: functional loss therefore follows. In MS, both myelin and the cells responsible for synthesising and maintaining this living membrane, become the specific target (we believe) of an autoimmune process resulting in their destruction. Later, demyelinated axons appearing chronically unstable and vulnerable, they too are lost, and progressive axon loss represents the major cause of progressive disability in MS. From the stem cell therapy perspective, the important implications are : in the main, demyelinated axons in MS maintain their connectivity, at least in the early stages of disease, so a stem cell treatment would not need to re-establish axonal connections precisely the challenge presented by many other neurodegenerative diseases; a stem cell treatment would theoretically only need to concentrate on one single cell type, the oligodendrocyte: we know the target in MS, and we know that only this cell needs replacing, again in contrast to other diseases where many cell types are damaged (e.g., stroke); and again in contrast to many CNS diseases, a process of endogenous repair is apparent in MS. Spontaneous remyelination begins in MS lesions, so the challenge is to develop a therapeutic intervention that enhances this
174
natural repair process rather than attempting to create repair de novo. In the short term, this might restore nerve conduction, and in the long term, protect axons from degeneration. Bone marrow stem cells and MS. Bone marrow stem cells are particularly attractive candidates for cell therapy in multiple sclerosis. This may seem surprising a far, far greater emphasis in research effort continues to be expended in exploring embryonic stem cells for this purpose (and in relation to other neurological diseases). But although the serious ethical problems presented by embryonic stem cells have essentially been solved by the very recent development of inducible pluripotent stem cell (IPSC) technology, the practical and biological problems associated with the potential use of embryonic stem cells (or IPSCs) as therapies have not. Their pronounced propensity to form tumours, not lost even with pre-differentiating cells before implantation, their genetic and chromosomal instabilities, and the risk first of infection transmission and second of rejection associated with allografting, all represent extremely severe barriers so that advocates of this approach talk in terms of at least another decade before clinical translation can commence. Bone marrow cells have, however, of course been used therapeutically for several decades. Bone marrow transplantation does not appear to be associated with a significant risk of donor derived tumours, while in MS or other neurological diseases (other than genetically determined conditions) the approach would be autologous grafting, removing both the risk of transmission of infection and that of graft rejection. Haematologists in Bone Marrow Transplant Units have over the decades perfected methods of harvesting, freezing, thawing and delivering cells, developing efficient and safe patient pathways that could, potentially, readily be adapted for neurological patients. What is far more recent, of course, is the discovery that the bone marrow cell population includes mesenchymal or stromal stem cells possessing far more than just haemapoeitic potential, cells that appear highly evolved for tissue repair throughout the body. More recent still is the realisation that such stem cells, in this reparative role, can execute and promote tissue repair by multiple and often very different mechanisms: repair is far more complex than mere cell replacement.
Thus mesenchymal stem cells can promote repair by stimulating local angiogenesis and so improved circulation within areas of tissue damage. They can release a variety of growth factors with numerous local effects encouraging the proliferation and recruitment of local, tissue-based stem cells and promoting their appropriate differentiation, offering neuroprotective effects to ameliorate the consequences of on-going tissue injury; they can fuse with local cells and may thus also help rescue them; and they also have very pronounced capacities for inhibiting and modulating potentially harmful immunological disturbances. All these so-called non-canonical reparative properties may, in different organs and in different diseases, assume different levels of relative importance, and may in fact often be more important as mediators of repair than transdifferentiation itself. But it is the fact that these cells appear highly specialised and evolved specifically for reparative purposes that renders them ideal candidates for cell based therapy. Studies over five years ago first demonstrated that bone marrow stem cells could promote myelin repair in models of multiple sclerosis. Later experiments, drawing on increased knowledge of these cells capacity for non-canonical repair, showed that mesenchymal cells could also help prevent damaging axon loss in rodent MS models, while yet other studies indicated that they could exert very significant beneficial effects on the immunological disturbances responsible for initiating tissue damage in such models. Importantly, in all three of these studies (each performed in different centres), cells were intravenously, exploiting the further vital advantage of mesenchymal stem cells their capacity to seek out areas of tissue damage and disease and migrate into them from the circulation, a crucial property in the face of neurodegenerative processes in the inaccessibly central nervous system. As our understanding of multiple sclerosis has increased over recent years, with a realisation that a reparative or regenerative strategy ought to address not just oligodendrocyte cell loss and myelin damage but also the immune problems of MS, and the question of axon loss, so has our knowledge of bone marrow stem cells expanded in ways that ideally qualify these cells therapeutically for this disease. Not only do they appear safe, of course, but they have an experimentally demonstrated potential beneficially to influence the three (inter-related)
175
core components of progressive MS demyelination, immune disturbance and axon loss. On this background, and encouraged by our cardiological colleagues very rapid progress in exploring the clinical potential of autologous bone marrow treatment for heart disease, we have recently in Bristol completed a small pilot/feasibility Phase One Study of autologous bone marrow therapy, delivered intravenously, in six patients with chronic MS. Others have reported small scale studies in patients with stroke, and in patients with motor neurone disease, while pilot studies are planned in Parkinsons disease and in Huntingtons chorea. The exploration of bone marrow stem cell therapies in human neurodegenerative disease has begun.
REFERENCES
1. Scolding N. Stem-cell therapy: hope and hype. Lancet 2005 Jul 7;365(9477):2073-2075. 2. Rice CM, Halfpenny C, Scolding NJ. Stem cells for the treatment of neurological disease. ransfusion Medicine 13, 351-361. 2004. 3. Ref Type: Journal (Full) 3. Rice CM, Scolding NJ. Adult stem cells--reprogramming neurological repair? Lancet 2004 Jul 10;364(9429):193-199. 4. Lanza R. Stem cell breakthrough: dont forget ethics. Science 2007 Dec 21;318(5858):1865. 5. Pera MF. Stem cells. A new year and a new era. Nature 2008 Jan 10;451(7175):135-136. 6. Korbling M, Estrov Z. Adult stem cells for tissue repair. N Engl J Med 2003;349:570-582.
176
Transplantation for Non-malignant Diseases

Mary Eapen
Statistical Center Center for International Blood and Marrow Transplant Research Medical College of Wisconsin 8701 Watertown Plank Rd, PO Box 26509 Milwaukee, WI 53226 USA
evere aplastic anemia (SAA), with an annual incidence for all ages combined of approximately 3 per million, is the most common non-malignant indication for allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) (unpublished data, CIBMTR). Currently, matched sibling HCT is indicated for patients with newly diagnosed SAA, whereas unrelated donor HCT is reserved for those with an inadequate response to immunosuppressive therapy. Transplantation of bone marrow grafts from a HLA-matched sibling donor results in long-term survival in excess of 80% with graft failure rates of approximately 10% with the best survival rates seen with transplantations performed in later years. Salvage with second transplantation after primary or early secondary graft failure remains poor; overall survival probabilities when second transplantation was early ( 3 months) was 56% and, 76% when transplantations occurred later (for secondary graft failure) in patients with good performance scores (90-100%). Corresponding probabilities in patients with poor performance scores were 33% and 61%, respectively. Recent trends in use of graft sources indicate an increasing number of HLA-matched sibling donor transplants now use peripheral blood progenitor cells rather than bone marrow grafts. This trend is most apparent after 1999. The data suggest that chronic graft-versushost disease rates are higher after transplantation of PBPC grafts; the higher rates of chronic graftversus-host disease has resulted in lower overall survival rates of approximately 70% in younger patients and 52% in older patients. The use of PBPC grafts was not associated with lower rates of graft failure. Newer technologies in HCT often result in improvements in survival rates, however,
transplantation of PBPC grafts from HLA-matched siblings have led to inferior outcomes in a group of patients with a matched sibling donor and an excellent outcome with transplantation of bone marrow grafts. Since most persons who benefit from allogeneic HCT lack a suitably matched related donor, bone marrow or peripheral blood progenitor cells from volunteer unrelated donors are used for HCT. Though survival rates are lower (~30% 60%) transplantation from an unrelated donor is preferred in patients who fail immunosuppressive therapy, first-line therapy for those who lack a matched sibling donor. As with outcomes after HLA-matched sibling donor transplant, survival rates after unrelated donor HCT has also improved over time. This improvement is largely attributed to better selection of unrelated donors with respect to donor-recipient HLA compatibility; overall survival rates are highest when the donor and recipient are matched at HLA A, B, C and DRB1 (allelelevel) typing. Difficulties in obtaining a suitably matched unrelated donor ahs resulted in some opting for unrelated umbilical cord blood grafts. While these grafts are readily available and patients tolerate a greater degree of HLA incompatibility with the donor, the cell dose of a stored umbilical cord blood unit is determined at collection and storage. Unpublished data from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research suggest survival is inferior after transplantation of umbilical cord blood grafts compared to bone marrow. Though most umbilical cord blood units used now opt for a cell dose of >3.0 x 107/kg (pre-freeze) this cell dose while adequate for patients with a malignancy may not be adequate for those with SAA.
177
Graft failure rates and mortality from related-complications are higher than after transplantation of bone marrow. SAA patients who underwent allogeneic HCT and survived beyond the sixth year after HCT have mortality risks similar to that of the general population. The role of transplantation for other marrow failure diseases such as Fanconi anemia, are also well described. The use of non-irradiation containing regimens for HLA-matched sibling donors
and the inclusion of fludarabine to conditioning regimens with or without low dose total body irradiation for unrelated donor transplantation have improved overall survival in this group of patients. It is important to note that when HCT is considered for non-malignant diseases, donor selection is critical, i.e. a donor matched at 8-loic (allele-level) will lower risks of acute and chronic graft-versus-host disease, a key determinant for a successful outcome in these patients.
178
Hematopoietic Stem Cell Transplantation From Adult Unrelated Donors for Acute Myeloid Leukemia
Jorge Sierra
Clinical Hematology Division and Hematopoietic Transplant Program. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Autonomous University of Barcelona, Spain
1. Introduction Allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) is a well established treatment for acute myeloid leukemia (AML).1 This procedure combines the antitumor effect of conditioning regimen with a powerful immune mediated graft-vs-leukemia (GVL) reaction.2 Only 30% of patients have an HLAidentical sibling, the best scenario for allogeneic transplantation, while less than 5% have some other HLA-compatible relative. In the remaining 65-70% the main option for allogeneic HCT is to perform an unrelated donor (URD) search.3 International registries now contain more than 10 million HLA-typed unrelated volunteers, which translates into the fact that 50% of Caucasian patients have an HLA-allele matched or a single HLA-A, B, C or DRB1 molecular disparity by high-resolution DNA typing. The median time to identify an adequate URD is now approximately 2 months, and two additional months are needed to perform the stem cell harvest. As leukemia may relapse during this interim, HLA-typing at diagnosis and prompt initiation of URD search, in the absence of a family match, are mandatory. 2. Indications For URD Transplants in AML The European Blood and Marrow Transplant (EBMT) group recently published the current practice of HCT in Europe for a variety of diseases, including URD transplants for AML.4,5 It should be emphasized that patients treated for indications included in the clinical option (CO) and developmental (D) groups, as it is the case of all adult AML, should be transplanted in centers with a large experience in the procedure.
URD HCT is indicated in AML patients in first CR with adverse cytogenetics at diagnosis. Other adequate situations to perform this procedure are the persistence of initial karyotype abnormalities in morphological remission, and the need for 3 or more courses to achieve CR. Additional settings where URD HCT may be a good option are M7 AML, AML with >5% marrow blasts in the marrow on day 15 of induction CT, a low proportion of marrow blasts after treatment but persistent dysplasia, increasing minimal residual disease after CR achievement, and presence of adverse mutations such as internal tandem duplication of the FLT3 gene1,3,6-11. In second CR AML, URD SCT is a well established indication, except in the favorable cytogenetics group [t(8;21), inv(16), APL]. In the latter, autografting is usually the first option, unless the first remission was of short duration or there is evidence of residual leukemia cells in the graft or in the marrow. Patients who are not in remission are candidates for URD HCT if blast infiltration is less than 30%, and preferably if no leukemia cells are present in the blood.12 In contrast, transplantation in florid relapse should be discouraged outside investigational clinical trials. 3. Donor Selection Ideally, URD donor and recipient should be closely, genetically HLA-matched. In 2007, the NMDP published a study including 3857 URD transplants performed between 1988 and 2003 and the summary is as follows13: High resolution DNA typing of HLA-A, B, C, and DRB1 alleles is necessary for optimal URD donor selection. The best survival is associated with full 8/8 HLA-matching. A single antigen or allele HLA-
179
mismatch is acceptable, particularly in urgent transplants. Single HLA-B or C mismatches are better tolerated than HLA-A or DRB1 mismatches, whereas HLA-DQ or DP disparities seem not to have effect on survival. Disparities for 2 loci, detected by either high or low resolution testing, further increase mortality and consequently these transplants are not recommended if other treatment options are possible. 4. Results Results of URD transplants for AML have been communicated and/or published by the two largest registries, the EBMT group and the CIBMTR. It has to be emphasized that these results are somewhat outdated since the main published series include patients transplanted more than 5 years ago. The 5-year survival of 606 adults receiving myeloablative conditioning and URD transplantation and included in the EBMT database was 44% (V. Rocha, personal communication). Leukemiafree survival (LFS) at 2 years in an earlier report from the same group was 40% for AML patients transplanted in first CR (CR1) and 36% for those in second complete remission (CR2).14 In a Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) study including 476 recipients of URD HCT for AML, adjusted overall and LFS at 3 years were 44% and 43%, respectively, in first CR; in second CR of AML, the corresponding values were both 33% at 3 years.15 The Seattle group reported their updated experience in 161 patients treated with URD BMT for primary AML. Median age of the series was 30 years.16 After a median follow-up of 3 years, 5-year leukemia-free survival (LFS) was: CR1 (n=16) 50%, CR2 (n=40) 28%, other CR (n=8) 27, relapse (n=81) 7%, and primary induction failure (n=16) 19%. An important observation from the study, consistent with a previous finding from the same group,12 was that a marrow cell dose above the median value of 3.5x108/kg had a significantly favorable prognostic impact, by decreasing TRM and improving LFS in patients transplanted in remission. Remarkably, adults in second CR who received a high marrow cell dose had a 5-year LFS of 47%. 5. Factors Influencing Outcome As in other HCT settings, disease-stage has a strong impact on outcome, confirmed in the recent NMDP analysis.13 Patients transplanted in CR have better results than those with active dis-
ease. Patients in relapse with a low leukemia burden have a better outcome than those with overt disease. In the Seattle experience, patients with <30 % blasts in the marrow and without blasts in the blood had a 5-year LFS of 30, results similar to those achieved in CR2 patients. In contrast, patients with blasts in the blood had a dismal outcome at 2 years. TRM in children who receive an URD SCT for AML is usually lower than in adults. The Seattle team reported a 47% LFS at 3 years in children with acute leukemia (AL) in CR1 or CR2 and poorer results in CR3 or relapse, 10% at 3 years. Together with age, cytogenetics at diagnosis is considered a strong prognostic indicator in AML. However, information available on the predictive value of this parameter in URD SCT recipients is limited. Recently, Tallman et al analyzed 261 patients with AML in CR1 and 299 patients in CR2 who received a matched URD.9 LFS at 5 years was similar for patients in the favorable (29%), intermediate (30%) and unfavorable (29%) cytogenetics risk groups. Surprisingly, the results achieved in CR2 were similar or even better than in CR1, with 5-year LFS in the three categories of 42%, 35% and 45%, respectively. In the NMDP report, where CMV seropositive patients had an increased risk of death, regardless the CMV serostatus of the donor.13 It is remarkable that survival beyond 1 year was 67% in the preliminary experience in 27 AML patients in CR1 who received a PB URD HCT in Seattle.8 Long-term results are unknown, however, and late morbidity and mortality are possible, since extensive chronic GVHD seems particularly frequent if URD and PB stem cells are used. An important study from Seattle has recently identified the comorbidities with significant impact on TRM after transplantation.17 TRM at 2 years was 14% in score 0 group (no comorbidities), 21% in score 1 or 2 patients, and 41% in those with a score of 3 or more, with the respective 2-year survivals being 71%, 60% and 34%. The impact of in vivo or ex vivo T-cell depletion is controversial. Before the data from these studies are known, the decision to perform this maneuver is a transplant center choice, mainly based on their experience and the presence of HLA-mismatching between donor and recipient.
180
7. URD transplantation after reduced intensity conditioning In Europe, more than 40% of allogeneic transplants are currently performed after RIC. Recently published reviews have covered RIC transplantation for AML, including the results achieved using related and URD donors18-20 GVHD, particularly chronic GVHD, remains a problem again in this setting although the development of this complication is crucial to avoid leukemia recurrence.21 Disease-stage had a significant impact on transplantation results, with best outcome in patients in CR1.18 Of note, in the Seattle consortium experience, OS and TRM 2 years after RIC URD transplantation for AML in CR1 were 63% and 27%, respectively 22 The results achieved using related donors were OS 44% and TRM 10%. The difference observed in OS was due to the decreased incidence of relapse with URD grafts, reflecting a strong GVL effect, particularly relevant after RIC transplantation. In summary, URD HCT is a valid an increasingly used treatment for high-risk AML. The results of this procedure, if performed in well-experienced centers, approach now to the outcome of transplantation from HLA-identical siblings. This fact is mostly the consequence of improved methods for donor and recipient HLA-matching at the gene level. Acute and chronic GVHD still are particularly frequent in this setting and cause significant short and long-term morbidity and mortality. RIC extends the possibility to perform allogeneic transplantation to patients up to 70 years of age or more. In URD HCT the GVL effect is particularly strong and the results of transplants after RIC in patients with AML could be even better than those achieved after transplantation from HLA-identical siblings. This is the case in preliminary experiences recently published. Further improvements are necessary in the setting of URD HCT. Strategies for donor selection have to be optimized. More clear algorithms including the different transplant options for patients without a family match have to be developed. A better control of GVHD and infections is mandatory. The discovery of new approaches to improve efficacy and safety of transplantation is necessary.
Acknowledgements: This manuscript was supported in part by grants PI051162, PI052312, RD06/0020/0101 and EC07/90065 from the Instituto de Salud Carlos III, Spain. REFERENCES
1. Cornelissen JJ, Lwenberg B. Role of allogeneic stem cell transplantation in current treatment of acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005, 151-155. 2. Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. N Engl J Med 2006; 354: 1813-1826. 3. Sierra J, Anasetti C. Hematopoietic transplantation from adult unrelated donors. Curr Opin Org Tanspl 2003; 8: 99-108. 4. Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo M, Demirer T, Dini G, Einsele H, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumors and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 439-449. 5. Gratwohl A, Baldomero H, Frauendorfer K, UrbanoIspizua A, Niederwieser D for the Joint Accreditation Comit of the Internacional Society for Cellular Therapy ISCT and the European Group for Blood and Marrow Transplantation EBMT (JACIE). Results of the EBMT activity survey on haematopoietic stem cell transplantation: focus on increasing use of unrelated donors. Bone Marrow Transplant 2007; 391: 71-87. 6. Sierra J, Bjerke J, Hansen J, Martin P, Petersdorf E, Woolfrey A, Anasetti C. Marrow transplants from unrelated donors as treatment for acute leukemia. Leuk Lymph 2000; 39; 495-507. 7. Sierra J, Storer B, Hansen JA, Martin PJ, Petersdorf EW, Woolfrey A, et al. Unrelated donor marrow transplantation for acute myeloid leukemia: an update of the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 397-404. 8. Appelbaum FR. Hematopoietic cell transplantation from unrelated donors for treatment of patients with acute myeloid leukemia in first complete remission. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20: 67-75. 9. Tallman MS, Dewald GW, Gandham S, Logan BR, Keating A, Lazarus HM, et al. Impact of cytogenetics on outcome of matched unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first or second complete remission. Blood 2007; 110: 409-17. 10. San Miguel JF, Vidriales MB, Lopez-Berges C, DiazMediavilla J, Gutierrez N, Canizo C, et al. Early immunophenotypical evaluation of minimal residual disease in acute myeloid leukemia identifies different patient risk groups and may contribute to postinduction treatment stratification. Blood 2001; 98: 1746-1751. 11. Small D. FLT3 mutations: Biology and Treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; 1: 178-184.
181
12. Sierra J, Storer B, Hansen JA Bjerke JW, Martin PJ, Petersdorf EW, et al. Transplantation of marrow cells from unrelated donors for treatment of highrisk acute leukemia: The effect of leukemic burden, donor HLA-matching and marrow cell dose. Blood 1997; 89: 4226-4235. 13. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, Baxter-Lowe LA, Confer D, Eapen M, et al. Single or multiple HLA-A, B, C or DRB1 mismatches limit success of unrelated donor bone marrow transplantation. Blood 2007; 110: 4576-83 14. Ringden O, Labopin M, Gluckman E, Hows JM, Bradley BA, Kolb HJ, et al. Donor search or autografting in patients with acute leukemia who lack an HLA-identical sibling? A matched-pair analysis. Bone Marrow Transplant 1997; 19: 963-968. 15. Lazarus HM, Perez WS, Klein JP, Kollman C, BateBoyle B, Bredeson CN, et al. Autotransplantation versus HLA-matched unrelated donor transplantation for acute myeloid leukaemia: a retrospective analysis from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Br J Haematol 2006; 132: 755-69. 16. Sierra J, Storer B, Hansen JA, Martin PJ, Petersdorf EW, Woolfrey A, et al. Unrelated donor marrow transplantation for acute myeloid leukemia: an update of the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 397-404.
17. Sorror ML, Maris MB, Storb R, Baron F, Sandmaier BM, Maloney DG, Storer B. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005; 106: 2912-2919. 18. Niederwieser D, Lange T, Cross M, Basara N, Al.Ali H. Reduced intensity conditioning (RIC) haematopoietic cell transplants in elderly patients with AML. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 825-838. 19. Storb R. Can reduced-intensity allogeneic transplantation cure older adults with AML? Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20: 85-90. 20. Blaise D, Vey N, Faucher C, Mohty M. Current status of reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica 2007; 92: 533-541. 21. Valcarcel D, Martino R, Caballero D, Martin J, Ferra C, Nieto JB, et al. Sustained remissions of high-risk acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after reduced intensity conditioning allogeneic hematopoietic transplantation: Chronic graft versus host disease is the strongest factor improving survival. J Clin Oncol 2008; 26: 577-84 22. Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, Maris MB, Shizuru JA, Greinix H, et al. Treatment for acute myelogenous leukemia by low-dose, totalbody, irradiation-based conditioning and hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors. J Clin Oncol 2006; 24: 444-53.
182
Bildiri zetleri: indekiler
183
Akut Lsemi
Poster No: 0001 ANKARA NUMUNE ETM VE ARATIRMA HASTANES KEMK L NAKL NTESNDE VERC ALICI KAN GRUBU UYUMAZLII OLAN HASTALARDA ALLOJENK KK HCRE NAKL DENEYM1Simten Dada, 1Halil Eriti, 1Glsm zet, 1Funda Ceran,
Poster No: 0008 KEMK L NAKL SONRASI GELEN BRONOLTS OBLTERANS ORGANZE PNMONDE BLGSAYARLI TOMOGRAF BULGULARI 1Mustafa
Gulec, 1Ali Yklmaz, 4Sema Oymak, 1Turkan kizcel, 2Fatih Kurnaz, 3smail Sar, 2Leylagl Kaynar 1Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Radyoloji Anabilim Dal, 2Erciyes niversitesi Hematoloji Anabilim Dal, 3Pamukkale niversitesi Hematoloji Anabilim Dal, 4Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Gs Hastalklar Anabilim Dal
1 Sema Gler, 1Meri Kkgngr, 1Nurullah Zengin.1Ankara Numune Eitim ve Aratrma Hastanesi Kemik lii Nakil nitesi.
Poster No: 0009 AKUT MYELOD LSEML HASTADA OTOLOG KEMK L TRANSPLANTASYONU SONRASINDA GELEN EVANS SENDROMU 2Hakan zdou, 2Can
Poster No: 0002 NTENSF KEMOTERAP REJMLERNDE OTOLOG KK HCRE DESTE 1Mahmut Yeral, 1Ilknur
Kozanolu, 1Sheyl Asma, 1Ebru Kzlkl, 1Can Boa, 1Hakan zdou 1Bakent niversitesi, Ankara
Boa, 2Mutlu Kasar, 2Mahmut Yeral, 2Sheyl Asma 1Bakent niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Ankara
Ge Yan Etkiler
Poster No: 0003 ABO UYUMU/ UYUMSUZLUUNUN ALLOJENK KK HCRE NAKL SONULARINA ETKSNN ARATIRILMASI 1Zbeyde Nur zkurt, 1ahika Zeynep Ak, 1Zeynep Arzu Yein, 1Mnci Yac, 1Glsan Trkz Sucak 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal
Poster No: 0010 PEDATRK OLGULARDA HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONU SONRASI ARTMI DEMR YKNN DEERLENDRLMES 1Talia
leri, 1Mehmet Ertem, 1Tuba Belgemen, 1Elif Unal nce, 1Aye Sayl, 1Zmrt Uysal 1Ankara niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hkht nitesi
Graft Versus Host Hastal

Poster No: 0011
Poster No: 0004 HEMATOPOETK KK HCRE NAKL YAPILAN HASTALARDA DEMR YK LE ERKEN DNEM TOKSSTE VE SAKALIM LKS 1Zeynep Arzu
Yegin, 1Zbeyde Nur zkurt, 1ahika Zeynep Ak, 1Mnci Yac, 1Glsan Trkz Sucak 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Erikin Hematoloji Bilim Dal
Kzlkl, 1Sheyl Asma 1Bakent niversitesi Tp Fakltesi, Ankara
GRAFT VERSUS HOST HASTALIINDA HEPATK VE MEZENTERK ARTER STEROD UYGULAMASI 1Hakan zdou, 1Can Boa, 1Mahmut Yeral, 1Fahri Tercan, 1Ebru
Poster No: 0012 Poster No: 0005 HEMATOPOETK KK HCRE NAKL YAPILAN HASTALARDA TROMBOFLK GEN MUTASYONLARI LE TROMBOEMBOLK OLAY VE SAKALIM LKS 1Zeynep Arzu Yegin, 1Zbeyde Nur zkurt, 1ahika
Zeynep Ak, 1Mnci Yac, 1Glsan Trkz Sucak 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Erikin Hematoloji Bilim Dal
1 Glsan Sucak, 2Yener Ko, 3Mutlu Arat, 4Ali nal, 5Attila Tanyeli, 6Murat Ertrk, 6Serdar Bedii Omay, 6Ercment Oval 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi, 2Yedi Tepe niversitesi Tp Fakltesi, 3Ankara niversitesi Tp Fakltesi, 4Erciyes niversitesi Tp Fakltesi, 5ukurova niversitesi Tp Fakltesi, 6Karadeniz Teknik niversitesi Tp Fakltesi
GVHD KONTROLNDE OTOLOG MEZENKMAL HCRENN OLASI ROL: TRKYE VERLER
Graftn Tmre Kar Etkisi

Poster No: 0006 ALLOJENEK KK HCRE NAKL YAPILAN VE DEMR BRKM OLAN HASTALARDA DEFEROKSAMN VE ERTROPOETN 1ahika Zeynep Poster No: 0013 GRAFT VERSUS LSEM ETKS LE TEDAV BAARISI SALANAN ZOLE PANKREASIN GRANLOSTK SARKOMASI: OLGU SUNUMU
Ak, 1Zeynep Arzu Yegin, 1Zbeyde Nur zkurt, 1Mnci Yac, 1Glsan Trkz Sucak 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Erikin Hematoloji Bilim Dal
1 1
Poster No: 0007 ALLOJENK KK HCRE NAKL SONRASI GELEN RENAL HCREL KARSNOM: OLGU SUNUMU 1Gl lhan, 1Nurcan Alhan, 1Rahime Sezer, 1Neslihan And, 1Sema
Karaku 1Bakent niversitesi Tp Fakltesi
Ramazan Kurt, 1Sevgi Kalayolu Bek, 1Tlay zelik, 1Deniz Sargn Istanbul niversitesi stanbul Tp Fakltesi, Hastalklar Hematoloji Bilim Dal, stanbul
185
Hazrlk Rejimleri ve Indirgenmi Youn Transplantasyon, Hazrlk Rejimi Toksisitesi

Poster No: 0014 HEMATOLOJK MALN HASTALIKLARDA PERFERK KK HCRE TRANSPLANTASYONU 3 YILLIK KLNK DENEYM: TEK MERKEZ SONULARI 1Hakan zdogu, 1Can Boga, 1Ebru Kizilkilic, 1Ilknur
Poster No: 0019 ANKARA NUMUNE ETM VE ARATIRMA HASTANES KEMK L NAKL NTESNDE KATATERE BALI TROMBOZ GELEN HASTALARIN DEERLENDRLMES 1Mehmet Karako, 1Funda
Ceran, 1Glsm zet, 1Simten Dada, 1Halil Eriti, 1Sema Gler, 1Meri Kkgngr, 1Nurullah Zengin 1Ankara Numune Eitim Ve Aratrma Hastanesi Kemik lii Nakil nitesi
Kozanoglu, 1Sema Karakus, 1Feride Iffet Sahin, 1Dilek Unalan, 1Mehmet Haberal 1Bakent niversitesi, Ankara
Poster No: 0020 ALLOJENK KK HCRE TRANSPLANTASYONU YAPILAN HASTALARDA GELEN STOMEGALOVRS ENFEKSYONLARININ PREEMPTF TEDAVSNDE ORAL VALGANSKLOVR VE NTRAVENZ GANSKLOVRN KARILATIRILMASI 1Orhan Yldz, 2Leylagl Kaynar, 1Gkhan Metan, 2Fatih Kurnaz, 1Il-
Poster No: 0015 HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONUNDA ANTTMOST GLOBULN KULLANIMI SONRASI SERUM HASTALII KLN VE TEDAVS 1Elif nal nce, 1Mehmet Ertem, 1Aye Sayl, 1Talia leri, 1Zmrt
Uysal 1Ankara niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji
kay Bozkurt, 3Selma Gkahmetolu 1Erciyes niversitesi Tp Fakultesi Enfeksiyon Hastalklar Ve Klinik Mikrobiyoloji Ad, 2Erciyes niversitesi Tp Fakultesi Hematoloji Bd, 3Erciyes niversitesi Tp Fakultesi Mikrobiyoloji Ad
mmunobiyoloji ve mmun Yeniden Yaplanma

Poster No: 0021 Poster No: 0016 ALLOGENEK HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONU (ALLO-HKHT) SONRASI DONR LENFOST NFZYONU (DLI): ETKN BR TEDAV SEENE MDR? 1Aynur Ugur Bilgin, 1Mutlu
1 1 1 1
KEMK L TRANSPLANT ALICILARINDA CYTOMEGALOVIRUS TAYNNDE PP65 ANTJENEM TEST VE FARKLI GEREK ZAMANLI PCR YNTEMNN KARILATIRILMASI 1Selma
Gkahmetolu, 1Duygu Eel, 1Glhan Yamur, 2Fatih Kurnaz, 2Leylagl Kaynar 1Erciyes niversitesi Tp Fakultesi Mikrobiyoloji Ad, 2Erciyes niversitesi Tp Fakultesi Hematoloji Bd
Arat, Pervin Topuolu, Ozan Yazc, Vildan Ozkocaman, Onder Arslan, 1Muhit Ozcan, 1Osman lhan, 1Meral Beksa, 1Gnhan Grman 1 Ankara niversitesi Tp Fakltesi, Hematoloji Bilim Dal, Kk Hcre Transplantasyonu nitesi
Poster No: 0022 PERFERK KK HCRE TRANSPLANTASYONUNDA KULLANILAN FT LUMENL DYALZ KATETER LKL KOMPLKASYONLAR 2Can
nfeksiyoz Problemler, Damar Yolu, Dier Destek Tedavileri

Poster No: 0017 HEMATOPOETK KK HCRE NAKL UYGULANAN HASTALARDA TOXOPLAZMA ENFEKSYONU VE KLNK NEM 1Aye Caner, 2Ayhan Dnmez, 1Mert
Boa, 2Hakan zdou, 2Mahmut Yeral, 2Sheyl Asma, 2Tuba Turun, 2Fahri Tercan 1Bakent niversitesi Tp Fakltesi Adana Eitim Ve Aratrma Hastanesi
Poster No: 0023 BK VRS LKL HEMORAJK SSTTDE CDOFOVR TEDAVS 1Glsn Tezcan Karasu, 1Vedat Uygun, 1Dilek
olak, 1Alphan Kpesiz, 1Volkan Hazar, 1M. Akif Yeilipek 1Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dal, 2Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Tbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dal
Dkaya, 1Aysu Deirmenci, 2Murat Tombulolu, 2Sekin Cargan, 1Edward Guy, 1Janet Francis, 2Nur Akad Soyer, 1Yksel Grz 1Ege niversitesi Tp Fakltesi Parazitoloji A.b.d, 2Ege niversitesi Tp Fakltesi, Hematoloji B.d, 3Toxoplazma Referans nitesi, Mikrobiyoloji A.d., Singleton Hastanesi, U.k
Poster No: 0018 OTOLOG KK HCRE NAKL YAPILAN HASTALARDA HEPATT B VRUSU REAKTVASYONU
Poster No: 0024 K OCUK OLGUDA ALLOJENEK KK HCRE NAKL SONRASI GELEN PARVO VE BK VRUS 1 Meryem Albayrak, 1lker Koak, 1Zhre ENFEKSYONU
Zbeyde Nur zkurt, 1Glsan Trkz Sucak, 1ahika Zeynep Ak, 1Mnci Yac, 1Zeynep Arzu Yein, 1Rauf Haznedar 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal
1
Kaya, 2Mehmet Yapar, 1Trkiz Grsel 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi ocuk Hematoloji, 2Glhane Askeri Tp Akademisi Mikrobiyoloji
186
Poster No: 0025 HEPATT B YZEY ANTJEN (HBSAG) POZTF AML OLGUSUNDA ALLOGENEK HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONUNDAN (ALLO-HKHT) SONRA HDV SPERENFEKSYONU: FATAL HEPATK YETMEZLK NEDEN MDR? 1Vildan Ozkocaman, 1Pervin Topuolu, 1Aynur Uur
Poster No: 0031 NCEK TEDAV DURUMU VE PERFERK KAN CD34+ KK HCRE SAYIMI LE KK HCRE TOPLAMA ETKNLNN BELRLENMES 1Didem
Aydn, 1Tuba Akdeniz, 1Sema Akta, 1Yener Ko 1Yeditepe niversitesi Hastanesi Kk Hcre Transplantasyon nitesi
Bilgin, 1Mutlu Arat, 2Ramazan Idilman, 2Hakan Bozkaya, 3Esra Erden, 1Onder Arslan 1Ankara niversitesi Tp Fakltesi, Hematoloji Bilim Dal, Kk Hcre Transplantasyonu nitesi, 2Ankara niversitesi Tp Fakltesi, Gastroenteroloji Bilim Dal, Hepatoloji Enstits, 3Ankara niversitesi Tp Fakltesi, Patoloji Anabilim Dal
Lenfomalar
Poster No: 0032 LENFOMALI OLGULARDA OTOLOG PERFERK KK HCRE NAKL 1Selcen Karaka, 1Elif Ata, 1Leylagul
1
Kordon Kan Transplantasyonu

Poster No: 0026 DONDURULMU KORDON KANI LE YAPILAN NAKLLERDE HCRESEL CANLILIK VE KAYIP ORANLARI 1Glsn Tezcan Karasu, 1Vedat Uygun, 1Pnar Kurt, 1Zeynep ztrk, 1Alphan Kpesiz, 1Volkan Hazar, 1M.akif Yeilipek 1Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dal
Kaynar, 1Fatih Kurnaz, 1Fevzi Altuntas, 1Bulent Eser, 1Mustafa Cetin, 1Ali Unal Erciyes niversitesi Tp Fakltesi
Poster No: 0033 2007 YILI ICE VE BEAM HAZIRLAMA REJM LE OTOLOG KK HCRE NAKL YAPILAN HODGKN VE NON HODGN LENFOMA HASTALARININ DEERLENDRLME DENEYM 1Simten
Kk Hcre Donorleri ve Yaam Kalitesi

Poster No: 0027 DOKUZ EYLL NVERSTES TIP FAKLTES KAN BANKASI VE AFEREZ NTES KK HCRE TOPLAMA VE SAKLAMA DENEYM 1Aye
Dada, 1Sema Keser Gler, 1Glsm zet, 1Funda Ceran, 1Halil Eriti, 1Meri Kkgngr, 1Nurullah Zengin 1Ankara Numune Eitim Ve Aratrma Hastanesi Kemik lii Nakil nitesi
Poster No: 0034 LER EVRE BULKY BURKITT VE LENFOBLASTK LENFOMA HASTALARINDA YKSEK DOZ ARDIIK KEMOTERAP SONRASI OTOLOG VEYA ALLOJENK STEM HCRE TRANSPLANTASYONU LE ELDE EDLEN YKSEK YAAM ORANI (LL-2001 PROTOKOL) 1Sabiha Yce, 2Evren
Yetkin Caner, 1Hatice Ukaya, 1Fatih Demirkan 1Dokuz Eyll niversitesi Tp Fakltesi Kan Bankas Ve Aferez nitesi
Poster No: 0028 NSAN KEMK L MEZENKMAL KK HCRELERN SNRSEL FARKLILAMASI ESNASINDA TOPOZOMERAZ II SEVYESNDEK DEKLKLERN NCELENMES 1Bra Grdoan, 1Nihal
Karaka, 1Sevim Ik 1Fatih niversitesi
zdemir, 1Baak Oyan, 1Yener Koc 1Yeditepe niversitesi Stem Hcre Transplantasyon nitesi, 2Hacettepe niversitesi Stem Hcre Transplantasyon nitesi
Mezenkimal Kk Hcreler ve Dier Kk Hcre Tedavileri

Poster No: 0035 TROMBOANJTS OBLTERANSLI HASTADA, MEZENKMAL KK HCRE TEDAVSNN, YEN DAMAR OLUUMU VE YARA YLEMES ZERNE ETKNL 1Ali nal, 1Leylagl Kaynar, 1Erturul Mavili, 1Naci
Poster No: 0029 NSAN KEMK L MEZENKMAL KK HCRELERNN NRAL FARKLILAMASINDA HCRE YZEY RESEPTRLERNDEN NTEGRN ALFA5/ BETA1N EKSPRESYONU VE LOKALZASYONU
1
Nihal Karaka, 1Sevim Ik, 1Bra Grdoan 1Fatih niversitesi
Emiroullar, 1Nevzat zcan, 1Nurdan Bulut omu, 1Fevzi Altnta, 1Blent Eser, 1Mustafa etin 1Erciyes niversitesi
Poster No: 0030 ALLOJENK KK HCRE TRANSPLANTASYONUN PRO-OKSDATF/ANTOKSDATF DENGE ZERNE ETKS 1smail Sar, 3Aysun etin, 2Leylagl Kaynar, 3Recep
Saraymen, 1Sibel Kabuku Hacolu, 4Ahmet ztrk, 2smail Koyiit, 2Fevzi Altunta, 2Blent Eser 1Pamukkale niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, 2Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, 3Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Biyokimya Ve Klinik Biyokimya Anabilim Dal, 4Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Biyoistatistik Anabilim Dal
187
Multipl Miyelom
Poster No: 0036 OTOLOG PERFERK KK HCRE NAKL SONRASI MAKSLLOFASYAL BLGEDE EKSTRAMEDULLER RELASPS LE GRLEN K REFRAKTER MULTPL MYELOM OLGUSU 1Funda Ceran, 1Sim-
Poster No: 0042 OCUKLARDA HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONU SONRASI BBREK FONKSYONLARI 2zgl Gngr, 1Volkan Hazar, 1Glsn Tezcan
ten Dada, 1Glsm zet, 1Mesude Ylmaz, 1Nee Koyuncu, 1Meri Kkgngr, 1Halil Eriti, 1Sema Gler 1Ankara Numune Eitim Ve Aratrma Hastanesi Kemik lii Nakil nitesi
Karasu, 5Ayfer Gr Gven, 1Vedat Uygun, 4Frat Gngr, 3Halide Akba, 1M. akif Yeilipek 1Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dal, 2Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatri Anabilim Dal, 3Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Biyokimya Anabilim Bilim Dal, 4Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Nkleer Tp Anabilim Dal, 5Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Nefroloji Bilim Dal
Poster No: 0043 Poster No: 0037 MULTIPLE MYELOM HASTALARINDA MKRO DAMAR YOUNLUUNUN OTOLOG KK HCRE NAKL SONRASI ZLEMDE PROGNOSTK NEM
1
Glsan Trkz Sucak, 1Sahika Zeynep Ak, 1Bilgehan Yzbaolu, 2Nalan Akyrek, 1Mnci Yac, 1Rauf Haznedar 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji B.d, 2Gazi niversitesi Tp Fakltesi Patoloji Abd
PEDATRK HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONU YAPILAN HASTALARDA UYGULANAN GRANLOST TRANSFZYON SONULARI 1Gliz Karata, 1Yasemin Ik Balc, 2Salih Aksu, 2Ergan
Aktrk, 1Mualla etin, 1Duygu Ukan etinkaya 1Hacettepe n. Pediatrik Hematoloji Ve Pediatrik Kemik lii Nakli nitesi, 2Hacettepe niversitesi Tp Fakltesi Kan Bankas
Poster No: 0038 MULTPL MYELOMLU HASTALARDA, MOBLZASYON REJMNE ETOPOSD EKLENMESNN, TOPLANAN KK HCRE SAYISI VE ENGRAFTMAN ZERNE ETKS 1Elif Atag, 1Selcen Karakas, 1Leylagul
Kaynar, 1Fatih Kurnaz, 1Fevzi Altuntas, 1Bulent Eser, 1zlem Canz, 1Olgun Konta, 1Mustafa etin, 1Ali Unal 1Erciyes niversitesi Tp Fakltesi
Poster No: 0044 PEDATRK HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONUNDA ORAL SKLOSPORN KULLANIMI, 0. VE 2. SAAT DZEYLER 1Yasemin Ik Balc, 2Erdem Karabulut, 1Bar Kukonmaz, 1Fatma Akyol, 1Mualla etin, 1Murat Tuncer, 3lhan Tezcan, 1Duygu Ukan etinkaya 1Hacettepe n. Pediatrik Hematoloji Ve Pediatrik Kemik lii Nakli nitesi, 2Hacettepe niversitesi statistik Blm, 3Hacettepe niversitesi Pediatrik mmnoloji
Pediatrik Transplantasyon
Poster No: 0039 SMARTRANS (STATE-OF-THE-ART): HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONU KARAR DESTEK SSTEM 1Bar Kukonmaz, 2Mert
Poster No: 0045 EVRE IV NROBLASTOMLU OLGULARDA OTOLOG HEMATOPOETK KK HCRE NAKL
Yegl, 2Gl Ongun, 3Altan Koyiit, 4Salih Aksu, 4Hakan Gker, 1Duygu Ukan etinkaya 1Hacettepe niversitesi, Tp Fakltesi, Pediatri Ana Bilim Dal, Kemik lii Transplantasyon Blm, 2Hemosoft Biliim Ve Eitim Hizmetleri, 3Ortadou Teknik niversitesi, Enformatif Enstits, 4Hacettepe niversitesi, Tp Fakltesi, Dahiliye Ana Bilim Dal, Hematoloji nitesi
1 Emel nal, 1Nurdan Tayldz, 1Glsan Yavuz, 1Handan Dinaslan, 1Erol Ayyldz*, 1Aydan Ikincioullar, 1Mutlu Arat*, 1Osman Ilhan* 1Ankara niversitesi Tp Fakultesi ocuk Saglg Ve Hastalklar Abd, Hematoloji Bilim Dal Aferez nitesi*
Poster No: 0046 PEDATRK CROHN HASTALIINDA OTOLOG HEMATOPOETK KK HCRE NAKL (OKT)
Poster No: 0040 PEDATRK KK HCRE NAKL: KLNK SONULARIMIZ 1brahim Bayram, 1Fatih Erbey, 1Atila Tanyeli, 1Birol Gven
Emel nal, 1Zarife Kulolu, 1Glsan Yavuz, 1Ceyda Tuna Krsalolu, 1Nuri Alaakr, 1Nurdan Tayldz, 1Erol Ayyldz*, 1Aydan Kansu, 1Osman Ilhan*, 1Nurten Girgin 1Ankara niversitesi Tp Fakltesi ocuk Sal Ve Hastalklar Anabilim Dal, Hematoloji Bilim Dal Aferez nitesi*
1
1 ukurova niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Kk Hcre Ve Kemik lii Nakli nitesi Ve Aferez nitesi
Solid Tumrler
Poster No: 0047 YKSEK DOZ KEMOTERAP VE OTOLOG PERFERK KAN KK HCRE NAKL UYGULANANAN EVRE III MEME KANSERL HASTALARIN KEMK L VEYA AFEREZ RNLERNDE TMR HCRES SAPTANMASININ VE TEMZLENMESNN KLNK NEM 1Fikret Arpac, 1Mustafa
Poster No: 0041 OCUKLARDA AKRABA DII KK HCRE TRANSPLANTASYONU: TEK MERKEZ DENEYM
1
Glsn Tezcan Karasu, Vedat Uygun, Pnar Kurt, Zeynep ztrk, Alphan Kpesiz, 1Volkan Hazar, 1M.akif Yeilipek 1Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dal
1 1 1 1
ztrk, 2Mkerrem Safal, 1Ahmet zet, 3Ali Uur Ural, 3Trker etin, 1eref Kmrc, 1Bekir ztrk, 1Selmin Ataergin, 1Okan Kuzhan 1Gata Tbbi Onkoloji Bd, 2Gata Patoloji Abd, 3Gata Hematoloji Bd
188
Bildiri zetleri
189
Akut Lsemi
Poster No: 0001 ANKARA NUMUNE ETM VE ARATIRMA HASTANES KEMK L NAKL NTESNDE VERC ALICI KAN GRUBU UYUMAZLII OLAN HASTALARDA ALLOJENK KK HCRE NAKL DENEYM 1Simten Dada, 1Halil Eriti, 1Glsm zet, 1Funda Ceran,
1 Sema Gler, 1Meri Kkgngr, 1Nurullah Zengin. 1Ankara Numune Eitim ve Aratrma Hastanesi Kemik lii Nakil nitesi.
10 hastada nakil sonras belirgin bir hemolitik reaksiyon gelimedi. Ancak karma tip uyumazl olan ve non myelo ablatif tip allogeneik kk hcre nakli yaplan bir hastamzda gecikmi tipte hemoliz ortaya kt. Daha nceki serilerde bildirildii gibi donr-alc kan grubu uyumazl olan hastalarmzn hibirisinde ntrofil ve trombosit engraftmannda gecikme olmamtr. Ek olarak Graft rejeksiyonu ya da GvHD insidansnda da dier hastalarla karlatrldnda art sz konusu deildir.
Uyumazlk Tipi Minr Majr Majr Minr Minr Majr Minr Majr Minr Mix Nakil Tarihi Donr Kan Grubu
Birok seride karde vericiden yaplan kk hcre nakillerinde donr-alc arasnda %30-40 orannda kan grubu uyumazl olduu bildirilmitir. Bu oran akraba-d yaplan nakillerde daha fazladr. ABO kan grubu uyumazl genellikle kk hcre naklinin baars asndan engel deildir. Genellikle majr ve karma tip kan grubu uyumazlnda erken hemoliz, minr tip uyumazlklarda ise gecikmi tipte hemoliz grlebilir. Ayrca majr kan grubu uyumazl olan hematopietik kk hcre nakillerinde isohemaglutininler intramedller nclerin ykmna neden olursa saf eritroid aplazi (PRCA) geliebilir. PRCA insidans non-myeloablatif nakillerde daha fazladr (%5-7ye karlk %16-32). Ankara Numune Eitim ve Aratrma Hastanesi KT nitesinde 2005-2007 yllar arasnda 19`u kadn, 25`i erkek toplam 44 hastaya Allogeneik Periferik Kk Hcre Transplantasyonu (APKHT) yaplmtr. (4 Aplastik anemia (AA), 2 Myelodisplastik sendrom (MDS), 12 Akut Myelositik Lsemi (AML), 5 Akut Lenfoblastik Lsemi (ALL), 1 Hodgkin Lenfoma (HL), 1 Lenfoblastik lenfoma (LL). Hazrlama rejimi olarak hastalara Busulphan-Cyclophosphamide rejimi, AA tanl hastaya ATG+Siklofosfamid+ Prednol, HL tanl hastaya non-myelo ablatif tedavi rejimi olarak Busulfan- Cyclophosphamide-Fludarabin verildi. Kan grubu uyumazl ile nakil yaplan hastalarn median ya 23 (range: 17-40) olup, aritmetik ortalama 23,81di. nfze edilen CD34+ hcre says median 5,5 106/kg (range:3.6 106/kg -6,35 106/kg) ortalama 5,14 106/kg hcre oldu. 44 hastann 11inde donr-alc kan grubu uyumazl vard. Bu hastalarn 10unda ABO uyumazl (4 majr, 5 minr, 1 karma), 1inde Rh uygunsuz nakil kan uyumazl sz konusu idi. Kan grubu uyumazlnda majr uyumsuzluk iin 1/256 ve minr uyumazlk iin 1/128 ak titresi deeri eik deer olarak kabul edildi. Hibir vakada antikor tiresi bu deerlerin zerinde deildi.
Hasta Kan Grubu
Hasta Ya
nfze Edilen
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1
ALL
23
24/08/05 09/02/06 10/03/06 08/05/06 01/06/06 18/08/06 21/08/06 03/04/07 06/06/07 22/11/07 12/09/06
4,78 106 3,6 106 4,35 106 5,69 106 5,52 106 3,84 106 5,27 106 6,35 106 5,86 106 5,50 106
B Rh (-) 0 Rh (+) 0 Rh (-) A Rh (+) A Rh (+) 0 Rh (+) B Rh (+) 0 Rh (+) A Rh (+) 0 Rh (-)
0 Rh (-) B Rh (+) A Rh (+) 0 Rh (+) 0 Rh (+) A Rh (+) 0 Rh (+) A Rh (+) B Rh(+) 0 Rh (+)
1/16 1/128 1/128 1/64 1/64 1/64 1/128 1/128 1/128 1/64
KML 40 MDS 20 MDS 24 AML 21 AA AA 17 24
AML 20 AML 24 HL ALL 30 19
5,76 106 AB Rh (+) B Rh (+)
Poster No: 0002 NTENSF KEMOTERAP REJMLERNDE OTOLOG KK HCRE DESTE 1Mahmut Yeral, 1Ilknur
Kozanolu, 1Sheyl Asma, 1Ebru Kzlkl, 1Can Boa, 1Hakan zdou 1Bakent niversitesi, Ankara
leri ya, genel performans durumu, ek hastalk gibi birok durumlar hematolojik malignensilerde intensif kemoterapi rejimlerinin uygulanabilirliini kstlamaktadr. Kk hcre destei ile bu tip hastalarda hematopoietik sistemin daha rahat toparlanaca ve kemoterapi ile ilikili sitototoksisite nedeni ile oluabilecek komplikasyonarn daha az olaca beklenebilir. nceden otolog kk hcreleri saklanm, kemoterapi ile ilikili komplikasyon geliebilecei, ya da tolere edemeyecei dnlen 8 hastaya uygulanan kk hcre destekli kemoterapi uygulamasnn sonular bildirilmitir. alma yal, ya da daha nce birok kez kemoterapi alm olan, kurtarma kemoterapi rejimlerinin problem yaratabilecei dnlen 8 hastay kapsad. Hastalarn yalar 33 ile 74 arasnda idi. 5 hastada akut myeloid lsemi, 1 hastada anaplastik T hcreli lenfoma, 2 hastada hodgkin lenfoma tans mevcuttu. Lsemiler primer refrakter ya da relaps olmu olgular idi. Lenfomalar ise ilerleyici yada nks olmu, ekstramedller tutulumu olan ve daha nce
Titraj
Tan
Kii
191
bir ok tedavi rejimi alan hastalard. Hastalara verilen 11 kemoterapi krnden 3 FLAG, 2si standart remisyon indksiyonu (Ida+ARA-C), 1i yksek doz ARA-C, 4 ICE, 1i EMA idi. Hastalarda ekstramedller tutulum, kalp kapak hastal, kalp ritim problemleri, hepatit B ve daha nceden geirilmi akcier mantar phesi gibi yan problemler mevcuttu. Hastalarn 3 70 yan zerinde idi. Olgularn ou eitli nedenlerden allogeneik ya da otolog kemik ilii yaplamayan, ancak daha nceden remisyon dneminde otolog kk hcre toplanan hastalard. Kk hcre toplama ileminde, devaml akm santrifj teknii ile alan Cobe Spectra versiyon 7.0 kullanld. Hastalara kemoterapiden 48 saat sonra ortalama 1,8x106/kg CD34 pozitif kk hcre destei saland. 71 yanda AML hastas FLAG sonras remisyona girdi ve hastaya kk hcre destekli 2 kr uyguland. Lkosit toparlanma zaman kemoterapi sonras 17 ve 18 gnlerdi. 2. hasta FLAG refrakter idi. 74 yanda olan hasta remisyona girmedi ancak kemoterapi ile ilgili komplikasyon grlmedi. EMA verilen gen ancak kt performansl FLAG refrakter hasta; EMA ile remisyona girdi. 19 gnlk ntropenik dnem sonunda ntropeniden kt. Ge relaps olan 2 hastaya standart remisyon indiksiyonu verildi. Remisyona giren 1 hasta tedavi sonras 15. gnde lkosit toparlamas oldu. Birok kurtarma rejimine ramen progresyonu devam eden hastaya yksek doz ARA-C verildi. Hasta 15. gnde ntropeniden kt; ancak remisyona girmedi. 2 lenfoma hastasna ICE verilmesine ramen progresyon devam etti. Ancak kk hcre destei ile hastalarn birine 3., 4. ve 5. kr ICE tedavisi verilme olana salad Bu almadan elde edilen gzlemler; yal ya da daha nceden ok sayda kemoterapi alm olan ve kt performansl hastalarda otolog kk hcre destei ile intensif tedavilerin daha rahat tolere edilebilirliini desteklemektedir.
Ge Yan Etkiler
Poster No: 0003 ABO UYUMU/ UYUMSUZLUUNUN ALLOJENK KK HCRE NAKL SONULARINA ETKSNN ARATIRILMASI 1Zbeyde Nur zkurt, 1ahika Zeynep Ak, 1Zeynep Arzu Yein, 1Mnci Yac, 1Glsan Trkz Sucak 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal
Ama: Solid organ transplantasyonlarnn aksine hematopoetik kk hcre nakli ABO uyumsuz kiilerde de yaplabilmekte ve ABO uyumsuz donrlerden kk hcre naklinin hemolitik reaksiyon ve saf eritroid dizi aplazisi riskini artrmasna ramen sonuta mortalite riskini deitirmedii
genel kabul grmektedir. Bu almann amac ABO kan grubu uyumlu ve uyumsuz allojenik kk hcre nakillerinin sonularnn aratrlmasdr. Yntem: Kasm 2003 Ocak 2008 tarihleri arasnda AKHN yaplan 110 hastann (44 kadn, 76 erkek; ortanca ya 27,5 (16-63), 46 AML, 22 ALL, 5 multipl myelom, 15 ar aplastik anemi, 5 Hodgkin d lenfoma, 8 Hodgkin hastal, 6 KML ve 3 MDS) dosya kaytlar geriye dnk olarak incelendi. almada hastalk yinelemesi veya engrafman kayb nedeniyle tekrarlanan 10 nakil dahil toplam 120 AKHN yer ald. Sonular: Yaplan nakillerin 71i (%59,2) ABO kan grubu uyumlu, 49u (%40,8) uyumsuzdu [ 19 (%15,8) major uyumsuz, 22 (%18,3) minor uyumsuz, 8 (%6,7) ift ynl uyumsuz ]. Toplam sa kalm ilk otuz gnde %86,7; ilk yz gnde %73,7; ortanca 184 gn (1-1533) takip sresi sonunda %46,7 hesapland. lk 30 gn, 100 gn ve toplam mortalite kan grubu uyumlu olan ve olmayan hastalar arasnda farksz (p>0,05) saptanmasna karn minor kan grubu uyumsuzluu olan hastalarn dier hastalara gre ilk 30 gnde, ilk 100 gnde ve takip sresi sonunda daha sk kaybedildii saptand (p<0,05). Takip sresi sonunda toplam sa kalm minor kan grubu uyumsuzluu ve ift ynl kan grubu uyumsuzluu olan hastalarda anlaml olarak daha az bulundu (p<0,01). 30. gnde llen ferritin deerlerinin toplam sa kalma negatif etkisi olduu saptand (p<0,05). Major kan grubu uyumsuzluunda, dier uyumsuzluk tiplerine gre eritrosit engraftmannda gecikme saptand (p<0,01), ntrofil ve trombosit engraftman gnleri, ilk 30 gnde eritrosit ve trombosit transfuzyonu gereksinimi farksz bulundu. Sinuzoidal obstruksiyon sendromu (SOS) skl minor kan grubu uyumsuzluu olanlarda daha sk saptanmasna karn istatistiksel olarak anlaml bulunmad. Tartma: ift ynl ve minor kan grubu uyumsuz olan nakillerin sa kalm sresine, major kan grubu uyumsuzluunun eritrosit engraftman sresine olumsuz etkisi bulunmaktadr. 30. gnde llen ferritin deerlerinin sa kalm kt ynde etkiledii dikkate alnrsa zellikle engrafman gecikmesi nedeni ile 30. gn sonrasnda da transfzyon gerektirebilen major kan grubu uyumsuzluu olan hastalarda demir parametrelerinin dikkatli izlemi ve erken eritropoetin + demir balayc tedavi ile sa kalmda etkili olabilecek bu risk faktrnn ortadan kaldrlmas mmkn olabilir. Karacier sinzoidlerinde doku grubu antijenlerinin bulunduu, SOS unun ise sinusoid endotelinin zedelenmesi ile balad bilinmektedir. Bu balamda SOS minr kan grubu uyumsuzluu arasndaki ilikinin daha geni olgu saylar ile irdelenmesi gerekmektedir.
192
ABO uyumlu n=71 Eritrosit engraftmannda gecikme (n/%) Ntrofil engraftman (gn) Trombosit engraftman (gn) lk 30 gn eritrosit transfzyonu () lk 30 gn trombosit transfztonu () SOS (n/%) lk otuz gn mortalite (n/%) Kaybedilen TM/ relaps lk yz gn mortalite (n/%) Kaybedilen TM/ relaps Toplam sa kalm (%) Kaybedilen (n/%) TM/ relaps 0
ABO uyumsuz n=49 Major n=19 9 (52,9) Minor n=22 1(6,7) ift ynl n=8 2 (25)
18 (0-32) 18 (12-32) 17 (0-30) 18,5 (15-21) 14 (0-54) 5 (0-28) 8 (0-56) 17 (23,9) 19 (0-32) 13,5 (0-54) 17 (11-37) 3 (0-13) 6 (1-23) 5 (26,3) 6,5 (0-15) 9,5 (1-31) 8 (36,4) 6 (1-12) 7,5 (1-24) 2 (25,0) 0 1 (12,5) 1/0 (100/0)
8 (11,3) 2 (10,5) 6 (27,3) 7/1 (9,8/1,5) 2/0 (100/0) 6/0 (100/0) 15 (21,1) 3 (15,8) 10 (45,5) 9/1 9/6 2/1 (12,6/8,5) (10,5/5,8) (40,9/4,6)
derecesi arasnda anlaml pozitif iliki saptand (p<0,001,r=0,321 ; p<0,05,r=0,167).Sinusoidal obstrksiyon sendromu (SOS) gelien hasta grubunda geriye dnk olarak baklan nakil ncesi ferritin dzeyleri anlaml yksek bulundu (p<0,05). Nakil ncesi baklan ferritin ve TS ile ilk 30 gnde geirilen ateli gn says arasnda anlaml pozitif iliki saptand (p<0,001,r=0,355 ; p<0,01,r=0,242). Nakil ncesi ferritin dzeyi ve TS yksek olanlarda pnmoni sklnn daha yksek olduu grld (p=0,001, p<0,05). Korelasyon analizinde anlaml kan deerler ile yaplan lojistik regresyon analizinde nakil ncesi baklan ferritin dzeyinin mukozit derecesi (p<0,01), SOS (p<0,001) ve pnmoni (p<0,001) geliimi zerine etkili olduu gsterildi. TARTIMA: Bu almada, nakil ncesi artan ferritin dzeyleri ile paralel olarak 30 ve 100 gnlk sakalm oranlarnn azald gsterildi. Hasta grubumuzda ferritin ve TS yksek olan hastalarda mukozitin daha sk ve daha ar gelitii grld. Hasta grubumuzda ferritin dzeyi yksek olan hastalarda SOS geliiminin daha sk olduu grlmtr. Ferritin ve TS yksek olanlarda ateli gn saysnn ve pnmoni sklnn daha yksek olduu grlmtr. Sonu olarak ; KHN yaplan hastalarda artm demir yk oksidatif strese neden olarak enfeksiyonlara yatknl nakil ilikili toksisiteyi ve morbiditeyi, buna baml olarak mortaliteyi arttrmakta ; sakalm olumsuz ynde etkilemektedir. Nakil ncesinde ve nakil sonras takipte transferrin satrasyonu ve ferritin dzeyleri yksek olgularda artm demir ykn azaltmak amac ile uygulanacak olan flebotomi + eritropoietin, demir balayc tedavilerin ksa ve uzun dnem komplikasyonlar ve sakalm zerindeki etkilerinin prospektif almalar ile deerlendirilmesi gerekmektedir. Poster No: 0005 HEMATOPOETK KK HCRE NAKL YAPILAN HASTALARDA TROMBOFLK GEN MUTASYONLARI LE TROMBOEMBOLK OLAY VE SAKALIM LKS 1Zeynep Arzu Yegin, 1Zbeyde Nur zkurt, 1ahika
Zeynep Ak, 1Mnci Yac, 1Glsan Trkz Sucak 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Erikin Hematoloji Bilim Dal
54,75 30,47 17,86 46,93 5 (62,5) 34 (47,9) 6 (31,6) 14 (63,7) 10/4 1/4 3/3 16/18 (22,5/25,4) (10,5/21,5) (45,5/18,2) (12,5/50,0)
Poster No: 0004 HEMATOPOETK KK HCRE NAKL YAPILAN HASTALARDA DEMR YK LE ERKEN DNEM TOKSSTE VE SAKALIM LKS 1Zeynep Arzu
Yegin, 1Zbeyde Nur zkurt, 1ahika Zeynep Ak, 1Mnci Yac, 1Glsan Trkz Sucak 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Erikin Hematoloji Bilim Dal
GR: Hematopoietik kk hcre nakli (HKHN) yaplan hastalarda demir yk morbidite ve mortaliteyi arttrmaktadr. Bu almada; HKHN yaplan hastalarda demir yknn erken dnem toksisite ve sakalm zerine etkisi incelendi. GERE VE YNTEM: Gazi niversitesi Tp Fakltesi Kk Hcre Nakli Biriminde 2003 2008 129 erkek, 71 kadn ;[yllar arasnda KHN yaplan 200 hastaya uygulanan 81 otolog (%40,5) ve 119 allojeneik]ortanca ya 33 (16-71) (%59,5) KHN ilemi ile ilgili veriler geriye dnk olarak incelendi. Ortanca takip sresi 272 (1-1565) gn olarak hesapland. Nakil ncesi baklan serum ferritin dzeyi ve transferrin saturasyonu (TS) ile nakil sonras ilk 30 gnde oluan erken dnem toksisite ve sakalm arasndaki iliki geriye dnk olarak incelendi. SONULAR: Hasta grubumuzda ortanca 272 (1-1565) gnlk takip sresinde toplam sakalm oranlar OKHN iin %73,5, AKHN iin %43,2, genel sakalm oran %66,7 olarak hesapland. Yaplan sakalm analizinde ; nakil ncesi ferritin dzeyleri ile 30 gnlk sakalm (p<0,05), 100 gnlk sakalm (p<0,01) ve toplam sakalm (p<0,001) arasnda anlaml negatif iliki saptand. Nakil ncesi ferritin dzeyi ve TS ile mukozit
GR: Hematopoietik kk hcre nakli (HKHN) yaplan hastalarda trombofilik gen mutasyonlar (TGM) hiperkoaglabiliteye neden olabilmekte ve tromboembolik komplikasyonlara eilimi arttrabilmektedir. Bu almada HKHN yaplan hastalarda TGMnn tromboembolik olaylar ve sakalm zerine etkisi incelendi.
193
GERE VE YNTEM: Gazi niversitesi Tp Fakltesi Kk Hcre Nakli Biriminde 2003 2008 129 erkek, 71 kadn ;[yllar arasnda KHN yaplan 200 hastaya uygulanan 81 otolog (%40,5) ve 119 allojeneik]ortanca ya 33 (16-71) (%59,5) KHN ilemi ile ilgili veriler geriye dnk olarak incelendi. Ortanca takip sresi 272 (1-1565) gn olarak hesapland. KHN yaplan hastalarda nakil ncesi baklan faktr V leiden 1691 G/A protrombin G20210A ve metil tetrahidrofolat redktaz (MTHFR) C677T gen mutasyonu varl ile sinusoidal obstrksiyon sendromu (SOS), kateter ilikili tromboz, kateter enfeksiyonu ve sakalm ilikisi incelendi. SONULAR: Otolog ve allojeneik KHN yaplan hastalarda faktr V leiden mutasyonu %10,3, protombin gen mutasyonu %2,8, MTHFR gen mutasyonu %44,6 sklkta saptand. Yaplan sakalm analizinde ; nakil ncesi baklan TGM ile 30 gnlk sakalm (p>0,05), 100 gnlk sakalm (p>0,05) ve toplam sakalm (p>0,05) arasnda anlaml iliki saptanmad. TGM ile kateter ilikili tromboz geliimi arasnda anlaml iliki saptanmad (p>0,05). TGM ile kateter enfeksiyonu geliimi arasnda anlaml iliki saptanmad (p>0,05). TGM ile SOS geliimi arasnda anlaml iliki saptanmad (p>0,05). TARTIMA: Trombofilik gen mutasyonlar olarak bilinen faktr V leiden, protrombin ve MTHFR gen mutasyonlarnn tek bana ya da birlikte bulunmalar deien oranlarda tromboza yatknlk yaratmakta ve elik eden evresel faktrler ile birlikte aikar tromboz oluumuna neden olabilmektedir. Kk hcre nakli yaplan hastalarda uygulanan hazrlama rejimi, altta yatan hastalk, immobilizasyon, kalc kateter taklmas gibi invaziv giriimler ve enfeksiyon gibi presipitan faktrlerin de etkisiyle tromboza yatknlk olumaktadr. TGMnn elik etmesinin bu hasta grubunda mevcut hiperkoaglabiliteyi arttrabilecei ve tromboembolik olaylar provake edebilecei dnlmektedir. TGMnn tromboembolik komplikasyonlar arttrarak nakil sonras morbidite ve mortaliteyi etkileyebilecei dnlerek yaplan sakalm analizinde ise sakalm zerine etkileri olmad grlmtr. Kk hcre nakli gerektiren hastalklarn ve kk hcre nakli ileminin doas gerei artm olan dier hiperkoagulabilite etkeni faktrlerin trombofilik mutasyonlarn katksn etkisiz hale getirmesi muhtemeldir.
Poster No: 0006 ALLOJENEK KK HCRE NAKL YAPILAN VE DEMR BRKM OLAN HASTALARDA DEFEROKSAMN VE ERTROPOETN 1ahika Zeynep
Ak, 1Zeynep Arzu Yegin, 1Zbeyde Nur zkurt, 1Mnci Yac, 1Glsan Trkz Sucak 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Erikin Hematoloji Bilim Dal
GR: Allojeneik kk hcre nakli (AKHN) yaplan hastalarda demir birikimi nakil sonras erken ve ge dnemde nemli morbidite ve mortalite nedenidir. Deferoksamin (DFS) gibi demir balayc tedaviler ile demir atlmnn arttrlmas ve beraberinde eritropoietin (EPO) tedavisi ile demir kullanmnn uyarlmas sayesinde organizmada demir yk azalmakta ve demir kullanm arttrlmaktadr. GERE VE YNTEM: 7 erkek ; ortanca ya 27(23-55) [Allojeneik KHN yaplan yedi hastaya nakil sonras ortanca 142. gnde (77-407) DFS 25 mg/kg /haftada 3 gn 4 erkek ;[dozunda baland. Allojeneik KHN yaplan drt hastaya nakil sonras ortanca 221. gnde (70-287) EPO]ortanca ya 23,5(17-41) 200 U/kg/haftada 2 gn dozunda baland. Tedavi ncesi ve sonrasnda hastalarn hemoglobin (Hb) ferritin ve transferin saturasyon (TS) deerleri geriye dnk olarak incelendi. SONULAR: DFS tedavisi uygulanan 7 hastada tedaviye ortanca 223 (26-373) gn sreyle devam edildi. Tedaviden nce Hb ortanca 9,86 (6,71-14,5) g/dl, ferritin ortanca 2000 (1047-2000) ng/ml, TS ortanca %85 (29-100) iken ; tedaviden sonra Hb ortanca 11,6 (8,16-14,1) g/dl, ferritin ortanca 1829 (1290-2000) ng/ml, TS ortanca %47 (15-88) idi. EPO tedavisi uygulanan 4 hastada tedaviye ortanca 88 (57-181) gn sreyle devam edildi. Tedaviden nce Hb ortanca 7,25 (6,23-8,56) g/dl, ferritin tm hastalarda 2000 ng/ml, TS ortanca %86,5 (85-94) idi. Tedaviden sonra Hb dzeyinde ortanca 5,29 (4,27-7,36) g/dl ykselme tespit edilirken ; ferritin dzeyinde ortanca 189,5 (0-396) ng/ml ve TSda ortanca %46 (0-63) orannda azalma gzlendi. TARTIMA: Allojeneik KHN yaplan hastalarda demir birikimi yaklak %90 orannda grlmektedir. Hematolojik maliniteli hastalarda nemli bir sorun oluturan youn kan transfzyonundan bamsz olarak ; bu zellikli hasta grubunda artm demir emilimi ve inefektif eritropoez demir birikimine neden olan nemli faktrler arasnda yer almaktadr. Demir ykn azaltc tedaviler arasnda flebotomi, demir balayclar ve EPO yer almaktadr. Bu almada allojeneik KHN yaplan hastalarda demir drc tedavi olarak tercih edilen DFS ve EPO tedavileri ile hastalarda demir yknde
194
azalma ve Hb deerlerinde belirgin ykselme saland gsterildi. DFS yan etki spektrumu dar, iyi tolere edilen bir demir balayc ajan olmakla birlikte EPO ile e zamanl kullanm demir metabolizmasnda sinerjistik etki elde edilmektedir. Bu almada sunulan az sayda olgu ; DFS - EPO tedavisinin demir ykn azaltmada gvenle kullanlabilecek olduka emniyetli ve etkili bir kombinasyon olduunu dndrmektedir. Bu konuda daha ok sayda olgu ile yaplacak, prospektif ve randomize almalara gereksinim vardr. Poster No: 0007 ALLOJENK KK HCRE NAKL SONRASI GELEN RENAL HCREL KARSNOM: OLGU SUNUMU 1Gl lhan, 1Nurcan Alhan, 1Rahime Sezer, 1Neslihan And, 1Sema
Karaku 1Bakent niversitesi Tp Fakltesi
naklinden uzun yllar sonra da solid tmr geliebilme riskinin devam etmesi nedeniyle hastalarn bu konuda bilgilendirilerek belli aralklarla kontrole gelmesi salanmaldr. Poster No: 0008 KEMK L NAKL SONRASI GELEN BRONOLTS OBLTERANS ORGANZE PNMONDE BLGSAYARLI TOMOGRAF BULGULARI 1Mustafa
Gulec, 1Ali Yklmaz, 4Sema Oymak, 1Turkan kizcel, 2Fatih Kurnaz, 3smail Sar, 2Leylagl Kaynar 1Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Radyoloji Anabilim Dal, 2Erciyes niversitesi Hematoloji Anabilim Dal, 3Pamukkale niversitesi Hematoloji Anabilim Dal, 4Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Gs Hastalklar Anabilim Dal
Allojenik kk hcre nakli gnmzde aplastik anemiler, akut ve kronik lsemiler, miyelodisplastik sendromlar, lenfoproliferatif hastalklar, plazma hcre hastalklar ve baz hemoglobinopatilerde uygulanabilen ve kratif olabilen bir tedavi eklidir. Bununla birlikte allojenik kk hcre alclar uzun vadede normal populasyona gre sekonder maligniteler asndan artm risk altndadr. Primer malign hastalk iin ve hazrlama rejiminde kullanlan sitotoksik kemoterapiler ve iyonize radyasyon, immn sistemin toparlanmasndaki gecikmeler veya yetersizlikler, graft versus host hastal nedeniyle immn stimlasyon ve immn supresyon, onkojenik viral ajanlar ve genetik predispozisyon etyolojide sulanan nedenlerdir. Burada allojenik kk hcre nakli sonras renal hcreli karsinom gelien bir vaka sunulmutur. On drt yanda Fankoni aplastik anemisi tans alarak yurt dnda HLA uyumlu kz kardeinden allojenik kk hcre nakli yaplan ve 2 yl sreyle immn supressif tedavi alan hasta 28 yanda kontrol iin geldiinde yaplan karn ultrasonografisi ve tomografisi ile renal hcreli karsinom tans ald. Hastaya parsiyel nefrektomi yapld. Allojenik kk hcre nakli sonras gelien sekonder maligniteler erken dnemde lenfoproliferatif hastalklar, miyelodisplastik sendrom, akut lsemiler, non Hodgkin lenfoma iken, daha ge dnemde solid tmrlerdir. Literatrde bu solid maligniteler cilt, oral kavite, tiroid, sefagus, beyin ve santral sinir sistemi, ba dokusu kemik, serviks, meme, kolon kanserleri olarak rapor edilmitir. Transplantasyondan 20 yl sonra bile riskin devam ettii rapor edilmitir. Allojenik kk hcre nakli sonrasnda renal hcreli karsinom gelien baka bir olguya rastlanmamtr. Ancak allojenik kk hcre
AMA: Bu almada; kemik ilii transplantasyonu yaplan olgularda uzun dnemde ortaya kan non-infeksiyoz komplikasyonlarndan broniolitis obliterans organize pnmoni (BOOP) ok kesitli bilgisayarl tomografi (BT) bulgular ile tanmland. MATERYAL ve METOD: Mays 2006 ve Ocak 2007 tarihleri arasnda Erciyes Tp Kapadokya Transplant Merkezinde kemik ilii nakli yaplan toplam 80 hastann erken ve ge dnem ince kesit ve yksek znrlkl toraks BT grntleri iki farkl radyolog tarafndan BOOPun karakteristik bulgular asndan (yamal konsolidasyon alanlar, buzlu cam grnm, nodl ve bant eklinde opasite ) prospektif olarak deerlendirildi. BULGULAR: Kemik ilii nakli yaplan 80 hastann 4nde (%5) radyolojik olarak non-spesifik fakat BOOP iin karakteristik bulgular saptand. Drt hastada en sk gzlenen bulgu hastada izlenen nodl ve bant eklinde opasite idi. Drt hastann ikisinde yamal konsolidasyon alanlar ve buzlu cam grnmleri izlendi. Hastalarn tamamnda solunum fonksiyon testlerinde obstrktif tip bozulma ve vcut pletismografisinde, reziduel akcier hacminde ve toplam akcier kapasitesinde artma izlendi. Bronkoalveoler lavaj bulgular nonspesifik idi ve enfeksiyon ekarte edildi. Tedavide 3 gn pulse steroid (prednison 1g/ 3 gn) tedavisi sonras oral idame (prednison 40-80mg) tedavisi verildi. Hastalarn semptom ve klinik bulgularnda tedavi sonras iyileme izlendi. Radyolojik bulgularnda da kontrol BT tetkiklerinde belirgin dzelme gzlendi. SONU: BOOP kemik ilii transplantasyonu yaplan hastalarda uzun dnemde ortaya kabilen ve nadir olmayan bir komplikasyondur. yi tanmlanmad takdirde birok klinik antite ile karabilen lezyonlarn saptanmasnda nonspesifik BT bulgular dier bulgularla desteklendiinde olduka yardmc bir tetkiktir.
195
Poster No: 0009 AKUT MYELOD LSEML HASTADA OTOLOG KEMK L TRANSPLANTASYONU SONRASINDA GELEN EVANS SENDROMU 2Hakan zdou, 2Can
Boa, 2Mutlu Kasar, 2Mahmut Yeral, 2Sheyl Asma 1Bakent niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, Ankara
Kemik ilii kaynakl allojeneik ve otolog periferik kk hcre transplantasyonlar sonrasnda immun sapmalarn meydana gelebilecei bilinmektedir. Bunun sonucunda multiple immunolojik hastalklar geliebilir. Bu almada otolog periferik kk hcre transplantasyonu yaplan bir hastada transplantasyon sonras Evans sendromu gelien ve uygulanan steroid tedavisi sonrasnda ise ortaya kan sitomegalovirus reaktivasyonu tartlmtr. Akut myeloblastik lsemi (FAB; M0) tanl 27 yanda, intermediyer risk grubunda, erkek hasta standart indksiyon ve konsolidasyon tedavileri sonras remisyona girdi. Allojeneik karde vericisi olmad ve akraba d donr transplantn kabul etmedii iin busulfan ve siklofosfamid hazrlama rejimi kullanlarak otolog periferik kk hcre transplantasyonu uyguland. Hasta postransplant 11. gnde lkosit engrafman oldu. Transplant sonras 55. gnde genel durum bozukluu, baars ve sarlk tablosu ile acil servise bavurdu. Akut hemoliz tespit edilen hastada direkt coombs Ig G (4+), C3d (4+) ve indirekt coombs enzimli ortamda (4+), coombslu ortamda negatif tespit edildi. Hemolitik anemiyi aklayacak enfeksiyon veya sekonder bir neden tespit edilemedi. Plazma deiimi uygulanan, steroid ve immnoglobulin tedavisi balanlan hastada klinik dzelme saptand. Tedavinin 30. gnnde hastann yksek atei olunca yaplan tetkiklerinde CMV PP65 pozitif saptand ve gansiklovir tedavisi baland. Takipte CMV PP65 dzeyi negatifleti. Otolog periferik kk hcre nakilleri sonrasnda gelien immun sitopenilerin olgu raporlar eklinde daha ok akut myeloblastik lsemi hastalarnda tanmlanm olmas, hazrlama rejimleri ile olan muhtemel ilikisine dikkat ekebilir. Poster No: 0010 PEDATRK OLGULARDA HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONU SONRASI ARTMI DEMR YKNN DEERLENDRLMES 1Talia
leri, 1Mehmet Ertem, 1Tuba Belgemen, 1Elif Unal nce, 1Aye Sayl, 1Zmrt Uysal 1Ankara niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hkht nitesi
Thalasemi major hastalarnda hematopoetik kk hcre transplantasyonu (HKHT) ncesi var olan ve HKHT sonrasnda belirginleen artm demir yk dikkat ekici bir durumdur. Yaplan snrl sayda almada artm demir yknn sadece bu hasta-
larda deil hematolojik malignite bata olmak zere dier tanlar nedeniyle izlenmekte olan hastalarda da HKHT sonras gelitii gzlenmitir. Artm demir yk zellikle karacier fonksiyonlar zerine olumsuz etkilere neden olarak morbidite ve mortaliteyi etkileyebileceinden izlemde byk nem tar. Biz almamzda HKHT hastalarnda gelien demir yknn uzun dnemde klinik yansmasn ve kliniimiz tarafndan yaplan tedavi yaklamn deerlendirmeyi ama edindik. almada hematolojik hastalk nedeniyle Mays 2001-Nisan 2007 tarihleri arasnda HKHT uygulanan (allojenik: 45, otolog: 2) ve uzun dnem izlenen [39 ay (9-80 ay)] 47 pediatrik olgu dahil edildi. Olgularn hastanede izlendikleri dnemde haftada bir kere, taburcu olmalarn takiben ise her kontrolde ferritin dzeyleri, karacier fonksiyon testleri deerlendirildi. Ortanca ya 9 yl (0,9-17,5 yl) olan hastalarn 26snda primer hastalk thalasemi major, 14nde hematolojik malignite ve 7sinde aplastik anemi idi. Hastalardan 35ine HKHT ncesi eritrosit transfzyonu uygulanmt (<10 - >200 nite) ve HKHT ncesi ortanca ferritin deeri 1227 ng/ml (24-4924 ng/ml) bulundu. Transplantasyon sonras hastanedeki izlem dneminde [ort: 39 gn (27-121 gn)] hastalara ortanca 4 nite (0-9 ) eritrosit transfzyonu uyguland. Uygulanan snrl saydaki transfzyonlara karn HKHT sonras ortanca 20.gnde (4-270 gn), ferritin en yksek deerine 4950 ng/ml (636-22638 ng/ml) ile ulat ve HKHT ncesi ile karlatrldnda anlaml farkllk bulundu (P<0,001). ki hasta hari dier btn hastalarda (%92) 1000 ng/ml zerinde seyreden ferritin deeri hastalarn 33nde (%70) ortanca 17. ayda (1,8-62 ay) 1000 ng/mlnin altna indi. Bu dnemde ortanca 6. ayda (3,5-48 ay) 27 hastaya demir elasyonu ve/veya flebotomi (desferoksamin:22, flebotomi:1, desferoksamin+fl ebotomi:4) balatld ve ferritin deerlerinin 1000 ng/ml altna dmesi sonrasnda ortanca 21. ayda (14-54 ay) sonlandrld. Be hastada hafif derecede karacier fonksiyonlarnda bozukluk, bir hastada biyopsi ile desteklenen demir ykne bal hepatik yetmezlik geliti ve etkin demir elasyonu ile kontrol altna alnd. Az sayda eritrosit transfzyonu sonrasnda bile geliebilen bu duruma normalde hepsidin retimini uyaran sitokinlerin salnmlarnn azalmasnn, bunun sonucunda intestinal demir absorbsiyonunun artrmasnn ve hepatosit ile makrofajlardan artm demir salnmnn neden olduu dnlmektedir. HKHT sonras uygulanan immunsupresif tedaviler ise bu disreglasyonun en nemli nedeni olarak grlmektedir. Hastalarn izleminde demir yknn deerlendirilmesi ve
196
gerektiinde uygulanacak etkin demir elasyonu ile geliebilecek karacier etkilenimi erken dnemde kontrol altna alnabilir.
Graft Versus Host Hastal

Poster No: 0011 GRAFT VERSUS HOST HASTALIINDA HEPATK VE MEZENTERK ARTER STEROD UYGULAMASI 1Hakan zdou, 1Can Boa, 1Mahmut Yeral, 1Fahri Tercan, 1Ebru
Kzlkl, 1Sheyl Asma 1Bakent niversitesi Tp Fakltesi, Ankara
Graft versus host hastal (GVHH) allogeneik kemik ilii ya da periferik kk hcre transplantasyonun korkulan komplikasyonlarndan biridir. almalarda sistemik immunosupressif ajanlar ile kontrol altna alnamayan hepatik ve intestinal GVHH da kateter ile hepatik ve mezenterik arterlere selektif prednizolon uygulamasnn etkili olabilecei bildirilmitir. Bu almada, sistemik immunosupressif tedaviye ramen kontrol altna alnamayan intestinal GVHH olan iki hastada selektif intra arteriyel steroid uygulamasnn sonular bildirilmitir. Olgu 1: 32 y, kadn hasta AML (M0) tans ald. Karyotipik incelemede monozomi 7 saptand. Standart remisyon indksiyon tedavisine refrakter olan hasta FLAG kurtarma rejimi sonrasnda remisyona girdi. Tandan 9 ay sonra HLA identik kardeinden allogeneik. Periferik kk hcre transplantasyonu yapld. Transplant sonras 3. ayda erken relaps oldu. FLAG-Ida sonras ayn donrden kk hcre destei sonrasnda remisyona girdi. Kimerizm takiplerine gre uygulanan donr lenfosit infzyonu sonras 10. gnde nce cilt bulgular, ardndan hzla gelien gastrointestinal GVHH bulgular ile bavurdu. Prednizolon ve siklosporin tedavisi baarszd. ATG uygulamasnn ardndan cilt bulgular gerilemesine ramen, hastann gastrointestinal sistem bulgular iddetlendi. Hastaya arter ii selektif steroid tedavisi planland. Sa ana femoral artere USG eliinde girilerek superior mezenterik artere 100 ml SF iinde 40 mg metil prednizolon ve inferior mezenterik artere 60 mg prednizolon 3 dakika da verildi. lem srasnda ve sonrasnda komplikasyon olmad. lemden yaklak 1 hafta sonra dklama says gnde 2 kez olmaya balad. Ancak daha sonra CMV enfeksiyonu geiren hasta kaybedildi. Olgu 2: 48 yanda erkek hasta AML (M2) tans ald. Standart remisyon indksiyon tedavisi sonras remisyonda olan hastaya tedavi sonras 6 ayda HLA identik kardeinden allogeneik periferik kk hcre transplantasyonu yapld. Transplant
sonras 3. ayda hastada GVHH geliti. Kolonoskopik biyopsi GVHH ile uyumlu idi. ntestinal ve hepatik bulgularn iddetlenmesi zerine splenogastrik trunkus ve sperior mezenterik arterlere selektif olarak girildi ve her iki artere benzer ekilde lokal streoid uyguland. Bir hafta sonra sol gastrik arter ve hepatik arter iine doz tekrarland. lem ncesi total bil:17.7 mg/dl, direk bil:12.6 mg/dl, GGT 153I U/L olan biokimyasal deerler, ilem sonras srayla 11.1mg/dl, 8.2 mg/dl, 63 ye geriledi. Hastann ishal says ortalama 6 /gn iken, ilem sonras 2-3/gn oldu. Blgesel arter ii tedaviler birok kanserlerde uygulanan tedavi yaklamlarndan biridir. Tutulmu organla snrl, yksek konsantrasyon ve dk sistemik yan etki salad bilinmektedir. Steroid direnli olgularda prognoz genellikle ktdr. Bu raporda sunulan olgulara ait gzlemler, tedaviye direnli intestinal ve hepatik GVHH da arter ii steroid uygulamasnn etkili olabilecei fikrini destekler gibi grlmektedir. Poster No: 0012 GVHD KONTROLNDE OTOLOG MEZENKMAL HCRENN OLASI ROL: TRKYE VERLER
1 Glsan Sucak, 2Yener Ko, 3Mutlu Arat, 4Ali nal, 5Attila Tanyeli, 6Murat Ertrk, 6Serdar Bedii Omay, 6Ercment Oval 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi, 2Yedi Tepe niversitesi Tp Fakltesi, 3Ankara niversitesi Tp Fakltesi, 4Erciyes niversitesi Tp Fakltesi, 5ukurova niversitesi Tp Fakltesi, 6Karadeniz Teknik niversitesi Tp Fakltesi
Akut ve kronik Graft versus host hastal allogeneik transplantlar sonras grlme oran risk faktrlerine bal olarak deimekle birlikte %40 orannda izlenmektedir. zellikle akraba d kk hcre nakli olgular arttka da grlme skl ve iddeti nemli boyutlara kmaktadr. Steroide direnli akut veya yaygn kronik GVHDde mortalite uzun dnemde her trl tedaviye ramen %70-80lere ulaabilmektedir. Mezenkimal kk hcrelerin(MKH) miks-tlenfosit kltrlerinde alloreaktiviteyi baskladnn gsterilmesinden sonra klinikte GVHD kontrolnde kullanm gndeme gelmi ve dnyadaki faz III almalar tamamlanmak zeredir. lkemizde 2 yldan bu yana yaplan uygulamalar bu sunumda tartlmtr. Deiik merkezlerden birinci ve ikinci basamak GVHD tedavisine direnli (6 akut 3 kronik) ya ortalamas 21.3(5-34) 4 bayan 5 erkek toplam 9 hastaya donrlerinden alnan kemik iliinden ortalama 3 hafta iinde GMP artlarnda MKH retilmitir. retim sonras sterilite pirojenite, tetstleri negatif olan rnlerde PHA (fitohemagltinin) ile indklenen lenfosit reaksiyon inhibisyon testi ile etkinlikleri test edilen, canllk oranlar >% 95, safl %98 olan
197
MKH viallenerek +4C de son kullancya ulatrlm ve retildikleri andan sonra 12 saat iinde intravenz yoldan uygulanmalar salanmtr. Ortalama 1.44(1-3) uygulamada 0.54 x106/ kg(0.06-1x106/kg) hcre infze edilmitir. Bu rapor hazrlanrken bir olgunun henz verilerine ulalamam olup sonular elde edilen 8 olguda uygulama sonras yantn ortaya kma sresi 10.7(4-21) gn olduu gzlenmitir. Olumlu yant oran %87.5(%12.5(1) tam yant,%75(6) ksmi yant) olup, Bir olguda (%12.5) yant alnamamtr. Uygulamaya bal hibir yan etki gzlenmemitir. Bu veriler ikinci basamak tedaviye yantsz GVHDnn kontrolnde MKH uygulamasnn emniyetli ve etkin bir seenek olduunu telkin etmektedir. Grubumuz uygulamann sonularnn teyidi iin daha byk bir grupta ve birinci basamak GVHD tedavisine direnli olgularda MKH almalarnn hzla yaplmas gerektiini inancndadr.
Graftn Tmre Kar Etkisi

Poster No: 0013 GRAFT VERSUS LSEM ETKS LE TEDAV BAARISI SALANAN ZOLE PANKREASIN GRANLOSTK SARKOMASI: OLGU SUNUMU
Ramazan Kurt, 1Sevgi Kalayolu Bek, 1Tlay zelik, 1Deniz Sargn Istanbul niversitesi stanbul Tp Fakltesi, Hastalklar Hematoloji Bilim Dal, stanbul
1 1
lama rejimini takiben KT yapld. Graft versus host hastal (GVHH) korumas olarak siklosporin (CsA) ve metotreksat verildi. Erken dnem ciddi komplikasyon gzlenmeyen hastada engrafman kimerizm gelimesi ile birlikte belirlendi. +30. gnde grntleme kontrolnde kitlelerin ayn boyutlarda kald gzlendi. CsA kesildi. +33. gnde akut GVHH deri tutulumu geliti. Metilprednizolon (MP) 2 mg/kg/gn balanp, CsA tam doza ykseltildi. +60.gnde grntlemede kitle boyutunda azalma tespit edildi. GVHH kontrol altna alnd. MP azaltlarak kesildi. Kitleler +190.gnde tamamen kayboldu. +285. gnde tam remisyonda iken CMV infeksiyonu tedavisi srasnda gelien invazif pulmoner aspergilloz infeksiyonu srasnda vefat etti. Tartma: Literatrde izole GS tedavisinde otolog ya da miyeloablatif veya azaltlm dozda hazrlama rejimlerini takiben alojenik KT nadir olup olgu bildirileri eklinde yer alr. Bizim olgumuzda tmr kitlesi alojenik KT hazrlama rejiminde kullanlan miyeloablatif dozda kemoterapiye de direnli kalm immunsupresif tedavinin geri ekilmesi ile gelien GVHH srasnda klerek kaybolmutur. Nitekim alojenik KT ile elde edilen baarda GVL katksnn da olduu dnlmektedir Ancak GVL etkisinin ekstramedller hastalk zerine zayf olduunu ileri sren gzleme dayal bilgi aktarmlar da mevcuttur. Olgumuzda tam yantl halde vefat etmesi nedeni GVL etkisi
Granlositik sarkom (GS), extramedller dokularda, granlositik ncl hcrelerden oluan tmrdr. Sklkla akut lsemi, myelodisplastik sendrom (MDS) veya miyeloproliferatif hastalklar ile birlikte veya bu hastalklarn seyri srasnda oluur. Kemik ilii tutulumu olmadan ortaya kmas halinde izole GS olarak adlandrlr. Klinik seyir genellikle saldrgandr. Burada pankreas ve bbrekten kaynaklanan kemoterapiye direnli kalm alojenik kemik ilii transplantasyonu (KT) sonras graft versus lsemi (GVL) etkinlii ile remisyon elde edilmi GS olgusu sunuldu. Olgu: 19 yanda erkek hasta karn ars ve sarlk ikayetleri ile deerlendirildiinde BTde pankreas ba ve sa bbrekte kitle saptand. Histolojik incelemede MPO ve CD68 pozitif, CD3, CD5, CD20 negatif mononkleer hcre infiltrasyonu ile GS tans konuldu. Kemik ilii tutulumu ve kromozomal anormallik tespit edilmedi. lk basamak remisyon indksiyonu standart dozda sitozin arabinozid (ARA-C) ve idarubicin ile yapld. Bu tedavi altnda progresyon olmas nedeniyle ikinci basamak remisyon indksiyonu tek bana yksek doz ARA-C ile yapld. Dzelme elde edilemeyen hastaya HLA tam uyumlu kardeinden busulfan ve siklofosfamidden oluan miyeloablatif dozda hazr-
Hazrlk Rejimleri ve Indirgenmi Youn Transplantasyon, Hazrlk Rejimi Toksisitesi

Poster No: 0014 HEMATOLOJK MALN HASTALIKLARDA PERFERK KK HCRE TRANSPLANTASYONU 3 YILLIK KLNK DENEYM: TEK MERKEZ SONULARI 1Hakan zdogu, 1Can Boga, 1Ebru Kizilkilic, 1Ilknur
Kozanoglu, 1Sema Karakus, 1Feride Iffet Sahin, 1Dilek Unalan, 1Mehmet Haberal 1Bakent niversitesi, Ankara
Multple myelomal ve relaps / refrakter lenfomal hastalarda otolog, kk hcre transplantasyonu gnmzde standart bir tedavi yaklamdr. Nonmyeloablatif stem cell transplantasyonu belirli endikasyonlar ile btn dnyada birok transplant merkezi tarafndan uygulanmaktadr. Merkezimizde 2004-2007 yllar arasnda yaplan transplant sonularn deerlendirilmitir. Altmbe ya alt evre II/ III 10 multple myelomal hasta otolog periferik kk hcre destekli yksek doz kemoterapi (melphalan 140 mg/m2) ald. Btn hastalarda komplet cevap ve tumor yknn % 75 den fazla azald grld. 13.4 aylk ortalama takip sresinde 1 hasta relaps oldu. Dokuz hasta hastalksz idi. Akut myeloblastik lsemisi olan 9 hastaya nonmyeloablatif allojene-
198
ik periferik kk hcre transplantasyonu yapld. Ortalama ya 37 olarak bulundu. Bir refrakter olgu dnda hastalar hematolojik tam remisyonda idi. Hastalar fludarabin bazl hazrlama rejimi aldlar. Btn hastalara kemoterapiden 2 gn sonra tam uyumlu kardeden graft versus host hastal proflaksisi ile birlikte periferik kk hcre infzyonu yapld. Refrakter hastada ge olarak > %90 dan fazla engrafment olmakla birlikte 3 ay sonra relaps bulgular ile birlikte otolog rekontrksiyon geliti, 6. ayda kaybedildi. Hastalar -22, -18, -10, -7, -3, ve -2. aylarda hastalksz idiler.Toksisite minimal idi. Hi bir hastada grade >II GVHD grlmedi. Bu sonular transplantasyon endikasyonu olan hematolojik malin hastalklar iin merkezimiz de uygulanan transplant sonularnn sonraki nakiller iin mit verici olduuna iaret etmektedir. Poster No: 0015 HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONUNDA ANTTMOST GLOBULN KULLANIMI SONRASI SERUM HASTALII KLN VE TEDAVS 1Elif nal nce, 1Mehmet Ertem, 1Aye Sayl, 1Talia leri, 1Zmrt
Uysal 1Ankara niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji
Anti timosit globulin (ATG) zellikle aplastik anemi ve talasemi majr snf III hastalarnn hematopoetik kk hcre nakli (HKHT) ncesi hazrlama rejimlerinde kullanlmaktadr. Anti timosit globuline bal serum hastal iyi tanmlanm bir yan etkidir fakat literatrde HKHT sonras serum hastal seyri ayrntl bildirilmemitir. Serum hastal klasik olarak yabanc serum proteinlerinin kullanmndan sonra gelien immn komplekse bal sistemik hipersensitivite vasklitidir. nitemizde HKHT olup hazrlama rejiminde ATG kullanlan hastalar retrospektif olarak serum hastal klinii ve tedavisi ynnden deerlendirildi. Ocak 1998-Ocak 2008 tarihleri arasnda HKHT uygulanm ve hazrlama rejiminde ATG bulunan 26 hasta deerlendirildi. Hastalarn 9u kz 17si erkekti. Ortanca ya 11,5 yld (5-17,7yl). Tan, 16 hastada talasemi majr (snf III), 7 hastada Fanconi aplastik anemisi ve 3 hastada ar aplastik anemiydi. Hazrlama rejimleri talasemi majr snf III hastalarda Pesaro Protokol 26+ATG, Fanconi aplastik anemisi olan 7 hastada fludarabin, siklofosfamid ve ATG, ar aplastik anemi olan 3 hastada ise siklofosfamid ve ATG idi. Anti timosit globulin 16 hastaya Fresenius S (tavan kaynakl) ve 6 hastaya Lymphoglobulin, PasteurMrieux (at kaynakl) olarak 10 mg/kg/gnden 4 gn, 4 hastaya ise Thymoglobulin, Pasteur-Mrieux (tavan kaynakl) olarak 5 mg/kg/gn dozundan
4 gn olarak kullanld. Myeloid engrafman ortanca 13 (9-23) gnd. Hastalarn %50sinde serum hastal ile uyumlu klinik bulgular grld. Tan zaman ATG kullanmndan ve kk hcre infzyonundan sonra srasyla ortanca 15 gn (7-27 gn) ve 10 gnd (2-22 gn). Ate, dknt veya artralji vakalarn %53.5inde vard. Dier semptomlar srasyla myalji (%46.1), gastrointestinal semptomlar (%38.4), artrit (%30.7), parestezi ve ba ars (%7,6) idi. Hematri ve proteinri hastalarn srasyla %69.2 ve %46.1inde vard. Serum C3 ve C4 dzeyi 4 hastada deerlendirildi ve, proteinuri ve hematurisi olan 2 hastada dk bulundu. Hastalardan sekizi klinii daha ar olmas nedeniyle tedavi edildi. Bunlardan 7sinde tedavi olarak metilprednizolon 1-2 mg/kg/gnden 4 ila 11 gn kullanld. Bir hasta ise parenteral antihistaminikle tedavi edildi. Semptomlar tedavi almayanlarda ortanca 6 gn (2-11 gn), tedavi alanlarda ise gene ortanca 6 gnde (3-12 gn) tamamen dzeldi. Literatrde HKHT sonras serum hastalnn skl ve klinii hakknda net bilgi yoktur. Aplastik anemi tedavisi sonrasnda ise sklk %67-86 oranndadr. nitemizde HKHT sonras serum hastal %50 ile aplastik anemi tedavisi sonrasna kyasla daha dk oranda bulunmutur. Transplantasyon sonras serum hastal, baz semptomlarn engrafman sendromu veya byme faktr kullanmna balanmas nedeniyle atlanabilir veya gecikebilir. Hazrlama rejiminde ATG kullanlan hastalarda serum hastalnn aklda bulundurulmas, ar vakalarda steroid balanmasyla semptomatik rahatlama salanmasna yardmc olabilir.
mmunobiyoloji ve mmun Yeniden Yaplanma

Poster No: 0016 ALLOGENEK HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONU (ALLO-HKHT) SONRASI DONR LENFOST NFZYONU (DLI): ETKN BR TEDAV SEENE MDR? 1Aynur Ugur Bilgin, 1Mutlu
Arat, 1Pervin Topuolu, 1Ozan Yazc, 1Vildan Ozkocaman, 1Onder Arslan, 1Muhit Ozcan, 1Osman lhan, 1Meral Beksa, 1Gnhan Grman 1 Ankara niversitesi Tp Fakltesi, Hematoloji Bilim Dal, Kk Hcre Transplantasyonu nitesi
Allo-HKHT sonras altta yatan hastaln nks tedavi yetersizliinin en nemli nedenlerinden biridir. Gnmzde bu hastalar iin kullanlan tedavi seenekleri kemoterapiDLI ve/veya 2. allo-HKHT, kronik miyelositer lsemili (KML) hastalar iin ise DLI imatinib mesylate (M)dr. Bu almann amac allo-HKHT sonras nks olan ve DLI uygulanan hastalarda, DLIn etkinlii, toksisitesi ve uzun dnem sonularnn geriye dnk olarak deer-
199
lendirilmesidir. Mart 1996-Austos 2007 tarihleri arasnda DLI infzyonu yaplan toplam 63 hastann ortanca ya: 31 yl (14-64) olup kadn/erkek oran: 28/35 idi. Akut lsemi:27 (AML:21, ALL:6), KML:27, miyeloproliferatif hastalk (MPH):3, plazma hcre hastalklar (PHH):5 ve HL:1. Dokuz hastaya refrakter hastalk, 9u nks (molekler relapslar dahil), 12sine kimerik kayp ve 2sine altta yatan hastaln yksek riskli olmas nedeniyle profilaktik amal DLI uygulanmt. mmunsupresif alan hastalarn tamamnda ilalar DLI dan hemen nce kesilmiti. Otuzalt hasta 1, 16s 2, 6 hasta 3, 2 hasta 4 kez DLI almt. Allo-HKHT sonras hastalara ortanca: 172 (27-3452) gnde DLI verilmiti. Yirmi hasta (Akut lsemi:11, KML:6, MPH:1, PHH:2) DLI infzyonundan nce kemoterapi, interferon veya M tedavisi uygulanmt. DLI infzyonu sonras 33 hastada hematolojik ve molekler yant elde edilmiti (Tam yant: 32, ksmi yant: 1). lk DLI uygulamasndan yanta kadar geen ortanca sre: 93.5 (24-634 ) gnd. Yant veren hastalarn DLI ncesi hastalk durumlar; 12 nks, 1 refrakter. Krk hastada kimerizm analizi yaplmt ve 35inde kimerik yant (KY) (Tam:34; Miks:1) vard. Tam KYl hastalarn hepsi tam klinik yantlyd. DLI ilikili aplazi, akut ve kronik GvHH grlme skl srasyla %4.3, %76.2 ve %73d. DLI sonras GvHH grlme skl ile hastalarn klinik ve KYlar arasnda iliki saptanmad. Akut lsemi ve KMLli hastalar DLI a cevap iin geen ortanca sre, akut ve kronik GvHH ve tam remisyona ulamak iin geen sre iin karlatrldnda gruplar arasnda fark yoktu. DLI sonras gelien GvHHnn cevap zerine olan etkisi iin deerlendirildiinde 2 grup arasnda fark saptanmad. Refrakter-nks hastalk (n= 24), GvHH (n=7), enfeksiyz komplikasyonlar (n=3) ve dier nedenler (n=3) ile toplam 37 hasta (%58,7) kaybedilmiti. Yirmialt hastann halen hayatta olduu izlendi. yllk toplam sakalm sresi % 41,16,7 olduu tespit edildi. Toplam sakalm olasl akut lsemilerde KMLye oranla anlaml olarak dkt (p=0.03). DLI allo-HKHT sonras nks hastalk durumunda 1990l yllardan bu yana etkin bir tedavi seenei olarak kullanlmaktadr. DLI iin uygun zamanlama, hcre miktar, kemoterapi veya M gibi hedeflenmi tedavilerle ile birlikte verilmesi halen tartmaldr. DLI ilikili GvHH ve buna bal mortalite/morbidite oranlar halen yksek olmasna ramen bizim hastalarmzda toplam yant oranlar grece iyi olup kabul edilebilir snrlar ierisindedir.
nfeksiyoz Problemler, Damar Yolu, Dier Destek Tedavileri

Poster No: 0017 HEMATOPOETK KK HCRE NAKL UYGULANAN HASTALARDA TOXOPLAZMA ENFEKSYONU VE KLNK NEM 1Aye Caner, 2Ayhan Dnmez, 1Mert
Dkaya, 1Aysu Deirmenci, 2Murat Tombulolu, 2Sekin Cargan, 1Edward Guy, 1Janet Francis, 2Nur Akad Soyer, 1Yksel Grz 1Ege niversitesi Tp Fakltesi Parazitoloji A.b.d, 2Ege niversitesi Tp Fakltesi, Hematoloji B.d, 3Toxoplazma Referans nitesi, Mikrobiyoloji A.d., Singleton Hastanesi, U.k
GR ve AMA: Toxoplazma, hematopoetik kk hcre nakli (HKHN) yaplan hastalarda yaam tehdit eden ciddi klinik tablo yaratabilmektedir. mmun basklayc tedaviler ve graft versus host hastal (GVHH) Toxoplazma reaktivasyonuna ve nadiren primer enfeksiyona neden olabilir. Ate, ensafelopati, korioretinit, lenfadenopati, myokardit ve pnmoni en sk karlalan bulgulardr. Bu bulgular genelde nonspesifik olup toxoplazmozis tans gtr. Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PZR) sonularnn serolojik yntemlerden daha gvenilir olduu bilinmektedir. Bu almada toxoplazmozis asndan riskli hastalarda (HKHN ncesi seropozitif olan hastalar veya donr seropozitif olan seronegatif alclar) iki farkl PZR yntemi kullanlarak enfeksiyon erken tans ve takibi amalanm, PZR sonular serolojik yntemler ile karlatrlmtr. YNTEM: Ege niversitesi Tp Fakltesi Bilimsel Aratrma Projeleri Alt Komisyonu tarafndan desteklenen bu prospektif almada; Hematoloji Bilim Dalnda Nisan 2005 Mays 2006 tarihleri arasnda HKHN uygulanan 58 (37 otolog, 21 allojeneik) hasta toxoplazmozis riski ynnden deerlendirilmitir. Riskli kabul edilen 38 olgudan almaya katlmay kabul eden 30 (12 otolog, 18 allojeneik) hastann nakil ncesi ve sonras drt ay boyunca dzenli aralklarla kan ve serum rnekleri (her bir hasta iin on, donrlerden bir) toplanmtr. Bu rneklere ezamanl olarak Real Time PZR, Nested PZR, Sabin Feldman Dye Test, EIA IgM ve ISAGA IgM testleri uygulanmtr. SONULAR: Drd allojeneik (%22,2; 4/18) ve otolog (%25; 3/12) HKHN uygulanan grupta olmak zere 7 (%23,3; 7/30) hastada PZR (nde Nested ve Real Time, ikisinde sadece Nested ve dier ikisinde sadece Real Time) ile Toxoplazma gondii pozitiflii saptanmtr. Serolojik yntemler ile yedi hastann sadece ikisinde IgM (%28,5) pozitiflii gsterilmitir. Allojeneik HKHN uygulanan hastalarda PZR pozitiflii trimetoprim-slfometaksazol (TMP-SMX) profilaksisinin herhangi bir nedenle
200
kesilmesi (nde GVHH ve birinde ntropeni) sonrasnda izlenmi, profilaksiye tekrar balanmas ile PZR pozitiflii ortadan kalkmtr. Otolog HKHN uygulanan grupta PZR pozitiflii saptanan hastann kk hcre rneklerinde de PZR pozitif olarak saptanmtr. alma grubumuzdaki en erken PZR pozitiflii nakil sonras 27. gnde izlenmitir. TARTIMA: almamzda literatrden daha yksek oranda (%23,3; 7/30) PZR pozitiflii saptadk. Yksek duyarlkl iki farkl PZR ynteminin birlikte kullanlmas ve hastalarn 120 gn boyunca dzenli izlemlerinin yaplm olmas bunun gerekesi olabilir. ki farkl PZR ynteminin dzenli aralklarla ve birlikte uygulanmasnn; tek bir PZR yntemi ve zellikle serolojik yntemlerden daha etkin olduu kanaatine varlmtr. Allojeneik HKHN uygulanan hastalarda TMP-SMX profilaksisinin kesilmesinin ve otolog HKHN uygulanan grupta kk hcrede PZR pozitifliinin Toxoplazma enfeksiyonu gelime riskini arttrabilecei dnlmtr. Poster No: 0018 OTOLOG KK HCRE NAKL YAPILAN HASTALARDA HEPATT B VRUSU REAKTVASYONU
1 Zbeyde Nur zkurt, 1Glsan Trkz Sucak, 1ahika Zeynep Ak, 1Mnci Yac, 1Zeynep Arzu Yein, 1Rauf Haznedar 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal
Ama: Bu almann amac otolog kk hcre nakli (OKHN) yaplan hastalarda HBV enfeksiyonu, reaktivasyonu ve serokonversiyonu skln, reaktivasyon ile ilikili risk faktrleri ve reaktivasyon seyrini belirlemektir. Yntem: Kasm 2003 Ocak 2008 tarihleri arasnda OKHN yaplan 75 hastann (28 kadn, 47 erkek; ortanca ya 50 (16-71), 43 MM, 18 HH, 12 NHL, 2 AML, 1 ALL, 1 PNET) dosya kaytlar incelendi. almada hastalk relaps nedeniyle tekrar yaplan 2 nakil dahil toplam 77 OKHN yer ald. Sonular: Nakil ncesinde 3 (%3,9) hastada HBsAg, 24 (%31,2) hastada antiHBs, 18 (%23,4) hastada antiHBc pozitifti (Tablo I). HBsAg pozitif bulunan hastalara lamuvidin tedavisi altnda OKHN yapld, bu hastalarn nakil sonras izlemlerinde HBV reaktivasyonu saptanmad. HBsAg negatif olan 3 hastada (3 MM) nakil sonras izlemde HBsAgde pozitif saptand. HBV reaktivasyonu MMl hastalarda ve nakil ncesi antiHBc pozitif olan hastalarda (2/18, 0/59) daha sk saptand (p<0,05). Olgu 1: 55Y, MM, nakil ncesi deerlendirmede antiHBc pozitifti. OKHN +110. gnde HBsAg ve HBV-DNA pozitifleti, ayn gn lamuvidin tedavisi baland. Transaminaz deerleri balangta normal, +225. gnde ALT:590U/L lld, 2 hafta iinde normal
deerlere geriledi. OKHN 1. yl takibinden itibaren HBsAg ve HBV-DNA negatif, antiHBc pozitif olarak takip edilmektedir. Olgu 2: 55Y, MM, nakil ncesinde antiHBc pozitif, OKHN +148. gnde HBV reaktivasyonu saptand. Lamuvidin tedavisi verildi. Reaktivasyon balangcnda ALT normal iken +198. gnde 1157 U/L lld. 2 hafta iinde normal deerlere geriledi. OKHN +225. gnde HBsAg, 1. ylda HBV-DNA negatifleti. 18. ayda hastalk progresyonu nedeni ile yaplan 2. OKHNnin 1. ylnda HBsAg pozitifleti, HBV-DNA negatif izlenmektedir ve lamuvidin tedavisi ile takip edilmektedir. Olgu 3: 47Y, MM, nakil ncesinde HBV serolojisi negatifti. GVHH nedeniyle steroid alan hastada +210. gnde HBsAg, HBeAg ve HBV-DNA pozitifleti, lamuvidin tedavisi baland. Balangta transaminazlar normal olmasna ramen +287. gnde ALT: 534U/ L lld. Steroid kullanm devam etmektedir. +580. gnde HBsAg, HBeAg ve HBV-DNA pozitiflii (azalan titrelerde ve YMDD mutasyonu negatif) ile takip edilmektedir. Bu olgularn dnda 13 hastada (%20,8) antiHBs ve/veya antiHBcnin negatiflemesi ile HBV serokonversiyonu saptand (11 MM, 1 HH, 1 PNET). HBV serokonversiyonu MM hastalarnda anlaml olarak daha sk saptand (p<0,05). Tartma: OKHN yaplan hastalarda, zellikle MMl hastalarda HBV reaktivasyonu ve serokonversiyonu geliebilmektedir. OKHN sonras lamivudin kullanm ile balangta HBsAg pozitif olan hastalarda HBV reaktivasyonu skl azaltlabilir veya reaktive olan hastalarda lamuvidin kullanm ile fulminant hepatit gibi ar komplikasyonlar nlenebilir. Bu nedenle OKHN yaplan hastalarda periyodik HBV serolojisi ve HBV DNA takibi ile gerektiinde transaminaz art beklenmeden erken tedavi balanabilir.
HBsAg negatif negatif negatif negatif pozitif pozitif AntiHBs negatif pozitif negatif pozitif negatif negatif AntiHBc negatif negatif pozitif pozitif negatif pozitif Hasta n (%) 42 (54,5) 15 (19,5) 8 (10,4) 9 (11,7) 2 (2,6) 1 (1,3) Reaktivasyon 1 2 0 0 0 0 Serokonversiyon 9 0 4 0
201
Poster No: 0019 ANKARA NUMUNE ETM VE ARATIRMA HASTANES KEMK L NAKL NTESNDE KATATERE BALI TROMBOZ GELEN HASTALARIN DEERLENDRLMES 1Mehmet Karako, 1Funda
Ceran, 1Glsm zet, 1Simten Dada, 1Halil Eriti, 1Sema Gler, 1Meri Kkgngr, 1Nurullah Zengin 1Ankara Numune Eitim Ve Aratrma Hastanesi Kemik lii Nakil nitesi
ANEAH Kemik ilii nakil nitesinde Ocak 2006 ile Ocak 2008 tarihleri arasnda toplam 96 hastaya 32i allojenik, 64 otolog periferik kk hcre nakli yapld. Hastalarn tanlarna gre dalm; 29 hasta Hodgkin Lenfoma(HL), 15 Non Hodgkin Lenfoma(NHL), 17 hasta Multipl Myelom(MM), 7 hasta Akut lenfoblastik lsemi(ALL), 15 hasta Akut myeloblastik lsemi(AML), 5 hasta aplastik anemi(AA), 3 hasta testis Ca, 3 hasta myelodisplastik sendrom(MDS), 2 hasta kronik myelositer lsemi(KML) idi. Hastalarn 51i erkek 45i kadnd. Bu hastalara 92 juguler, 3 subklavien, 1 femoral katater takld. Kataterlerin 55i kalc 41i geici kataterdi. 15 hastada katater yerinde, 3 hastada katater yeri dnda ve 1 hastada da hem katater hem de katater yeri dnda trombs olmak zere 19 hastada tromboz saptand. Katater yerinde trombs saptanan hastalarn 1i kalc 14 geici katatere sahipti. Bu hastalarn 8i kadn, 7i erkekti. Katater yeri dnda trombs gelienlerin 2i kadn 1i erkek, hem katater yerinde hem de dnda tromboz gelien 1 hasta erkekti. Genel toplamda erkek hasta saysnn fazla olmasna ramen kadn hastalarda trombozun daha sk olduu ve tromboz geliimine kadnlarn hormonal farkll ve menstrel kanamalarn nlenmesi iin verilen hormon preperatlarnn da katkda bulunabileceini dnmekteyiz. Geici kataterlerde tromboz sk grld iin bu nedenle nitemizde geici katater taklan hastalara profilaktik heparin tedavisi uygulamaktayz. Poster No: 0020 ALLOJENK KK HCRE TRANSPLANTASYONU YAPILAN HASTALARDA GELEN STOMEGALOVRS ENFEKSYONLARININ PREEMPTF TEDAVSNDE ORAL VALGANSKLOVR VE NTRAVENZ GANSKLOVRN KARILATIRILMASI 1Orhan Yldz, 2Leylagl Kaynar, 1Gkhan Metan, 2Fatih Kurnaz, 1Il-
yon oranlar daha yksektir. AKHT sonras CMV hastalnn nlenmesinde en etkin yaklam CMV enfeksiyonunun preemptif tedavisidir. Bu amala nerilen gansiklovir veya foskarnet tedavisinin klinik olarak asemptomatik bir hastaya gnlk intravenz olarak uygulanmas gtr. Valgansiklovir gansiklovirin oral n-ilacdr ve CMV enfeksiyonunun preemptif tedavisinde daha uygun bir seenektir. Bu almann amac AKHT sonras CMV enfeksiyonunun preemptif tedavisinde valgansiklovirin etkinliini ve gvenilirliini gansiklovirle karlatrmaktr. Bu amala Kasm 2006- Aralk 2007 tarihleri arasnda AKHT yaplan 59 hastann 24nde (%41) CMV reaktivasyonu geliti. Bir hasta tedavisini tamamlamad iin alma d brakld. CMV reaktivasyonu bir veya iki ardk pp65 antijenemi testi veya CMV-polimeraz zincir reaksiyonu (CMVPZR) pozitiflii olarak tanmland. Toplam 13 hasta gansiklovir (5 mg/kg, gnde iki kez, intravenz, 21 gn sreyle) ve 10 hasta valgansiklovir (450 mg, gnde iki kez, oral, 21 gn sreyle) tedavisi ald. AKHT sonras CMV reaktivasyonu saptanan 23 hastann 17sinde (%73.9) CMV-PZR pozitiflii ortalama 44.319.7 gnde (min-max 6-78 gn) ve 18inde (%78.3) pp65 antijenemi pozitiflii ortalama 52.116.4 gnde (min-max 30-90 gn) geliti. Hastalarn 11inde (%47.8) her iki testin de pozitif olduu saptand. Her iki tedavi grubunda da viral klirens tam olarak baarld ve hibir hastada erken veya ge dnem CMV hastal gelimedi. lalara bal yan etkiler (%13) hastada gzlendi. Gansiklovir grubunda iki hastann birinde nefrotoksisite ve dierinde ntropeni/ trombositopeni geliti. Valgansiklovir grubundaki bir hastada ise ntropeni/ trombositopeni geliti. almamzda gansiklovir grubunda iki hasta (%8.7) ld (biri primer hastalk, dieri pulmoner aspergilloz nedeniyle). Sonu olarak valgansiklovir AKHT hastalarnda gelien CMV enfeksiyonunun preemptif tedavisinde gansiklovirle benzer etkinlie ve gvenilirlie sahiptir. Poster No: 0021 KEMK L TRANSPLANT ALICILARINDA CYTOMEGALOVIRUS TAYNNDE PP65 ANTJENEM TEST VE FARKLI GEREK ZAMANLI PCR YNTEMNN KARILATIRILMASI 1Selma
Gkahmetolu, 1Duygu Eel, 1Glhan Yamur, 2Fatih Kurnaz, 2Leylagl Kaynar 1Erciyes niversitesi Tp Fakultesi Mikrobiyoloji Ad, 2Erciyes niversitesi Tp Fakultesi Hematoloji Bd
kay Bozkurt, 3Selma Gkahmetolu 1Erciyes niversitesi Tp Fakultesi Enfeksiyon Hastalklar Ve Klinik Mikrobiyoloji Ad, 2Erciyes niversitesi Tp Fakultesi Hematoloji Bd, 3Erciyes niversitesi Tp Fakultesi Mikrobiyoloji Ad
Sitomegalovirs (Cytomegalovirus, CMV) enfeksiyonu allojenik kk hcre transplantasyonu (AKHT) yaplan yksek riskli hastalarda mortalite ve morbiditenin en nemli nedenlerinden biridir. Graftversus-Host Hastal (GVHD) gelien ve zellikle kortikosteroid kullanan hastalarda CMV reaktivas-
AMA:Immunsuprese hastalarda Cytomegalovirus (CMV) enfeksiyonlarnn laboratuvar tansnda CMV antijenemi testi ve molekler testler uygulanmaktadr. PCR ile CMV DNA aratrlrken farkl gen blgeleri (DNA polimeraz, gli-
202
koprotein B gibi) oaltlmaktadr. Bu almada antijenemi testi ile hedef blgeleri glikoprotein B (gB) ve DNA polimeraz olan 3 farkl gerek zamanl PCR kitinin karlatrlmas amaland. YNTEM:almaya 31 kemik ilii transplant alcsndan elde edilen 45 kan rnei dahil edildi. CMV antijenemi testinde lkositlerde pp65 varl indirekt immunofloresan yntemi (Argene, Biosoft, Fransa ) ile, CMV DNA ise 3 farkl gerek zamanl PCR kiti ile aratrld. Hedef blgesi gB olan CMV QNP 2.0 (Fluorion, ontek, Trkiye), hedef blgesi CMV DNA polimeraz olan CMV QNP 3.0 (Fluorion, ontek, Trkiye) ve hedef blgesi CMV DNA polimeraz olan Light Cycler CMV Quant (Roche) kitleri kullanlarak CMV DNA saptand. CMV antijenemi testi altn standart kabul edilerek gerek zamanl PCR kitlerinin duyarll ve zgll hesapland. CMV QNP 3.0 ve Light Cycler CMV Quant kitleriyle kantitatif sonu alnan rneklere Spearman korelasyon analizi uyguland. BULGULAR:Antijenemi testi 14(%31.1) rnekte pozitif bulunurken, 12 (%26.6) rnekte CMV QNP 2.0; 26 (%57.7) rnekte CMV QNP 3.0; 28 (%62.2) rnekte Light Cycler CMV Quant kiti ile CMV DNA pozitif bulundu. CMV QNP 2.0 kitinin duyarll %34, zgll %74; CMV QNP 3.0 kitinin duyarll %92, zgll %58; Light Cycler CMV Quant kitinin duyarll %100, zgll %54 olarak bulundu. CMV QNP 3.0 ve Light Cycler CMV Quant kitleriyle CMV DNA ve antijenemisi pozitif bulunan fakat CMV QNP 2.0 kiti ile negatif sonu alnan 2 hastadan elde edilen rneklere dizi analizi ABI Prism 310 Genetic Analyzer (Perkin Elmer, Abi Prism, Amerika) cihaznda yapld ve CMV DNA pozitif bulundu. rneklerin dizi analizlerinin incelenmesiyle CMV QNP 2.0 kitinin prob blgesinde mutasyon saptand. CMV QNP 3.0 ve Light Cycler CMV Quant kitleriyle kantitatif sonu alnan 12 rnein deerleri karlatrldnda sonularn birbiriyle uyumlu olduu bulundu (Spearman korelasyon katsays:0.664, p<0.05). SONU:Sonu olarak, CMV DNA polimeraz geninin gBye gre daha konservatif blge olduu kanaatine varld. Poster No: 0022 PERFERK KK HCRE TRANSPLANTASYONUNDA KULLANILAN FT LUMENL DYALZ KATETER LKL KOMPLKASYONLAR 2Can
daha ok Hickman kateteri kullanmna aittir. Kemik ilii transplant merkezin bazlar, Hickman kateterleri yerine, muhtemel hemodiyaliz gereksinimlerine cevap verebilecek ift lmenli diyaliz kateterleri kullanmaktadr. Bu almada, retrospektif olarak 4 allojeneik ve 16 otolog transplantasyon yaplan toplam 20 hastada kullanlan hemodiyaliz kateterlerinin infeksiyon skl ve klinik seyirleri analiz edilmitir. Allojeneik transplantasyon yaplan hastalarn tamamnda nonmyeloablatif hazrlama rejimleri kullanlmtr. Ortalama 520 kateter gnnde 1 hastada (%5) ift lumenli hemodiyaliz kateter infeksiyonu ortaya kt. Transplant sonra ortaya k zaman 20. gn idi. Olguda etken izole edildi (Metisiline direnli stafilokok redi. Hastann kateteri ekildi. Enfeksiyon vankomisin 2 gr/gn tedavisi ile kontrol altna alnd. 2 hastada kateter girim yerlerinde lokal enfeksiyon tespit edildi. Ancak ate gzlemlenmedi. Hibir olguda engraftman gecikmesi olmad. Diyaliz kateter infeksiyonlar transplant sonras 3 aylk mortalite ile ilikili bulunmad. Hibir hastada kanama ya da trombus komplikasyonlar gelimedi. Kk hcre naklinde, diyaliz kateterlerinin kullanm, diyaliz ihtiyac gerekli olduunda hasta ynetimi bakmndan kolaylk salayabilir. Komplikasyonlar kabul edilebilir gibi grlmektedir. Poster No: 0023 BK VRS LKL HEMORAJK SSTTDE CDOFOVR TEDAVS 1Glsn Tezcan Karasu, 1Vedat Uygun, 1Dilek
olak, 1Alphan Kpesiz, 1Volkan Hazar, 1M. Akif Yeilipek 1Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dal, 2Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Tbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dal
Boa, 2Hakan zdou, 2Mahmut Yeral, 2Sheyl Asma, 2Tuba Turun, 2Fahri Tercan 1Bakent niversitesi Tp Fakltesi Adana Eitim Ve Aratrma Hastanesi
Kateter infeksiyonlarn transplant ilikili mortaliteyi arttrd bilinmektedir. Ntropenik hastalardaki kateter infeksiyonlar konusundaki bilgiler
Hemorajik sistit (HS) transplantasyon sonrasnda sk grlen bir komplikasyondur. Erken dnemde grlen hemorajik sistitte etken sklkla kemoterapi ilalar iken, ge dnem HSde genellikle viral enfeksiyonlar sorumludur. Polyomavirus BK (BKV) primer enfeksiyon sonrasnda renal ve roepitelyal hcrelerde latent olarak kalr ve transplantasyon sonrasnda hcresel baklktaki deiiklik sonucu reaktivasyon geliebilir. BKV reaktivasyonunun sklkla neden olduu klinik hastalk HS olup, tedavisinde genellikle hiperhidrasyon, alkalinizasyon, mesane irrigasyonu gibi destek tedavileri kullanlmaktadr. Cidofovir (CDV) polyomavirse kar etkinlii bilinen bir ila olmakla birlikte transplantasyon sonras BKV ilikili HCde kullanm ile ilgili deneyimler snrldr. Bu almada merkezimizde hematopoietik kk hcre nakli yaplan ve sonrasnda BKV ilikili HC geliip Cidofovir kullanlan iki olgu sunulmaktadr. Olgu 1: Onbir yanda kz olguya relaps AML-MDS
203
tans ile busulfan, siklofosfamid, melfelan ile hazrlayc rejimi takiben akraba d vericiden periferik kan kk hcre nakli yapld. Posttransplant 33. gnde hematri geliti. Hidrasyon, irrigasyon, youn trombosit transfzyonlarna ramen hematrisi devam eden olguda BKV dzeyi idrarda 2x1012 kopya/mL olarak bulundu. mmunsupresif tedavinin kesilmesine ramen hematrisi devam etmesi nedeniyle CDV kullanlmas planland. Haftalk 5 mg/kg intravezikal uygulamay takiben iki doz sonunda BKV yk idrarda 2x107 kopya/mLye geriledi. Sosyal nedenlerle 3 hafta ara verildikten sonra tekrar balandnda idrar BKV dzeyi 5x107 iken, takip edilen dozlarda giderek artt. 7. doz ncesinde idrar BKV dzeyi 4.5x109 olarak bulundu. Youn kanamas devam eden olguda intravezikal hyalurinik asit, traneksamik asit, Faktr VIIa tedavilerine yant alnamad. Hasta kardiyak komplikasyonlar ile kaybedildi. Olgu 2: Sekiz yanda erkek hastaya adrenolkodistrofi tans ile busulfan, siklofosfamid ile hazrlayc rejimi takiben annneden (9/10) kemik ilii nakli yapld. Posttransplant 15. gnde hematrisi gelien olgunun idrar BKV dzeyi 11x1012 kopya/mL olarak bulundu. Destek tedavilerle dzelme salanmayan olguda 3 doz intravezikal CDV kullanmn takiben idrar BKV dzeyi 1x106 olarak saptand ancak hematrisi devam etti. zlemde BKV negatifleen olguda CDV tedavisine devam edilmedi ancak intravezikal hyalurinik asit, traneksamik asit, faktr VIIa tedavileri kullanld. Bu tedavilerle ksmi yant alnan olgu sepsis nedeniyle kaybedildi. lk olguda BK virs replikasyonunun dmesi, ikinci olguda negatif deerlere ulam olmasna karn hematrinin devam etmi olmas intravezikal cidofovir tedavisinin BKV ilikili HS tedavisinde, virs ykn azaltmakla birlikte hematriyi kontrol etmekte yeterli olmadn, ek destek tedavilerinin gerekli olduunu dndrmtr. Poster No: 0024 K OCUK OLGUDA ALLOJENEK KK HCRE NAKL SONRASI GELEN PARVO VE BK VRUS 1 Meryem Albayrak, 1lker Koak, 1Zhre ENFEKSYONU
2 1 1
timosit globulin ve siklofosfamid hazrlama rejimi ile tam uyumlu karde vericisinden kemik ilii kaynakl allojeneik kk hcre nakli yapld. Hastann + 17. gnde ntrofil, 32. gnde trombosit engrafman oldu ve 30. gn kimerizm % 100 bulundu. 100. gn % 52 mikst kimerizm saptanan hasta daha sonraki deerlendirmelerde stabl mikst kimerizm olarak kabul edildi, nakil sonras 5. aydan itibaren pansitopenisi gelimeye balayan hastann kimerizm kayb olmad. Parvovirus IgM ve PCR pozitif bulunan hastaya 10 gn sre ile 400mg/kg/gn intravenz immunglobulin verildi. Tedavinin birinci aynda parvovirus IgM ve PCR negatif bulundu. Nakil sonras bir yln dolduran hasta halen stabl mikst kimerizm ile trombositopenik olarak izlenmektedir. 8 yanda akut myeloblastik lsemili erkek hastaya siklofosfamid ve busulfan hazrlama rejimi ile tam uyumlu karde vericisinden kemik ilii kaynakl allojeneik kk hcre nakli yapld. Hastann + 12. gnde ntrofil, 17. gnde trombosit engrafman oldu ve 28. gn Grade II-III GVHH geliti. + 40. gn idrar yaparken yanma ve idrardan kan gelme yaknmas oldu, BK virus PCR 2x109 kopya olarak saptand. Bir hafta arayla verilen iki doz cidofovir tedavisinden sonra hematrisi kaybolan hastann virus yknde de azalma saptand (BK virus PCR 2x106 kopya). Drt doz cidofovir tedavisini ve nakil sonras 100 gnn dolduran hasta halen yaknmasz izlenmektedir. ocuk hastalarda kk hcre nakli sonras gelien viral enfeksiyonlarn farkl ve ciddi klinik tablolara yol at bilinmektedir. Tedavi konusunda da veriler snrl ve tartmal olmakla birlikte olgularmz, kullanlan tedavi yntemlerinden yarar salam olmas nedeniyle sunulmutur. Poster No: 0025 HEPATT B YZEY ANTJEN (HBSAG) POZTF AML OLGUSUNDA ALLOGENEK HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONUNDAN (ALLO-HKHT) SONRA HDV SPERENFEKSYONU: FATAL HEPATK YETMEZLK NEDEN MDR? 1Vildan Ozkocaman, 1Pervin Topuolu, 1Aynur Uur
Kaya, Mehmet Yapar, Trkiz Grsel Gazi niversitesi Tp Fakltesi ocuk Hematoloji, 2Glhane Askeri Tp Akademisi Mikrobiyoloji
Hematopoetik kk hcre nakli yaplan pediatrik hastalarda hcresel ve humoral immunitedeki bozulma yan sra graft versus host hastal (GVHH) korunma ve tedavisinde kullanlan immun basklayc ilalar nedeniyle artan viral enfeksiyonlar klinik gidii etkiler. CMV, adeno, herpes, parvo ve BK virus gibi ajanlar ciddi sonular olabilen farkl klinik tablolara neden olabilir. 6 yanda aplastik anemisi olan erkek hastaya anti-
Bilgin, 1Mutlu Arat, 2Ramazan Idilman, 2Hakan Bozkaya, 3Esra Erden, 1Onder Arslan 1Ankara niversitesi Tp Fakltesi, Hematoloji Bilim Dal, Kk Hcre Transplantasyonu nitesi, 2Ankara niversitesi Tp Fakltesi, Gastroenteroloji Bilim Dal, Hepatoloji Enstits, 3Ankara niversitesi Tp Fakltesi, Patoloji Anabilim Dal
Allo-HKHT ncesi HBsAg (+) hastalarda transplantasyon sonras izlenen immnspresif durum HBV aktivasyonuna neden olabilmektedir. Literatrde skl %14-50 arasnda bildirilmitir. HBV aktivasyonu sonras hastalarn bir ksmnda fulminan hepatit geliebilmektedir. nfeksiyonun klinik seyrini etkileyen belli viral mutasyonlar gsterilmekle birlikte HBV aktivasyonunun fulminan
204
hepatite ilerleyiinin mekanizmas henz tam olarak aklanamamtr. Kliniimizde allo-HKHTdan sonra delta virs sperenfeksiyonu saptanarak klinik olarak fatal seyir gsteren 47 yanda, erkek hasta sunulmaktadr: Aralk 2005 tarihinde d merkezde Akut Myeloblastik Lsemi (AML-M4) tans alan hasta erken nks sonras kliniimize kabul edildi. kinci tam remisyonda HLA tam uygun kadn vericisinden (HBsAg-;AntiHBs+) myeloablatif hazrlk rejimi kullanlarak Nisan 2007de allo-HKHT yapld. zgemiinde 2 yldr HBsAg(+) ve 3 aydr lamivudine kullanyordu. mmnspresif tedavi olarak siklosporin+metotreksat kullanld. Erken dnemde sinuzoidal obstriksiyon sendromu ve GVHH izlenmedi. Transplantasyon dnemi ve sonrasnda lamividune tedavisine devam edildi. Transplantasyon sonras +4. aydan itibaren karacier(KC) enzimlerinde art saptand: AST:121U/L (3xN), ALT:103U/L (2.5xN), GGT:268U/L (6xN), ALP:133U/L (2xN). Bilirubin, albumin ve koagulasyon profili normal dzeylerde idi. Bu nedenle Ursodeoksikolik asit 1gr/gn baland. Viral profil deerlendirmesinde delta antikor pozitiflii(50CO/S) saptand. Hepatoloji ile konsulte edilerek KC biyopsisi ve HBV-DNA, HDVRNA deerlendirmesi yapld. KC biyopsisi sonucu hepatositlerde HBsAg(+), grade III hemosiderozis ve kronik GVHH lehine idi. PCR ile HDV-RNA pozitif ve HBV-DNA negatif saptand. Antiviral tedavisine ayn devam edilmesi ve yeniden delta virusu kontrol nerildi. KC biyopsisinde kronik GVHH lehine bulgularn da olmas nedeni ile immunsupresif tedavisine devam edildi. Transplantasyon sonras 8.ayda halsizlik ve karnda ikinlik yaknmas ile bavuran hastann fizik muayenesinde; Karnofsky performans %80, skleralar ikterik, pretibial +gode brakan dem dnda patolojik bulgu saptanmad. Laboratuvar sonularnda total bilirubin: 8.1mg/dl, direkt bilirubin:5.8mg/dl, AST:243U/L, ALT:146 U/L, hipoalbuminemi, protrombin zamannda uzama, ferritin dzeyinde art (3495 ng/ ml) gzlendi. Hepatoloji tarafndan hastann yeniden deerlendirilmesi sonucunda KC yetmezliine ilerleyii olduu dnld, etyopatolojiye ynelik ileri tetkikler planland, ancak hastann bu durundan 1 hafta sonra acil servise hepato-renal yetmezlik bulgularyla bavurduu ve ani kardiyopulmoner arrest nedeniyle ld renildi. Sonu olarak olgumuzdaki bu klinik durumun karacierdeki demir yk (hemosiderosis) nn kronik KC GVHHn taklit etmesi mi? yoksa kronik GVHHnn kendisi mi? ya da zerine eklenen delta hepatitinin KC hasarn hzlandrmas m? post-mortem KC biyopsisi olmamas nedeniyle tartmal bir durum olarak kalmaktadr.
Kordon Kan Transplantasyonu

Poster No: 0026 DONDURULMU KORDON KANI LE YAPILAN NAKLLERDE HCRESEL CANLILIK VE KAYIP ORANLARI 1Glsn Tezcan Karasu, 1Vedat Uygun, 1Pnar Kurt, 1Zey-
nep ztrk, 1Alphan Kpesiz, 1Volkan Hazar, 1M.akif Yeilipek 1Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dal
Kk hcre kayna olarak kordon kannn kullanld hematopoetik kk hcre nakillerinde (HKHT), dier bilinen faktrlere ek olarak, baary etkileyen nemli bir faktr de dondurulmu hcrelerin eritildikten sonraki says ve canlldr. Hcrelerde, ileme, dondurma, transplantasyon ncesinde eritme ve ykama ilem basamaklar srasnda kantitatif ve kalitatif kayp olabilecei bilinmektedir. Dondurulmu kordon kan hcrelerinin canllk oranlarnda yllar ierisinde kayplar olabilecei bilinmekle birlikte, sreler kesin olarak tanmlanm deildir. Bu almada; merkezimizde akraba d kordon kan nakli yaplan olgularda kullanlan kordon kan nitelerinin canllk oranlar ve hcre saylarnn saklanma sreleri ynnden karlatrlmas planlanmtr. Merkezimizde Austos 2005- Aralk 2008 tarihleri arasnda 20 olguya 21 akraba d kordon kan nitesi kullanlarak HKHT yapld. Kordon kan nitelerinin saklanmas ile kullanlmas arasnda geen sre median 62 ay (aralk15-103 ay) olarak bulundu. Kordon kan bankalarndan bildirilen median toplam ekirdekli hcre says 10,1 (aralk: 3.1-28.7) x107/kg iken transfzyon ncesi deerlendirmede hesaplanan median toplam ekirdekli hcre says 7,49 (aralk: 1.5-23.5) x107/kg olarak bulundu. Median canllk oran %68 (aralk: 15-96) idi. Toplam ekirdekli hcrelerdeki kayplar asndan bakldnda; ortanca %74.8 (aralk: %6.9%100) orannda hcrelerin sebat ettii grld. Saklanma sreleri ile hcrelerin canllk oranlar ve toplam ekirdekli hcrelerdeki kayplar karlatrldnda anlaml bir korrelasyon saptanmad. almamz eritme sonrasnda kordon kan toplam ekirdekli hcre saylarnda ortanca %35 civarnda kayp olduunu gstermitir. Saklanma zamanlar ile hcresel canllk oranlar ve hcre saylarndaki kayp arasnda korelasyon bulunamamas nite saylar ile ilikili olabilir. Daha geni serilerde benzer deerlendirmelerin, kordon kan seimlerine k tutacak veriler salayabilecei kansndayz.
205
Kk Hcre Donrleri ve Yaam Kalitesi

Poster No: 0027 DOKUZ EYLL NVERSTES TIP FAKLTES KAN BANKASI VE AFEREZ NTES KK HCRE TOPLAMA VE SAKLAMA DENEYM 1Aye
1 1 1
Poster No: 0028 NSAN KEMK L MEZENKMAL KK HCRELERN SNRSEL FARKLILAMASI ESNASINDA TOPOZOMERAZ II SEVYESNDEK DEKLKLERN NCELENMES 1Bra Grdoan, 1Nihal
Karaka, 1Sevim Ik 1Fatih niversitesi
Yetkin Caner, Hatice Ukaya, Fatih Demirkan Dokuz Eyll niversitesi Tp Fakltesi Kan Bankas Ve Aferez nitesi
Kemik ilii transplantasyonu malign ve malign olmayan farkl birok hastalk tedavisinde kullanlmaktadr. Son yllarda ise kk hcreler transplantasyon iin artan sklkta kullanlmakta olup kk hcreler artk kemik iliinin yerine gemitir. Kolay hcre toplama ve hzl hematopoietik toparlanma nedeniyle otolog transplantasyonlarda periferik kk hcre yaygn olarak kullanlmaya balanmtr. Allojenik giriimlerde ana hcre kayna olarak perifer kann kullanm giderek artmaktadr. Ayrca kk hcre toplanmas iin anestezi ve ameliyathane ortamnn gerekmemesi hem otolog kk hcre toplanmasn kolaylatrm hem de allojenik vericiler iin donrl cazip hale getirmitir. Bununla birlikte lkemizdeki periferik kk hcre transplantasyonu says nfusumuza oranla olduka dk miktarda olmasna karn, otolog ve allojenik giriimlerde ana hcre kayna olarak baar ile kullanlmaktadr. Dokuz Eyll niversitesi Tp Fakltesi bnyesinde hizmet veren Kan Bankas ve Aferez nitesinde tromboferez, plazmaferez, lkoferez ve periferik kk hcre toplama ve saklama ilemleri gerekletirilmektedir. Bu almada 30.11.2006- 31.12.2007 yllar arasnda kk hcre aferezi yaplan hastalar deerlendirilmitir. 42 (28 erkek- 14 kadn) otolog kk hcre ve 2 (1 kadn-1 erkek) allojenik kk hcre tranplantasyonu yaplacak hastadan toplam 57 otolog ve 4 allojenik ilem sonucunda kk hcre toplanmtr. Bunlardan 7 hastada iki kez otolog kk hcre, 4 hastada kez otolog kk hcre ve bir hastada kez allojenik kk hcre toplanmtr. Kk hcre nakli uygulanacak hastalarn tanlarna gre 4 ALL, 6 AML, 12 MM, 11 NHL, 6 HL, 3 lenfoma, 1 Nroblastom, 1 Polisitemia Vera hastas bulunmakta olup, bu hastalarn % 67sine kemoterapi uygulanmtr. rnler toplanmasnda farkl cihaz kullanlm olup, tm transplantasyon hasta ve donrlerin byk ksmnda toplanan CD34 hcre says, istenen deer olan 2.106/kg stnde bulunmutur. rnler, kullanlncaya kadar % 7.5 DMSO, % 30 HES ve % 12.5 otolog plazma olacak ekilde -80C veya -150C sv azot tanklarnda saklanmtr.
DNA topoizomeraz II enzimi (topo II ) DNA sarmalnn her iki zincirinde de geici kesikler oluturur ve dier DNA sarmalnn bu kesikten gemesini salar. Bu ekilde birbirinin iinden geerek kilitlenmi DNA sarmallarn ayrr. Topo IInin memeli hcrelerinde iki farkl izozimi vardr (, ) Bu izozimlerden topo II mitozda homolog kromozomlarn ayrlmasnda nemli rol oynarken, yapsal olarak benzer ancak ilevsel farkllklar bulunan izoformunun genel hcresel aktiviteler yerine gen transkripsiyonu gibi daha zellemi ilevlere sahip olduu dnlmektedir. Topo IInn hcre ii ilevleri net olarak bilinmektedir ancak son dnemlerde sinirsel farkllamada grevi olduu gsterilen izozimi hakknda yaplan alma says olduka snrldr. Son dnemde yaplan almalarla doal sinirsel farkllama yolunda bu izozimin rolne dair sonular ortaya kmtr. Farkl gruplarca yrtlen almalarla topo IInn granl sinir hcresi farkllamasnn erken safhalarnda nral genlerin transkripsiyonunda(1)ve akson oluumunda nemli etkisi gsterilmitir(2). Bu almalar sinir hcresi farkllamasnda topo IInn rol hakknda fikir verse de, mezenkimal kk hcrelerin (MKH) sinirsel trans-farkllamasnda topo IInn etkisine dair yaynlanm bir alma yoktur.Bizim almamzda bu sonulardan yola karak insan kemik ilii mezenkimal kk hcrelerin sinir hcrelerine trans-farkllamasnda topo IInn rolnn belirlenmesi amalanmtr. Bu amala, kemik iliinden Fikol ayrma metodu ile izole edilen MKHler kltr ortamnda oaltldktan sonra 14 gn boyunca retinoik asid (10 M) muamelesiyle sinirsel farkllamaya maruz braklm ve 14 gn sonunda immunofloresan ve western blot yntemleri ile bu hcrelerdeki topo II seviyesi tespit edilerek herhangi bir ileme tabi tutulmayan kontrol MKHlerdeki topo II seviyesi ile kyaslanmtr.Yaptmz sinirsel farkllama deneyleri sonucunda hcre ii topo II seviyesiyle mezenkimal kk hcrelerin sinirsel farkllama sreci arasnda ilinti olduu saptanmtr. alma sonucunda elde ettiimiz sonular daha nce sinir hcrelerinde yaplan almalarn sonularyla benzerlik gstermektedir. 14 gnlk sinirsel farkllama sonunda floresan boyama ve western blot sonularnda MKHlerdeki topo II seviyesinde
206
kontrol grubuna kyasla nemli bir art gzlenmitir. Bu sonu topo IInn yalnz normal sinirsel farkllamada deil, sinirsel trans-farkllamada da -farkl germ tabakalar aras farkllama, mezodermal kkenli MKHlerin ekdoderm kkenli sinir hcrelerine farkllamas gibi- nemli rol olduunu gstermitir. Bu alma TBTAK tarafndan desteklenmektedir (106S279 nolu proje). KT Hematoloji Blm, Blm Bakan Prof. Dr. Serdar Bedii Omaya salad insan kemik ilii MKHleri iin teekkr ederiz. Referanslar 1. Tsutsui K.et al. The J. of Biological Chemistry 2001; 276: 5769 - 5778. 2. Nur-E-Kamal A. et al. Brain Research 2007; 1154: 50 - 60.
14 gnlk sinirsel farkllama sonucunda MKHlerde topo IIbeta floresan boyamas
Poster No: 0029 NSAN KEMK L MEZENKMAL KK HCRELERNN NRAL FARKLILAMASINDA HCRE YZEY RESEPTRLERNDEN NTEGRN ALFA5/ BETA1N EKSPRESYONU VE LOKALZASYONU1
Nihal Karaka, 1Sevim Ik, 1Bra Grdoan 1Fatih niversitesi
Sinirsel farkllama sonunda hcrelerde yksek miktarda topo IIbeta olduu saptanmtr. Byltme: 40X Kontrol MKHlerde topo IIbeta floresan boyamas
Kontrol hcrelerde topo IIbeta miktarnn olduka az olduu gzlenmitir. Byltme : 40X
Integrinler, bir ok insan ve hayvan hcre membran yzeyinde ekspres edilen hcre yzey reseptrleri olmakla birlikte hcre oalmas, hcre farkllamas,hcre lokalizasyonu gibi nemli hcre olaylarnda fonksiyonel olarak grev almaktadrlar . Doku mhendislii almalarnn balca kaynaklarndan olan Mezenkimal Kk Hcrelerin (MKH)belirli dokulara multipotent farkllamas srecinde hcre yzey moleklleri etkin rol almaktadr.MKHnn sinir hcrelerine farkllamasnda integrin alfa5/beta1 in fonksiyonu daha nce incelenmemitir. Bu almada insan MKHnn nral farkllama srecine girmesiyle, adezyon molekllerinden integrin alfa5/beta1 ekspresyonunun ve hcre lokalizasyonunun belirgin oranda artt ve hcrelerin farkllamaya integrin alfa5/beta1 zerinden gittii gsterilmitir. ntegrinler,heterod imerik formda olup iki farkl alt niteden (alfa ve beta)meydana gelirler[2].Hcre zarna gml olarak, hem hcre iinde hem de hcre dnda uzantlar bulunan integrinler, ekstraseller madde ve hcreler ile balant blgeleri oluturur.Stoplazmada fokal adezyon blgelerine tutunarak eitli hcresel mekanizmalarn aktivitesi iin sinyal yollarn uyarrlar[1]. Ayrca hcre iskeleti filamentlerinden aktin ile balant yaparak hcre hareketinde rol alrlar.Kk hcreleri,doku yenilenmesi dier vicut hcrelerine kyasla dk olan sinir hcresi eldesinde ok nemli bir kaynaktr ve MKH ise bu kaynan nemli bir ksmn oluturur. Hcre farkllamasnda multipotent zellie sahip olan insan MKH ile yaplan almalarda, integrinlerin bu hcresel olaylarda etkin zellie sahip oldukar gsterilmitir [1].Bu almada,farkllama ileminde ok nemli bir role sahip olan adezyon molekllerinden alfa5/beta1 integrinin lokalizasyon belirlemesi yaplarak,farkllamann molekler dzeyde anlalmasna katk salanmas hedeflenmitir. Deneylerde kullanlan primer insan kemik ilii MKH KT Hematoloji Blmnden temin edilmektedir. Sinir hcrelerine farkllama retinoik asit ile yaplmaktadr.Nral farkllama sreci,nrofilament gibi nral markerlar ile belirlenmitir. Hcreleraras matriks modellemesi olarak,ekim yzeyi integrin alfa5/beta1e spesifik ekstraseller matriks proteinlerinden fibronektin ile kaplanmtr. Sonularn eldesinde,SDS-PAGE,Western
207
blot,Immunofloresan boyama gibi molekler teknikler kullanlmtr.nsan MKHnn sinir hcrelerine farkllamasnda,integrin alfa5/beta1 ekspresyon ve lokalizasyonunun artt,fibronektin kaplamann bu art ykselttii ve MKHnn nral farkllamasnn inregrin alfa5/beta1 zerinden ilerledii gsterilmitir.MKH eldesine katklarndan dolay KT Hematoloji Blm Bakan Prof.Dr.Serdar Bedii Omay a teekkr ederiz. Referanslar:[1] Denitsa Docheva, at al. J.Cell.Mol. Med. 2007; Vol II,No1 :21-38 [2] Luciana Marinelli at al.J.Med.Chem.2005,48,4204-4207
Nral farkllama ncesi integrin alpha5/beta1
Poster No: 0030 ALLOJENK KK HCRE TRANSPLANTASYONUN PRO-OKSDATF/ANTOKSDATF DENGE ZERNE ETKS 1smail Sar, 3Aysun etin, 2Leylagl Kaynar, 3Recep
Saraymen, 1Sibel Kabuku Hacolu, 4Ahmet ztrk, 2smail Koyiit, 2Fevzi Altunta, 2Blent Eser 1Pamukkale niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, 2Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji Bilim Dal, 3Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Biyokimya Ve Klinik Biyokimya Anabilim Dal, 4Erciyes niversitesi Tp Fakltesi Biyoistatistik Anabilim Dal
Resim 1. Immnofloresan Boyama (Control-24sa-40X). Mavi, DAPI; Krmz, Integrin alfa5/beta1 Nral farkllama sonras integrin alfa5/beta1
Resim 2. Immnofloresan Boyama (RA-24sa-40X). Mavi, DAPI; Krmz, Integrin alfa5/beta1.
GR: Yksek doz kemoterapi serbest radikallerin oluumuna ve doku antioksidanlarnn azalmasna neden olduu bilinmektedir. Bununla birlikte, Allojenik kk hcre transplan tasyonu(AKHT)nun oksidatif stres zerine olan etkisi henz tam olarak aydnlatlamamtr. AMA: Bu almada, hematolojik kanserli hastalarda (1) AKHTnun oksidatif stres belirtelerine ve plazma antioksidanlarna olan etkisi ve (2) bu parametrelerin graft-versus-host hastal (GVHH), hazrlama rejimleri ve transplant ilikili mortalite (TM) ile olan ilikisi aratrld. HASTALAR VE YNTEM: almaya HLA tam uyumlu kardelerinden AKHT yaplan 25 hasta alnd. Plazma oksidan ve antioksidan durumuna transplantasyon ncesi -1. gn ve transplantasyon sonras +30. gnde bakld. BULGULAR: Hem myeloablatif (n=14) hem de nonmyeloablatif (n=11) transplant grubunda AKHT sonras plazma oksidatif stres belirteleri olan malondialdehid ve nitrik oksidin ortalama dzeylerinde istatistiksel olarak anlaml art saptand (p<0.01). Ayrca transplant sonras, plazma antioksidan enzimler olan speroksid dismutaz,glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitelerinde balang deerlerine gre tistatistiksel olarak anlaml azalma izlendi(p<0.01). Her iki grup birlikte deerle ndirildiinde(n=25) pretransplant ve posttransplant oksidatif stres parametrelerinde belirgin olarak fark olduu kaydedildi. Son olarak, oksidatif stres parametrelerindeki deiiklikler ile GVHH varl, transplantasyon tipi ve TM arasnda istatistiksel olarak anlaml bir iliki saptanmad. SONU: Bu alma hazrlama rejiminin younluundan bamsz olarak, AKHT yaplan hastalarda pro-oksidatif-anti-oksidatif dengenin pro-oksidan durum lehine bozulduunu gstermektedir. AKHT sonrasnda izlenen oksidatif stresin patogenezi, pro-oksidan durumun GVHH ile ilikisi ve AKHT sonras antioksidan tedavinin klinik etkinliini aydnlatmak zere daha fazla sayda hasta zerinde yaplacak ok merkezli almalara ihtiya vardr.
208
Poster No: 0031 NCEK TEDAV DURUMU VE PERFERK KAN CD34+ KK HCRE SAYIMI LE KK HCRE TOPLAMA ETKNLNN BELRLENMES 1Didem
Aydn, 1Tuba Akdeniz, 1Sema Akta, 1Yener Ko 1Yeditepe niversitesi Hastanesi Kk Hcre Transplantasyon nitesi
Otolog hematopoietik kk hcre transplantasyonu yaplacak hastalarn nceden aldklar kemoterapi ve radyoterapilerin periferik kan kk hcre toplamasnn baarsn etkiledii dnlmektedir. Yeterli sayda CD34+ kk hcre eldesi amacyla toplama karar verilebilmesi iin, toplama ncesi periferik kan mutlak CD34+ kk hcre says deerlendirilmelidir, ancak eik deeri konusunda tartmalar mevcuttur. Bu retrospektif almada toplama ncesi alnan tedaviler ile periferik kan mutlak CD34+ kk hcre saysnn toplama etkinlii zerine etkisi aratrld. Hodgkin Hastal, NonHodgkin Lenfoma, Multiple Myeloma ve Akut Myeloid Lsemi tanlar ile otolog transplantasyon yaplm 27 hastadan ve allojenik transplantasyon amacyla toplama yaplan 9 salkl vericiden toplam 119 periferik kan rnei ve ayn sayda aferez rnei deerlendirildi. Toplama ncesi alkilleyici ajan alm, multipl relaps nedeniyle oklu tedavi alm, ve pelvik ve abdominal blgeye youn radyoterapi alm hastalar ar tedavi alm olarak deerlendirildi. CD34+ kk hcre analizi akm sitometri ile yapld. 27si salkl vericiden, 92si otolog transplant hastasndan elde edilen toplama rnlerinin kilogram bana CD34+ kk hcre saylar zerinde yaplan Kruskal Wallis analizi sonucunda ar tedavi alm otolog grup (n=25) ile almam otolog grup (n=67) ve salkl verici grubu (n=27) arasnda anlaml fark bulundu (p=0.0003). Periferik kan CD34+ kk hcre saylar ile toplama sonucu elde edilen kilogram bana CD34+ kk hcre saylar arasnda pozitif korelasyon tespit edildi (p<0.0001). Transplantasyon iin gerekli minimum 1.5x10^6/kg CD34+ kk hcre saysna ulamak iin, gn ardk toplama yaplmas planland ve toplama bana 0.5x10^6/kg ve zeri CD34+ kk hcre eldesi yeterli toplama olarak kabul edildiinde, toplama ncesi periferik kan kk hcre mutlak saylar yetersiz toplamalar (n=17) iin ortalama 7/ul (min 1/ul, max 15/ul), yeterli toplamalar (n=102) iin 45/ul (min 5/ul, max 189/ul) bulundu. Yetersiz toplamalarn %64.7sinde, yeterli toplamalarn ise %6.8inde periferik kan CD34+ kk hcre mutlak saysnn 10/ulnin altnda olduu belirlendi. Ayrca 10/ulnin altnda yaplan toplamalarn %61inin yetersiz (negatif tahmini deer), zerinde yaplan
toplamalarn %94nn yeterli (pozitif tahmini deer) toplama olduu tespit edildi. Kk hcre toplanmas ncesinde, periferik kan CD34+ kk hcre mutlak saysnn deerlendirilmesi gereklidir ve bu almada elde edilen sonulara gre toplama karar iin eik deeri 10/ul kabul edilebilir. Otolog transplantasyon hastalarnn nceki tedavileri kk hcre toplama etkinliini dorudan etkiledii iin deerlendirmeye katlmaldr.
Lenfomalar
Poster No: 0032 LENFOMALI OLGULARDA OTOLOG PERFERK KK HCRE NAKL 1Selcen Karaka, 1Elif Ata, 1Leylagul
1
Kaynar, 1Fatih Kurnaz, 1Fevzi Altuntas, 1Bulent Eser, 1Mustafa Cetin, 1Ali Unal Erciyes niversitesi Tp Fakltesi
Otolog periferik kk hcre nakli (OPKHN), lenfomalarda, kemoterapiye duyarl nks veya ksmi yantl hastalar yannda birinci tam remisyon (TR) salanan yksek riskli hastalarda da geni uygulama alan bulmutur. OPKHN yaplan 28 nks/direnli Lenfomal olgunun dosyalar incelenmitir. Olgularn 21i erkek (%75), 7si (%25) kadn olup medyan ya 43 idi (1970 ya) idi. Olgularn 15i Hodgkin Lenfoma (HL), 13 olgu NonHodgkin Lenfoma (NHL) idi. HL olgularnn alt tipleri, Nodler Sklerozan tip (s:8), Mikst selller tip (s:3), Lenfositten zengin tip (s: 2), Lenfosit predominant Hodgkin Lenfoma (s: 2) idi. NHL olgularn histopatolojik tanlar, diffz byk B hcreli lenfoma (s=7), anaplastik byk T hcreli (n=1), periferal T hcreli lenfoma (s=1), mantle hcreli lenfoma (s=3), lenfoblastik lenfoma (s=1) eklinde idi. Tan srasnda hastalar ileri evre (IIIIV) ve 13 hasta IPI yksek-orta/yksek risk grubunda yer almaktayd. Mobilizasyon rejimi olarak siklofosfamid veya siklofosfamid/etoposid + G-CSF uyguland. Olgularn 19unda BEAM ve 9unda ICE yksek doz tedavisi uyguland. Ortalama toplanan MNH says; 4.7 x 10*8 (2.9 15 x 10*8) idi. Ortalama 4.5x106/kg (2.6 9.9 x106/kg) CD34 (+) hcre infzyonu yapld. OPKHN sonras ntrofil engraftman (>500/L) ortanca 10 gn (626 gn), trombosit engraftman (>20.000/L) ortanca 12 gn (826 gn) idi. OPKH Transplantasyonu yaplan hastalardan 8 i, nks veya progresyon nedeniyle lm, 20 hasta ise halen yaamaktadr. OPKHNin, kemoterapiye duyarl nks veya direnli HL ve NHL olgularnda etkili bir tedavi seenei olduu sonucuna varlmtr.
209
Poster No: 0033 2007 YILI ICE VE BEAM HAZIRLAMA REJM LE OTOLOG KK HCRE NAKL YAPILAN HODGKN VE NON HODGN LENFOMA HASTALARININ DEERLENDRLME DENEYM 1Simten
Tablo 2 Hepatotoksisite 1 2 Grade 3 4 Nefrotoksisite 1 2 Grade 3 4 1 8 10 2 5 2 1 BEAM 4 3 ICE 21 5 8
Dada, 1Sema Keser Gler, 1Glsm zet, 1Funda Ceran, 1Halil Eriti, 1Meri Kkgngr, 1Nurullah Zengin 1Ankara Numune Eitim Ve Aratrma Hastanesi Kemik lii Nakil nitesi
Ocak-Aralk 2007 tarihleri arasnda Ankara Numune Eitim ve Aratrma hastanesi Kemik lii Nakli nitemizde otolog kk hcre nakli yaplan 20 Hodgkin Lenfoma (HL) (K:10, E:10) ve 8 Non Hodgkin Lenfoma (NHL) (K:5, E:3) tanl olan 28 hasta deerlendirildi. Hodgkin Lenfoma hastalarnda ya ortalamas 33,5 (17-47) Non Hodgkin Lenfoma hastalarnda ya ortalamas 42 (20-60) idi. ICE hazrlama rejimi alan hastalarda ya ortalamas 35,4 (17-57) BEAM hazrlama rejimi alan hastalarda ya ortalamas 37,6 (26-60) idi. HL tanl 20 hastann 16sna hazrlama rejimi olarak ICE protokol, 4ne BEAM protokol uyguland. NHL tanl 8 hastann 6snda ICE protokol, 2sinde BEAM protokol uyguland. Otolog nakil ncesi HL hastalarnn 4 kemorefrakter olup dier HL ve NHL hastalarnn tm kemosensitifti. Sz konusu hastalarn karlatrmalar tablo 1de yer almaktadr. BEAM ve ICE tedavi rejimi alan hastalarda ntrofil ve trombosit engraftman iin geen sreler arasnda anlaml bir fark yoktu. Tm hastalarda kemoterapi sonras febril ntropeni geliti. Tablo 2de BEAM ve ICE hazrlama rejimi alan hastalarn hepatotoksisite ve nefrotoksisitelerine gre dalm gsterilmitir. BEAM hazrlama rejimi nefrotoksisite asndan ICE hazrlama rejimine gre belirgin olarak daha gvenli idi. Ancak hapatotoksisite asndan her iki rejim asndan anlaml bir fark gzlenmedi.
Tablo 1 Protokol ICE NHL BEAM Toplam ICE HL BEAM Toplam Parsiyel Remisyon Complet Remisyon 5 2 7 12 3 15 1 1 1 1 Refrakter 3 1 4
Poster No: 0034 LER EVRE BULKY BURKITT VE LENFOBLASTK LENFOMA HASTALARINDA YKSEK DOZ ARDIIK KEMOTERAP SONRASI OTOLOG VEYA ALLOJENK STEM HCRE TRANSPLANTASYONU LE ELDE EDLEN YKSEK YAAM ORANI (LL-2001 PROTOKOL) 1Sabiha Yce, 2Evren
zdemir, 1Baak Oyan, 1Yener Koc 1Yeditepe niversitesi Stem Hcre Transplantasyon nitesi, 2Hacettepe niversitesi Stem Hcre Transplantasyon nitesi
Yksek derecede agresif ve ileri evre (Evre III-IV) Non-Hodgkin Lenfoma hastalarnda konvansiyonel kemoterapi ile uzun sreli yaam salanma oran dk olup, yksek doz kemoterapi ve stem hcre transplantasyonu ile baarl sonular almak amac ile kstl sayda hastada eitli tedavi protokolleri rapor edilmesine ramen, Burkitt ve Lenfoblastik lenfoma grubunda standart saylacak yerlemi tedavi yntemi henz bulunmamaktadr. Bu almada Otolog veya Allojenik stem hcre transplantasyonu (SCT) ile biten zgn bir tedavi rejimi (LL-2001)yeni tan alm 13 Lenfoblastik, 10 Burkitt olmak zere toplam 23 hastaya uygulanarak uzun dnem hastalksz ve genel yaam oranlar rapor edilmektedir. LL-2001 rejimi yeni tan alan Evre III-IV Lenfoblastik ve Burkitt Lenfoma hastalarnda indksiyon emas ile balayan (CTX+DOX+VCR+PRED), CR elde edildikten sonra 2 kr yksek doz Ara-C ve MTX, 1 kr IIVP rejimi ile devam eden, L-asparaginase, intratekal MTX ve Ara-C profilaksi tedavilerini ieren, stem hcre koleksiyonunu takiben yksek doz VP16 ve hazrlayc rejim olarak yksek doz MTZ-60 ve MEL-180den oluan otolog SCT ile sonlanan, Bhcreli alt gruplarda Rituximab ile in vivo purging ilemini de kapsayan, SSS tutulumu veya relaps durumunda allojenik SCT ile sonlanan orijinal bir tedavi protokoldr. Tedaviye katlan hastalarn ya ortalamas 30.5 olup 19 hasta tedavi protokoln tamamlamtr (16 otolog, 2 Allojenik, 1 MUD SCT).
210
Hastalarn %87sinde bulky hastalk mevcut olup (20/23), %83nde kemik ilii tutulumu saptand (Evre IV). 10 hastada (%44) T-hcre fenotipi gsterildi. ndksiyon sonras hastalarn %91inde CR elde edilmi olup (n=21) 2 hastaya refrakter lenfoma, 2 hastaya sosyal nedenlerle transplant yaplamamtr (n=4).Komplikasyon olarak tmr lizis (2), fungal pnmoni (1), VZV reaktivasyonu (2),VCI trombozu (1), HSV keratiti (1), aseptik femur ba nekrozu (2), sepsis (3), akut GVHD (3), kronik GVHD (3), CMV reaktivasyonu (2), ntropenik ate (23) gzlendi. Relaps/refrakter hastalk nedeni ile 4, sepsis nedeni ile 2, cGVHD nedeni ile 1 hasta kaybedildi. Kaplan-Meier metodu ile intent to treat prensibi ile analiz edildiinde tm grup iin 6. ylda hastalksz yaam %62 (Burkitt %78, Lenfoblastik %47, p=0.6), genel yaam %66 (Burkitt %90, Lenfoblastik %54, p =0.15)olarak saptand. Tm hasta grubunda 3. yldan sonra relaps gzlenmedi. Sonu olarak LL-2001 protokol ileri evre bulky Burkitt ve Lenfoblastik lenfomada yksek oranda uzun sreli yaam ve hastalksz yaam oranlar salayabilen kratif ve uygulanabilir bir tedavi rejimidir. OS - Intent to treat
Genel Sakalm - LL2001 protokol
Mezenkimal Kk Hcreler ve Dier Kk Hcre Tedavileri

Poster No: 0035 TROMBOANJTS OBLTERANSLI HASTADA, MEZENKMAL KK HCRE TEDAVSNN, YEN DAMAR OLUUMU VE YARA YLEMES ZERNE ETKNL 1Ali nal, 1Leylagl Kaynar, 1Erturul Mavili, 1Naci
lerin, vaskler endotelyal hcrelere ve epidermal hcrelere dnt, yara iyileme hzn ve epidermis kalnln artrd gsterilmitir. Bu amala, Burger hastal tans ile takip edilen, cerrahi ve tbbi tedavilere ramen yara iyilemesi salanamayan bir hastaya, Mezenkimal Kk Hcre tedavisi uygulanarak, yeni damar oluumu ve klinik dzelme zerindeki etkisi incelendi. Olgu: 34 Yanda erkek hasta. Alt yl nce Burger Hastal tans konulmu ve vaskler yetersizlik nedeniyle gelien kangren sonucu 4 yl nce sa ayak 3,4 ve 5. parmaklar ile sol ayak 2. parma ampte edilmiti. Tbbi tedavi olarak aspirin, heparin ve dipridamol tedavisi verildi. ki yl nce her iki bacaktaki, Femoral ve popliteal arterlere By Pass operasyonu uyguland. Bu tedavilere ramen, klinik ve laboratuar olarak yeterli sonu alnamad. Her iki ayanda lserasyonlar olan hastann sol bacana, bir yl nce mezenkimal kk hcre tedavisi uyguland. Mezenkimal kk hcreler, kemik iliinden AT teknoloji Laboratuarnda retildi. Mezenkimal Kk Hcre tedavisi ncesi ve sonras, klinik ve radyolojik bulgular karlatrld. Mezenkimal kk hcre tedavisinden sonra; Sol bacaktaki lserasyonlarn kaybolduu gzlendi. Sa bacakta ve ayakta lsere lezyonlar devam ediyordu. Anjiografi ile kk hcre tedavisi uygulanan sol bacakta yeni damar oluumu tesbit edildi. Hastann, sa bacanda, ar ve yrme gl devam ediyordu. Mezenkimal kk hcre tedavisi uygulanan sol bacakta, yrme ile gelien ar ve kramplarn azald tesbit edildi. Sonu: Mezenkimal kk hcre tedavisi; Burger hastalnda, bacaklarda yeni damar oluumu ile birlikte, lserlerin iyilemesi ve semptomlarn dzelmesi ynnde etkin bir tedavi yntemidir. Kk Hcre tedavisinde, kemik ilii veya periferik kan kk hcre yerine, mezenkimal kk hcrelerin kullanlmas ile daha iyi sonular alnacaktr.
Emiroullar, 1Nevzat zcan, 1Nurdan Bulut omu, 1Fevzi Altnta, 1Blent Eser, 1Mustafa etin 1Erciyes niversitesi
Giri: Tromboangiitis obliterans (Burger Hastal) kk ve orta apl arter ve venleri tutan nonaterosklerotik, segmental, inflamatuar, obliteratif bir damar hastaldr. Kemik lii, Periferik kan kk hcre ve mezenkimal kk hcre-
Resim 1 kk hcre tedavisi uygulanan ayakta yara iyilemesi Resim 2 kk hcre tedavisi uygulanmayan ayakta yara ve lserasyonlar grlyor.
211
Multipl Miyelom
Poster No: 0036 OTOLOG PERFERK KK HCRE NAKL SONRASI MAKSLLOFASYAL BLGEDE EKSTRAMEDULLER RELASPS LE GRLEN K REFRAKTER MULTPL MYELOM OLGUSU 1Funda Ceran, 1Sim-
Poster No: 0037 MULTIPLE MYELOM HASTALARINDA MKRO DAMAR YOUNLUUNUN OTOLOG KK HCRE NAKL SONRASI ZLEMDE PROGNOSTK NEM
1
Glsan Trkz Sucak, 1Sahika Zeynep Ak, 1Bilgehan Yzbaolu, 2Nalan Akyrek, 1Mnci Yac, 1Rauf Haznedar 1Gazi niversitesi Tp Fakltesi Hematoloji B.d, 2Gazi niversitesi Tp Fakltesi Patoloji Abd
ten Dada, 1Glsm zet, 1Mesude Ylmaz, 1Nee Koyuncu, 1Meri Kkgngr, 1Halil Eriti, 1Sema Gler 1Ankara Numune Eitim Ve Aratrma Hastanesi Kemik lii Nakil nitesi
Ekstrameduller plazmasitomalar Multipl myelomun(MM) nadir bulgusudur. Kk hcre nakli sonras ekstrameduller relaps da yaygn deildir. zole ekstrameduller relapsta radyoterapi(RT) yaplabilecei gibi VAD(Vinkristin, adriamisin, deksametazon), bortezomib, talidomid vb tedavilerle de baarl sonular bildirilmektedir. Biz de otolog kk hcre nakli sonras kemik ilii ve maksillofasiyal blgede lezyonlar ile relaps olan iki refrakter MM olgusunu sunmay uygun bulduk. Olgu 1: 35 yanda erkek hasta 2 yl nce MM tans alm ve 5 kr VAD ve ardndan Talidomid tedavisi aldktan sonra refrakter kabul edilerek otolog kk hcre nakli iin merkezimize refere edilmi. nitemizde hastaya otolog periferik kk hcre nakli yapldktan sonra 2.ayda maksillofasiyal blgede kitle geliti ayn zamanda kemik ilii relaps da vard. Bortezomib+deksametazon tedavisi ve ardndan RT uyguland. Takibinde kitlede gerileme izlendi ancak tamamen kaybolmad. Hastaya hzla ikinci otolog kk hcre nakli yapld fakat sonrasnda bir ay iinde kitlede ilerleme grld. Olgu 2: 50 yanda bayan hasta MM tans ile 3 yl nce otolog kk hcre nakli yapld. Ekim 2007 de bel ars ile bavurdu. Magnetik resonans incelemede(MRI) sol bbrei iten, sol psoas kasna invazyon gsteren T12-L1 seviyesinde kitle lezyonu izlendi ayn dnemde kemik ilii relaps da mevcuttu. Hastaya Bortezomib tedavisi ve RT uyguland. Bu tedavi sonras kitle gerilerken sa st damakta vegatasyon gsteren kitle ile tekrar bavurdu. MRI de sa orbita tavanndan kken alp intraorbital, ekstrakoronal blgeye uzanan 12x19x22 mm, sada sfenoid kemik byk kanad komuluunda 15x20 mm, sada mandibula komuluunda 13x20 mm boyutlarnda multipl solid kitle lezyonlar izlendi. Hastaya siklofosfamid ieren CVAD tedavisi verildi ve RT planland.
Ama: Multiple myelom hastalarnda yeni damar oluumu hastalk seyri zerinde olumsuz etkileri olan bir parametre olup kemik ilii plazma hcrelerinden ve kemik ilii mikroevresinden salglanan uyarc ve basklayc faktrler tarafndan kontrol edilmektedir. Yeni damar oluumu zerinde etkili olabilecek sitokinler arasnda vaskler endotelyal byme faktr (VEGF), interlkin- 6 (IL- 6), interlkin- 1 beta (IL- 1) ve fibroblast byme faktr (FGF) yer almaktadr. Kemik ilii biyopsi preparatlarnda yeni damar oluumunu yanstan bir parametre olarak mikro damar younluu (MDY) kullanlabilmektedir. Bu almada multiple myelom hastalarnda tan annda, otolog kk hcre nakli (OKHN) ncesi ve nakil sonrasnda MDY, damar oluumunu uyaran sitokinler ve byme faktrlerinin hastalk seyri zerinde etkilerinin aratrlmas amalanmaktadr. Hastalar ve Yntem: Multiple myelom tans ile takip edilen, Eyll 2003- Temmuz 2006 arasnda OKHN yaplan toplam 29 hasta [16 kadn, 13 erkek; ortanca ya 52 (aralk 35- 68)] almaya dahil edilmitir. Kemik ilii mikrodamar younluu deerlendirilmesi iin 10 salkl kontrol kullanlmtr. Hastalarn tan annda, OKHN ncesi, nakil sonras 3. ay ve nakil sonras 6. ayda elde edilen sonular ortanca 36 ay (aralk 6- 54 ay) takip srecinde deerlendirilmitir. Salkl kontrol grubu ile karlatrldnda MDY multiple myelom hastalarnda anlaml olarak yksek bulundu (6,6 vs 23,5, p< 0,0001). Multiple myelom hastalarnda MDY tedavi sreci boyunca incelendiinde tan annda elde edilen deerlerin nakil ncesinde, nakil sonras 3. ayda ve 6. ayda giderek azald tespit edilmitir (p< 0,0001)(Tablo- 1). Bu deiim nakil ncesinde sadece VAD kemoterapi rejimini alan hastalarda VAD ardndan Thalidomid-deksametazon (Thal/Dex) alan hastalara gre daha belirgindir (p< 0,001 vs p=0,02). Tan anna gre nakil ncesinde MDYda azalma arttka nakil ncesinde elde edilen hastalk yantnn iyiletii saptand. Ayn deerlendirme nakil sonras 3. ve 6. ayda istatistiksel olarak anlaml bulunmad. Ortanca 36 ay takip sonunda MDY ve sitokin dzeyleri ile toplam sa kalm (TSK) ve olaysz sa kalm (OSK) arasnda iliki bulunmazken
212
2M ile TSK arasnda anlamlla yakn iliki bulundu (p= 0,07) (TSK % 75,86 ve OSK % 37,6). Sonu: Multiple myelom hastalarnda tan anna gre tedavi sonrasnda MDYda azalma olmaktadr. OKHN ncesinde VAD ardk Thal/Dex tedavisi alm olan hastalarda MDY asndan elde edilen yantn sadece VAD tedavisi alm hastalara gre daha dk olmas bu tedavi seeneinin VAD yantsz hastalara uygulanm olmas olabilecei gibi ksa sreli thalidomid kullanlmasna da bal olabilir. Tedavi yant ile MDY arasnda gzlenen iliki yeni damar oluumuna neden olan sitokinler ve byme faktrleri asndan anlaml bulunmamtr.
Tan Mdy IL-1 IL-6 VEGF FGF 2M CRP 24,377,44 3,584,37 34,5443,26 81,0499,02 31,6037,92 3,904,44 12,7119,36 OKHN ncesi 18,035,50 0,621,97 8,7822,42 18,1025,92 1,192,11 5,6016,48 OKHN 3. ay 11,895,32 1,242,85 6,7622,42 8,4116,15 0,620,92 4,1312,69 OKHN 6. ay 9,196,23 8,7328,28 p 0,0001 0,07*
myelomlu hastalarda, mobilizasyon rejimine Etoposid eklenmesinin, toksisiteyi artrmad; Toplanan MNH says daha fazla, fakat engraftman ynnden anlaml fark bulunmad gzlendi.
Pediatrik Transplantasyon
Poster No: 0039 SMARTRANS (STATE-OF-THE-ART): HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONU KARAR DESTEK SSTEM 1Bar Kukonmaz, 2Mert
Yegl, 2Gl Ongun, 3Altan Koyiit, 4Salih Aksu, 4Hakan Gker, 1Duygu Ukan etinkaya 1Hacettepe niversitesi, Tp Fakltesi, Pediatri Ana Bilim Dal, Kemik lii Transplantasyon Blm, 2Hemosoft Biliim Ve Eitim Hizmetleri, 3Ortadou Teknik niversitesi, Enformatif Enstits, 4Hacettepe niversitesi, Tp Fakltesi, Dahiliye Ana Bilim Dal, Hematoloji nitesi
27,1082,14 0,0001 55,64108,29 0,07* 1,071,30 6,8211,69 0,0001 0,008
80,2781,22 91,22105,67 90,38109,66 > 0,05
Poster No: 0038 MULTPL MYELOMLU HASTALARDA, MOBLZASYON REJMNE ETOPOSD EKLENMESNN, TOPLANAN KK HCRE SAYISI VE ENGRAFTMAN ZERNE ETKS 1Elif Atag, 1Selcen Karakas, 1Leylagul
Kaynar, 1Fatih Kurnaz, 1Fevzi Altuntas, 1Bulent Eser, 1zlem Canz, 1Olgun Konta, 1Mustafa etin, 1Ali Unal 1Erciyes niversitesi Tp Fakltesi
Erciyes niversitesi, Kapadokya Kemik lii Nakli Merkezinde, Otolog kk hcre nakli (OKT) yaplan Multipl Myelom hastalarnda, uygulanan iki farkl mobilizasyon rejiminin; Toplanan kk hcre says (MNH)ve engraftman zerine etkisi incelendi. Multipl Myelom tans alan 65 ya altndaki 21 hastaya 4 Kr VAD sonras, Kk Hcre Mobilizasyonu iin iki farkl rejim uyguland. Tam remisyon elde edilen hastalara (birinci grup), Cyclophosphamide + G-CSF, ksmi remisyon elde edilen hastalara (ikinci grup), Cyclophosphamide + Etoposide + GCSF uyguland. Yalar 40 ve 59 arasnda (ort: 57 ) 15 erkek 6 kadn 21 hastaya OKT yapld. Birinci grupta 14, ikinci grupta 7 hasta yer ald. 1. grupta, toplanan MNH says ortalama 4.3 x 10*8 ( 2.4 12 x 10* 8 ), ikinci grupta 6.5 x 10*8 (3.1- 6.9 x 10*8) MNH topland. 1. gurup hastalarda, engraftman sresi ntrofil iin 10.6 (9-17) gn, trombosit iin 12.8 (9-19) gn bulundu. 2. grup hastalarda ntrofil engraftman sresi 12.6 (9-18) gn, trombosit engraftman sresi 15.4 (12-22) gn bulundu. Sonu olarak; Ksmi Remisyon elde edilen multipl
Hematopoetik kk hcre transplantasyonu (HKHT) hematolojik, immnolojik hastalklar ve dier kaltsal hastalklarda yaam kurtarc, ancak morbidite ve mortalitesi yksek olan bir ilemdir. Bir ok kompleks faktrn karar verme ve takip srecinde etkin olduundan HKHT safhalarnda salk personelinin karlat problemlere bulduu zmler ve uygulamalar hataya ak olmaktadr. HKHT merkezlerinde tedavi baarsnn arttrlabilmesi iin (1)salkl bir kayt sistemi oluturulmas, (2)hazrlk rejimi ve tedavi protokollerinin eksiksiz olarak uygulanmasn denetleyecek bir mekanizmann yaplandrlmas, (3)hastalk prognozuna etki edebilecek hastann salk durumunu gsterir kritik parametrelerin srekli takibinin yaplmas, ve (4)HKHT srecindeki kompleks faktrleri dikkate alarak bu parametrelerdeki deiime zamannda ve etkin mdahale edilebilmesini salayacak bir karar mekanizmasnn oluturulmas nemlidir. HKHT merkezlerinde etkin bir kayt, takip ve karar mekanizmasnn oluturulabilmesine katkda bulunulmas amacyla HTF Erikin ve Pediatrik Hematoloji bnyesindeki HKHT niteleri ve Hacettepe Teknokentte konumlandrlm Hemosoft Biliim ve Eitim Hizmetleri firmas ibirliinde TBTAK tarafndan desteklenen SmARTrans-Kemik lii Transplantasyonu Karar Destek Sistemi Projesi gelitirilmitir. SmARTrans, (i)risk skorlamasna temel oluturacak hasta bavuru ncesi yksnden balayarak, donr bilgileri, HKHT ncesi hazrlk rejimleri, HKHT ilemi, HKHT sonras erken ve uzun dnem takibi ieren tm srelerin uluslararas standartlar dorultusunda kayd ve takibinin yaplabildii, (ii)standartlara aykr deerler ve uygulamalar olduunda sesli ve grsel uyar ile ynlendirme mekanizmalarna sahip, (iii)hastalara ve hastala spesifik protokollerin uygulanmasnda, komplikasyonlara kar nlemler gelitirilmesinde uzman doktorlara ve konuya ynelik salk personeline alternatif
213
zm nerileri sunan web tabanl bir karar destek sisteminin oluturulmas projesidir. Karar destek Sistemi, veri girilerinin hatasz ve kolay bir ekilde yaplmasn salayacak El Bilgisayar Uygulamas ve srekli eitim, bilgilendirme olanaklar salayacak Web Portal bileenleri de iermektedir. SmARTrans yazlmnn pediatrik ve erikin KT merkezlerinde kullanlmaya balanmas ile (I)tedavi baars ve hizmet kalitesinin arttrlmasna, (II)multi-disipliner alma ekiplerinin koordinasyonunun iyiletirilmesine, (III)Ar-Ge almalar ve bilimsel yaynlara temel oluturacak verilerin elde edilmesine, (IV)KT hastalar, hasta aileleri, salk personeli ve uzmanlar iin eitim ve bilgilendirme olanaklarnn arttrlmasna, (V)JACIE akreditasyonu iin talep edilen kriterlerinin yerine getirilmesine katk salanabilecektir. Sistemi kullanan uzmanlar tarafndan yeni veri alanlar ve bu alanlarla ilikili karar destek kurallar tanmlanmasna olanak salamas sistemin teknik adan yenilik getiren ve dinamiklik salayan zellikleri arasnda saylabilir. Poster No: 0040 PEDATRK KK HCRE NAKL: KLNK SONULARIMIZ 1brahim Bayram, 1Fatih Erbey, 1Atila Tanyeli, 1Birol Gven
Poster No: 0041 OCUKLARDA AKRABA DII KK HCRE TRANSPLANTASYONU: TEK MERKEZ DENEYM
Glsn Tezcan Karasu, 1Vedat Uygun, 1Pnar Kurt, 1Zeynep ztrk, 1Alphan Kpesiz, 1Volkan Hazar, 1M.akif Yeilipek 1Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dal
1
1 ukurova niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Kk Hcre Ve Kemik lii Nakli nitesi Ve Aferez nitesi
ukurova niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Kk Hcre ve Kemik lii Nakli nitesi fiziki artlarn dzenleyerek 2006 ylndan itibaren tekrar faliyete geti. imdiye kadar ikisi aplastik anemi (birisi fankoni), ikisi myelodisplastik sendromlu, birisi kronik myeloid lsemili, birisi evre-IV nroblastomlu, birisi non-Hodgkins lenfomal ve santral sinir sistemi tutulumu olan ve bei ise talasemi majorlu hasta olarak, toplam 12 hastaya kk hcre nakli yapld. Hastalarn sekizi erkek, drd ise kz ocuu idi ve yalar 4-16 ya arasnda deimekteydi. Nroblastomal hastaya otolog nakil yaplrken, dierlerine allojenik nakil yapld. Kk hcre kayna olarak iki hastada kemik ilii, bir hastada kemik ilii ve periferik kk hcre, sekiz hastaya ise periferik kk hcre toplanarak nakil edildi. Allojenik nakil yaplan hastalarn nde donr anne iken, sekizinde ise kardeleriydi. GVHD proflaksisi metotreksat ve siklosporin-A ile yapld. Buna ramen drt hastada akut GVHD (evre 2-4), bir hastada ise kronik GVHD geliti. Trombosit engraft 13-36 gn arasnda, lkosit engraft ise 11-26 gn arasnda oldu. ki hastada CMV, iki hastada bakteri, bir hastada ise mantar enfeksiyonu geliti ve iki hastada pnmoni, iki hastada sepsis meydana geldi. Overal survival 12 ve 24 ay iin %47,5 olduu saptand.
Gemite akut lsemi, ar aplastik anemi gibi deiik hematolojik bozukluklar lmcl kabul edilirken, hematopoietik kk hcre nakli konusundaki gelimeler bu sonucu deitirmitir. Bu alandaki ilerlemeler, balangta yalnzca HLA uyumlu kardei olanlara sunulan bu tedavi eklini, kk hcre kayna olarak kordon kan ya da akraba d vericilerin kullanlmas sayesinde, dier hastalar iin de olas klmtr. almamzda, merkezimizde hematopoietik kk hcre naklinde kk hcre kayna olarak akraba d donor ya da kordon kan kullanlan olgularn retrospektif deerlendirmesi yaplmaktadr. Haziran 2005- Ocak 2008 tarihleri arasnda merkezimizde 36 olguya 37 akraba d kk hcre kayna kullanlarak nakil yapld. Hastalarn tan dalmlar; 6 olgu metabolik hastalk, 5 olgu SCID, 5 olgu AML, 3 olgu ALL, 6 olgu kemik ilii yetmezlii, 3 olgu HLH, 3 olgu KML, 2 olgu Kostmann, 1er olgu da WAS, JMML ve ALCL idi. Median ya 4.5 yl (aralk:8 ay- 17.5 ya) idi. 20 transplantasyonda kordon kan (KK), 11inde periferik kan kk hcre (PKKH), 6snde kemik ilii (K) kullanld. 17.5 yandaki olguya ift nite KK ile transplantasyon yapld. HLA uyumu KK transplantasyonu yaplan olgulardan 9 olguda 6/6, 10 olguda 5/6, 1 olguda 4/6 idi. PKKH kullanlan 11 olgunun 10unda 10/10, 1 olguda 9/10 uyumlu, K olgularnda ise tam uyumlu idi. Hazrlayc rejim olarak SCID ve FA olgulara nonmyeloablatif, dier olgulara busulfan arlkl myeloablatif rejim kullanld. GVHH profilaksisi siklosporin A ve metotrexate ile yapld, KK kullanlan olgularda metotrexate kullanlmad. KK nakli yaplan hastalara verilen ortalama ekirdekli hcre says 7,49 (aralk: 1.5-23.5) x107/kg CD34+ hcre says 1,38 (aralk: 0.2-8,97) x105/ kg, median canllk oran %68 (15-96) idi. PKKH olgularnda ortalama ekirdekli hcre says 17.6 (aralk: 6.2-31.6) x108/kg CD34+ hcre says 14.1 (aralk: 7.7-26.3) x106/kg, K olgularnda ortalama ekirdekli hcre says 2.3 (aralk 1.5-8.6) x108/kg, CD34+ hcre says 0.83 (aralk: 0.23-1.2) x106/kg olarak bulundu. Median ntrofil engrafman sresi KK nakli yaplan olgular iin 23 gn (aralk 8-66 gn), trombosit engrafman sresi 34 gn (aralk: 12-49 gn ) iken donorden transplant yaplan olgularda median ntrofil engrafman sresi 12 gn (aralk 8-16 gn), trombosit engrafman sresi 14 gn (aralk: 6-130 gn ) olarak belirlendi. SCID
214
ve ALD tanlar ile transplant yaplan 2 olgu, AML tans ile transplant yaplm 1 olgu posttransplant erken dnemde kaybedildi. 1-36 aylk izlem sresinde transplant ilikili mortalite %13, hastalksz sa kalm %64 olarak bulundu. Poster No: 0042 OCUKLARDA HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONU SONRASI BBREK FONKSYONLARI 2zgl Gngr, 1Volkan Hazar, 1Glsn Tezcan
olmakla beraber, transplantasyon ncesi deerlere gre istatistiksel olarak ykseklik saptanmad. Sonu: HKHT yaplan pediatrik olgularda, bbrek glomerler ve tbler fonksiyonlarnn belirli aralklarla deerlendirilmesi bu olgularn uzun dnem takipleri asndan gereklidir. Poster No: 0043 PEDATRK HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONU YAPILAN HASTALARDA UYGULANAN GRANLOST TRANSFZYON SONULARI: 1Gliz Karata, 1Yasemin Ik Balc, 2Salih Aksu, 2Ergan
Aktrk, 1Mualla etin, 1Duygu Ukan etinkaya 1Hacettepe n. Pediatrik Hematoloji Ve Pediatrik Kemik lii Nakli nitesi, 2Hacettepe niversitesi Tp Fakltesi Kan Bankas
Karasu, 5Ayfer Gr Gven, 1Vedat Uygun, 4Frat Gngr, 3Halide Akba, 1M. akif Yeilipek 1Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dal, 2Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatri Anabilim Dal, 3Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Biyokimya Anabilim Bilim Dal, 4Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Nkleer Tp Anabilim Dal, 5Akdeniz niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Nefroloji Bilim Dal
Hematopoetik kk hcre transplantasyonu (HKHT) sonras bbrek glomerler ve tbler fonksiyon bozukluklaryla ilikili veriler ok kstldr. Bu almada; pediatrik olgularda HKHTnun glomerler ve tbler bbrek fonksiyonlarna etkilerinin eitli parametreler kullanlarak aratrlmas planlanmtr. Yntem: almada 34 olgu (21 kz, 13 erkek, ortalama ya 8.2 yl) prospektif olarak bbrek fonksiyonlar asndan izlendi. Renal fonksiyonlar HKHT ncesi 10. gnde, posttransplant 30., 100. gnde ve transplantasyon sonras 6. ayda deerlendirildi. Kreatinin klirensi (CrCL), sistatin C temelli formul ve 99mTcDTPA ile glomerler filtrasyon hz, idrar beta2-mikroglobulin (B2M) ve beta-N-asetilglukozaminidaz (B-NAG) ekskresyonu, fraksiyone sodyom ekskresyonu (FENa) ve fraksiyone tbler fosfat reabsorbsiyonu (TP/ClCr) belirtilen gnler iin hesapland. Sonular: Transplantasyonu takiben ilk 100 gn iinde 9 olguda (%26.4) akut bbrek yetmezlii geliti ve tm olgular destek tedavileri ile dzeldi. Akut bbrek yetmezlii asndan ya, cinsiyet, primer hastalk, sepsis, venookluzif hastalk varl, akut graft versus host hastal ve vankomisin kullanm risk faktr olarak saptanmad. 99mTc-DTPA ile hesaplanan GFR deerlerinde HKHT sonrasnda, transplantasyon ncesi deerlere gre istatistiksel olarak azalma saptand. Renal tbler fonksiyonlar asndan; %35 olguda BNAG ekskresyonunda, %63 olguda B2M ekskresyonunda art saptanrken, FeNada art %15, TP/ClCrde art %4 olguda saptand. TP/ClCr iin olan deiiklik anlaml bulunmad. Transplantasyon ncesi deerlerle karlatrldnda -NAG ekskresyonundaki artn 30. gnde belirgin olduu grld. Benzer ekilde B2M dzeylerindeki art da ilk dnemlerde belirgin olarak saptand. FENa iin median deerler transplantasyon sonras erken ve ge dnemlerde normal deerlerden yksek
Allojenik hematopoetik kk hcre transplantasyonlarnda ntropenik dnemde gelien enfeksiyonlar, mortalite ve morbiditenin en nemli nedenidir. Uygun antibiyotik ve antifungal tedavilerin yannda granlosit sspansiyonu verilmesi, enfeksiyon saaltmnda nemli katklarda bulunmaktadr. Yeterli donr bulunamamas, donre G-CSF ve steroid uygulanmas, rn toplamadaki teknik zorluklar ve etkinliinin tartmal olmas 1990l yllarda granlosit kullanmn azaltmtr. Fakat, enfeksiyz ajanlarn eitlilii ve tedaviye diren nedeniyle granlosit transfzyonu son yllarda tekrar gndeme gelmitir. Burada Hacettepe niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Kemik lii Transplantasyon nitesinde kk hcre transplantasyonu yaplan hastalarda, enfeksiyon seyrinde granlosit sspansiyonu uygulamalarnn sonular sunulmutur.
Granulosit Verilme Zaman(gn) Granulosit Says
Hazrlk Rejimi
1 3/E Talasemi Busulfan major Endoksan ATG 2 10/E FAA
Sepsis
Klebsiella Meropen 12 EColi Teikop EColi AmfB 2 Variko Meropen
+2 yileme
Fludarabin AcEnfex Endoksan Sepsis ATG
+16 yileme
3 3/E JMML
Busulfan Kateter Entero- Meropen 4 Endoksan Enfeksiyo bacter Teikop Melfalan ATG Busulfan AcEnfex Aspergill Endoksan AmfB 2
+27 yileme
4 5/K MHCII Eksikli 5 16/E HLH
+30 yileme olmad +74 yileme
Busulfan AcEnfex Aspergill AmfB 21 Endoksan V-fend Vepesid
6 1/K Osteo- Busulfan Kateter E.Coli Meropen 4 petrozis Endoksan Enfeksiyo Acineto Sulper ATG bacter Teikop
+3 yileme
Enfex. Sonu
Ya/Cins
Etyoloji
Tedavi
Klinik
Tan
215
Poster No: 0044 PEDATRK HEMATOPOETK KK HCRE TRANSPLANTASYONUNDA ORAL SKLOSPORN KULLANIMI, 0. VE 2. SAAT DZEYLER 1Yasemin Ik Balc, 2Erdem Karabulut, 1Bar Kukonmaz, 1Fatma Akyol, 1Mualla etin, 1Murat Tuncer, 3lhan Tezcan, 1Duygu Ukan etinkaya 1Hacettepe n. Pediatrik Hematoloji Ve Pediatrik Kemik lii Nakli nitesi, 2Hacettepe niversitesi statistik Blm, 3Hacettepe niversitesi Pediatrik mmnoloji
Siklosporin(CsA), kalsinorin inhibisyonu yaparak immunsupresif etki gsteren, hematopoetik kk hcre transplantasyonunda(HKHT) kullanlan nemli ilalardan biridir. Tedavi edici aral dardr. Dk dozda kullanldnda graft versus host hastalna(GVHH), yksek dozda kullanldnda ise bata hepatik ve renal olmak zere toksisiteye yol amaktadr. Ayrca, gingival hipertrofi, jinekomasti, hipertrikoz gibi yan etkileri vardr. Bu nedenle CsAnn monitorizasyonu olduka nemlidir. HKHT yaplan hastalarda, sklkla CsAnn 0.saat(C0) kan dzeyine gre doz ayarlamas yaplmaktadr. Ancak, C0 dzeyi ile yan etkiler arasndaki elikili sonular, hasta izleminde C0 dzey yararnn kstl olduunu dndrmektedir.
Organ transplantasyonunda CsAnn 2. saat kan dzey(C2) monitorizasyonunun hasta izleminde olumlu yansmalar olmutur.Pediatrik HKHTu yaplan hastalarda C2 dzey lmnn etkileri aratrlmamtr. Bu almada, Hacettepe niversitesi Tp Fakltesi Pediatrik Kemik lii Transplantasyonu nitesinde 2004-2007 yllar arasnda HKHT u yaplan ve oral CsA kullanlan dnemde C0 ve C2 dzey monitorizasyonu yaplan 28 hastann verileri retrospektif olarak deerlendirilmitir. Sonu: C0, C2 dzeyi ve C/2 orannn jinekomasti, gingival hipertrofi, hipertrikozis ile ilikisi saptanmam, CsA dozunun akut GVHHda C0 dzeyine gre ayarland grlmtr. Serum kreatinin dzeyi ile CsA dzeyi arasnda pozitif iliki saptanrken, beklenilenin aksine CsA dzeyi ile serum K dzeyi arasnda negatif iliki dikkat ekmitir.
C0 (ng/ml) P 0,96 -0,026* 0,67 0,038* 0,4 C2 (ng/ml) P 0,285 0,000* 0,95 0,02* 0,35 C2/0 P 0,51 0,072 0,35 0,49 0,96
Na K re Kreatinin rik asit
n Akut GVHH Var Yok p Kronik GVHH Var Yok p VOH Var Yok p Mukozit Var Yok p Hipertrikozis Var Yok p Gingival hipertrofi Var Yok p Jinekomasti Var Yok p 4 24 11 17 20 8 13 15 3 25 5 23 8 20
% 28,5 71,5
C0(ng/ml) 195,358,3 136,450,06 0,013*
C2(ng/ml) 792,6230 623,9260,5 0,127 811,54263,5 641,8254,6 0,197 544,4161,6 687267,3 0,281 693267,4 653,9260,9 0,87 674,3246,5 612,4259,0 0,88 559,46232,7 745,0256,3 0,13 571,1248,6 688,9262,8 0,47
C2/0 4,30,8 5,01,2 0,115 42,80,5 5,01,2 0,267 5,30,9 4,81,2 0,393 4,71,3 4,91 0,9 5,10,9 4,91,1 0,71 4,61,4 5,01,0 0,29 4,82,0 4,81,0 0,69
Poster No: 0045 EVRE IV NROBLASTOMLU OLGULARDA OTOLOG HEMATOPOETK KK HCRE NAKL
17,8 82,2
195,558, 144,154,9 0,087
1 Emel nal, 1Nurdan Tayldz, 1Glsan Yavuz, 1Handan Dinaslan, 1Erol Ayyldz*, 1Aydan Ikincioullar, 1Mutlu Arat*, 1Osman Ilhan* 1Ankara niversitesi Tp Fakultesi ocuk Saglg Ve Hastalklar Abd, Hematoloji Bilim Dal Aferez nitesi*
10,7 89,3
103,419,8 159,358,4 0,081
46,5 53,5
162,959,4 144,957,6 0,42
71,5 28,5
144,358,8 141,144,9 0,6
39 61
133,443,3 166,163,0 0,16
14 86
137,028,3 156,061,7 0,79
Nral krest hcrelerinden kken alan ve tm ocukluk a malign hastalklarnn %8-10unu oluturan bir solid tmr olan nroblastomda tmr biyolojisi hakknda bilgilerimizin artmasna ve lokalize hastalkta youn ve kombine tedaviler ile baar salanmasna karn,zellikle 1 ya zeri ve ileri evre hastalarn prognozunda belirgin bir iyileme salanamamtr.Evre 4 hastalar konvansiyonel tedavi yntemleriyle uzun dnemde %10-15 sakalm oranlarna sahiptir.Olgularn %85inin E3 ve E4de tan ald gznne alnrsa nroblastomal hastalarn byk bir ksmnda bugnk intensif protokoller, kk hcre destei ve immunoterapi yaklamlarna ramen halen istenen baar elde edilememektedir. Pediatrik Kemik ilii Transplantasyon nitesinde 2003 Ocak-2008 ubat dneminde otolog periferik kk hcre nakli gerekletirdiimiz 12 olguyu bildirmek istiyoruz. Olgularn 6s erkek,6s kz olup yalar 16 ay-6 ya arasnda idi (median 3.5y). Olgular evre 4 olup
216
hepsinde srrenal lojda kitle varlnn yan sra kemik ilii ve kemik tutulumlar ayrca 2 olguda orbital metastaz, 1 olguda SSS metastaz vard. Tanda serumda NSE, ve ferritin dzeyleri, idrarda VMA dzeyleri yksek bulundu.MYC-N amplifikasyonu 3 hastann 2 sinde yksek kopya sayl idi. Trk Pediatrik Onkoloji Grubu Nroblastom tedavi protokoluna gre tedavi edilen hastalar dnml olarak A3 (Vinkristin 1.5 mg/m2 (1.ve 5.g), Ifosfamid 1.8g/m2 (1-5 g)+ mesna DTIC 250 mg/m2 15g, Adriamisin 20 mg/m2 (1-3 g ) ve A5 (Cisplatin 30mg/m2 1-5 gn, Siklofosfamid 300mg/m2 (1-5 g), VP-16 150mg/m2 (4.ve 5.g) kemoterapi bloklarn alan hastalar 2 blok tedaviden sonra deerlendirildi. Srrenal loj kitlelerine ynelik cerrahi giriimlerden sonra 2 hastaya primer blgeye ynelik radyoterapi uyguland, 1 hastaya ayrca kraniyospinal radyoterapi uyguland ve ardndan kemoterapi bloklar tamamland. Periferik CD34 mobilizasyonu iin Siklofosfamid 1.8-2.2g/m2 dozda verildi kemoterapi sonras 24. saatte balanan G-CSF ile mobilizasyon rejimi uyguland ortalama 7-10. gnde aferez yaplan hastalarda toplanan CD34 says 3.73x106/kg- 5.81x106/kg arasnda deimekte olup ortalama CD34 says 4.76x106/kg idi. Aferez says 2-4 arasnda deiim gsterdi.Aferez ileminden 4-6 hafta sonra kk hcre transplantasyonu uyguland.Rezidel hastal ve MYC-N amplifikasyonu olan 2 hastaya MIBG tedavisi uyguland Hazrlama rejimi olarak Carboplatin 300 mg/m2/g VP-16 200mg/m2/g, Melfelan 50mg/ m2/g (-7,-6,-5,-4 gnlerde) uyguland. gn aradan sonra 0.gn infzyon yapld.Antimikrobiyal profilaksi ve TPN destei salanan hastalarda nakil sonras ortalama +13de myeloid,+18de eritroid ve +23de trombosit engraftman gerekleti.Olgulara +90 gnde 160mg/m2/g dozda p.o 2 hafta 13-cis retinoik asit 6 kr 6 ay sreyle baland.Bir hasta posttranplant +100 gn gemedii iin deerlendirme d brakld,11 hastann 4nde biri 1.ayda 2 si +6.ayda, biri +4.senede nks etti.Yedi olgu 2057 aydr tam remisyondadr. Poster No: 0046 PEDATRK CROHN HASTALIINDA OTOLOG HEMATOPOETK KK HCRE NAKL (OKT)
1 Emel nal, 1Zarife Kulolu, 1Glsan Yavuz, 1Ceyda Tuna Krsalolu, 1Nuri Alaakr, 1Nurdan Tayldz, 1Erol Ayyldz*, 1Aydan Kansu, 1Osman Ilhan*, 1Nurten Girgin 1Ankara niversitesi Tp Fakltesi ocuk Sal Ve Hastalklar Anabilim Dal, Hematoloji Bilim Dal Aferez nitesi*
Onbe yanda kz hasta 2002 ylnda kanl, mukuslu dklama, kilo kayb yaknmasyla Anabilim Dalmz Pediatrik Gastroenteroloji bilim dal-
na bavurmu. Gelime gerilii,solukluk,omak parmak,anal fissr saptanm.Rektosigmoidoskopi ve kolonoskopide barsak mukozas Crohn hastal ile uyumlu olup biyopsi ile kesin tan konulan hastaya Sulfasalazin balanm, ancak cevap alnamam ve Meselamine geilmi. 5 ay meselamin kullanm. Buna da cevap vermeyip pediatrik Crohn hastal aktivite indeksi yksek bulununca Ocak 2003te Steroid balanm. Steroid ile hastalk aktivasyonu basklanm ve dozu 5 ayda azaltlarak kesilirken meselamin balanm, ancak steroid kesildikten 1 ay sonra tekrar alevlenme olmas nedeniyle steroid tekrar tedaviye eklenmi.Ocak 2004te ishalinin tekrar balamas sonras steroid baml olduu dnlerek 1 yl sreyle aylk 12 doz anti-TNF-alfa (infliximab) verilmi, meselamin kesilmi. Ancak 6 ay sreyle tek bana infliximab tedavisi ile hastalk kontrol altna alnamaynca Haziran 2004da steroid ve azotiyoprin tekrar balanm.Ocak 2007 tarihine kadar 10 mg/gn steroid ve azatiyoprin kullanan hastann aralkl olarak karn ars sulu mukuslu dklamas olmas nedeni ile yaplan kolonoskopide tm kolon mukozasnda ve terminal ileumda aktif Crohn hastal ile uyumlu grnm izlenmi.Hastaya yaplan karacier biyopsisi sonucu 2 adet solid granulom varl dikkat ekmi(Granlomatoz iltihap ve hepatoselluler reaktif deiiklikler).Hastada medikal tedavi ile yeterli yant alnamamas, Crohn hastalnda cerrahi tedavi baarsnn sonradan grlebilecek komplikasyonlara bal olarak snrl kalmas nedeniyle Nisan 2007 tarihinde OKT planland.Periferik kanda CD34 mobilizasyonu iin 2g/m2 siklofosfamid + rometaksan verildi 24 saat sonra 10mcg/kg/gn G-CSF baland. Aferezle 6,3x106/kg CD34(+) hcre topland. Hastaya EBMT otoimmun hastalklar protokoluna gre -10. gnde antimikrobiyal profilaksi baland.Hazrlama rejimi olarak Siklofosfamid 50mg/kg/g(-5,-4,-3,-2de ), Tavan ATG 12mg/kg/g (-4-3-2 de) ve ATG dozlaryla birlikte metilprednisolon 20mg/kg/g verildi. Son siklofosfamid dozundan 48 saat sonra 0.gnde 5,6x106/kg CD 34(+)hcre infuze edildi. Ayn gn G-CSF baland. Kan rnleri ve TPN desteiyle hasta izlendi.+9. gn myeloid egraftman, +10. gn eritroit engraftman +17 . gn trombosit engraftman geliti. Otolog kk hcre nakli komplikasyonsuz tamamland. Hastann semptomlar baskland, ekilli dklamaya balad, kilo art oldu ancak posttransplant 3.ayda ishalleri balad, Hastal aktivasyon gsterdi. Halen steroid ve FK506 tedavisi almakta olan bu olgu lkemizde OKT yaplan ilk pediatrik Crohn olgusu,literatrde 12 olguluk
217
bir erikin seride 11 olguda OKT sonras 6.-12. aylarda dzelme bildiriliyor.Uzun dnemde artm morbidite ve mortalitesi olan bu hastaln tedavisinde OKT etkinliinin gsterilebilmesi ve yararzarar deerlendirmesi iin randomize almalara gereksinim olduu grndeyiz.
Solid Tmrler
Poster No: 0047 YKSEK DOZ KEMOTERAP VE OTOLOG PERFERK KAN KK HCRE NAKL UYGULANANAN EVRE III MEME KANSERL HASTALARIN KEMK L VEYA AFEREZ RNLERNDE TMR HCRES SAPTANMASININ VE TEMZLENMESNN KLNK NEM 1Fikret Arpac, 1Mustafa
ztrk, 2Mkerrem Safal, 1Ahmet zet, 3Ali Uur Ural, 3Trker etin, 1eref Kmrc, 1Bekir ztrk, 1Selmin Ataergin, 1Okan Kuzhan 1Gata Tbbi Onkoloji Bd, 2Gata Patoloji Abd, 3Gata Hematoloji Bd
almann amac yksek doz kemoterapi (YDK) ve otolog periferik kan kk hcre nakli (OPKHN) uygulanan evre III meme kanserli hastalarn kemik ilii (K) veya aferez rnlerinde (A) tmr hcre (TH) kontaminasyonunun ve temizlenmesinin klinik nemini aratrmaktr. alma prospektif olarak 2 farkl kohortta 55 hasta zerinde yapld. lk gruba TH temizlenmesi uygulanmad (grup A; n:31), ikinci gruba immno-
manyetik yntemle (CliniMacs) CD34 pozitif seleksiyon uyguland (grup B; n:24). Btn hastalara 4 kr adjuvan CAF kemoterapisi verildikten sonra GCSF ile kk hcre mobilizasyonu yapld. Ardndan K ve Ade immnositokimyasal yntemle antisitokeratin monoklonal antikoru (AE1/AE3) kulanlarak TH kontaminasyonlar aratrld. Hastalara YDK olarak CNV (Siklofosfamit, Mitoksantron ve Etoposit) verildi. ki grup arasnda ya, tmr ap, pozitif lenf nodu says, menopozal durum, ER/PR ve ERBB2 reseptr pozitiflii asndan fark yoktu. K veya Ande TH pozitiflii; grup Ada %16.1 (n:6), grup Bde %12.5 (n:4) olarak saptand (p=0.76). Medyan takip sresi grup A iin 65.16 ay ve grup B iin 41.32 ayd. DFS, her iki grubun K veya Ande TH pozitiflii olan olgularnda, olmayanlara gre belirgin olarak daha dk bulundu (%21 ve %62, p= 0,02). Uzak metastaz oran grup Ada daha yksek bulundu (%51.6 ve %25 p= 0.04). ki grup arasnda DFS (%74 ve %44, p= 0.24) veya OS (%68 ve %54, p= 0.84) asndan fark yoktu. SONU: YDK ve OPKHT uygulanan evre III meme kanserli hastalarda K veya Ande sitokeratin pozitif THnin saptanmas daha ksa hastalksz sakalma sebep olabilir. THnin temizlemesi hastalksz ve toplam sakalm deitirmedii halde uzak metastaz geliimini azaltabilir ve daha uzun hastalksz sakalm salayabilir.
218

Ulusal Kemik İliği Transplantasyonu

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Ulusal Kemik İliği Transplantasyonu

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

5.

Ulusal Kemik lii Transplantasyonu ve Kk Hcre Tedavileri Kongresi

6 - 9 Mart 2008 - Belek, ANTALYA

Trk Hematoloji Dernei

TRK HEMATOLOJ DERNE YNETM KURULU

KONGRE BAKANI Muhit ZCAN

KONGRE SEKRETER Mutlu ARAT

Trk Hematoloji Dernei

Erikin ALL' de Allojeneik Transplant _______________________________________ 3

Hazrlk Rejimi: ndirgeyelim-ndirgemeyelim _______________________________ 9

Akraba D Nakiller: Bankaclkta Son Durum ______________________________ 13

Akraba D Nakiller: Tarama Sreci ve leyite Son Durum ___________________ 18

Hodgkin d Lenfomada Otolog Destekli Yksek Doz Tedavi:lkemizde Durum ___ 21

Otolog Kk Hcre Naklinde En yi Hazrlk Rejimi ____________________________ 24

Amiloidozda Yksek Doz Tedavi _________________________________________ 30

Allojeneik HKHTde Kan Bankas Destei, Zor Olgular ________________________ 36

Viral Hepatitli Alc ve Vericide Yaklam ___________________________________ 41

ocuklar ve Gen Erikin ALLsinde Allo HKHT ______________________________ 43

HKHT Srasnda Enfeksiyonlar nlemek ___________________________________ 48

HKHT Sonras Alama ve Gncel Zorluklar _________________________________ 49

ocukluk a Konjenital ve Edinsel Aplastik Anemilerde HKHT _______________ 54

ocukluk a Metabolik Hastalklarnda HKHT _____________________________ 60

HKHT likili Mikroanjiopati _____________________________________________ 69

Embriyonik Kk Hcreler _______________________________________________ 72

Mezenkimal Kk Hcrelerle Laboratuardan Klinie __________________________ 73

Steroide Direnli Akut GVHH ____________________________________________ 78

Sinzoidal Obstrksiyon Sendromu (SOS) _________________________________ 80

Engraftman Yetmezliinde Yaklam ______________________________________ 87

HKHT Sonras Pulmoner Komplikasyonlar _________________________________ 90

Kemoterapiye Bal Gonadal Hasar: Dourganlk Korunabilir mi? _______________ 99

Transplant nitelerinde Hastalarda ve alanlarda Psikolojik Problemler ve zm Yollar ______________________ 106

Trk Hematoloji Dernei

Pediatrik HKHT ______________________________________________________ 110

Akraba D Pediatrik Nakiller __________________________________________ 118

Akraba D Erikin Nakiller ____________________________________________ 120

Kordon Kan Transplant, Nereye Gidiyoruz? ______________________________ 127

Kk Hcre Nakilleri ve Geri demeler ____________________________________ 134

Ulusal Kk Hcre Verici Bankas Kurulmas ________________________________ 140

ASH 2007 Sonras zet ________________________________________________ 142

YABANCI KONUMACILAR Pediatric Transplantation ______________________________________________ 148

Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma ___________________________ 151

Umbilical cord cells as a source of cardiovascular tissue engineering __________ 152

Optimal donors ______________________________________________________ 153

Regimen Related Toxicity ______________________________________________ 156

Stem Cell Transplantation in Acute Leukemia ______________________________ 169

Stem Cell Transplantation in Lymphomas _________________________________ 173

Stem Cell Transplantation in Non-malignant diseases _______________________ 177

Bildiri zetleri _________________________________________________________ 183

5. Ulusal Kemik lii Transplantasyonu ve Kk Hcre Tedavileri Kongresi

5. Ulusal Kemik lii Transplantasyonu ve Kk Hcre Tedavileri Kongresi

5. Ulusal Kemik lii Transplantasyonu ve Kk Hcre Tedavileri Kongresi

5. Ulusal Kemik lii Transplantasyonu ve Kk Hcre Tedavileri Kongresi

5. Ulusal Kemik lii Transplantasyonu ve Kk Hcre Tedavileri Kongresi

5. Ulusal Kemik lii Transplantasyonu ve Kk Hcre Tedavileri Kongresi

Multiple Miyelomda Allojeneik Kk Hcre Transplantasyonu

06 - 09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA

5. ULUSAL KEMK L TRANSPLANTASYONU ve KK HCRE TEDAVLER KONGRES

Erikin ALL' de Allojeneik Transplant

yaam oranlarnn olmaktadr(5,6).

06 - 09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA

5. ULUSAL KEMK L TRANSPLANTASYONU ve KK HCRE TEDAVLER KONGRES

06 - 09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA

5. ULUSAL KEMK L TRANSPLANTASYONU ve KK HCRE TEDAVLER KONGRES