You are on page 1of 46

Trk ocuk Hematoloji Dergisi

Yayn Kurulu/Editorial Board Editr mer Deveciolu Editr Yardmclar Tiraje Celkan Duygu Ukan etinkaya Kaan Kavakl Trkan Patrolu Sekreter nal Ulusoy TPHD YNETM KURULU Bakan: A. Sabri Kemahl II. Bakan: M. Akif Yeilipek G. Sekreter: Glyz ztrk Sayman: Z. Yldz Yldrmak ye: Trkan Patrolu ye: Mualla etin ye: Mehmet Ertem Sabri Acar Leyla Aaolu Mehmet Nejat Akar Saadet Akarsu Recep Akda Serap Aksoylar Davut Albayrak Canan Uar Albayrak Sema Anak Ali Blent Antmen Yusuf Ziya Aral Gnl Aydoan Hilmi Apak Avni Atay Yeim Aydnok Gnl Aydoan Can Balkan Su Glsn Berrak Betl Biner zcan Br Duran Canatan Cengiz Canpolat Tiraje Celkan mran alkan Mualla etin Nazan etingl Duygu Ukun etinkaya Ayhan Dademir mer Deveciolu Feride Duru Erol Erduran Mehmet Ertem Tun Fgn Hseyin Glen Fatma Gmrk nsal Gnay Aytemiz Grgey Trkiz Grsel Glersu rken Sava Kansoy Mehmet Kantar Ceyda Karadeniz Zeynep Karaka Deniz Ylmaz Karapnar Kaan Kavakl Rejin Kebudi Sabri Kemahl Yurdanur Kln Tezer Kutluk Emin Krekci Ahmet Ko lker Koak Adalet Meral Lale Olcay Nur Olgun Ahmet Faik ner Hale ren Namk Yaar zbek Okan zcan Mehmet Akif zdemir nsal zgen Hatice Emel zyrek Glyz ztrk Figen Pekn Trkan Patrolu Aziz Polat Nazan Sarper Betl Sevinir Tansu Sipahi Murat Soker Lebriz Yksel Soycan lgen amaz Tlin Revide ayl Nurdan Tayldz Atilla Tanyeli A Murat Tuncer Bahattin Tun Hayri Bozkurt Toksoy Leyla Zmrt Uysal Emel nal Selma nal Ayegl nvar Canan Vergin Nevin Yalman In Yaprak Nee Yaral Nilgn Yar Glsan Yavuz dil Yenicesu Mehmet Akif Yeilipek nci Yldz Yldz Yldrmak

LETM ADRESLER EDTR Prof. Dr. MER DEVECOLU - Dergi editr .. .T.F. ocuk Sa. ve Hast. ABD. Pediatrik Hematoloji/ Onkoloji BD. 34390 ehremini/apa/stanbul Tel: (0212) 631 29 44 Fax: (0212) 631 29 44 E-Posta: odeveci@istanbul.edu.tr TPHD OFS Trkoca Cad. stanbul Tabip Odas Binas No: 17/6 PK 34134 Caalolu/Eminn/stanbul Tel: (0212) 519 64 19 Fax: (0212) 519 64 20 E-Posta: Tphdofis@yahoo.com Web Adres: www.Tphd.org.tr

Sahibi Trk Pediatrik Hematoloji Dernei Turkish Pediatric Hematology Society 3 ayda bir yaynlanr.
Ynetim Yeri: LOGOS YAYINCILIK TC. A.. Yldz Posta Cad. Sinan Apt. No. 36 D. 66/67 34349 Gayrettepe-stanbul Tel: (0212) 288 05 41 - (0212) 288 50 22 Fax: (0212) 211 61 85 www.logos.com.tr logos@logos.com.tr
Yayn Tr: Yaygn Sreli Bask Yeri/Matbaa: LOGOS YAYINCILIK

YAZARLARA BLG
ocuk Hematoloji dergisi Trk Pediatrik Hematoloji Derneinin resmi yayn organdr. ocuk kan ve kanser hastalklar alanndaki aratrmalar, ilgin olgular ve davetli derlemeleri yaynlar. Derginin yayn dili Trke'dir. Yazlarn dergide yer alabilmesi iin daha nce baka bir dergide yaynlanmam olmas ve yaynlanmak zere gnderilmemi olmas gereklidir. Sunulan yaz yayn kurulu tarafndan belirlenen en az iki hakem tarafndan deerlendirilir. Son karar dergi yayn kurulunundur. Yayn kurulu hakem kurulu tarafndan yayn koullarna uygun bulunmayan yazlar yaynlamamak, dzeltmek zere yazarna geri vermek, biimce dzenlemek ve dzeltmek ya da ksaltmak yetkisindedir. Yayn kurulu bilimsel adan yeterli grlen bir yaznn yaynlanmasn etik nedenlerden dolay reddedebilir. Yaz kabul edildii takdirde btn bask haklar (copyright) dergiye gemi olur. nsan denekleri zerindeki almalar 1975 Helsinki Bildirgesinin 1983'de dzenlenmi ekline uygun olmal, her denekten bilgilendirilmi onay ve lokal Etik Kuruldan izin alnm olmaldr. Ayrca ocuklarla ilgili almalarda belirlenmi kesin etik standartlar olmadndan yazarlar Arch Dis Child 1978; 54: 441-2'de bildirilen politikay ve almalarn hukuki yn iin Arch Dis Child 1978; 53: 443-6 ve Lancet 1977; 2: 754-5'de yaynlanan kriterleri benimsemitir. Yazm koullar iin Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals bal altnda yaynlanan kurallar kabul edilmitir. Yazlarn Hazrlanmas Yazlar orijinali ve 2 fotokopi olmak zere 3 nsha eklinde gnderilmelidir. Beraberinde tm yaz ve ekilleri ieren bir disket de bulunmaldr. Disket ieriinin yazs Times New Roman karakteriyle ve 10 punto byklyle yazlmaldr. Dzeltme istenen yazlarda, yaznn dzeltilmi halini ieren bir disket de tekrar ayrca gnderilmelidir. Derlemeler en fazla 10, aratrmalar ise 7 sayfa olmal, olgu bildirileri ise 5 sayfay gememelidir. Yazlar bir bavuru mektubu ile gnderilmeli ve bu mektubun sonunda tm yazarlarn imzas bulunmaldr. Yazlarn sorumluluu yazarlara aittir. Yazlar standart dosya kadna daktilo veya bilgisayar ile, sayfann sadece bir yzne olacak ekilde, iki aralkl olarak yazlmal, sayfann her iki kenarnda yaklak er santim boluk braklmaldr. Yazlar, balk sayfasndan balamak zere ve sa alt kede olacak ekilde numaralandrlmaldr. Yazlarda bulunmas gereken ksmlar unlardr: A) Aratrmalar iin: 1-Balk sayfas, 2-Trke zet, 3-ngilizce zet, 4-Giri, 5-Gere ve Yntem, 6-Bulgular, 7-Tartma, 8-Kaynaklar, 9-Tablolar, 10-ekil ve Fotoraflar B) Olgu bildirileri iin: 1-Balk sayfas, 2-Trke zet, 3-ngilizce zet, 4-Giri, 5-Olgu bildirisi, 6-Tartma, 7-Kaynaklar, 8-Tablolar, 9-ekil ve Fotoraflar. Balk sayfas: almann ad Trke ve ngilizce, byk harflerle olacak ekilde alt alta yazlmaldr. Yazarlarn ak ad (kk harf)-soyad (byk harf), nvanlar, altklar ku-

rum ve almann yapld kurum belirtilmelidir. Yaz ile ilgili bilgi (kongrede sunulmu olmas, herhangi bir kurum destei, ald dl vb) varsa belirtilmelidir. Yazlacak yazarn posta adresi ile telefon, faks ve e-posta adresleri yazlmaldr. zet: Balk sayfasndan sonra, ayr bir sayfada aratrma ve derlemeler iin en fazla 250 kelimeyi, olgu bildirileri iin 100 kelimeyi amayan bir zet bulunmal; zetin ama, gere-yntem, bulgular ve karmlar alt balklar olmaldr. Trke zetin altnda ayn dzendeki ngilizce zet yer almaldr. ngilizce zette aim, methods, results, conclusion alt balklar olmaldr. Her yazda zetlerin hemen altnda Trke ve ngilizce 3-10 kelime arasnda anahtar kelime verilmeli, anahtar kelimeler Index Medicus'un konu balklarna uygun olmal ve ilk harflerine uygun alfabetik sralanmaldr. Ana Metin: Giri, gere ve yntem, bulgular ve tartma blmlerinden oluur. Varsa teekkr yazs, kaynaklardan nce konulmaldr. Olgu sunumlar: 100 kelimeyi amayan bir Trke ve ngilizce zetten sonra, en az 3 kelimelik bir anahtar kelimeler ksm iermelidir. Ana metin, olgu/ olgular, tartma, kaynaklar blmlerinden olumaldr. ekil ve Fotoraflar: Siyah-beyaz ve parlak kada baslm olmal ve ayr bir zarf iinde herhangi bir kada yaptrlmadan gnderilmelidir. Grafikler ve teknik resimler ini mrekkebi ile aydnger kadna veya beyaz kada izilmeli, ya da bilgisayarda yaplmaldr. ekil ve fotoraflar da nsha eklinde gnderilmelidir. Her eklin arkasna eklin yn, numaras ve ilk yazarn ismi kurun kalemle yazlmaldr. ekillerin alt yazlar ayr bir kada, ekil numaras bildirilerek yazlmal ve ekil numaralar metin iinde mutlaka belirtilmelidir. Mikroskopik resimlerde bytlme oran ve boyama teknii aklanmaldr. Tablolar: Ayr bir kada ift aralkl olarak yazlmal, tablo iinde enine ve boyuna blme izgileri kullanlmamaldr. Her tablonun zerine numara (romen rakkam ile) ve balk yazlmaldr. Tablo numaralar metin iinde mutlaka kullanlmaldr. Kaynaklarn yazl: Kaynaklar yazda gei srasna gre numaralandrlmal ve numaralar parantez iinde olarak, cmle sonunda veya cmle iinde aratrc ismi varsa bu isimden hemen sonra yazlmaldr. Dergi isimleri Index Medicus'a uygun olarak ksaltlmaldr. Yazar isimleri alty geiyorsa, ilk isim yazlmal ve sonunda Trke kaynaklarda "ve ark.", yabanc dildeki kaynaklarda "et al" kelimeleri eklenmelidir. rnek: Pizzo PA, Rubin M, Freifeld A, Walsh TJ. Child with cancer and infection. II. Nonbacterial infections. J Pediatr 1991; 119: 845-57. Yazar verilmemise kaynak aadaki gibi yazlmaldr. rnek: Coffee drinking and cancer of the pancreas (editorial). BMJ 1981; 283: 628.

Kaynak kitap ise aadaki ekilde yazlmaldr. rnek: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP. Pediatic Hematology 3rd ed. Massachusetts: Blackwell, 2006: 13-25. Kaynak kitap iinde blme ait ise aadaki ekilde yazlmaldr. rnek: Shahlaee AH, Arceci RJ. Histiocytic disorders In: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP (eds). Pediatic Hematology third ed. Massachusetts:Blackwell , 2006: 340-60. Ksaltmalar Balk ve zette ksaltma kullanlmamaldr. Metin iinde ksaltma ilk kez kullanldnda nne kelime veya kelimeler grubunun tm ak olarak yazlm bulunmaldr. Yazma adresi: Prof. Dr. mer Deveciolu .. .T.F. ocuk Sa. ve Hast. ABD. Pediatrik Hematoloji/Onkoloji BD. 34390 ehremini/apa/stanbul Tel: (0212) 631 29 44 Fax: (0212) 631 29 44 E-Posta: odeveci@istanbul.edu.tr

Yazarlar iin"Kontrol Listesi": 1) Tm yazarlarn imzalad bavuru mektubu 2) Yaznn 3 kopyas (balk sayfasndan itibaren numaralandrlmaldr) * Balk sayfas (almann Trke ve ngilizce ad, yazarlarn ak ad, nvanlar, altklar kurum ve almann yapld kurum, yazlacak yazarn posta adresi, telefon ve faks numaras, e-mail adresi) * Trke ve ngilizce zet (anahtar kelimeleri ile birlikte) * Giri * Gere ve Yntemler * Bulgular * Tartma * Kaynaklar * Tablolar * ekil ve fotoraflar 3) Yazy ekil ve tablolar ile birlikte ieren bir disket (disket zerinde almann ad ve ilk yazarn ad bulunmaldr).

Trk ocuk Hematoloji Dergisi


NDEKLER
Anormal Hemoglobinler Yurdanur KILIN ........................................................................................................................... 6

ocukluk a Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Gelien Maliniteler Sema ANAK, Deniz TUCU ............................................................................................................

20

ocukluk a Akut Lenfoblastik Lsemisinde Tedavinin Ge Yan Etkisi Olarak Tiroid Fonksiyonlarnn Deerlendirilmesi Serap KARAMAN, nci YILDIZ, Oya ERCAN, Murat BOLAYIRLI, Tiraje CELKAN, Hilmi APAK, Alp ZKAN, Aylin CANBOLAT AYHAN ............................................................................................ 28

ocukluk a Akut Lenfoblastik Lsemisinde Minimal Rezidel Hastaln Aratrlmas ve Relaps ile likisinin Gsterilmesi Serap KARAMAN ...........................................................................................................................

33

Hemoglobin G-Coushatta ile b (IVSI-110) veya S Bileik Heterozigot Riskli Fetus in Prenatal Genetik Danmanlk Haluk AKIN, Aslhan YILMAZ EKMEK, Asude ALPMAN DURMAZ, Burak DURMAZ, Hseyin ONAY, Yeim AYDINOK, Ferda ZKINAY ..........................................................................

40

Tannz nedir? Gl Nihal ZDEMR, Tiraje CELKAN ............................................................................................... 45

Trk Pediatrik Hematoloji Dergisi ayda bir (ylda 4 say) olarak yaynlanr. Bu dergide yaymlanan yazlarn telif haklar Logos Yaynclk Tic. A..ye ait olup, yayncnn yazl izni olmadan hibir ekilde tm veya herhangi bir blm kopya edilemez, herhangi bir dilde tamamen veya ksmen yaynlanamaz.

Bu dergi Acid Free (Alkali) kada baslmaktadr. / This journal is printed on Acid-Free paper

EDTRDEN
Merhaba, 2008 ylnn son saysnda yine beraberiz. Aclaryla, tatllaryla youn bir yl bitirmenin sevinci ve burukluu ierisindeyiz. Birok olay beraber yaadk ve en nemlisi Samsunda yaptmz ve katlmn ok gzel olduu kemik ilii sempozyumunu baaryla tamamladk. Bu toplanty dzenleyen ynetim kurulumuza ve 19 Mays niversitesi Hematoloji Bilim Dalna ok teekkr ederiz. Aralk 2008 saymz hazrlamakta ok zorlandk. Dergimizin gzel olmas ve hatta ksa srede Citation index e girebilmesi sizlerin bize gnderecei yazlarla ok ilikili. Bu konuda sizlere seslenmek istiyoruz. Yazlarnz en iyi dergilere gnderin. Ancak Trkiyenin verilerininde bir yerlerde yaynlanmas gerekiyor: zellikle ulusal almalara kaynak olabilecek yazlarn bizim dergimizde yayanlanmas hepimiz iin ve dergimiz iin ok nemli. Bu konuya gereken hassasiyeti gstereceinizi umut ediyoruz. Bu saymzda ilk yazmz Ankara Tptan Dr. Elif nal hazrlad.Kiiye zel farkllklar ve bunlarn neden olduu tedavi aksamalar yllardr ok aratrld. ok beeneceiniz bu konuyu gayet anlalr bir ekilde bizlere aktarmlar. Kendisine ve Mehmet Ertem Hocaya ok teekkr ediyoruz. kinci derleme yazmz ok iyi bildiiniz ve ok gncel bir konu olan MRD konusu. Bir ok kanserde ve zellikle lsemide hedefli tedaviler asndan son yllarda ok gndemde. Dr. Ebru Sarbeyolunun ve Almanyadaki hocas Gnter Henzenin ok emek verdii bu yazya olumlu eletirilerinizi ve katklarnz bekliyoruz. Akdeniz niversitesinden Sevilay ney ve ark.nn zgn bir alsmasn eritrosit hastalklar ve zellikle talassemiler ile ilgilenenlerin ok beeneciini tahmin ediyoruz. Bu almaya katklarndan dolay Akif Yeilipek hocaya ve Antalya ekibine ayrca teekkr ediyoruz. Sradaki alma stanbul Tp Fakltesi ocuk Hematoloji Onkoloji ekibinden. Merkezin Glanzmann hastal deneyimi denebilir. Arzunun ok emei var. Ayegln katklar ok faydal oldu ve gzel bir alma meydana geldi. Bu merkezimizin Glanzman konusunda tecrbeleri olduka fazla. Dier merkezlerin deneyimleri de ok nemli. Bu konuyla ilgili baka almalar da gelirse ok memnun olacaz. Dr Zafer alcolu ve ark.nn nadir faktr eksiklikleri almas hem ok sayda hasta iermesi hemde dalm zellii asndan ok deerli. zellikle faktr VII deneyimleri olduka fazla. lgiyle okuduk. Son olarak Harran niversitesi ocuk Hematoloji ekibi ilgin bir olgularn bizimle paylatlar. Fe eksiklii ve zellikle ar olan ve tekrarlyan her zaman bamza gelebilir. Dr Zeynep Canan zdemire emekleri iin teekkr ediyoruz. Bu say ile ikinci ylmz tamamlam oluyoruz. Gelecek yln ilk iki says kongre yazlarna ait olacak. imdiden bunun heyecann yaadnz biliyoruz: Hepinize mutlu, salkl ve baar dolu bir yl diliyoruz. Sevgiyle ve salkla kaln. Prof. Dr. mer Deveciolu

Anormal Hemoglobinler
Yurdanur KILIN * Anormal hemoglobinler veya hemoglobinopatiler kaltsal hastalklar olup, esas olarak hemoglobinin globin genlerini etkileyen mutasyonlardr. Yaklak 1000 hemoglobin mutasyonu sonu hemoglobinin yaps, ekspresyonu, globin genlerinin geliimsel dzenlenmesi deiir; genelde byk bir ksm klinik hastalk oluturmaz (1). ounluu genetik kodlamaya gre globin polipeptid zincirlerinde DNA veya mRNA kodonunda tek nkleotid baz deiimi ile oluur (Hb S, Hb C, HbD, HbE). Bazlarnda iki amino asit yer deiimi vardr (HbC-Harlem, HbS-Travis, Arlington Park). Bilinen hemoglobin variantlarnn ounluu alfadan ok beta zincir mutantlardr; delta ve gamma zincir mutantlar da tanmlanmtr. Baz hemoglobin variantlarnda, rnein anstabil hemoglobinlerin bazlarnda basit aminoasit yer deitirmesinden farkl olarak 1-5 amino asit delesyonlar sonucu oluabilirler (Hb Gun Hill, Hb Koriyama). Delesyon ve insersiyonlara ek olarak fzyon hemoglobinleri de oluabilir (HB Lepore, Hb Kenya) (1-3). Hemoglobinopatiler yapsal temellerine gre sonuta bir ksm hibir semptom olmakszn ve hibir klinik bulgu olmakszn seyrederken, bazen ar hemolitik anemi, siyanoz, polisitemi, sarlk, splenomegali ve retiklositozla seyredebilir. Klinik bulgu oluturan hemoglobinopatiler hem tansal olarak, hem de hastann prognozu ynnden nemlidirler. Anormal hemoglobinleri oksijene affinite artm ile birlikte olanlar, oksijene affinite azalmas ile birlikte olanlar, anormal znrle sahip hemoglobinler, anstabil hemoglobinler ve methemoglobinler olarak gruplandrlabilirler (2-3). Anormal hemoglobinler olu mekanizmasna gre Tablo 1de snflandrlmlardr. lkemizde anormal hemoglobinlerle ilgili birok toplum taramalar, klinik veya molekleralmalar yaplmtr (5-25). Anormal hemoglobinlerden ukurova Blgesi (Mersin, Adana, Hatay, Kahramanmara) ve lkemiz iin nemli olabilecek olanlar sklk srasna gre HbS, D, E ve lkemizde grlebilen baz nadir hemoglobinlerdir (26-31). ANSTABL HEMOGLOBNLER Hemoglobinin, ilgili globin zincirlerinde amino asit rezidlerinin oksidasyona duyarlk artm veya znrlnde azalma ile seyreden anstabil hemoglobinlerin klinik bulgular anormal hemoglobinin miktarna baldr. Hem alfa hem de beta globinlerini tutan bozukluklardr. 100den fazla anstabil hemoglobin mutant tanmlanmtr. Mutasyonlarn % 75 kadar beta zincirinde tanmlanmtr (1). Hemoglobin znrln azaltan mutasyonlar sonucu genelde hidrojen balar bozulur. Azalm znrle yol aan genel yollar sonuta HEMin globine balanmasn zayflatr. HEM grubu kayb olabilir (Hb Gunn Hill). Helikal segmentler arasnda prolin oluturan mutasyonlar heliksle etkileerek HEM grubu evresinde polipeptidlerin normal katlanmasn bozar. Bu grupta bir dier mutasyon grubu globin zincirlerinin tetramerik yapsn deitirir. Sadece salam hemoglobin tetramerleri yksek konsentrasyonlarda znmeden genel dolamdaki eritrositlerde kalrlar.
* ukurova niversitesi Tp Fakltesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dal, Prof. Dr.

Tablo 1. Anormal hemoglobin molekl oluturan mutasyonlar Rezid b6 b6 b121 b121 Mutasyon Glu Glu Glu Glu Val Lys Gln Lys Gln His Asn Asn azl Asn Thr Ser Tyr Tyr Gln Tyr Glu Tyr Adlandrma S C DLos Angeles, DPunjab O-Arab J-Capetown Suresnes Creteil Kempsey Titusville Kansas Beth srael MBoston, MOsaka M-Iwate St.Louis M-Saskatoon M-Milwaukee-1 M Hyde Park Torino Setif ST.Louis Philadelphia Hammersmith Zrich Santa Ana Sabine Gun Hill Kln

(4)

Molekler Patoloji Polimerizasyon Kristalizasyon Hb S/Dde polimer HB S/Ode polimerizasyon R halinde stabilleir T halinde Asn 126 yok T halinde balar zayflar T hali-birimler aras ba krlr R hali nitleraras balar deiir R hali nitleraras balar krk R hali nitleraras balar krk HEMe His yerine Tyr baldr Heme hem His ve yr baldr HEM paketini aar Tyr ba ferri-HEMi stabilletirir (-)yk feri-Hemi stabilize eder His-HEM bal bozuk HEM temas kaybolur Altbirim temas farkl HEM paketinde polar grup Dimer ba kayb presipitasyon HEM kayb HEM paketi ak Heliks bozulur Heliks bozulur F heliksi ksalr HEM temas deiir

Anormal znrlk

Artm oksijen affinitesi a92 Arg a141 Arg b89 Ser b99 Asp Oksijen affinitesi a94 a102 b102 a58 a87 b28 b63 b67 b92 a43 a94 b28 b35 b42 b63 b88 b91 b91-95 b98 Asp Asn Asn His His Leu His Val His

Methemogobinemi

Anstabilite Phe Val Asp Tyr Leu Gly Tyr Phe Phe Ser His Arg Leu Pro Leu Pro Delesyon Val met

Anstabil hemoglobin oluturan mutasyonlar hemoglobin presipitatlar olutururlar. En nemli yapsal bozukluk hem ve globin arasndaki normal balarn bozulmasdr. Sonuta zincirin parsiyel proteolizi sonucu hem serbest kalr, globin moleklnn dier blgelerine nonspesifik olarak balanr, presipite hemikromlar oluturur; sonuta a veya b globin zincirlerini, globin paralar ve hemi ieren presipitatlar Heinz cisimciklerini olutururlar. Heinz cisimcikleri eritrosit membran komponentleri ile etkileir, eritrosit ekil deitirme yeteneini azaltr, sonuta hemolitik anemi oluur(16,23). Anstabil hemoglobinlerin kaltm otozomal-dominanttr. Familyal hemolitik eilim bulunduunda pozitif aile yks tanya yardmcdr. Anstabil hemoglobinle birlikte klinik hemolitik sendrom Konjenital Heinz body hemolitik anemi olarak adlandrlr.Anemi, retiklositoz, hepatosplenomegali, sarlk, ayak lserleri ve erken devrede safra talar oluumu anstabil hemoglobin bozukluklarn akla getirmelidir. znrl azalan hemoglobinlerin ayn zamanda oksijene affiniteleri de deimitir. rnein Hb Klnde oksijene affiniteyle birlikte doku hipoksisi ve eritropoetin salm arttndan hemolizin iddetine gre bu hastalarda hematokrit beklenenden yksektir. Tersine Hb Hammersmithde oksijene affinite azaldndan oksijen salm artar ve hastann hematokritleri dk dzeylerdedir. 7

Anstabil hemoglobinopatilerde eritrosit ykm yollar (33) Anstabil hemoglobin Spontan denatrasyon evresel faktrler Oksidan ajanlar Kimyasal maddeler

HEM kayb

Methemoglobin (Anormal Hb Kompleksi)

ntraselller presipitat (Heinz body) Membrana balanma ve hasar

Hemoliz

Fagositoz (parsiyel veya tam)

Tan: Anstabil hemoglobin varl eritrosit ykm artmasyla kronik veya intermittan hemolitik anemi veya sarlk, beklenmeyen retiklositozla birlikte erken bilirubin talar oluumu veya aklanamayan safra yollar hastalklar varlnda phelenilir. Oksidan ajanlara bal hemolitik ataklar olabilir. Koyu idrar yks, geici sarlk veya ayak lserleri oluabilir. Laboratuvar tansnda normal hemoglobine gre daha kolay presipitat oluturan mutantn tanm yaplr. Kan yaymasnda hemoliz bulgular vardr veya olmayabilir, heinz body pozitiftir. Heinz cisimcikleri genelde dalakta temizlenir. Is denatrasyon testi ve izopranolol instabilite testleri ile tanya yardmc olunur. Hb elektroforezi mutlaka yaplmaldr, ancak birok hemoglobinde kritik ntral yke bal olarak anormal band oluturmayabilir (Hb Kln). Hb Genova ve Hb Terra Hautede olduu gibi hemoglobin okadar anstabildir ki stabil devrede bile elektroforetik band olarak yakalanamaz. Kullanlan tamponun pH, s, zamanlama ok nemlidir (36-37). zellikle eskimi, bekletilmi rneklerle yaplan almalarda yalanc pozitif sonular alnabilir. Bu durumda tan yalnzca izotop iaretleme veya globin gen almalar ile konur. Anstabil hemoglobinler, kliniin ou zaman kart eritrositer G-6-PD eksiklii, eritrosit membran defektlerinden ayrt edilmelidir. Tedavide hastalarn hemolizi balatc ajanlardan uzak tutulmas iin eitilmesi gerekir. Ar akut hemolitik ataklar srasnda transfzyon gerektirebilir. Anstabil hemoglobinlerin tedavisi genellikle destekleyici tedavi olarak uygulanr. Anemi ok seyrek olarak kan transfzyonu gerektirecek dzeylerde derin olabilir, oksidan ajanlardan saknlmaldr. Kronik hemolize bal olarak, hastalarda folat gereksinimi artar, profilaktik folat desteinden yarar grrler. Ar hemolizi olan olgularda splenektomi gerektirebilir. Splenektomi ilemi, bakteriyel sepsis riskinden korumak iin, ocuk 5 ya doldurana kadar geciktirilmeye allmal, mmkn deilse operasyon ncesi pnmokok asnn yaplmas nerilir (35). OKSJENE AFFNTES ARTMI HEMOGLOBNLER Hemoglobinle etkin oksijen datm hemoglobin-oksijen affinite erisinin sigmoid ekilde kalmasna baldr. Deoksijene formdan tam oksijene forma gei srasnda balang oksi8

jenasyon basamaklar glkle oluur. lk oksijen moleklnn hemoglobine balanmas daha sonra oksijen balanmaya kar duyarl arttrr ve erinin sigmoid ekli korunur. Deimi oksijen affiniteli mutant hemoglobinler a ve b zincirleri aras yzlerde veya hidrojen balarn veya hidrofobik etkileimleri tutan, hemle oksijenin etkileiminde rol alan tuz kprleri blgelerinde aminoasit yer deitirmeleri sonucu oluur. Bir dier mutasyon grubunda 2,3-Difosfo gliserat(2,3-DPG)a balanma blgesini deitirerek hemoglobine balandnda oksijene affiniteyi deitirirler. Oksijene affinitesi yksek olan hemoglobinler (Hb Kempsey) oksijene daha fazla balanrlar ve Hb-oksijen dissosiyasyon erisini saa kaydrrlar. Oksijen hemoglobine normalden daha kolay balanr ve dk PO2 dzeylerinde dokuda daha fazla oksijen kalr.Dokulara oksijen datm bundan dolay normal basn altnda olur, normalden daha az oksijen datlr. Normal hemoglobin dzeylerinde hafif doku hipoksisi oluur, eritropoetin artar, eritrosit yapm artar ve polisitemi ile sonulanr. Seyrek olarak hemotokrit deerlerinin % 60-% 65e kadar ykseldii grlebilir. Birok mutasyonlar oksijene affiniteyi arttrabilir. Bazlar HEM paketinde etkileimden sonra, dierleri Bohr etkisini bozarak veya tuz balanma blgelerini bozarak ve bazlar da HbAnn 2,3-DPGa balanmasn azaltarak etkilerler. Familyal aklanamayan eritrositoz durumlarnda yksek affiniteli hemoglobinler akla gelmelidir. Hemoglobinin fonksiyonel olarak llmesi tan anahtardr. Hemoglobinin P50 deerleri normalden dktr. Tedavi: Hafif eritrositozlu olgularda tedavi yaklam gerektirmez. Nadiren hematokrit % 55-% 60n zerindedir. Kan viskozitesi flebotomi yaplmasn gerektirecek yksek dzeylere ulaabilir. OKSJENE AFFNTES AZALMI HEMOGLOBNLER Hb Kansasda olduu gibi oksijene affinitesi azalm hemoglobin variantlar hemoglobinoksijen balanmasn azaltan veya yap btnln azaltan hemoglobinlerdir. ou dk affiniteli hemoglobinler normal akcierde tam satre olabilmek iin yeterli affiniteye sahiptirler. Dk kapiller P02de bu hemoglobinler dier dokulara normalden daha fazla oksijen datrlar, normal hemoglobinlerden daha fazla desatre olurlar. Oksijenin dokulara datm olduka etkin olduu iin normalden daha dk hematokritlerde oksijen gereksinimi karlanr ve hastada psdoanemi tablosu olabilir. Yine baz variantlarda kapiller ve venz dolamda desatre hemoglobin miktar 5 g/dlden fazla olaca iin bu variantlarla birlikte siyanoz grlr. Genel durumu gayet iyi olduu halde aklanamayan anemisi olan bireylerde, zellikle aile yks olanlarda oksijene affinitesi dk hemoglobin varl aratrlmaldr (2-4,35). Oksijene affinitesi dk hemoglobine sahip bireyler genellikle asemptomatiktirler, hibir tedavi gerektirmezler. Dk affiniteli hemoglobinlerin hem anemi hem de siyanoz yapabileceinden dolay gereksiz tetkiklerden kanmak ve hastay ikna etmek gerekir. METHEMOGLOBNEMLER Hb demirinin ferrz (Fe+2) durumdan ferrik (Fe+3) duruma oksitlenmesi sonucu methemoglobin oluur. Hemoglobinin normal oksijenasyonu demirden bir elektronun transferine neden olur; deoksijenasyonla elektron tekrar demire transfer olur, oksijen salnr. Eer elektron dn olmazsa metHb oluur. Normalde metHb total hemoglobinin % 3 kadarn veya daha 9

azn oluturur; bu ilem metHb rektaz enzimi ile baarlr. Methemoglobinemi oluturan mutasyonlar (M hemoglobinleri) HEM demirini ferik durumda stabilize eden mutasyonlardr. Klasik olarak HEM cebinde histidin tirozin ile yer deitirir, tirozinin hidroksil grubu demiri ferrik durumda stabilize eden kompleks oluturur. Okside olmu hemoglobin metHb redktaz sistemiyle indirgenmeye rezistandr. Methemoglobin oksijene maruz brakldnda krmzya dnemeyen kahverengimsi mavi renktedir. Bundan dolay methemoglobinemili hastalar siyanotik grnmdedir. Gerekten siyanotik bireylerin tersine PaO2 dzeyleri genelde normaldir. Normal oksijen satrasyonuyla birlikte siyanoz varlnda daima methemoglobinemiden phelenilmelidir. Herediter methemoglobinemi Methemoglobin redktaz eksiklii (Sitokrom B5 redktaz eksiklii)ne bal oluur ve enderdir. Sitokrom b5 redktaz eksiklii mutasyonlar 2 tiptir. Tip I metHb redktaz eksikliinde hastalar yalnzca siyanotiktir;tip II MetHb redktaz eksikliinde hastalar hem siyanotik hem de mental retardedir. Tip II mutasyonlar NADH veya FAD kritik balanma blgelerinde oluur, klinik daha ardr, bekenen yaam sresi ksadr, genel hipotoni vardr (33). Tip III metHb redktaz eksikliinde eritrositler, lkositler ve trombositler tutulur, ancak nrolojik bulgu yoktur. M hemoglobinlerinde olduu gibi, metHb redktaz eksiklii olanlarda psdosiyanoz vardr. Homozigotlarda bile metHb nadiren % 25i aar, bu dzeyde semptomlar yoktur. Hayat tehdit edici miktarlarda methemoglobinin biriktii tek durum edinsel methemoglobinemidir. Hemoglobinin direkt oksidayonuyla, oksijenle etkileerek, biyokimyasal transformasyonla akkiz methemoglobinemi oluabilir. MetHb total hemoglobinin % 30undan azsa siyanoz sadece kozmetik etkisiyle nemlidir. MetHb dzeyi % 30un zerine ktnda oksijen yetersizlik bulgular rnein halsizlik, ba dnmesi ve mental durum deiiklii oluabilir. MetHb total hemoglobinin % 50sini geerse uur kayb, koma, lm grlr. Aklanamayan siyanozu olan olgularda methemoglobinemi dnlmelidir. ntihar giriimi olan siyanozlu bir bireyde nitrit alm dnlebilir. Toksik metHb oluumuna yol aan balca ajanlar asetaminofen, asetanilid, anilin boyalar, lokal anestetikler (benzokain, lidokain, prilokain) dapson, flutamid, ifosfamid, metaklopramid, nitrik oksit, nitritler, amil nitrit, izobtl nitrit, sodyum nitrit, nitratlar (nitrobenzen ve nitrobenzoatlar, nitroetan, nitrofuranlar, nitrogliserin), parakuat, monolinuron, fenasetin, fenazopiridin, primakin, slfamethoksazol) tansal yaklamda dnlmelidir. Tansal olarak Methemoglobinemi Evelyn-Malloy yntemiyle llr (34). Spektrofotometrik MetHb tepe deeri 630- 631nm absorbansta alnr. Siyanid eklenmesiyle metHb tamamen siyan metHbe dnr. Halbuki Hb M varlnda absorbsiyon spektrumu anormaldir ve siyanid eklenmesinden etklenmez. MetHb dzeyleri % 1.5 gr getiinde klinik bulgulara neden olur, sulfhemoglobinin % 0.5 grdan yksek oluu klinik siyanoza neden olur (35). EMBED PowerPoint.Slide.8 Edinsel metHb durumlarnda ekzojen ajann ortamdan uzaklatrlmas gerekir. Hasta semptomatik ise spesifik tedaviyi gerektirir. Metilen mavisi 1-2 mg/kg dozda 5 dakikada verilmesi metHbin NADPHa baml yolda indirgenmesini salar. Yant hzldr, doz bir saat sonra tekrarlanabilir. Yine tedavide vitamin C de verilebilir (2).

10

Hemoglobin M bozukluklarnn zellikleri Hemoglobin HbM Boston Amina Asid Substitution a58(E7)His >> Tyr Oxygen Dissociation ve dier zellikler ok dk O2 afinitesi, hi hem-hem etkileimi yok, Bohr effect yok Artm O2 affinity, azalm heme-heme etkileimi, normal Bohr effect, hafif unstable Dk O2 afinitesi, gzard edilebilir heme etkileimi, normal Bohr effect Artm O2 afinitesi, azalm heme etkileimi, normal Bohr effect, hafif unstable Dk O2 afinitesi, azalm heme etkileimi, normal Bohr effect, hafif unstable Dk O2 afinitesi, artm Bohr effect, methemoglobinemi Hafif artm O2 afinitesi Klinik etki Methemoglobin yapm nedeni ile siyanoz

HbM Saskatoon

b63(E7)His >> Tyr

Methemoglobin yapm nedeni ile siyanoz hafif hemolitik anemi sulfonamidlerle artar

Hb Hb Hb Hb Hb Hb

M M M M M M

Iwate Kankakee Oldenburg Sendai Hyde Park Miiwaukee

Methemoglobin yapm nedeni ile siyanoz hafif hemolitik anemi

HbM Akita Hb M Milwaukee

b92(F8)His >> Tyr b7(Ell)Val >> Glu

Methemoglobin yapm nedeni ile siyanoz hafif hemolitik anemi Methemoglobin yapm nedeni ile siyanoz

Hb FM Osaka

a:63His->> Tyr

Doumda siyanoz

Hb FM Fort Ripiey

a92His->> Tyr

Doumda siyanoz

ANORMAL ZNRLKLE BRLKTE OLAN HEMOGLOBNLER ORAK HCRE ANEMS VE ORAKLAMA SENDROMLARI HbS normal HbAdan, b zincirinin 6. pozisyonundaki glutamik asit yerine valinin gemesi veya glutamik asiti kodlayan GAT nkleotid dizisinde AT (adenin ile timinin) yer deitirmesi sonu oluan ve elektroforetik mobilitesi HbAdan farkl bir hemoglobindir. HbSi homozigot veya heterozigot durumda tayan veya dier hemoglobinlerle kombine olarak tayan kiilerde grlen semptomlarn oluturduu tabloya oraklama sendromlar (sickling sendromlar) ad verilir. HbSi homozigot durumda tayan hastalar iin orak hcre anemisi (OHA) terimi kullanlr. Gei otozomal resesif Mendel Kanunlarna uyum gsterdiine gre hasta birey domas iin her iki ebeveynin de en azndan tayc olmalar gerekir. HbS tayclar hasta deildirler, tetkik veya taramalar srasnda tesadfen tannrlar (38-40). HbS Amerika Birleik Devletlerinde Afrika kkenli Amerikallarda % 8inde orak hcre taycl vardr. lkemizde yaplan deiik almalarda HbS skl % 0.5-% 30 arasnda deiir (41-42). Doumda beklenen orak hcre hastal (SCD) insidans 1:625 tir. lkemizde doum ncesi tan verilerine gre HbS daha ok Mersin, Adana, Antakya kuanda ana sorundur (43-49). Deoksi durumundaki indirgenmi HbS polimerize olur. Eritrositteki Hb konsentrasyonu 30 g/dLye ulatnda yar kat jel teekkl eder ve oraklama olay artar. HbS oran % 40 atnda taktoid cisimcikler lamellar yap oluturur. Oraklam hcrenin damar endotelyumuna yapmasnn artmas, perfzyonun snrlanmasna yol aar. HbSin sv ve kat fazlar arasndaki dengeyi drt deiken faktr tayin eder. Bunlar oksijen konsentrasyonu, HbS 11

konsentrasyonu, s ve HbSden baka hemoglobinlerin varldr. Bu parametreler deitiinde hastaln klinik iddeti ve gidiide deiir. Orak hcre anemisindeki patofizyolojik deiiklikler daha ok kan viskozitesinin artm ile ilgilidir. Kann viskozitesi, membrann rijiditesi, hemoglobinin polimerizasyonu ve hcre ii hemoglobin konsentrasyonlarnn artmas oraklamay arttrr. HbF hcredeki polimerizasyonu azaltarak etkiler. Hastaln gidii bir taraftan oraklama sonu vazooklzyon, doku iskemi ve infarktna ve organ disfonksiyonuna neden olurken; dier taraftan da aneminin sonucu sistemik deiikliklere bamldr (35,38,46). Orak hcre anemisinde bs geniyle balantl DNA polimorfizm almalar sonularna gre tropikal Afrikada bamsz mutasyonun grubu: 1. Benin-Santral Bat Afrika haplotipi (en yaygn haplotip), 2. Senegal-Bat Afrika Kys haplotipi, 3. Bantu-Santral Afrika Cumhuriyeti (CAR) haplotipi Benin tip ayn zamanda badan, Cezayir, Sicilya, Trkiye, Yunanistan, Yemen ve Gneybat Arabistanda bulunur. Karayibler ve Afrika kkenli Amerikan SCD hastalarnda kromozom almalarnda % 50-70i Benin, % 15-30u Bantu-CAR, % 5-15i Senegal tipindedir. Benin ve Senegal tipi hastalarda fetal hemoglobin (HbF) dzeyleri daha yksektir ve Bantu-CAR hastalarna kyasla daha az dens eritrositlere sahiptirler. Bantu-CAR haplotipi en ar klinie sahipken Senegal haplotipinde olanlar hastal daha hafif geirirler. lkemizde grlen Benin Tip-Haplotip 19dur. Hastalarn byk ounluu haplotip 19a sahiptir (50). Haplotiplerden sonra hipersensitif blgeler, daha sonra da hcre-endotel-sitokin konularnda yaplan birok almayla hastaln klinik iddetini kararlatran faktrler saptanmaya allmaktadr (50-54). Klinik Belirtileri: Orak hcre anemili bebeklerde tipik semptomlar ve bulgular ilk alt aydan sonra grlr. HbSS fenotipinin fetal ve erken postnatal devrede klinik olarak belirmemesi, oraklamay nleyen yeterli miktarda HbF varlna baldr. lk ayda anemi, 6. aydan sonra ilk kez splenomegali fark edilir. lk vazo-oklziv kriz olgularn yaklak yarsnda yaamn 6-12. aynda grlr; byk ounluunda 6 yatan evvel, ok aznda da yetikin yata klinik semptom verebilir (55-57). Hastalarda deimez klinik bulgular hemolize bal sarlk, splenomegali, anemiye sekonder hepatomegali ve kardiak frmler, kronik eritropoez bozukluuna bal maksiller hipertrofi, ileri yalarda inko eksikliine ve anemiye bal byme ve gelime gerilii, ksa boy, seksel geliim gerilii grlebilir. Hastaln klinik iddetini kararlatran faktrler incelendiinde 12 aylktan evvel daktilitis grlmesi, ortalama hemoglobin dzeyinin 2 yata 7 g/dLden dk oluu, 10 yatan evvel lkositoz (BK>13.700/l) varl hastaln klinik iddetinin ar geeceini belirtir. Hastalarda klinik gidi srasnda birok krizler grlebilir. Krizleri balatan faktr deoksihemoglobin miktarnn artmasna bal olarak mikrodolamda vazooklzyonun balamasdr (2,3,35,38,39). SCAda Krizler: Hastaln patogenezinde oraklama ve vazo-oklzyon kilit rol oynar. Vazo-oklzyon doku perfzyon bozukluuna, iskemiye, doku ve organ fonksiyon bozukluuna kadar giden deiikliklere yol aar. Kriz fark edildiinde en ksa srede hidrasyon ve oksijenasyonun salanmas ok nemlidir. Krizler vazo-oklziv kriz, el-ayak sendromu, abdominal tutulum, santral sinir sistemi krizleri (serebro-vaskler olay), pulmoner kriz, splenik sekestrasyon 12

krizleri,hepatik sekestrasyon krizi,hiperhemolitik kriz, aplastik kriz, megaloblastik krizler olarak adlandrlr. Vazo-oklziv krizler: Kk damarlarn intravaskler oraklama ile obstrksiyonu sz konusudur. Krizi balatan sklkla enfeksiyonlar, ate, dehidratasyon ve asidozdur. El-ayak sendromu: El-ayak sendromunda kk ocuklarda el ve ayaklarda kk kemikler tutulur. Tipik olarak el ve ayaklarn dorsal yzleri imitir, noneritematzdr ve olduka arldr. Rntgen deiiklikleri balangta yumuak dokuya aittir, kortikal incelme ve metakarplarda, metatarslarda ve falankslarda belirgin haraplanma semptomlar kriz kndan 2-3 hafta sonra belirir. Daktilit k anidir ve 1-2 haftada dzelir. Kemik ve Eklem Krizleri: ki- yatan sonra periartikler yaplarda ve byk kemiklerde kan akm yavalar, kemik ve eklem krizlerini oluturur. Kemik ilii sinuzoidleri oraklama iin ideal bir ortamdr. Eklem arlar romatizmal ate veya romatoid artriti taklit edebilir. Rntgen filminde kemik infarksiyon alanlar ve periostitis bulgular vardr. Ate yoktur. Genlerde epifizyal haraplanmayla femur bann kollaps grlebilir. Vertebra bymesi irregler olduundan simetrik olarak balk azna benzer ukurlamalar grlr. Uzun sren eritroid hiperplaziye bal olarak kafa kemiklerinde firalanma manzaras, frontal ve paryetal blgelerde belirginlik gze arpar. Byme ve gelime ocuklarda ilk 10 ylda yeterlidir. Bundan sonra byme ve gelimede gecikme gze arpar (58). Kemik ya geri kalabilir, menar ve vcutta tylenme gecikir. gonadal steroidlerin yapmndaki eksiklie bal olarak iskelet ve seksel olgunlamada gecikme vardr. Gonadal geliim geriliinde ayn zamanda inko eksiklii de etkendir (59). Erken yalardan itibaren inko desteinin verilmesiyle byme gerilii engellenebilir. Abdominal kriz: Karacier, dalak, karn lenf nodlarnda infarkt sonu ar dayanlmaz derecede iddetli olabilir. Peritoneal irritasyon olabilir. Abdominal krizler sklkla dk dereceli atele birliktedir. Arl krizlerin sresi genelde 3-4 gndr. Akut Gs sendromu: yatan evvel nadirdir. Gs duvarnda, karnn st blgesinde ve torasik spinal kolonda ar vardr. Akcierlerde konsolidasyon alanlar bilateraldir ve genelde bazal yerleimlidir. Yksek ate, takipne ve ksrk ge semptomdur. Fizik muayene bulgular daima akcierde rntgen deiikliklerini izler (37,39). Santral Sinir Sistemi Krizleri: Orak hcre anemili ocularda beyinde iskemi ve infarkt sonu nrolojik bulgularla hemiplejiler geliebilir. Bazlar kalc haraplanma olmakszn tamamen dzelirler (60-61). nfarksiyon oluan durumlarda kalc nrolojik defisitler oluabilir. Hasta transfzyonlarla hazrlanmadan, serebral anjiografik almalar yaplmamaldr (62). Santral sinir sistem krizlerinin tedavisinde acil ve youn hidrasyon, oksijen verilmesi, mmknse eritrositaferez veya kan deiimi yaplmaldr. ok geiren hastalarda bir yl veya daha fazla aralarla tekrarlanan transfzyonlarla vaskler anormalliklerde byk dzelme olur (35,63). Transkranyal Doppler (TCD) lm: TCD orak hcre anemili hasta ocuklarda beyin akmn saptamada non invaziv bir yntemdir. TCD 2 ya gibi kk ocuklarda tarama yntemi olarak kullanlabilir ve ylda bir kullanlmaldr. Eer sonular hazrlayc grupta ise (170-200 cm/sn) hasta iki ayda bir muayene edilmelidir. Anormal akm hzna sahip 13

hastalarda (>200 cm/sn) 2-8 haftada tekrar anormal hz olumadn gstermek iin TCD tekrarlanmaldr. Anormal TCD olan hastalarda kronik transfzyon rejimi inme riskini % 90dan fazla azaltr (38,64,65). Periyodik ultrasaund muayeneleri ve selektif transfzyon tedavileri ile stroku nlemede ilk adm baarlm saylr (Turgeon ML, 2005). Gnmzde hydrea tedavisi de stroke tedavisinde yerini korumaktadr (57,66-67). Orak hcre anemili ocuklar arasnda ensk lm nedenleri arasnda serebrovaskler olaylar % 12 sklkla drdnc sradadr (57). Kt sonulanan beyin akut infarkt ocukluk ya grubunda % 7 hastada oluur. Yaamn ilk 20 ylnda insidans % 0.7dir, en yksek hzlara 5-10 yalar arasnda ular (60). ukurova Blgesinde SCAl hastalarda stroke skl 320 hastada 25 yllk izlemde % 5 olarak bulunmutur (63). Stroke tek bana izole bir olay olabilecei gibi pnmoninin ilerlemesiyle, aplastik krizde, viral hastalklarda, arl krizde, akut gs sendromunda priapizm ve dehidratasyon sonucu da oluabilir (35,60-71). ORAK HCRE ANEMSnde Tansal Yaklam: 1) yk: Irk, aile yks, k ya, geliim. ykde kardelerde veya yakn akrabalarda benzer hastalk yks verilebilir. 2) Klinik muayane: Solukluk, sarlk, hepato ve/veya splenomegali, iskelet deformiteleri 3) Kan saym ve periferik yayma: Hb, MCV, MCH, retiklosit, kemik iliinde eritroid hiperplazi vardr. Periferik yayma yaplrken sodyum metabislfitle oraklama testi Hb elektroforezinden evvel erken devrede tanya yardmcdr. 4) Hemoglobin elektroforezi: HbS varl(asit ve alkali pHda elektroforez), HbA2 ve HbF tayini yaplr. Hemoglobin elektroforezinde HbSS rnei grlr, kompansatris HbS azalmasna paralel olarak bir miktar HbF art grlr. Kat elektroforezinde HbS ile ayn mobilitede olan dier hemoglobinlerden ayrt etmek iin asit pHda jel elektroforezi ile tan dorulanr. 5) Aile almas: Ailede heriki ebeveynin HbS taycs olmas orak hcre anemili hastann tannmasna yardm eder. Salt elektroforeze gre karar verilmemelidir, S/b talassemi ile karabilir. 6) Doum ncesi Tan: Gebe ve ei HbS taycs veya bir e HbS taycs, dier e talassemi veya dier hemoglobinlerin taycs ise doum ncesi tan uygulanr. lkemizde yurdumuzun zellikle ukurova Blgesi ve Antalya kuanda orak hcre sendromlar yaygndr (27-29,31,32,43,47,48).

Orak hcre anemisinde rutin klinik-laboratuvar takip Testler Kan saym PY, Retics % % HbF Renal fonk. (kreatinin, BUN idrar) Hepato-bilyer 12 ay (ALT, bilirubin, dier) Akcier fonk. 12 ay (Transktan O2) Ya 3 ay-24 ay >24 ay 6 ay-24 ay >24 ay 12 ay 12 ay 12 ay Sklk Her 3 ayda Her 6 ayda Her 6 ayda Ylda bir Ylda bir Ylda bir Her 6 ayda bir

14

ORAK HCRE ANEMSnde TEDAV: 1-Krizlerin saaltm, 2-Transfzyon tedavisi ve kan deiimi, 3-Kk hcre transplantasyonu. 1-KRZLERN SAALTIMI: Orak hcre anemisinde kriz varlnda hasta iin hayat kurtarc olan hidrasyon ve doku perfzyonuna yeterli oksijenasyondur. Kronik hemolitik anemi olduu iin folat ve inko verlmesi destekleyicidir. Hasta krizde geldiinde: Orak hcre anemisinde genelde hastalar hipostenriktir. Byk volmlerde sv gerektirebilirler, 70-100 ml/kg/24 saat sv verilmelidir (Adolesan yatan itibaren 4 lt/gn sv verilebilir). Abdominal problemi yoksa oral sv denenmelidir. Hayat zorlayc durum yoksa santral venz yaklamdan kanmaldr. Bel arsnda analjezi, gnlk sv veriliinin artrlmas, ateliyse profilaktik antibiyotik kullanlmaldr (35). 2-ORAK HCRE ANEMSNDE TRANSFZYON: -Hb konsentrasyonunda 5 g/dlye veya daha aa d varsa (kemik iliinde eritroid hipoplazi veya aplazi varsa, angina veya yksek debili yetmezlikte, akut hemorajide, akut santral sinir sistemi komplikasyonlarnda, hipoksi ile beraber akut gs sendromunda, sekestrasyon krizinde, genel anestezi ncesi operasyona hazrlamada, vazo-oklziv olaylar nlemede, dokulara oksijen geiini arttrmada, lkosit filtresi kullanarak transfzyon srasnda dolama lkosit geiini nlemek gerekir. ORAK HCRE ANEMSNDE KAN DEM: Serebrovaskler olaylarda, ya embolisinde, akut gs sendromunda, gz cerrahisinde, yantsz akut priapizmde, ayak lserlerinde, kontrast madde enjekte edlmezden evvel kan deiimine gidilebilir. -Eer hematokrit % 20den dkse 8 ml/kg transfzyon, daha sonra exchange, -Hasta kan volmnn 1.5-2 kat ile kan deiimi -Deiilecek kan volm= 70 x arlk, -Eer hematokrit >% 20 ise vene girilir ve 2-4-8 niteye kadar kan deitirilir. Orak hcre anemisinde hcre filtrasyon-ayrma sistemleri olan merkezlerde eritrositaferez uygulamas olarak yaplr. Fetal hemoglobini Uyarc Ajanlar (rnein hidroksire): Bu ajanlar daha ileri inmeyi nler. Oraklam eritrositlerin yzeyinde adheziv reseptrleri azaltr (66,67). Arjinin azdan verildiinde solunan-da verilen havadaki ve plazma nitrik oksit dzeylerini arttrr. Nitrik oksit (NO): Bu ajan gl bir vazodilatrdr. Akut gs sendromlu SCD hastalarnda solunmu NO oksijenasyonda dramatik dzelme salar. Trombosit aktivasyonunu, agregasyonunu, sekresyonunu ve oraklam eritrositlerin endotele yapmasn inhibe eder; HbS polimerizasyonunu azaltr. Antikoaglanlar: Minidoz heparin (s.c.) hastanede kal sresini ksaltr. Dk dozda Kumadin trombin jenerasyonunu azaltr. Dk molekler arlkl heparin (LMWH) faktr VIIa ve FXaya kar spesifik aktivitesi vardr. Antitrombosit ajanlar: 1. Asetil salisilik asitin (ASA) ar krizlerinde hibir spesifik etkisi yoktur. ASA ile birlikte dipiridamol lml fayda salar (72).

15

ORAK HCRE ANEMSNDE ARILI KRZDE ANALJEZ Endikasyon Yetikin Hafif Parasetamol Aspirin CO-Proksamol Naproksen buprofen Oxycodone Methadone Meperidine Meperidine Morfin 1 g/4 saat 600 mg/4 saat 1-2 tablet/4 saat 1-2 tablet/4 saat 1200-2400 mg/gn Maksimum doz 1-2 tablet/doz 0.15 mg/kg/doz 1.5 mg/kg/doz (maksimum 100 mg) 1.5 mg/kg/doz 0.15 mg/kg/doz (maksimum 10 mg) la ocuk 5Y-12Y 1-5Y 250 mg/4 saat

<1Y 60 mg/4 saat

120 mg/4 saat

20 mg/kg Verili yolu po po po i.m. s.c. Doz aralar 4 saatte 4 saatte 4 saatte 3 saatte 3 saatte

Orta

Ar

Opiatlar bulant, kabzlk, idrar retansiyonu ve solunum depresyonu yapabilirler. Morfin bronkokonstrksiyon ve kantya yol aabilir. Orak Hcre Anemili Hastann Takibi Ebeveyn eitimi: Fizik deerlendirme ve deiikliklerin yorumu, karn bulgular, vazooklziv krizlerin nlenmesi, ar tedavisi, profilaktik antibiyotik kullanm. Ate: Superpoze enfeksiyon, penisilin tedavisi ve pnmokok alar. Ate varlnda CBC, retiklosit, kan kltr, akcier filmi. Atele birlikte enfeksiyon varsa komplikasyonlar da dnlmeli: Splenik sekestrasyon, Eritroid aplazi, Akut gs sendromu. Sk vizitler: lk 2-4 yata her 2-3 ayda, 3y.dan sonra 6 ayda bir vizit yaplmal, immnizasyon program uygulanmaldr. mmnizasyon: Hepatitis B, kzamk, kabakulak, rubella alar yaplmal. Pnmokokal konjugat a: PCV7 (PREVENAR) 7 valent. Pnmokokal bakteremilerin % 87sini ve menenjitlerin % 83n nler. 5 Yaa kadar ocuklar bu a ile alanmaldr. 23 valent Pnmokokal polisakkarid a: Konjugat aya ek olarak ve byk ocuklarda kullanlabilir. Penisilin profilaksisi. Orak Hcre Anemisi ve Oraklama Sendromlarnn nlenmesi: 1. Hasta ve ailelerinin eitilmesi ve bilinlendirilmesi, prenatal tan kontrol, 2. Okullarda eitim kitaplarnda veya yayn aralaryla konunun neminin anlatlmas, dourgan yata herkesin kendi Hb rneini bilmesi, 3. ki taycnn evlendii durumda prenatal tan olanaklarnn kullanlmas, 4. Doum ncesi tan ve hasta ocuk tan tedavi hizmetlerinin devlet gvencesinde srdrlmesi, 5. Toplumun eitimi ve bilinlendirilmesi gerekir.

16

KAYNAKLAR
1. Carver MFH, Kutlar A. International hemoglobin Information Center Variants list. Hemoglobin 1995; 19:37. 2. Benz JE:Hemoglobin variants associated with hemolytic anemia, altered oxygen affinity, and methemoglobinemias. In Hematology: Basic Principles anf Practice, Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, silberstein LE, and McGlave P, eds, 4th ed, Elsevier, Churchill Livingston, 2005, ch 38, pp 645-52. 3. Bunn FH. Human hemoglobins:normal and abnormal. In Nathan and Oskis Hematology of Infancy and Childhood, Nathan DG, and Orkin SH(editors), 5th ed, WB Saunders Company, Philadelphia, 1998, ch 19, pp 729810. 4. Dickerson Re, Gwis I. Hemoglobin structure, function, evolution, and pathology, Menlo Park, CA, Benjamin Cummings, 1983. 5. Altay , Altnz N, Wison JB, Bolch KC, and Huisman THJ. Hemoglobin Hacettepe (J Antakya) ora2b2126(H5)GlnGlu . Biochim Biophys Acta 1976: 434:1-3. 6. Altay , Yetgin S, zsoylu , and Kutsal A. Hemoglobin S and other hemog- lobinopathies in Eti-Trks. Hum Hered 1978; 28:56-61. 7. Kln Y, Grgey A, Kmi M, et al. Hemoglobin O-Padova or a 30(B11)Glu-Lys b observed in members of a Turkish family. Hemoglobin 1985; 9:621-25. 8. Arcasoy A, Turhanolu I, Gzdaolu S, Our G. First observation of Hb J-Iran [B77(EF1)His-Asp] in Turkey. Hemoglobin 1986; 10:209-13. 9. Bircan I, Gven AG, Yein O, et al. HbN-Baltimore a2b2 95(FG2)Lys-Glu and Hb J Iran[B77(EF1)His-Asp] observed in a Turkish family from Antalya. Hemoglobin 1990; 14:453-57. 10. Yenice S, Kemahl S, Bilenolu O, et al. Two rare hemoglobin variants in the Turkish population(HbG Coushatta [B22(B4)Glu-Ala] and HbJ Iran [B77(EF1) His-Asp]. Turkish J Haematol 2000; 17:27-8. 11. Atalay E, Koyuncu H, Turgut B, et al. High incidence of HbD Los Angeles (B121[GH4)Glu-Gln] 12. Cin , Akar N, avdar AO, et al. Hb Summer Hill b52(D3)Asp-His. Hemoglobin 1983; 7:467. 13. Dinol G, Aksoy M, Dinol K, Kutlar A, Wilson JB, and Huisman THJ. Hb Hamadan [b56(D7)Gly-Arg]. Hemoglobin 1984; 8:423. 14. Akar E, zdemir S, Timur IH, Akar N. First observation of homozygous Hb Hamadan [B56(D7)Gly-Arg)] and beta thalassemia(-29 G>A)-Hb Hamadan combination in a Turkish family. Am J Hematol 2003; 74:280-82. 15. Altay , Grgey A, Wilson JB, Hu H, Webber BB, Kutlar F, Huisman THJ. Hb Bakent A128(H6)Ala-Thr. Hemoglobin 1988; 12:87. 16. rk MA, Dimovski AJ, Baysal E, Gu L_H, Kutlar F, Molchanova TP, Webber BB, Altay , Grgey A, and Huisman THJ. Hb Adana or a259(E8)Glu-Asp 2b2. A severely unstable a1-Globin variant, observed in combination with the (a)20.5Kb a-thal-1 deletion in two Turkish patients. Am J Hematol 1993; 44:270. 17. Dinol G, Dinol K, and Erdem S. Hb G-Coushatta b22(B4)Glu-Ala. 1989; 13:75. 18. Kutlar A, Kutlar F, Aksoy M, et al. Hb Knosssos b27(B9)Ala-Ser. Hemoglobin 1989; 13:7. 19. Kutlar A, Kutlar F, Aksoy M, et al. Hb City of Hope b69(E13)Gly-Ser. Hemoglobin 1989; 13:7. 20. Dinol G, Dinol K, Erdem S, et al. Hb apa a94(G1)Asp-Gly. Hemoglobin 1994; 18:57. 21. Giordano PC, Fodde R, Amons R, Ploem JE, and Bernini LF. Hb J-Anatolia a61(E10)Lys-Thr. Hemoglobin 1990; 14:119. 22. Yaln A, Avcu F, Beyan C, Grgey A, Ural AU. Hb J-Meerut a116(GH4)Glu-Gln Hemoglobin 1994; 18:433. 23. Grgey A, Altay , Gu-LH, et al. Hb Hakkari or a2b231(B13)Leu-Arg, a severely unstable hemoglobin variant associated with numerous intra erythro-blastic inclusions and erythroid hyperplasia of the bone marrow. Hemoglobin 1995; 19:165. 24. Dinol G, Elam D, Kutlar A, Kutlar F. Hb Setif[a94(G1)Asp-Tyr(a2)] detected in a Turkish family. Hemoglobin 2003; 27:249-52. 25. Dinol G, Gven S, Elam D, Kutlar A. Hb J-Meerut[a120(H3)Ala-Glu(a1)] in a Turkish family. Int J Med Sci 2006; 3:26-7. 26. Arcasoy A, avdar A, Cin , et al. Trkiyede talassemia ve anormal hemoglobin insidans. TBTAK Pediatrik Onkoloji ve Hematoloji nitesi almalarndan, Ankara, Nuray matbaas, 1978. 27. Kln Y, Kmi M, Grgey A, Altay . The survey of alpha-thalassemia, Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and the frequency of HbS in cord bloods of the newborns in Adana Province. DOA TU J Medical Sciences 1985; 10:162-67. 28. Kln Y, Akmanlar N, Kmi M, et al. The incidence of hemoglobinopathies and thalassemias in the cord blood in Adana Province. Med Bull stanbul Medical Faculty 1993; 26:43-6. 29. Kln Y. The prevalance of hemoglobinopathies and thalassemia in Tarsus. Pediatrik Hematoloji Yandal Uzmanlk Tezi, Adana, 1994. 30. Altay , Grgey A. Distribution of hemoglobinopathies in Turkey. Turkish J Pediatr 1986; 28:219-29. 31. Kln Y. The survey of hemoglobinopathies, thalassemia and Glucose-6-phosphate dehydrogenase enzyme activity in children in primary and secondary schools in Osmaniye central and aborigine areas. Tarih iinde btn ynleriyle Osmaniye, I.Sempozyum Kitab, 1993. 32. Bircan I, ili S, Gven A, et al. Hemoglobinopathies in the district of Antalya, Turkey. Pediatr Hematol Oncol 1993; 10:289-91. 33. Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC(eds). Cecil Textbook of Medicine, WB Saunders, Philadelphia, 1992. 34. Evelyn K, and Malloy H. Microdetermination of oxyhemoglobin, methemoglobin and sulfhemoglobin in a single sample of blood. J Blood Chem 1938; 126:655.

17

35. Nathan DG, Orkin SH. Nathan and Oskis Hematology of Infancy and Childhood, Miller DR, Baehner RL (eds), fifth ed, WB Saunders Company, Phladelphia, 1998, 762-810. 36. Schmidt RM. Abnormal hemoglobin detection by cellulose acetate electrophoresis: H8-T, villanova, Penn, 1980, National Committee for Clinical Laboratory Standards. 37. Schmidt RM, Huisman THJ, Lehman H, editors. Standardization of laboratory reagents and methods for the detection of hemoglobinopathies. Porceedings of the International Conference on Standardization of Diagnostic Materials, Center for Disease Control and World Health Organization 1973, pp 131-59. 38. Lanzkowsky P. Hemolytic anemia. InManuel of Pediatric Hematology and Oncology, 4th ed, Elsevier Academic Press, 2005, pp 136-81. 39. Turgeon ML. The hemoglobinopathies, In Clinical hematology:theory and procedures, fourth ed, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Chapter 13, 2005, pp 171-90. 40. Brewer GG, yengar V, and Prasad A. Clinical aspects of hemoglobinopathies, in Bick RL, editor: Haematology: Clinical and laboratory practice, first ed, St Louis, 1993, CW Mosby Company, Vol 1, 307-13. 41. zsoylu , and ahinolu M. Hemoglobinopathy survey in an Eti-Trk village. Hum Hered 1975; 25:50-9. 42. Kln Y. ukurova Blgesinde ilkretim a ocuklarda hemoglobinopati skl. Pediatrik Hematoloji Yandal Uzmanlk Tezi, Adana, 1993. 43. Grgey A, Mesci L, Beksa S, nderolu L, Altay . Prenatal diagnosis of hemoglobinopathies. DOA Trk J Med Sci 1991; 15:419-25. 44. Szmen M, Uysal Z, Yeil N, Akar N, Arcasoy A. Screening of abnormal hemoglobins and high HbA2bthalassemia in the province of Denizli. Ankara Tp Mecmuas 1990; 43:959-64. 45. Yreir GT, Aksungur P, Burgut R, Solakolu A, Atalay E, Aksoy M. A survey of high HbA2 beta thalassemia, hemoglobin variants, G-6-PD deficiency and iron deficiency anemia in Karata, ukurova, Southern Turkey. DOA TU J Medical Sciences 1989; 13:203-210. 46. Bircan I, ili S, Gven A, ali , Yegin O, Ertu H, Gven AG, Akar N. Hemoglobinopathies in the district of Antalya, Turkey. Pediatr Hematol Oncol 1993; 10:289-291. 47. Attila G, Yaln S, Tuli A, Yaln E, Aksoy K. Prenatal diagnosis of sickle cell anemia in twin pregnancies and identification by VNTRs. Clin Chim Acta 2004; (350):137-142. 48. Kln Y. Hemoglobinopatilerde prenatal tan. Trkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2007; 3:11-16. 49. zba S. Hemoglobinopathy Control programme. Dept.of Child Health and Family Planning, Ministry of Health, IVth International Thalassemia Summerschool Book, 2006, 49-52. 50. Alouch JR, Kln Y, Aksoy M, Yreir GT, Bakiolu I, Kutlar A, Kutlar F, Huisman THJ. Sickle cell anemia among Eti-Trks: hematolo-gical, clinical and genetic observations. Brit J Haematol 1986; 64:45-49. 51. Bailey J, Morris JS, Thomas P, Serjeant GR. HbF and early manifestatiations of homozygous sickle cell disease. Arch Dis Child 1992; 67:517-20. 52. Saunthararajah Y, Hillery CA, Lavelle D, et al. Effects of 5-az-2-deoxycytidine on fetal Hb levels, red cell adhesion, and hematopoietic differentiation in patients with sickle cell disease. Blood 2003; 102:3865-70. 53. Gonzales-Redondo JM, Kutlar F, Kutlar A, Stoming TA, Pablos JMa, Kln Y, Huisman THJ. HbS (C) +thalassemia:different mutations are associated with different levels of normal HbA. Brit J Haematol 1988; 70:85-9. 54. Felice A, Kutlar A, Kmi M, Altay , Grgey A, Kln Y. Sickle cell trait in association with HBH. A new patient from Mediterranean region. Blood 1986; 68:5. 55. Serjeant GR. Sickle Cell Disease, first ed, Oxford University Press, New York, 56-Serjeant GR. Natural history and determinants of clinical severity of sickle cell disease. Curr Opin Hematol 1995; 2:103-10 57. Turgeon ML. The hemoglobinopathies, In Clinical hematology:theory and procedures, fourth ed, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Chapter 13, 2005, pp 171-90. 58. Evliyaolu N, Kln Y, Sargn . Thyroid functions in mild and severe forms of sickle cell anemia. Acta Paediatr Jpn 1996; l 38:460-3. 59. Kln Y, Kmi M, Ylmaz B, Tanyeli A. Zinc and copper values in serum and erythrocytes in sickle cell homozygous and trait children. Acta Paediatrica Scandinavica 1991; 80:873-4. 60. Ohene-Frempong K, Weiner SJ, Sleeper LA, et al. Cerebrovascular accidents in sickle cell disease:rates and risk factors. Blood 1998; 91:288-94. 61. Adams RJ. Stroke prevention trial in Sickle cell anemia(STOP):extended follow-up and final results. Blood 2006; 108:847-52. 62. Ansell G. Radiological contrast media and radiopharmaceuticals, in Meylers side effects of drugs, 11th ed, MNG Dukes, ed, Elsevier Science Publishers BV, 1988, p 961-98. 63. Kln Y, amaz , Antmen B, Kozanolu H, Soyupak S, Altunbaak . Stroke in sickle cell anemia. In Focus on Sickle Cell Research Plasmar RL(ed), New Biomedical Books, Nova Publishers, New York,2004, chapter 3, pp 59-68. 64. Kugler S, Anderson B, et al. Abnormal cranial magnetic resonance imaging scans in sickle cell disease. Neurological correlates and clinical implications. Arch Neurol 1993; 50:629. 65. Lee MT, Piomelli LS, Granger S, Miller ST, Harkness S, Brambilla DJ, Adams RJ. Stroke prevention trial in Sickle cell anemia(STOP):extended follow-up and final results. Blood 2006; 108:847-52. 66. Gulibs B, Haberman D, Dufour D, Christophe C, Vermylen C, Kagambega F, et al. Hydroxyurea for sickle cell disease in children and for prevention of cerebrovascular events. The Belgian Experience. Blood 2005; 105:2685-90. 67. Rodgers GP, Dover GJ, Noguchi CT, Schecter AN, Nienhius AW. Hematologic responses of patients with sickle cell disease to treatment with hydroxyurea. N Engl J Med 1990; 322:1037-1045.

18

68. Platt O. Prevention and management of stroke in sickle cell anemia. American Society of Hematology, Education Program Book, December 9-12, 2006, 54-62. 69. Russel MO, Goldberg HI, et al. Effect of transfusion therapy on arteriographic abnormalities and on recurrence of stroke in sickle cell disease. Blood 1994; 84:643-9. 70. Castro O, Brambilla DJ, Thorington B, et al. The acute chest syndrome in sickle cll disease:incidence and risk factors. The Cooperative Study of Sickle Cell Diseaase. Blood 1984; 63:162. 71. Frempong KO. Stroke in sickle cell disease:demographic, clinical and therapeutic considerations. Semin Hematol 1991; 28:213. 72. Wang WC. Sickle cell anemia and other sickling disorders. InWintrobes Clinical Hematology, Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskeras F, Glader B, (eds), 11th ed, Lea and Febiger, Philadelphia, 2004, 1263-1312.

19

ocukluk a Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Gelien Maliniteler


Sema ANAK *, Deniz TUCU **

ocukluk a Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Gelien Maliniteler ocukluk a kanserlerinin tedavisindeki ilerlemeler ve sakalmn artmas, ge yan etkiler ve sekonder malinitelerin grlmesine neden olmutur. ocukluk andaki sekonder malinitelerin zellikleri incelenerek ge yan etkileri nleme programlarnn gelitirilmesi nerilmitir. Anahtar kelimeler: ocukluk a, sekonder malinite, koruyucu nlemler

Malignities Developing Secondary to Treatment in Childhood Cancers Advances in pediatric cancer treatment and increased survival in childhood cancers increased late complications and seconder malignincies. Following the investigation of the childhood secondary tumors, preventive measures for the development of secondary malignancies are programmed. Keywords: Childhood, seconder malignancies, preventive measures

Giri ocukluk a kanserlerinde kemoterapiye yantn artmas, ok ilal kombine kemoterapi rejimlerinin, adjuvan ve neoadjuvan tedavilerin gelitirilmesi, cerrahi ve anestezi tekniklerinde ilerlemeler, destek tedavilerin (kan rnleri, geni spektrumlu antibiyotikler, antifungaller) yaygn ve zamannda kullanm ile sakalmda byk ilerlemeler elde edilmitir ve uzun sreli sakalm % 75 lere kadar ykselmitir. 2010 ylnda her 450 erikinden birinin, ocukluk a dneminde kanser tedavisi grm olaca dnlmektedir. Sekonder Maliniteler: Primer malinitesi nedeniyle tedavi olup, remisyonu salandktan sonra hayatta kalan hastalarda sekonder malinite riski normal populasyondan 10 kat fazladr ve sakalm arttka bu oran solid tmrlerde daha da belirgin olmak zere artmaktadr (Grafik 1) (1,2).

250 200 150 100 50 0

Tm neoplaziler

Solid tmrler

AML/NHL

1985

1994

2000

Grafik 1. Yllara gre sekonder malinitelerin dalm (1). * stanbul niversitesi stanbul Tp Fakltesi ocuk Hematoloji-Onkoloji BD, Prof. Dr. ** stanbul niversitesi stanbul Tp Fakltesi ocuk Hematoloji-Onkoloji BD, Dr.

20

Dier Ge Yan Etkiler: Sekonder malinitelerin yannda lineer byme bozukluklar, intellektel fonksiyonlarda sorunlar, seksel matrasyon yetersizlii gibi byme ve gelime ile ilgili problemler, fertilite sorunlar gibi endokrin problemler, kardiyak, pulmoner, renal, gastrointestinal sistem problemleri, psikososyal problemler de kanserden sa kalanlarn nemli sorunlarndandr. ocukluk a Kanser Sakalm alma Grubu, be yl yaayanlarda sekonder malignite riskini 314/13000 olarak bildirmitir. 20 yllk izlemde ise sekonder kanser geliimi oran % 3.2 ve % 5.2 olarak bildirilmitir (3,4). Yine bu hastalarda lm nedeni % 67 hastada primer hastaln tekrar iken, %21 hastada tedavi ile ilgili nedenler rol oynamaktadr. Sekonder maliniteler ise, % 12.7 orannda lm nedeni olmaktadr (5,6). Sekonder Malinite Geliiminde Risk Faktrleri: Sekonder malinitede risk faktrleri genetik retinoblastom, nrofibromatozis, Li-Fraumeni Sendromu gibi genetik nedenler yannda radyasyon tedavisi (RT) ve kemoterapi (KT) gibi tedaviler ile ilgili sorunlardr. Genetik nedenler-sekonder malinite Kaltsal kanser sendromlar ile ilgili genler Tablo 1de verilmitir.
Tablo 1. Kaltsal kanser sendromlar ve ilgili maliniteler (7). Sendrom Genetik retinoblastom Nrofibromatosis tip I Nrofibromatosis tip 2 Li-freumeni Familyal adenomatz poliposis Gardner Turcot Herditer nonpoliposis kolorektal Ca Familyal meme Ca 1 Familyal meme Ca 2 MEN tip 1 MEN tip 2a MEN tip 2b Nevoid bazal hcreli Ca (Gorlin) Beckwith-Wideman Von Hippel Lindau Tuberoskleroz Primer tmr Retinoblastom Nrofibrom Vestibler schwannom Sarkom, meme Ca Kolorektal Ca Kolorektal Ca Kolorektal Ca Kolorektal Ca Meme Ca Meme Ca Pankreas Ca Tiroid medller Ca Tiroid medller Ca Bazal hcreli Ca Wilms tm Renal hcreli Ca Renal Ca Sekonder tmr Gen

Sarkom, pinealoblastonia, melanom RB1 Nrofibrosarkom, AML, JMML, gliom NF1 Meningiom, astrositom, epandimom NF2 Adrenokortikal, beyin tm, lsemi p53 GI Ca, hepatoblastom, tiroid, desmoid tm APC Hepatoblastom APC Medulloblastom APC Endometrium, over, gastrik, pankreatik Ca MSH2/MLHI Over Ca BRCA1 Pankreas, over Ca BRCA2 Paratiroid, tiroid, pituiter Ca MEN 1 Paratiroid, pankreas, feokromositoma RET Adrenokortikal, ganglion, feokromositoma RET Medulloblastom PTCH Hepatoblastom, adrenokortikal Ca ? Beyin tm, feokromositom VHL Beyin tm TSC2

Retinoblastom ve sekonder malinite: Retinoblastom genetik kanserler iin prototip olarak kabul edilmektedir. 1985 ylnda Ge Yan Etki alma Grubu retinoblastomu sekonder malinite gelien en yaygn primer tmr olarak bildirmilerdir. RB 1 geni 1986 ylnda klonlanmtr ve otozomal dominint geili olup, % 90dan fazla penetrasyon gstermektedir. Genetik formdaki retinoblastomda germinal mutasyon nemlidir ve zellikle genetik retinoblastom tans alp tedavi sonras yaayanlarda sekonder malinite riski yksektir. Bilateral hastal olanlarn tamam, unilateral 21

hastal olanlarn %10 u genetik kkenlidir. En sk grlen sekonder maliniteler kemik ve yumuak doku sarkomlar olup, hipofiz tmrleri ve malin melanoma da rastlanlmaktadr. Tedavide radyoterapi gren olgularda risk artmaktadr. Bilateral retinoblastomla birlikte pineal neoplazinin birlikte olmas trilateral retinoblastom adn alr. Baz aratrmaclar radyoterapiye sekonder olduunu dnrken, baz yaynlarda RT yokluunda da olabilecei belirtilmektedir (8). Bilateral retinoblastomda kemoterapiyi etkin olarak kullanp, radyoterapiye olan gereksinim ve uzun sreli yan etkilerin azaltlmas amalanmaktadr (9). Bilateral hastal olanlara Aile yks olanlara Unilateral hastal olup, aile yks olmayanlara (Yeni mutasyonlar olabileceinden) genetik danma nerilmektedir. Nrofibromatosis ve sekonder malinite Nrofibromatosis tip 1 otozomal dominant geili hastalk olup, bymekte ve gelimekte olan nral dokuyu etkiler. Sorumlu gen 17q11.2 kromozom zerinde lokalizedir ve nrofibromatosis sekonder malinitelere genetik predispozisyon yaratan 2. nemli hastalk olarak kabul edilmektedir. Primer tmrn tedavisinde radyoterapi kullanlmas riski arttrmaktadr. Optik gliom, astrositom, epandimom, spinal kord tm, miyelodisplastik sendrom, juvenil kronik miyeloid lsemi, nrofibrosarkom, rabdomiyosarkom, hepatoseller karsinom, feokromositoma gibi tmrlere rastlanlmaktadr. Li-Fraumeni Sendromu ve sekonder malinite: Ailesel olarak baz tmrlerin insidansnda artla karakterize bir sendromdur. Spesifik tmrler ve p53 mutasyonu nemlidir. Meme, beyin tmr, melanom, osteosarkom, pankreas karsinomu, lsemi, akcier, mesane, kolon ve adrenokortikal karsinomu gibi tmrler grlmektedir. Sekonder maliniteye neden olan dier predispozan nedenler ise Tuberoskleroz, Kseroderma Pigmentosum, Nevoid Bazal Hcreli Karsinom Sendromlar, Poliposis Coli, Herediter Non-Poliposis Coli, Gardner Sendromu, Bloom sendromu, Ataksi-Telanjiektazi, Fanconi Sendromudur. Radyoterapi-Sekonder Malinite Radyoterapiyi izleyen sekonder tmrlerin % 80-90, radyasyon alannda ve 10 yldan daha sonra gelimektedir. Radyasyon-karsinogenezle ilgili ilk bildiriler, radyasyonla uraan kiilerin el ve st ekstremitelerinde gelien deri kanseri ile ilgilidir. Daha sonraki bilgiler de atom bombas ve tinea kapitis iin uygulanan scalp radyasyonu ile ilgili grnmektedir (10,11,12).

22

Radyoterapi sonras grlen sekonder maliniteler Tablo 2de verilmitir.

Tablo 2. Radyoterapi sonras grlen sekonder maliniteler (10,13,14,15). Meme karsinomu Adolesanlarda, >30 Gy dozunda Hodgkin Lenfoma tedavisi grenlerde Kemik ve yumuak doku sarkomlar Adolesanlarda, >40 Gy dozunda Ewing Sarkom tedavisi grenlerde Tiroid adenom ve karsinomu Kk ocuklarda Bazal hcreli karsinom Beyin tmr

Radyoterapi-Meme kanseri Meme kanseri pediatrik kanser sakalanlar arasnda ve kadnlar arasnda en sk grlen solid tmrdr. Risk sadece Hodgkin Lenfoma olmayp, hormonal stimulasyon ve genetik predispozisyon da nemlidir. Sekonder malin neoplazilerin % 65i Hodgkin Lenfoma nedeniyle tedavi gren kz ocuklarnda grlmektedir. Latent dnem 11-17 yl olup, kumulatif insidens 40 yanda % 14, 45 yanda % 20 olarak bildirilmektedir (3). Riskin 25 yldan sonra da devam ettii, ancak 30 yandan nce Hodgkin Lenfoma tans alan kz ocuklarnn % 40nn bu riski bilmedii, radyasyondan sonraki 8. yldan itibaren veya 25 yandan sonra her yl, ylda bir kez mamografi nerildii, puberteden itibaren ayda bir meme muayenesi, ylda bir klinik muayene yaplmas gerektii unutulmamaldr (16,17). Radyoterapi- Kemik ve Yumuak Doku Sarkomlar Ewing Sarkomu nedeniyle tedavi grp yaayan hastalarda 20 yl iinde sekonder kemik tmr gelime riski % 7-22dir. Radyasyon zellikle 60 Gy dozlarnda primer predispozan faktr olarak rol oynamaktadr. 80 Gy dozunda ise hcre lmne neden olduundan malin transformasyon potansiyeli tamad bilinmektedir. Alkile edici ajanlar zellikle Siklofosfamidin radyoterapi ile birlikte kullanm sekonder kemik tmr gelime riskini arttrmakta ve interval dnemini azaltmaktadr (18,19,20). Radyasyonun indkledii osteosarkomlar ileri evreli, lokal invaziv ve kt prognozlu tmrlerdir. 6 yanda kanser tans alm primer tanlar Ewing Sarkomu, rabdomyosarkom, retinoblastom, Hodgkin Lenfoma, beyin tmr ve Wilms tmr olan 109 hasta, 18 ay (1-172 ay) incelendiinde, ortalama radyasyon dozu 47 Gy, ortalama sekonder malinite gelime zaman: 100 ay (36-636 ay) olarak bulunmutur. Survinin yalnz kemoterapi alanlarda % 17.3, cerrahi yaplanlarda % 50.3, cerrahi ve kemoterapi birlikte uygulananlarda % 68.3 olduu grlmtr. Radyoterapi-Tiroid kanseri Radyoterapi sonras gelien tiroid kanserleri nadiren fatal olup, papiller folikler karsinomdan fatal anaplastik karsinoma kadar deien histopatolojik prezentasyonda olabilirler. Papiller karsinom % 75-90 orannda grlmektedir. 10 ya alt ocuklar en riskli gruptur. Bu 23

da yala ilgili tiroid hcre proliferasyon deiiklikleri ile aklanabilinir. Radyasyonun artan dozuyla sklk artar, 30Gyden sonra insidens sabitleir. Bu da yksek doz radyasyonun hcre proliferasyonunu nleme etkisiyle ilgilidir. Primer tiroid karsinomu ile sekonder malinite olarak gelien tiroid karsinomunun tedavi yantlar benzer olarak bildirilmektedir (21,22). Radyoterapi-Deri kanseri Radyoteapi sonras non melanom deri kanserleri daha sk (Bazal hcreli karsinom) olmakla birlikte malin melanoma da rastlanabilmektedir. pheli lezyonlardan erken tan nemlidir. Radyoterapi-Beyin Tmr Akut Lenfoid Lsemili (ALL) hastalarda radyasyon tedavisini izleyen dnem iinde beyin tmr geliimi birok alma grubu tarafndan bildirilmitir (23,24). Relling ve arkadalar 1999 ylnda antimetabolit tedavi ile bu tmrler arasndaki ilikiyi bildirmilerdir. Sekiz yllk izlemde radyoterapi ile birlikte daha youn antimetabolit tedavi (merkaptopurin 75 mg/m2/gn) alan hastalarda sekonder malinite olarak beyin tmr gelime orann % 12.3 bulmulardr. Tiopurinmetil transferaz eksiklii olan hastalarda bu orann daha fazla olduu saptanmtr (25,26). BFM ALL tedavi sonular incelendiinde, sekonder malinite olarak MSS tmr gelime oran, lsemi nedeniyle kraniyel radyoterapi alan grupta 19 kat daha fazla bulunmutur. % 70in zerinde ifa olanann olduu ocukluk a ALLli hasta grubundan % 50sinin daha az tedaviyle de iyileebilecei bildirilmektedir (27). Kemoterapi-Sekonder Malinite Sekonder maliniteye neden olabilecek kemoterapotik ilalar Tablo 3te gsterilmitir.
Tablo 3. Sekonder maliniteye neden olabilecek kemoterapotik ilalar (28). Alkilleyici Ajanlar Azotlu Hardallar Siklofosfamid, Mekloretamin, Klorambusil, Melfalan, fosfamid Nitrozreler Streptozosin, Karmustin, Lomustin, Semustin Triazen ve Hidrazin trevleri Dakarbazin, Prokarbazin Etileniminler ve metilaminler Aziridin (Tiotepa, tiofosfamid),Altretamin (Heksametilmelamin) Alkil sulfonatlar Busulfanlar Epipodofilotoksinler Etoposid Podofilotoksin Teniposid

Alkilleyici ajanlar: Miyeloid Lsemi ve miyelodisplastik sendrom geliiminde nemlidir, kromozom 5 ve 7 anomalilerinde sklk artmaktadr. Latent dnem: 5-7 yl olup doza bamldr (28). MOPP kemoterapisinden 7 yl sonra sekonder lsemi oran % 3-5, 10. ylda % 8 olarak bulunmutur. Mekloretamin ve prokarbazin en lkomojen kemoterapotiklerdir 24

Epipodofilotoksinler: Monositik Lsemi geliimi nemlidir. Kromozom 11q23 anomalisinde sklk artmaktadr. Doz bamldr ve latent dnem ksadr (28,29). Kemik lii Nakli-Sekonder Maliniteler Yaayanlar arttka kemik ilii nakli sonras maliniteler de artmaktadr. Kumulatif insidans % 6.9 olarak bulunmutur. Yine Ebstein Barr virus infeksiyonu, radyasyon ve yksek doz kemoterapi, genetik faktrler de sekonder malinite geliimi iin ek risk faktrleridir (30,31,32). Kemik ilii naklinden sonra gelien sekonder maliniteler 3 grupta toplanabilir. Solid tmrler Hematolojik maliniteler Lenfoproliferatif hastalk

Kemik lii Nakli-Sekonder Solid Tmr 10 yandan nce kk hcre nakli yaplan ocuklarda risk en yksektir. 10 yandan nce ALL tedavisi grp, kk hcre nakli yaplanlarda, 15 yl sonra sekonder malinite gelime oran % 11 olarak bulunmutur. % 2.2-6.7 arasnda deien farkl oran bildirimleri de vardr (30,31,32). En fazla grlen solid tmr malin melanomdur . Kemik lii Nakli-Sekonder Hematolojik Malinite Hazrlama rejimi ok nemlidir. En fazla grlen transplantasyon sonras malinite MDS/ AMLdir. nsidens % 3-19.8 arasnda deimektedir. Hazrlama rejimlerinde Etoposid kullanm riski arttrmaktadr (32). Kemik lii Nakli-Lenfoproliferatif Hastalk Daha nadir grlmekle birlikte hzla ilerlemesi ve sklkla fatal olmas nemlidir. nsidens % 1-% 1.6 arasnda deimektedir. Uzam ntropeni ile oluan immun supresyon ve nakilden sonra EBV proliferasyonu risk faktrleridir. Akraba olmayan ve tam uyumlu olmayan donr kullanm, donrde T hcre deplesyonu, profilaksi ve tedavi amal antitimosit globulin veya monoklonal anti-T hcre antikorlar kullanm dier risk faktrleri arasndadr (31,33,34).

Tablo 4. Ge yan etkileri nleme programlar (1). ALL, Wilms tmr, Hodgkin Hastal, NHL, MSS tmrlerinde radyoterapiyi azaltma veya kaldrma Hodgkin Hastalnn tedavisinde Mekloretamin yerine Siklofosfamid kullanm zlem programlarnn gelitirilmesi, kanser tedavisi gren kiilerin risk faktrlerinden zellikle korunmas Risk gruplarnn belirlenerek en az toksik tedavinin uygulanmas Hastalara kanser tedavisinin uzun sreli yan etkileri konusunda bilgi verilmesi

25

Bu bilgilerin nda ocukluk a kanser sakalanlarnda ge yan etkileri nleme programlar gelitirilmelidir. Bu nlemler tablo 4de zetlenmitir. ocukluk a kanser tedavisinden sonra yaayan kiilerin iyi bir eitime gereksinimlerinin olduu, hayatn ileri dnemlerinde kendilerini bekleyen problemleri bilmeleri gerei vurgulanmaldr. Ancak erikin yaa gelmi bu hasta grubu iin eitimi verecek olan ekibin hangi ekip olaca, bu ekibin konu hakknda bilgisi ve eitimi, erikin odakl merkezlere gei gereklilii ocukluk a kanser hastalarnn izleminde zlmesi gerekli sorun olarak devam etmektedir. KAYNAKLAR
1. Maedows AT. Pediatric cancer survivorship: research and clinical care. J Clin Oncology 2006; 10; 24(32):5160-5. 2. Maedows AT, Baum E, Fossati-Bellani G. Second malignant neoplasms in children: an update from the late effects study group. J Clin Oncol 1985; 3:532-8. 3. Neglia JP, Friedman DL, Yasui Y. Second malignant neoplasms in five year survivors of childhoood cancer : childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Ins 2001; 93:618-29. 4. Friedmen DJ, Whitton JA, Yasui Y ve ark. Second malignant neoplasms in five year survivors of childhoood cancer: an update from the childhood cancer study. paper presented at the ASCO, New Orleans, Loisiana, 2004. 5. Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP ve ark. Late mortality experience in five year survivors of childhood and adolescent cancer, the childhood cancer: the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 2001; 19:3163-72. 6. Meadows AT, Baum E, Fossati-Bellani F ve ark. Second malignant neoplasms in children: an update from the late effect study group. J Clin Oncology 1985; 3:532-8. 7. Bhatia S, Yasui Y, Leslie L ve ark. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkins disease: report from the late effects study group. J Clin Oncology 2003; 21:4386-94. 8. Kivela T. Trilateral Retinoblastoma: A meta-analysis of hereditary retinoblastoma associated with primary ectopic ntracranial retinoblastoma. J Clin Oncol 1999; 17:1829-37. 9. Friedman DL, Himelstein B, Shields CL. Chemoreduction and local ophtalmic therapy for intraoculer retinoblastoma. J Clin Oncol 2000; 18:12-7. 10. Friedman DL, Meadows AT: Pediatric tumors. In: Neugut AI, Meadows AT, Robinson E, eds.: Multiple primary cancers. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins, 1999: 235-56. 11. Karagas MR, McDonald JA, Greenberg ER ve ark. Risk of basal cell and squamous cell skin cancers after ionizing radiation therapy. J Nat Cancer Ins 1996; 88:1848-53. 12. Jablon S, Kato H. Childhood cancer in relation to prenatal exposure to atomic bomb radiation. Lancet 2 1970; 1000-3. 13. Inskp PD. Second cancers following radiotherapy. In: Neugut AI, Maedows AT, Robinson E, eds. Multiple primary cancers. Lippincott Williams and Wilkins, Philedelphia, 1999: 91-136. 14. Ron E, Modan B, Boice JD. Tumors of the brain and nervous system after radiotherapy in childhood. N Eng J Med 1988; 319:1033-39. 15. Kuttesch JF, Wexler LH, Marcus RB. Second malignancies after Ewing sarcoma: radiation dose- dependency secondary sarcomas. J Clin Oncol 1996; 14:2818-25. 16. Diller L, Medeiros NC, Shaffer K. Breast cancer screening woman previously treated for Hodgkins disease: a prospective cohort study. J Clin Oncol 2002; 20:2085-91. 17. Kaste SC, Hudson MM, Jones DJ. Breast masses in woman treated for childhood cancer: incidence and screening guidelines. Cancer 1998; 82:784-92. 18. Tucker MA, DAngio GJ, Boice JD. Bone sarcomas linked to radiotherapy and chemotherapy in children. N Eng J Med 1987; 317:588-93. 19. Newton WA, Meadows AT. Bone sarcomas as second malignant neoplasms following childhood cancer. Cancer 1991; 67:193-201. 20. Matthew K, Arnold C.P, Wei M. Radiation-induced osteosarcomas in the pediatric population.. International Journal of Radiation Oncology- Biology- Physics 2005; 63:1169-74. 21. Tucker MA, Jones PH, Boice JD ve ark. Therapeutic radiation at a young age is linked to secondary thyroid cancer. The late effect Study Group. Cancer Res 1991; 51:2885-8. 22. Agartan CA, Ustundag N, Gurleyik G ve ark. Thyroid carcinoma presenting in childhood or after treatment of childhood malignancies: an institutional experience and review of the literature. Journal of Pediatric Surgery 2003; 38:1574-80. 23. Neglia JP, Maedows AT, Robinson LL ve ark. Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 1991; 325:1330-6. 24. Walter AW, Hancock ML, Pui CH ve ark. Secondary brain tumors in children treated for acute lymphoblastic

26

leukemia at St Jude Childrens Research Hospital. J Clin Oncol 1998; 16:3761-7. 25. Relling MW, Rubnitz JE, Rivera GK ve ark. High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites. Lancet 1999; 354:34-9. 26. Coulthard SA, Matheson EC, Hall AG ve ark. The clinical impact of thiopurine methyltransferase polymorphisms on thiopurine treatment. nucleosides, nucleotides & nucleic acids 2004; 23:1385-91. 27. Lning L, Zimmermann M, Reiter A ve ark. Secondary neoplasms subsequent to Berlin-Frankfurt-Mnster therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood: significantly lower risk without cranial radiotherapy. Blood 2000; 95:2770-5. 28. Felix CA. Chemotherapy related secondary cancers. In: Neugut AI, Meadows AT, Robinson E, eds. Lippincott Williams and Wilkins 1999:165-95. 29. Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML ve ark. Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Eng J Med 1991; 325:1682-7. 30. Baker KS, DeFor TE, Burns LJ ve ark. New malignancies after blood or marrow stem cell transplantation in children and adults: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2003; 21:1352-8. 31. Socie G, Curtis R, Deeg J ve ark. New malignant disease after allogeneic marrow transplantation for childhood acute leukemia. J Clin Oncol 2000; 18:348-57. 32. Krishnan A, Bhatia S, Slovac M ve ark. Peredictors of therapy related leukemia and myelodisplasia following autologous transplantation for lymphoma: an assesment of risk factors. Blood 2000; 95:1588-93. 33. Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA ve ark. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood 1999; 94:2208-16. 34. Gross TG, Steinbuch M, Defor T ve ark. B cell lymphoproliferative disorders following hematopoietic stem cell transplantation: risk factors, treatment and outcome. Bone Marrow Transplant 1999; 23:251-8.

27

ocukluk a Akut Lenfoblastik Lsemisinde Tedavinin Ge Yan Etkisi Olarak Tiroid Fonksiyonlarnn Deerlendirilmesi
Serap KARAMAN *, nci YILDIZ **, Oya ERCAN ***, Murat BOLAYIRLI ****, Tiraje CELKAN *****, Hilmi APAK *****, Alp ZKAN *****, Aylin CANBOLAT AYHAN ******
ocukluk a Akut Lenfoblastik Lsemisinde Tedavinin Ge Yan Etkisi Olarak Tiroid Fonksiyonlarnn Deerlendirilmesi Ama: Akut lenfoblastik lsemi (ALL), ocukluk anda en sk grlen malinite tr olup son yllardaki youn, kombine tedavi yntemleri ve destekleyici bakmdaki ilerlemeler ile sakalm oran % 80lere ulamtr. Tedavide kullanlan kemoteraptikler ve radyoterapi, eitli sistemleri etkileyerek farkl yan etkiler oluturabilmektedir. Bu almada stanbul niversitesi Cerrahpaa Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar Ana Bilim Dal Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalnda, ALL tans alm ve tedavi edilmi hastalarda, kemoterapi ve radyoterapinin tiroid bezi zerine olan ge yan etkilerinin aratrlmas hedeflenmitir. Gere ve Yntem: Akut lenfoblastik lsemi tans ile tedavi grm ve tedavi bitiminden itibaren en az bir yl gemi olan, kzlarda 8 ya ve zeri, erkeklerde 9 ya ve zerinde olan 93 olgu, kontrol grubu olarak da 50 salkl olgu aratrmaya alnd. Hastalarda triiyodotronin (T3), tiroksin (T4), tiroid stimle edici hormon (TSH) ve serbest tiroksin (fT4) dzeyleri incelenerek tiroid fonksiyonlar hakknda bilgi edinmek ve salkl kontrol grubuyla karlatrmak amaland. Bulgular: almamzda, lsemi tedavisi alan olgularda, T3, T4, TSH ve fT4 dzeyleri kontrol grubundan farkl deildi. Ayrca hasta grubunda 12-18 Gy olarak kranial radyoterapi uygulanan ve uygulanmayan olgular arasnda da anlaml farkllk saptanmad. Sadece, lsemi sonrasnda oligodendrogliom gelien bir olguda, 45 Gy uygulanan kraniospinal radyoterapi sonucunda belirgin hipotiroidi saptand. Tartma: Lsemi tedavisi gren olgularda ge yan etki olarak gizli ya da aikar tiroid fonksiyonlar ile ilgili bozukluklara rastlanabilecei gibi tamamen normal de bulunabilir. Hastann aralkl olarak takibi, hafif bozukluklar yakalamada son derece nemlidir. almamzdaki bulgular nda ALL tedavisi ve profilaktik dozda kranial radyoterapi, tiroid fonksiyonlarn bozacak bir etki gstermemektedir. Anahtar kelimeler: ocukluk a, lsemi, tiroid Key wors: Childhood, leukemia, tyroid Evaluation of Thyriod Functions in Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia After Therapy Introduction: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignant neoplasms in childhood. There has been a marked improvement in survival rates approaching 80% recently, due to intensive chemotherapy and supportive care. Different side effects affecting multiple systems can be seen due to chemotheuropetic agents and radiotherapy. Our aim was to evaluate late effects of chemotherapy and irradiation on thyroid glands in patients who were treated for ALL. Methods: We studied 93 patients (8 years of age and above for female; 9 years of age and above for males) and 50 healty age-matched children for control group. We assesed the plasma levels of T3 (triiodotyronin), T4 (thyroxin), TSH (thyroid stimulating hormone) and fT4 (free T4). Results: Triiodotyronin (T3), T4, TSH and fT4 levels did not differ significantly from healthy children. Also there was no difference between the patients who had received combination chemotherapy along with 18-24 Gy of irradiation to the cranium and who had not received irradiation to the cranium. Only; in one patient hypotiroidism was found 45 Gy irradiation to the cranium with a diagnosis of oligodendrioglioma subsequently after leukemia. Concusion: Thyroid functions can be found normal or abnormal as a late side effect of leukemia treatment. According to our findings, treatment of ALL and prophylactic cranial irradation have no effect on thyroid functions.

* ili Etfal Eitim ve Aratrma Hastanesi, ocuk 1 Klinii, Uzm. Dr. ** .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Pediatri Anabilim Dal, Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal, Prof. Dr. *** .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Pediatri Anabilim Dal, Endokrinoloji Bilim Dal, Prof. Dr. **** .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Biokimya Anabilim Dal, Uzm. Dr. ***** .. Cerrahpaa Tp Fakltesi Pediatri Anabilim Dal, Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal, Do. Dr. ****** Zeynep Kamil Eitim ve Aratrma Hastanesi, ocuk Klinii, Uzm. Dr.

28

GR Son yllarda ALL tedavisindeki gelimeler ile erikin yaa ulaan hastalarn artmas sonucu, tedaviye bal olarak gelien yan etkilerin grlme skl da artmakta ve tedavinin ge etkileri giderek nem kazanmaktadr (1,2). Kemoterapi ve/veya radyoterapiye bal ge dnemde ortaya kabilen endokrin sisteme ait sorunlar ve metabolik problemler, kardiyovaskler sistem problemleri, renme glkleri, psikolojik sorunlar ve ikincil malinitelerin grlmesi, hem hasta hem de hekim iin nemli bir sorun oluturmaktadr. Bunlarn iinde endokrinolojik sisteme ait yan etkiler nemli yer tutmaktadr (3). Bu almada ALL nedeniyle tedavi edilmi hastalarda, kemoterapi (KT) ve radyoterapinin (RT) tiroid fonksiyonlar zerine olan etkilerinin incelenmesi amalanmtr. GERE ve YNTEM almamz, Eyll 2004-2005 tarihleri arasnda stanbul niversitesi Cerrahpaa Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalnda yrtld. almamzda kzlarda 8 ya ve zeri, erkeklerde ise 9 ya ve zeri olan 143 olgu deerlendirildi. almaya alnan grubun 93 ALL tanl, 50si ise kontrol olgusu idi. stanbul niversitesi Cerrahpaa Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalnda 0cak 1975-Aralk 2002 yllar arasnda ALL tansyla KT ve/veya RT alm ve halen izlemde bulunan, tedavisi bittikten sonra en az bir yl gemi olan toplam 93 olgu tedavinin ge yan etkilerinden tiroid zerine olan etkileri aratrmak amac ile arld. Salkl kontrol grubumuz ise, genel ocuk polikliniine rutin salk kontrollerine gelen ocuklardan ve gnlllerden seildi. almaya alnan hasta grubundan (Grup 1) 93 olgunun 53 erkek, 40 kz olup, ya ortalamas 15.595.29 (8-34) ya idi. Kontrol grubunu (Grup 2) oluturan 21i kz, 29u erkek toplam 50 olgu olup, ya ortalamas 15.535.87 ya idi. Tedavi olarak grup 1deki 84 olguya BFM protokolleri uygulanrken, 9una farkl protokoller uygulanm idi. Yetmi drt olguya KTye ilave olarak RT uygulanm olup, bunlarn hepsine profilaktik kranial radyoterapi ( KRT) verilmiti. Olgularn 29u 12 Gy, 42si 18 Gy, 2si 24 Gy, 1i > 24 Gy almlard ( olgu KRTye ilaTablo 1. Hastalara uygulanan RT yeri ve dozu. ve olarak 2si 24 Gy, biri 45 Gy KSRT almt. Bir olguya oligodendrogliom nedeniyle 45 Gy Kzlar kraniospinal radyoterapi (KSRT) uygulanmBlge Doz (Gy) n t) (Tablo I). Drt olguda relaps gzlenmi ve KT tekrarlanmt. Hasta ve kontrol grubunu KRT 12 14 18 14 oluturan bireylerden 12 saatlik alk sonunKSRT 24 da 10 ml venz kan rnei, kuru kan tpne >24 alnd. Kan rnekleri alndktan sonra 3500 Erkekler rpmde 10 dakika santrifj edilerek serumlar Blge Doz (Gy) n ayrld. Triiyodotronin (T3), tiroksin (T4), tiroid KRT 12 14 stimle edici hormon (TSH), serbest T4 (fT4), 18 28 elektrokemilminesans yntemi ile Immulite KSRT 24 1 24 1 2000 cihazlarnda DPC (diagnostic products 29

corporation) marka kitler kullanlarak alld. Veriler, RIA star counter marka gama saycda okundu. stastistiksel analizler: Veriler SPSS 11,5 program ile deerlendirildi. Karlatrmal testlerde student-t testi, Mann-Whitney U testi kullanld. statistik almalarnda SPSS for Windows 11,5 program kullanld. P deeri <0.05 bulunduunda, fark istatistiksel olarak anlaml kabul edildi. BULGULAR Hasta ve kontrol gruplarnda tiroid fonksiyonlar Tablo 2de grlmektedir. T3, T4, TSH, fT4 deerleri asndan yaplan karlatrmada hasta ve kontrol gruplar arasnda istatistiksel olarak anlaml farkllk saptanmamtr (p>0.05). Ancak ALL tedavisi tamamlandktan iki yl sonra oligodendrogliom tans ile yksek doz KSRT alan bir olguda primer hipotiroidi bulunmutur. Kranial RT alan ve almayan hastalar, tiroid fonksiyonlar asndan karlatrldnda da gruplar arasnda istatistiksel olarak anlaml farkllk bulunmamtr (p>0.05). Ayrca KRT alan ve almayan grup, ayn deerler asndan ayr ayr kontrol grubu ile karlatrldnda da istatistiksel olarak anlaml farkllk yoktu (p>0.05) (Tablo 2).
Tablo 2. Hasta ve kontrol grubunun, ayrca KRT alan ve almayan olgularn tiroid fonksiyonlar asndan deerlendirilmesi. Grup 1 93 Olgu (N) T3 (ng/ml) T4 (g/dl) TSH (mIU/ml) fT4 (ng/ml) KRT (+) 74 1.67 0.4 8.621.77 1.891.02 1.340.21 1.690.49 8.671.79 1.931.05 1.330.20 KRT (-) 19 1.770.76 8.841.89 2.051.16 1.310.17 50 1.660.34 8.21.51 2.221.28 1.420.37 p 0.89 0.45 0.12 0.64 0.25 0.55 0.74 0.55 Grup 2

TARTIMA Malin hastalklarda tedaviye bal olarak gelien tiroid bozukluklar, ya hipotalamo-hipofizotiroid aksndaki etkilenme ile, ya da tiroid bezinin direkt etkilenmesi ile oluur (4). Tiroid bezi, direkt olarak boyun blgesine uygulanan RTden olduu kadar, KSRT ve hatta KRT srasnda salan radyasyondan da etkilenebilir (5-8). Deiik tedavi protokollerinde ALLli ocuklara, hastaln derecesine ve santral sinir sistemi tutulumuna gre profilaktik olarak KRT uygulanmaktadr (9). Profilaktik olarak uygulanan KRTnin KT ile ya da tek bana hipotalamus-hipofiz-tiroid aksnda bozukluklara neden olup olmad tartmal bir konudur. ALL tedavi protokollerinde profilaktik olarak kullanlan KRT srasnda yaylan dk dozdaki radyasyonun bile tiroid hasarna yol aabilecei belirtilmitir (7). 30

ALL tedavisi srasnda ve sonrasnda, zellikle KRT alan olgularda, subklinik primer hipotiroidi ve santral hipotiroidiye eilim olduu gsterilmitir (10-13). Ancak bu almalar az sayda hasta iermekte olup, kontrol grubu ile karlatrma yaplmamtr. Akut lenfoblastik lsemide tiroid bezi ile ilgili olarak en sk gelien bozukluk primer hipotiroidi olmakla birlikte bazen hipertiroidi, guatr veya nodl de grlebilmektedir (14,15). Rose ve ark. (16), lsemi tedavisi sonrasnda olgularn % 15inde santral hipotiroidi gelitiini ortaya koymulardr. Gzdaolu ve ark. (17), 16 ALL olgusunun 2sinde subklinik primer hipotiroidi ve 3nde subklinik santral hipotiroidi tespit etmilerdir. Tiroid fonksiyonlarnda bozukluk saptanmayan 11 olgu ise profilaktik olarak dk doz (18-24 Gy) KRT alan olgulardr. Hipofize 20 Gy ve zeri uygulanan KRTde, bariz TSH eksiklii (santral hipotiroidi) riski % 9 olarak bildirilmekle birlikte (18), tiroid fonksiyonlarnn etkilenmediini gsteren almalar da vardr (19,20). Birbaek ve arkadalar da (21), ALL nedeniyle 24 Gy KRT alan olgularda TSH dzeylerini normal bulmulardr. Lando ve ark.nn (22) almasnda, ALL nedeni ile kemoterapi ile birlikte profilaktik KRT (15-24 Gy) alan 38 olgu ile sadece KT alan 57 olguyu tiroid fonksiyonlar asndan deerlendirmiler ve 8 yllk takip sonrasnda profilaktik uygulanan KRTnin tiroid fonksiyonlarn etkilemediini bildirmilerdir. Bu almada, takip sresinin nemli olduu, hastalarn nceki deerlendirmelerde hafif bozukluklar saptansa bile, uzun dnem takiplerde bu bozukluklarn dzeldii bildirilmitir. Antineoplastik ilalardan vinkristinin sisplatin ile birlikte, alkilleyici ajanlarn vinka alkaloidleri, steroid ve radyoterapi ile birlikte kullanlmasnn tiroid fonksiyonlarnda bozukluk yapt bildirilmitir (23-25). Ancak KTnin tiroid fonksiyonlar zerine zararl etkisi bulunmadn ne sren almalar da mevcuttur (26). almamzda tiroid fonksiyonlar asndan hasta ve kontrol grubu arasnda anlaml farkllk saptanmad gibi KRT alan ve almayanlar arasnda da fark yoktu. Olgularn byk ounluu 18 Gy KRT almt (42 olgu). Klinik olarak hipotiroidi saptanan bir olgu, ALL tedavisi sonras oligodendrogliom nedeniyle 45 Gy KRST alan olgu idi. Baka hibir olguda klinik olarak hipotiroidi ya da hipertiroidi bulgular saptanmad. Sonu olarak, lsemi tedavisinin ge yan etkisi olarak, hipo ya da hipertiroidi gibi klinik tablolar grlebilir iken, bazen de sessiz tablolar ortaya kabilir. Takip sresi de bu srete nemli rol oynar. Bu adan, hasta izleminde ayrntl fizik muayene dnda, aralkl olarak tiroid hormonlar da baklmal ve en uygun zamanda tedaviye balanmaldr. KAYNAKLAR
1. Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology 4th ed, Philadelphia 2000: 489-544. 2. Dawn MG, Sheila JS. Cardiovasculer Late Effects. J of Ped Oncol Nurs 2005; 22 (1):38-47. 3. Sklar C. Endocrine compliations of the succesful treatment of neoplastic diseases in childhood. Growth. Genetics&Hormones 2001; 17:37-42. 4. Brougham FHM, Kelnar JC, Wallace B. The late endocrin effects of childhood cancer treatment. Pediatric rehabilitation 2002; 5:191-201. 5. Darendeliler F, zdemir , Poyrazolu ve ark. ocukluk dnemi hematolojik malign hastalklarda tedaviye bal gelien gonad ilev bozukluklar. ocuk Dergisi 2003; 3:246-53. 6. Darendeliler F. Beyin tmrlerinin tedavisine bal oluan hormonal bozukluklar. Trk Onkoloji Dergisi 1995; 10:75-8. 7. Stevens G, Downes S, Ralston A. Thyroid dose in children undergoing prophylactic cranial irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:385-90.

31

8. Wallace H, Green D. Late effects of childhood cancer. In:Endocrine and fertility effects. 1 th ed. London 2004: 187-266. 9. Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology 1986. Treatment of ALL, NOPHO Protocol 1986. Department of Pediatrics GGK, University Hospital, Copenhagen. 10. Ferster A, Glinoer D, Van Vliet G, et al. Thyroid function during L-asparaginase therapy in children with acute lymphoblastic leukemia:difference between induction and late intensification. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992;14:192-6 11. Mohn A, Chiarelli F, Di Marzio A, et al. Thyroid function in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Endocrinol Invest 1997;20:215-9 12. Nygaard R, Bjerve KS, Kolmannskog S, et al. Thyroid function in children after cytostatic treatment for acute leukemia.. Pediatr Hematol Oncol 1988;5:35-8 13. Pasqualini T, McCalla J, Berg S, et al. Subtle primary hypothyroidism in patients treated for acute lymphoblastic leukemia. Acta Endocrinol 1991;124:375-80 14. Robison LL, Nesbit ME, Sather HN, et al. Thyroid abnormalities in long term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Res 1985;19:266A 15. Black P, Straaten A, Guatjahr P. Secondary thyroid carcinoma after treatment for childhood cancer. Med Ped Oncol 1998; 31:91-5. 16. Rose SR. Diagnosis of hidden central hypotiroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84:4472-9. 17. Gzdaolu S, Aksoylar S, Berberolu M, et al. Endocrinologic late effects of chemoradiotherapy in pediatric acute leukemia. Tur J Haematol 2002; 19:293-301. 18. Littley MD, Shalet SM, Beardwell CG, et al. Radiation induced hypopituitarism is dose dependent. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 31:363-73. 19. Giona F, Annino L, Donato P, et al. Gonadal, adrenal, thyroid functions in adults treated for acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 1994; 79:141-7. 20. Bossi G, Larizza D, Conter V. Thyroid function is not affected by second exposure to erwinia asparaginase for childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 1997; 82:507-8. 21. Birbaeck NH, Fisker S, Clausen N, et al. Growth and endocrinological disorders up to 21 years after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Med Pediatr Oncol 1998; 30:351-6. 22. Lando A, Holm K, Nysom K, et al. Thyroid function in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia:the significance of prophylactic cranial irradiation. Clin Endocrinol 2001; 55:21-5. 23. Yeung SC, Chiu AC, Vassilopoulou-Sellin R, et al. The endocrine effects of nonhormonal antineoplastic therapy. Endocr Rev 1998; 19:144-72. 24. Stuart NS, Woodroffe CM, Grundt R, et al. Long term toxicity of chemotherapy for testiculer cancer:the cost of cure. Br J Cancer 1990; 61:479-84. 25. Sutcliffe SB, Chapman R, Wrigley PF. Cyclical combination chemotherapy and thyroid function in patients with advanced Hodgkin disease. Med Pediatr Oncol 1981; 9:439-48. 26. Santen Van MH, Vulsma T, Djkgraaf GM, et al. No damaging effect of chemotherapy in addition to radiotherapy on the thyroid axis in young adult survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3657-63.

32

ocukluk a Akut Lenfoblastik Lsemisinde Minimal Rezidel Hastaln Aratrlmas ve Relaps ile likisinin Gsterilmesi
Serap KARAMAN *
ocukluk a Akut Lenfoblastik Lsemisinde Minimal Rezidel Hastaln Aratrlmas ve Relaps ile likisinin Gsterilmesi Gnmzde, akut lenfoblastik lsemide sakalm oran % 70-80lere ulamasna ramen, relapslerin grlmesi, hala ciddi ve zlmesi gereken bir problemdir. Klinik ve sitokimyasal yntemlerle tam remisyonda kabul edilen baz olgularda relapslarn grlmesi, kemik iliinde tedavi ile yok edilmemi belli miktarda lsemik hcrenin kaldn gstermektedir. Minimal rezidel hastalk (MRH), morfolojik olarak saptanamayacak kadar dk sayda ve hastaln tekrarlamasna neden olan lsemik hcrelerin gsterilmesidir. Tespitinde, eitli yntemler kulanlmaktadr. Bunlar sras ile 10-4 ve 10-5 hassasiyete kadar blastlarn varln gsterebilen akm sitometrisi ve molekler biyolojik yntemlerdir. Tek bir lmde MRHnin pozitif olmas relapsn habercisi olabilirse de ardk lmlerde MRH varl ok daha iyi bir gstergedir. Birok almada MRH tespiti iin farkl gnler nerilmekle birlikte, indksiyon tedavisinin sonunda baklan MRH lmnn tedavi etkinliinin deerlendirilmesinde ve relaps asndan yksek riskli gruplarn belirlenmesinde nemli bir gsterge olduu n grlmektedir. Anahtar kelimeler: Lsemi, minimal rezidel hastalk Investigation of Minimal Residual Disease in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia and Demonstration of its Relation with Relapse Although the survival rate of ALL reaches 70-80 % recently, relapses are serious problem that should be resolved. Seeing relapses in some of the patients who are thought to be in remission according to clinical and cytochemical methods show that certain amount of leukemic cells remained in the bone marrow which could not be destroyed by treatment. Minimal residual disease means showing leucemic cells which are so low in number that they could not be demonstrated morphologically but cause relapse. Several methods are used for this. These are flow cytometry and molecular biological methods that show the presence of blasts with a sensivity of 10-4 and 10-5. Minimal residual disease in a single measurement could show relapse but the presence of minimal residual disease in serial measurements is a better indicator of relapse. Although different times are proposed for establishment of minimal residual disease in different studies, measurement of minimal residual disease at the end of induction therapy is thought to be more valuable for evaluation of effectiveness of the treatment and also for determination of high risk groups for relapse. Key words: Leukemia, minimal residel disease

Lsemide tan ve tedavi yntemlerindeki son gelimeler, destekleyici bakmdaki ilerlemelerle gnmzde sakalm oran % 70lere ulamaktadr (1). Ancak tm bu gelimelere ramen, relapslarn grlmesi, hala ciddi bir problem olarak karmza kmaktadr. Nitekim, klinik ve sitokimyasal yntemlerle tam remisyonda kabul edilen baz olgularda relapslarn grlmesi, kemik iliinde tedavi ile yok edilmemi belli miktarda lsemik hcrenin kaldn gstermektedir. Sitolojik ve morfolojik tekniklerle ancak % 1-5 orannda blastik hcre gsterilebilmekte, dolaysyla bu yntemler, hastaya uygulanan tedavi yntemlerinin etkinliinin gsterilmesinde bazen yetersiz kalmaktadr. Tan srasndaki ya, lkosit says, kromozomal translokasyonlarn varl, in vivo ya da in vitro olarak kemoterapiye cevabn deerlendirilmesi, hangi olgularda relapsn daha sk grlebilecei ile ilgili olarak risk gruplar oluturmada bize yardmc olmaktadr (1). Morfolojik olarak saptanamayacak kadar dk sayda ve relapslara neden olan lsemik hcrelerin varlna, MRH ad verilir (2). Minimal rezidel hastalk aranmasnda eitli yntemler kulanlmaktadr. Bunlar sras ile 10-4 ve 10-5 hassasiyete kadar blastlarn varln gsterebilen akm sitometrisi ve molekler biyolojik yntemlerdir (Polimeraz Zincirleme Tepkimesi; Polymerase Chain
* stanbul ili Etfal Eitim ve Aratrma Hastanesi, ocuk Hematoloji Klinii, Dr.

33

Reaction:PCR). Komplet remisyonda olan ocuklarda bile 1010 civarnda lsemik hcre bulunabilir (3). Kemik iliinde < % 5 blast grlmesi sitolojik remisyonu gsterirken, < % 0.01 blast bulunmas immnolojik ve molekler remisyonu gstermektedir (4). Lsemide uygulanan youn kemoterapi rejimleri ve radyoterapi tedavisinin yeterli etki gsteremedii ve bu yzden hastaln ksa sre iinde tekrarlamasna neden olan bir grup hcrenin varl, lsemi tedavisi sonras relapsa yol aan en nemli neden olarak gsterilmektedir. Erkek cinsiyet, balangtaki lkosit saysnn 50000/mm3n zerinde olmas, 1 ya alt ya da 10 ya zerinde olmak, Philadelphia kromozom pozitiflii, t(4;11) pozitiflii, hipodiploidi, T hcre immunfenotipi ve tedaviye ge yantn artm relaps riski ile ilikili olduu dnlmektedir (5,6). Minimal rezidel hastalk baklmasnn tedavi yantnn deerlendirilmesinde ve relaps asndan yksek riskli ya da dk riskli gruplar saptamada daha gvenilir olduu ve klinik sonular asndan ya, immunfenotip lkosit says, cinsiyet gibi dier prognostik gstergelerden daha iyi bir gsterge olduu belirtilmitir (7,8,9). Bu yzden ALL tansnda MRHin nemli bir prognostik faktr olduu dnlmektedir (7,10,11,12). Bu almalarn sonucunda MRH baklmas, giderek rutin tedavi protokollerinde risk snflamasna dahil edilebilecei ynndedir (7,8,13,14). Bylece klinikte tedavi edilen hastann tedaviye yant, remisyonu ve minimal rezidel hastal, molekler olarak takip edilebilmektedir. Mimimal rezidel hastaln gsterilmesi iin yararlanlan yntemler aada belirtilmitir: 1) mmunfenotipleme: Akm sitometrisi ile lsemik hcre yzeyindeki aberan protein ekspresyonun gsterilmesidir. Yaplan almalarda flow sitometrik MRH tayininin prognostik nemi olduu, kolaylkla uygulanabilirlii, duyarl olduu gsterilmitir. 2) Karyotip analizi: Sitogenetik alma, fluoresan in situ hibridizasyon (FISH). 3) PCR yntemi: Kromozomal aberasyonlarn ve klona zg Ig ile TCR gen yeniden yaplanmalarnn gsterilmesi amalanr. Polymerase Chain Reaction (PCR) ile, 10-5ten daha dk seviyedeki hcre saym yaplarak MRH gsterilebilmektedir (15). ndksiyon tedavisi sonrasnda baklan klonal gen yeniden yaplanmasnn 1/1000 oranndan daha sk bulunmasnn relaps asndan yksek risk oluturduu bildirilmitir. Gnmzde de MRH tespitinde, en duyarl ve en zgl teknikler olan akm sitometrisi ile immunfenotipleme ve PCR tercih edilmektedir (3,16,17). Flow sitometri ve PCR ile MRH lmlerinin benzer sonular gsterdii bildirilmitir (18). ocuklarda ALL ile ilgili yaplan almalar, MRHn tespiti ve kantitatif deerinin prognostik nemini desteklemektedir. ocukluk a ALLsinde MRH lm, sitotoksik tedavinin etkinliini deerlendirmemizi salamaktadr (7,8,13,19). Bu amala tedavinin ilk 3.-5. aynda MRH lmleri yaplm, indksiyon tedavisi sonunda 10-2 resiel hcre bulunmasnn, relaps riskini yaklak 10 kat arttrd bulunmutur. Tedavinin 12-15. haftasndan sonra yaklak olarak 10-3 rezidel hcrenin tespit edilmesi ise, iyi ve kt risk grubundaki hastalar belirlemede yararl bulunmutur (7,8,20). Bylece MRH pozitif saptanan olgularda, erken dnemde tedavi stratejileri deitirilebilir ya da hasta erken dnemde kemik ilii nakli iin ynlendirilebilmektedir. yi bir molekler cevap varlnda ise, hastaya daha hafif bir kemoterapi rejimi sunulacak, dolays ile ge dnem yan etki potansiyeli azalacaktr. Stadt ve ark. (15), ALLli olgular, tan srasnda dk ve yksek riskli gruplara ayrarak, indksiyon tedavisinin sonunda (36.gn) PCR ile MRH bakmlardr. Oniki olguda MRH negatif iken, 16 olguda 10-4 (dk dzeyde), 28 hastada yaklak 10-2 (orta dzeyde), 20 34

hastada 10-2 (yksek dzeyde) ve daha yksek deerler elde edilmitir. Tan srasnda yksek risk grubuna girenlerde MRH yksek saptanm olup, T-ALL olgularnn hepsinde de, molekler seviyede MRH saptanmtr. Bunlarn dokuzunda yksek pozitiflik (10-2 ve zerinde), 6snda ise dk pozitiflik (10-2nin altnda) saptanm olup tm relapslar da yksek seviyedeki MRH olgularnda saptanmtr (Tandan sonraki 336, 456 ve 549. gnler). Bu almada yksek MRH dzeyi olan 20 olgudan yalnzca 5i relaps etmi olup, indksiyon tedavisi sonunda saptanan yksek deerlerdeki MRHin, yksek relaps olasl ile ilikili olmayabilecei bildirilmektedir. Ancak bunun tersini savunan almalar da mevcuttur. rnein, Cave ve arkadalar (7), 133 ALL olgusuna indksiyon tedavisi sonunda MRH bakmlar, 15inde yksek dzeyde MRH pozitiflii saptamlar ve bunlarn 11inin relaps ettiini gstermilerdir. Van Dongen ve ark. (8), indksiyon tedavisi sonras 169 ALL olgusundan 27sinde yksek dzeyde MRH saptamlar (10-2) ve olgularn 20sinde (% 74) relaps saptamlardr. Bu almalarda deiik sonular bulunmu olmas, farkl alma gruplarna farkl indksiyon tedavisi verilmesinden kaynaklanabilir. Berlin-Frankfurt-Mnter (BFM) ve Fransz alma grubunda indksiyon tedavisinde 1 haftalk prednizolon ve 1. gn intratekal metotreksat tedavisi sonrasnda 4l ila kombinasyonundan (prednizolon, vincristin, danorubisin ve L-asparaginaz) oluan bir tedavi verilmekte iken, COALL protokolnde (farkl sonu bulan Sinopsis almasndaki gibi), tek doz daunorubisin ve intratekal metotreksat tedavisini takiben 3l ila kombinasyonundan (prednizolon, vinkristin, daunorubisin) oluan tedavi verilmekte, L-asparaginaz; indksiyon tedavisini takibeden intensifikasyon faznda verilmektedir. Bu durum, ok az derecede de olsa dier protokole gre nispeten daha hafif bir indksiyon tedavisi verilmesi nedeni ile, 36. gnde daha yksek lsemik hcre ykne sebep olmu olabilir. Bu yzden bu iki grup arasndaki farkl MRH dzeyleri, indksiyon tedavisinde L-asparaginazn yer almamasndan kaynaklanabilir. Gruhn ve arkadalar (21), almalarnda ayn noktaya deinmektedir. Bu almada kullanlan youn 6l kemoterapi rejimi sonrasnda (43.gn), MRH negatifliini % 73 bulmular, indksiyon tedavisinin, MRH seviyesinde rol oynayan lsemik hcrelerin eradikasyonunda ok etkili olduunu ileri srmlerdir. Her ne kadar, COALL protokolndeki indksiyon tedavisi sonrasnda MRH dzeyi, dier protokole gre daha yksek dzeyde ksa da, protokoller arasndaki sakalm oranlarnda farkllk gsterilememitir. Bu almaya gre MRHn daha sonraki bir zamanda baklmas daha aydnlatc ve prediktif olabilir. Ne zaman MRH baklmal sorusunun cevab, dier almalarda baklan MRH sonularnn deerlendirilmesi ve karlatrlmasndan sonra belirlenebilecei ve daha geni apl aratrmalar yaplmas gerektii vurgulanmaktadr. Zhou ve ark. (22) yaptklar almada, B-ALL tanl 284 olguda 4 haftalk indksiyon tedavisi sonunda (30. gn) PCR ile MRH bakm ve ALLde MRHnin kantitatif lmnn, erken relapslar saptamada en nemli prognostik faktr olduunu belirtmilerdir. Yine bu almada, indksiyon tedavisi sonunda yksek dzeyde (10-3 ve zeri) MRH olan olgularda, dk MRH dzeyindeki olgulara gre daha ksa srede relaps olutuu ve relaps riskinin 10,5 kat artt bulunmutur. Baz almalarda MRH negatif olgularda da relaps grld bildirilmitir. Borowitz ve ark. (23), bu yanl negatifliin nedenini ortaya koymak iin tan ve relaps srasdaki antijen expresyonunda, yani fenotipte bir deiikliin olup olmadn aratrmlar ve relapstaki lsemik blastlarda, fenotipik adan deiiklikler olutuunu gstermilerdir. Gaipa ve ark. (24) yaptklar almada, antijen expresyonundaki fenotipik deiikliklerin indksiyon tedavisinin 15. gn kadar bile erken olabildiini ve bunun ila tedavisi ile ilikili olduunu ileri srmlerdir. 35

Mopett ve ark. (2), 129 ALL tanl olguda, tandan 1 ve 3 ay sonrasnda MRH bakmlar, deeri pozitif olanlarda relaps riskini yksek bulmulardr. Nyvold ve ark. (19), indksiyon bitiminde (29. gn) MRH bakmlar ve MRH deeri 10-4n altnda ve 10-4n zerinde olanlarla karlatrdklarnda, 10-4ten daha dk deerlere sahip olan hibir olguda relaps olmadn bildirmilerdir. Smith ve ark. (12), yaptklar almada, 14. haftada baklan MRH deerinin en fazla prediktif deer tadn ileri srmlerdir. Bu almada 3. ylda RFS (relaps free survival), MRH negatif olan olgularda % 93.4 iken, MRH pozitif olgularda bu oran % 57.9 bulunmutur. Dworzak ve ark. (25), 33. gn ve 12. hafta mutlak blast saysn MRH ile tespit etmiler ve 33. gn mikrolitredeki blast says 10 ve zeri ise RFSyi % 0; 12. haftada mikrolitredeki blast says 1 ve zeri ise RFSyi % 94 bulmulardr. Cave ve ark.nn almasnda (7), ALLli 133 olgunun 15inde (% 11), Van Dongen ve ark. (8), 169 hastann 27sinde (%16), MRH seviyesini yksek bulmular (10-2), bu seviyedeki MRH pozitiflii ile relaps hz arasnda bir iliki olduunu bildirmilerdir (Her 2 almada da MRH 5. hafta baklmtr). Kemik ilii transplantasyonu (KT) ncesinde MRH lmlerinin prognostik nemini belirten almalar mevcuttur (26,27,28). Kinechti ve ark. (26), yaptklar almada, transplantasyon ncesinde yksek seviyede tespit edilen MRHn relaps ile ilikisinin olduunu bildirmileridir. Ancak buna zt olarak, KT ncesinde yksek seviyede MRH dzeyi olanlarda, komplet klinik remisyon saland da bildirilmitir (27,28). Smith ve ark. (29) yaptklar almada, 248 ALLli olguda, remisyon indksiyonunun sonu (tandan 6 hafta sonra) ve devam tedavisinin 14., 32., ve 56. haftalarnda MRH bakmlardr. ndksiyon tedavisinin sonunda baklan dnemde MRH dzeyi % 25.5 iken, dzeyin 14., 32., ve 56. haftalarda giderek azaldn bildirmilerdir. Be yllk izlemde relaps oran, indksiyon tedavisi sonunda MRH (+) olanlarda, (-) olanlara gre belirgin artm olup, tedavi devam ederken tespit edilebilen MRH ise lsemik relaps iin gl bir gsterge olduu ifade edilmitir. zellikle remisyon indksiyonu sonunda ve 14. haftada baklan MRH dzeyi %1 ise bu durum, artm relaps riski ile ilikili bulunmutur. Hem indksiyon sonu hem de 14. haftada MRH pozitif olgularda 4 yllk izlemde relaps oran % 6816 iken, 14. haftada MRH negatif olanlarda relaps oran sadece % 77 saptanmtr. zellikle 14. haftada alnan rneklerdeki lsemik hcre oran yksek (% 0.1) olanlarda, prognoz kt olup, bu pozitiflik infantlarda ve 10 ya ve zeri ocuklarda, ara yataki ocuklara gre daha sk saptanmtr. Grumayer ve ark. (30), yaptklar almada yksek MRH deerlerinin, yksek relaps riski ile ilikili olduunu gstermilerdir. Bu almada 68 ALL olgusunda tedaviye cevap, PCR ile 15. gnde deerlendirilmitir. Remisyon indksiyonundan sonra rezidel hastaln saptanmamas, iyi prognozla ilikili gsterilmitir. Dongen ve ark.nn almasnda (8), olgular BFM protokolne gre risk gruplarna ayrlmtr (SRG=dk risk grubu, MRG= orta risk grubu, HRG=yksek risk grubu) ve protokole uygun olarak kemik ilii rnekleri alnmtr (Tan srasnda, 5. hafta, 12. hafta, 22. hafta (SRG ve MRG), 25. hafta (HRG), 28. hafta (SRG ve MRG), 33. hafta (HRG), 70 ve 80. haftalar olmak zere 9 kez rnek alnmtr). Rezidel hastalk, PCR ile baklm, ilk iki rnekte alnan MRH negatifliinde relaps oran, MRH pozitifliine gre anlaml derecede dk saptanmtr. Tedavi sonunda dk derecede bile olsa MRH pozitifliinin gsterilmesinin, relaps riskini ok artrd bulunmutur (Tan 36

anndan itibaren ilk 5 rnekte (60 ay) baklan MRH negatif olanlarda relaps % 9, pozitif olanlarda % 86 bulunmutur). Tedavi bitiminde MRH pozitif olan 6 hastadan 5inde relaps saptanrken, MRH negatif olan 148 hastadan sadece 9unda relaps gzlenmitir. Bu almada planlanan ilk 5 rnekte baklan MRH deeri bamsz prognostik faktr olarak bulunmutur (zellikle indksiyon sonras baklan ve konsolidasyon ncesi baklan 2 rnek ok anlaml bulunmutur). Rezidel hastalk derecesi asndan, risk gruplar arasnda farkllk saptanmam, 1. ve 2. rnekte baklan MRH negatif ise, relaps hz daha da dk bulunmutur. Yksek ve orta derecede MRH deerine sahip olanlarda relaps oran, dk olanlara gre daha yksek bulunmutur. Tedavi srasnda ve sonrasnda baklan MRH negatifliinde 3 yllk relaps oran % 3-15 iken, pozitif olgularda bu oran % 39-86 olup, MRH pozitifliinin derecesinin de prognostik deer tad ifade edilmitir. Yine ayn almada, tek bir MRH deeri lmnn, iyi ya da kt pronozlu olgular belirlemede yeterli olmayabilecei de bildirilmitir. Ancak tekrarlayan kemik ilii rneklerine ok da gerek olmadn, bunun ocuklar iin ok uygun olmad ileri srlmektedir. Kemik ilii rnekleme saysnn azaltlmas gr savunulmakta ve tedavinin ilk ylnda 3 ya da 4 kez yaplmas yeterli olabilir, denilmektedir. Bu say protokollere gre belirlenmeli ve protokollerin de, tedavi stratejilerini belirlemek iin MRH tayinleri baz alnarak dzenlenmesi gerektii savunulmaktadr. Bu almaya zt olarak Roberts ve ark. almasnda (31), tedavi sonrasnda alnan en az bir ya da daha fazla rnekte MRH pozitiflii saptadklar 17 hastann 15inde srekli tam remisyon saladklarn bildirmilerdi. Bunun iin de ileri srlen ey, hastalarn tamamna yaknnda lsemik hcre yknn dk derecede olmasyd. Lsemi tedavisinin 1. haftas sonunda dolamda lenfoblastlarn hala gsterilebilir olmas ve remisyon indksiyon tedavisi srasnda kemik iliinde blast saptanmas, relaps iin yksek risk tamaktadr (12,32,33). Yetikinlerde lsemi tedavisine cevabn, ocuklardaki kadar hzl olmad gsterilmitir (9,34). ocuklarda tedavi cevab daha erken alnrken, erikinlerde MRH pozitiflii, sklkla tedavi balangcndan 2 ay sonrasna kadar devam edebildii belirtilmitir. Yetikinlerde B-ALL ile ilgili olarak yaplan bir dier almada, flow sitometri teknii ile 64 lsemik rnek incelenmi ve bunlarn % 95,3nde en az bir tane lsemik fenotip bulunmutur (% 57,3nde 2 ya da daha fazla). Metod, 10000 normal hcredeki 1 tane lsemik hcrenin tayininde yeteri kadar sensitif bulunmutur (35). Bir dier almada tedavinin ilk 24 ay iinde 4 kez MRH baklm ve zellikle indksiyon sonrasnda baklan MRH, relaps riski asndan en anlaml bulunmutur (9). Ancak yetikinlerde MRH tayininin, ocuklara gre daha az anlaml olduunu bildiren almalar da mevcuttur (34,36,37). Sonu olarak, lsemide tedavi yantnn deerlendirilmesinde MRH tayini olduka hassas bir gsterge olup, prognostik bir nem tamaktadr (38,39,40,41). Giderek artan almalarda, MRH baklmas rutin tedavi protokollerinde risk snflamasna dahil edilmektedir (42,43). Zamanlamada en fazla MRH baklmas nerilen gnler, 33. ve 78. gnler olup, tekrarlayan rneklerde hala (+) olarak bulunmas ok kt bir prognostik kriterdir. Minimal rezidel hastaln henz baklamad merkezlerde, dk, orta ve yksek risk gruplarn belirleyen steroid tedavisine iyi yant, lkosit saysnn 20000/mm3den az olmas, T hcre immunolojisinin negatiflii, 15. gn kemik iliinde remisyon olmas gibi durumlarn MRH 37

bulgular ile iyi rttn gsteren almalar vardr (43,44). KAYNAKLAR


1. Lanskovsky P. Leukemias. In: P. Lanskovsky (ed). Manual of Pediatric Hematol and Oncol, 4th ed. Churcill Livinstone, New York, 2005; 14:415-52. 2. Mopett J, Burke A A G, Steward CG, et al. The clinical relevance of detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Pathol 2003; 56:249-53. 3. Coustan Smith E, Ribeiro RC, Stow P, et al. A simplified flow cytometric assay identifies children with acute lymphoblastic leukemia who have a superior clinical outcome. Blood 2006; 108:97-102. 4. Pui CH. Acute lymphoblastic leukemia in children. Current Opinion in Oncology 2000; 12:3-12. 5. Eden OB, Harrison G, Richards S, et al. Long-term follow-up of the United Kingdom Medcal Research Council protocols for childhood acute lymphobastic leukemia, 1980-1997. Medical Research Council childhood leukemia working party. Leukemia 2000; 14:2307-20. 6. Gaynon PS, Trigg ME, Heerema NA, et al. Childrens cancer group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia:1983-1995. Leukemia 2000; 14:2223-33. 7. Cave H, Bosch J, Suciu S, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer- Childhood Leukemia Cooperative Group. New Engl J Med 1998; 339:591-8. 8. Van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grumayer Er, et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia in childhood. Lancet 1998; 352:1731-8. 9. Mortuza YF, Papaioannou M, Moreira MI, et al. Minimal residual disease tests provide an independent predictor of clinical outcome in adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2002; 20:1094-104. 10. Biondi A, Valsecchi MG, Seriu T, et al. Molecular detection of minimal residual disease is a strong predictive factor of relapse in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia with medium risk features. A case control study of the International BFM study group. Leukemia 2000; 14:1939-43. 11. Bjorklund E, Mazur J, Soderhall S, et al. Flow cytometric follow-up of minimal residual disease in bone marrow gives prognostic information in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2003; 17:138-48. 12. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock MI, et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96:2691-6. 13. Coustan-Smith E, Behm FG, Sanchez J, et al. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukemia. Lancet 1998; 351:550-4. 14. Jacquy C, Delepaut B, van Daele S, et al. A prospective study of minimal residual disease in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia: MRD level at the end of induction is a strong predictive factor of relapse. Br J Haematol 1997; 98:140. 15. Stadt ZU, Harms DO,Schlter S, et al. MRH at the end of induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia:outcome prediction strongly depends on the theraopeutic regimen. Leukemia 2001; 15:283-5. 16. Campana D, Pui CH. Detection of minimal rezidel disease in acute leukemia: Methodological advances and clinical significance. Blood 1995; 85:1416-34. 17. Van Dongen JJ, Macintyre EA, Gabert JA, et al. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome abberations in acute leukemia for detection of minimal residual disease: report of the BIOMED-1 Concerted Action:investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia 1999; 13:1901-28. 18. Neale GA, Coustan-Smith E, Pan Q, et al. Tandem application of flow cytometry and polymerase chain reaction for comprehensive detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1999; 13:1221-6. 19. Nyvold C, Madsen HO, Ryder LP, et al. Precise quantification of minimal residual disease at day 29 allows identification of children with acute lymphoblastic leukemia and an excellent outcome. Blood 2002; 99:1253-8. 20. Brisco MJ, Condon J, Hughes E, et al. Outcome prediction in childhood acute lymphoblastic leukemia by molecular quantification of residual disease at the end of the induction. Lancet 1994; 343:196-200. 21. Gruhn B, Hongeng S, Yi H, et al. Minimal residual disease after intensive induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia predicts outcome. Leukemia 1998; 12:675-81. 22. Zhou J, Goldwasser A, Li A, et al. Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relaps in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 95-01. Blood 2007; 110:160711. 23. Borowitz M, Pullen JD, Winick N, et al. Comparison of Diagnostic and relapse flow cytometry phenotypes in childhood acute lymphoblastic leukemia:Implications for residual disease detection: a report from the childrens oncology group. Clinical cytometry 2005; 68B:18-24. 24. Gaipe G, Basso G, Maglia O, et al. Drug-induced immunphenotypic modulation in childhood ALL:implications for minimal residual disease detection. Leukemia 2005; 19:49-56. 25. Dworzak MN, Froschl G, Printz D, et al. Prognostic significance and modalities of flow-cytometry minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 99:1952-8. 26. Knechtli CJ, Goulden NJ, Hancock JP, et al. Minimal residual disease status before allogeneic bone marow transplantation is an important determinant of successful outcome for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998; 92:4072-9. 27. Uzunel M, Mattsson J, Jaksch M, et al. The significance of graft-versus-host disease and pretransplantation minimal residual disease status to outcome after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2001; 98:1982-4. 28. Bader P, Hancock J, Kreyenberg H, et al. Minimal residual disease status prior to allogeneic stem cell transplantation is a powerful prediction for transplant outcome in children with ALL. Leukemia 2002; 16:1668-72.

38

29. Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 100:52-8. 30. Panzer-Grumayer ER, Schneider M, Panzer S, et al. Rapid molecular predicts a good outcome in childhood acute lympholastic leukemia. Blood 2000; 95:790-4. 31. Roberts WM, Estrov Z, Ouspenskaia MV, et al. Measurement of residual leukemia during remission in childhood acue lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1997; 336:317-23. 32. Drdelmann M, Reiter A, Borkhardt A, et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999; 94:1209-17. 33. Steinherz PG, Gaynon PS, Breneman JC, et al. Cytoreduction and prognosis in acute lymphoblastic leukemiathe importance of eary marrow response:report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 1996; 14:38998. 34. Brisco MJ, Hughes E, Neoh SH, et al. Relationship between minimal residual disease and outcome in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996;87:5251-6. 35. Krampera M, Perbellini O, Vincenzi C, et al. Methodological approach to minimal residual disease detection by flow cytometry in adult B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Haematologica/the hematology Journal 2006; 91:1109-22. 36. Foroni L, Harrison CJ, Hoffbrand AV, et al. Investigation of minimal residual disease in childhood and adult lymphoblastic leukemia by molecular analysis. Br J Haematol 1999; 105:7-24. 37. Foroni L, Coyle LA, Papaioannou M, et al. Molekular detection of minimal residual disease in adult and childhood acute lymphoblastic leukemia reveals differences in treatment response. Leukemia 1997; 11:1732-41. 38. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Childrens Oncology Group study. Blood 2008 15; 12:5477-85. 39. Flohr T, Schrauder A, Cazzaniga G, et al. Minimal residual disease-directed risk stratification using real- time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial AIEOP-BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2008; 22:771-82. 40. Mussolin L, Pillon M, Conter V, et al. Prognostic role of minimal residual disease in mature B-cell acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Clin Oncol 2007; 33:5254-61. 41. Fronkova e, Meistrikova E, Aviqad S, et al. Minimal residual disease (MRD) analysis in the non-MRD-based ALL IC-BFM 2002 protocol for childhood ALL: is it possible to aviod MRD testing? Leukemia 2008; 22:989-97. 42. Attarbaschi A, Mann G, Panzer-Grmayer R, et al. Minimal residual disease values discriminate between low and high relapse risk in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia and an intrachromosomal amplification of chromosome 21: the Austrian and German acute lymphoblastic leukemia Berlin-FrankfurtMunster (ALL-BFM) trials. J Clin Oncol 2008; 20:3046-50. 43. Van der Velden VH, Corral L, Valsecchi MG, et al. Prognostic significance of minimal residual disease in infants with acute lymphoblastic leukemia treated within the Interfant-99 protocol. Leukemia 2009 Feb 12. Epub ahead of print. 44. Van der Velden VH, Panzer Gmayer ER, Cazzaniqa G, et al. Optimization of PCR-based minimal residual disease diagnostics for childhood acute lymphoblastic leukemia in a multi-center setting. Leukemia 2007; 21:70613.

39

Hemoglobin G-Coushatta ile b (IVSI-110) veya S Bileik Heterozigot Riskli Fetus in Prenatal Genetik Danmanlk
Haluk AKIN *, Aslhan YILMAZ EKMEK **, Asude ALPMAN DURMAZ **, Burak DURMAZ ***, Hseyin ONAY *, Yeim AYDINOK ****, Ferda ZKINAY *****
Hemoglobin G-Coushatta ile b (IVSI-110) veya S Bileik Heterozigot Riskli Fetus in Prenatal Genetik Danmanlk Hemoglobin G-Coushatta ile beta veya S bileik heterozigot riskli fetus olduu dnlen, 6-7 haftalk gebelii olan bir ift Anablim Dalmza genetik danmanlk iin bavurdu. Baba adaynn hemoglobin elektroforezinde; HbA2: % 6.5, Hb S: % 63.4, Hb F: % 15.9 ve anne adaynn hemoglobin elektroforezinde; HbA2-HbE fraksiyonunda % 41.9luk (RT: 4.953) anormal hemoglobin piki saptanmt. Molekler analiz testleri sonucunda baba adaynda, IVS 1-110/HbS bileik heterozigotluu, anne adaynda ise lkemizde nadir grlen bir hemoglobin varyant, Hb G-Coushatta [beta22(B4)Glu-->Ala] belirlendi. Bu koullar altnda fetusta Hb G-Coushatta/IVS 1-110 veya Hb G-Coushatta/S talasemi olma olaslklar bulunmaktayd. Hb G-Coushatta/IVS 1-110 bileik heterozigotluunun prenatal tan gerektiren bir klinik hastalk tablosu oluturmad bilinmekle birlikte, Hb G-Coushatta/S talasemi iin herhangi bir klinik tanmlama bulunmamaktayd. Ancak annenin babasnda da Hb G-Coushatta/S talasemi saptand ve normal yaam kalitesine sahip bu aile bireyi dikkate alnarak, talasemi konseyinin de onay ile prenatal tan endikasyonu bulunmad eklinde aileye genetik danma verildi. Prenatal Genetic Counselling in a Risky Fetus for Hemoglobin G-Coushatta and b (IVSI-110) or S Compound Heterozygous State A couple, having a fetus in the risk for compound heterozygous state of hemoglobin G-Coushatta and beta or S thalassemia had referred to our department for genetic counselling. The woman was having a 6-7 weeks pregnancy. Hemoglobin electrophoresis of the father showed HbA2: 6.5 %, Hb S: 63.4 %, Hb F: 15.9% and hemoglobin electrophoresis of the mother revealed an abnormal hemoglobin peak in HbA2-Hb E fraction (41.9%, RT:4.953). In the molecular tests, the father was found to have IVS 1-110/HbS compound heterozygote state and the mother was found to have Hb G-Coushatta [beta22(B4)Glu-->Ala] which is a rare hemoglobin variant in our population. Under these circumstances, the fetus had a chance to posses Hb G-Coushatta/IVS 1-110 or Hb G-Coushatta/S. Although it is known that Hb G-Coushatta/IVS 1-110 compound heterozygote state is not associated with the clinical features of thalassemia and not an indication for prenatal diagnosis, there is no clinical evidence for Hb G-Coushatta/S thalassemia state but the molecular tests of the father of the mother was found to have Hb G-Coushatta/S thalassemia which was not associated with clinical features of thalassemia. According to this family member and after the approval of the thalassemia council, it was concluded that this condition is not compatible with prenatal diagnosis and the family was given genetic counselling accordingly. Key words: Compound heterozygosity, genetic counselling, hemoglobin G-Coushatta

Anahtar kelimeler: Bileik heterozigotluk, genetik danma, hemoglobin G-Coushatta

GR Talasemiler, hemoglobinin globin zincirlerinden herhangi birinde bozukluk sonucu ilgili globin geni sentezinde azalma veya hi sentez edilememesidir (1). Beta talasemi, lkemizin de yer ald Akdeniz evresi, Ortadou, Kafkasya (Azerbaycan, Ermenistan, Grcistan), Hindistan ve Uzakdou lkelerinde nemli bir salk problemidir (2). ki defektif b globin ge* Ege niversitesi Tp Fakltesi Tbbi Genetik AD., Yrd. Do. Dr. ** Ege niversitesi Tp Fakltesi, Tbbi Genetik AD., Uz. Dr. *** Ege niversitesi Tp Fakltesi ocuk Sal ve Hastalklar AD., Genetik ve Teratoloji BD., Dr. **** Ege niversitesi Tp Fakltesi, ocuk Sal ve Hastalklar AD., Hematoloji BD., Prof. Dr. ***** Ege niversitesi Tp Fakltesi, ocuk Sal ve Hastalklar AD, Genetik ve Teratoloji BD, Prof. Dr

40

ninin kaltm, transfzyona bamllktan hafif-orta anemiye kadar deien geni bir spektrumda klinik durumlara yol amaktadr (3). Molekler almalar, bu deiken fenotipin altnda yatan molekler defektleri ortaya karabilir ve tanmlanmasnda yardmc olabilir (4). Bu da iyi bir genetik danmanlk iin ok nemlidir (5). Normal hemoglobin zincirlerindeki amino asit yer deiiklii, esitli fzyon ve mutasyonlarla oluan hemoglobinlere anormal hemoglobinler veya Hb varyantlar denmektedir. Gnmzde binin zerinde varyant tanmlanmtr (6). Anormal hemoglobinlerden pek ounun nemli bir klinik semptoma neden olmad bilinmektedir ancak dier mutasyonlarla birlikte grldnde klinik nemi belirlemek iin detayl aratrma yapmak ve her olguyu ayr olarak deerlendirmek gerekmektedir (7). Varyant hemoglobinlerden bir tanesi olan Hb G-Coushatta, beta globin geni 1. ekzon kodon 22de bir nkleotid yer deitirmesi (GAA->GCA) sonrasnda glutamik asit yerine alaninin yer almas sonucunda olumaktadr. lk olarak Amerikan Coushatta yerlilerinde saptanm, daha sonra Kanada yerlilerinde Hb G-Saskatoon, inlilerde Hb G-Hsin Chu ve Korelilerde Hb G-Taegu sinonimleri olarak; ayrca Msr, Japonya, Thai ve Algerian etnik populasyonlarnda tanmlanmtr (8). Haplotip almalar, bu varyantn oklu orijinli olduunu ortaya koymutur (8). lkemizde ilk defa 1989da saptanan bu varyant, nadir hemoglobin varyantlarndan biridir (9). Hemoglobin elektroforezinde sellloz asetatta HbA1c ve Hb A0 arasnda Hb S/D ile ayn yerde bant vermesi ile beliren bir Hb varyantdr (10). Bu almada, anne adaynda Hb G-Coushatta taycl, baba adaynda ise b/S bileik heterozigotluu saptanan karmak bir mutasyon spektrumuna sahip aileye verilen prenatal genetik danmanlk sreci, donanml talasemi merkezlerinin etkin bir genetik danmadaki rol vurgulanarak sunulmaktadr. OLGU Tbbi Genetik Anabilim Dalna 6-7 haftalk gebelii olan bir ift, elektroferez sonular ile talasemi tayclndan kukulanlarak prenatal tan amacyla genetik danma iin ynlendirildi. Yaplan Hb elektroforezlerinde (HPLC Primus varyant sistem) baba adaynda HbA2: % 6.5, Hb S: % 63.4, Hb F: % 15.9 ve anne adaynn Hb A2-Hb E fraksiyonunda % 41.9luk anormal Hb piki tespit edilmiti (RT: 4.953). Baba adaynn hematolojik parametereleri, Hb: 11.7 g/dL, Hct: % 34.8, RBC: 4.83 M/uL, MCV: 72 fL, MCH: 24.1 pg ve anne adaynn hematolojik parametereleri, Hb: 12.3 g/dL, Hct: %36.5, RBC: 4.34 M/uL, MCV: 84.2 fL, MCH: 28.3 pg olarak bulundu. Blmmzde uygulanan molekler analizde baba adaynda IVS 1-110/ HbS bileik heterozigotluu saptand. Babada saptanan HbS/IVS1-110 birliktelii sonucunda baba aday daha ayrntl sorgulanp muayene edildiinde nadir kemik arlar dnda herhangi bir klinik bulguya rastlanmad. Elektroforez sonular ile varyant Hb taycl dnlen anne adayna beta hemoglobin (HBB) geni dizi analizi uyguland ve lkemizde nadir grlen Hb G-Coushatta [beta22(B4)Glu-->Ala] mutasyonu belirlendi (ekil 1) (11). Anne adaynn ebeveynlerinin Hb elektroforezlerinin deerlendirilmesi sonucunda, anne adaynn babasnda HbA2 deeri % 66.3, HbS deeri ise % 37 olarak saptand. Molekler analizlerde ise anne adaynn babasnda HbS/Hb G-Coushatta bileik heterozigotluu belirlendi. Annenin babasnda herhangi bir semptom veya pozitif muayene bulgusuna rastlanmad. Aile ile ilgili tm hematolojik parametreler ve molekler analiz sonular ekil 2de zetlenmitir. Ortaya karlan mevcut bulgular nda, fetusta Hb G-Coushatta/IVS 1-110 veya Hb G-Coushatta/S talasemi genotiplerini gsterme olaslklar bulunmaktayd. Hb G-Coushatta/IVS 1-110 bileik heterozigot genotipinde fenotipik olarak talasemi klinik tablosu gelimedii iin prenatal tan gerektirmedii bilinmekle birlikte, Hb G-Coushatta/S bileik heterozigot genotipi iin herhangi bir klinik tanmlama bulunmamaktayd. Ancak yaplan molekler testler sonucunda annenin babasnda da herhangi bir klinik bulgu gs41

ekil 1. HbG Coushatta dizi analizi grnts. Adeninin sitozine deiimi ok iareti ile gsterilmitir. (GAA GCA).

Molekler analiz: IVS I-110 heterozigot

Molekler analiz: HbS heterozigot

Hb: 11.9 g/dl Hct: % 35.2 RBC: 4.22x106 M/ul MCV: 73 fL MCH: 25.3 pg HbA2: % 66.3 HbS: % 37 Molekler analiz: HbS/Hb G Coushatta bileik heterozigot Klinik: Yok

Hb: 11.7 g/dl Hct: % 34.8 RBC: 4.83x106 M/ul MCV: 72 fL MCH: 24.1 pg HbA2: % 6.5 HbS: % 63.4 HBF: % 15.9 Molekler analiz: IVS I-110/HbS bileik heterozigot Klinik: Nadir kemik arlar dnda klinik yok

Hb: 12.3 g/dl Hct: % 36.5 RBC: 4.34x106 M/ul MCV: 84.2 fL MCH: 28.3 pg Hb A2-Hb E fraksiyonunda % 41.9luk anormal Hb piki (RT:4.953) Molekler analiz: Hb G Coushatta Klinik: Yok

ekil 2. Aile ile ilgili elde edilen tm hematolojik parametreler, molekler analiz ve klinik bulgular. Fetus ok iaretiyle gsterilmitir.

termeyen Hb G-Coushatta/S talasemi saptand. Talasemi veya orak hcreli anemi klinik bulgular gstermeyen ve normal yaam kalitesine sahip bu aile bireyi dikkate alnarak olgu talasemi konseyinde tartld. Prenatal tan endikasyonu bulunmad eklinde uygun grlen sonu, aileye genetik danmanlk srecinde anlatld. 42

TARTIMA ve SONU nemli bir halk sal sorunu oluturan tm kronik ve iyiletirilemeyen hastalklar iin, eer salanabiliyorsa nleyici yaklam, hastalkla savamada ok nemli bir yer almaktadr. Talasemiyi nlemede temel yaklam, risk altndaki tm iftlerin doru olarak saptanabilmesi esasna dayanmaktadr (12). Bu nleyici yaklamn gerekletirilmesinde, btn gerekli donanm ve altyapy barndran, deneyimli elemanlara sahip merkezlerle tm topluma ulaarak talasemi taramalarnn yaplmasnn ve uygun genetik danmanln verilmesinin yaamsal bir rol vardr (12). Bu almada, 6-7 haftalk gebelii olan ve beta talasemi asndan tetkik edilmek zere refere edilen bir ailenin klinik ve molekler analiz bilgileri detayl olarak sunulmaktadr. Baba adaynn hemogramnda mikrositer anemi dikkati ekiyordu. Hemoglobin elektroforezi S/beta talasemi ile uyumlu bulundu ve molekler analiz sonucu, babann IVS 1-110/HbS bileik heterozigot olduunu dorulad. Her ne kadar beta/S talasemi olgular, fenotipik olarak klinik bulgular ve komplikasyonlaryla orak hcreli anemi kliniine sahipse de, S/beta talasemi ile herediter persistan fetal hemoglobinin (HPFH) birlikte kaltmnn, HbF dzeylerinde belirgin arta ve semptomsuz bir klinik gidie neden olduu bildirilmektedir (13). Ayrca, G-158 polimorfizmi de benzer olarak yksek HbF dzeylerinin elik ettii lml klinik gidii aklayabilmektedir (14). Baba adaynn nadir uzun kemik arlar ve bel ars eklinde S/beta talasemi iin olduka lml klinik zelliklere sahip olmas, HbF seviyesinin ykseklii ile ilikilendirildi. Anne adaynn hematolojik parametreleri normal olmasna karn, hemoglobin elektroforezinde saptanan anormal hemoglobin pikini tanmlamak iin uygulanan strip assay testi normal bulundu. Mutasyon analizinde altn standart yntem olarak kabul edilen HBB geni dizi analizi sonucunda nadir bir hemoglobin varyant olan Hb G-Coushatta saptand. Anne adaynda belirlenen Hb G-Coushatta ve baba adaynda saptanan S/beta talasemi varlnda, fetusta Hb G-Coushatta/ IVS 1-110 veya Hb G-Coushatta/S talasemi genotiplerinin olma olaslklar bulunmaktayd. Hb G-Coushatta/IVS 1-110 birleik heterozigotluk durumunun klinik hastalk tablosuna yol amad ve dolaysyla prenatal tan gerektirmedii bilinmekle birlikte, HbG-Coushatta/S talasemi genotipi iin nceden belirlenmi bir klinik durum tanmlanmamaktayd (15). Bu sonularla ileri inceleme olarak anne adaynn anne ve babas beta talasemi asndan incelendi. Anne adaynn babasnda Hb G-Coushatta/S genotipi saptand. Beta talasemi klinik tablosu gstermeyen bu aile bireyi referans alnarak, talasemi konseyinin de onayyla indeks ailenin mevcut gebeliinde prenatal tan endikasyonu bulunmad eklinde karar verildi ve bu klinik durum aileye Genetik Danma Polikliniinde anlatld ve ailenin onay alnd. Hb G-Coushatta lkemizde daha nce de nadir bir hemoglobin varyant olarak tanmlanmtr (9, 16-18). Varyant hemoglobine sahip bireyler toplumumuzda nadir olmayp, anne adaymzda olduu gibi tamamen normal hemogram verilerine sahip olduklarndan, Hb elektroforezi yaplmakszn saptanamyor da olabilir. lkemizde 2003 ylndan itibaren 33 ilimizde balatlan evlilik ncesi hemoglobinopati tarama program ile birlikte, varyant hemoglobin tayclarn daha sk grmeyi beklemekteyiz. Bu aile, hemoglobinopati tarama programnda saptanarak, prenatal tan amacyla genetik tan merkezlerine sevk edilen iftlere, etkin prenatal danmanlk srecine bir rnek oluturmas asndan nemlidir. KAYNAKLAR
1. Gonzales-Redondo J M, Kutlar F, Kutlar A, et al. HbS (C) b--thalassemia: different mutations are associated with different leves of normal HbA. Brit J Haematol 1988; 70:85-9. 2. Canatan D, Kose MR, Ustundag M, et al. Hemoglobinopathy control program in Turkey. Community Genet

43

2006; 9:124-6. 3. Cunningham MJ. Update on thalassemia: clinical care and complications. Pediatr Clin North Am 2008; 55:44760. 4. Panigrahi I, Agarwal S. Genetic determinants of phenotype in beta-thalassemia. Hematology 2008; 13:24752. 5. Chui DH, Cunningham MJ, Luo HY, et al. Screening and counseling for thalassemia. Blood 2006; 107:1735-7. 6. Giardine B, van Baal S, Kaimakis P, et al. HbVar database of human hemoglobin variants and thalassemia mutations: 2007 update. Hum Mutat 2007; 28:206. 7. Clarke GM, Higgins TN. Laboratory investigation of hemoglobinopathies and thalassemias: review and update. Clin Chem 2000; 46:1284-90. 8. Chinchang W, Viprakasit V. Further identification of Hb G-Coushatta [beta22(B4)Glu-->Ala (GAA-->GCA)] in Thailand by the polymerase chain reaction-single-strand conformation polymorphism technique and by amplification refractory mutation system-polymerase chain reaction. Hemoglobin 2007; 31:93-9. 9. Dinol G, Dinol K, Erdem . Hb G-Coushatta or (a2B2 22(B4) GLU-ALA) in a Turkish male. Hemoglobin 1989; 13:75-7. 10.Ogawa K, Bando T, Ogawa M, Miyazaki A, Nakanishi T, Shimizu A. Hemoglobin variant HbG- Coushatta (-22 GluAla) found by dissociation of blood glucose from values of HbA1C measured by HPLC. Intern Med 2003; 42:781-787. 11.Sargin CF, Nal N, Manguoglu AE, et al. The phenotypic effect of Hb G-Coushatta [beta22 (B4) Glu-Ala] and association with IVS.II.1(G-A) in a Turkish family. Genet Couns 2005; 16:307-8. 12.Cao A. Carrier screening and genetic counselling in beta-thalassemia. Int J Hematol 2002; 76Suppl 2:105. 13.Wood WG, Wheatherall DJ, Clegg JB. Interaction of heterocellular hereditary persistence of foetal hemoglobin with beta thalassemia and sickle cell anemia. Nature 1976; 264:247-9. 14.Gilman JG, Huisman THJ. Two independent genetic factors in the beta globin gene cluster are associated with high G-levels in the HbF of SS patients. Blood 1984; 64:452-7. 15.Hergersberg M, Herklotz R, Zerlauth M, et al. Homozygosity of Hb G-Coushatta combined with heterozygous IVS-I-110(G>A) in an adult patient. Genet Couns 2008; 19:251-3. 16.Yenice , Kemahl S, Bilenolu O, ve ark. Two rare hemoglobinopathy variants in the Turkish Population (Hb G-Coushatta (B22(B4) GLU-ALA and HbJ Iran (B77(EF1) HIS_ASP). Turk J Hematol 2000; 17:27-8. 17.Szmen M, Uysal Z, Akar N. HbG Coushatta (a2B2 22(B4) GLU_ALA) in a Turkish family. Tr J Med Science 1990; 14:512. 18.Akar E, Akar N. A review of abnormal hemoglobins in Turkey. Turk J Hematol 2007; 24:143-5.

44

Tannz nedir?
Gl Nihal ZDEMR *, Tiraje CELKAN * E.Si. 8 aylk erkek hasta Yaknma: Dknt yk: Doduundan beri st dudanda sar renkli, kabark nodl tarznda lezyonu olan hastann; daha sonraki 1 ay iinde giderek artan tm vcuduna yaylan, sar-kahverengi lekeler ve vezikllerin kmas zerine polikliniimize bavurdu. Ayrca aile zaman zaman oluup kendiliinden kaybolan tm vcutta yaygn kzarklk tanmlyordu. Soygemi: zellik yok Fizik muayenede (Patolojik Bulgular); Yznde, avu iinde, ayak tabannda daha belirgin olmak zere tm vcudunda yaygn sar kahverengi, makler ve papler lezyonlar saptand (ekil 1 ve 2). Lezyonlar travmatize edildiinde rtikerial reaksiyon mevcuttu (Dariers belirtisi). Laboratuar: Hb: 9.1 gr/dl, Hct: 26.4, MCV: 72 fL, wbc: 12000/mm3, PLT: 244.000 Periferik yaymasnda % 4 eozinofil saptand. Batn USG: Normal, Tm kemik grafileri: Normal Kemik ilii aspirasyonu: Normoseller kemik ilii, patolojik hcre yok, Cilt biyopsisi: st ve orta dermiste damarlar etrafnda younlaan, interstisyel alanda kollagen lifler arasna yaylan toluidin mavisiyle metakromazi gsteren mast hcreleri saptand.

stanbul niversitesi, Cerrahpaa Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji, ???? stanbul niversitesi, Cerrahpaa Tp Fakltesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji, ?????

45

Tannz nadir? Tedavi yaklam nasl olur? Yant: RTKERA PGMENTOZA TARTIMA: Mastositoz nadir grlen bir hastalk olmasna ramen zellikle cilt tutulumuyla giden formlarnn ocukluk ya grubunda sk grlen dkntl hastalklarla kartrlmas nedeniyle ayrc tanda dnlmesi gerekmektedir. zellikle vezikler tarzdaki cilt lezyonlar eitli enfeksiyon hastalklarnn aratrlmasna yol amaktadr. Tans olduka basit olup punch cilt bipsisinde toluidin mavisiyle metakromazi gsteren mast hcrelerinin grlmesi ile olur. Ayrca periferik yaymada eozinofili saptanabilir. Sadece cilt tutulumuyla giden formlar zellikle ocukluk anda sk grlmekle beraber nadiren sistemik tutulum gsteren mastositozlara da rastlanmaktadr. Hastalarn tanmladklar zaman zaman oluan flushing ataklar ve lezyonlarn travmatize edilmesiyle oluan rtikerizasyon hastaln dier tipik bulgular arasnda bulunmaktadr. Prognozu olduka iyi olan hastaln tedavisinde temel prensib histamin salnmna yol aan etkenlerden kanmaktr. Ayrca antihitaminik tedavi, zellikle de sistemik tutulumlu olgularda steroid ve IFN alfa tedavisi de yarar salayabilmektedir. Yrk ve arkadalarnn bildirdikleri olgudaki gibi bazen cilt lezyonlarna trombositopenide ilave olabilir. KAYNAKLAR
1. Darmstadt GL and Lane A. Mastocytosis, In: Reihman RE, Kleigman RM, and Arvin AM (eds). Nelson Textbook of Pediatrics, Philadelphia: Saunders 1996: 1876-8. 2. Eichenfield LF, Honig PJ. Cutaneous mastocytosis: Urticaria pigmentosa In: Hurwitz S (eds). Pediatr Clin North Am (Pediatric Dermatology) Philadelphia: WB Saunders Comp 1992; 38:962. 3. Kara C, Aydn F, Erken A, Erolu F. Urticaria pigmentosa. Yeni Tp Dergisi 2002; 17:101-2. 4. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. WHO classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100:2292302. 5. Horny HP, Ruck P, Krober S, Kaiserling E. Sistemik mast cell disease, Histopathological diagnosis. Histol Histopathol 1997; 12:1081-9. 6. Gysel DV, Orange AP, Vermeiden I, et al. Value of urinary N-Methylhistamine measurements in childhood mastocytosis. J Am Acad Dermatology 1996; 35:55. 7. Stern RL, Manders SM, Butress SH, Heymann WR. Urticaria pigmentosa presenting with massif peripheral eosinophili. Pediatr Dermatol 1997; 14:284. 8. Kolde G, Sunderkotter C, Luger TA. Treatment of urticaria pigmentosa using IFN. Br J Dermatol 1995; 133:91. 9. zdemir MA, Patrolu T, ahin G, ahin G. Mastositoz: Birinde lsemi gelien vaka. Trk HematolojiOnkoloji Dergisi 1994; 3:182-5. 10.Yrk A, Canbolat A, Timur , zay S. lk bulgusu trombositopenik purpura olan bir rtikeria pigmentoza olgusu. Gztepe Tp Dergisi 1999; 14:44-5. 11.Hartmann K, Henz BM. Mastocytosis: recent advances in defining the disease. Br J Dermatol 2001; 144:68295.

46