SURFACTANTE EXGENO Y SINDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA EN RECIEN NACIDOS PREMATUROS

Andrea Elena Campos, Marcela Ogas, Susana Rammacciotti.

RESUMEN El surfactante es una sustancia que previene el colapso de los sacos areos de los pulmones por disminucin de la tensin superficial. El sndrome de dificultad respiratoria (SDR) del recin nacido se presenta en nios con pulmones inmaduros por lo que a menudo se observa un dficit de esta sustancia. Existen evidencias sobre los beneficios de la administracin de surfactante exgeno en estos pacientes, disminuyendo la severidad del Sndrome de Dificultad Respiratoria e incrementando la sobrevida de los mismos. Se realiz una revisin bibliogrfica sobre el tema, a partir bases de datos en MEDLINE, ENBASE, registro Cochrane de ensayos clnicos controlados, Investigaciones Peditricas desde 1966 - 2005 y bsquedas manuales. Palabras clave: surfactante pulmonar- dificultad respiratoria- prematuros 1.2.Indice 1.INTRODUCCION.................................. 2.Sndrome de Dificultad Respiratoria 2.1.Incidencia................................... 2.2.Poblacin de riesgo 2.3.Anatoma patolgica................. 2.4.Fisiopatologenia........ 2.5.Surfactante pulmonar. 2.6.Cuadro clnico....... 2.7.Diagnstico.............................. 2.8.Prevencin. .. 2.9.Tratamiento. .. 3.Surfactante Pulmonar Exgeno.............. 4.DISCUSION........................................... 5.BBIBLIOGRAFIA.................................. 01 01 01 01 02 02 02 02 03 03 03 04 08 09

Ocurre casi exclusivamente en los recin nacidos prematuros y es causado por el dficit o disfuncin del surfactante pulmonar. El surfactante es esencial para el correcto funcionamiento de la funcin pulmonar en recin nacidos. (2) 2. SNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA El SDR puede definirse como un requerimiento de una fraccin inspirada de oxgeno (fiO2) superior de 30 % a las 24 hs de vida, combinado con opacidad retculo granular demostrada en la radiografa de trax a las 16 a 32 hs de vida.(1) Es la causa ms importante, por s misma de mortalidad y morbilidad en nios prematuros. Se presenta en recin nacidos prematuros (RNPT) tras el comienzo de la respiracin. Podemos considerar RNPT a todo aquel recin nacido menor de 37 semanas de edad gestacional, hasta el limite menor de viabilidad que se maneje en cada centro perinatal, oscilando entre 24 28 semanas segn los centros (3). 2.1.Incidencia Es muy difcil determinar la incidencia global de esta patologa, ya que difiere ampliamente segn la poblacin estudiada; hay mltiples variables que influyen sobre la frecuencia de la enfermedad. (4) En general, se acepta que aproximadamente el 10 % de los nios con una edad gestacional menor a 36 semanas padece SDR. La incidencia del SDR es inversamente proporcional a la edad gestacional y al peso de nacimiento. As, puede afectar entre 60% al 80 % a los nios con edad gestacional inferior a 28 29 semanas, entre 15 20 % entre 31 36 semanas, y solo 5 10 % en recin nacido a trmino (3,5,6). 2.2.Poblaciones de riesgo El factor ms importante asociado a SDR es la prematurez, sin embargo, existen numerosos factores relacionados con la madre, con el embarazo, o con ciertas sustancias que pueden acelerar o retrasar la maduracin pulmonar. Los hijos de madres diabticas (insulinodependientes o diabticas gestacionales) se relacionan con un riesgo mayor de padecer SDR. (2 ,7 ) Se lo ha tratado de explicar por diferentes mecanismos: por la accin competitiva entre la insulina endgena del feto y los corticoides de las

Servicio de Neonatologa. Hospital Universitario de Maternidad y Neonatologa. Facultad de Ciencias Mdicas. UNC Septiembre 2006.

1.INTRODUCCION El Sndrome de Dificultad Respiratoria (SDR) o Enfermedad de Membrana Hialina (EMH) constituye el trastorno pulmonar ms frecuente de las unidades de cuidados intensivos neonatales y una de las patologas ms importantes del periodo neonatal.(1)

clulas a nivel del epitelio alveolar, o por la escasa disponibilidad en el pulmn de adecuados depsitos de glucgeno, el elemento necesario como sustrato en la formacin de surfactante(1). De todos modos, el mecanismo de interaccin entre la madurez pulmonar y la diabetes an no est claro. El SDR es mas frecuente en varones as como en nios de raza blanca, fenmeno que podra ser explicado por otros factores que pudieran influir en la maduracin pulmonar (2,8). En recin nacidos de operacin cesrea, sin trabajo de parto previo, tienen ms riesgo que en los nacidos por parto vaginal. Esto se debe a que en el trabajo de parto fisiolgico se estimula la secrecin endgena de corticoides que tienen accin aceleradora de la maduracin pulmonar (8). Cuando la cesrea programada se lleva acabo antes del fin de la semana 39 de edad gestacional, el riesgo de SDR aumenta significativamente (2) Dentro de las condiciones maternas que afectan el crecimiento del feto y que pueden reducir el riesgo de SDR se cuentan la hipertensin arterial crnica, hipertensin del embarazo, desprendimiento subagudo y/o prematuro de la placenta, ruptura prematura de las membranas (ms de 72 horas antes del parto), adiccin a narcticos, tabaquismo materno, uso de corticoides, entre otros. (2) 2.3.Anatoma Patolgica El sndrome de dificultad respiratoria se caracteriza por presentar atelectasia pulmonar masiva con congestin y edema pulmonar. En estudios histolgicos se observan los espacios areos perifricos colapsados; los bronquolos respiratorios proximales aparecen con aspecto hiperdistendidos Existe un edema pulmonar evidente con capilares congestivos y espacios linfticos e intersticiales distendidos por lquido (1) La lesin epitelial comienza a los 30 minutos de iniciada la respiracin y las membranas hialinas, formada por los productos contenidos en los exudados del plasma y asociados a los capilares daados, aparecen en las tres horas siguientes al nacimiento. En los animales de experimentacin que reciben surfactante exgeno al nacer, puede faltar por completo las lesiones bronquiales y la extravasacin de protenas tiende a ser mucho menor (2) Estos hallazgos llevaron la conclusin que las lesiones bronquiales son secundarias a la atelectasia de los espacios areos terminales y a la hiperdistencion lesivas de las vas areas ms proximales (2) 2.4.Fisiopatogenia

El sndrome de dificultad respiratoria se debe a una deficiencia del surfactante S al nivel de la interfase aire-lquido de la superficie alveolar lo que conduce a un colapso alveolar al final de la espiracin (3,9). Los alvolos que primero se colapsan son los de menor dimetro, ya que requieren mayor presin para mantenerse abiertos (Ley de Laplace) (10,11). Como consecuencia el colapso alveolar disminuye la Capacidad Residual Funcional (CRF) y existen reas de cortocircuito intra pulmonar que conducen a hipoxemia e hipercapnia (disminucin de la Pao2 y aumento de la Pa CO2 (12). La presin de la arteria pulmonar disminuye lentamente y la sistmica se mantiene, por lo que se genera un cortocircuito de izquierda a derecha por el ductus que altera aun ms la funcin pulmonar (2,12). 2.5.Surfactante Pulmonar El Surfactante es una sustancia lipoproteica; una mezcla de lpidos y protenas compleja que tapizan la superficie interna de los alvolos. Su accin principal es la de disminuir la tensin superficial (TS) al nivel de la interfase aireliquido. (10) De este modo previene la atelectasia de los alvolos al final de la expiracin, permitiendo una buena dilatacin de la va area perifrica. (1). Se describen dos vas de sntesis: la va de trimetilacin (inicial) y la ms importante, la va de la CDP colina, la que completa su desarrollo alrededor de la semana 35 de gestacin. (2) La sntesis se lleva a cabo en los neumocitos tipo II a partir de las 16 semanas de gestacin y se acumula a nivel intracelular como Cuerpos lamelares. Por accin de las catecolaminas, AMPc, ATP y calcio, se elimina a nivel extra celular hacia la superficie alveolar como Mielina tubular (forma de almacenamiento extracelular del surfactante). (10) El Surfactante pulmonar est compuesto fundamentalmente por fofosfolpidos (80-90%) y protenas (10%) (10) Los principales fospolpidos estn representados por Dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y con menorcantidad,fosfatidilglicerol (PG),fosfatidiletanolamina y fosfatidilinositol. Tambin contiene lpidos neutros.(6) Las protenas, por su parte, son muy tiles para la absorcin y distribucin del surfactante en las distintas fases y subfases alveolares. La superficie alveolar es una zona donde coinciden los gases provenientes de la atmsfera con las molculas de agua que tapizan la superficie alveolar. Las protenas son de tipo SP tipo A, B, C, D cada una con distintas funciones. (2)

SP A: Es la de mayor peso molecular, participa en la constitucin de la mielina tubular, en el reciclado del surfactante y tiene un rol antiinfeccioso al activar a los macrfagos alveolares. SP B: Mejora la absorcin de fosfolipidos, tiene un rol preponderantemente en la disminucin de la tensin superficial durante la compresin dinmica y participa junto con SP A en la formacin de la mielina tubular. SP C: Se encuentra en gran cantidad en los cuerpos lamelares. Facilita la distribucin de los fosfolipidos Aunque no tiene tanto poder para disminuir la tensin superficial como la SP B tambin se encuentra en la composicin de los surfactantes exgenos. SP D: Se sinteriza en los neumocitos tipo 2 y tambin en las clulas del epitelio bronquial. Se asemeja a la SP A en su escasa capacidad para disminuir la tensin superficial su funcin an no esta completamente dilucidada. (6,12,13) Las principales funciones del surfactante son: 1.Disminuir la tensin superficial para conservar el volumen pulmonar al final de la espiracin y evitar el colapso. 2.Mantener la superficie alveolar sin lquido. (12,14) Los efectos clnicos y en la mecnica pulmonar luego de la administracin de surfactante se enumeran a continuacin: -Aumento de la Pao2 (presin arterial de oxigeno) -Disminucin de la MAP (presin media de la va area) -Disminucin de la FIO2 (fraccin inspirada de oxigeno) -Homogeneizacin de la ventilacin -Aumento de la presin de apertura -Aumento del volumen pulmonar -Estabilizacin del final de la espiracin -Aumento de CRF (capacidad residual pulmonar) -Aumento de la compliance (capacidad de distensibilidad) (10). El aumento de la oxigenacin es la primera respuesta objetibable, dentro de los primeros minutos luego de la administracin del SURFACTANTE EXOGENO (SE). Es ms precoz al emplear SE naturales que sintticos, pero esta diferencia no demostr beneficios clnicos a largo plazo. La disminucin de los parmetros del respirador ocurre en las horas de la administracin del surfactante. Se expresa como la disminucin de la MAP (Presin

media de la va area) y disminucin de los requerimientos de oxigeno FiO2. (23) La homogeneizacin de la ventilacin pulmonar es uno de los efectos ms importantes del S as como el aumento del volumen pulmonar lo que se evidencia a nivel radiolgico. El SDR se caracteriza por la ventilacin no homognea, as los alvolos deficitarios en S tienen distintos dimetros alveolares, al administrara surfactante el calibre alveolar se vuelve uniforme, lo que optimiza la ventilacin. El pulmn con dficit de S se resiste a la expansin por la gran tensin superficial. Al administrar surfactante la TS (Tensin superficial) disminuye permitiendo la expansin pulmonar. El surfactante estabiliza el alvolo, permitiendo al final de la expansin se revierta el colapso alveolar que es el principal efecto del dficit de surfactante. La Capacidad residual funcional y la Compliance Dinamica mejoran pero tardiamente (15,16, 17). 2.6.Cuadro clnico: En la mayora de los casos las manifestaciones clnicas comienzan desde el nacimiento, o dentro de las primeras horas de vida. El momento de inicio se relaciona con la severidad del cuadro, la edad gestacional y el peso de nacimiento. (1) El cuadro clnico clsico se presenta con taquipnea, esfuerzo respiratorio, retraccin intercostal, depresin xifoidea (con respiracin en balancn) aleteo nasal y quejido espiratorio. Este ltimo, si bien no es patognomnico del SDR, es caracterstico (1,16,17). Representa un mecanismo compensatorio para aumentar la presin espiratoria final y retrasar el flujo espiratorio, logrando con ello disminuir el colapso alveolar. Puede ser continuo o intermitente y su intensidad es variable desde audible sin estetoscopio o solo al auscultar el trax. El recin nacido con SDR casi siempre es prematuro y presenta cianosis respirando aire ambiental su demanda de oxigeno puede ser tan alta como 100% y va disminuyendo lentamente. (7) El 10% de la mortalidad ocurre en la fase aguda de la enfermedad. Algunos trabajos refieren a la muerte que se atribuye al SDR como aquella que ocurre como resultado de una falla respiratoria en los primeros 14 das de vida excluyendo otras causa de falla respiratoria distintas a SDR Aproximadamente el 20 % de los sobrevivientes RNPT con SDR experimentan displasia bronco pulmonar como complicacin a largo plazo. (18)

2.7.Diagnostico: -Prenatal: Antes del nacimiento es posible cuantificar el Surfactante pulmonar en liquido amnitico (LA) ya que l liquido pulmonar se vierte en la cavidad amnitica. El hecho de poder determinar el grado de maduracin pulmonar estudiando el lquido amnitico, ha constituido uno de los avances ms importantes de la Perinatologa. Gluck y col, en 1971, publicaron sus investigaciones sobre la relacin L/E ndice Lecitina /Esfingomielina como un medio para determinar precisar el grado de madurez pulmonar fetal. Esta ultima no varia luego de la semana 32, por lo que el aumento del ndice expresa un aumento de la fosfatidilcolina, que es el principal componente del surfactante. Se mide Lecitina, FC, y el cociente L/E. Segn los trabajos de Gluck, luego comprobados por otros autores la relacin lecitina /esfingomielina mayor de 2 indica maduracin pulmonar. En el embarazo normal la relacin L/E es de 1 a las 32 semanas y de 2 a las 35 semanas. En el SDR tiene una incidencia de solo 0,5 %con cociente de L/E de 2(dos) o ms y es de 100% cuando es de 1(uno) o menor. (7) Tambin se mide el cociente L/E en liquido traqueal en el recin nacido con valor de referencia igual a 3(tres). Una prueba rpida y practica para evaluar la maduracin pulmonar es el test de Clements que se realiza mezclando liquido amnitico con alcohol al 95 % en proporciones variables, el test es positivo cuando aparecen burbujas en el borde del tubo y la posibilidad de inmadurez es remota no as un test negativo que no descarta la madurez pulmonar (puede ser negativo y el pulmn estar maduro). (7) -Clnico -Laboratorio (medio interno, gasometra: Pco2, PO2, PH, bicarbonato.) (7) -Radiolgico El aspecto radiolgico de los pacientes con EMH es bastante caracterstico y es un punto importante en l diagnostico. Las imgenes radiolgicas pueden tener una amplia variedad segn la intensidad del cuadro clnico. Esquemticamente se divide en 3 grados: (Clasificacin radiolgica) Grado I: Corresponde a una EMH con curso clnico leve. Se observa un reticulado granular o esmerilado no intenso, el brocograma, si bien esta presente no es muy ntido y la silueta cardiaca tiene limites bien demarcados. La aireacin pulmonar esta levemente comprometida. Grado II:

Corresponde a una ENH moderada, con un cuadro clnico ms severo y de evolucin ms prolongada. El moteado granular es bien difuso y el bronco grama areo ms ntido. La silueta cardiaca tiene bordes borrosos y la aireacin pulmonar esta disminuida, dando la imagen de pulmn pequeo. Grado III: Se observa en EMH grave El moteado es tan intenso que da una opacidad general o muy intensa en todo el pulmn. El bronco grama es bien ntido y no permite distinguir la silueta cardiaca, ya que sus lmites se confunden con la opacidad del pulmn. 2.8.Prevencin: La mejor forma de evitarla es la prevencin del parto prematuro. (7) A partir de la posibilidad de predecir el riesgo de EMH con la valoracin antenatal del LA, se puede realizar la maduracin pulmonar fetal (24 a 34 semanas de edad gestacional) con Betametasona (2 dosis de 12 mgs cada 24 Hs) o Dexametasona (4 dosis de 6 mgs cada 12 horas) Est contraindicado este procedimiento en la corioamnionitis franca. (17,5) 2.9.Tratamiento: Reanimacin Adecuada expansin pulmonar luego del nacimiento para mejorar la secrecin del surfactante, por eso muchos autores recomiendan intubar a RN de 1000grs. Administracin de S exgeno (precoz, preventivo, tratamiento) Adecuado manejo de la temperatura Control de gases en san sangre Oxigenoterapia ARM (asistencia mecnica respiratoria) Restriccin de lquidos y manejo de electrolitos Protocolo de mnima estimulacin Manejo de la TA (tensin arterial), inotrpicos (Dopamina). PPC (presin positiva continua) en la va area (nasal, endotraqueal) Tratamiento del ductus. 3. SURFACTANTE EXGENO El surfactante exgeno es el producto de un desafo cientfico que comenz en 1929 cuando Von Neegard describe el rol de la tensin superficial. A mediados de la dcada de 1950, Clements sugiere que debe existir una sustancia en los pulmones sanos que disminuya la tensin superficial. En 1956 Clements asla por primera

vez esta sustancia el SURFACTANTE PULMONAR y en 1959 Avery y Mead publican la evidencia de que los RN que fallecen por SDR tienen dficit de surfactante. (10,12) Los primeros intentos de utilizacin de surfactante sinttico ocurrieron en 1960. (15) Los investigadores utilizaron dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) aerosolizado en nios con SDR establecido. Estos investigadores no pudieron demostrar ningn efecto beneficioso con la teraputica. Los pobres resultados fueron en parte a un incompleto entendimiento de los constituyentes del surfactante, los preparados utilizados solo contenan fosfatidilcolina saturada que reduce la tensin superficial hasta niveles bajos pero de forma muy lenta, las dosis fueron pequeas y como mtodo de administracin se utiliz la nebulizacion y no se ha demostrado que sea efectivo.(18) El primer modelo animal exitoso del uso de la teraputica de reemplazo con surfactante fue realizado por Enhorning y colaboradores en 1972 ellos utilizaron extracto de surfactante natural obtenido de lavado pulmonar de conejos maduros directamente introducido dentro de la traquea de conejos inmaduros (7,18). Fue notada la mejora de la compliance pulmonar y de la expansin alveolar. Estos modelos animales llevaron a la amplia diseminacin de trials con surfactante en recin nacidos. (7,18) Mas tarde en 1974 estos autores demostraron que es posible reconstruir la pelcula de surfactante en los espacios areos terminales pulmonares depositando la sustancia en la traquea. En 1972 Clements describe la importancia de las protenas en la composicin del surfactante humano y luego Adams y Fujiwara publican el primer ensayo clnico exitoso del empleo de SE en estudios clnicos humanos en Japn estos autores prepararon surfactante exgeno a partir de un extracto lipidico de pulmn bovino que enriquecieron con fosfatidilcolina saturada y otros lpidos y con una sola aplicacin en el extremo de la traquea mejoraron la oxigenacin en 10 prematuros con SDR. Tras esta aplicacin fueron muchos los ensayos clnicos que se realizaron y casi todos indican que el tratamiento sustitutivo con surfactante es un hito esperanzador. Es la droga creada para RN que fue ms estudiada y es sin duda el mayor avance teraputico neonatal desde la introduccin del CPAP. (Presin Positiva Continua en la va Area) (7,17) Tipos de surfactante exgeno Una variedad de surfactantes naturales y sintticos son utilizados en el tratamiento del SDR en recin

nacidos con riesgo para prevenir el futuro desarrollo de SDR. (7) Los surfactantes naturales pueden ser homlogos o heterlogos segn sean de origen humano o no (bovinos o bovino modificado, o porcinos). El extracto de surfactante natural modificado esta suplementado con fosfolipidos u otras materias activas en la interfase aire liquido mientras que el extracto de surfactante natural no modificado contiene solo los componentes que permanecen luego del proceso de extraccin del contenido de protenas que en los surfactante exgenos es del 1 % y ninguno contiene la protena SP A. Surfactantes sintticos han sido desarrollados y pueden ser usados en recin nacidos prematuros (antes de las 34 semanas) los cuales tienen riesgo a desarrollar SDR.(23,24) Actualmente existen en EEUU varios tipos distintos de surfactante: 1.Extracto lipidico de pulmn bovino pulverizado enriquecido con lpidos sintticos (Survanta) 2.Extracto lipidico de lavado pulmonar bovino (Infasurf) 3.Mezcla de lpidos sintticos (Exosurf) contiene solo el fosfolipido DPPC (85 %) y sustituye la necesidad de los otros fosfolipidos y protenas mediante el agregado de dos componentes: *Alcohol (hexadecanol al 9% y * Detergente (tiloxapol al 6%). Los dos surfactantes bovinos contienen SP-B y SP-C pero no PS-A, el surfactante sinttico no contiene protenas. (7,17) En Europa existen, adems, otros derivados: 1.Extracto lipidico de pulmn porcino pulverizado enriquecido por cromatografa 2.Extracto lipidico de lavado de pulmn bovino 3.Otro surfactante sinttico. En nuestro medio los ms usados son: Exosurf (Sinttico), Survanta (Natural Modificado), Natsurf (Natural), Baby Fact B (Natural Modificado), Alveofact (Natural) (17,7). Mtodo de administracin del surfactante: El surfactante exgeno se administra por instilacin directa dentro de la traquea, bien con una sonda que se introduce hasta el extremo distal o mediante un adaptador en el extremo proximal. (23).La administracin puede complicarse con una desaturacin de oxigeno arterial, una obstruccin de la va area y perdida del movimiento de la pared del trax o por el reflujo del surfactante hacia la faringe.(4).

Estos problemas pueden solucionarse fcilmente con la disminucin de la velocidad de instilacin y aumento de la presin inspiratoria durante un corto periodo as como la concentracin de oxigeno inspirado puede ser necesario que sea aumentada. El uso del catter obliga a retirar al lactante del respirador y ventilarlo con bolsa. Se ha demostrado que no importa si el surfactante se administra con catter o a travs de un portal unido al extremo proximal, aunque este ultimo mtodo se asocia a menor de saturacin de oxigeno y ms reflujo del surfactante hacia la sonda endotraqueal. (9, 19, 20, 21,22). Nmero e Intervalo y Fraccin de dosis: El tratamiento sustitutivo con surfactante debe administrase en condiciones de ventilacin mecnica y PEEP adecuada para garantizar su distribucin y la dosis debe ser de 75 a 100 mg por kilo de peso. Se demostr que la dosis debe ser lo bastante alta como para compensar la destruccin de los macrfagos y la inhibicin por las protenas plasmticas. Se demostr que 60 mg por kilo de surfactante bovino no producen buenos resultados (39). Tambin se demostr que los resultados con 100mgs por kilo son tan buenos como con 200 mg por kilo. (2)El efecto del surfactante es a menudo de corta duracin probablemente debido a su inhibicin por las protenas plasmticas del liquido pulmonar por lo tanto las dosis mltiples son ms efectivas que las dosis nicas (32)Sin embargo no se ha establecido l numero de dosis ptima.(12) Parece razonable concluir que el nmero de dosis en la teraputica es de 2 a 3 dosis .En el rescate en cambio, en varios estudios pude verse que el uso de 2 o ms dosis de surfactante sinttico no ofrece beneficios adicionales. (32) Tampoco hay consenso para determinar el intervalo entre las dosis. En la mayora de los trabajos tanto con surfactante sinttico como de mamferos, se usaron intervalos de 12 horas pero el intervalo de 6 horas fue tambin utilizado. En un estudio con Exosurf en el que se compararon 2 dosis, administradas con un intervalo de 12 horas, con 4 dosis, administradas a intervalos ms cortos como en los estudios con Survanta, no se encontraron diferencias En general se administran con un intervalo de 6 a 12 horas(7). Tampoco hay consenso en dividir la dosis en 2 o 4 facciones. Suele hacerse una aspiracin de la traquea antes de la administracin del surfactante y no se la repite hasta pasadas 2 a 3 horas luego de la administracin, para evitar su extraccin, en la actualidad aunque no esta comprobado, esta en discusin. Ventajas y desventajas del Surfactante natural y sinttico:

Extractos de surfactante natural y sintticos demostraron ser efectivos en la prevencin y tratamiento del SDR y se han vuelto ampliamente disponibles para el uso. Aunque ensayos clnicos han demostrado que ambos preparados (surfactante natural y sinttico) son efectivos, la comparacin con modelos animales sugiere que puede ser mayor la eficacia de los productos naturales, debido al contenido proteico del surfactante natural.(18) Estudios comparativos han demostrado una gran mejora precoz en el requerimiento del apoyo ventilatorio, menor incidencia de neumotrax y disminucin de la mortalidad con el uso de los naturales. El surfactante sinttico reduce el riesgo de distres respiratorio, neumotrax (aire en la cavidad pulmonar) y muerte. (23) Se ha demostrado en grandes estudios controlados que la eficacia de estos surfactante es similar Aunque su potencia tensioactiva es menor en los surfactantes sintticos, han demostrado ser eficaces para el tratamiento de pacientes con EMH. Estos preparados reducen la mortalidad de los lactantes prematuros (24) Extensos ensayos clnicos as como revisiones sistemticas evidenciaron una pequea pero significativa diferencia a favor de los productos naturales, sobre todo en su rapidez de accin. Probablemente por la presencia de alguna protena especifica del surfactante natural responsable de la diferencia. No se encontraron efectos nocivos en el uso de surfactantes naturales, por lo que con las evidencias actuales estos parecen ser la mejor eleccin de tratamiento. Las preparaciones de surfactante son ampliamente usadas y han acreditado que mejoran la mortalidad infantil total. Demostraron adems tendencia a la sobreviva sin bronco displasia pulmonar un incremento en el riesgo de la hemorragia intra ventricular se evidencia con el bajo grado de hemorragia. La revisin que evalan estudios controlados randomizados que comparan la administracin de extracto de surfactante natural y sinttico en recin nacidos prematuros con riesgo de desarrollar SDR y muestra que el uso de surfactante natural mas que el sinttico resulta en una significativa reduccin del riesgo de neumotrax, mortalidad, hemorragia intra ventricular sobre todo las de mayor grado (grado 2 y 3) y displasia bronco pulmonar. Administracin del surfactante: La funcin fisiolgica del surfactante incluye la habilidad para disminuir la tensin superficial as como la rpida absorcin, disminucin, formar una capa en condiciones dinmicas asociado a con el ciclo respiratorio (10).

La teraputica con surfactante exgeno mejora la oxigenacin, incrementa el volumen pulmonar y puede atenuar la injuria pulmonar asociada con la asistencia mecnica respiratoria ARM y la oxigenoterapia suplementaria. (13,23) Existen estrategias diferentes para el momento de la administracin de surfactante: Profilctica: es en la sala de partos en la mesa de reanimacin, se realiza la intubacion y se administra en bolo la dosis de SE que corresponde segn el peso estimado. La precocidad de la administracin radica en la posibilidad de beneficiar la distribucin del SE en los pulmones llenos de liquido como ocurre antes de iniciadas las respiraciones en los primeros minutos de vida en todos los recin nacidos. Precoz: ocurre despus de las primeras respiraciones, habiendo sido el recin nacido ya reanimado. Se evala la situacin clnica y de sospecharse SDR se administra el SE. Rescate: es la administracin realizada en la UTI neonatal con signos clnicos y radiolgicos de SDR. El rescate precoz (antes de la primera hora de vida) tiempo suficiente para acondicionar al paciente, realizar va endovenosa, control radiogrfico que confirme el diagnostico y ubicacin del tubo endotraqueal, sera la forma aconsejable de administrar el SE. (7) Aunque numerosos ensayos clnicos han demostrado la eficacia de la profilaxis o tratamiento del SDR con extracto de surfactante, la optimizacin del momento de la administracin sigue siendo controvertida. La administracin de surfactante exgeno en el fluido del pulmn fetal inmediatamente al nacimiento o precoz puede facilitar la distribucin del surfactante y disminuir la necesidad de retratamiento (31,25). La profilaxis en bolo mediata, sin embargo, acorta la demora en la iniciacin de la resucitacin neonatal standard incluyendo la ventilacin con presin positiva y acarrea riesgos relacionados con la entrega de surfactante al esfago, al sistema bronquial derecho debido a que la posicin del tubo endotraqueal no es verificada. En un trabajo en 1993 la administracin profilctica fue asociada con menor desarrollo de SDR moderado y menor necesidad de retratamientos y ventilacin u oxigeno suplementario, DBP y muertes pero al analizar los datos segn la edad gestacional y el peso de nacimiento se evidencio que las diferencias se deban mas a edades menores de 30

semanas y peso menores de 1500 gramos probablemente debido a la mayor incidencia de dficit de surfactante en estas poblaciones. (18,26) Un trabajos multicentrico randomizado que comparan el uso de surfactante precoz versus tratamiento luego de la ventilacin con presin positiva que recomiendan la estrategia de la teraputica con surfactante en alcuotas luego de la ventilacin en recin nacidos prematuros ya que la sobrevida fue similar entre la administracin en alcuotas de surfactante inmediata despus del nacimiento y la postventilacion en recin nacidos prematuros nacidos antes de las 29 semanas de edad gestacional La administracin intratraqueal profilctica de extracto de surfactante natural en recin nacidos pretrmino con riesgo de desarrollar SDR mejora la oxigenacin(mejorando la diferencia alveolo arteriolar de oxigeno) y la ventilacin (disminuyendo la presin media de la va area, mejorando el ndice de eficiencia ventilatoria) durante las primeras 48 a 72 horas de vida. Tambin se evalu el impacto con relacin a neumotrax, enfisema intersticial pulmonar, ductus arterioso, retinopata de la premauturidad (13).La administracin de glucocorticoides antenatal reduce el riesgo a desarrollar SDR as como efectiviza la administracin de surfactante profilctica al nacimiento siendo efectiva especialmente en neonatos con una edad gestacional de 28 semanas o menos o un peso de nacimiento de 1000 gramos o menos y en recin nacidos varones. (5,29). Los ensayos clnicos han mostrado que el tratamiento de reemplazo con surfactante en el SDR disminuye la mortalidad y mejora los resultados clnicos de los recin nacidos prematuros ventilados. (33). Para los nios de alto riesgo (menores de 1000 gramos, pacientes que no recibieron maduracin pulmonar, etc.), el tratamiento profilctico (Pre y post ventilatorio) y el tratamiento temprano (menos de 2 horas de edad) de reemplazo con surfactante comparados con la administracin selectiva de surfactante en el SDR establecido, mejora significativamente la supervivencia y reduce la incidencia de enfermedad pulmonar crnica y muerte y la incidencia de perdida de aire. (18, 29,31) Surfactante y ventilacin: Se realizaron estudios donde los pacientes fueron randomizados y recibieron surfactante o control inmediatamente despus de nacer previo al comienzo de la respiracin o dentro de los 15 minutos de vida Los investigadores esperaban asegurar la distribucin ms homognea del surfactante y la disminucin del barotrauma lo cual puede ocurrir aun con cortos periodos de ventilacin

Revisiones sistemticas de tratamiento de reemplazo con surfactante han demostrado resultados usando un paradigma de administracin de surfactante que consiste en intubacin endotraqueal la administracin de surfactante, estabilizacin y ventilacin a presin positiva intermitente (VIP) seguida de extubacion cuando se estabilice con un apoyo respiratorio bajo. Se reconoce que la ventilacin con presin positiva intermitente (VIP) en nios prematuros cos SDR provoca un dao pulmonar que puede dar lugar desarrollo de DBP. (28,30) A pesar del tratamiento de reemplazo con surfactante, la DBP y la enfermedad pulmonar crnica EPC continan siendo complicaciones clnicamente importantes del nacimiento prematuro y de la ventilacin mecnica. La administracin temprana de surfactante en pacientes con SDR disminuye el riesgo de enfermedad pulmonar aguda. (33). La aplicacin temprana de la presin de distensin continua (PDC) puede evitar los riesgos de la ventilacin mecnica y la intubacin prolongada y es un tratamiento efectivo para el SDR. La PDC se ha aplicado como una presin positiva continua en las vas areas (CPAP) utilizando un tubo nasofaringeo o tenedores nasales (CPAPN) En una revisin sistemtica de PDC en el tratamiento del SDR se encontr que la PDC reduce significativamente la mortalidad y la necesidad de VIP (ventilacin con presin intermitente). Una revisin sistemtica evalu el efecto en los recin nacidos con SDR no intubados previamente, de la administracin de surfactante mediante la instilacin endotraqueal con un breve periodo planificado menor de 1 hora de ventilacin mecnica seguido por extubacion versus manejo convencional consistente en administracin selectiva de surfactante seguida de ventilacin mecnica continuada y extubacion a partir de un apoyo ventilatorio mnimo o bajo. El tratamiento temprano de reemplazo con surfactante seguido de la extubacion y paso a CPAP Nasal comparado con el tratamiento tardo de reemplazo y ventilacin mecnica continuado se asocia con una reduccin de la necesidad de ventilacin mecnica y una disminucin de la utilizacin de tratamiento con surfactante exgeno. Aunque se necesitan ms ensayos clnicos aleatorizados adicionales.(33,34) En los pacientes tratados con ventilacin de alta frecuencia HFOV, la administracin de surfactante debe ir seguida de un periodo de ventilacin con bolsa para facilitar la distribucin del producto. La ventilacin con HFOV, reduce

los riesgos de DBP, en recin nacidos prematuros, pero se necesita la realizacin de mas trials. (35,36) Falta de respuesta: Aunque la mayora de los RNPT con SDR responden al SE, existe alrededor de un 20 % de mejora transitoria y en un 15% falta de respuesta que obliga a la administracin nuevamente del producto. (7) No parece que la distribucin irregular del surfactante durante su administracin sea un problema importante. Respuesta dbil o nula se podra justificar por: Edema pulmonar Asfixia Neonatal severa Complicacin en otro rgano adems del SDR por Ejemplo: la hemorragia Interventricular. Dosis insuficiente debido a la gravedad del SDR. Enfermedades distintas al SDR, Hipoplasia pulmonar, Cardiopatas Congnitas, Neumona congnita, etc). El paciente sufre de un problema adicional como edema pulmonar secundario al ductus o a una administracin excesiva de lquidos, Hallman 1991, Kobayasky y col demostraron en (1991) la importancia del edema pulmonar en la inhibicin de surfactante exgeno y el papel que desempean las protenas plasmticas que pasan al pulmn daado. Preparado no ptimo de Surfactante elegido. Los surfactantes sintticos no contiene protenas o ppticos que reduciran la in activacin y mejoraran su funcin (7) Complicaciones: Dentro de las complicaciones relacionadas con el uso de surfactante exgeno pueden observarse: Hemorragia Pulmonar Compromiso temporario de la ventilacin Tapones del tubo endotraqueal Administracin del surfactante en un solo pulmn por tubo mal posicionado.

Reducciones transitorias de la presin arterial media y del flujo sanguneo cerebral.

La complicacin ms importante asociada a la administracin de SE es la Hemorragia Pulmonar. (7) La incidencia es mayor en RNPT con un peso de nacimiento menor de 700 gramos. La hemorragia pulmonar puede ocurrir luego de varias horas de instaurado el tratamiento y no se puede prevenir.(7) La causa de la Hemorragia Pulmonar

no ha sido dilucidada pero se relaciona con la presencia del Ductus arterioso permeable. La profilaxis con surfactante sinttico puede conducir a un aumento de la incidencia de ductus arteriosa y hemorragia pulmonar (7) Perece que la hemorragia pulmonar clnica aumenta en asociacin con el tratamiento sustitutivo de surfactante. Lo cual posiblemente se deba como consecuencia del incremento del cortocircuito de izquierda a derecha por el conducto arterioso permeable. Este efecto debe ser transitorio ya que, la administracin de surfactante a largo plazo no se asocia con ductus permeable demostrado con ecografa. La hemorragia pulmonar clnica se defini en un estudio como la presencia de secrecin sanguinolenta traqueal en presencia de nuevas densidades radiolgicas y mayores necesidades ventilatorias, encontrndose una asociacin clara con el ductus .Es posible que el aumento transitorio del cortocircuito de derecha a izquierda sea suficiente para desencadenar la hemorragia pulmonar en los lactantes con lesiones pulmonares, las cuales el surfactante no parece mejorar. (30) Queda por ver si el tratamiento con Indometacina para cerrar el ductus disminuye la incidencia de hemorragia pulmonar. (30) Sin embargo en la actualidad es rara como complicacin gracias a la mayor experiencia en el uso de surfactante exgeno. Siendo su incidencia en forma moderada a severa casi nula Anlisis Econmico: La administracin profilctica de surfactante sinttico a nios con riesgo de desarrollar SDR demostr tener impacto sobre los resultados clnicos. Los nios que recibieron surfactante profilctico sinttico tuvieron una reduccin del riesgo de neumotrax, enfisema intersticial pulmonar y de la mortalidad (43). Pero el impacto no fue evidente con relacin a HIV de ningn grado, NEC Enterocolitis Necrotizante, DBP, o Retinopata del prematuro. (45) Una evaluacin del desarrollo de los nios tratados y el grupo control que participaron en los estudios mostr que las mediciones de crecimiento y la incidencia de retraso mental, parlisis cerebral, ceguera y sordera fueron similares en los dos grupos independientemente de s fueron realizados en forma de rescate o profilctico. El SDR contribuye a la morbimortalidad adems de contribuir con un aumento significativo del costo del cuidado intensivo neonatal. Egberts en 1992 propuso que para los nios de menos de 30 semanas de gestacin la estrategia optima es la combinacin de esteroides

antenatales y el uso de surfactante de administracin profilctica. (13) Esta estrategia es la que produce un numero mayor de supervivientes y un numero menor de das de hospitalizacin por paciente, esta es la forma en que el medico debe considerar al problema calcul que aplicando esta poltica se disminuye el coste por supervivencia se reduce en un 5 a 16%.(30) 4. DISCUSION El surfactante exgeno es la nica droga con actividad en el sistema respiratorio estudiada con tanto detalle antes del uso clnico. El surfactante exgeno es el producto final de un desafi cientfico que comienza con Von Neegard en 1929.Luego Clements en la dcada del 50 lo asla y en 1959 Avery y Mead publican la evidencia de que los recin nacidos que fallecen por SDR tienen dficit de surfactante. En 1980 Fujiwara emplea con xito en recin nacidos con SDR La administracin exgeno de surfactante ocupa hoy un lugar importante en la asistencia intensiva neonatal. Es una droga creada para recin nacidos y es sin duda el mayor avance teraputico neonatal desde la introduccin del CPAP y de la ventilacin asistida con PEEP. La posibilidad teraputica que brinda el uso de SE ha incrementado la sobrevida de pacientes que por su prematurez presentan dficit del mismo as como aquellos que presentan distintas patologas que originan su disfuncin. Esta teraputica trae aparejado un aumento sustancial en los costos, por lo cual optimizar la determinacin de la utilizacin del SE exgeno considerando dosis, intervalo de dosis y tcnica de administracin debe estar cientficamente probada en funcin de la evidencia disponible. La perspectiva con respecto al uso de SE se dirige hacia una nueva generacin de surfactantes que combinen las ventajas de los surfactantes conocidos, por ejemplo: -KL*4 que combina ppticos sintticos (licina y leucina) que se semeja el patrn de aminocidos de la SP B con el agregado de DPPC. -SPC recombinante unida a DPPC que Hawgood empleo en modelos de conejos con SDR. -Tambin se evala la forma de administracin por va de aerosol. 5. BIBLIOGRAFA
1.Ceriani Cernadas JM. Taeusch, Ballard. Neonatologa Prctica. Segunda Edicin 200-215. 2.Comroe,JH(Jr). Premature science and inmature lungs. Part III. To attacck and inmature lungs .Am Rev Respir Disk 1977.sep; 116(3):497-518.

3.Behrman, R. Nelson. Tratado de Pediatra, Edicin 14. 2001:463-469. 4.Johannes E. Comparison of Prophylaxis and Rescue Treatment with Curosurf in Neonates Less than Weeks Gestatio: A Randomized Trial. Pediatrics 1993; (92) 6:220. 5.Gua clnica sobre la prevencin del sndrome de dificultad respiratoria en el recin nacido pretrmino. Taller de guas clnicas basadas en las evidencias. Octubre 2003. 6.Polin R, Fox W. Fetal and Neonatal Physiology, Edition 2, 1249-1333. 7.Sola A. Cuidados Especiales del Feto y el Recin Nacido, Fisiologa y Teraputica.2001:1068-1073 8.Obladen M.History of surfactant up to 1980.Biol Neonate 2005; 87(4); 308-16. 9. James W ,Kending MD Comparison of Two Strategies for Surfactant Prophylaxis in very Premature Infants:A Multicenter Randomizer Trial Pediatrics (101) N6 June 1998. 10.Parmigianni S, Solari ECan high frequency ventilation conscript alveolar recruits and encourage re-enlisment? Pediatrics 1996 Dic 1998 (6P+1):11967. 11.Nelson NM,The era off pulmonary surfactant from Laplace to now dais Rev Acta biomed Ateneo Pamence 2003 Aug, 74(2):69-75. 12.Halliday HL. History of surfactant from1980. Biol Neonatal 2005.87(4): 317-22. 13.Ohio N. Composition and function of pulmonary surfactant and its implication in respiratory distress of neonate .Med .1990 Jul; 86(7): 547-50. 14.Pramanita AK.Surafctant replacement therapy for pulmonary disease. Pediatrics Clin.North Am 1993. 15.Pappin A.Extensive intraalveolar pulmonary hemorrhage in infants dying after surfactant therapy .J.Pediatrics 1994. 16.Tapia L J.Manual de Neonatologia Segunda Edicion .cap 27: 245-247. 17.Taeusch W .Ballard R Tratado de Neonatologa de Avery. Sptima Edicin.2000;602-630. 18.Soll RF Prophylactics synthetic surfactant for Preventing Morbility and Mortality in preterm Iinfants. Chocrhane Review January 1998. 19.Matalon S,Holm BA,Notter RH. Mitigation pulmonary hyperoxic injury by administration exogenous surfactant J Appl Physiol.1987 62:756761 20. Bjorklund LJ,Custedt T,Ingimarson J et al .Lung injury caused by neonatal resuscitation of immature lambs relation to volumen of lung inflations.Pediatr Res 1996 ;39:326A. 21.Kending W,Nother RS,CoxC ,et al .A coparation of surfactant as immediate prophylaxis and as rescure therapy in newborns of less than 30 wecks gestation. N Engl J Med 1991; 324:865-871. 22.Morley CJ.Systematic review of prophylactic vs rescure surfactant.Arch Dis Child.1997; 77:F70F74.

23.Soll RF Agente tensioactivo sinttico para el sndrome de dificultad respiratoria en recin nacidos prematuros (Revisin Cochrane traducida).La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Nmero 3. Oxford: Update Software Ltd 24.Gortner L. Natural surfactant for neonatal respiratory distress syndrome in very premature infants: 1992 up date. J.Perinat Med 25.Kattwinkel, MD. Prophylatic Administration of Calf Lung Surfactant Extract Is More Effective Than Early Treatment of Respiratory Distress Syndrome in Neonatal of 29 Though 32 Weeks Gestation. Pediatrics (92) N1 July 1993. 26.Soll RF, Morley. Prophylactic versus selective use surfactant in preventing morbidity and Mortality in preterm infants. CJ. Febrero 2001 27.Consensus Development Conference on the Effect of Corticosteroids for Fetal Maturation on Perinatal Outcomes Introduction to the NIH consensus t conference on the effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. Febrero 1994. 28. Davis PG;Henderson-Smart DJ Presion positiva nasal continua en las vias respiratorias inmediatamente despues de la extubacion para prevenir morbilidad en recien nacidos. Cochrane Review The Cochrane Library, Dic 2002 29.Merritt TA .Randomizet placebo-controlled trial of human surfactant give at birth versus rescue administration in very low birth weight infants whit lung immaturity. J Pediatr1991,118:581-594 30.Ho JJ;Henderson-smart DJ.Iniciacion temprana versus tardia de la presion de distencion continua para el Sindrome de distress respiratorio en nios prematuros Cochrane Review The Cochrane Library.2002. 31.Yost CC, Soll RF, Early versus delayed selective surfactant for neonatal respiratory distress syndrome. Cochrane Review The CochraneLibrary,1999. 32. Soll RF. Multiple versus single dose natural surfactant extract for several neonatal respiratory distress syndrome. Cochrane Review The Cochrane Library, 1999 33.StevensTP;BlennowM;SollRF.Administracion temprana de surfactante con asistencia respiratoria breve versus agente surfactante selectivo y ARM continua para recin nacidos prematuros con o sin riesgo de SDR.2002 The Cochrane Library .Oxford:Update Software 34.O Donnell C, Davis P,Morley C Presion Positiva alfinal de la espiracion para reanimacion de recien nacidos en el momento de nacer . Cochrane Review The Cochrane Library,2003 35.Bhuta T;Henderson-Smart DJ.VCAF Electiva versus VC en lactantes prematuros. Cochrane Review The Cochrane Library, 1998 36.Bhuta T,Henderson-Smart, Elective high frecuency jet ventilation versus conventional ventilation for respiratory distress syndrome in preterm infants, Cochrane Review The Cochrane Library 2002.