BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

Por Carolina Isidoro

Durante a segunda guerra mundial, com desenvolvimento das tcnicas de anestesia, uma necessidade surgiu: ventilar artificialmente os pacientes. Para poder ventilar artificialmente era preciso manipular a via area e deixar o paciente em apnia para que ele pudesse ser ventilado. Em 1942, dois grandes cientistas americanos resolveram verificar se com o Curare, substncia que produzia parada muscular e respiratria, seria vivel alcanar os objetivos acima descritos. A partir da o uso de bloqueadores neuromusculares tornou-se uma rotina no manuseio do paciente cirrgico. Hoje, esses bloqueadores so essenciais na prtica anestsica e no CTI (provoca imobilidade do paciente o que cria condies ideais para ventilao mecnica). Portanto, os objetivos do uso desses bloqueadores so: 1) Relaxamento muscular operatrio 2) Suporte ventilatrio So drogas restritas, mas so cruciais para esses dois casos. So dois grupos de bloqueadores neuromusculares: agonistas do receptor nicotnico ou antagonistas do receptor nicotnico (RNCh). Agonista Nicotnico A prpria acetil-colina um exemplo de agonista nicotnico. Apresenta um efeito fugaz e hidrolisada muito rapidamente pela acetilcolinesterase. Existe um derivado colinrgico, chamado succinilcolina, que nada mais que duas molculas de acetil-colina ligadas por um acetato. A succinilcolina um agonista nicotnico, porm no o substrato ideal para acetilcolinesterase e por isso ela no hidrolisado na mesma velocidade que a acetil-colina. Uma dose de succinilcolina pode ter uma ao que dure de 3 a 5 minutos o que faz com que ela, apesar de ser um agonista colinrgico, produza um efeito diferente na principal via neural. Antagonistas colinrgicos nicotnicos So molculas de grande peso molecular e estrutura complexa que contm um ou dois grupamentos amnio quartenrio e que pode ter grande afinidade com receptor nicotnico na placa motora. Como so molculas muito grandes, elas no possuem ao agonista, pois no interagem adequadamente com o receptor. Porm, elas se ligam ao receptor e, desse modo, impedem a ligao da acetil-colina com o mesmo, apresentando, portanto, um efeito antagonista. Dependendo do mecanismo de ao eles se dividem em dois grandes grupos: bloqueadores neuromusculares despolarizante e os bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, no qual se enquadra o Curare. O curare, na realidade, define apenas as substncias de origem vegetal, a toxiferina e a tubocurarina (no tenho certeza se a palavra essa mesmo), que deixaram de ser usados na dcada de 70. Hoje se utilizam substncias sintticas. O nico bloqueador despolarizante de interesse prtico a succinilcolina. Entre os no-despolarizantes temos 4 grupos: Os alcalides naturais que esto em desuso e s apresentam interesses experimentais. O ter fenlico, primeiro grupo de bloqueadores neuromusculares. A galamina foi muito popular, porm no mais usado por causar taquicardia devido ao efeito residual de atropina que ela possui. As duas prximas famlias so as mais importantes drogas com efeito de bloqueadores musculares atualmente. Amnio esterides: so derivados de esterides e apresentam muita semelhana com o estrognio. So eles o vecurnio, prococurnio e rapacurnio (fora do mercado atualmente).

 Benzilisoquinolnicos: so derivados estruturalmente de uma outra substncia vegetal extrada da papola que gera o pio. Representados pelo atracrio, cisatracrio e mivacrio. Como essas drogas agem? Na juno mioneural, a membrana da fibra muscular esqueltica ela invagina na regio de contato com a fibra nervosa motora. Essas invaginaes so mltiplas dobras que constituem a regio de membrana muscular diferenciada na qual vai se alojar terminal motor. Essas invaginaes ficam na regio de sinapses. Na crista desses invaginaes (E) esto os receptores colinrgicos nicotnicos e no fundo dessas invaginaes encontra-se aceticolinesterase (B). Tanto o receptor nicotnico quanto a acetilcolinesterase encontrado predominantemente na regio de membrana polissinptica muscular, tambm chamada de placa motora. Placa motora no a sinapse e sim o apelido de membrana muscular diferenciada. Fora da placa motora no existem receptores colinrgicos.

Isso resultado de um dos efeitos do neurotransmissor. O neurotransmissor do nervo motor somtico acetil-colina. Ela tem dois papis: responsvel pela estimulao da fenda muscular e tambm um estmulo tpico para a sntese e incorporao do receptor colinrgico na placa motora. Fora da placa motora como no h acetil-colina tambm no h receptores (membrana extrajuncional). Se eu pegar um msculo esqueltico e desnerv-lo dali a 15 dias a um ms ele fica hiperexcitvel. Essa hiperexcitabilidade notada ao longo de toda superfcie da fibra muscular e se deve ao aparecimento de receptores colinrgicos na membrana fora da placa motora. Aquela fibra que s era sensvel a acetil-colina na placa, agora sensvel ao longo de toda fibra. Isto ocorre porque quando se tem desnervao, no se tem mais inervao prpria que conduz o receptor colinrgico para se concentrar na placa motora (no consegui ouvir o nome do processo)! Quando chega o potencial de ao no terminal do nervo motor somtico se d incio a um processo de exocitose. As vesculas se fundem com a membrana no terminal e a acetil-colina liberada na fenda sinptica. A acetil-colina liberada na fenda pode ter vrios destinos: (1) pode escapar da fenda e cair na corrente sangunea sendo destruda posteriormente pelas colinesterases plasmticas, (2) pode se ligar a acetilcolinesterase da fenda e ser degrada imediatamente ou (3) pode se ligar aos receptores nicotnicos existentes na placa. O receptor nicotnico um canal de sdio operado quimicamente. Portanto, no momento em que ela se liga a esse receptor o canal se abre, permitindo a entrada de sdio (concentrao de Na+ de 142 mEq no meio extracelular e 15 mEq no meio intracelular). Normalmente o sdio no entra na clula porque em repouso as membranas so impermeveis a esse on. Porm, quando o receptor nicotnico se abre ele constitui um canal inico permevel ao sdio. O sdio extracelular est numa

concentrao cerca de 30 vezes maior. Dessa maneira ele entra rapidamente na clula levando carga positiva. Normalmente a clula eletronegativa em relao ao meio externo. A membrana celular funciona como uma bateria, tendo um plo positivo e um negativo. Quando os canais de sdio se abrem cria-se um curto circuito na membrana. O fluxo de sdio para o interior da clula diminui a diferena de potencial que existe na membrana normal (de -90mV para -60mV). Essa despolarizao local da placa motora chama-se potencial de placa motora. Esse potencial depende do nmero de receptores estimulados e da quantidade de sdio que entra na clula. Em geral, esse potencial de -60mV. A clula um condutor eletroltico e dentro da clula pode ter uma regio com potencial de -50mV a -60mV e o restante com potencial de -90mV. Uma DDP criada permitindo passagem de corrente eltrica entre a regio da placa motora e a regio fora da placa motora. Ao chegar na regio extrajuncional essa corrente eltrica despolariza a membrana em volta da placa motora levando o potencial de repouso dessa regio para valores de 25 a 30mV mais negativos que o restante da membrana. A membrana extrajuncional completamente diferente da placa motora. Ela no responde a acetilcolina, mas responde corrente eltrica, despolarizao. Essa despolarizao promove abertura dos canais de sdio dessa regio ao redor da placa motora. O sdio entra levando cargas positivas. Porm, esses canais de sdio tm outro comportamento. Enquanto os canais de sdio da placa motora so operados por acetil-colina (Momento em que eu, Jaime e Cabo Frio tomamos esporro do professor! Hahahahahaha) e dependem da presena dela, os canais da membrana extrajuncional apresentam trs configuraes diferentes: fechado, aberto ou inativo. O canal em repouso est fechado. Quando ocorre a despolarizao ele muda de conformao e torna-se aberto, portanto, permevel ao sdio. Porm, essa configurao altamente instvel. A protena no consegue ficar aberta e automaticamente se fecha, ao contrrio do canal da placa motora (enquanto a acetil-colina est presente ele permanece aberto). O canal fecha de uma forma que fica inexcitvel. O canal em repouso capaz de ser excitado devido ao estmulo eltrico, ao contrrio do canal inativo. Ele s volta a ser excitado aps a repolarizao. Durante a fase de despolarizao os canais esto abertos. Aps essa fase eles ficam inativos e s voltam a ser excitveis aps a repolarizao ser completada. Essa fase de inatividade confere a propriedade de perodo refratrio, perodo em que no se consegue transmitir um impulso mesmo quando esse excede o limiar de ao. Existe o perodo refratrio absoluto (vai at tero final da repolarizao e no permite transmisso do impulso mesmo com estmulos muito grandes) e o perodo refratrio relativo (tero final da repolarizao; os canais so parcialmente excitveis, mas para isso preciso estmulos que excedam muito o limiar). O que acontece quando se administra bloqueadores musculares nodespolarizantes, tipo vecurnio, por exemplo? Eles so antagonistas colinrgicos nicotnicos. Eles ocupam os receptores. Se a placa motora se encher dessa droga, a substncia ir ocupar grande parte dos receptores. Quando o impulso chega e libera acetil-colina ela no consegue se ligar aos receptores, pois os mesmos j esto ocupados. Logo, se ela no se liga aos receptores no ocorrer o influxo de sdio e ela no gerar despolarizao. Se no gera despolarizao, no vai haver potencial de ao na membrana extrajuncional (lembrando que o PA no gerado na placa motora e sim na membrana extrajuncional!) e o estmulo nervoso no se transforma em uma contrao nervosa. H uma dissociao entre estimulo neuronal e a resposta eletromecnica. Enquanto a maior parte dos receptores estiver ocupada pelos antagonistas colinrgicos no haver despolarizao suficiente para gerar PA.

 Qual a quantidade de receptores que preciso bloquear para se gerar uma falha no processo de contrao? Normalmente h quatro vezes mais receptores na placa motora do que o mnimo necessrio para gerar uma despolarizao que culmine com um PA. Para que a gente tenha falha no processo preciso bloquear, no mnimo, 75% dos receptores. Se 74% for bloqueado ainda haver receptores suficientes para gerar uma despolarizao satisfatria. Agora se tiver 76% j no mais capaz de gerar essa despolarizao. Imagine uma juno neuromuscular que estava bloqueada e agora volta a contrair. O fato de a contrao voltar no indica que todos os receptores esto livres, mas 25% esto desocupados, ao menos. Porm, ainda existe um bloqueio muito alto e nesse caso um pequeno aumento na ocupao dos receptores induz imediatamente falha na contrao. Um paciente, por exemplo, que acabou de voltar a respirar, aparentemente saiu do bloqueio. Paciente est com 73% dos receptores ocupados e algum evento deslocou 2 a 3% do curare que estava ligado a albumina circulante ou que estava impregnando outros tecidos de volta para circulao, fazendo com que o bloqueio dos receptores vai de 73% para 76%. Imediatamente o paciente vai parar de respirar e se mover. O que ocorreu foi uma recurarizao. Isso pode acontecer quando voc administra drogas que mobilizem o curare ou que reduzem a liberao de acetil-colina. Com menos acetil-colina, aquele bloqueio de 73% que no era capaz de causar uma falha na contrao, agora . Alguns antibiticos podem ter esse efeito, assim como alguns vasodilatadores. E o bloqueio despolarizante? A succinilcolina apresenta o mesmo efeito da acetil-colina. A diferena entre elas que a succinilcolina no hidrolisada pelas colinesterases da placa motora. Ela s hidrolisada pelas colinesterases do plasma e ainda assim essa hidrlise lenta. A succinilcolina se liga ao RNCh da placa, porm ao invs de gerar um potencial de placa que dura milissegundos, ela gera um potencial de placa que dura minutos, que o tempo que ela leva para ser hidrolisada no plasma e conseqentemente ser deslocada da fenda. Portanto, ela faz uma despolarizao sustentada da placa motora. Inicialmente, ela funciona como acetil-colina, gerando um PA na regio extrajuncional. Assim, antes de sofrer uma paralisia, o paciente faz uma contrao muscular. No caso da acetil-colina, como o efeito rpido, quando a membrana comea a repolarizar ela completa a repolarizao, visto que no h mais corrente eltrica partindo da placa motora. J a succinilcolina continua gerando corrente eltrica o que inviabiliza a repolarizao total da membrana extrajuncional. Os canais de sdio se abrem com o primeiro estmulo e novamente se fecham ficando inativos. Para que eles retornem ao estado excitvel a repolarizao deve ser completada. Como a repolarizao no completa, os canais permanecem no excitveis. Desse modo, a corrente eltrica gerada na placa motora faz com que a membrana extrajuncional permanea parcialmente despolarizada, impedindo que os canais voltem ao estado de repouso e possam responder a um novo estmulo durante os 2 a 3 minutos que a succinilcolina exercer sua ao. Qualquer despolarizao adicional no vai conseguir promover a conduo de um estmulo porque a membrana extrajuncional est refratria, incapaz de gerar um PA. Logo, esse msculo no pode mais contrair devido a essa regio de inatividade. As diferenas da ao da succinilcolina so: Bloqueio com despolarizao sustentada da placa Gerao de uma zona de inexcitabilidade ao redor da placa Paralisia precedida de contrao geralmente breve, j que ao dessa droga de 3 a 4 minutos, enquanto o bloqueador no-depolarizante tem ao de meia hora a uma hora. Em uma situao atpica, se doses sucessivas de succinilcolina fossem infundidas continuamente por meia hora, a placa vai ficar despolarizada por 30 a 40

minutos o que induz uma alterao qumica dos receptores nicotnicos. Esses receptores assumem uma configurao de inibio e se tornam refratrios a acetil-colina. Essa configurao muito semelhante a que ocorre na membrana extrajuncional na repolarizao. Durante esse perodo a acetil-colina no consegue gerar potenciais de placa motora naquela regio. Voc tem acetil-colina, mas no tem ativao do receptor colinrgico gerando uma falha no potencial de placa motora e conseqentemente uma falha na contrao. um bloqueio no-despolarizante. O bloqueio despolarizante continuado apresenta uma segunda fase de bloqueio que tem caractersticas mais semelhantes com o bloqueio no-despolarizante. Isto no mais visto na prtica mdica atual, pois no mais usado infuses sucessivas de succinilcolina. Contudo, isto ainda pode ocorrer em indivduos que apresentam uma variante gentica. Qual o efeito do bloqueador neuromuscular? O efeito bsico e primordial a parada respiratria. Aps 30s a 90s da injeo do bloqueador, indivduo pra de respirar devido paralisia da musculatura da respirao. Apesar da aparncia do paciente estar inconsciente (impresso de morte ou sono profundo), o indivduo est consciente e lcido, ouvindo e sentindo tudo, porm o doente no reage. O curare paralisa o paciente, mas no interfere na sensibilidade. Para isso devem se utilizar outras drogas. No bloqueio no-despolarizante, como ele depende de um percentual de receptores bloqueados, quando eu uso anti-colinesterases h aumento da concentrao de acetil-colina. Logo, a chance do bloqueio ser revertido aumentada e, portanto, a normalidade pode voltar. Ou seja, o bloqueio no-despolarizante pode ser revertido por anti-colinesterases. J o bloqueio despolarizante piora com uso de anti-colinesterases, pois isso prolonga mais ainda a paralisao. A succinilcolina tem tempo de ao de cerca de 5 minutos e os bloqueadores no-despolarizantes cerca de 60 min a 90 min. Todavia, os procedimentos costumam demorar mais tempo, portanto, muito importante analisar se o paciente ainda est paralisado. Por exemplo, paciente tomou uma dose de bloqueador neuromuscular que ir durar 1h para um procedimento que leva 2h, porm o procedimento durou somente 20 min. preciso saber que momento o paciente vai sair da ao do curare. Para isso importante analisar o grau de bloqueio. Para isso se utiliza um aparelho de eletroestimulao, estimulando um nervo motor e medindo a contrao do msculo por ele inervado. Isso permite saber o grau de bloqueio e o se o resduo de bloqueio despolarizante ou no-despolarizante. Procedimento (parte MUITO chata da aula): feito um estmulo em um nervo que corresponde a uma resposta motora. Cada estmulo d uma resposta motora e isso vai gerar uma contrao muscular numa freqncia baixa. Quando se aumenta a freqncia e so feitos quatro estmulos sucessivos, novamente se tem quatro respostas motoras iguais. Isso a resposta normal do msculo esqueltico. Pode ser feito um estmulo incessante (uma sucesso rpida de estmulos eltricos) que gera uma contrao tetnica. Ento tem trs tipos de estmulos: estmulo nico, quatro estmulos sucessivos e um estmulo tetnico. 1) Quando o bloqueio no-despolarizante a resposta pode ser normal quando o estmulo nico, mas quando so quatro estmulos a resposta menor a cada contrao e uma delas pode falhar (o 4 estmulo ser menor que o 3 e assim por diante). A diferena de cada resposta motora indiretamente nos informa o grau de ocupao dos receptores. No resduo de bloqueio no-despolarizante a contrao sustentada tambm no ocorre, o que ocorre uma contrao rpida seguida de relaxamento. 2) No bloqueio despolarizante h quatro respostas, mas amplitude menor. A resposta sustentada ocorre, porm tambm de menor amplitude.

3) Facilitao: quando se tem ocupao residual ainda no bloqueio nodespolarizante, aps um tempo as primeiras respostas motoras geradas aos estmulos isoladas so maiores do que antes. Isso no ocorre no bloqueio despolarizante. claro que existem perfis farmacocinticos diferentes de bloqueadores neuromusculares. Existem aqueles de ao muito rpida (metabolismo plasmtico), existem aqueles que sofrem metabolizao heptica rpida e por isso possuem uma ao intermediria que dura de 30 a 50 minutos (atracrio, por exemplo) e existem aqueles que so de eliminao renal apenas e possuem ao prolongada de 2h a 3h. Os medicamentos de metabolizao heptica so dependentes da funo heptica do paciente. Os de eliminao renal dependem da funo renal intacta, e por isso, algumas vezes pode ocorrer paralisia prolongada (paciente tem problema renal nesse caso). Apesar dos bloqueadores neuromusculares serem bastante seletivo para o receptor nicotnico da placa, alguns deles podem se ligar ao receptor histamnico e ao receptor muscarnico e isso gera os efeitos colaterais, como por exemplo, taquicardia. Os bloqueadores neuromusculares de primeira gerao so bloqueadores atropnicos, o que gera taquicardia. J o atracrio e a succinilcolina geram bradicardia por dois mecanismos diferentes: a succinilcolina pelo efeito muscarnico, visto que um atua como um agonista e o atracrio por conta da histamina. Broncoespasmo pode ocorrer tambm. As duas principais causa de broncoespasmo no incio da anestesia so antibiticos e bloqueadores neuromusculares. O atracrio, por exemplo, por liberar histamina tem grandes chances de gerar broncoespasmos em pessoas mais suscetveis, como um paciente com histria prvia de asma. Hipotenso: o atracrio pode produzir hipotenso pela liberao de histamina. Paralisa prolongada: devido degenerao renal (baixo debito urinrio) ou no caso da succinilcolina quando o paciente apresenta uma variante da colinesterase plasmtica. A colinesterase plasmtica uma enzima cujo gene apresenta um alto grau de morfismos (?). H uma incidncia em torno de 10% de isoformas diferentes que apresentam reduzida velocidade de metabolizao. bastante freqente na populao e pode gerar paralisia muscular prolongada, por conta da metabolizao lenta. Risco de hipertermia maligna Indicaes de uso: anestesia geral, relaxamento cirrgico, manuseio da via area para ventilao artificial. Complicaes: paradas respiratrias, bradicardia, taquicardia, hipotenso arterial, broncoespasmos, hipertermia maligna, paralisia prolongada na insuficincia renal ou na variante da colinesterase. A hipertermia maligna uma patologia gentica, causada por uma deficincia no mecanismo de reteno de clcio no retculo sarcoplasmtico. Esses pacientes apresentam uma contratura que ativa o metabolismo muscular e leva ao aumento da produo de calor fazendo com que a temperatura suba 5C em uma hora, gerando hipertermia maligna. O quadro acompanhado de mialgia, hipercalemia (liberao atpica de potssio na circulao podendo gerar arritmias), leso renal, leso muscular por liberao de mioglobina (mioglobinria), rabdomilise, IRA. Hoje, devido ao uso de uma droga relaxante muscular, a mortalidade devido a esse quadro reduziu bastante, mas pode gerar morte pela leso renal ou parada cardaca.