COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Dr. Joaqun Rojas Fritz Inmunologia veterinaria 2010

Organizacin general y gentica del MHC

Molculas de Clase I

Molculas de Clase II

Influencia del MHC sobre la respuesta inmune

Restriccin de las Clulas T por el haplotipo propio

Molculas de Histocompatibilidad

Estructura

Importancia, funcin, tipos, distribucin Biosntesis, transporte, presentacin, repertorio

Funcin

Sistema principal de Histocompatibilidad

Organizacin gentica, poligenia, coexpresin, polimorfismo Inmunodeficiencia, infeccin, tumores, autoinmunidad, alergia, rechazo

Implicaciones en la enfermedad

Importancia

Presentacin antignica es necesaria para el reconocimiento antignico por linfocitos T

Determinantes de la histocompatibilidad Las molculas de histocompatibilidad alognicas son las dianas de las reacciones de rechazo de rganos. Identidad bioqumica del individuo.

Definicin

Las molculas de histocompatibilidad constituyen un sistema de transporte de antgenos desde el interior celular hasta la superficie celular donde son presentados y reconocidos por los linfocitos T y otras clulas.

Tipos y estructura

Tipos y estructura

Panoplia de patgenos

Cada clase de molculas de histocompatibilidad presenta pptidos de un origen determinado que son reconocidos por un tipo de clula T

Clulas T CD8 reconocen molculas de clase I que presentan pptidos de origen citoslico Clulas T CD4 reconocen molculas de clase II que presentan pptidos de origen vesicular

Hendidura de acoplamiento del pptido

Distribucin diferencial de clase I y II

Funcin: Asociacin de pptidos y molculas de clase I y II

Procesamiento de pptidos e incorporacin a molculas de clase I

Proteosoma
PATOLOGAS DERIVADAS DEL MALFUNCIONAMIENTO DEL PROTEOSOMA Las patologas derivadas del malfuncionamiento del proteosoma se pueden clasificar bsicamente en dos tipos: Por un lado, la inhibicin o malfuncionamiento de ste, que lleva a la acumulacin de protenas poliubiquitinizadas que deberan ser degradadas, y que se asocian formando complejos hidrofbicos que se conocen como placas amiloideas (SAP). Esto da lugar a enfermedades como, entre otras, el Parkinson, Corea de Huntington, Ataxias, Alzheimer, etc... Por otro lado, tenemos la sobreexpresin del proteosoma, que lleva al descontrol de la regulacin en el ciclo celular, dando lugar a procesos oncolgicos (Cncer). El proteosoma actuara aqu a tres niveles: Ciclinas (Ciclina B): destruyendo y generndose continuamente ciclina B del MPF1, con lo que la mitosis se dara continuamente. Una inhibicin farmacolgica muy selectiva del proteosoma podra inhibir sta divisin contnua e inducir a la apoptsis de estas clulas. CDK (p21 y p27): Con los CDK-Inhibidores p21 y p27, que son continuamente degradados por sobreexpresin del proteosoma, impiden que este punto de control regule la mitosis. Una inhibicin del proteosoma podra dejar libres p21 y p27 que degradara las CDK, impidiendo la formacin del MPF e induciendo la apoptsis. La regulacin de factores de supervivencia (IkB y NFkB): Cuando estresamos los tumores con quimioterapia o radioterapia, las clulas cancerosas ubiquitinizan el dmero IkB-NFkB, para destruir selectivamente el IkB, que libera el factor de transcripcin NFkB, que va al ncleo, y transcribe y produce seales de supervivencia (IL-3, IL-6, VCAM-1, VEGF) que hacen resistente a la clula cancerosa ante estas terapias. Una inhibicin del proteosoma impedira la destruccin de IkB, con lo que NFkB no se separara y no liberara los factores de supervivencia, entrando en apoptsis ante estos mecanismos de estrs. CONCLUSIN: Se ha comprobado as que la inhibicin del proteosoma sera una buena medida en la lucha contra el cncer, y hacia sta direccin apuntan los ltimos descubrimientos e investigaciones cientficas.

Proteosoma

Procesamiento de pptidos e incorporacin a molculas de clase II

Organizacin gentica del MHC

Mecanismos de generacin del repertorio de molculas de histocompatibilidad

Poligenia tres genes para clase I tres para clase II Codominancia No se produce exclusin allica. Una clula expresa simultneamente molculas codificadas por dos alelos del mismo loci.

Polimorfismo mltiples alternativas allicas para cada gen.

Molculas heterodimricas mixtas Los genes de clase II DP y DR tienen respectivamente 2 y 3 regiones que codifican la cadena .

Codominancia, polimorfismo y poligenia

Codominancia, polimorfismo y poligenia

Nmero de tipos de molculas de histocompatibilidad expresadas por clula

Clase I

Un heterocigoto puede expresar hasta seis molculas distintas de clase I por clula

Clase II

Un heterocigoto puede expresar hasta 24 heterodmeros de clase II distintos entre si por clula.

Duplicacin de genes para cadenas en algunos haplotipos puede aumentar el nmero

El polimorfismo se concentra en las bases que codifican aminocidos situados en el surco de unin al pptido.

Polimorfismo fenotpico y gentico de las molculas de histocompatibilidad

Utilidad del polimorfismo fenotpico de las molculas de histocompatibilidad

Repertorio de molculas de histocompatibilidad determina el repertorio de pptidos que se unen a ellas y son presentados

Mecanismos de generacin de amplio repertorio de molculas de histocompatibilidad Polimorfismo individual Polimorfismo poblacional Coevolucin con patgenos

Aloreactividad

reconocimiento de molculas de histocompatibilidad no propias Seleccin tmica Ligandos de alta densidad

Barreras genticas para el transplante

Rechazo

Provocado por los antgenos de histocompatibilidad. De aquellos que presentan el antgeno. Su expresin es inducida por IFN- y TNF. Activan directamente al linfocito T. Rechazo por antgeno del cual carece el receptor.

Papel de las linfocinas

IL-2: Activa linfocitos T citotxicos. IFN-:

Induce expresin de CMH, Aumenta la actividad de las CPA, Activa linfocitos granulosos grandes y a los macrfagos. Induce expresin de molculas de adhesin. Activan linfocitos B. Fijan complemento

IL-4, 5 y 6:

Curso temporal del rechazo

Tipo de Rechazo Tiempo Necesario Causa Ac frente a clulas del donante preexistentes y complemento Reactivacin de clulas T sensibilizadas previamente

Hiperagudo

Minutos - horas

Acelerado

Das

Agudo

Das semanas

Activacin primaria de las clulas T

Causas poco claras: anticuerpos, inmunocomplejos, reacciones celulares lentas, recidiva de la enfermedad original

Crnico

Meses - aos

Xenoinjerto o Senoingerto?