UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA ESCUELA NACIONAL DE ENFERMERA SEGUNDO AO, CICLO 2011 UNIDAD DIDCTICA FARMACOLOGA

UNIDAD TEMTICA I PRINCIPIOS BSICOS DE LA FARMACOLOGA

Se define as al estudio de las sustancias que interactan con los sistemas vivos. De la interaccin entre esta y la medicina surge la farmacologa mdica, la cual es bsica en la aplicacin clnica diaria. Es una rama de la medicina, la cual se define como la encargada de estudiar las sustancias utilizadas para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. Los medicamentos a utilizar son sustancias que actan (reguladores, activadores o inhibitorios) sobre procesos corporales ya sean fisiolgicos normales o patolgicos o sobre procesos biolgicos de microorganismos que se encuentran afectando al individuo.

FARMACOLOGA

FARMACOLOGA MDICA

TOXICOLOGA

Es una rama de la farmacologa que trata de los efectos indeseables de las sustancias qumcias sobre los sitemas vivos, entindase desde el nivel celular, pasando por el nivel sistmico hasta llegar al nivel de ecosistema. Todos estos vistos en unidades didcticas previas.

HISTORIA DE LA FARMACOLOGA
Incluso el hombre prehistrico conoca los efectos beneficiosos y txicos que poseian las sustancias animales y vegetales. La biblia al igual que otros escritos religiosos tratan en sus pginas sobre la utilizacin de sustancias para curar ciertas afecciones. Los manuscritos antiguos de China y Egipto, y las tradiciones de la India enumeran remedios de muchos tipos. Por otro lado, es tambin correcto hacer notar que varios de ellos eran intiles e incluso dainos. La farmacolga avanzo lentamente en sus inicios por la carencia de experimentacin y observacin, esto es debido a que las escuelas (ideologas) promulgaron ideas extraas, como la idea de que la enfermedad estaba causada por excesos de bilis o sangre en el cuerpo, o que las heridas podan curarse con la aplicacin deun bslsamo al arma que caus la herida y otras ms. Ya a finales del siglo XVII empez a desplazarse la especulacin (creencias) y se dio lugar a la observacin y experimentacin. Fueron ests tcnicas las que empezaron a cobrar auge en Europa y pases como Gran Bretaa empezaron a aplicarlos al estudio de los efectos de los frmacos tradicionales empleados en sus propias prcticas. Por lo tanto empez a desarrollarse la ciencia de la preparacin de medicamentos y el uso mdico de los mismos. Sin embargo, cualquier comprensin real de los mecanismos de accin de los medicmentos estaba impedido por la auencia de mtodos para la purificacin de los agentes activos de las materias utilizadas (no procesadas), adems que carecan del mtodo cientfico para probar hiptesis sobre la naturaleza de las acciones farmacolgicas. A finales del siglo XVII y principios del XIX, Franois Magendi y ms tarde, su estudiante Claude Bernard, empezaron a desarrollar los mtodos de la fisiologa experimental y de la farmacologa. Fue as que con todo el conocimiento previo fue en el siglo XX que se establecieron las bases necesarias para comprender cmo los frmacos actuaban a nivel orgnico e hstico. Aunque resulta paradjico, los avances reales en la farmacologa bsica durante este perodo se acompaaron de declaraciones no cientficas por parte de fabricantes y vendedores. Y no fue sino asta hace 60 aos (1950) que se reintrodujeron a la medicina los conceptos de tratamiento tradicional, en especial los estudios clnicos con grupo testigo, con lo cual fue posible valorar con exactitud las declaraciones teraputicas.

Dr. Emerson Godnez Lpez

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En estos ltimos 50 aos, se introdujeron muchos grupos farmacolgicos nuevos fundamentales y nuevos elementos de los grupos antiguos. En los ltimos 30 aos ha habido un crecimiento an ms rpido de la informacin y de la comprensin de las bases moleculares para la accin farmacolgica. Ya se identificacin los mecanismos de accin molecular demuchos frmacos y ya se logr el aislamiento, identificacin estructural y clonacin de muchos receptores. Los estudios del entorno molecular de los receptores ha demostrado que los receptores y los efectores no funcionan en forma aislada; reciben fuertes influencias de protenas reguladors acompaantes. La farmacogenmica (la relacin de la constitucin gentica de un individuo con su respuesta a frmacos especficos) est cerca de convertirse en un rea teraputica prctica. La decodificacin del genoma de muchas especies, desde bacterias hasta humanos, ha conducido a la identificacin de relaciones insospechadas entre familias de receptores y las formas en que las protenas receptoras han evolucionado. La falta de comprensin de los principios cientficos en la biologa y la estadstica, junto con la falta de pensamiento crtico sobre problemas de salud pblica a llevado a una tendencia frecuente a sumir que todos los efectos farmacolgicos adversos son resultados de la negligencias mdicas y del personal de salud. Es importante recordar que TODAS las sustancias pueden ser txicas en ciertas circunstancias, y que los compuestos de productos botnicos (herbales y extractos vegetales) no son distintos de las sustancias qumicas de los frmacos comerciales, salvo por la proporcin de impurezas. Y que todos los complementos dietticos y todos los tratamietnos difundidios como promotores de la salud deben cumplir los mismos estndares de eficacia y seguridad que los frmacos y tratamientos mdicos convencionales. O sea, que no debe haber una separacin artificial entre la medicina cientfica y la medicina alternativa o complementaria. Gran parte del progreso reciente en la aplicacin de los frmacos a las enfermedades puede adjudicarse a la industria farmacutica y en particular a los grandes farmacuticos, las corporaciones multimillonarias que se especializan en el descubrimiento y desarrollo de frmacos. Estas entidades merecen mucho crdito por hacer posibles muchos de los avances teraputicos que se emplean hoy en da. Estas compaas tienen la capacidad de explotar los descubrimientos de los laboratorios acadmicos y gubernamentales para raducir estos hallazgos bsicos en avances teraptuicos con xito comercial. Sin enmbargo, estos avances tienen un precio y el costo ascendente de los frmacos se ha convertido en un facor significativo para el aumento del costo de la atencin de la salud. El desarrollo de nuevos frmacos tiene un costo enorme y para sobrevivir y prosperar, los grandes farmacuticos deben pagar los costos del desarrollo y comercializacin del frmaco, y adems devolver una ganancia a sus accionistas. En la actualidad existe una controversia considerable sobre los precios de los frmacos. Los crticos reclaman que los costos del desarrollo y coemercializacin se encarecen por los procedimientos de comercializacin, los cuales consumen hasta 25% o ms del presupuesto de la compaa en publicidad y otros esfuerzos de promocin. Adems, los mrgenes de ganancia para las grandes compaas farmacuticas siempre han rebasado por mucho a los de todas las dems industrias. Por ltimo, los esquemas de precios para muchos frmacos varan mucho de un pas a otro, incuso dentro de un mismo pas, ya que las grandes organizcaiones pueden negociar precios favorables, pero las pequeas no. Algunos pases ya resolvieron estas desigualdades y es probable que todas las naciones tengan que hacerlo en los prximos decenios.

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EVOLUCIN DE LA FARMACOLOGA

NATURALEZA DE LOS FRMACOS

En el sentido ms general, un frmaco puede definirse como cualquier sustancia que produzca un cambio en la funcin biolgica a travs de sus acciones bioqumicas. En la mayor parte de los casos, la molcula

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del frmaco interacta como agonista (activador) o antagonista (inhibidor) con una molcula especfica del sistema biolgico que desempea una funcin reguladora. Esta molcula se llama receptor. En un nmero muy pequeo de casos, los frmacos conocidos como antagonistas bioqumicos pueden interactuar en forma directa con otros frmacos, mientras que unos cuantos compuestos (agentes osmticos por ejemplo) actan casi exclusivamente con molculas de agua. Los frmacos pueden sintetizarse dentro del cuerpo (por ejemplo las hormonas) o bien ser sustancias que no se sintetizan en el cuerpo, a estos se les denomina xenobiticos (del griego xenos, que significa extrao). Los venemos son sustancias que tienen efectos casi exclusivamente dainos. Sin embargo, Paracelso (1493-1541) declar la famosa frase de la dosis hace al veneno, lo que significa que cualquier sustancia puede ser nociva si se toma en las dosis incorrectas (elevadas). Las toxinas por otro lado son los venenos de origen biolgico, o sea producidos por plantas o animales, a diferencia de los venenos inrganicos, como el plomo (batera de vehculos y algunas pinturas) y el arsnico. Para que una molcula de frmaco tenga una interaccin qumica con su receptor, debe tener el tamao, carga elctrica, forma y composicin atmica adecuados. Adems, a menudo un frmaco se aplica en un sitio distante al sitio de accin; por ejemplo una pastilla que se toma porva oral para aliviar la cefalea (dolor de cabeza). Por lo tanto un frmaco til debe tener las propiedades necesarias paratransportarse desde su sito de administracin hasta el sitio de accin. Por ltimo, para que un frmaco sea prctico debe desactivarse o excretarse del cuerpo a un ritmo razonable para que sus efectos tengan una duracin apropiada. A continuacin entonces se describirn las caractersticas mencionadas.

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LA NATURALEZA FSICA DE LOS FRMACOS

Los frmacos al igual que muchas sustancias de la naturaleza, a temperatura ambiente pueden ser slidos como el cido acetil saliclico (Aspirina), lquidos (etanol, tipo de alcohool) o gaseosos como el alotano (anestsico). Y es este estado fsico de los frmacos el que determina su va de administracin.

TAMAO DEL FRMACO

La mayora de los frmacos poseen un peso molecular que oscila de 100 a 1,000 unidadess de peso molecular. El lmite inferior determinar su efecto, ya que esto le permitir una mejor unin a su receptor, por otro lado el que su tamao se mayor, se relaciona con su capacidad para moverse dentro del organismo. As, los frmacos mucho ms grandes de 1,000 unidades de peso moleculr no difunden con facilidad entr elos comportamietnos corporales, por lo tanto estas sustancias deben administrarse directamente en el sitio de accin, por ejemplo el alteplasa (un anticoagulante obtenido por ingeniera gentica).

REACTIVIDAD DEL FRMACO Y UNIN FRMACO-RECEPTOR

Los frmacos interactan com olso receptores mediante fuerzas qumicas o enlaces. stos son los tre tipos principales: Covalente Son muy fuertes y en algunos casos irreversibles. Por ejemplo el cido acetil saliclico que se une a la ciclooxigenadas de las plaquetas, el efecto bloqueador de la agregacin plaquetaria del cido acetilsaliclico dura mucho despus de la desaparicin del frmaco de la corriente sangunea (15 minutos) y slo se revierte con la sntesis de la enzima ciclooxigenasa en las plquetas nuevas, un proceso que tarda varios das. Otro ejemplo de esto son los agentes alquilantes del ADN (cido

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desoxirribonucleico) utilizando en la quimioterapia contra el cncer, ya que con ello se interrumpe la divisin celular del tumor. Electrosttico Este tipo es ms frecuente que el covalente, pero a la vez ms dbil. Hidrfobo Este tipo de unin es la ms dbil. En general se puede decir, que los enlaces dbiles forman uniones frmaco-receptor ms especficas o selectivos que aquellos que poseen uniones fuertes. Esto se debe a que los frmacos dbilos por lo mismo, para que puedan interaccionar con su receptor deben ser bien precisos.

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FORMA DEL FRMACO

La forma de una molcula del frmaco debe ser tal que permita la unin con su sitio receptor mediante los enlaces descritos. Lo ideal es que la forma del compuesto sea complementaria a la del sitio receptor de la misma forma que una llave es complementaria con una cerradura. Las enzimas por ejemplo son muy selectivas con la forma esterosiomrica del frmaco, por lo tanto algunos medicamentos se degradaran a distinta velocidad. Como resultado de esto, muchos pacientes reciben dosis de medicamentos de las cuales el 50% o ms tiene menor actividad, nula actividad o efecto txico. Algunos frmacos ya estn disponibles como mezcla racmica y tambin en forma de ismero puro. Por desgracia, la esperanza de que la administracin del enantimero activo puro disminuyera los efectos adversos en comparacin con los producidos con la formaculacin racmica no se ha confirmado.

NOMENCLATURA DEL RECEPTOR

En breve semencionar que con la nueva tecnologa, se ha logrado identificar la estructura especfica de un receptor dado y en base a ello se elabora el medicamento. La IUPHAR (International Unin of Pharmacoogy; de sus siglas en ingls de la Unin Internacional de Farmacologa) a establecido y elaborado una nomenclatura para nombrar a los distintos tipos de receptores. Se utilizar dicha nomenclatura en las distintas unidades temticas.

INTERACCIN FRMACO-CUERPO
Por conveniencia,las interaciones entreun frmaco y elcuerpo se dividen en dos clases. Las acciones del frmaco sobre el cuerpo se denominan procesos farmacodinmicos; estas propiedades determinan el grupo en elque se clasifica el compuestoy constituyen el factor principal par decidir si ese grupo representa el tratamiento apropiado paraun sntoma o enfermedad particular. Las acciones del cuerpo sobre el frmaco se denominan procesos farmacocinticos. Estos procesos regulan la absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos y tienen una gran importancia prctica para la eleccin y administracin de un frmaco particular a un paciente determinado.

PRINCIPIOS FARMACODINMICOS
La mayora de los frmacos deben unirse con un receptor para tener efecto. Esta unin es slo el primer paso que sucede en una serie de eventos para que se lleve posteriormente un efecto.

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TIPOS DE INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR

Los frmacos agonistas se unen al receptor activndolo, lo cual induce el efecto en forma directa o indirecta. La activacin del receptor implica un cambio en su conformacin estructural. Algunos receptores incorporan la maquinaria efectora en la misma molcula, por lo que la unin del frmaco produce el efectoenforma directa; por ejemplo, al abrir un canal inico o activar la actividad enzimtica. Por otro lado los antagonista farmacolgicos compiten con otrasmolculas por el espacio del receptor eimpiden su unin con dicho receptor Por ejemplo, los antagonitas el receptor para acetilcolina (por ejemplo la atropina) son antagonistas porque impiden el acceso de la acetilcolinay cualquier otro agonista similares al sitio receptor para cada acetilcolina, con lo cual estabilizan al receptor en su estado inactivo ( o algn etado distinto al activado por acetilcolina). Estos agentes entonces reducen los efectos de la acetilcolinay molculas similares en elcuerpo, perosu accin puede contrarrestarse si se incrementa la dosis del agonista.Algunos antagonista establecen unines muy fuertes con el sitio receptor que son irreversibles o casi irreversibles, por lo que no pueden desplazarse con el aumento en la concetracin del agonista. Se dice que los frmacos que se unen con las misma molcula receptora, perono impide la unin del agonista acta en forma alostrica, estos frmacos alostricos pueden intensificar (activador alostrico) o inhibir (inhibidor alostrico) la acin de la molcula agonista. La inhibicin alostricanose contrarresta con el aumento en la dosis del agonista. DURACIN DE LA ACCIN FARMACOLGICA La terminacin de la accin farmacolgica es el resultado de uno de varios procesos. En algunos casos, el efecto slo dura mientras el frmaco ocupa el receptor y la disociacin del frmaco y el receptor termina en forma automtica el efecto. Sin embargo, en muchos casos la accin persiste despus que el frmaco se disocia, ya que por ejemplo alguna molcula de acoplamiento an est en su forma activa. En el caso de los frmacos que forman enlaces covalentes con el sitio receptor, es posible que el efecto persista hasta que se destruya el complejo frmaco-receptor y se sinteticen nuevos receptores o enzimas, como se describi antes para el cido acetilsaliclico. PRINCIPIOS FARMACOCINTICOS En la teraputica prctica, un frmaco debe ser capaz de llegar al sitio de accin pretendido despus de administrarlo por alguna va conveniente. En muchos casos, el frmaco activo es lo bastante liposoluble y estable para administrarlo como tal. Sin embargo, en algunos casos debe administrarse un precursor qumico inactivo que se absobe y distribuye con facilidad, y que luego se convierte en el compuesto activo mediante procesos biolgicos dentro del cuerpo; a este precursor qumico se le denomina profrmaco. Por otro aldo, en otras situaciones, el frmaco se aplica directamente en el tejido en el que se ejercer sus efectos, como la aplicacin tpica deun agente antiinflamatorio a la piel o mucosa inflamada. Lo ms frecuente es que elmedicamento se introduzca en un compartimiento corporal, por ejemplo, el intestino, y que deba desplazarse a su sitio de accin en otro compatimiento, com el cerebro en caso de un agente anticonvulsivo. Para esto es necesario que el frmaco se absorba desde ell sitio de administracin a la corriente sangunea y que se distribuya a su sitio de accin luego de que atraviese varias barreras que separan estos compartimietnos. Para que un frmaco que se administra por va oral tengaun efecto en elsistema nervioso central, debe vencer o atravesar varias barreras, estas barreras incluyen los tejidos que conforman la pared del intestino, las paredes de los capilare que irrigan el intestino, la barrera hematoenceflica y las paredes de los capilares que irrigan el cerebro. Por ltimo, despus de ejercer su efecto, un frmaco debe eliminarsea una velocidad razonable mediante desactivacin metablica, por excrecin del cuerpo o por una combinacin de estos procesos.

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PENETRACIN

La penetracin de los frmacos ocurre por varios mecanismos. Es frecuente la difusin pasiva en un medio acuoso o lipdico, pero hay procesos activos que participan en el desplazamiento de muchos frmacos, sobre todo aquellos con molculas demasiado grandes para difundir con facilidad.

DIFUSIN ACUOSA
Esta ocurre dentro de los compartimientos acuosos ms grandes del cuerpo (espacio intersticial, citosol, etc) y a travs de las zonas de oclusin en la membrana epitelial y el recubrimiento endotelial de los vasos sanguneos por los poros acuosos, que en algunos tejidos permiten el paso de molculas con peso molecular de hasta 30,000.

DIFUSIN LIPDICA
Este es el factor limitante ms importante de lapenetracin farmacolgica por la gran cantidad de barreras lipdica que separan los compartimientos del cuerpo. Como estas barreras lipdicas separan compartimientos acuosos, el coeficiente de particin lpido:agua de un frmaco determina la facilidad con la que la molcula se desplaza entre los medios acuosos y lipdicos. En caso de cidos y bases dbiles, la capacidad de desplazarse de un medio acuoso a uno lipdico o viceversa vara con el pH del medio, ya que las molculas con carga elctrica atraen a las molculas de agua.

ENDOCITOSISY EXOCITOSIS
Unas cuantas sustancias son tan grandes o impermeables que slo puedne entrar a las clulas por endocitosis, el proceso por el cual la sustancia se une a un receptor en la superficie celular, es rodeado por la membrana celular y llevado al interior de la clula cuando se desprende la vescula recin formada por el lado interno de la membrana. Entonces la sustancia puede liberarse en el citosol por degradacin de la membrana vesicular. Por este proceso se transporta el complejo que forma la vitamina B12, el hierro; ambas utilizan como medio de transporte para llegar a su rea de accin protenas transportadoras, en el caso del hierro la protena se llama transferrina. Para que estos procesos se lleven a cabo es importante la presencia de receptores especficos para las protenas que las transportan. El proceso inverso (exocitosis) permite la secrecin de muchas sustancias fuera de las clulas. Por ejemplo muchos neurotransmisores se almacenan en vesculas limitadas por membrana en las terminaciones nerviosas para protegerlos de la destruccin metablica en el citoplasma. La activacin adecuada de la terminacin nerviosa produce fusin de la vescula de almacenamiento con la membrana celular con expulsin de su contenido hacia el espacio extracelular. Casi todos los frmacos se filtran en el glomrulo; si una sustancia est en su forma liposouble durante su paso por el tbulo renal, un porcentaje importante se reabsorbe por difusin pasiva simple. Si el objetivo es acelerar la excrecin del fmraco (p. Ej. En el caso de sobredosis) es importante prevenir su reabsorcin en el tbulo. A menudo esto puede hacerse mediant el ajuste del pH urinario para asegurar que le compuesto est en su forma ionizada. Como resultado de este efecto de particin, el frmaco queda atrapado en la orina. Por tanto, los cidos dbiles casi siempre se excretan conms rapidez en laorian alcalina, en tanto que por lo general las baes dbiles se excretan ms rpidametne en orina cida.

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Otros lquidos corporales en los que las diferencias en el pH con respecto al pH sanguneo pueden producir atrapamiento o reabsorcin son el contenido del estmago y el intestino delgado; la leche materna, humor acuoso y secreciones vaginales o prostticas.

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Sera imprctico aprender todos los hechos pertinente sobre cada uno de los frmacos conocidos. Casi todos los cientos de frmacos disponibles se pueden clasificar en unos 70 grupos. Cada grupo en general comparte mltiples acciones farmacodinmicas similares y sus propiedades farmacocinticas tambin son precidas. En la mayor parte de los grupos pueden identificarse uno o ms frmacos prototpicos que ejemplifican las caractersticas ms importantes del grupo, por lo que solo debe aprenderse con detalle el prototipo y, para los agentes restantes, slo las diferencias que tienen con el prototipo.

GRUPOS FARMACOLGICOS

Bibliografa
Katzung, B. G. (2010). FARMACOLOGA bsica y clnica (11 ediccin ed., Vol. I). (B. G. Katzung, Ed., M. E. Araiza Martnez, J. R. Blengio Pinto, F. Garca Roig, & J. Gonzlez Hernndez, Trads.) Mxico, Mxico, Mxico: Mc Graw Hill.

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UNIDAD TEMTICA II FARMACODINAMIA

Los efectos txicos y teraputicos de los frmacos se deben a sus interacciones con las molculas del paciente. La mayor parte de los frmacos acta porque se asocia con macromolculas especficas de maneras tales que alteran las actividades bioqumicas o biofsicas de las macromolculas. Esta idea, que tiene ms de un siglo de antiguedad, est incluida en el trmino receptor. Se conoce como receptor al componente de una clula o un organismo que interacta con un frmaco e inicia la cadena de fenmenos que conduce a los efectos observados de un medicamento. Los receptores se han convertido en el centro de investigacin de los efectos farmacolgicos y sus mecanismos de accin (farmacodinmica). El concepto de receptor, extendido a la endocrinologa, inmunologa y biologa molecular, ha sido esencial para explicar muchos aspectos de la regulacin biolgica. Ya se aislaron y caracterizaron con detalle muchos receptores para frmacos, lo que inicia el camino hacia la comprensin precisa de las bases moleculares de la accin farmacolgica. El concepto de receptor tiene consecuencias prcticas importantes para el desarrollo de frmacos y paratomar decisiones teraputicas en la prctica clnica. De los receptores por lo tanto podemos decir: La cantidad de receptores determinan en gran medida las relaciones entre la dosis o la concentracin del frmaco y los efectos farmacolgicos. Los receptores son los que explican la selectividad de la accin farmacolgica. Esto es debido a que un frmaco se unir a un receptor dependiendo su tamao, forma y carga elctrica. Los receptores son los que intervienen en las acciones de los agonistas(esto significa quepueden activar al receptor para que emitauna seal como resultado directo desu unin con l) y antagonistas (estos se unen con receptores pero no activan la generacin de una seal) farmacolgicos.

NATURALEZA MACROMOLECULAR DE LOS RECEPTORES FARMACOLGICOS

Casi todos los receptores son protenas, tal vez porque la estructura de los polipptidos permite la diversidad necesaria y especificad de la formay carga elctrica. La estructura de los receptores es muy variable y puede identificarse de muchas maneras. Por lo general, la unin de los frmacos se usaba para identificar o purificar receptores de extractos hsticos; por consiguiente, los receptores se descubrieron en fechas ms recientes que los frmacos que se unen a ellos. Sin embargo, los avances en la biologa molecular y la identificacin de la secuencia en el genoma ya empezaron a invertir a este orden. Ahora se descubren receptores mediante la prediccin de la estructura u homologa en la secuencia con otros receptores (conocidos) y ms tarde se desarrollan los frmacos que se unen con ellos con mtodos de deteccin qumica. Para muchos frmacos conocidos este esfuerzo revel una mayor diversidad de receptores de los que se anticipaban. Tambin permiti identificar diversos receptores hurfanos, llamados as porque sus ligandos an desconocen, y podran ser objetivos tiles para el desarrollo de nuevos frmacos. Otra clase de protenas ya bien identificadas como receptores farmacolgicos incluyen enzimas, que pueden inhibirse (o menos a menudo, activarse) por la unin de un frmaco (p. Ej., reductasa de hidrofolato, el receptor para el agente antineoplsico metotrexato); protenas transportadoras (p. Na+, K+ ATPasa, el receptor de membrana para los glucsidos cardiacos digitlicos) y protenas estructurales (p Ej., tubulina, receptor para colchicina, un antiinflamatorio en la gota).

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RELACIN ENTRE LA CONCENTRACIN DEL FRMACO Y LA RESPUESTA

Usualmente la respuesta a dosis bajas de un frmaco casi siempre aumentan en proporcin directa a la dosis. No obstante, conforme aumentan las dosis, el incremento en la respuesta disminuye; al final, pueden alcanzarse dosis con las que ya no se obtenga aumento alguno en la respuesta. Cuando un agonista ocupa un receptor, el cambio resultante en la confomracin es slo el primero demuchos pasos necesarios para producir una respuesta farmacolgica. El proceso de transduccin que vincula la ocupacin de un receptor por un frmaco y la respuesta farmacolgica a menudo se denomina acoplamiento. La eficiencia relativa del acoplamiento ocuacin-respuesta depende en parte del cambio inicial en la conformacin del receptor. RELACIN ENTRE LA DOSIS DEL FRMACO Y LA RESPUESTA CLNICA

MECANISMO DE SEALIZACIN Y ACCIN FARMACOLGICA

La mayor parte de la sealizacin transmembrana se realiza mediante unos cuantos mecanimos moleculares distintos. Cada mecanismo est adaptado, mediante la evolucin de familias particulares de protenas, para transmitir muchas seales diferentes. Estas familias de protenas incluyen receptores en la superficie celular y dentro de la clula, as como enzimas y otros componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan la sealizacin despus de la unin al receptor de la superficie celular y dentro de la clula, as como enzimas y otros componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan la sealizacin despus de la unin al receptor mediante segundos mensajeros qumicos en el citoplasma. Se conocen bien cinco mecanismos de sealizacin transmembrana. Cada uno utiliza una estrategia diferente para superar la barrera que impone la bicapa de lpidos de la membrana plasmtica. Estas estrategias emplean: Un ligando liposoluble que cruza la membrana y acta en un receptor intracelular. Unaprotena receptora transmembrana cuya actividad enzimtica intracelular est sometida a regulacin alostrica por un ligando que se une con un sitio del dominio extracelular de la protena. Un receptor transmembrana que se une y estimula a una protena tirosina cinasa. Un conducto inico transmembrana activado por ligando que se abre o cierra mediantela unin deun ligando. Una protena receptora transmembrana que estimula a una protena transductora de seal paraunin con GTP (protena G) que a su vez modula la produccin deun segundo mensajero intracelular. Aunque los cinco mecanismos establecidos no explican todas las seales qumicas transmitidas a travs de las membranas celulares, transmiten muchas de las seales ms importantes en la farmacoterapia.

REGULACIN DEL RECEPTOR

La respuesta a los frmacos y agonistas hormonales mediadas por protenas G a menudo se atenan con el tiempo. Despus de llegar a un nivel alto inicial, la respuesta disminuye en segundos o minutos, incluso con la presencia continua del agonista. Muchas veces esta desensibilizacin se revierte con rapidez. Este proceso se da debido a que despues de ser estimulado, y cambiado su configuracin se lleva a cabo una serie de procesos bioqumicos en el receptor que terminan con la unin de este a una arrestina B (beta) con lo cual disminuye la capacidad el receptor de interactuar con la Gs, con lo que se reducen por tanto la respuesta del agonista.

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Otra forma en la cual los receptores se atenan es que posterior a ser estimulados por el ligando, algunos de ellos presentan endocitosis, con lo cual ya no hay receptores tiles disponibles en la superficie celular. Conforme estos nuevamente vuelvan al ciclo de sntesis y reaparezcan en la superficie celular, reaparecer entonces la capacidad de volver a interactuar con un frmaco.

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RECEPTORES INTRACELULARES PARA SUSTANCIAS LIPOSOLUBLES

Varios ligandos biolgicos son lo bastante liposolubles para cruzar la membrana plasmtica y actuar sobre receptores intracelulares. Una clase de estos ligandos incluye a los esteroides (corticoesteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina D) y a la hormona tiroidea. Cuando ambas sustancias estimulan a sus respectivos receptores, estos a su vez estimulan su unin al ADN intracelular y por tanto se transcribe el material gentico que se necesita. El mecanismo utilizado por las hormonas (que son sustancias reguladoras) para regular la expresin gnica tiene dos consecuencias de importancia teraputica: Debido a que el tiempo necesario para que se lleve a cabo la sntesis de nuevas protenas a partir del ADN puede tomar entre 30 minutos y varias horas, es indicativo de que todas las hormonas producen sus efectos despus de un perodo de retraso caracterstico. Por ejemplo, los glucocorticoides no alivian de inmediato los sntomas del asma bronquial aguda. Todas las enzimas y protenas sintetizadas desde el material gentico intracelular, presentan un recambio o metabolismo lento, es decir estas sustancias permanecen activas en las culas por horas o das despus de su sntesis. Por consiguiente significa que los efectos (beneficiosos o txicos) de una hormona con actividad en genes casi siempre disminuyecon lentitud despus de suspender su adminsitracin. Esto explica porque los efectos de estas sustancias pueden persistir horas o das despus que la concentracin del agonista se reduzca a cero.

Esta clase de molculas receptoras media los primeros pasos de la sealizacin de sustancias tales como: Insulina EGF - Factor de crecimiento epidrmico. PDGF - Factor de crecimiento derivado de las plaquetas. NAP - Pptido auricular natriurtico (el cual es un polipptico vasodilatador, regulador del Na y agua; secretado por el miocardio auricular). Este tipo de receptores son polipptidos con un dominio (parte o porcin) extracelular para unirse con la hormona y un dominio citoplsmico que posee una enzima que puede ser:  Tirosina cinasa  Serina cinasa  Ciclasa de guanililo En todos estos receptores, los dos dominios estn coenctadso por un segmento hidrfobo del polipptido que cruza la bicapa lipdica de la membrana plasmtica. La va de sealizacin del receptor de tirosina cinasa inicia con la unin del ligando (casi siempreuna hormona polipeptdica o un factor de crecimiento) al dominio extracelular del receptor. La unin resulta en un cambio en la conformacin del receptor hace que las molculas de dicho receptor se unan, con lo cual acercan la porcin que contiene a la tirosina cinasa y con ello:  Activa a la tirosina cinasa  Fosforila otros dominios  Estimula protenas adicionales Con lo anterior evidenciamos entonces que un solo receptor activado module varias respuetas bioqumicas. Por ejemplo:

ENZIMAS TRANSMEMBRANA REGULADAS POR LIGANDO Y CON UNA TIROCINA CINADA UNIDA EN SU DOMINIO INTRACITOPLSMICO

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La insulina utiliza una sola clase de receptor par ainicia rel aumento en la captacin de glucosa y aminocidos, y para regular el metabolismo del glucgeno y triglicridos en la clula. Los inhibidores de los receptores tirosina cinasa tienen una aplicacin en los trastornos neoplsicos, en los que a menudo exist euna sealizacin excesiva de factores de crecimiento. Estos inhibidores (tipo anticuerpo) se unen con el dominio extracelular de un receptor particular e interfieren con la unin del factor de crecimiento.

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UN CONDUCTO INICO TRANSMEMBRANA ACTIVADO POR LIGANDO QUE SE ABRE O CIERRA MEDIANTE LA UNIN DE UN LIGANDO
Muchos de los frmacos ms tiles en la medicina clnica actan mediante simulacin o bloqueo de las acciones de los ligandos endgenos que regulan el flujo de iones a travs de los conductos de la membrana plasmtica. Entre los ligandos naturales tenemos acetilcolina, serotonina, GABA y glutamato. Todas estas sustancias son transmisores en las sinapsis. Cuando estos receptores son estimulados, su efecto es transmitir su seal a travs de la membrana plasmtica, con lo cual aumenta la conductancia (conduccin) transmembrana del ion relevante y, por tanto produce alteracin del potencial elctrico a travs de la membrana. Por ejemplo la acetilcolina al actuar sobre el receptor denominado receptor de acetilcolina (AchR de sus siglas en ingls), produce que el canal o conducto se abra, con lo cual permite que el sodio (un catin o in positivo) fluya a travs del canal (a favor de su gradiente de concentracin) y entonces se produce un potencial postsinptico excitatorio localizado, es decir ocurre la despolarizacin. El AchR es el receptor de la superficie celular para hormonas o neurotransmisores mejor identificado. La estructura molecular de este receptor es la de un pentmero el cual est conformado por cuatro subunidades peptdicas diferentes: 2 subunidades o cadenas alfa 1 subunidad o cadena 1 subunidad o cadena gama 1 subunidad o cadena delta. La acetilcolina se une a sus sitios de unin en este receptor (localizados en la subunidades alfa), se produce un cambio en la conformacin del receptor de AChR el cual consiste en la apertura transitoria de un conducto acuoso central a travs del cual penetran iones sodio desde el lquido exracelular al interior de la clula. El tiempo que pasa desde que se une el ligando asta que se habre el canal inico se puede medir en milisegundos. La rapidez de este mecanismo de sealizacin es crucial para la transferencia momento a momento de informacin entre la sinpsis. Estos mecanismos contribuyen a explicar los procesos sucedidos por ejemplo durante el aprendizaje y la memoria. Existen por otro lado, otro tipo de conductos que no se activan por la unin de ligandos, sino que se activan por los cambios de voltaje es decir por los cambios en el potencial transmembrana. Un ejemplo de ello son los conductos de calcio que se estimulan por dicho cambio en el potencial transmembrana del msculo cardiaco como ocurre en la arritmia (con lo cual el corazn late de manera irregular) o en la musculatura de las estructuras vasculares (produce constriccin vascular) durante la hipertensin. Entonces ya activados estos receptores por dicho voltaje, se utiliza como tratamiento el Verapamilo el cual se une a sus receptores en dichos canales inhibiendo los conductos de calcio con lo cual se reduce la arritmia y se reduce la presin sangunea.

PROTENA G y SEGUNDO MENSAJERO

Muchos ligandos extracelulares actan mediante el incremento de las concenraciones intracelulares de segundosmensajeros tales como: 3 ,5 -monofosfato de adenosina cclico (AMPc) ion calcio

Dr. Emerson Godnez Lpez

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fosfoinositidas En la mayor parte de los casos, utiizan un sistema de sealizacin transmembrana con tres componentes separados. Primero: el ligando detecta en la superficie extracelular al receptor Segundo: el receptor desencadena la activacin de una protena G situada en la cara citoplsmica de la membrana plamtica. Tercero: la protena G activda cambia entonces la actividad de un elemento efector, casi siempre una enzima o un coducto inico. Esta tercera sustancia, el elemento efector cambia la concentracin del nuevo mensajero (porque contina en la transmisin de la seal) intracelular, al cual se le conoce en general como segundo mensajero. Para poner un ejemplo mencionaremos la siguiente situacin:  A nivel extracelular se encuentran las seales o ligandos (hormonas y neurotransmisores), al llegar estos al receptor especfico localizado en la superficie celular, producen la estimulaci de dicho receptor, con lo cual se activa la protena G (denominada protena Gs) intracitoplsmica. Estando esta activada, produce la estimulacin de una enzima efectora denominada ciclasa de adenililio y esta esta enzima es la que produce la elevacin en la cantidad del segundo mensajero y lo hace debido a que la ciclasa de adenililo estimula la conversin de adenosin trifosfato (ATP) a AMPc, el cual como dijimos anteriormente es un tipo de 2do mensajero. Existen muchos otros ejemplos de estos receptores, incluidos los adrenorreceptores para el glucagn, tirotropina y ciertos subtipos de receptores para dopamina y serotonina (todos estos son ligandos). Este tipo de proceso permite que se amplifique la seal o estimulacin, esto es debido que aunque ligandos como la noradrenalina permenezca unida solo milsimas de segundos al receptor, la unin entre la protena Gs y el efector (p. Ej, GTP) permanece mucho mas tiempo, con lo cual entonces el 2do mensajero durar mientras esta ltima unin permanezca, de ah se comprende que por lo tanto no es necesario que se estimulen todos los receptores de superficie de un ligando dado para obtener el efecto deseado. Existen distintipos de ligandos o familias, y cada uno de ellos lleva a cabo efectos distintos. Ahora bien un ligando a su vez puede estimular distintos tipos de protena G, por lo tanto podramos decir que un mismo ligando podra estimular distintos tipos de ligandos y por lo tanto obtener distintos tipos de respuetas. Por ejemplo: el cuerpo responde al peligro con catecolaminas (son un un tipo de neurotransmisores llamados neurohormonas o aminohormonas; y a diferencia de los otros neurotransmisores, estos se vierten en la sangre y no en las hendidudras sinpticas) tales como la adrenalina, noradrenalina y dopamina tanto para producir taquicardia (aumento de la frecuencia cardiaca), vasoconstriccin (constriccin de los vasos sanguneos) cutnea; esto lo hace debido a que estimula los adrenorreceptores acoplados con Gs, pero tambien estimula adrenorreceptores alfa 1 acoplados con Gq, respectivamente.

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SEGUNDOS MENSAJEROS BIEN ESTABLECIDOS

MONOFOSFATO DE ADENOSINA CCLICO (AMPc)
Este tipo de segundo mensajero interviene en mltiples activades de importancia farmacolgica tales como: Movilizacin de energa almacenada (degradando los carbohidratos en el hgado o de los triglicridos en los adipocitos); esto debido al ligando catecolamina suprarrenomimticas Conservacin renal de agua mediada por la vasopresina Homeostasis de calcio regulada por lahomona paratiroidea

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Produccin de taquicardia y aumento de fuerza de contraccin miocrdia mediada por catecolaminas adrenomimticas Regulacin en la sntesis de esteroide suprarrenales y sexuales por mediadores como la corticotropina o la hormona foliculoestimulante. El AMPc ejerce la mayor parte de sus efectos debido a que estimula a cinasas de protena que son dependiente de AMPc. Estas cinasas estn formados por un dmero regulador (R) el cual se une al AMPc y dos cadenas catalticas (C). Cuando el AMPc se uen con el dmero R, las cadenas C (activadas tambin) se liberan para difundir por el citoplasma y el ncleo, donde transfieren el fosfato hacia sus protenas sustrato (diana). En base a lo anterio entonces se comprender que la especificidad del AMPc, dependra del tipo de cinasa y de los sustratos sobre los que se una la cinasa. Ejemplo:  El hgado es rico en cinasa fosforilasa y sintasa de glucgeno. Cuando estas enzimas son estimuladas por el AMPc se encargan de regular el almacenamiento y liberacin de carbohidratos. Cuando el efecto de la hormona se termina (el ligando que estimulo al receptor ceular), el efecto de los segundos mensajeros se termina mediante: La inhibicin de la estimulacin del AMPc sobre las cinasas. La degradacin del AMPc a 5 -AMP por fosfodiesterasas. Sustancias que inhibien de manera competitiva al AMPc (y por ende sus efectos) son: Cafena Teofilina metilxantinas

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MONOFOSFATO DE GUANOSINA CCLICO (GMPc)

A diferencia del AMPc, el GMPc tiene funciones establecidas de sealizacin solo en unos cuantos tipos celulares tales como los de la mucosa intestinal y del msculo liso vascular. Por lo dems, los procesos que se llevan a cabo para estimulacin e inhibicin son casi similares. El AMPc es producido por la adenilil ciclasa cataltica, pero el GMPc lo es por la guanililo ciclasa. El aumento en la concentracin del GMPc produce relajacin del msculo liso vascular por un mecanismo mediado por cinasa que produce desfosforilacin de las cadenas ligeras de miosina. La actividad del GMPc se estimula por dos mecanimos: uno de ellos es la presencia del pptido auricular natriurtico y el otro es el xido ntrico (este es producido en el endotelio vascular en respuesta a la acetilcolina e histamina). Varios frmacos utilizados como vasodilatadores tiles como la nitroglicerina y el nitroprusiato sdico empleados en el tratamietno de la isquemia cardiaca y la hipertensin aguda, actan mediante la generacin o simulacin del xido ntrico. Otros por aparte, producen vasodilatacin mediant la inhibicin de la fosfodiestersa especficas, lo que interfiere entonces con la degradacin metablica del GMPc por lo tanto el efecto vasodilatador persiste, tal es el caso del Sildenafil, empleado en el tratamietno de la disfuncin erectil.

FOSFORILACIN: Un proceso comn

Casi todos los sistemas de sealizacn de segundo mensajero incluyen fosforilacin reversible, la cual ejerce dos funciones principales: Amplificacin. Cuando ocurre la fosforilacin (agregacin de un fsforo) que es lo que ocurre cuando un GTP se une a la protena G (para formar Gs), la unin de dicho grupo fosforilo amplificamucho la seal reguladora inicial mediante le registro de una memoria molecular de que lava se activ. Cuando

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ocurre la desfosforilacin se borra la memoria; este proceso tarda ms tiempo del que se requiere si lo comparamos con el de la separacin del ligando alostrico. Regulacin flexible. Con este trmino hacemos alusin a que la regulacin vara de acuerdo al tipo de cinasa especfica que se este estimulando.

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RELACIONES ENTRE LA DOSIS DEL FRMACO Y LA RESPUESTA CLNICA

Cuando nos encontramos ante un paciente que requiere X o Y tratamiento, el personal de salud debe elegir enre diversos frmacos y disear un rgimen de dosificacin que tenga probabilidad de producir un beneficio mximo y toxicidad mnima. Para tomar decisiones teraputicas racionales, se debe de comprender como es que la interaccin frmaco-receptor explican las relaciones entre la dosis y la respuesta en los pacienes, la naturaleza y causas de las variaciones en la respuesta farmacolgica y las implicaciones clnicas en la selectividad de la accin farmacolgica. Para elegir entre los frmacos y etablecer las dosis apropiadas de un medicamento, debemos conocer la potencia farmacolgica relativa y la eficacia mxima de los frmacos en relacin con el efecto teraputico deseado.

POTENCIA
Conoceremos con este trmino a la concentracin o dosis requerida de un frmaco para lograr el 50% del efecto mximo de ese compuesto. Ahora bien la potencia de un frmaco depender de su afinidad por el receptor y esta asociada a los mltiples factores que la influyen (mencionados anteriormente). La efectividad de un frmaco depende de su eficacia mxima y no de su potencia. Esta capacidad depende de su va de administracin, absorcin, distribucin en el cuerpo y su eliminacin del cuerpo o del sitio de accin. Para decidir cul de los dos frmacos administrar a un paciente, el mdico casi siempre debe considerar su efectividad y no su potencia. La potencia farmacolgica puede determinar en gran medida la dosis adminsitrada del frmaco elegido. De lo anterior mencionaremos lo siguiente, si tenemos dos medicamentos X y Y y ambos producen el mismo efecto, pero el primero lo hace a una dosis de 5 mgs y el segundo con 500 mgs, podemos decir que el medicamento X posee una mayor potencia que Y.

EFICACIA
La eficacia es crucial cuando se toman decisiones clnicas al desear una respuesta importante. En pocas palabras la eficacia hace referencia al efecto teraputico deseado. Asi, los diurticos que actanen un aparte de lanefrona podran producir una excrecin mucho mayor de lquido y electrolitos que los diurticos con efectoen otro sitio, como los diurticos de asa (asa de Henley). Adems, la eficacia prctica de un frmaco para alcanzar un parmetro de valoracin teraputico podra estar limitadapor la propensin del compuesto a causar un efecto txico, aun si de otra forma el frmaco pudiera producir un mayor efecto terapetico. Entonces de lo anterior tendremos los siguientes conceptos: Dosis efectiva media: que ser aquella dosis con la cual el 50% de los individuos presentan el efecto cuntico especificado. Dosis txica media: ser aquella dosis requerida para producir un efecto txico particular en el 50% de los animales. Dosis letal media: si el efecto txico es la muerte del 50% de los animales.

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ndice teraputico: Es la medida que relaciona la dosis de un frmaco requerida para obtener el efecto deseado y la dosis que produce un efecto indeseable. Es decir la proporcin entre la dosis efectiva media y la dosis txica media. La precisin que puede obtenerse en experimentos con animales podra dar utilidad al ndice teraputico a fin de estimar el beneficio potencial de un frmaco en los seres humanos. Por supuesto que el ndice teraputico en las personas casi nunca se conoce con exactitud; en lugar de ello, los estudios farmacolgicos y la experiencia clnica acumulada a menudo revelan un intervalo de dosis usualmente efectivas y un intervalo distinto de dosis con potencial txico. El riesgo de toxicidad aceptable en la clnica depende mucho de la gravedad del trastorno que se trate. Por ejemplo, el intervalo de dosis que brinda alivio a una cefalea ordinaria en la mayora de los pacientes debe ser mucho menor al intervalo de dosis que produce toxicidad grave, incluso si la toxicidad ocurre en una minora de pacientes. Sin embargo, para el tratamietno de una enfermedad letal com el linfoma de hodgkin la diferencia aceptable entre las dosis teraputicas y la txicas es m pequea.

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VARIACIONES EN LA CAPACIDAD DE RESPUESTA FARMACOLGICA

Los individuos pueden tener diferencias considerables en su respuesta a un frmaco; de hecho, es factible que una sola persona responda en forma distinta al mismo frmaco en diferentes ocasiones a lo largo del tratamiento. Algunas veces, los individuos presentan uan respuesta farmacolgic ainusual o idiosincrsica, una que se observa pocas veces en la mayora de los pacientes. Esta respuesta responde a variaciones genticas en el metabolismo del frmaco o a mecanismos inmunitarios, incluidas reacciones de hipersensibilidad. Indicamos por tanto que si un individuo responde mayor o de manera menor a lo esperado en la mayora de la poblacin promedio, el sujeto es hiperreactivo o hiporeactivo respectivamente. No debemos confundir hiperreactivo a hipersensibilidad, ya que este ltimo trmino se refiere a un proceso alrgico. Cuando un individuo responde de manera distinta con cada dosis, mas precisamente, su respuesta va disminuyendo estaremos hablando de tolerancia ante el frmaco. Ahora bien, si esta respuesta disminuye con rapidez posterior a la administracin de un frmaco se dice que existe una respuesta de taquifilaxia. Estas variaciones en la respuesta del paciente ante un frmaco se resumen en cuatro grupos que son: 1. Alteracin en la concentracin del frmaco que llega al receptor 2. Variacioens en la concentracin de un ligando endgeno para el receptor 3. Alteraciones en el nmero o funcin de los receptores 4. Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor

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