T.C .

HAC ETT EPE N V ER S TES EC ZAC ILIK F A KLTES

FARMAST K TEKNOLOJ I LABORATUVAR Konu: Koroner Vazodila tr Etkili Sprey Formlasyo nu retim Grevlisi: (B. U. ) Yasemin I RPANLI

HAZI RLAYAN Serkan TRKMEN 20225682

ANKARA 2004

SOLSYONLAR
Bu grup preparatlar zelti, Mahll, Solutio, Solution, Liquor, Liqueur olarak ta isimlendirilmektedir. Eczaclkta hazrlanan preparatlarn ounda zndrme ilemi yaplr. zndrme ilemi ile hazrlanan solsyon eklindeki formller dier farmastik preparat ekillerine gre daha fazla saydadr. Solsyon eklinde hazrlanan bir formlde gerek zcnn gerekse zc iinde znen madde veya maddelerin miktarnn kesin olarak belirlenmesi gerekir. Burada arlk lmelerinde birim, genellikle g (bazen mg ok az sayda formlde g) hacim lmelerinde de genellikle ml (bazen litre veya mikrolitre) olarak verilmektedir. Solsyon eklindeki ilalar, gerek farmastik teknoloji bakmndan gerekse literatr ynnden zerinde ok allm ve k geni kullanlma alan ola deiik yap ve zellikteki preparatlardr. Genel olarak bir veya birka etken maddenin bir veya birka zc (solvan) karmnda zndrlmesi ile hazrlanr. Bu nedenle de solsyonlar en az iki maddeden meydana gelen tek fazl homojen sistemlerdir : 1 znen madde (solute) 2 zc (solvan) fazlarndan oluur. Yeryznde cisimler halde bulunur : Gaz, Sv, Kat. zcler ve znen maddeler bu halden birinde olacana gre solsyonlar (Tablo 1) de gsterilen grupta verilen rneklerden birine uyacaktr: Tablo 1. Solsyon eitleri faz znen faz Gruplar zc (solvan) I Gaz Gaz Gaz Gaz II Sv Sv Sv III Kat Kat Kat Sv Kat Gaz Sv Kat Gaz Sv Kat rnekler Havann iindeki oksijen ve azotun birbiri iinde karmas gibi Bulut ve sis oluumu Havada duman ve volkanik tozlarn dalm Oksijenli su Su-Alkol ve Su-Gliserin v.b. karmlar. Sodyum klorrn v.b. bir kat maddenin bir sv fazda znd sistemler Palladium iinde hidrojen dalm Kat parafin v.b. ktlelerde mineral yalarn oluturduu sistemler, jeller ap yapl maddeler baz kymetli talar

Farmastik teknolojide bu gruplar arasnda II. grup nem tar; yani sv bir sistem (tek veya birden ok solvan olabilir) ierisinde gaz, sv ve kat haldeki (bunlar da bir veya birden ok sayda olabilir) maddelerin bulunduu ila ekilleri solsyonlar grubunun esasn oluturur ve ok nemlidir. rneklemek gerekirse: - Formaldehit solsyonlar su iinde bir gaz znmesi ile, - Seyreltilmi etanol solsyonlar su iinde bir sv halindeki maddenin (etanoln) znmesi ile, - Basit urup da su iinde bir kat madde olan (eker) znmesi ile hazrlanr. znen maddenin miktarna, zc ve znen maddenin fiziksel zellikleri, parack bykl, kristal yaps, ortamn ss, eriticinin yaps, ve kartrmak gibi faktrler

etki eder. znen madde ile zc maddenin karlkl zellikleri, karlkl ilgileri de hazrlanan solsyonun karakteri zerine etkilidir. Genel olarak znrlk tanmlar iin eriyen madde ile eritici miktarlar arasnda farkl deerler ve oranlar kullanlr. Trk Farmakopesi (1974) de bir maddenin znme (eriyebilme) derecesini belirtmek iin kullanlan ksm deyimi, 1 g kat veya 1 ml svnn eriyebildii eriticinin ml saysn gsterir. Farmastik bir maddenin erime kabiliyeti tam olarak bilinmedii hallerde eriyebilme derecesini gstermek iin aadaki deerler verilmitir Tanm ok erir Kolayca erir Erir Az erir G erir ok g erir Pratik olarak erimez 1 ksm madde iin gerekli eritici miktar 1 ksmdan az 1 ksmdan 10 ksma kadar 10 ksmdan 30 ksma kadar 30 ksmdan 100 ksma kadar 100 ksmdan 1000 ksma kadar 1000 ksmdan 10000 ksma kadar 10000 ......... ksmdan fazla

Solsyonlarda konsantrasyonlar belirtmek iin genellikle aadaki ifadeler kullanlr. Konsantrasyonun arlk birimi ile (a/a) veya (g/ml) olarak ifadelendirilmesi : belirli bir arlk (g) veya hacim (ml) solsyonda znm madde miktarnn arlk (g) ile tarifidir. Konsantrasyonun hacim birimi ile (h/h) olarak ifadelendirilmesi : Belirli bir hacim (ml) solsyonda znen madde miktarnn hacim (ml) olarak tarifidir. Konsantrasyonlarn Yzde (%) Olarak fadelendirilmesi Baz hallerde bir numune veya farmastik formln ihtiva ettii etken madde miktar yzde(%) konsantrasyon eklinde ifade edilir. Yzde konsantrasyon tanmnda, total ktle ile etken madde miktar iin verilen birimlerin nemi byktr. Miktarlar arlk (a) veya hacim (h) deerlerine gre belirtilir. Daha kesin bir deyim ile : a) 100 g numunede bulunan etken madde miktar gram olarak (a/a) veya (g/g) ; b) 100 ml numunede bulunan etken madde miktar gram olarak (a/h) veya (g/ml) ; c) 100 ml numunede bulunan etken madde miktar hacim olarak (h/h) veya (ml/ml) eklinde ifadelendirilir. Eer bir solsyonda yzde konsantrasyon tanm yukarda verilen ekillerde ve tam ak ve kesin olarak yaplmamsa, deerlendirmelerde aadaki tarifler anlalr: a) Kat iinde kat madde kartrlmas ile hazrlanan formller iin (%) (a/a) veya (g/g), b) Sv iinde kat madde zndrlmesi ile hazrlanan formller iin % (a/h) veya (g/ml), c) Sv iinde sv zndrlmesi ile hazrlanan formller iin % (h/h) veya (ml/ml) konsantrasyonlarnda hazrlanm kabul edilir.

Baz Maddelerin Suda znme Deerleri Suda Eriyen Maddeler

(1 ksm madde 1 ksm suda znr) Acide citrique Acide tartrique Chloral hydrat Chlorure de calcium Chlorure de zinc Iodure de calcium Iodure de potassium (1 ksm madde 1 3 ksm suda znr) Benzoate de soude Bromure de calcium Bromure de potassium Chlorure de sodium Pepsine (1 ksm madde 3 10 ksm suda znr) Nitrate de potasse Phosphate de codeine Carbonate dammoniaque (1 ksm madde 10 20 ksm suda znr) Alun Sulfate de quinine Bicarbonate de soude Ether Iodure de sodium Iodure de stronsium Nitrate dargent Novocaine hydrocloride Resorcine Sucre Urotropine Sulfate de cuivre Sulfate de fer Sulfate de magnesie Sulfate de soude Sulfate de zinc Tanin Ichthyol Lactose Nitrate de pilocarpine Permanganate de potasse Phenol Bleu de methylene

Suda Eriyen Maddeler

(1 ksm madde 20 50 ksm suda znr) Acide de borique Collargol (1 ksm madde 50 100 ksm suda znr) Cafeine Acide picrique Glycerophosphate de chaux Sulfate de strychnine Glose (agar-agar)

Suda G Eriyen Maddeler

(1 ksm madde 100 ksmdan daha fazla suda znr) Chloroform Acide salycylique Codeine Calcium carbonate Terpine hydrat Iode 4

Solsyon eklindeki lalarn Faydalar ve Sorunlar

Solsyonlar homojen ilalardr. yi iyonize edilir, organizmada kolay rezorbe olur. Sva su olan solsyonlarda bu zelliklere ilaveten zararsz ve ucuz bir solvanla retim yaplm olur. Ancak bir ok kimyasal reaksiyon sulu vasatta ve zellikle etken maddelerin znm halde olmas sebebi ile hzl yrr; stabilite problemleri meydana kar, bozunma daha kolay olur. Bu nedenle solsyonlara tampon ve konservan (antioksidan, antimikrobiyal v.b. yardmc) maddeler ilave edilir.

Solsyonlarn gruplandrlmas
Farmakope, kodeksler ve reetelerde yazl olan solsyonlardan bazlar dier ilalar iin sva ve bir ksm konservan olarak deiik tedavi amalar ile haricen veya dahilen (Hemodiyaliz solsyonlar, Intraperitonal diyaliz solsyonlar, Sorbitol solsyonu, Sodyum hipoklorit ve Adrenalin solusyonlar v.b.) kullanlr.

Solsyonlarn zclerine Gre Snflandrlmas

a- Sulu solsyonlar: zc olarak yalnz su veya fazla miktarda su ieren preparatlardr. b- Susuz solsyonlar: Sudan baka zc ile hazrlanan solsyonlardr. c- Alkoll solsyonlar: zcs seyreltik yada yksek konsantrasyonda etil alkoldr. d- Hidroalkoll solsyonlar: zc olarak alkol ve su karm ile hazrlanan preparatlardr. e- Yal solsyonlar: zcs bir ya veya formllerinde yksek konsantrasyonda ya ieren bir karmla hazrlanan solsyonlardr. Ayrca zc olarak gliserin, urup v.b. maddelerle hazrlanan solsyon eklindeki ilalar da vardr.

Solsyonlarn zelliklerine Gre Tanm

Solsyonlar etken maddenin zelliine gre 1- Dahilen ve 2- Haricen kullanlan Farmastik formller olarak iki gruba ayrlr. Ayrca deiik literatrlerde solsyonlar zelliklerine, formllerine, hazrlama metotlarna, etken madde konsantrasyonlarna, kullanl yeri ve ekline, etken madde aktivitesine ve dozuna gre de gruplanr.

I Solsyonlarn Formllerindeki Madde Saysna Gre Snflandrlmas a- Basit (simple) solsyonlar: znm halde tek bir madde ierir. b- Bileik (Compos) solsyonlar: znm halde birden fazla sayda etken madde ierir II znen maddenin Parack Byklne Gre Snflandrlmas a- Hakiki solsyonlar: znen maddenin paracklar 1m dan daha kktr. b- Kolloidal solsyonlar: znen maddelerin paralar irilii 1 100 m arasndadr. III znen Maddenin Konsantrasyonuna Gre Snflandrlmas a- Konsantrasyonu (%) deyimi ile tanmlanan solsyonlar: 100 g veya 100 ml solsyon iinde bulunan znm madde miktarnn hacim (ml) veya arlk (g) olarak ifadesidir. b- Normal solsyonlar: Bir litre solsyonda bir ekivalan gram etken madde ierir. c- Molar solsyonlar: Bir litre solsyonda bir molekl madde znmesi ile hazrlanr. d- Doymu (Sature) solsyonlar: Belirli artlarda, bir solsyonda maksimum miktarda madde znmesi ile hazrlanr. e- Ar doymu (Supersature) solsyonlar: Baz artlar deitirmek sureti ile (fazla stmak, alkalamak, kartrmak v.b.) ortamda znebilecek azami madde miktarndan daha fazla miktarda madde zndrmek sureti ile hazrlanr. f- sotonik solsyonlar: znen maddenin kan, serum, ve benzeri dier vcut svlarnn osmotik basncna edeerli osmotik basn gsteren miktarn znm halde ieren solsyonlardr. g- Hipotonik solsyonlar: sotonik solsyonlardan daha dk konsantrasyondaki solsyonlardr. h- Hipertonik solsyonlar: sotonik solsyonlardan daha yksek konsantrasyondaki solsyonlardr.

Solsyonlarn Kullanlma Yerlerine Gre Snflandrlmas

Bu snflandrlmaya gre de ilalar aada gsterilen gruplara ayrlr. Parenteral solsyonlar: Az ve sindirim sistemi haricinde, genellikle injeksiyon yolu ile kullanlan solsyonlardr Oftalmik solsyonlar: Gz iin kullanlr. Nasal solsyonlar: Burun iin kullanlr. Otik solsyonlar: Kulak iin kullanlr. Kollotuvar eklindeki solsyonlar: Az boluuna uygulanr. Yutulmamaldr. Gargara: Az yada boaza tatbik edilir. Yutulmamaldr. Lavman: Rektal yolla kullanlan solsyonlardr. ki fazl sistem eklinde uygulanan rnekleri de vardr. nhalasyon: Buhar ekline geirilip, nefes alnp ieri ekmek suretiyle az, boaz ve burun yolu ile akcierlere kadar sevk edilen preparatlardr. Spray: Burun, az ve cilt zerine pskrterek tatbik edilir. Damla: Genellikle kulak, burun ve gze damla halinde tatbik edilen solsyonlardr Baz hallerde dahilen alnan fakat damla says ile doze edilen solsyonlar da vardr.

Hazrlan ve Formllerine Gre Solsyonlarn Snflandrlmas

Sulu solsyonlar: zc olarak yalnz su veya fazla miktarda su ile hazrlanan solsyonlardr. Susuz solsyonlar: Sudan baka bir zc ile hazrlanan formllerdir. Alkoll solsyonlar: zc olarak yalnz etil alkol veya yksek oranda alkol ihtiva eden bir karm ile hazrlanan solsyonlardr. Hidroalkoll solsyonlar: zc olarak alkol ve su karm ihtiva eden preparatlardr. Bunlar etanol ile hazrlanan preparatlarn su ile seyreltilmi halleridir. Yal solsyonlar: zc olarak bir ya veya yksek miktarda ya ihtiva eden bir karm ile hazrlanan solsyonlar. Gliserit: Gliserin yada yksek miktarda gliserin ihtiva eden bir karm ile hazrlanan preparatlardr. Sirkeli solsyonlar: % 5 veya daha az miktarlarda asetik asit ihtiva eden sulu solsyonlardr. sareler: Taze bitki veya meyveden skma ile elde edilen ve genellikle bir koruyucu madde ihtiva eden farmastik ekillerdir. urup: eker veya dier tatl bir maddenin sudaki deriik solsyonudur. Eliksir: eitli yapda maddelerle tatlandrlm ve genellikle aromatik maddelerin alkoll veya hidroalkoll bir solsyonudur. Seyyal Hulasalar: Bitkisel veya hayvansal droglardan etken maddelerin perkolasyonla elde edilmi konsantre, alkoll veya hidroalkoll preparatlardr. Enfzyon: Bitkisel veya hayvansal droglarda bulunan etken maddelerin, scakta maserasyonla elde edilmi sulu solsyonlardr. Dekoksiyon: Bitkisel veya hayvansal droglarn etken maddelerinin, souk veya scakta maserasyonla elde edilmi sulu solsyonlardr.

Solsyonlarn Hazrlan Metotlarna Gre Snflandrlmas

Solsyonlar zndrme, maserasyon, perkolasyon, distilasyon, v.b. eitli ilemlerle retilmekle beraber hazrlama metodlar balca ana gruba ayrlmaktadr. 1. zndrme metodu ile hazrlanan solsyonlar, 2. Kimyasal reaksiyonla elde edilen solsyonlar, 3. Ekstraksiyonla hazrlanan solsyonlar. zndrme metodu ile yaplan almalarda gerektiinde toz edilmi madde zc iersine konur ve gerekiyorsa stmak, kartrmak sureti ile eritilir. Kimyasal reaksiyonlarla hazrlanan solsyonlarda formldeki iki madde birbiri ile veya zc yardm ile baz ilemlerle reaksiyona girer ve sonuta ortamda znen yeni bir etken madde oluur. Liqueur de Fowler, Solution subacetate daliminium da olduu gibi. Ekstrasyon ilemi ile, drogun istenilen etken maddesi bir zcye alnr. Katran suyunda olduu gibi gerektiinde ekstrasyonun verimini arttrmak veya ekstraksiyonu hzlandrmak iin yzey etken zellikte bir yardmc madde ile birrlikte kullanlr (Tween 20 v.b.)

zel Solsyonlar Yukarda yaplan gruplar dnda solsyonlar sterilite zelliine gre iki gruba ayrlr. Bunlarn uygulama alanna gre hazrlannda zel ilemler de gerekmektedir. Steril Solsyonlar: Ambalajlama ileminin dnda, dier Farmastik preparatlarn zelliini tar. Gz, kulak, burun iin kullanlan formller, Parenteral Diyaliz Solsyonlar, Perfzyon Solsyonlar (Serumlar) ve injeksiyonluk solsyonlar da bu grup preparatlardr. Steril olmayan solsyonlar: Az yolu ile kullanlan solsyon eklindeki formller bu gruptadr. Bu grup preparatlanrn gerek hazrlama gerekse kullanma esnasnda mutlaka mikrobial kontaminasyonu nleyici tedbir alnmaldr. Solsyon eklindeki ilalara konservan maddeler, aromalar v.b. maddeler ilave edilir. Solsyonlarn kullanmn cazip hale getirmek ve zamanla meydana gelebilecek baz renklenme olaylarn gizlemek iin Gda Maddeleri Tzne gre izin verilen ve FD & C boyalar ile istenilen renge boyanr.

Solsyonlarn Hazrlanmasnda Etkili Faktrler

Is: Solsyonlarn hazrlanmasnda znen maddelerle fazlar arasnda enerji alverii negatif ise s dar verilir (exotermik olay); eer enerji al verii pozitif ise sistemde s absorbsiyonu olur. Buna da endotermik olay denir. Endotermik olaylarda znen ve zc karm stlrsa kat maddenin erime oran artar. Ekseri tuzlar bu karakterdedir. Is arttrlarak znen madde miktar artar ve belli bir deerden sonra znen madde miktar doymu zelti verecek ekilde fazlalar. Baz maddeler ise eritici iinde erirken s verir ve zeltinin harareti artar. Exotermik reaksiyon gsteren bu maddelerin karm stlrsa erime kabiliyetleri azalr. rnein Kalsiyum hidroksit, Kalsiyum slfat, Kalsiyum gliserofosfat bu zellikteki maddelerdir. Bazen snn kat cismin erime kabiliyeti zerinde fazla etkisi olmad grlr. rneklemek gerekirse zeltiyi stma veya soutmann Sodyum klorrn sudaki zeltileri hazrlanrken etkisi olmaz. Elektriksel etkiler: Solsyonlardaki fazlar arasndaki i etkilemeler zellikle iyon, dipol olaylar znme hz zerine etkilidir. Kartrma: Genellikle znmeyi hzlandran bir faktrdr. Kartrma esnasnda kat paracklar zaman zaman saf solvanla temas eder; dier taraftan zc ile temas eden kat partikllerin yzeyi geniler. Solsyonlarn formlasyonunda hazrlanan rne ve kullanlan maddelerin zelliklerine bal olarak gsterilen kartrc tipleri kullanlr. Para bykl: znen maddelerin paracklarnn boyutlar kldke yzeyi geniler ve znme artar. Madde ne kadar ince toz edilirse sv faz iinde o kadar kolay erir. Maddelerin birbirinin znrl zerine etkisi: Ayn faz iinde bulunan maddelerin forml yaplar, polar ve non polar zellikte olmalar znrlk zerine etkilidir. Benzer yapdaki maddeler birbiri iersinde znr. (Similia Similibus Solvantur). Molekl arlklar byk olmamak koulu ile polar gruplar ieren ve polar gruplar su ile hidrojen balar tekil etmee kabiliyetli olan organik maddeler suda erirler. Bu bakmdan etken olan: Polar gruplar: Hidroksil, aldehit, asit, amin ve fenol gruplar gibi. Non-polar gruplar suda erime zelliini azaltr. Organik molekldeki halojenler de molekl arlatrdklar iin znmeyi azaltr.

znrln Artmasna Etkili Yardmc Maddeler

Baz maddelerin znmesi, birlikte kullanlan dier madde yardmyla arttrlabilir. retan ilavesi ile kininin; benzoik asit veya salisilik asit ile de kafeinin sudaki znrl arttrlabilir. Miterek iyon etkisi: Az znen bir madde bile bu maddenin yapsnda bulunan ayn iyonlardan birini ieren dier bir madde ayn solvan iinde bulunduunda znrlk deiir. rnein su iinde yot ve KI birlikre bulunduu zaman iyodun znrl artar. Bu durumdan alkoll ve sulu iyot zeltileri hazrlanrken faydalanlmaktadr. PH: Bir ok madde asit veya bazik karakterdedir. Bu sebetpen znrlkleri ortamn pH sna baldr. rnein bir ok alkaloidler suda znmezler, halbuki tuzlar kolay znr. Basn: zellikle gazlarn znmesinde basncn artmas maddenin znrln arttrc bir etkendir. Yzey etken maddelerinin etkisi: Esanslarla aromatik su hazrlannda olduu gibi yzey etken maddeler yardm ile znrlk artabilir. zellikle Tweenler (bilhassa Tween 20) esanslarn suda znrln arttrr.

Solsyonlarda Kullanlan zcler

Bu grup ilalar retilirken, etken maddenin yapsna ve ilacn uygulama alanna gre zc seimi yaplr. zclerin zelliklerinin ok iyi bilinmesi gerekir. zcnn zellikleri: zcler kimyasal yap bakmndan stabl (dayankl) ve inert olmal, toksik olmamal ve allerji meydana geirmemelidir. Organ svlar ile geimli ve kolay karabilir olmaldr. Kesinlikle iritan olmamaldr. Bu amala en ok kullanlan zcler: Su ve eitleri, alkoller, yalar, ester ve eter yapl maddelerdir. zcler muhtelif ekillerde gruplanr. la retimi iin en uygun sva gruplamas ve sva rnekleri aada gsterilmitir. I. Hidrofil svalar: Bu grupta su ve su ile karabilen svalar vardr. Su ve eitleri, farkl derecelerde dilue edilmi (Seyreltilmi) etanol, aseton, gliserin, monoetanolamin, propilen glikol, trietanolamin, isopropilalkol, polietilen glikolller (dk vizkoziteli trevler) arap, sirke ile bu maddelerin bir veya bir kann karm saylabilir. II. Hidrofob svalar: Bu grupta su ile karmayan veya kolay buharlaan zcler vardr. Sv yalar, eter, etiloleat, isopropil miristat, sv parafin, oromatik hibrokarbonlar, eter.

Eczaclkta Kullanlan zclerin Yaplar ve zellikleri

D ST LE SU (Aqua Destillata, Eau Distille) Eczaclkta sadece su terimi ile distile su anlalr. yi bir svadr, ucuzdur; ayrca vcut svlarnn yapsna da uygundur. Deiyonize su veya iyi kaliteli bir eme suyundan hareket edilerek normal artlarda distilasyon veya vakum distilasyonu ya da buhar ile distilasyon yaplarak hazrlanr. Suyun sertliinin giderilmesi iin distillenecek suya sodyum hekza meta fosfat (Calgon) ilave edilir veya ncelikle bir katyon tutucudan (Zeolit v.b.) geirilir.

Distile su hazrlanmasnda en nemli hususlar aada bildirilmitir. 1. Distilasyon esnasnda toplanan distilaya distillenen sudan srama olmamaldr (Buharlama, Kontaminasyon) 2. Hazrlanan distile suya evresinden veya atmosferden bir bulama olmayacak ekilde nlem alnmaldr. Toplama kab v.b. malzemeler temiz olmaldr. Sistem kontamine olmayacak ekilde tamamen kapal devre halinde olmaldr. Hazrlan: Genel olarak cam, emaye ve paslanmaz elikten yaplm distilasyon cihazlarnda s yardm ile hazrlanr. Distile edilecek ve iilebilir zellikteki su, gaz, elektrik veya su buhar ile hazrlanr. Buharlaan su bir soutma sistemi yardm ile younlatrlr ve distile su elde edilir. Son yllarda gelitirilen pahal metodlar olan Elektrodializ Metodu ile Ters Osmoz Metodlar da saf su hazrlamakta kullanlmaktadr. Ters osmoz olay ile zellikleri distile suya yakn ve daha ucuz olan, endstride geni bir kullanm alanna sahip saf su hazrlanmaktadr. Az miktarda distile su retimi iin Pyrex camdan yaplm, muhtelif ekillerde aletler kullanlr. Distilasyon ilemi esnasnda bakr, demir veya dier metal iyonlarnn suya karmamas gerekir. Cihazn ii saf kalay ile kaplanr. Sistemin elektrik veya su buhar ile alanlar vardr. Elektrikli sistemlerin cereyan sarfiyat dolaysyla masraf daha fazladr. Su kesildii zaman cereyan otomatik olarak amandra vastas ile kesilir ve aletin zarar grmesi engellenmi olur. Distilasyon cihazna gelen suyun deiyonize su olmas tercih edilir. Bylece kazanda abuk kire balanmasnn nne geilmi olur. Sanayide byk miktarlar distile su hazrlamak iin vakumlu sistemler yaplmtr. Ayrca Ponzini, Kttermann ve Barnstead ad ile bilinen ve distile su hazrlanmasnda kullanlan gelitirilmi sistemler vardr. Cihazn almas: ehir suyu soutucudan geip su trompu vastas ile nce su seviye ayarlaycsna ve oradan da n buharlatrc da istenilen seviyeye kadar dolar. n buharlatrcdaki su seviyesi tarma borusu vastas ile ayarlanr. n buharlatrcda s ile meydana gelen buhar, s eanjrnn serbentine girip ikinci evaporatr distile su ile doldurur. Kondense olan distile su amandray doldurur ve vakum altnda ikinci defa st soutucunun bulunduu ksmda 40 C da vakum altnda elde edilen su toplama kabnda birikir.

Distile Su eitleri
Hazrlanan distile suya kullanl amacna gre baz ilemler yaplr ve deiik zellikle distile su hazrlanr. njeksiyonluk su: Taze distillenmi sudur. Parenteral preparatlarn 1000 ml ye kadar olan miktarlar ve gz damlalarnn hazrlanmasnda kullanlr; steril ve aprojen zellikte hazrlanr. Hazrlandktan sonra 12 saat ve daha fazla bekletilirse injeksiyon preparatlarnda kullanlmamaldr; retildii i gnnde kullanlamldr. Steril injeksiyonluk su: Tek doz halinde ve 1 litre hacmine kadar olan parenteral preparatlar iin zc olarak hazrlanan distile veya bidistile sudur. Taze distillenmi distile su, seilen bir sterilizasyon metodu, kaynatma, buhar sterilizasyonu, UV nlarla sterilizasyon, steril filtrasyon v.b. yntem ile sterilize edildikten sonra 1-2 gn iinde kullanlmaldr. Steril injeksiyonluk su az ok iyi kapatlm kk hacimli kaplarda bir ay sre ile saklanabilir.

10

Bakteriyostatik ieren injeksiyonluk su: njeksiyonluk su zelliklerine uygun olarak hazrlanr. erisine uygun bakteriyostatik madde ilave edilir. 30 ml ye kadar olan preparatlarda tek veya ok dozlu preparatlarn retiminde kullanlr. Perfzyon zeltilerinde kesinlikle kullanlamaz. Doku ve organlarn ykanmas iin kullanlan steril su: Steril injeksiyonluk su zelliklerine uygun olarak kullanlabilir. Miktarn byk olmasna karn partikller madde miktar parenteral infzyonlar iin verilen deerlere uymayabilir. Etiketin zerinde ykama amac ile kullanlan su (irrigation) iin kullanlaca mutlaka yazlmaldr.

Su eitlerinin Standartlar
me suyu iin aerobik mikrobiyal saym ml de 500 koloni (colony) oluturan birim (cfu) miktar olarak tanmlanr. Saf suda ml de cfu deeri 100, injeksiyonluk suda 50 olarak verilir. Bidistile su (Aqua bidistillata, Eau bidistille): Suyun iki defa distile edilmesiyle, dier bir tanmla distile suyun yeniden distillenmesi ile hazrlanr. Apirojen bir sudur; yani pirojen iermez. Distile suyun zellikleri: Yeni distillenmi bir su Cl- , SO42-, NH4+, Ca2+ ve ar metaller ile redktr maddeler iermemelidir. Buharlatrma art milyonda 10-30 ppm den fazla olmamaldr (bu deer yaklak olarak 0,1 ppm sodyum klorrden yksek olmamaldr). Elektrik geirgenlii 20C de 1 megohm (mikrohm) dan fazla olmamaldr. Distile suyun saklanmas: Distile suyun zelliklerine sakland kap, saklama sresi, s, k ve hava etkilidir. Hazrlandktan hemen sonra kullanlmas, eer uzun mddet saklanacaksa 120C de 1 saat sterilize edilmesi gerekir. Saklanma esnasnda mikroorganizma bulamas nlenmelidir. njektabl preparatlarn hazrlanmasnda kullanlan distile su taze hazrlanm olmal; tercihen hazrlandktan hemen sonra, en ge ayn i gn kullanlmaldr. Baz farmakopeler distile suyun saklanmas iin koruyucu madde ilavesine msaade eder (Bakteriostatik ieren injeksiyonluk su). Distile suda yaplan kontrollar: pH llr, pH 5-7 arasnda olmaldr. Slfat, nitrat, karbonat, kalsiyum, amonyum, ar metaller, redktr maddeler aranr. Kullanm yerine gre mikrobiyolojik kontroller (mantar, kf) ve projenite testi yaplr. Deiyonize su (Aqua deionizata) Distile suyun pahal bir rn olmas nedeni ile zellikle ampul, flakon ve byk hacimli (20 200 ml) ielerin ykanmasnda urup v.b. sv haldeki ilalarn retiminde kullanlmak zere deiyonize su hazrlanr. simlendirmeden de anlalaca zere deiyonize su iyonlarndan, yani hem anyon ve hem de katyonlarndan (dier bir ifade ile minerallerinden) kurtarlm sudur ve eitli kapasitedeki deiyonizasyon cihazlarnda hazrlanr. Deiyonizasyon ileminde iyon tutucu maddelerle suyun yapsnda bulunan yabanc katyonlar ve anyonlar vasattan ayrlr. Suda bulunan anyon ve katyonlar aada gsterilmitir. Katyonlar: H+, Na+, K+ NH4+, Ca++, Mg++, Fe++ ve Fe+++, Mn++ ve Mn+++, Al+++, Zn++, Cr+++ Anyonlar: Cl-, SO42-, HPO42-, HCO3-, NO3-, HS- yapsndaki iyonlardr. Bunlar iyon deitirici (tutucu) maddeler ile iyonlarndan ayrlr.

11

yon Tutucu (Deitirici) Maddeler

Suyun iyonlarndan kurtarlmas Kil, Bentonit, Permutit (Zeolit) gibi doal orjinli maddeler ile ayrca Anyon ve Katyon tutma zelliine sahip doal ve sentetik reinelerle yaplr. Bu reineler de genellikle polimer, kopolimer, kondensasyon rb bir yapdadr.

yon tutucu maddelerin aktif gruplar:

Aktif gruplar (H+) olan maddeler aktif (katyon deitirici); Aktif gruplar (OH-) olanlar da anyon aktif (anyon deitirici) zelliktedir.

yi Bir yon Tutucu Maddenin zellikleri

Suda ve zclerde znmemeli, Isya dayankl olmal, Asit ve baz gibi kimyasal maddelere kar dayankl olmal, Mekanik mukavemete sahip olmal, porz bir yaps olmal, Stun halinde kullanldnda paracklar kesinlikle genilememeli ve imemeli.

yon deitiriciler aktif gruplarna gre 1- Kuvvetli veya zayf katyon deitirici veya 2- Zayf veya kuvvetli anyon deitirici zellikte olabilir.

Katyon Deitirici Reinelerin Yaps ve yon Tutma zellii

Katyon tutucu reinelerin genel yapsnda (H+) aktif iyondur ve genel olarak RH; KA; EH eklinde gsterilir. yon tutma zellii gsteren aktif (H+), -COOH; SO3 H ve (fenolik) OH gruplarnda bulunur. Bu gruplar ieren iyon tutucu maddeler: Fenol sulfonik asit polimerleri, Formaldehit kondensasyon rnleri, Stiren divinil benzen polimerleri, Polistiren sulfonik asit polimerleridir. Zeolit katyon deitirici olarak kullanlan ve deiyonizasyon yapan ilk bileiktir.

Zeolit: Na2O, Al2O3, 2SIO2,6H2O ( Al, Na Silikat) genel yapsndadr. Yapsndaki sodyum iyonu yardm ile sudaki Ca ve Mg iyonlarn tutar. yi bir katyon tutucudur. Formldeki (Na+) iyonu, (Ca++) ve (Mg++) ile yer deitirir.Burada iyon tutulma olay; 2NaR + CaSO4 2NaR + MgCl2 2NaR + Ca(HCO3)2 CaR2 + Na2SO4 MgR2 + 2NaCl CaR2 + 2NaHCO3 eklinde yrr.

12

Anyon Tutucu Reinelerin Yaps ve yon Tutma zellii

Anyon tutucu reinelerin genel yapsnda (OH) aktif iyondur ve genel olarak ROH; AA; EOH eklinde gsterilir. yon tutma zellii gsteren aktif gruplar Primer, sekonder ve tersiyer amino (-NH2) gruplardr. Bu gruplar ieren iyon tutucu maddeler : Aromatik amin ile formaldehit kondensasyon rnleri, Kuaterner amonyum ile aromatik amin trevleri, Alifatik aminler, Dietil amino etil selloz bileikleridir.

Katyon tutucu reinelerle alrken (R): Sentetik reineyi ifade ettiinden kimyaca aktif gruplarna gre oluan reaksiyonlar: 2NaR + CaSO4 2HR + CaSO4 EH + NaCl CaR2 + Na2SO4 CaR2 + H2SO4 ENa + HCl eklinde yrr.

Anyon tutucu reinelerle alrken deiyonizasyon olaynda meydana gelen reaksiyonlar: ROH + ClRNH3(OH)- + HCl EOH + XM EOH + NaCl RCl + (OH)RNH2HCl + H2O EX + MOH Ecl + NaOH eklindedir.

Deiyonizasyon ilemi stunlar halinde hazrlanan ve iine iyon deitirici maddeler yerletirilmi deiyonizasyon cihazlarnda yaplr. Bunlar iki farkl metod ile almaktadr: 1- ift yatak metodu: Anyon ve katyon tutucular ayr iki stuna yerletirilmitir. Bu durumda her bir stunun iyon tutucu zellii farkldr. yon tutucunun zelliine gre de Konvansiyonel metod veya Ters ilem metoduna gre iki eit alma yaplr. a- Konvansiyonel metod: Artlacak su nce kuvvetli katyon tutucu, sonra da zayf anyon tutucu reineden geirilir. I. lem: Kuvvetli Katyon Tutucu reine stununda temizlenecek sudaki Ca, Mg, Na iyonlar tutulur ve bunlardan H2CO3, HCl, H2SO4 oluur. Bu rn; II. lem: kinci stundaki Zayf Anyon Tutucu reineden geirilir. Bu stunda 2AOH + H2SO4 A2SO4 + H2O reaksiyonu yrr ve su oluur.

b- Ters ilem metodu: Artlacak su nce kuvvetli anyon tutucu sonra da zayf katyon tutucu maddeden geirilir. I. lem: Kuvvetli Anyon Tutucu reine sudaki karbonat, klorr iyonlarn tutar. Sonra: 13

2- Kak yatak metodu (Mixed-Bed): Anyon ve katyon tutucu reineler tek bir deiyonizasyon cihaz iindedir ve yukarda ift yatak metodunda belirtilen olay ayn stunda gerekleir.

yon Deitirici Maddelerin Rejenerasyonu

Deiyonizasyon ilemleri esnasnda yapsnda tuttuu iyonlardan dolay iyon deitiricilerin iyon tutma zellii (aktivitesi) zamanla biter; ancak rejenere edildikten sonra yeniden kullanlabilir. Her 2-3 haftada bir veya gerektiinde sistemin rejenerasyonu yaplmaldr. Burada sre, ehir suyunun sertliine ve cihazdan geirilen suyun miktarna baldr. Cihaza gelen ehir suyu bulank veya iyi szlmemi ise suyu filtrasyonla veya nceden eitli filtrelerden szerek organik maddelerden kurtarmak lazmdr. Anyon aktif iyon tutucu zerinden, kapasitesine gre hesaplanm miktarda ve konsantrasyonu % 15 olan NaOH, geirilir ve sonra ykama suyu ile ntr reaksiyon gsterinceye kadar temiz su ile ykanr. Katyon aktif iyon tutucu zerinden de kapasitesine gre hesapl miktarda % 10 luk HCl geirilir ve sonra reineler su ile ntr reaksiyon gsterinceye kadar temiz su ile iyice ykanr Reinelerin rejenerasyonunda meydana gelen kimyasal reaksiyonlar RCa + 2 HCl RCl + NaOH RH2 + CaCl2 ROH + NaCl

Deiyonize Suyun Pirojenik Durumu

Genel olarak hazrlanan deiyonize sular apirojen deildir (iinde pirojenik madde bulunabilir); ancak yeni gelitirilen ve ok pahal deiyonizasyon cihazlar ile pirojensiz deiyonize su da hazrlanabilmektedir.

Dier Hidrofil zcler

Etanol (alkol): Renksiz, akc ve uucu zellikte, hafif fakat zel kokulu, yakc lezzetli bir svdr. 78 de kaynar, fakat daha dk derecede de buharlaabilir ve alev alr. Su aseton, kloroform, eter ve organik eriticilerin bir ou ile karr. Alkol ve yksek dereceli alkol ieren preparatlar anorganik tuzlar, sudaki zeltilerden ktrr. Arap zamk, sulu alkoll zeltilerinden alkol miktar % 35 den byk olunca ker. Kuvvetli oksidan maddeler ve alkaliler etki eder; renklenme ve siyahlama grlr. Alkol sudan sonra eczaclkta ok kullanlan ve zc zellii en iyi olan solvandr. zme kabiliyeti su kadar iyi bir maddedir. Ancak bir ok maddeler sulu vasatta hidroliz olduklar halde alkoll ortamda bu reaksiyon grlmez veya ok yava meydana gelir. Ayrca preparatlarda alkol mevcudiyeti mikroorganizma remesini engeller. Alkol ve eitli miktarda su ilavesi ile hazrlanan alkol-su karmlar hidroalkolik zcler olarak bilinir. Her eit farmastik forml hazrlannda sva ve zc olarak kullanlr. Aseton: Renksiz, karakteristik kokulu, parlayc, uucu bir svdr. 55 de distillenir. Sudaki solsyonu turnusola kar ntr bir reaksiyon gsterir.

14

SPRE Y ( SPR AY)

Sprey, zel alet araclyla pskrtlen sv ve pskrtme eklinde kullanlan ila anlamna gelmektedir. (aklamal tp terimleri szl Prof. Dr. Utkan KOCATRK) Bu tip ilalar inhalasyon gibi solunum yollarnn mukoz membranlar ve pulmoner epitelin salad geni yzey alan sayesinde hemen hemen intravenoz injeksiyona yakn hzda emilim salar. Ayrca az iine pskrtlmek sureti ile uygulanan spreyler, ilacn klcal damarlar tarafndan emilip dorudan sistemik dolama gemesini salar, bylece ila karacier ve barsaklar atlayp ilk geite metabolize edilmekten kurtulur. Bu uygulama yolunda da ila pskrtlrken hava iinde kk damlacklar haline gelir ve zellikle solunum yolu hastalklar olan hastalarda (rnein astm veya kronik obstruktif akcier hastal) etkili ve uygun bir yoldur. nk ila dorudan etki gstermesi gereken blgeye ular ve sistemik yan etkiler en aza indirgenmi olur. Spreyler, uygulama kolayl sayesinde zellikle dk hacimli sv preparatlarn uygulamasnda tercih edilebilen bir ekildir. zel pskrtme mekanizmalar her skmada sabit bir hacimde svnn pskrmesine neden olur. Bu miktar ie iindeki sv miktarndan bamsz olmakla beraber mekanizmann zelliklerine gre deiiklik gsterir. Piyasada kullanlan spreylerin pskrtme mekanizmalar ilacn doru dozlamas iin byk nem tar. rnein bir pskrtmede 1.25 mg etken madde uygulanacaksa ve preparatn etken madde miktar 13,9 mg/ml ise bir pskrtmede 1,25mg / 13.9 mg.ml-1 = 0.09 ml svnn mekanizma tarafndan pskrtlmesi gerekmektedir. Sprey eklinde uygulanacak preparatlarn etken madde konsantrosyonlar pskrtme mekanizmalarnn kapasitesine gre ayarlanr. Koroner Vazdilatrlerin Sprey Olarak Uygulanmas: Anjinal ataklarn tedavisinde ve akut profilaksisinde ve sol kalp yetmezlii yada pulmoner demle birlikte gelien akut miyokard infarktsn acil tedavisinde kullanlan sosorbid dinitratn dilalt (5 mg) uygulanmasna kyasla % 40, per-oral uygulanmasna kyasla % 65 daha yksek biyoyararlanm gzlenmitir. (Prospekts so-Mack Sprey Abdi brahim). Su, alkol, eter, kloroform ve uucu yalarn ou ile karr. Ekstraksiyon ilemlerinde menstrum olarak ve abuk buharlama zellii sayesinde film oluturma zelliindeki formllerde sva olarak kullanlr. Baz losyon formllerine girer. Gliserin: Berrak, renksiz, urup kvamnda, tatl lezzetli bir svdr. Havann neminden rutubet eker. Solsyonlar ntraldir. Su, alkol, etil asetat ve asetonla karr. Eter, mineral yalar, uucu yalar ve bitkisel yalar, halojenli hidrokarbonlarda erimez ve karmaz. Kuvvetli oksidan maddelerle muamele edildiinde patlamaya sebep olur. Eser miktarda demir ihtiva eden gliserin fenol, tanen, salisilatlar v.b. maddelerle siyahlama gsterir. Gliserin iyi bir solvan olup nem ekme zellii sebebi ile preparatlarda nemli slak bir grn temin eder. Deriyi yumuatc zellii vardr. Sva olarak gliserin ile hazrlanan farmastik preparatlara gliserit ad verilir. Mono ethanolamin: HO. CH2.CH2.NH2 yapsnda berrak, renksiz, olduka kvaml hafif amonyak kokulu, ktan etkilenen bir svdr. 167 173 de distillenir. Su, alkol, aseton, gliserin ve kloroformla her oranda karr. Esanslar zer; eter, heksan ve sabit yalarla karmaz. zc olarak ve ayrca ya asitleri ile meydana getirdii sabunlarla hazrlanan krem, losyon v.b. formllerin yapsna girer. 15

Propilen glikol: Fiziksel zellikleri bakmndan gliserine olduka benzeyen bu madde CH3.CH(OH).CH2.OH yapsnda berrak, renksiz, koyu kvaml, kokusuz 190 de kaynayan bir svdr. Nemli havada rutubet eker. Su, alkol, aseton, kloroform ve eter ile karabilir. Uucu yalar zer. Sabit yalarla karmaz. Birok vitaminler, steroidler, barbitratlar iin iyi bir solvandr; burun damlalar iin iyi bir svadr. Trietanolamin: karm bir yap gsterir ve nemli ksm N(C2H4OH)3 olup, dir miktar diethanolamin ve monoethanolaminden olumutur. Renksiz veya ok ak sar renkli, kvaml ve higroskopik bir svdr. Kuvvetli baz zelliinde olup zayf asitlerle kolayca tuz yapabilir. Su, alkol, kloroformla karr. Ya asitleri ve bilhassa oleik asitle meydana getirdii bileikler emglatr olarak kullanlr. Losyon ve krem formllerine girer. sopropil alkol: zc zellii etanole ok benzeyen bu madde eitli losyon formllerinin yapsna girer. Dahilen kullanlmaz. Polietilen glikoller (Macrogoller, Corbovaxlar): Etilen oksit ve suyun farkl artlarda kondansasyonu ile hazrlanan, deiik molekl yapl maddelerdir. Genel formlleri: HOCH2. (CH2.O.CH2)n. CH2OH dir.

(n) deeri bydke maddenin fizik yaps deiir; viskoz sv halden, kat mum manzaras alr. Farmastik Teknolojide ok kullanlan polietilen glikoller ve (n) molekl deeri aada verilmitir. Polietilen glikol 300 Polietilen glikol 400 Polietilen glikol 1540 Polietilen glikol 4000 (n) 5 5.75 8 10 28 36 70 85

Polietilen glikoller erime dereceleri uygun trevler veya karmlar merhemler, kremler ve spozituvarlar iin sva olarak kullanlr. arap ve eitleri zmn fermantasyon rn olarak hazrlanr. Bekletme sresi ve hazrlamada kullanlan rnn zelliklerine gre deiik araplar elde edilir. arap zlellikle ekstraksiyon ile yaplan retimlerde tercih edilir. araplar alkol ieriine gre balca 5 gruba ayrlr. arap eitleri Alkol miktar (%v/v) - Vinium Album Beyaz arap Vin Blanc 9 - Vinium Forte Austerum Kuvvetli arap Vin De Dessert 15 - Vinium Forte Dulce Tatl Kuvvetli arap - Vin de Liqueur 15 - Vinium Rubrum Krmz arap Vin Rouge 9 - Vinium Spumans Kpren arap - Vin Mousseux 11

16

II Hidrofob zcler
Genellikle Farmastik preparatlarn hazrlanmasnda ve ekstraksiyon ilemlerinde hidrofob zcler kullanlabilir. Damar iine uygulanan ilalarda yalar kesinlikle kullanlmaz. Ancak su iinde ya emlsiyonu eklinde hazrlanan preparatlar i faz globllerinin parack bykln ayarlamak sureti ile ve zel itina ile kullanlabilir. Sv parafin gibi absorbe olmayan yalar da injeksiyon preparatlarnda kesinlikle kullanlmamaldr. Bu grup svalar aadaki ekilde snflandrlr. Bitkisel yalar: Badem, pamuk ya, yer fst (arait), hint, pamuk, susam, koka ve zeytin ya ok kullanlr. Hint ya alkolle kolayca karabildii iin bilhassa alkol ihtiva eden preparatlar iin tercih edilir. Kollodyum iin % 2 kadar hint ya ilavesi ile (elastiki yapda yumuak kollodyon (colllodion elastique) hazrlanabilir. Yer fst ya injektabl preparatlar iin tercih edilir; linimentler ve az yolu ile kullanlan preparatlarn terkibine girer. Badem yann (-10 C) de berrak kalmas da nemli zelliidir. Haricen kullanlan preparatlarda bitkisel yalardan zellikleri benzeyenler birbirinin terini alr. Bitkisel yalar kimyasal ynden dayankl, sterilize edilebilen maddelerdir. Esterleri, alkali yardmyla kolayca sabunlatrlabilir. Etil oleat: Zeytin, badem ve yer fst ya zelliklerine edeer zellikleri olan bu madde, oleik asit ile etil alkoln esterletirilmesi ile hazrlanr. njektabl preparatlar iin uygun bir svadr. Kokusu ve hoa gitmeyen lezzeti sebebi ile az yolu ile verilen preparatlarda kullanlmaz. Viskozitesinin dk olmas ve iyi bir zc olmas, vcutta sratli olarak absorbe edilmesi bugn geni bir kullanlma alan bulunmasna sebep olmutur. sopropil miriasat: Ksmen saflatrlm miristik asit ile, isopropil alkoln esterletirilmesinden hazrlanan bu madde, renksiz, hemen hemen kokusuz, dk viskoziteli bir svdr. Sabit yalar ve etanol ile karabilir. Gliserin ve sorbitol ile karmaz. Bilhassa krem, pomat gibi preparatlarda ok kullanlr. Kolay bozunmaz, oksidasyona ve redksiyona dayankldr. Sv parafin (Paraffine liquide): Renksiz, tatsz ve kokusuz bir maddedir. Doymu hidrokarbon yapsndadr. Literatrde parafin likit ad ile tarif edilen maddenin viskoziteleri farkl iki ekli vardr. Yksek viskoziteli sv parafin, genellikle pomat eklindeki preparatlarn formlne girer. Baz hallerde, kronik kabz tedavisinde mleyyin olarak kullanlr. Deriden absorbe olmaz, fakat deri zerinde ince bir film tabakas meydana getirir. Bilhassa susuz pomat svalar ve gz preparatlarnda ok kullanlr. Viskozitesi alak olan sv parafin burun ve boaz iin kullanlan spray ekilli preparatlarn formlne girer. Bugn yal maddelerin akcierleri tahri ettiinin tespit edilmesi nedeni ile, bu yolla kullanlmasnn tehlikeli olduu kanaati hakim olmaa balamtr. Aromatik hidrokarbonlar: Bu grubun baz maddeleri haricen verilen praparatlada sva gayesi ile kullanlr. rnein benzen ve ksilol gibi. Eter: abuk alev almas ve su ile karmamas, maddenin dezavantajdr. Kullanm alan ok az olmakla beraber dahilen, oral alnan preparatlarda anestezik eter zelliindeki eter kullanlmaldr. Buraya kadar saylan svalar yaln veya karm halinde farmastik preparat formllerinde kullanlr; gerektiinde bir yzey etken madde ile de zndrme zellii arttrlr.

17

NTRAL ZE ZEYT NYA

Parenteral preparatlarn formlasyonunda kullanlan zeytin yann ntral olarak hazrlanmas iin nce asitlik derecesi veya asitlik indisi tayin edilir. Sonra ntralizasyon iin yaa ilave edilmesi gerekli sodyum karbonat miktar hesaplanr ve stne uygun olarak ilave edilir. (T.K.) ne gre yan asitlik derecesinin terif ve tayini aada verilmitir. Asitlik derecesi: 100 g yada mevcut serbest asidi ntralize etmek iin gerekli N KOH zeltisinin ml olarak miktardr. Asitlik derecesini tayin aadaki ekilde yaplr. 5 10 g ya alnr. 30 40 ml ntral eter veya mutlak alkoln (Ntral eter ve mutlak alkoln eit orandaki karmn hazrlamak iin ayn hacimde eter ve mutlak alkol alnr.) eit orandaki karmnda zlr. 1 ml fenolftalein reaktifi konur. Ve 1/10 N KOH zeltisi ile renk (10) saniye sabit kalncaya kadar titre edilir. Harcanan 1/10 N KOH solsyonunun miktar N KOH olarak hesaplanr. Tartlan ya miktarndan 100 g ya iin gerekli N KOH miktar hesaplanr. Bu deer o yan asitlik derecesidir. Ntralizasyon in Gerekli Sodyum Karbonat Miktarnn Hesaplanmas Bir yan ntralizasyonu iin yaplan hesaplamay bir rnekle aklayalm. rnein, 5,4 g ya tartlm ve faktr (=1,021) olan 1/10 N KOH zeltisinden 3,12 ml sarf edilmi olsun. Burada: 5,4 g ya iin 3,12 x 1,021 ml = 3,18 ml 1/10 N KOH kullanlm demektir. 100 g ya iin 59 ml 1/10 N KOH ve dolaysyla 5.9 ml N KOH gerekecektir. u halde tayini yaplan yan asitlik derecesi 5.9 dur. Bu deer 0,6 sabitesi ile arplr ve asitlik derecesi tayin edilen 100 g yan ntralizasyonu iin gerekli kristalize Na2CO3 (sodyum karbonat) miktar bulunur. Hesaplama yaplrken asitlik derecesini 0.6 sabitesi ile arpmak yerine, aada verilen bir hesaplama da yaplabilir. 100 g ya ntralize etmek iin asitlik derecesi olarak bulunan deerle, rnein kontrol yaplan ya zeytin ise ierdii ya asitlerinden oleik asit miktar fazla olduundan oleik asit ekivalan miktar olan 0.282 says ile arplr. Bulunan deer, yan ierdii oleik asit miktardr. Bu deer 2.5 says ile arpldnda ilavesi gereken Na2CO3 (sodyum karbonat) miktar bulunur. Hesaplanan miktarda billuri sodyum karbonat alnr. Ya alkalanarak 45 ye stlr. Sodyum karbonat arlnn onda biri kadar su ile kartrlp ezilir ve azar azar scak yaa ilave edilir. Kuvvetle alkalanr, soutulur ve 24 saat kendi haline braklr. Aktarlan ya szge kadndan szlr. Bu yan sterilizasyonu 135 - 140 da 1.5 saat sreyle yaplr. 100 g zeytin yann oleik asit ekivalan olan 0,282 says aadaki ekilde elde edilir. 10 100 100 1000 g ya ntralize etmek iin A ml N/10 KOH gerekiyorsa, g ya ntralize etmek iin 10 A ml N/KOH ve g ya ntralize etmek iin A ml N/KOH gerekmektedir. N KOH 282 g oleik aside edeerlidir. O halde 100 gram ya ntralize etmek iin gerekli olan 18

A ml N KOH : 282 x A + 1000 = 0,282 x A g

oleik aside edeerli olur.

Bu deer (2.5)la arplr ve ilavesi gereken sodyum karbonat miktar bulunur. Ayn metotla ntralize edilen bitkisel sv yalar ve ntralize edilmi zeytin ya ile eitli injeksiyon preparatlar hazrlanmaktadr.

Solsyonlarn Hazrlanmas
Solsyonlarn hazrlanmasnda formlde gram olarak ifade edilmi btn maddeler tartlarak alnr; gram olarak verilen miktar, younluk zerinden hesap yapmak mmkn olsa bile mezrle lmek hataldr. Damla ile ifade edilen veya az miktarda verilen sv maddeler ancak normal damlalk kullanmak art ile damla says ile llebilir. znen maddeler iyice toz edilip, bir kartrc (spatl, baget, mikser) yardm ile sva iinde veya formlde bulunan ve kendisi iin en iyi zc olabilecek svda eritilir (Kartrma konusunda aklanmtr) Kristalize haldeki maddeler (sodyum slfat veya potasyum iyodr gibi), bitkisel ve hayvansal ekstreler iyice toz edilmeli ve tercihen bir kartrc yardm ile kartrlarak, erlen, beher veya bir kapsl iinde eritilmelidir. Gm protein bileikleri bir kap iersinde bulunan (oda ssnda) su zerine ilave edilmeli ve alkalamakszn eritilmelidir. Formlde zc olarak alkol ve su gibi iki sv varsa, alkolde znen maddeler alkolde; suda znen maddelerde suda zndrlerek kartrlr. Alkoldeki svlar formldeki suya ilave edilmelidir. Bylece muhtemel bir keltinin kolloidal halde olumas salanr. Bitki ekstreleri tercihen hazrlanm olduklar zcde zndrlmelidir (Alkol, su veya sulu alkol gibi). Alkaloidler Succus Liquiritiaenin seyreltik seyreltik zeltileri ile kartrlmamaldr: znmeyen keltiler meydana gelir. Karmlarda su veya suda eriyen maddeler mevcut ise grnleri tamamen berrak olmaldr. Dekoksiyon, infzyon, tentr ile beraber organik tuzlar ve esans ilavesi ile hafif bulank veya opelesans bir grnm verilirse ambalaj zerine mutlaka EY ALKALAYINIZ etiketi yaptrlmaldr. Reetede urup ve esans varsa, esans en sonra ilave edilir ve iyice alkalanr. Aksi halde esans ikinci bir faz halinde ayrlr. Genellikle Liquor Anisatus ieren preparatlar da ALKALAYINIZ etiketi gerekmektedir. Viskoz svlar, tartldktan sonra veya lldkten sonra zerine formlde bulunan sv haldeki dier maddeler ilave edilir ve alkalayarak veya iyice kartrldktan sonra bulunduklar kaptan daha kolay aktarlr; tercihen kap sva ile tekrar alkalanmaldr. urup veya gliserin ile birlikte, bunlarda kolay znmeyen bir madde verildii zaman, sva ile seyreltme tavsiye edilmez. znmeyen madde havana konur. zerine azar azar viskoz madde ilave edilir ve topaklanm halde madde kalmayncaya kadar iyice ezilir; sonra da sulandrlr. Baz formllere ilave edilen viskoz maddeler de ortamda erimeyen maddelerin zmesini gletirir. Uucu svlar, genellikle hazrlanm, soutulmu ve szlm preparatlara en son ilave edilir. Taflan suyu, hidrojen peroksit ve amonyak solsyonlarn ieren formllerde bu ekilde allr. Uucu zellikteki maddelerin scak haldeki enfzyon veya karmlara ilave edilmemesi gerekir. Aksi halde madde kaybna neden olunur. Seyreltildii zaman ken svlar, solsyonlar ve baz etanoll solsyonlarn seyreltilmesi halinde kolloid halde veya ince bir kelti meydana gelir. Bu durumda iyice alkalamak suretiyle ken ksmn erimesini salamak mmkndr. kelti tamamen eritilemedii veya kme yeniden meydana geldii zaman ienin zerine EY ALKALAYINIZ etiketi koymak gerekir. Reineli tentrler de seyreltildii zaman kolloidal

19

halde veya preparatn yzeyinde yer alan veya muallak halde bulunan reine ayrlr. Reineli tentrler sulu faza azar azar ilave edilir. Bylece ok ince dalmas temin edilmi olur. Aksi halde reine ayrlr ve kabn cidarlarna yapr. Bu durumda preparatlar bir yada iki katl tlbentten szlmelidir. Pamuk asla kullanlmamaldr. Reine paracklarnn bir ksm da szme esnasnda tutulur ve bir miktar kaybolabilir. Ayrca baz hallerde ortama arap zamk musilaj, asit veya tuz ilavesi de kmeyi gletirir.

Solsyonlarn Stabilizasyon ve Konservasyonu

Sv preparatlarn stabilizasyonundan gaye, ierdikleri etken maddenin preparat tketilinceye kadar fiziksel ve kimyasal bir deiiklie uramadan dayankl kalmasdr. Preparat iin zel bir durum yoksa dayankllk sresi majistral reeteler iin 1 gn ile 1 yl arasnda, spesialiteler iin 1-5 jl arasnda kabul edilir. Antibiyotik, hormon, a ve serumlarn, ambalajlar zerinde Son kullanma Tarihi mutlaka belirtilmelidir. Ayrca saklama artlarn da Serin yerde Saklaynz, Buzdolabnda Saklaynz veya Iktan Muhafaza Edilmelidir eklinde hastaya bildirmek, aklamak ve hatrlatmak gerekir. Solsyon eklindeki ilalar stabilite ynnden en kolay ve en sratli bozulur. Bozunmaya etkili faktrler aada verilmitir. Dahili sebepler: Etken maddeler veya etken madde, zc veya yardmc madde arasndaki etkileme reaksiyonlar, hidroliz veya yava cereyan eden dier kimyasakl reaksiyonlar nemli rol oynar. Harici sebepler: Is, k, hava, oksijen, nem, ilacn primer ambalaj ile temas ve mikroorganizma bulamas preparatlarn stabilitesine etkili olur. Solsyon eklindeki ilalarda saklama esnasnda meydana gelen deimeler balca 3 gruba ayrlabilir. 1- Fiziksel Deimeler Viskozite deimesi: lacn formlndeki zcnn buharlamas ile viskozitesinin artmas veya kristalizasyon oluur. Formln su ekerek konsantrasyonunun deimesi veya reklenme ve benzeri olaylar meydana gelir; viskozite deiir. 2- Kimyasal deimeler Bu olaylar bir veya birden ok faktr etkisi ile oluur. Hidroliz: Glikosidler, novokain, penisilin-G sodyum ve steroid solsyonlarnda grld gibi pH ya bal ve sratli ilerleyen bir reaksiyondur. Bu sebeple, solsyonda pH y ayarlamak ve vasata tampon ilave etmek ok nemlidir. rnein, novakin zeltileri pH 3-6 da dayankldr. Bu nedenle solsyonlarn hazrlanmasnda bu deere dikkat edilmelidir. Oksidasyon: Adrenalin, vitamin C, balk ya, tetrasiklin preparatlarnda grlen bu olaya engel olmak iin, solsyonlar azot ve karbondioksit gaz altnda hazrlanr; gerekiyorsa ambalajlanr. Solsyonlarda kullanlan suyu kaynatarak iinde erimi halde bulunan oksijenden kurtarmak gerekir. almalarda taze distillenmi distile su kullanlmas da ayn gaye iindir. Ayrca vasata antioksidan maddeler ilave edilir. Uygun konsantrasyonda sodyum metabislfit, btil hidroksi anisol, askorbil palmitat, propil gallat ve takoferoller gibi maddeler kullanmak ta faydaldr. Metallerde oksidasyona sebep olur. rnein eser sayda demir ve bileikleri pek ok sayda kimyasal madde ile reaksiyona girer; Vitamin C ile olan reaksiyon en sk rastlanan olaydr. 3- Mikrobiyolojik Deimeler Sterilize edilmi veya aseptik hazrlanm bir preparata kullanlma esnasnda mikroorganizma bulamas veya bir gz damlasnn ambalaj aldktan sonra ve kullanma esnasnda kontamine olmas (mikroorganizma ile bulamas) bakteriyel deimeye sebep olur. Limonata, posyon, enfzyonlar ve gz damlalarnda bu deimelere ok sk rastlanr. Mikrobiyolojik bozunmalar uruplara ilave edilen benzoik asit, sodyum benzoat, parabenler, sorbik asit, kloroform, fenil etil alkol ve etanol gibi konservan maddelerle nlenebilir.

20

Konjestif Kalp Yetmezliinin Tedavisi

I. KONJEST F KALP YETMEZL HAKKINDA GENEL B LG Konjestif kalp yetmezlii (KKY), Kalbin vcuda gerekli olan yeterli kan pompalayamamas durumudur. KKY, kalp kasnn kaslma yeteneinin bozulmas veya kalbin artm i ykne baldr. KKYde, kan hacminde ve hcreler aras svda fizyolojik snrlarn stnde art meydana gelir; kalp, venler ve klcal damarlar bu nedenle genilemilerdir. Bu etki sa kalp yetmezliinde de periferik dem eklinde vcutta yaygn olarak ve sol kalp yetmezliinde pulmoner konjesyon eklinde ortaya ktndan, hastalk, konjestif kalp yetmezlii olarak adlandrlmaktadr. KKYne zemin hazrlayan hastalklar, arteriyosklerotik kalp hastal, hipertansif kalp hastal, kalp kapak hastalklar, dilate kardiyomiyopati ve konjenital kalp hastalklardr. Kalp yetmezliinin en sk rastlanan sebebi, koroner arter hastalna bal sol kalbin sol kalbin sistolik fonksiyon bozukluudur. Akut Myokard enfarktsnden lmlerin azalmas nedeniyle yeni tan konulan KKY hastalarnn says artmaktadr. KKY tedavisinin amac kardiyak debinin arttrlmasdr. grup ilacn, semptomlarn giderilmesinde ve hayatn uzatlmasnda etkili olduklar saptanmtr: 1) miyokardn i ykn azaltan vazodilatorler; 2) hcre d (ekstraseler) sv hacmini azaltan diretikler ve 3) kalp kasnn kaslma gcn arttran inotropik ilalar. (Dikkat: Bu ilalar kalp yetmezlii semptomlarn giderir, ancak altta yatan patolojik olay geri evirmezler.) Kalp yetmezliinde kullanlan ilalarn etkilerini ve kalp yetmezlii sonucu ortaya kan kompenzatuvar mekanizmalar anlayabilmek iin miyokard kaslmasnn fizyolojik zelliklerinin bilinmesi esastr.

KONJEST F KALP YETMEZL N N TEDAV S DE KULLANILAN LALAR

VAZOD LATRLER Kaptopril Enalapril Fosinopril Lizinopril Kinapril Hidralazin zosorbid Minoksidil Sodyum nitroprusit
ACE inhibitrleri

D RET KLER Bumetanid Furosemid Hidroklorotiyazid Metolazon

NOTROP K LALAR Digitoksin Digoksin

Kardiyak glikozidler

Dobutamid -Adrenerjik
agonist

Amrinon Milrinon
Fosfodiesteraz inhibitrleri

21

II. KAS KONTRAKS YONUNUN F ZYOLOJ S

Myokard, dz ve izgili kaslar gibi, uyarlmaya membran depolizasyonu ile yant verir; bunu kontraktil proteinlerin ksalmas izler ve bunun ardndan geveyerek istirahat durumlarna dnerler. Ancak uyarlan kas liflerinin saysna bal olarak deiik derecelerde kaslan izgili kaslarn aksine kalp kas hcreleri tek bir hcre uyarldnda uyarya bir btn olarak yant verecek ekilde discus intercalarislerden birbirlerine balanmlardr. A. AKS YON POTANS YEL Kalp kas hcreleri elektriksel olarak uyarlabilirler. Ancak dier kas ve sinir hcrelerinden farkl olarak kalp kas hcreleri, sinoatriyal (SA) ve atriyoventrikler (AV) dmlerde bulunan zel bacemaker hcrelerin oluturduu spontan ve intrinsik bir ritim ile kaslrlar. Ayn zamanda kalp kas hcrelerinin (0dan 4e kadar) 5 ksma blnebilecek uzun bir aksiyon potansiyeli vardr.

ekilde bir punjike lifin aksiyon potansiyeli gsterilmitir. Depolarizasyon ve polarizasyonda rol alan Na+, K+, Ca++, iyonlar sarkolemma zarndaki kanallardan geerken bir akm olutururlar. Aksiyon potansiyeli boyunca bu kanallar alr ve kapanrlar; baz iyon konsantrasyonlarndaki deiikliklere duyarlyken dierleri ATP yada voltaj deiikliklerine duyarldr. B. KALP KASILMASI Miyokard hcrelerinin kaslmalarn salayan mekanizma temelde izgili kas hcresininkinin ayndr. Kalp kasnn kaslma gc dorudan serbest (balanmam) sitozolik kalsiyum konsantrasyonuna baldr. Bu nedenle kalsiyum konsantrasyonunu arttran ilalar (veya kaslmay salayan mekanizmann kalsiyuma olan duyarlln arttran ilalar) kaslmann gcn arttrrlar (inotropik etki).

22

Hcre ii serbest kalsiyum kaynaklar: Kalsiyumun iki kayna vardr. Bunlardan ilki, hcre dndaki kalsiyumun voltaja duyarl kanallarnn almasyla hcre iine girerek serbest sitozolik kalsiyum konsantrasyonunda hzl bir art salamasdr. kinci kaynak ise sarkoplazmik retikulum ve mitokondriden kalsiyum salverilmesidir ve bu sitozolik kalsiyum dzeyini daha da artrr. 2. Serbest sitozolik kalsiyumun uzaklatrlmas: eer serbest sitozolik kalsiyum srekli olarak yksek kalsayd kalp periyodik olarak kaslmak yerine srekli olarak kasl kalrd. Serbest kalsiyumun uzaklatrlmasnn iki alternatif mekanizmas vardr. i. Sodyum kalsiyum deiimi: Kalsiyum, kalsiyum iyonu hcre membrannn dier yanndaki sodyum iyonu ile deitiren sodyumkalsiyumsodyum-kalsiyum dei-toku mekanizmasyla uzaklatrlr. Hcre ii sodyumdaki deiiklikler seler kalsiyumun dzeylerini etkileyebileceinden sodyum ve kalsiyum iyon hareketleri arasndaki etkileme nemlidir. ii. Kalsiyumun sakroplazmik retikulum mitokondri tarafndan alm: Kalsiyum sakroplazmik retikulum ve mitokondri tarafndan da tutulur. Hcre iersindeki kalsiyumun %99dan fazlas bu organellerde bulunur ve bu depolar ile serbest kalsiyum arasndaki orta derecede kayma, serest sitozolik kalsiyum konsantrasyonunda byk bir deiiklie yol aabilir. C. KKY DE KOMPENZATUVAR F ZYOLOJ K YANITLAR Yetmezlikteki kalp debisini arttrmak amacyla 3 ana kompenzatuvar mekanizmay balatr. 1. Artm sempatik aktivite: Bororeseptrler kan basncnda bir d alglar ve kalpteki -Adrenerjik reseptrleri uyarrlar. Bu sayede atm hz ve kalp kasnn kontraksiyon gc artar. Ayn zamanda ( reseptrler zerinden) vazokonstriksiyon ile venz dn ve kalbin n yk (preload) artar. Bu kompenzatuvar mekanizmalar kalbin iini artrr ve kardiyak fonksiyonun daha da bozulmasna katkda bulunabilir. 2. Sv retansiyonu: Kalp debisinin azalmas bbreklerdeki kan akmn drr ve bunun sonucunda, anjiyotensin II ve aldosteronsentesinde arta neden olan renin salverilmesini uyarr. Bu mekanizma periferik rezistansn artmasna, sodyum ve su tutulmasna neden olur. Kan hacmi artar ve kalbe dnen kan miktarnda art olur. Eer kalp artan kan hacmini pompalayamazsa venz basn art ile periferik ve pulmoner dem geliir. Bu kompansatuvar yantlar kalbin i ykn arttrdndan kardiyak fonksiyonun daha da bozulmasna neden olur. 3. Myokard hypertrofisi: Kalp byr ve odacklar heniler. Balangta kalp kasnn gerilmesi daha gl bir kontraksiyon salar. Ancak kas liflerinin ar uzamas kontraksiyonlarn zayflamasna neden olur. Ventrikln pompa fonksiyonunu etkin olarak yerine getiremedii bu yetmezlik, sistoik yetmezlik olarak adlandrlr. Daha az olarak KKY olan hastalarda diyastolik fonksiyon bozukluu olabilir (hipertrofi gibi ventrikllerin gevemesini ve kanla dolmasn engelleyen yapsal deiiklikler diyastolik disfonksiyon olarak adlandrlr.) Ventrikl duvarnn kalnlamas sonucunda ventrikl hacminin klmesi kalp kasnn geveme yeteneini azaltr. Kalbin yeterli olarak dolmad ve kardiyak debinin azald bu duruma ditastolik kalp yetmezlii ad verilir.

1.

23

4.

5.

Dekompanse kalp yetmezlii: Eer yukarda anlatlan mekanizmalar normal kardiyak debiyi koruyabilirlerse kalp yetmezlii kompanze olarak nitelendirilir. Ancak bu kompanzetuver mekanizmalar kalbin i ykn artrrlar ve kardiyak fonksiyonun daha da bozulmasna neden olurlar. Eer bu kompanzetuver mekanizmalar normal debiyi koruyamazlarsa kalp yetmezlii dekompanze olarak adlandrlr. KKYnde tedavi stratejileri: Kronik kalp yetmezlii klasik olarak fiziksel aktivitenin snrlanmas, gdalarla alnan sodyumun azaltlmas (gnde 1500 mgdan az) ve vazodilatr, diretik ve inotrobik ilalarla tedavi edilir. KKYne neden olacak veya arlatracak ilalarn non-steroid antiinflamatuvar ilalar (NSA D), alkol, -blokrler, kalsiyum kanal blokrleri ve baz aritmik ilalar kullanmndan mmkn olduunca kanlmaldr. KKY hastalar efor dispnesi, ortopne, paroksismal noktrnal dispne, yorgunluk ve demden yaknrlar.

III. VAZOD LATRLER Konjestif kalp yetmezliinde kalbin bozuk olan kontraktil fonksiyonu nyk ve ardykte meydana gelen kompenzatuvar artlarla daha da bozulur. nyk, diyastol srasnda ventrikl dolduran kan hacmidir. Artm nyk, kalbin ar dolmasna ve iyknn artmasna neden olur. Ardyk, kalbin kan arteriyel sisteme pompalarken yenmesi gereken basntr. Artm ardyk kalbin kan arteriyel sisteme pompalayabilmek iin daha ok almasna neden olur. Vazodilatrler, ar nyk ve ardykn azaltlmasna yararldrlar. Venlerin dilatasyonu venz gllenmeyi arttrarak kardiyak nykn azalmasn salar; arteriyel dilatrler sistemik arteriyel direnci drerek ardyk azaltrlar. A. ANY YOTENS N EV R ENZ M (ACE) NH B TRLER ACE inhibitrleri KKYnin tedavisinde ilk seenektir ve dier vazodilatrlerden daha stndrler. Bu ilalar, anjiotensin Ii gl bir vazokonstriksr olan anjiyotensin IIye eviren enzimi bloke ederler. Bu ilalar, ayn zamanda bradikinin ykmn azaltrlar. (Dikkat: Vazodilatr etki anjiyotensin II dzeylerindeki azalmaya bal olarak vazokonstriksiyonda azalma ve artm bradikininin potent vazodilatr etkisinin bileimidir.) ACE inhibitrleri dolamdaki anjiyotensin dzeyini azaltarak ayn zamanda aldesteron sekresyonunu ve dolaysyla sodyum ve su tutulumunu azaltrlar. a. Kalp zerindeki etkileri: ACE inhibitrleri vaskler direnci, venz tonusu ve kan basncn drerek kardiyak debinin artmasn salarlar. ACE inhibitrleri ayn zamanda KKYde grlen anjiyotensin IInin neden olduu adrenalin ve aldesteron artn da engellerler. ACE inhibitrleri diretik ve/veya digoksin alan hastalarn klinik semptomlarnda dzelme salarlar. ACE inhibitrlerinin KKYnin tedavisinde kullanm mortalitede ve morbiditede nemli d salamtr. Enarapril ile tedavi ayn zamanda aritmi, miyokard infarkts ve serebrovaskuler olaylara bal lmleri de azaltmtr. Dier ACE inhibitrleri ile yaplan almalarda da benzer sonular alnmtr. b. ndikasyon: ACE inhibitrleri hafif efor dispnesi olan ve ar sv birikimi semptomlar bulunmayan hastalarda tek ila tedavisi olarak seilebilirler. ACE inhibitrleri enjeksiyon fraksiyonu % 35in altnda olan (sol ventrikl fonksiyon bozukluu) asemptomatik hastalarda KKYni azaltmada yararldr. Hastalar, miyokard infarktsnn hemen ardndan balayan uzun sreli ACE inhibitr tedavisinden yarar grrler. Enjeksiyon franksiyonu ne kadar dkse hastalar o kadar ok yarar grrler.

24

Sol ventrikler yetmezliin semptomlu veya semptomsuz her safhasnda olan hastalarda ACE inhibitrlerinin erken kullanm indikedir ve tedaviye miyokard infarktisnn hemen ardndan balanmaldr. c. Yan etkiler: Yan etkiler postural hipotansiyon, bbrek yetmezlii, hiperkalemi, inat ve kuru ksrktr. Semptomatik hipotansiyona yol aabildiklerinden ACE inhibitrleri ile tedavisine balanan hastalar yakndan izlenmeelidir. ACE inhibitrleri hamilelikte kullanlmamaldr. B. D REKT DZ KAS GEVET C LER Venz kan damarlarndaki dilatasyon venz kapasitans arttrarak kalbin n ykn drr; arteriyel dilatrler sistemik arteriyoler direnci azaltarak ardyk drrler. Nitratlar konjestif kalp yetmezlii olan hastalarda sklkla kullanlan venz dilatrlerdir. Eer ACE inhibitrn tolare edemiyorlarsa hidralazin ve izosorbid dinitratn birlikte kullanm sklkla tercih edilir. Amlodipin ve felodipine, dier kalsiyum kanal blokrlerine gre daha az negatif inotropik etki gsterirler ve sempatik sinir sisteminin aktivitesini azaltrlar.

Antianjinal ilalar
I. ZET
Anjina pektoris, koroner kan akmnn, myokardn oksijen ihtiyacn karlayamadnda ortaya kan tipik gs arsdr. Oksiyen sunumu ve tketimi arasnda dengesizlik, vaskler dz kaslardaki spazm veya damarlardaki aterosiklerotik lezyonlarn oluturduu obstruksiyon nedeniyle ortaya kabilir. Anjina ani balangl, iddetli ve bask tarznda, sol kola yaylan, substernal ardr. Stabil anjinas olan hastalarda tek bana veya birlikte 3 grup ila etkilidir: Nitratlar, -blokrler ve kalsiyum kanal blokrleri. Nitratlar, koroner arterlerin genilemesini salayarak koroner vazokonstrksiyon ve spazm azaltrlar ve miyokardn perfzyonunu arttrrlar. -blokrler kalbin oksijen ihtiyacn azaltrlar. Varyant anjine (Prinzmetal anjina olarak da adlandrlr) miyokardn oksijen ihtiyacnn artmasyla deil, istirahatte veya egzersiz srasnda koroner arterlerde gelien spazm ile ortaya kar ve organik nitratlar veya kalsiyum kanal blokrleriyle tedavi edilir, ancak -blokrler kontrendikedir.

II. ORGAN K N TRATLAR

Organik nitratlar (ve nitritler) alkollerin basit nitrik ve nitrz esterleridir. Buharlama zellikleri farkldr; rnein, izosorbid dinitrat oda scaklnda katdr, nitrogliserin orta derecede uucudur. Bu ilalar Myokardn oksijen gereksinimini ok hzl azaltrlar ve semptomlarn hzla ortadan kalkmasn salarlar. Stabil ve stabil olmayan anjinada olduu kadar bpizmetal ve varyant anjinada da etkilidirler. A. Nitrogliserin: Semptomlar gidermede nitratlar, -blokrler ve kalsiyum kanal blokrleri eit etkilidirler. Ancak egzersiz veya duygusal stres sonras ortaya kan gs arsnn hzl sonlandrlmasnda, sublingual (veya sprey formu) nitrogliserin ilk tercih edilen ilatr. a. Etki mekanizmas: Nitrogliserin gibi organik nitratlarn damar damar dz kaslarn hcre iinde nitrit iyonlarna ve ardndan nitrik okside (NO) dntrerek genilettikleri dnlmektedir. Nitrik oksid (NO) guanilat siklaz aktive ederek hcre ii cGMP konsantrasyonu arttrmakta, bu da miyozin hafif

25

b.

c.

d.

e.

zincirinin defosforile edilmesine ve damar dz kaslarnn gevemesine neden olmaktadr. Kardiyovaskler sisteme etkileri: Terapotik dozlarda nitrogliserinin iki ana etkisi vardr. Birincisi, kann venlerde gllenmesine sebep olan byk venlerdeki dilatasyondur. Bu nyk (kalbe venz dn) ve kalbin i ykn azaltr. kincisi, nitrogliserin koroner arterleri genileterek kalp kasna kan akmn arttrr. Kalbin azalan i yk sayesinde nitrogliserin miyokardn oksijen kullanmn azaltr. Farmakokinetik sisteme etkileri: Etkinin ortaya kmas nitrogliserin iin bir dakikada isosorbidmoonitrat iin ise bir saate kadar deiik srelerdedir. Karacierde ilk geite nitrogliserinin byk ksm elimine olur. Bu yzden ilacn sublingual veya transdermal olarak kullanm yaygndr. Yan etkileri: dier nitratlarn ve nitrogliserinin en sk yan etkisi ba arsdr. Uzun etkili preparatlarla intermittant nitrat tedavisi uygulanan hastalarn %30 ile %60nda baars geliir. Organik nitratlarn yksek dozlar postural hipotansiyon, yzde kzarklk ve taikardiye sebep olabilir. Tolerans: Nitratlarn etkilerine tolerans hzl geliir. Tolerans, ilaca duyarll yeniden salamak iin gn iinde nitratsz dnemler brakarak giderilebilir. Bu nitratsz dnem 6-8 saat kadardr ve kalbin yk daha az olduundan genellikle geceler tercih edilir. Transdermal nitrogliserin preparatlar gn iinde 12 saat kullanlr ve 12 saat sreyle karlr. Ancak Prinzmetal veya varyant anjina muhtemelen sirkadiyan katekolamin dearjna bal olarak sabahlar erken saatlerde ortaya kar. Bu hastalarn nitratsz dnemleri leden sonra ge saatlerde olmaldr.

zosorbid dinitrat zosorbid dinitrat oral olarak kullanlan aktif nitrat preparatdr (ekil 1). la karacier veya dz kaslarda metabolize edilmez ve nitrogliserine gre damar dzkaslarn gevetici etkisi daha dktr.

26

FORMLASYON Rx
sosorbid dinitrat Amonyum fosfat Konsantre nane suyu(*) km m.ft. S: Gerektiinde 1 doz (0,09 mL) 1,389 g 0,5 g 100 ml 20 mL

*KONSANTRE NANE SUYU (Martindale 29. Bask) (BP 1973) Nane esans...................................................2 mL Alkol (%90)..................................................60 mL Talk...............................................................km Distile Su (40-50C)...............km.................100 mL

S NON MLER TRKE sosorbid dinitrat Amonyum fosfat Nane suyu Nane esans Alkol Talk Distile su LAT NCE Isosorbide dinitrate Ammonium phosphate Aqua melissea Oelum mentha epiperitae Alcohol Talcum Aqua destilata FRANSIZCA (bulamadm) (bulamadm) Eau de menthe Ess. de menthe poivr Alcool Talc Eau distile

MADDE FONKS YONLARI sosorbid dinitrat: Etken madde. Amonyum fosfat: Stabilizr (%1e kadar stabilitr olarak kullanlr Martindale Pharmacopoeia). Nane esans: Aromatizan. Alkol: Yardmc zc. Talk: znmeyi kolaylatrc. Distile su: zc. ZNRLK KONTROL sosorbid dinitrat iin The Merc Index e gre freely soluble in organic solvents such as alcool gibi bir znrlk bilgisi verilmitir. Ayn etken madde iin The Extra Pharmacopoeia MARTINDALEye gre sparingly soluble in alcohol deyimi kullanlmtr. MARTINDALEye gre sparingly soluble deyiminin karl 1 ksm madde 10 ila 30 ksm zcde znr eklinde gsterilmektedir.

27

Reetede tayc olarak kullanlan konsantre nane suyunda 60 mL %90lk alkol kullanlmtr. Bu da 60 x % 90 = 54 mL saf alkol anlamna gelmektedir. Martndale farmakopesine gre 1,389 g etken maddenin znmesi iin: 1 k madde 30 k alkolde znyor 1,389 k madde x x = 41,67 k alkol gerekmektedir. Reetede bulunan 56 mL alkol etken maddenin znmesi iin yeterli grnmektedir. O halde yukardaki reetede znrlk sorunu bulunmamaktadr. DOZ KONTROL Merck Indextte ve Martindale farmakopelerinde sosorbid dinitrat iin doz bilgisine ulalamamtr. Ancak Abdi brahim la San. A..ye ait 2002 Vademeckmda bulunan preparat ISO-MACK Sprayin dozu olarak 0,09 mL (1,25 mg isosorbid dinitat) belirtilmitir. Tek bir skm (0,09 mL)de 1,25 mg sosorbid dinitrate Toplam 100 mLde x x = 1389 mg (=1,389g)lk doz piyasa preparatnnkiyle rtmektedir. Reetede doz amna rastlanmamtr. HESAPLAMALAR Ana Reete: Toplam preparat miktar 100 mL: 100 mL Preparatta 20 mL Preparatta

1,389 g sosorbid dinitrat x

x = 0,278 g sosorbid dinitrat 100 mL 20 mL Preparatta Preparatta 0,5 g Amonyum fosfat x

x = 0,1 g Amonyum fosfat Yldzl reete: ( Reetede 20 mLye yldzl reete olan konsantre nane suyu ile tamamlama yaplacaktr. Ancak yldzl reeteyi fazlas zerinden 25 mL hazrlamak daha uygun olur.) Toplam preparat hacmi 100 mL konsantre nane suyu. 100 mL K. nane suyunda 2 mL nane esans 25 mL K. nane suyunda x mL nane esans x = 0,5 mL nane esans 100 mL K. nane suyunda 25 mL K. nane suyunda 60 mL %90lk alkol x mL % 90lk alkol

x = 15 mL % 90lk alkol Laboratuarda bulunan alkol % 96 lk olduundan alkol seyreltmesi yaparak 15 mL %90lk alkol elde edilecek. 28

C1 x V1 = C2 x V2

% 90 x 15 mL = % 96 x V2

V2 = 14,0625 mL % 96lk alkol. 14,0625 mL % 96 lk alkol alnr ve 15 mL hacme ulaana dek distile su ilave edilir. Ancak bu preperat hazrlanmasnda 25 mLye distile su ile tamamlama ilemiyle placa iin 15 mL %90lk alkol elde etmek yerine ayn miktarda etken madde ieren 14,0625 mL %96lk alkol eklenerek de preparat hazrlanabilir. HAZIRLAMA Nane esansndan stten yklemeli terazide bir beher iinde 0,5 g nane esans tartlr. zerine stten yklemeli terazide baka bir beherde tartlan 14,0625 g %96lk alkol tartlr ve hafife alkalayarak esans alkolde zndrlr. Karm bir mezura aktarlr ve kaynatlp sonra 40-50 C ye soutulmu su ile 25 mL seviyesine kadar tamamlanr. alkalanan karm zerine kafi miktarda talk eklenir. Daha sonra tekrar kuvvetle alkalanp durulmaya braklr. Bu esnada iki katl pilili szge kad hazrlanarak sacaya zerine yerletirilmi huniye konur. Huninin altna bir erlen konulur ve talkn uzaklatrlmas iin durulan preparat szlmeye braklr. Yldzl reete szlmeye braklmken metal spatlle stten yklemeli terazide tartm kad kullanlarak 0,278 g isosorbid dinitrat ve ayr bir tartm kadnda stten yklemeli terazide metal spatlle 0,1 g amonyum fosfat tartlr. Pilili szge kadndan szlerek talktan uzaklatrlm 25 mL konsantre nane suyu hazrlandktan sonra bir behere, tartlan 0,1 g amonyum fosfat ve 0,278 g isosorbid dinitrat konulur. zerine 15 mL kadar konsantre nane suyu eklenerek baget yardmyla kartrlr. Etken madde ve stabilizrn tamamen zlmesi salanarak zelti bir mezura aktarlr ve konsantre nane suyu ile yavaa 20 mLye tamamlanr. Hafife alkalanarak zel iesine aktarlr ve az ve pskrtme mekanizmas kapatlr. zelti itici gaz iermediinden ve mekanik olarak pskrtleceinden pskrtme mekanizmasnn zelti ile dolmas iin sabit bir pskrtme izlenene kadar birka defa sklarak mekanizma kilitlenir. SAKLAMA 40Cyi amayan scaklkta, renkli iesinde ktan korunarak muhafaza edilmelidir. KULLANILI Koroner vazodilatr etkili bu sprey Kronik kalp yetmezlii, Angina pectoris ve myokard enfarkts tedavisi ve profilakside endikedir. GEREKT NDE 1 DOZLUK UYGULAMA YAPILIR. ET KET Dahilen kullanlan bir preparat olduu iin BEYAZ etiket, zerine preparat ierii yazlarak kullanlr.

Hacettepe niversitesi Eczaclk Fakltesi Farmastik Teknoloji Ana Bilim Dal Koroner Vazodilatr Etkili Spray
sosorbid Dinitrat.................................1,389 g Amonyum Fosfat.................................0,5 g Konsantre Nane Suyu......km...............100 mL M.Ft.:.........20 mL KULLANILI: Gerektiinde 1 pskrtme (0,09 mL = 1,25 mg) SAKLAMA: Serin yerde ktan korunarak enkli iede saklanr. ET KET: Dahilen BEYAZ

29

Kaynaka 1 -Gegin, . Farmastik Teknolojiye Giri; .. Yaynlar, 19**, S:202. 2 -Mycek-Harvey-Champe.Farmakoloji;Nobel Tp Kitabevi, S:151, 175. 3 -Uar, A. Farmakoloji 4. bask. UTS Yaynlar; S:106 4 -Kocatrk,U. Aklamal Tp Terimleri Szl; A.. Basmevi, 1994, S:716. 5 -The Merck ndex 5089. 6 -The Extra Pharmacopoeia Martindale. 7 -Vademecum 2002. 8 -Trkiye la Rehberi 2001. 9 -Prospekts, Iso-Mack Spray; Abdi brahim la San. A..

30