INTERAKSI OBAT PADA GOLONGAN STATIN

STATIN
Kelompok obat yang menurunkan kadar kolesterol dalam darah dengan mengurangi produksi kolesterol oleh hati Statin menghalangi enzim dalam hati yang bertanggung jawab untuk membuat kolesterol. Enzim ini disebut hydroxy-methylglutarylcoenzyme A reductase (HMG-CoA reductase)

MEKANISME KERJA

Statin bekerja dengan menghambat secara kompetitif HMG-CoA reduktase, yang mempunyai fungsi sebagai katalis dalam pembentukan kolesterol Penghambatan terhadap HMG CoA reduktase sintesis kolesterol, jumlah reseptor Low Density Lipoprotein (LDL) dalam membran sel hati dan jaringan ekstra hepatik kadar LDL dalam plasma menurun

JALUR HMG-COA REDUKTASE

PENGGUNAAN
Hiperkolesterolemia Hiperkolesterolemia familial Aterosklerosis koroner Profilaksis untuk aterosklerosis koroner

PEMBAGIAN STATIN
Berdasarkan asalnya, dibagi atas dua jenis : 1. berasal dari fermentasi jamur
  

Simvastatin Pravastatin lovastatin fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin

2. derivat sintesis
  

PROFIL FARMAKOKINETIK HMG-COA REDUKTASE INHIBITOR

Parameter % BA % PB Metablism Atorvastatin 12 80-90 CYP3A4 fluvastatin 19-29 > 99 CYP2C9 lovastatin 5 > 95 CYP3A4 Pravastatin 18 43-55 Sulfation Rosurvastatin 20 88 CYP2C9, 2C19 (minor) Aktif minor) 20,8 10 % 90 % Simvastatin 5 94-98 CYP3A4

Metabolit T (jam) Eks urin Eks feses

aktif 15-30 2% 70 %

Inaktif 0,5-2,3 6% 90 %

aktif 2,9 10 % 83 %

inaktif 1,3-2,8 20 % 71 %

aktif 2-3 13 % 58 %

PENGHAMBAT DAN PENGINDUKSI CYP450

CYP substrat (statin) CYP3A4 Atorvastatin, lovastatin, simvastatin penginduksi Phenytoin, phenobarbital, barbiturates, rifampin, dexamethasone, cyclophosphamide, carbamazepine, troglitazone, omeprazole penghambat Ketoconazole, itraconazole, fluconazole, erythromycin, clarithromycin, tricyclic antidepressants, nefazodone, venlafaxine, fluvoxamine, fluoxetine, sertraline, cyclosporine A, mibefradil, diltiazem, verapamil, protease inhibitors, midazolam, corticosteroids, grapefruit juice, tamoxifen, amiodarone Ketoconazole, fluconazole, sulfaphenazole

CYP2C9 Fluvastatin, rosuvastatin (2C19-minor)

Rifampin, phenobarbital, phenytoin, troglitazone

INTERAKSI OBAT STATIN

Statin + antifungi azole

  

Fluconazole menghambat sitokrom P450 isoenzim CYP2C9 dan CYP3A4 Itraconazole dan ketoconazol penghambat kuat CYY3A4 Profil interaksi obat-obat statin berbeda, tergantung pada isoenzim yang terlibat dalam metabolisme statin Efek itraconazole paling besar pada lovastatin dan simvastatin, dengan efek penanda pada atrovastatin Efek paling rendah pada pravastatin atau rovastatin, dan tidak ada efek pada fluvastatin

Statin merupakan penghambat selektif untuk HMG-CoA reduktase dan tidak mempunyai afinititas yang berhubungan dengan enzim atau sistem reseptor. Dapat dikatakan secara farmakodinamik statin tidak mempengaruhi obat lain

ATORVASTATIN
CYP4503A4 inhibitor (amiodarone, antifungi derivat azole, klaritromisin, danazol, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, imatinib, INH, nefazodon, nicardipin, propofol, protease inhibitor, quinidin, telitromisin, sildenafil dan verapamil) Warfarin fibrat (klofibrat, fenofibrat, gemfibrozil) Bosentan, fosphenitoin, dan fenitoin Niasin Grape fruit juice pada jumlah besar (>1,2 L /hari) Meningkatkan kadar atrovastatin dalam plasma, menurunkan eliminasi atorvastatin yang dapat meningkatkan efek samping

Meningkatkan efek warfarin meningkatkan resiko miopati dan rhabdomiolisis menurunkan konsentrasi plasma atorvastatin meningkatkan resiko miopati dan rhamdomiolisis meningkatkan Cmax dan AUC, meningkatkan kadar atrovastatin dalam darah, menimbulkan efek samping atau toksisitas overdosis

siklosporin

Meningkatkan kosentrasi plasma atorvastatin Managemen : penngunaan atrovastatin dengan dosis lebih rendah, dosis atrovastatin tidak melebihi 10 mg/hari menurunkan absorpsi atorvastatin kolestiramin bekerja mengikat garam asam empedu di usus dan dieksresikan ke feses, atorvastatin yang bersifat hidrofobik akan terikat pada lemak dan dapat terekskresi Atorvastatin diberikan paling tidak dua jam sebelum atau satu jam setelah kolestiramin meningkatkan konsetrasi digoksin dalam darah pasien dimonitor secara hati-hati

Kolestiramin

digoksin

Keterangan : miopati merupakan penyakit neuromuskuler dimana serat-serat otot tidak berfungsi, ditandai dengan terjadinya kelemahan otot. Rhabdomiolisis merupakan cedera hebat pada otot rangka yang disertai dengan lisisnya mioglobin dalam darah, sehinggawarna urin berwarna lebih gelap Digoksin merupakan susbtrat atau inhibitor P-glikoprotein, sedangkan Pglikoprotein akan mempengaruhi bioavailabilitas banyak obat , termasuk substrat CYP3A4 Atorvastatin menggeser ikatan protein dengan warfarin, sehingga menyebabkan peningkatan kadar obat bebas warfarin dalam darah

FLUVASTATIN
Rifampisin kolestiramin S-warfarin Menurunkan kadar fluvastatin dalam darah Mengurangi absorpsi dan efek klinik fluvastatin Fluvastatin menghambat s-warfarin (substrat CYP2C9) sehingga menyebabkan penurunan metabolisme s-warfarin, meningkatkan efek warfarin Meningkatkan resiko miopati Managemen : penggunaan secara hati2, terutama untuk pasien usia tua dan gangguan ginjal atau hati Menimbulkan miopati dan rhabdomiolisis Managemen : terapi alternatif lain, jika dikombinasi harus dilaporkan terjadinya nyeri otot, lemah, malise dan demam dan diperiksa kadar kreatinin kinase. Jika kreatinin kinase meningkat, pemberian obat dihentikan Menimbulkan miopati dan rhabdomiolisis. Managemen : hindari penggn bersama, dosis fluvastatin tidak > 20 mg/hari konsentrasi plasma fluvastatin secara signifikan. Tidak dianjurkan penggunaan bersama, dapat digunakan pravastatin

Kolkisin

Eritromisin

Fenofibrate, gemfibrozil Delavirdine

LOVASTATIN
amiodarone Dosis lovastatin yang tinggi dapat meningkatkan resiko miopati. Managemen : dosis lovastatin tidak boleh melebihi 40 mg/hari pada pgn kombinasi, penggunaan fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin lebih aman pada pengn amiodaron Meningkatkan konsentrasi plasma lovastatin yang berpotensi menginduksi miopati. Managemen : pemberian lovastatin tidak melebihi 40 mg/hari Meningkatkan konsentrasi plasma lovastatin dan meningkatkan resiko rhabdomiolisis Managemen : hindari penggunaan bersama, dapat digunakan pravastatin atau fluvastatin lovastatin menghambat R-warfarin (substrat CYP3A4), penurunan metabolisme R-warfarin, meningkatkan efek warfarin. Monitor untuk efek toksik warfarin Meningkatkan konsentrasi plasma asam lovastatin, metabolit lovastatin. Managemen : penggunaan gemfibrozil atau fibrat lainnya dihindari atau penggunaan lovastatin tidak melebihi 20 mg/hari

verapamil

Antifungi azole (itraconazole, ketoconazole, klotrimazole) R-Warfarin

gemfibrozil

PRAVASTATIN
Kolestiramin menurunkan absorpsi pravastatin secara signifikan dan mengurangi efeknya. Pravastatin diberikan 1-4 jam setelah kolestiramin meningkatkan efek miopati (rhabdomiolisis) HMG-CoA reductase inhibitor dengan meningkatkan kadar serum HMG-CoA reduktase inhibitor. managemen : monitor rhabdomiolisis dan melaporkan gejala miopati meningkatkan konsentrasi serum HMG-CoA reduktase inhibitor. Dapat menyebabkan miopati dan rhabdomiolisis. Managemen : bila mungkin, digunakan terapi alternatif meningkatkan resiko miopati dan rhabdomiolisis, terutama dengan gemfibrozil. Managemen : Bila mungkin hindari pemberian obat ini atau menggunakan fibrat selain dari gemfibrozil dengan dosis awal HMG-CoA reductase inhibitor yang lebih rendah

kolkisin

Siklosporin

fenofibrate

ROSUVASTATIN
siklosporin konsentrasi plasma rosuvastatin, menghambat uptake hepatik rosuvastatin melalui organic anion transporting polypeptide C (OATP-C) Managemen : pemberian dosis rosuvastatin tidak melebihi 5 mg/hari. Meningkatkan kadar rosuvastatin Managemen : dosis rosuvastatin tidak melebihi 5 mg/hari menghambat s-warfarin (substrat CYP3A4) , metabolisme Rwarfarin, Meningkatkan efek antikoagulan warfarin Managemen : monitor protombin time, pengaturan dosis Mengurangi absorpsi rosuvastatin Managemen : pemberian dipisahkan minimal 4 jam Peningkatan konsentrasi serum rosuvastatin Managemen : pemberian kombinasi dihindari atau pemberian rosuvastatin tidak melebihi 10 mg/hari resiko miopati. Managemen : penggunaan secara hati2, terutama pasien usia tua dan gangguan ginjal atau hati Meningkatkan resiko miopati dan rhabdomiolisis Managemen : penggunaan secara hati2 jika dosis> 1 g/hari

Protease inhibitor (lopinavir, ritonavir) warfarin

Kolestiramin gemfibrozil

kolkisin Niasin

SIMVASTATIN
Amiodaron Penggunaan dengan simvastatin dosis tinggi meningkatkan resiko miopati dan rhamdomiolisis managemen : penggunaan dosis simvastatin tidak lebih dari 20 mg/hari menurunkan absorpsi simvastatin. penanganan : Simvastatin diberikan 2 jam sebelum atau 4 jam setelah pemberian kolestiramin meningkatkan resiko miopati dan rhabdomiolisis, terutama gemfibrozil Magaemen : penggunaan fenofibrat dan gemfobrozil dihindari, jika gemfibrozil digunakan, dosis simvasttain tidak boleh melebihi 10 mg/hari menghambat R-warfarin (substrat CYP3A4), tjd metabolisme R-warfarin, meningkatkan efek warfarin. managemen : monitor efek toksik warfarin meningkatkan konsetrasi digoksin dalam darah, monitor efek toksik digoksin

Kolestiramin

Fenofibrate, gemfibrozil

R-Warfarin

Digoksin

Grapefruit juice (> 1 L perhari)

meningkatkan kadar simvastatin. Managemen : simvastatin harus dihindari penggunaannya dengan grapefruit dan produk yang mengandung grapefruit Meningkatkan konsentrasi plasma HMG-CoA reductase inhibitor, beresiko tinggi terjadinya toksisitas muskuloskeletal. Managemen : penggunaan hati-hati atau diganti dengan azitromisin, diritromisin (sedikit berefek pada CYP4503A4 Meningkatkan konsentrasi plasma HMG-CoA reductase inhibitor dan meningkatkan resiko rhabdomyolysis. Managemen : penggunaan dengan simvastatin dihindari, atau diganti dengan pravastatin atau fluvastatin Meningkatkan konsentrasi plasma simvastatin dan resiko miopati managemen : dosis simvastatin tidak melebihi 20 mg/hari

Antibiotik makrolida (troleandomycin, erythromycin, dan clarithromycin)

Intrakonazole, ketokonazole

verapamil

kolkisin

Meningkatkan resiko miopati Managemen : penggunaan secara hati-hati untuk kombinasi kolkisin dan simvastatin, terutama untuk pasien berusia tua dan pasien gangguan ginjal atau hati, memeriksa kadar kreatini setelah satu atau dua minggu pemberian Meningkatkan konsentrasi simvastatin dalam plasma Managemen : penggunaan simvastatin dengan dosis lebih rendah, dosis awal 5 mg/hari dan tidak melebihi 10 mg/hari Menimbulkan miopati dan rhabdomiolisis Managemen : penggunaan niasin dihindari meningkatkan Cmax simvastatin 2 x dan AUC 3,5 x, meningkatkan resiko toksisitas simvastatin (miopati atau rhabdomiolisis) penanganan : monitor efek samping, pengurangan dosis simvastatin

Siklosporin

niasin

Imatinib

Danazol

Meningkatkan resiko miopati dengan HMG-CoA reductase inhibitors dosis tinggi Managemen : monitor efek samping, terapi simvastatin dimulai dengan dosis 5 mg/hari dan tidak lebih dari 10 mg/hari saat dikombinasi Meningkatkan konsentrasi plasma HMGCoA reductase inhibitors. Managemen : penggunaan simvastatin dihindari. Penggunaan bersama dengan fosamprenavir, lopinavir-ritonavir, dan tipranavir kontraindikasi

Protease inhibitor

Beberapa interaksi dari obat-obat statin yang menimbulkan efek selain miopati dan rhabdomiolisis : Simvastatin + methoxsalen :menimbulkan peningkatan reaksi fotosensitasi pada apsien yang mengkonsumsi obat lain selama terapi dengan methoxsalen. Managemen : penggunaan bersama dihindari Statin + clofarabine/ naltrexone : dapat meningkatkan resiko hepatotoksik. Managemen : monitor terjadinya gejala seperti demam, anoreksia, nausea, muntah, lelah, nyeri pada kuadran baguan atas kanan, urin berwarna gelap dan jaundice, monitof fungsi hati pemberian statin dengan dosis tinggi dapat menggangu produksi beberapa protein termasuk fungsi dan metabolisme otot yang dapat mengakibatkan terjadinya miopati dan rhabdomiolisis. Semakin besar dosis statin maka semakin besar resiko terjadinya rhabdomiolisis. Untuk mencegah terjadinya rhabdomiolisis, beberapa ahli menyatakan penggunaan coenzyme Q10 bersama dengan statin dapat mencegah terjadinya mialgia dan rabdomiolisis

KESIMPULAN
Interaksi obat pada golongan statin dapat berbeda-beda, tergantung pada jenis sitokrom P450 interaksi obat dapat diatasi dengan pengaturan dosis, penggantian obat lain atau adanya jarak pemberian obat.

TERIMA KASIH