Historia

En la antigedad: Ya en los aos 2500 AC en China se describi el uso del moho de

la soya para el tratamiento de furnculos, carbunco y otras infecciones cutneas. No se ha podido demostrar si en este tipo de productos pudiera haber existido una sustancia tipo penicilina. En Egipto, tambin 2500 aos AC, se empleaba la mirra para el tratamiento de las heridas. En los aos 2000 AC el uso de miel y grasa tambin, para heridas infectadas y en los aos 1500 AC la malaquita y crisocola (ambas con cobre), siempre en el manejo de heridas. En Grecia, 400 AC, Hipcrates describi las propiedades teraputicas de la mirra. En Roma, Celsus us mirra y barbarum (contienen cobre y plomo) para el tratamiento de varios procesos infecciosos. Todos los compuestos descritos (salvo la miel) son demasiado txicos administrados por va general. Tiempos modernos; era pre-antimicrobiana: En 1865, Joseph Lister demostr que el fenol lquido, utilizado para desinfectar instrumental quirrgico, heridas, incisiones e incluso el aire de pabellones, permita disminuir la mortalidad de 45 a 15% en su hospital. En 1876, Robert Koch aisl el Bacillus anthracis, lo cultiv y al inocularlo en animales reprodujo la enfermedad. Era el inicio de la era bacteriolgica. En 1887, Louis Pasteur, descubri que bacterias ambientales pueden destruir el B. anthracis y que animales infectados con otros microorganismos son resistentes al ntrax. Este fenmeno de interferencia se denomin antibiosis. En 1898, Rudolph Emmerech aisl la piocianasa bacteriana de Pseudomonas aeruginosa. Se prob en algunos pacientes con xito relativo pero con mucha toxicidad, continuando su uso hasta 1913. En esta poca se utiliz la optoquina para el tratamiento de la neumona neumocccica. En 1917 se abandon por toxicidad y resistencia; probablemente fuera sta la primera descripcin de toxicidad de un frmaco administado por va sistmica. Paul Erlich inici una bsqueda sistemtica de una tincin que destruyera las bacterias. El compuesto arsenical 606, arsfenamina, fue efectivo contra el Treponema pallidum. Su efectividad se vio obscurecido por la toxicidad. Tiempos modernos; era antimicrobiana: En 1928, Sir. Alexander Fleming, descubri la penicilina. Basado en el fenmeno de inhibicin del crecimiento de Staphylococcus aureus, en una placa contaminada por Penicillum notatum, este genial investigador fue capaz de aislar un producto que era capaz de inhibir el crecimiento de Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Neissseria gonorrhoeae y otros estreptococos. Fleming, adems de investigador era un referente en Inglaterra en relacin al tratamiento de la sifilis; sin embargo, l no consider la posibilidad de que este producto tuviera accin sobre el treponema ni tampoco consider la posibilidad del uso sistmico de penicilina. Sus ensayos se limitaron a tratamiento tpicos en piel y ojos. Su inters se deriv a otro hallazgo suyo, la lisozima, a la que dedic muchos aos de su vida. Otra razn para abandonar la investigacin en penicilina fue la rpida inactivacin del producto, lo que haca difcil producir y conservar el principio activo. En 1928, Gerhard Domagk, demostr que el Prontosil (sulfa) inyectado curaba infecciones estreptocccicas sistmicas. A raz de este descubrimiento que abri el manejo clnico de infecciones sistmicas con un antibacteriano, se le otorg el Premio Nobel en 1939, el cual no pudo recibir hasta 1947, terminada la II Guerra Mundial. Afortunadamente el inters por la penicilina no muri con el abandono de Fleming, en 1935. El Profesor George Dryer, de la Universidad de Oxford, se interes en este producto; pensaba que se trataba de un bacterifago, que infectaba y destrua

bacterias, esa era el rea de inters de Dryer. Al desechar esta hiptesis, una vez ms se perdi el inters en la penicilina; sin embargo, las cepas de Fleming fueron conservadas por una ayudante del Profesor Dryer, la Srta. Campbell Renton, quien las mantuvo vivas. Al fallecer Dryer, fue reemplazado en Oxford, por Sir Howard Walter Florey. Ernst Boris Chain, qumico alemn que se incorporara al equipo de Florey, le propuso estudiar las cualidades qumicas de la penicilina. Descubrieron que no era una enzima (hiptesis de estudio). Lograron estabilizarla, cristalizarla y mostrar que altas dosis en animales de laboratorios no eran txicas y que poda recuperarse de la orina de los animales tratados, lo que revelaba una distribucin sistmica. El estudio crtico en que se basa la nueva terapia antimicrobiana, se hizo en 8 ratas, las que fueron inyectadas con dosis letales de Streptococcus. Cuatro de ellas recibieron penicilina y las otras sirvieron de control. Las tratadas sobrevivieron, las ratas control murieron. El primer paciente tratado por Florey (reportado en 1945) fue un polica londinense, con septicemia estreptocccica; inicialmente hubo una buena respuesta clnica, pero finalmente muri por falta de producto. A pesar de la insistencia de Chain, Florey no patent el producto. La produccin industrial de penicilina se desarroll con la participacin norteamericana. El Penicillum es un hongo muy aeroflico, crece en la superficie del caldo de cultivo. El uso de la fermentacin en profundidad, utilizando grandes contenedores desarrollados en la industria cervecera, permiti producir cantidades industriales del frmaco, para su utilizacin clnica. En 1945, Fleming, Florey y Chain, recibieron el premio Nobel. En su discurso de aceptacin del premio Nobel, Fleming hizo una advertencia: Pero quiero dar una advertencia, la penicilina aparece como no-txica, de modo que no hay preocupacin con sobredosis e intoxicar al paciente. Sin embargo, puede existir el peligro de sub-dosificacin. No es difcil conseguir microorganismos resistentes a penicilina en el laboratorio exponindolos a concentraciones no letales y lo mismo puede pasar en el organismo." Sir Alexander Fleming (Discurso de recepcin del premio Nobel, 1945). El progreso de la era antimicrobiana se aceler; en 1940 Ron Waksman aisl actinomicina, en 1942 la estreptotricina y en 1944 la estreptomicina. El bautiz estos compuestos como antibiticos. La estreptomicina demostr alta potencia sobre microorganismos Gram negativos y actividad anti Mycobacterium. El Dr. Waksman obtuvo el premio De ah en adelante se desarroll un numeroso grupo de compuestos antimicrobianos. Desde los aos 80 la industria farmacutica se dedic a modificar molculas ya conocidas, con el objeto de cambiar el espectro de accin, las cualidades farmacolgicas (absorcin oral, vida media ms prolongada, mejor distribucin, etc). Las modificaciones realizadas a la molcula de penicilina son notables, logrando compuestos resistentes a la accin de lactamasas de especies Gram positivas, actividad amplia sobre enterobacterias y luego Pseudomonas, etc. Algo similar se produjo con grupos como cefalosporinas y cefamecinas, quinolonas, macrlidos, etc. Ya en 1939, Abraham y Chain, describieron la primera -lactamasa; sin embargo, su importancia no se reconoci hasta la aparicin de Staphylococcus resistentes a penicilina, lo que ocurri en los primeros aos del uso masivo de El fenmeno de resistencia se extendi a otros antimicrobianos como sulfas, tetraciclinas, cloranfenicol y aminoglucsidos. Desgraciadamente esta respuesta biolgica a la presin por el uso de antimicrobianos es algo que persiste y que en la actualidad nos ha llevado a observar como han aparecido organismos como Mycobacterium tuberculosis, Enterococcus faecium, Acinetobacter spp y Pseudomonas spp resistentes a todos los antimicrobianos disponibles en el arsenal teraputico. El estado actual de la terapia antimicrobiana, es que existiendo una gran variedad de productos, tenemos an dificultades serias para el manejo de infecciones bacterianas producidas por microorganismos resistentes a los productos disponibles, necesitndose

nuevos compuestos que sean capaces de sobrepasar las barreras de resistencia a los antimicrobianos que nosotros mismos hemos ayudado a construir. Futuro: La empresa farmacutica ha implementado varias vas de desarrollo entre las cuales son de destacar el desarrollo de nuevos antimicrobianos: las oxazolidinonas (p ej linezolid) son el ejemplo ms reciente del exitoso desarrollo de un nuevo grupo de antimicrobianos, el primero despus de treinta aos. Los cambios qumicos de agentes actuales: un producto en desarrollo actual, la tigacilina, es un buen ejemplo de esto, es una tetraciclina modificada que previene las principales causas de resistencia como son la proteccin del ribosoma bacteriano por molculas proteicas, (tetM-tetO) y los mecanismos de eflujo. El resultado es una molcula con espectro anti Gram positivos, Gram negativos [incluyendo Acinetobacter baumannii pero no Pseudomonas] y especies anaerobias.El desarrollo de potenciadores: los ejemplos ms notables son los inhibidores de -lactamasas; sin embargo, este campo sigue en desarrollo buscando inhibidores de los genes vanH, vanA y vanX, que permitirn recuperar la actividad de vancomicina. Los inhibidores de factores de virulencia y patognesis: La adherencia a receptores celulares es vital para la infectividad. Por ejemplo, se han desarrollado oligosacridos con actividad especfica de inhibicin de adherencia de Helicobacter pylori. Tambin se han desarrollado inhibidores de los genes reguladores de exoproteinas estafilocccicas, antinucletidos antisentido: son oligonucletidos que se unen a segmentos crticos del ADN o ARN bacteriano, comportndose como molcula anti-sentido de la replicacin o metabolismo proteico, etc. Amenazas para el futuro: Varias compaas han anunciado el retiro o disminucin de la investigacin en antibacterianos (Aventis, Bristol Myers Squibb, Lilly, GlaxoSmithKline, Procter & Gamble; Roche y Wyeth). En el ao 2002, de 89 nuevos medicamentos aprobados por la FDA, no se aprob frmaco antibacteriano alguno. El otro dato inquietante es que de 400 nuevas molculas en desarrollo por los principales laboratorios internacionales, slo 5 son antibacterianos. Las razones de esto pueden ser mltiples, incluyendo el efecto de la rpida perdida de los derechos de patente, la actividad de las copias genricas y el hecho que la industria ha tornado su inters a productos para el uso crnico como son los problemas metablicos, cardiovasculares, reumatolgicos etc. El monto de la inversin para el desarrollo de un nuevo producto y el riesgo de que ste no sea exitoso es tan grande, que pocas empresas estn dispuestas a invertir en el rea de antibacterianos con el peligro cierto de que si el nivel de resistencia a antimicrobianos sigue incrementndose, estaremos en peligro de volver a las condiciones previas al desarrollo de antimicrobianos. La terapia antimicrobiana se ha desarrollado en un periodo breve en la historia de la humanidad. A pesar de esto, gracias al ingenio del hombre y el rpido avance de la ciencia y la tecnologa, se consigui en poco tiempo el desarrollo de un importante nmero de diversos grupos de antimicrobianos que cubren el espectro de la flora bacteriana patgena. Sin embargo, la lucha contra un grupo de organismos que nos precedieron en la evolucin por millones de aos no ha sido fcil, y estos organismos tienen la suficiente versatilidad evolutiva para responder con diversos mecanismos de resistencia que van haciendo ineficaz la accin del antibacteriano. El uso prudente y sin triunfalismos de los antimicrobianos, es esencial para la mantencin del poder teraputico de este importante grupo de frmacos.

Referencias Bibliogrficas
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Consideraciones previas a la prescripcin.

La mayor parte de las prescripciones de los antimicrobianos realizadas por nuestros mdicos se realizan de forma emprica, es decir partiendo de la experiencia y conocimientos previos sin conocer el germen que esta provocando el proceso infeccioso. Por eso, se debe hacer un anlisis previo a la aplicacin de la antibiticoterapia ya que hoy se conoce el gran papel causal que juega el sobreuso de los antimicrobianos en el fenmeno de resistencia. Entre los factores a considerar se encuentran: 1. Procedencia del paciente: comunidad o intrahospitalario. 2. Localizacin de la sepsis: sistema nervioso central, aparato respiratorio, renal, seo, u otro. 3. Tipo de sepsis: por absceso, cuerpo extrao (catter, sonda, prtesis), obstruccin fsica (litiasis renal, biliar). 4. Germen posible: gram positivo, gram negativo, aerbico, anaerbico. Aislamiento, identificacin y determinacin de sensibilidad antimicrobiana: tincin de gram, cultivos pruebas serolgicas, contrainmunoelectroforesis, ensayo enzimtico inmunoabsorbente (ELISA), radioinmunoensayo (RIA), reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), entre otros. 5. Seleccin del antimicrobiano. 6. Va de administracin. 7. Dosis e intervalos de administracin. 8. Duracin del tratamiento antimicrobiano. 9. Efectos adversos. 10. Costo del medicamento. 1. Procedencia del paciente: Es un elemento orientador con relacin a la sospecha del posible germen causal, ya que, se conoce que los grmenes ms frecuentes en las infecciones comunitarias son los cocos gram positivos (Streptococcus pyogenes), Micoplasmas y virus; mientras que en las sepsis intrahospitalarias, la incidencia de los gram negativos (E. coli, Proteus, Klebsiella y Pseudomonas), Staphylococcus aureus y enterococos es predominante. 2. Localizacin de la sepsis: Los grmenes que con mayor frecuencia producen sepsis en determinadas localidades suelen estar bien conocidos, cuestin que ayuda en la inferencia etiolgica inicial e incluso en la orientacin de las investigaciones necesarias para su bsqueda. A modo de ejemplo, en las sepsis valvulares los grmenes ms comunes suelen ser S. aureus, S. viridans, S. faecalis, S. bovis. En la sepsis que afecta el sistema nervioso central suelen estar involucrados N. meningitidis, H. influenzae, y S. pneumoniae. En las infecciones respiratorias altas es comn encontrar S. pneumoniae, H. influenzae, M. catharralis, en tanto que en las infecciones seas S. aureus y S. epidermidis son los de mayor frecuencia. 3. Tipo de sepsis: Especficamente en las lesiones abscesificadas, la importancia de su conocimiento radica, primero, en que estas lesiones, con muy raras excepciones (absceso pulmonar), requieren que la conducta indicada sea el drenaje quirrgico del proceso. Respecto al manejo de la antibioticoterapia, es importante tener en cuenta la etiologa es generalmente polimicrobiana, teniendo que aplicarse una teraputica que incluya en su espectro a grmenes gram positivos y negativos, y de forma imprescindible, a los grmenes anaerobios, que casi siempre estn presentes. Otro tipo de sepsis a analizar, es la sepsis por cuerpo extrao (prtesis, catter, sondas, etc.). La conducta aqu es algo similar a la anterior, hay que eliminar el cuerpo extrao, pues es

muy difcil eliminar la sepsis solo con la antibioticoterapia, debido a que los grmenes se adhieren al cuerpo extrao; incluso producen una sustancia, tipo glicocalix (biofilm), que los recubre, evitando el contacto con los leucocitos y, de mayor importancia, con los antibiticos. Las bacterias en estas condiciones, pueden adquirir un estado de latencia y crecimiento enlentecido. En el anlisis de la sepsis por obstruccin, tambin la conducta inicial es eliminar el obstculo, que dificulta de forma importante la accin y difusin del antibitico en el rgano afectado. 4. Determinacin del posible germen: La piedra angular del tratamiento antiinfeccioso consiste en la identificacin del germen causante de la sepsis observada y la determinacin de su susceptibilidad antimicrobiana. Es necesario apoyarse estrechamente con el estudio microbiolgico que, junto a los elementos de anlisis previo, permitan seleccionar la manera ms efectiva de lograr la identificacin del agente patgeno. Usualmente se realiza esta labor a travs de cultivos bacterianos del medio en el cual se espera encontrar el germen causante de la sepsis; ejemplos de cultivos son los hemocultivos en la endocarditis bacteriana, los cultivos de esputo en la neumopata inflamatoria, los urocultivos en la infeccin renal. Otra prueba til es la determinacin serolgica, para la leptospirosis, el monoensayo en la mononucleosis infecciosa y la serologa en la sfilis. Un mtodo sencillo, barato y rpido es la tincin de gram, que a pesar de su creacin hace ms de un siglo por Sir Cristiam Gram en 1910, se mantiene vigente en nuestros das. Mediante esta tcnica, se puede obtener informacin orientadora del tipo de germen al que nos estamos enfrentando, es decir, si es gram positivo o negativo. Representa, adems, un elemento de juicio importante para valorar ms tarde la veracidad de los cultivos, ya que en muchas ocasiones las muestras sufren contaminaciones incluso con la microbiota normal. Tambin, se pueden utilizar pruebas de desarrollo ms reciente como los mtodos de ELISA, RIA y PCR. Despus de aislado e identificado el germen, la aplicacin de diferentes pruebas de susceptibilidad antimicrobiana, como el ensayo de difusin en disco o mtodo de BauerKirby, permitirn seleccionar y aplicar la antibioticoterapia ms efectiva. La sensibilidad in vitro no siempre se corresponde con la sensibilidad in vivo. Un ejemplo clsico es el observado con el enteroco, el cual in vitro es sensible a las cefalosporina, pero pierde dicha sensibilidad in vivo. Por tal razn la utilidad del antibiograma ms bien radica en la definicin de cul es el antibitico que no debemos usar, pues se pone en evidencia su resistencia. La seleccin del antimicrobiano a utilizar debe llevar un anlisis ms amplio. 5. Seleccin del antimicrobiano: a. Factores farmacodinmicos. (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin del frmaco). Se debe elegir una droga que tenga toxicidad selectiva para el microorganismo infectante y posea el menor potencial para provocar toxicidad o reacciones alrgicas en el paciente. Se debe lograr actividad inhibitoria o bactericida en el sitio de la infeccin. La concentracin mnima de la droga en el lugar infectado debe ser al menos igual a la CIM para el microorganismo patgeno, aunque es aconsejable obtener mltiplos de esta concentracin (4 a 8 veces). Se debe mantener sta concentracin suprainhibitoria o bactericida mientras dure el tratamiento. A diferencia de los otros medicamentos, la accin de los antimicrobianos depende de la relacin entre la concentracin plasmtica alcanzada y la CIM que presenta el microorganismo al frmaco que se est evaluando. Normalmente despus de la administracin de un antimicrobiano se observa una fase en que aumenta la concentracin de mismo, corresponde a la infusin, para luego llegar a la concentracin peak. Luego esta concentracin tiene una fase de disminucin acelerada (fase a), en correspondencia con la distribucin del frmaco en los tejidos y luego, una fase de disminucin lenta (fase b) que corresponde a su eliminacin del organismo.

Farmacodinamia: La concentracin de un antimicrobiano en los tejidos y fluidos corporales va a determinar su efecto farmacolgico o toxicolgico. Por otro lado, la concentracin del antimicrobiano en el sitio de infeccin va determinar su efecto teraputico. Estos dos aspectos, relacionados con la concentracin de los antimicrobianos en los tejidos y sus efectos, son los evaluados por la farmacodinamia. En farmacodinamia se evala la eficacia teraputica en base a la relacin entre la concentracin plasmtica del antibitico y la CIM del microoganismo a ese antimicrobiano. Desde el punto de vista del compartimiento central se describen dos modelos de accin de los antimicrobianos, aquellos que son concentracin dependiente (su accin se relaciona a la concentracin plasmtica) y aquellos que son tiempo dependiente (su accin se relaciona al tiempo en que ellos estn presentes en concentraciones superiores a la CIM). Entre los primeros destacan dos modelos ntimamente relacionados: a) aquellos cuya efectividad depende de la relacin entre la concentracin mxima alcanzada por el antibitico y la CIM del microorganismo que se est tratando (Cmx/CIM) y b) aquellos cuya efectividad depende del rea bajo la curva (AUC) sobre la CIM del microorganismo que se est tratando. Ambos modelos, Cmx/CIM y AUC/CIM, son estrechamente relacionados. Un modelo distinto est dado por aquellos antimicrobianos en los cuales su actividad depende del tiempo durante el cual su concentracin supera a la CIM (T > CIM) y no depende de la concentracin mxima alcanzada. Estos distintos modelos pueden ser determinantes en el modo de administracin de los antimicrobianos, as como la monitorizacin de la terapia

Modelo farmacodinmico de distintos antimicrobianos

Tiempo sobre la CIM (t>CIM). B-lactmicos,macrlidos,clindamicina Concentracin pick sobre la CIM (Cmax/CIM). Aminoglucsidos,quinolonas,metronidazol rea bajo la curva sobre la CIM (AUC/CIM) Aminoglucsidos, quinolonas, azitromicina, tetraciclina, vancomicina.

Antimicrobianos dependientes del tiempo sobre la CIM (T > CIM): La eficacia de estos antimicrobianos se relaciona mejor con el tiempo en que la concentracin plasmtica del frmaco es superior a la CIM. Los estudios han mostrado que para estos antimicrobianos, una vez que se logran concentraciones sobre la CIM se obtiene capacidad de eliminacin de los microorganismos, y que sta aumenta discretamente hasta un lmite por sobre el cual no se obtiene mayor respuesta a pesar de aumentar la concentracin del mismo. Sin embargo, otras clases de antimicrobianos aumentan progresivamente la capacidad de eliminar microorganismos a medida de que se aumentan las concentraciones del frmaco. Hay evidencias de que la actividad antibacteriana depende del tiempo sobre la CIM; se alcanza un efecto bacteriosttico si el T > CIM es de 30 a 40% del intervalo entre dos dosis, y un efecto bactericida si el T > CIM es de 60 a 70% del intervalo entre dos dosis. Antimicrobianos dependientes de la concentracin (Cmx/CIM): Son frmacos cuya actividad depende de la concentracin plasmtica pick del antimicrobiano sobre la CIM (Cmx/CIM). Como al aumentar la concentracin pick, tambin aumenta el rea bajo la curva, la relacin rea bajo la curva sobre la CIM (AUC/CIM) est ntimamente relacionada con el primero. Estas dos variables son los mejores predictores de resultado clnico para aquellos antimicrobianos que se comportan segn este modelo. Adems estos antimicrobianos tienen importante efecto post-antibitico. Aquellos cuya efectividad depende de la concentracin alcanzada y se comportan como el modelo Cmx/CIM o AUC/CIM.Para los aminoglucsidos hay mayor evidencia cientfica de este comportamiento, en ellos se ha demostrado que la concentracin pick es un buen predictor de eficacia y de disminucin de resistencia antimicrobiana. Antimicrobianos dependientes de la concentracin AUC/CIM: Esta relacin mide la exposicin total de la bacteria frente a un antimicrobiano. Corresponde a una combinacin de la concentracin pick del antimicrobiano con el tiempo de exposicin a niveles sobre la CIM. Esta relacin es dependiente de la Cmx del antimicrobiano y es importante en frmacos con vida media (t1/2) larga. Efecto post-antibitico: Consiste en el retardo de los microorganismos en recuperarse y re-entrar en fase logartmica de crecimiento despus del uso de un antimicrobiano. Es principalmente un efecto in vitro pero tambin se observa in vivo. El efecto post-antibitico (EPA) es microorganismo y antimicrobiano dependiente. Aquellos frmacos que actan por concentracin pick tienen mayor efecto post antibitico; por ejemplo, los aminoglucsidos y ciprofloxacina tienen un EPA en bacilos Gram (-)s de 2 a 6 horas. Los b-lactmicos no tienen EPA en bacilos Gram (-) s y slo de 2 horas en Gram (+) s. Tericamente se podra modificar la dosificacin de los antimicrobianos para aprovechar el EPA. En aquellos frmacos con EPA largo se podra aumentar el intervalo de la dosis. Para los antimicrobianos sin EPA sera ms conveniente usar infusin continua en su administracin. Entre los factores farmacocinticos debemos analizar diversas variables que pueden modificar las concentraciones de los agentes en el interior del organismo. La penetracin del antibitico a los tejidos depende de la unin a las protenas plasmticas, por lo que los antibiticos que se fijan mucho a stas (ms del 85%) penetran peor en el espacio intersticial y alcanzan concentraciones ms bajas en los tejidos, lo que se debe a una penetracin ms difcil a travs de las capas lipdicas de las clulas. El efecto bactericida se relaciona con la cantidad "libre" del antibitico. La penetracin de los antibiticos en los cogulos de fibrina depende tambin de la concentracin de la droga libre o no unida a las protenas plasmticas. Los antibiticos liposolubles penetran con mayor facilidad a travs de las membranas por difusin, alcanzando la mayora de los tejidos; sin embargo, los hidrosolubles que son polares a pH fisiolgico, atraviesan la membrana externa de las clulas microbianas a travs de poros o canales acuosos constituidos por protenas especficas (porinas) y alcanzan con dificultad algunos sitios, como el sistema nervioso central. La tensin baja de oxgeno (abscesos,

orina, pleura, etc.) reduce la eficacia de algunas drogas como los aminoglucsidos, que necesitan del oxgeno para su transporte dentro de las clulas bacterianas. Adems, en los medios anaerobios los agentes bacteriostticos son menos eficaces, ya que estn inhibidos los mecanismos fagocticos celulares. La mayor parte de las infecciones radican en los tejidos a nivel del lquido extracelular. La concentracin hstica de un antibitico que no penetra en las clulas (betalactmicos o aminoglucsidos) puede ser aparentemente baja con relacin a los gramos de tejido, pues el lquido intersticial es solamente el 20% del peso; pero, en realidad, la concentracin til o intersticial es muy superior a la estimada. Por el contrario, los antibiticos lipoflicos que penetran bien en las clulas o quedan asociados a las membranas, pueden dar una apariencia falsa de alta concentracin tisular, aunque es realmente baja en el intersticio. La concentracin urinaria de algunos antibiticos puede ser mucho mayor que la plasmtica, lo que permite que microorganismos resistentes respondan a la teraputica. La orina y la bilis contienen generalmente concentraciones ms elevadas de antibiticos que el suero, ya que son las vas fundamentales de excrecin. Algunos antibiticos, como las tetraciclinas y la clindamicina, se unen con mayor avidez al tejido seo y se utilizan con xito en el tratamiento de la osteomielitis. La clindamicina, el metronidazol y el cloramfenicol pueden alcanzar concentraciones inhibitorias en los abscesos; no as los betalactmicos, que penetran con dificultad en la cavidad del absceso, y los aminoglucsidos, que no son activos. Si la infeccin es a nivel del sistema nervioso central, es importante recordar que antimicrobianos como los aminoglucsidos no atraviesan la barrera hematoenceflica; las penicilinas alcanzan buenas concentraciones con meninges inflamadas, y otros, como el metronidazol, sulfas, y cloramfenicol, penetran bien, aun con meninges normales. Deben tenerse en cuenta las vas de excrecin de los antimicrobianos en caso de sepsis biliar o renal. Factores dependientes del husped 1. Antecedentes de alergia: Los pacientes con reaccin alrgica grave a un antimicrobiano no deben recibirlo nuevamente. Cualquier frmaco puede causar reacciones alrgicas, pero son ms frecuentes con las penicilinas, sobre todo en pacientes con antecedentes de atopia. 2. Edad: En los recin nacidos hay poco desarrollo de los mecanismos de excrecin renal y biotransformacin heptica, por lo que se deben usar dosis ajustadas. Las tetraciclinas se unen vidamente a los dientes y huesos en desarrollo, lo que puede traer decoloracin e hipoplasia del esmalte dental y alteraciones seas en los nios. Las sulfonamidas compiten con la bilirrubina por los sitios de unin a la albmina, desplazndola, lo que puede causar ictericia nuclear en los recin nacidos. 3. La tasa de filtracin glomerular y por tanto la excrecin renal, disminuye en la edad avanzada; por ello, es necesario ajustar en estos enfermos las dosis de los antimicrobianos con eliminacin renal. 4. Embarazo y lactancia: La mayora de los antimicrobianos atraviesan la barrera placentaria y su uso debe restringirse a indicaciones absolutas; adems, muchas drogas aparecen en la leche materna y pueden causar efectos txicos en el feto.

5. Alteracin de la funcin renal: La va de eliminacin principal de casi todos los

antimicrobianos es la renal, que puede ser predominantemente glomerular o tubular. La tasa de excrecin glomerular puede estar severamente disminuida en la insuficiencia renal, por lo que es necesario variar la dosificacin del frmaco, ya que su acmulo en suero o tejidos puede tener efectos txicos. En los pacientes con disfuncin renal se ha descrito hepatotoxicidad y empeoramiento de la uremia con el

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uso de tetraciclinas, alteracin de la funcin plaquetaria con el uso de carbenicilina, y neuropata perifrica por nitrofurantona. Adems existe disminucin de la eficacia del frmaco en las infecciones urinarias. En los pacientes con alteracin severa de la funcin renal se deben utilizar, preferentemente, antimicrobianos cuya principal va de excrecin sea extrarrenal, o en caso de utilizar drogas con eliminacin renal, realizar ajuste de la dosis segn el filtrado glomerular. Alteracin de la funcin heptica: El uso de frmacos con metabolismo heptico (eritromicina, cloramfenicol, clindamicina, tetraciclinas) debe realizarse con precaucin en los pacientes con insuficiencia heptica. La rifampicina y la isoniacida prolongan el tiempo de vida media en los pacientes con cirrosis heptica. El hgado del recin nacido est subdesarrollado, con niveles insuficientes de glucuroniltransferasa, por lo que el cloramfenicol no se conjuga adecuadamente con glucurnido, alcanza niveles txicos y produce el sndrome del beb gris. Mecanismos de defensa del husped: Cuando las defensas corporales son normales, puede ser suficiente el uso de bacteriostticos que retardan la sntesis de protenas o impiden la divisin celular microbiana; pero cuando dichas defensas estn alteradas es necesaria la destruccin o lisis bacteriana completa, lo que se logra con el uso de bactericidas. En enfermos con infecciones graves que presentan gran proliferacin microbiana, gran virulencia o produccin de sustancias txicas, se deben usar bactericidas. Trastornos del sistema nervioso central: Los pacientes con afecciones del sistema nervioso central, con predisposicin a tener convulsiones, pueden desarrollar stas cuando reciben altas dosis de penicilina G, sobre todo si coexiste insuficiencia renal. Los pacientes con miastenia gravis u otra enfermedad neuromuscular que produzca debilidad, pueden tener susceptibilidad particular al efecto bloqueador neuromuscular de los aminoglucsidos y polimixinas. La penetracin de la mayora de los antimicrobianos es relativamente buena en pleuras, pericardio, cavidad peritoneal o compartimento sinovial, por lo que la curacin de estos sitios se puede lograr con antimicrobianos sistmicos. Sin embargo, hay porciones del organismo, como las vegetaciones de la endocarditis infecciosa, las reas hsticas desvitalizadas, los huesos y el humor vtreo ocular, que son de difcil acceso a los frmacos, lo que impide alcanzar concentraciones suficientes de la droga para inhibir los microorganismos. El sistema nervioso central y el lquido cefalorraqudeo revisten caractersticas particulares, ya que los antimicrobianos a utilizar deben atravesar la barrera hematoenceflica.

Atraviesan la Barrera HE sana

Atraviesan la Barrera HE enferma (alcanzando niveles teraputicos adecuados) Rifabutina,cloramfenicol,metronidazol,sulfas Penicilinas, cefalosporinas tercera y Isoniazida,enoxacino,perfloxacino,fluconazol cuarta generacin, ciprofloxacina, Piracinamida,fluocitocina. ofloxacino, rifampicina, glicopptidos, carbapnemicos, monobatmicos c. factores locales de la infeccin. 1. El pus se une a los aminoglucsidos, las polimixinas y la vancomicina, reduciendo su actividad antimicrobiana. Los grandes acmulos de hemoglobina en los hematomas infectados ligan a las penicilinas y las tetraciclinas, disminuyendo su efectividad. El pH bajo de las cavidades de abscesos, el espacio pleural, el LCR y la orina, producen

prdida de actividad antimicrobiana de aminoglucsidos, macrlidos y tetraciclinas, que son ms activos a pH alcalino. Las condiciones anaerobias de los abscesos disminuyen la actividad de los aminoglucsidos. 2. La menor irrigacin de las reas infectadas con formacin de abscesos dificulta la penetracin de los antimicrobianos, y la presencia de cuerpos extraos (vlvulas cardacas o articulaciones protsicas, catteres y anastomosis vasculares) dificultan la efectividad del tratamiento antimicrobiano. 3. Las infecciones intracelulares por microorganismos como: Salmonella, Brucella, Toxoplasma, Micobacterias y a veces estafilococos aureus, pueden ser resistentes a muchas drogas que penetran escasamente a las clulas. La rifampicina es muy liposoluble, penetra bien a las clulas y puede destruir muchos microorganismos intraleucocitarios. 6. Va de administracin: La correcta seleccin de la va de administracin a utilizar se basa fundamentalmente en la severidad de la sepsis y en factores farmacocinticos como son la fraccin de absorcin intestinal del medicamento, el estado circulatorio del paciente e incluso la dosis de antibitico necesaria para alcanzar la CBM. Todos los autores coinciden en que el tratamiento de pacientes gravemente enfermos debe ser parenteral, debido a la necesidad de obtener lo ms pronto posible la CBM. De aqu que todos los antibiticos tengan tabulado su dosis de "ataque. Existen grupos de antibiticos que alcanzan concentraciones plasmticas semejantes por va parenteral y oral, como el cloramfenicol, el metronidazol y las quinolonas por lo que son frmacos adecuados para el cambio de va parenteral a oral, con el consecuente beneficio del paciente. Otros que por ser su administracin extremadamente dolorosa, o por su deficiente absorcin por va intramuscular (macrlidos y cloranfenicol, respectivamente) no se recomienda su se debe estudiar una va alternativa. En general, las consideraciones farmacocinticas y las propias de la va, son determinantes de la va de aplicacin ms efectiva. 7. Dosis e intervalos de administracin: Si bien depende de la farmacocintica de cada frmaco, en la prctica sigue siendo bastante emprica. Sin embargo, la dosificacin y su intervalo se determinan considerando los parmetros farmacocinticos clsicos, evolucin temporal de los niveles plasmticos, vida media de eliminacin, volumen de distribucin, depuracin heptica y renal, porcentaje de unin a protenas plasmticas y biodisponibilidad del frmaco por la va de administracin escogida. Cada antimicrobiano que sale al mercado posee sus parmetros farmacocinticos tabulados, lo que permite estandarizar la dosis e intervalos de administracin de los frmacos antimicrobianos. 8. Duracin del tratamiento antimicrobiano: Suele haber falta de consenso entre los expertos porque est sujeta a mltiples factores, por lo que las sugerencias acerca del tema son empricas. No obstante, en determinadas infecciones la duracin del tratamiento est bien establecida, como en la endocarditis bacteriana, absceso cerebral y osteomielitis, con una duracin de la antibioticoterapia de 4 a 6 semanas. Los tratamientos prolongados se justifican debido a la latencia y crecimiento lento de los grmenes causales, como en la tuberculosis, con una farmacoterapia de 30 semanas. En otros tipos de sepsis es difcil definir la duracin del tratamiento, ya que en este proceso intervienen factores dismiles, propios cada paciente, como el estado del sistema inmunolgico, inoculacin, severidad de la sepsis, tipo de germen infectante, etc. Por tanto, es la evolucin clnica la que definir la duracin de la antibioticoterapia. 9. Efectos adversos: Como ocurre con cada frmaco, las monografas de los antimicrobianos nos muestran los efectos adversos asociados a su uso. Se deben

conocer por lo menos los fundamentales, porque muchos de ellos pueden detectarse tempranamente, evitando la manifestacin de dichos efectos. 10. Costo del medicamento: No debe influir en la seleccin del antimicrobiano necesario, pero si en evitar una mala seleccin. Este es un tema de actualidad internacional, ya que el encarecimiento de la atencin mdica, plantea cambios en el enfoque del tratamiento con antibiticos, priorizando la antibioticoterapia ambulatoria del paciente cada vez que sea posible. En general el tratamiento con potentes y, a veces, modernos antibiticos, como: cefalosporinas de tercera generacin, quinolonas, aminoglucsidos, ureidopenicilinas, carbapenmicos entre otros, es altamente costoso y debe ser utilizado en pacientes gravemente enfermos. Los antimicrobianos de desarrollo reciente no siempre son los ms efectivos.

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Combinacin de los antimicrobianos.

Una prctica muy comn en la mayora de las especialidades mdicas es el uso combinado de los agentes antimicrobianos utilizando diversas justificaciones cientficas. No obstante todo parece indicar que en la prctica diaria y a nivel de todo el mundo, se estn empleando estas combinaciones mucho ms de lo justificado, obviando las desventajas potenciales de su uso y por tanto estamos asistiendo tambin a las consecuencias de tal abuso, ya que no solo pudieran aparecer interacciones farmacolgicas que den al traste con la eficacia del tratamiento, sino que tambin aumenta el grado de toxicidad, aparecen cada da nuevas resistencias al tratamiento, y una consecuente elevacin de los costos, por lo que pretendemos abordar en este tpico los principales aspectos terico prcticos de las combinaciones, as como sus potenciales peligros. INDICACIONES Y VENTAJAS DE LAS COMBINACIONES ANTIBITICAS 1. Sepsis grave cuando se desconoce el agente causal. Tan pronto se obtengan los resultados de los estudios microbiolgicos deben seleccionarse drogas con la mayor actividad selectiva y los menores efectos adversos, de esta forma se logra proporcionar un amplio espectro de cobertura. Esta constituye la razn ms frecuente de su uso. Habitualmente cuando nos enfrentamos a un paciente con una enfermedad infecciosa que ponga en peligro su vida optamos por combinar estos medicamentos. Por supuesto debemos tener muy en cuenta el o los posibles patgenos causales. Si tenemos en cuenta la situacin clnica y los microorganismos que habitualmente producen esa infeccin, en ese sitio, si dominamos el espectro de los antimicrobianos y su farmacocintica entonces sera raro asociar ms de dos antibiticos en esta terapia emprica. O sea que la principal dificultad estara en la falta de dominio por parte del mdico de los grmenes probables, e intentar buscar un espectro antimicrobiano total. Incluso debemos tener presente que si hemos identificado el germen causal, el rgimen antibitico debe ajustarse de ser posible al frmaco nico que garantice seguridad, eficacia y menor costo. 2. Infecciones polimicrobianas. Algunas infecciones son causadas por dos o ms microorganismos, como las infecciones intrabdominales, hepticas, abscesos cerebrales y algunas infecciones genitourinarias. Una combinacin racional comprende el uso de un aminoglucsido activo frente a Enterobacteriaceae ms metronidazol o clindamicina, activos contra microorganismos anaerobios incluyendo B. fragilis. Estas combinaciones pueden ser sustituidas con xitos por algunos de los ms modernos betalactmicos unidos a inhibidores de las betalactamasas, (cefotetan, ceftizoxime, ticarcilina- cido clavulnico, imipenem-cilastatina). Resulta frecuente brindar asistencia a pacientes con infecciones en las que se sabe o se sospecha la presencia de mltiples microorganismos, como por ejemplo, las peritonitis, o abscesos intraabdominales pues contienen bacterias procedentes de la flora intestinal como estafilococos, bacilos aerobios gram negativos, y anaerobios. Por tanto la existencia de estos y otros muchos casos nos obliga a combinar, pues la mayora de los antibiticos cubren el espectro de todas las especies involucradas. Debemos adems tener en cuenta el papel que pudieran jugar cada uno de los grmenes en la patogenia de la infeccin.

3. Sinergismo: Es el efecto, producto de una combinacin, de inhibir o matar mayor cantidad de microorganismos que la sumatoria de sus efectos por separado, cuando se sospecha o conoce el germen de alta resistencia. In vitro la monoterapia con penicilina resulta bacteriosttica frente a E. faecalis, mientras que una combinacin de penicilina ms gentamicina resulta bactericida. Existen frecuentes recadas en el tratamiento de la endocarditis por pneumococcus cuando se emplea penicilina solamente, la teraputica resulta generalmente exitosa cuando se adiciona gentamicina. Se recomiendan combinaciones de antibiticos sinrgicos para la teraputica frente a Pseudomonas aeruginosa, resultando muy eficaz la asociacin de una penicilina antipseudomnica ms un aminoglucsido. La inhibicin secuencial de una va metablica nica: La va metablica para la sntesis del DNA bacteriano es fundamental para que estos microorganismos se mantengan con vida. El ejemplo clsico de la inhibicin secuencial de esta va es el uso de la combinacin Sulfametoxazol ms Trimetoprim (CoTrimoxazol o Sulfaprim), pues el segundo inhibe la reductasa de dehidrofolato y el primero, como todas las Sulfonamidas, compite con el cido Paraaminobenzoico (PABA) y previene la formacin de 7-8 dihidropterotato (DHPA). Est comprobado que varias cepas de H. Influenzae, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Serratia, y E. Coli se inhiben de forma sinrgica con esta combinacin y muchas son resistentes a uno u otro frmaco cuando se prueban individualmente. La combinacin fija de trimethoprim ms sulfametoxazol es muy efectiva en el tratamiento de las infecciones urinarias recurrentes, neumona por Pneumocystis carinii, fiebre tifoidea, shigelosis y ciertas infecciones por Haemophilus influenzae ampicilln resistente. En la meningitis por Cryptococcus la combinacin de flucytosina ms anfotericin B por 6 semanas resulta tan efectiva como altas dosis de anfotericina por 10 semanas con menor toxicidad renal. Se logra aumento del efecto antimicrobiano pues resulta racional intentar matar o inhibir con mayor eficacia un mayor nmero de grmenes. Otros ejemplos de sinergismo clsico son: La combinacin de un medicamento activo en la pared celular ms un Aminoglucsido ha demostrado efecto sinrgico pues varios experimentos demuestran que bacterias como la E.Coli aumentan su capacidad de captacin de los Aminoglucsidos para inhibir la sntesis de protenas a nivel ribosomal y por tanto su poder bactericida, con la asociacin de betalactmicos que inhibe la sntesis de la pared bacteriana. La combinacin de betalactmicos e inhibidores de las betalactamasas elimina la posibilidad de que las bacterias productoras de las enzimas betalactamasas destruyan este anillo y por tanto inactiven al betalactmico. Al usar un segundo compuesto que acta como inhibidor de esta familia de enzimas, se puede hacer sensible a un microorganismo normalmente resistente al primero. Por ejemplo: el cido clavulnico es un inhibidor de betalactamasas que en la prctica clnica se ha asociado a un betalctmicos como la Amoxicilina tomando el nombre de Augmentn o a la Ticarcilina (Timentn). Ambas frmulas se han usado eficazmente para tratar infecciones por grmenes resistentes a la amoxicilina o a la ticarcilina, sin embargo no debemos esperar que ambos frmacos sean eficaces contra bacterias que fueron resistentes a la Amoxicilina o a la Ticarcilina por un mecanismo diferente a la produccin de betalactamasas. 4. Prevencin de la emergencia de microorganismos resistentes. La justificacin clsica de este aspecto lo ha constituido el tratamiento de la Tuberculosis. Est demostrado que el empleo de uno solo de cualquiera de los frmacos habitualmente usados en le tratamiento de esta enfermedad produce la aparicin rpida de cepas resistentes de Mycobacterium Tuberculosis.

5. Para reducir dosis y toxicidad. Ej: Imipenem (Thienamicina y Cilastatina). Al inicio de su estudio se descubri que el Imipenem era destruido por una enzima renal, la dihidropeptidasa-I, lo que dificultaba alcanzar concentraciones urinarias efectivas, y adems causaba acumulo txico en las clulas tubulares renales. Al asociarle la cilastatina, que es un inhibidor de esta enzima renal se demostr disminucin de la toxicidad renal y se lograron concentraciones urinarias tiles Otro ejemplo de los ms conocidos en la prctica clnica de este efecto lo constituye la asociacin de Anfotericn B ms 5-fluorocitocina en el tratamiento de la meningoencefalitis por criptococus neoformans (mencionado anteriormente como ejemplo de sinergismo). Este estudio logr demostrar la significativa reduccin de la nefrotoxicidad causada por el Anfotericn B al reducir la dosis estndar o habitual, gracias a su asociacin con la 5-fluorocitocina. Por desgracia, esta disminucin de la nefrotoxicidad, se acompa de un aumento en la toxicidad hematolgica a causa de la 5-fluorocitocina. 6. Pacientes inmunodeprimidos. DESVENTAJAS DE LAS COMBINACIONES ANTIBITICAS 1. Aparicin de Antagonismos: Esto no es ms que el efecto logrado despus de una interaccin entre dos antibiticos combinados donde se logra que la actividad antimicrobiana es menor, que la lograda por el efecto de cada uno de ellos por separado. El tipo clsico de antagonismo se describe al combinar un antibitico bactericida, como un betalactmico, con un bacteriosttico como una Tetraciclina. El bactericida necesita de la proliferacin o divisin activa de los grmenes para poder interferir con la sntesis de su pared y as poder matar a la bacteria. Si administramos conjuntamente un medicamento bacteriosttico, el crecimiento de los microorganismos ser inhibido y por tanto, bloquea de este modo la capacidad letal de un medicamento activo en la pared celular. Sin embargo en el caso de la combinacin de Cloranfenicol con Penicilina O ampicilina para el tratamiento de la meningitis por Haemophilus influenzae o Streptococcus Pneumoniae, no se ha podido demostrar que su combinacin tenga peores resultado que su uso individual. Una posible explicacin radica en que el Cloranfenicol ante estos dos grmenes tiene efecto bactericida y por tanto no interfiere con la Penicilina. Muy diferente situacin se crea ante la presencia de infecciones por Klebsiella y otros enterobacilos gram negativos sobre los cuales el Cloranfenicol ejerce un efecto bacteriosttico. Por lo menos in vitro este antibitico antagoniza los efectos de betalactmicos como cefotaxima, moxalatam, cefoperazona y otras cefalosporinas de tercera generacin. Otro tipo de antagonismo es producido porque existen antibiticos que son potentes inductores de la sntesis de betalactamasas como la cefoxitina y el imipnem frente a cepas de Pseudomona Aeruginosa, Serratia Marcescens, especies de Enterobacter y Citrobacter. En el caso de la Pseudomona Aeruginosa, suele ser sensible a la Piperacilina y no a la Cefoxitina. Si se combinan estos antibiticos el primero tampoco sera efectivo al ser hidrolizado por las enzimas mencionadas, apareciendo un antagonismo. 2. Aparicin de colonizacin por organismos resistentes y Superinfeccin: La terapia de combinacin provoca una inhibicin de la flora normal y por tanto facilita y contribuye a la colonizacin y a veces a la superinfeccin por grmenes multiresistentes, como bacilos gram negativos, hongos, etc; que resultan ms difciles de tratar que la infeccin inicial que provoc la combinacin. Esta es una de las razones por la que insistimos tanto en que la terapia antimicrobiana debe ser de un espectro tan reducido como sea posible.

3. Aumento de la toxicidad y de las interacciones farmacolgicas adversas: Es un riesgo potencial combinar por, ejemplo, Vancomicina ms Gentamicina pues sin dudas aumenta la incidencia de nefrotoxicidad en comparacin con el uso de Gentamicina sola. Por otra parte pudieran aparecer interacciones en la farmacocinesia de alguno de los frmacos combinados sobretodo en los casos con alteracin de las principales rutas metablicas, (insuficiencia Renal y/o Heptica). 4. Aumento del Costo: teniendo en cuenta el costo individual de los antibiticos escogidos, la terapia de combinacin pudiera tener mayor costo que la simple, pues son dos o ms los frmacos que se emplean, a lo que pudiramos sumarle un costo adicional por vigilancia de toxicidad que requiere de evaluacin frecuente, por complementarios, de las funciones de rganos, as como la dosificacin plasmtica de antibiticos, sin contar el costo adicional que tambin pudieran generar las toxicidades producidas por ello.

Referencias Bibliogrficas
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Descripcin general de las principales familias de antimicrobianos

Penicilinas. Clasificacin
Penicilinas naturales Penicilinas de amplio espectro Ampilicilina Amoxicilina Bacampenicilina Pivampenicilina Talampenicilina Lenampenicilina Mecillinam (amdinocilina) Ciclacillin Penicilinas resistentes a la penicilinasas o antiestafilocccicas (ixozazolil penicilinas) Cloxacilina Oxacilina Meticilina Nafcilina Dicloxacillin Fluoroxacilina

Benzil penicilina (Penicilina G) sdica. Benzil penicilina (Penicilina G) potsica Benzil penicilina procanica Benzil penicilina benzatnica Benzil penicilina demizol Feniticilina Fenoximetilpenicilina

Penicilinas antipseudomnicas carboxipenicilina ureido penicilina

Penicilinas + inhibidores de betalactamasas amoxicilina + cido clavulnico. ampicilina + sulbactam. amoxicilina + sulbactam ticarcilina + cido clavulnico. piperacilina + tazobactam.

carbenicilina. carfecilina. carindacilina. ticarcilina.

azlocilina. mezlocilina. piperacilina.

Mecanismo de accin y actividad: Bloquean la actividad transpeptidasa de las protenas fijadoras de la penicilina (PBP). La sntesis del pptidoglucano disminuye y la bacteria muere, por efecto osmtico o dirigida por enzimas autolticas. Son bacterias de efecto lento. La eficacia est ms bien relacionada con el tiempo de actuacin que con la concentracin del antibitico en el medio. Se activa sola en fase de crecimiento bacteriano. Efecto bactericida mximo a concentraciones 4 veces superiores a la concentracin inhibitoria mnima (CIM): Efecto post antibitico de cerca de 2 horas frente a cocos gram positivos y menor o inexistente frente a bacilos gram negativos. Mecanismo de resistencia: La resistencia de los betalactmicos puede deberse a: a) Modificaciones de las PBP ( reemplazos por PBP nuevos). b) Inactivacin por betalactamasas excretadas en el medio extracelular (bacterias Gram. positivas) contenidas en el espacio periplsmicos (bacterias gram negativas). c) Disminucin de la permeabilidad por reduccin de las porinas de la pared bacteriana. d) Tolerancia. Caractersticas generales (farmacocintica, actividad)

La penicilina G tiene una pobre absorcin por el tubo digestivo, el PH tan bajo de las secreciones gstricas destruye rpidamente el antibitico y se absorbe menos del 50 % de la dosis que se administra por va oral como el PH es elevado en los extremos de la vida existe mayor absorcin de las penicilinas orales en los ancianos y nios. Se necesitan dosis muy elevadas de Penicilina G oral para su efecto. La penicilina V tiene mayor estabilidad en PH cido que las penicilinas G por lo que su absorcin oral es buena; con dosis habituales o sea normales se alcanza concentracin en plasma 3 a 4 veces superiores que con la penicilina G. Las penicilinas antiestafilococcicas ( dicloxacilina, cloxacilina, oxacilina) tienen una buena absorcin oral que oscila entre 40 y 80 %, la ampicilina es muy estable en ncleo cido y se absorbe bien, la amoxicilina tiene mayor absorcin y estabilidad que la ampicilina. Las penicilinas no se metabolizan en el hgado excepto las isoxazolilpenicilinas, se eliminan el 70 % por el rin en forma activa (60 % por secrecin tubular, 10% filtracin glomerular) 4 a 5 % por la bilis, 25% se inactiva en el hgado (cido penicilinoico).Las Penicilinas parenterales se utilizan en su totalidad (100%), se han producido preparados de accin larga como la procanica y benzatnica que su concentracin elevada se observa de 12 a 24 horas y de 2 a 3 semanas respectivamente. Las penicilinas requieren de ajustes en el fallo renal sobre todo cuando se pretenden utilizar ms de 7 das, las isoxazobelpenicilinas requieren regulacin en el fallo heptico al igual que las caboxi y ureido penicilinas porque tienen excrecin extrarrenal. Las penicilinas penetran todos los lquidos corporales y la barrera hematoenceflica y el humor acuoso lo penetran cuando existe inflamacin. Sus concentraciones intracelulares son muy bajas porque son poco liposolubles. Las concentraciones biliares son mucho mayores que las concentraciones sricas. Las Penicilinas atraviesan la barrera placentaria y se excretan en leche materna. Indicaciones de las penicilinas: Infecciones broncopulmonares, sepsis cardacas, sepsis del SNC, leptopirosis, difteria, gangrena gaseosa, actinomicosis, sepsis ginecolgica y puerperal. La penicilina G benzatnica es efectiva contra la faringitis por estreptococo betahemoltico y adems proporciona profilaxis adecuada contra reinfeccin por este germen, teraputica eficaz en la sfilis latente. Enfermedad por estafilococos (isoxazolilpenicilina). Aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina) infecciones urinarias comunes por bacterias coliformes gram negativas, infecciones mixtas de vas respiratorias (sinusitis, otitis, bronquitis), meningitis bacterianas por H. influenzae (ampicilina). Penicilinas antipesudomnicas: infecciones por pseudomonas, infecciones urinarias moderadas y severas por gram negativas, sepsis sistmicas graves por bacilos gram negativos, sepsis por Klebsiella, del tractus biliar sitio donde alcanza altas concentraciones, del enfermo quemado, del paciente neutropnico asociada a los aminoglucsidos, por anaerobios, del sistema nervioso central (SNC) por gram negativos. Penicilinas con inhibidores de betalactamas: Neumona nosocomial, infecciones intraabdominales mixtas, sepsis grave de tejidos blandos y piel, sepsis grave por gram negativos productores de betalactamasas. Penicilinas (feramidocilinas, temocilina): Infecciones severas por gram negativos, eleccin en infecciones contra enterobacterias productoras de betalactamasas, sepsis intraabdominales. Efectos adversos de las penicilinas: Reaccin de hipersensibilidad: Inmediata: < 72 horas en 0,01% de los pacientes, urticaria, hinchazn local, edema angioneurtico, broncoespasmo, hipotensin y muerte en 0,01% Tarda > 72 horas exantema, enfermedad del suero, sndrome de stevens-johnson, vasculitis, nefritis intersticial. Trastornos gastrointestinales: Dolor, nuseas, vmitos, diarreas inespecficas por C. difficili. Neurolgicas: Encefalopata, mioclona y convulsiones en enfermos con fallo renal y administrada a altas dosis. Hematolgicas: Disminucin de la agregacin plaquetaria, raras veces ditesis hemorrgica (carboxipenicilinas), trobopenia,

hemlisis, neutropenia, eosinofilia, prueba de combs positivo. Hepticas: Aumento de: ASAT, ALAT y fosfatasa alcalina. Otras: Colonizacin (intestinal y vaginal) por cndida reaccin de Jarish-Herxheimer, en el tratamiento de sepsis por espiroquetas. Interaccin de la penicilina con otros frmacos: Penicilinas + alupurinol (exantema). Penicilina + anticonceptivos orales (disminuye la absorcin de los anticonceptivos orales) + aspirina, indometacina, probenecid, sulfipirozona (Aumenta la concentracin de penicilina en sangre por bloqueo de la secrecin tubular de la penicilina) + tetraciclina (antagnicos) + aminoglucsidos (sinergismo) + aminoglucsidos (se inactivan mutuamente en una misma jeringuilla o frasco) Dosificacin y Vas de administracin. Nombre amdinocilina Presentacin Cp:200mg Va/adm oral Dosis nios 200-400mg c/6-8 horas Dosis adultos 200-400mg c/68 horas

amoxicilina

Susp: 100 mg/ml 250 mg/ml 125mg/ml oral,im.iv Cps: 100,250,500mg Bbos: (250,500mg,1 y 2g Susp: 250 mg/ml 125mg/ml Cps: 250,500mg Bbos: 250,500mg,1g Bbos: 500mg,1,5g Bbos: 1,2 y 5g Bbos: 1, y 10g Bbos: 1,2 y 4g Bbos: 1,y 5g

20 a 100 250mg a 1g c/8 mg/kg/ da h por vo. c/8h. 1 a 2 g c/ 4 - 6 h iv. 50100mg/kg/d 0.5-1g c/6h (vo) a (vo) 1-2g c/4-6h 200 (im,iv) mg/kg/da (im,iv) 300-400mg/kg/da en 4 dosis. 200-300 mg/kg/da en 4-6 dosis 400-600 mg/kg/da en 4-6 dosis 200-300 mg/kg/da en 4-6 dosis 250.000-500 1-4 m/u c/2-6 uds/kg/da horas (iv) c/4-6horas iv o im. 600.000 1.200. 000 uds c/12 a 24 horas (im)

ampicilina

oral,im.iv

azlocilina mezlocilina carbenicilina piperacilina ticarcilina

iv iv iv iv iv

Penicilina G

Bbos: 1,2,5,10 millones/unidades (m/u)(sdica) Bbos:1,10 m/u (potsica) Bbos:1m/u(procanica ) Bbos: 1.200.000 y 2.400 000 m/u(benztinica)

Iv,im **No se administran (iv) la (procanica, ni la benzatnica las cuales son de uso (im)

100-250.000 uds/kg/da c/12-24horas (im)

200.000-2.400. 200.000000 uds cada 2.400.000 28 das (im) o uds cada 28 esquema de la das (im) o sfilis. esquema de

Feneticilina Penicilina V (fenoximetilpenicili na)

Susp: 25mg/ml Comp:250mg Susp:125-250mg/ml Caps:250mg(600,000 uds)

oral

oral

la sfilis. 2550mg/kg/da c/8horas 2550mg/kg/da c/6-8 horas

0.5-1g c/6- 8 horas

cloxacilina

Susp: 25mg/ml Cps:250 y 500mg Bbos: 500mg y 1 g

oral iv

0.5-1g c/46horas (oral). 100mg/kg/d 1-3g c/4a 6horas oral u iv c/4- (iv)diluida en 6 horas. 100ml a pasar en 30-60mtos 7mg/kg c/6horas 30mg/kg c/4-6horas

dicloxacilina nafcilina

Cps:500mg Bbos:500mg y 1g Cps:250 y 500mg oxacilina Bbos:250,500mg y 1g meticillina Bbos: 500mg y 1g Dosificacin en situaciones especiales
Em bar az o

oral iv oral iv iv

Dao Renal(fg)
Lact I.Heptica Anciano

Medicamento

<8 0 s/c

5080

3050

10-30 10mg /kg c/6h 500 mg c/12h

>10 10mg/ kg c/8h

amdinocilina amoxicilina

B B

s/c s/c

Igual al adulto *

s/c 500 mg c/6h 500mg da

ampicilina

s/c

s/c

s/c

azlocilina

SI

s/c

* 200300mg kg/da *

s/c

mezlocilina

s/c

s/c 3g c/6h

3g c/8 3g horas c/12 horas 3g c/83g c/6 12 horas horas 3g c/8h 3g c/8h 1-3g c/6h 1-3g c/8h evitar 3g c/ 12h 1-3g c/12h

Carbenicilina

s/c

s/c

piperacilina

B B

s/c s/c

* *200300mg

s/c s/c

ticarcilina

kg/da penicilina G B s/c * s/c 13m/u c/8h 1-2m/u c/12h

feneticilina

s/c

s/c

Penicilina V

s/c

s/c

cloxacilina dicloxacilina nafcilina oxacilina meticilina

B B B B B

s/c s/c dosis Igual al adulto

s/c

0.5 - 0.5-1g 1g c/12h c/8h 250250 500 mg mg c/12h c/8h 0.5-2g c/6-8h

No requiere cambios

s/c

s/c

1g/ 8h

1g/12 h

0.5g/ 12h

0.5g/d

*Dosis en el anciano segn su filtrado Medicamento amoxicilina azlocilina carbenicilina ticarcilina piperacilina Penicilina G Feneticilina s/c Penicilina V Referencias bibliogrficas 1. Parry MF. Penicilinas. Actualizacion sobre Antibioticos . Clin Med Nort. 1987; 6:1160-1177. 2. Ellis SL, Finn P, Noone M, Leaper DJ. Eradication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus from pressure sores using warming therapy. Surgical infections. 2003; 4(1):53-55. 3. Wright AJ. The Penicillins . Mayo Clin Proc .1999; 74: 519. Dao Renal(fg) <90 50-90 500mg s/c c/8horas 2-4g c/6h s/c 3g c/4h s/c 3g c/6h 0.5-3 m/u c/6h 0.5mg /6h 0.5mg /8h c c

30-50

10-30

500mg c/12horas 1.5-2g c/8h 75% de la dosis 3g c/8h 0.3-3 m/u c/8h 0.5mg 250mg c /8h c /8h

>10 500mg da 1.5-2g c/12h 25% de la dosis 3g c/12h 0.3-3 m/u c/12h 0.5mg c /12h 250mg c /12h

4. Marin M, Gudiol F. Antibiticos Betalactmicos. Enferm Infecc Microbiol Clin.2003; 21(1):42-55. 5. Tan JS, File TM. Antipseudomonal penicillins. Med Clin North Am. 1995; 79:679693. 6. Espino HM; Couto RM. Azlocillin plus amikacin: an alternative therapy for sepsis caused by resistant staphylococci. Revista Panamericana de Salud Pblica/Pan American Journal of Public Health 2004; 16(5):315-319. 7. Cheol-In Kang, Sung-Ham Kim, Hong-Bin Kim et al. Pseudomonas aeruginosa bacteriemia: risk factors for mortality and influence of delayed receipt of effective antimicrobial therapy on clinical outcome. Cin Infect Dis 2003; 37: 745-751. 8. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2003, issued August 2003. Am J Infect Control 2003; 31: 481-498. 9. Harris AD, Nemoy L, Johnson JA, Martin-Carnahan A, Smith DL, Standiford H, Perencevich EN. Co-carriage rates of vancomycin-resistant Enterococcus and extended-spectrum beta-lactamase-producing bacteria among a cohort of intensive care unit patients: implications for an active surveillance program. Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25: 105-108

Cefalosporinas. Clasificacin
I Generacin
Cefazolina Cefapirina Cefalexina Cefadrina Cefadroxilo Cefoxadrine Cefaloridina Cefalotina

II Generacin
Cefamandol Cefuroxima Cefprozil Cefonicid Cefoxitina Loracarbef Cefminox Cefaclor

III Generacin
Ceftibuteno Cefixima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftizoxima Moxalactan Cefpodoxima Ceftazidima Cefoperazona Cefditorn Cefpiramide Cefdinir

IV Generacin
Cefpiroma Cefepima Cefoselis Cefclidin Cefozopram

Cefluprenam Mecanismo de accin: Las cefalosporinas, al igual que el resto de los antibiticos lactmicos, ejercen su actividad antibacteriana inhibiendo la sntesis del pptidoglicano, produciendo finalmente lisis bacteriana. El mecanismo de accin deriva de la unin covalente del -lactmico al sitio activo de las enzimas denominadas PBPs. Esta reaccin se explica porque los -lactmicos poseen una estructura qumica similar a los dos ltimos aminocidos del pentapptido (D-alanina-D-alanina) que une las molculas de peptidoglicano. Por otra parte, las PBPs ejercen actividad bioqumica de transglicosilasas (complejo PBP1), transpeptidasas (PBP3) y carboxipeptidasas (PBP4, 5 y 6); adems, este grupo de antimicrobianos produce una activacin de autolisinas bacterianas que destruyen el peptidoglicano. La activacin de la actividad autoltica de la bacteria ha ido adquiriendo mayor relevancia por la relacin que se establecera entre el desarrollo de tolerancia y la ausencia de activacin de esta va. Clsicamente se ha descrito que con la unin de la cefalosporina a la PBP se bloquea la actividad de transglicosilasa o transpptidasa interrumpindose el ensamblaje de las molculas precursoras del pptidoglicano (N-acetilmurmico + pptido y N-acetilglucosamina en bacilos Gram negativos o incluyendo un pentapptido de glicina en S. aureus), de esta manera se interrumpe la sntesis de esta cubierta. Esto sumado a la activacin autoltica llevara finalmente a la lisis osmtica y por tanto a la muerte de la bacteria. En las bacterias Gram negativas las PBPs se disponen hacia el espacio periplsmico por la presencia de la membrana externa (que constituye una barrera al paso de una

importante cantidad de molculas); a diferencia de las bacterias Gram positivas, donde las PBPs se encuentran en la membrana citoplasmtica expuestas al medio externo. Por tanto, para que una cefalosporina alcance su blanco (PBP) en un bacilo Gram negativo debe poseer una adecuada penetracin a travs de las porinas de la membrana externa (canales que permiten el ingreso de molculas desde el medio externo hacia el espacio periplsmico). En este contexto, la mayor penetracin intracelular es una caracterstica microbiolgica de inters de las cefalosporinas de cuarta generacin. Mecanismos de resistencia: Lo mismo que para otros betalactmicos, los mecanismos de resistencia a cefalosporinas pueden ser de tres tipos: 1) Inactivacin enzimtica de la droga. En el caso de las cefalosporinas la hidrlisis enzimtica es el mecanismo de resistencia bacteriana ms importante. Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) son enzimas producidas por la clula bacteriana, capaces de romper por hidrlisis el anillo betalactmico, impidiendo la accin del antibitico. Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactmico antes que el antibitico llegue al punto de unin con las PBP (protenas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas son estables frente a las betalactamasas producidas por S. aureus, la distinta actividad que tienen las diferentes cefalosporinas frente a este germen depende de la afinidad de las drogas por las PBP. Esto explica que ceftazidime y cefoxitin tengan poca actividad antiestafiloccica a pesar de ser resistentes a la degradacin por betalactamasas estafiloccicas. Los microorganismos gramnegativos producen una serie ms compleja de betalactamasas de mediacin plasmdica y cromosmicas. Estos grmenes pueden ser constitutivamente productores de estas enzimas o stas surgir a posteriori de la exposicin a la droga (observado en Enterobacter spp., P. aeruginosa, Citrobacter spp.). Es una forma de resistencia adquirida. Con la profusin en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido grmenes resistentes a las cefalosporinas por: a) la aparicin de cefalosporinasas de transmisin plasmdica, b) la seleccin de microorganismos con produccin desreprimida de cefalosporinasas clsicas, c) pequeas mutaciones en las enzimas lo que causa modificaciones en su espectro, siendo capaces de hidrolizar a las cefalosporinas de 3 generacin. Son las llamadas betalactamasas de espectro ampliado. Estas son susceptibles de transmisin plasmdica y pueden ser inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas (IBL). En el caso particular de S. maltophilia se vio que es capaz de producir un tipo especial de betalactamasa conocido como metalo-betalactamasa, la que no es inhibida por los inhibidores de la betalactamasa. 2) Incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio blanco". La membrana externa de las bacterias gram negativas representa una barrera para el pasaje de diferentes sustancias, que deben ingresar a travs de canales de naturaleza proteica, conocidos como "porinas. El pasaje de molculas a travs de las porinas depende del tamao, forma y carga inica. La permeabilidad de la membrana externa para una determinada cefalosporina suele ser una caracterstica intrnseca de las distintas especies bacterianas pero tambin cambios adquiridos en las porinas pueden llevar a la aparicin de cepas resistentes. Este mecanismo puede sumarse a otro, por ejemplo a la existencia de betalactamasas. 3) Alteraciones en las PBP ("sitio blanco"). Ha sido descrita en Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae y S. aureus meticilinoresistente. En este ltimo caso, existe una nueva PBP denominada PBP 2a con muy escasa afinidad por penicilinas y cefalosporinas. Caractersticas generales (farmacocintica, actividad): En cuanto a las vas de administracin, la absorcin por va digestiva, la vida media y paso por la barrera menngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas. Las de administracin oral son rpidamente absorbidas en el tracto gastrointestinal. Esta

absorcin puede estar afectada por la coadministracin de alimentos o anticidos. Mientras que algunas son mejor absorbidas con el estmago vaco (cefaclor, cefadroxil, cefalexna y cefradine), la biodisponibilidad de cefuroxime-axetil y cefpodoxime proxetil aumenta cuando se toman junto con las comidas. Los anticidos pueden disminuir la absorcin de cefpodoxime proxetil, pero no de otras cefalosporinas. La absorcin variable de cefuroxime-axetil es posible que sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios gastrointestinales. Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las cefalosporinas de 1 generacin o de uso oral alcanzan niveles teraputicos en LCR. De las de 2 generacin slo cefuroxime llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o cefotaxime para el tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidima y ceftizoxima, cefepime penetran bien las meninges inflamadas, alcanzando niveles teraputicos. Es muy dolorosa su administracin intramuscular. La mayora de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas cada 6 u 8 horas. Cefazolina tiene una vida media mayor. Ceftriaxona es la cefalosporina de mayor vida media por lo que puede ser administrada en dosis diaria nica, se excretan incambiadas por va urinaria, aunque 15 a 20% lo hacen bajo forma metabolizada e inactiva no as cefixime, cefoperazona, ceftriaxona y cefotaxime. Ceftriaxona tiene una doble va de eliminacin: 60% renal y 40% heptica. La cefoperazona es eliminada primariamente por va biliar. Cefotaxime y cefapirina, a diferencia de otras cefalosporinas, son metabolizadas por desacetilacin heptica dando origen a metabolitos activos e inactivos. Como los metabolitos activos de cefotaxime tienen una vida media alargada, este antibitico puede administrarse con menor frecuencia que lo sugerido en relacin a su vida media (dos veces diarias en infecciones mediana o moderadamente severas). Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y ceftizoxima deben ser ajustadas en casos de insuficiencia renal moderada o severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren modificaciones de las dosis en casos de falla renal y heptica asociadas. Indicaciones de las cefalosporinas: Primera generacin: Infecciones por S. aureus meticilino sensibles, localizadas fuera del SNC. Estreptococos (no enterococos), en tratamientos empricos o en caso de alergia, no anafilctica a la penicilina, infeccin urinaria extrahospitalaria por E. coli, Proteus mirabilis y Klebsiella pneumoniae, profilaxis antibitica en cirugas limpias de alto riesgo y limpias contaminadas. Segunda generacin: Son particularmente tiles en tratamientos empricos de infecciones por S. aureus, S.pneumoniae, H. influenzae y Moraxella sp. (por ejemplo: celulitis de cara, infecciones respiratorias altas y bajas, supuracin pleuro-pulmonar, artritis), la cefoxitina, al ser activa frente a anaerobios, incluidos los Bacteroides fragilis, es una alternativa vlida en infecciones mixtas abdominales y ginecolgicas, infecciones intrabdominales, enfermedad inflamatoria plvica aguda y endometritis, infecciones de la cavidad bucal y neumonas por aspiracin, infecciones crnicas de tejidos blandos (escaras y en diabticos), profilaxis quirrgica colorrectal. Tercera generacin: Sin actividad antipseudomona: ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima: Tratamiento de infecciones por enterobacterias, neumonas graves de la comunidad, meningitis por enterobacterias, neumococo, H. influenzae, meningococo, tratamiento ambulatorio de infecciones severas (por su vida media prolongada se usa la ceftriaxona), infecciones agudas seas y de articulaciones, profilaxis quirrgicas (trax, gastrointestinal, neuroquirrgica y genitourinaria). Cefalosporinas de tercera generacin, va oral: Cefixima, ceftibuten, cefpodoxima. La cefpodoxima, tiene buena actividad frente a S. aureus meticilino sensibles. Al igual que sus congneres parenterales, no son efectivas frente a Pseudomonas spp, Bacteroides fragilis, Listeria spp y enterococo, infecciones respiratorias altas (otitis, faringitis, sinusitis) y bajas, con efectos comparables con antibiticos de menor espectro. Sin embargo, no constituyen el tratamiento de eleccin

en ninguna de estas situaciones. Su uso indiscriminado puede llevar a la emergencia de cepas resistentes, tratamiento oral de infecciones severas por enterobacterias tratadas inicialmente con compuestos parenterales, uretritis gonoccica, diarrea por Shigella spp. infeccin urinaria en situaciones especiales, Cefdinir, tiene excelente actividad contra S. aureus (sensible a meticilina) y un cubrimiento de Gram negativos (especialmente de la familia Enterobacteriaceae, como E. coli, K. pneumoniae, Proteus mirabilis y Yersinia spp) similar al del cefixime, Cefditorn, muestran una eficacia similar a la del cefixime contra H. influenzae y M. catarrhalis, muy buena actividad contra S. pneumoniae (incluyendo la mayora de cepas resistentes a penicilina) y una potencia 4 a 128 veces mayor que el cefixime, la penicilina y el cefaclor contra S. pyogenes. Cuarta generacin: Neumonas graves de la comunidad, con factor de riesgo para P.aeruginosa, tratamiento emprico de la sepsis nosocomial y del sndrome febril en el paciente neutropnico. Infecciones nosocomiales en organismos multiresistentes. Infecciones graves polimicrobianas asociadas a metronidazol o clindamicina. Efectos adversos de las penicilinas: Reacciones cutneas de hipersensibilidad: En 1 a 3% de personas sin antecedentes de alergia pueden ocurrir exantemas mculopapulares, prurito, urticaria, angioedema, etc. En 5 a 10% de personas con alergia a la penicilina pueden ocurrir tambin reacciones a cefalosporinas, Gastrointestinales: La aparicin de diarreas se describe con una frecuencia de 2 a 5%, sobre todo con el uso de cefalosporinas de excrecin biliar. Tambin la aparicin de colitis Pseudomembranosa por toxina de C. difficile, vinculada al uso parenteral de cefalosporinas, alteraciones de laboratorio: Eosinofilia (1-7%), neutropenia (<1%), test de Coombs directo positivo (1-5%), las que revierten al suspender la medicacin. Pueden determinar alteraciones en la sntesis de factores de la coagulacin vitamina-K dependientes, raramente son nefrotxicas: La toxicidad renal de las cefalosporinas est ntimamente relacionada con la dosis administrada y la asociacin con otros medicamentos nefrotxicos, reaccin tipo disulfiram. Cuando se asocian al consumo de alcohol. Interaccin con otros frmacos: La Cefoxitina y en menor grado otras cefalosporinas (en especial las de 1ra. Generacin) pueden inducir la produccin de betalactamasas cromosmicas, la administracin conjunta con otros Betalactmicos puede resultar antagnica, con Aminoglucsidos es a menudo sinrgica., pero es incompatible en la misma solucin, incompatibilidades: en la misma solucin con aminoglucsidos, eritromicina, cimetidina, teofilina y metilprednisolona, el Probenecid reduce el aclaramiento renal de la mayora de las cefalosporinas, excepto de ceftazidima y cefaloridina. Dosificacin y Vas de administracin. Generacin Medicamento Cefazolina Cefadroxilo Cefalexina Cefalotina VaDosis adultos Dosis peditrica Adm IM IV Oral Oral IM 1-2 g/8h 0.5 1g /8-12 h 0.5 - 1 g/6-8h 1-2 g/4-6h 50-100mg x kg/d c/8-12h 25-50 mg/kg/d c/12h 25-60 mg/kg/d c/6h 150 mg/kg/d c/4-6h

Primera

Cefadrina Cefapirina Cefuroxima Cefuroxima axetil Cefaclor Segunda Cefprozil Cefamandol Cefonicid Cefoxitina Cefminox Loracarbef.

Oral IM IV IM IV Oral Oral Oral IM IV IM IV IM IV IM IV Oral

1-2 g/4-6h 500 mg -1g/ d

25 - 50 mg x kg/d c/6h 40 80 mg/kg/d c/6h

750 1500mg 100 - 150 mg/kg/d c/8h. c/8h 500 mg- 1 g/d c/8h 0.5-1g/6-8 h 0.25-0.5g/12h 1-2 g/4-6h 1-2g c/12 - 24h 1-2g c/4-6h. 2g Ev c/12h 0.2 -0.4 c/12h 30 40 mg/kg/d c/8-12h 40 mg/kg/d c/8-12h 15 - 30 mg/kg/d c/12h 50-100 mg x kg/d c/4-6h 20-50 mg/kg/Dia c/24h 160 mg/Kg/Da c/4-6h 160 mg/Kg/Da c/4-6h 15 - 30 mg/kg/d c/12h (dm. 800mg) 100 - 150mg/kg/d c/6-8h 300mg/kg/d C/4-6h en MEB. 8 mg/kg/d c/12 - 24h

Cefotaxima

IM IV

1 - 2 g c/6-8h

Cefixime Tercera Ceftazidime Ceftizoxime Cefoperazona Ceftriaxone Ceftibuteno

Oral IM IV IM IV IM IV IM IV Oral

200-400 mg c/12 - 24h

1 - 2 g c/8-12h 100 - 150mg/kg/d c/8h 1 - 3 g c/8 -12h 100 - 150 mg/kg/d c/8h 1-2g c/6-12h 1 - 2 g c/12 24h 200 - 400 mg c/12 - 24 h 200-400 mg c/12 h. 50-100 mg x kg/d c/8-12h 50 - 100 mg/kg/d c/12-24h 9 mg/kg/d c/24h 10 mg/kg/d c/12h dm:400mg

Cefpodoxima

Oral

Cefdinir

Oral

300 mg cada 12 horas o 600 mg cada 24h 200 o 400 mg dos veces al da 1 - 2 g c/812h. 1 - 2 g c/12h 100 - 150mg/kg/d c/8h No establecida.

Cefditorn

Oral

Cuarta

Cefepime Cefpirome.

IM IV IM IV

Dosificacin en situaciones especiales

Em bar az o

Dao Renal(fg)
Lact I.Heptica

Medicamento

Anciano

>80

5080 s/c s/c s/c

30-50 500m g/812h

10-30 500m g/1224h

<10 1g/ 48h 1g/c1 2h 1g c/12h 0.5g/3 6h 0.5g c/ 12h 1g/c 12h 1g c/ 3-5d 750 mg c/24 h 250 mg/d 0.5g c/12h

Cefazolina Cefapirina Cefalotina

B B B

s/c s/c s/c

10-20 mg/kg/d c/8-12h -

1g/c8h 1g c/6h 0.5g/1 2h 1g c/8h 0.5g/ d

Cefadroxilo

s/c

s/c

Cefalexina

B SI

s/c

s/c

0.5g c/8h 2g c/8h 1g /d 1g c/8h 1g c/2d 750m g c/12 h 0.5g/ d

Cefamandol

s/c

s/c

Cefonicid

s/c

s/c

Cefuroxima

s/c

s/c

Cefprozil

s/c

s/c

Cefaclor

s/c

s/c

Cefoxitina

s/c

s/c

1- 2g /812h

1- 2g /1224h

0.51g c/12 24 h

Cefminox Loracarbef Cefotaxima Ceftriaxone Ceftizoxima Ceftazidima Cefixima Cefpodoxima Ceftibuteno Cefoperazona Cefepime Cefpirome

D D B B B B B

NO NO SI

s/c s/c s/c -

2550mg/kg/ d s/c s/c s/c s/c s/c s/c s/c s/c s/c s/c

En estudio 50% de la dosis 1-2g da No requiere cambios 1g/ 8h s/c 1g/12 h 1g/ 12h s/c 200/d 200/d 0.5g/ 12h 1g/d

Dosis c/3-5 das 1 -2g c/ 12h

0.5g/d 0.5/d 200/ d 200/ 2 d 200/ 2d

SI B B B C C -

1-2g c/6-12h 10.5 2g/d 1g/d 2g/ d 1g/d

Referencias bibliogrficas 1. Zemelman R, Norambuena R, Gacitua R. Los antibiticos -lactmicos: agrupacin segn su estructura qumica y sus propiedades bacteriolgicas. Rev Md Chile. 1987; 115: 983-991. 2. Scholar EM, Pratt WB. The inhibitors of cell wall synthesis. The antimicrobial drugs. Nueva York. Oxford Un Press. 2000. 3. Turnidge JD. The pharmacodynamics of -lactams. Clin Infect Dis .1998; 27: 1022. 4. Nicolau DP, Quintiliani R, Nigthtingale CH. Cintica y dinmica de los antibiticos para el clnico. Clin Med Nort Am. 1995; 79: 483-500. 5. Paya E. Ventajas y desventajas de las cefalosporinas orales de segunda y tercera generacin. Rev Chil Infect 1997; 14: 233-238. 6. Klein NC, Cunha BA. Cefalosporinas de la tercera generacin. Clin Med Nort Am. 1995; 79: 693- 707. 7. Mollering R C. A novel antimicrobial agent joins the battle against resistant bacteria. Ann Intern Med. 1999; 130: 15 -157.

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Inhibidores de las Betalactamasas (IBL) Variantes de IBL

cido clavulnico Sulbactam. Tazobactam.

cido clavulnico: Producido por streptomyces clavuligerus, su estructura qumica es similar a la de los antibiticos betalactmicos pero tiene una actividad antibacteriana pobre. El efecto del cido clavulnico es ms notorio en las BL tipo II, III, IV y V (fundamentalmente penicilinasas) de RichmondSykes y en las producidas por estafilococos. Actan adems contra BL de tipo VI y cefalosporinasas producidas por algunas especies de bacteroides. Su actividad es nula sobre BL de tipo I producidas por Pseudomona auriginosa, Serratia y Enterobacter cloacal. Cuando se administra combinado con un betalactmico restaura su actividad sobre microorganismos resistentes a este, si el mecanismo principal de resistencia es la produccin de BL. Otras Caractersticas: La biodisponibilidad del Ac. Clavulnico es del 75%, la administracin con las comidas no modifica su accin, se fija el 22% a las protenas, alcanza elevadas concentraciones renales y biliares. El Ac. Clavulnico ampla el espectro de la Amoxicilina (Estafilococcos, N. gonorrhae, Salmonella y Shigella) que produce BL mediada por plsmidos y frente a otros microorganismos como,( M .Catarralis, Kliebsella, Bacteroides y Prebotella) que producen BL cromosmicas. Microorganismos que siguen siendo resistentes a este compuesto: Gram positivos ( C. urealyticum, C. Jeikeium), gram negativos ( Enterobacterias y bacilos gramnegativos no fermentadores), Micobacterias. Sulbactam: Es una sulfona del cido Penicilnico, inhibidor de la BL, con estructura qumica similar al cido Clavulnico que carece de actividad antimicrobiana intrnseca, se ha combinado con (amoxicilina, ampicilina y cefoperazona). Mecanismo de accin y espectro, otras caractersticas: Es un potente inhibidor de BL sobre todo del tipo II, III, IV y V y las producidas por estafilococos, tambin acta sobre la tipo VI .Sin embargo su accin sobre la tipo I es prcticamente nula. Su actividad es neutra contra enterobacterias, como: E. Coli, Klebsiella, H. Influenzae, M. catarrahlis, Proteus ssp, Acinetobacter, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroidis fragilis, estreptococcos aerobios, estafilococos ureos y epidermidis. Es inactivo contra (Pseudomona, serratia Enterobacter cloacal). Se absorbe bien en presencia de alimentos, baja unin a protenas, alcanza buenas concentraciones renales, biliares y LCR. Tazobactam: Es la sulfona del cido penicilmico que es un potente inhibidor de las BL tanto plsmicas como cromosmicas. El tazobactam ampla el espectro de la Piperacilina, pero todava sigue siendo mnimamente activo frente a betalactamasas cromosmicas inclusive por: Serratia, Enterobacter y Citrobacter. El Tazobactam no induce produccin de BL. Slo est unido a la Piperacilina en proporcin de 8/1 .La actividad del Tazobactam es similar al cido Clavulnico y superior al Sulbactam. Dosificacin y Vas de administracin.
Nombre Presentacin comp y susp: 125,250,750,825mg de amoxicilina y 125 mg de ac clavulnico bbos:1,2g de amoxicilina y 200 mg de ac clavulnico Va Dosis nios *40-80mg x kg x da de amoxicilina y 10mg x kg x da de ac clavulnico (vo) en 3 dosis. *100 mg x kg x da (iv) en 4 dosis. Dosis adultos *250-825mg de amoxicilina + ac clavulnico c/8 o 12h (vo) *1 a 2g de amoxicilina + 200mg de ac clavulnico c/6-8h (iv)

Amoxicilina/ac clavulnico.

oral iv

Ticarcilina + ac clavulnico

bbos: Ticarcilina 3g + Ac. Clavulnico100 mg *Bbos: 750mg( amoxicilina 500 mg + sulbactam 250 mg) *Bbos: 1500 mg (amoxicilina 1 g + sulbactam 500 mg) *Bbos o Viales de 750 mg y 1500 mg *Bbos:750mg ( amoxicilina 500 mg + sulbactam 250 mg) *Bbos: 1500 mg (amoxicilina 1 g + sulbactam 500 mg) *Bbos: 2 a 4 g Piperacilina + 250 a 500 mg de tazobactam.

iv

200 300 mg x kg x da Ticarcilina (iv) en 4- 6 dosis. *50 mg x kg x da (vo) en 2 o 3 dosis *150 mg x kg x da (iv) en 3 o 4 dosis. 60 100 mg x kg x da de amoxicilina 20 a 50 mg x kg x da de sulbactam (iv o im) en 3 a 4 dosis.

3 g de Ticarcilina + 100mg Ac. Clavulnico (iv) cada 4 u 8 horas. *375 a 750 mg cada 8 o 12 horas (vo) *1 a 2g cada 6-8 horas (iv)

Ampicilina +Sulbactam(2:1)

iv vo

Amoxicilina + Sulbactam

iv im

750 - 1500 mg cada 8 horas (iv o im)

Piperacilina + Tazobactam

iv

2 a 4 g (iv) cada 6 u 8 horas

Dosificacin en situaciones especiales

Medicamento Amoxicilina/ac clavulnico. Ticarcilina + ac clavulnico Ampicilina +Sulbactam(2:1) Amoxicilina + Sulbactam Piperacilina + Tazobactam B SI s/c E m b Lact I.Heptic a <80 5080 s/c Dao Renal(fg) 30-50 10-30 500mg/1 00mg c/12h 3g c/8h 2g (iv) c/12h 750 (vo) c/12h 500mg c/12h 3g c/8h >10 500mg/1 00mg c/24h 3g c/12h 1g (iv) c/12h 500(vo) c/12h 500mg/2 4h 3g c/12h

SI

s/c

s/c

Referencias bibliogrficas 1. Wright AJ. The Penicillins . Mayo Clin Proc .1999; 74: 519. 2. Prober CG . Cephalosporins: an update . Pediatr Rev. 1998; 19(4) : 118-273. 3. Platsouka E, Zissis NP, Constantoulaki S, Paniaria O. Comparative in vitro evaluation of piperacillin/Tazobactam in tertiary care hospital. J Chemother.1997; 9(5): 336-40. 4. Martin M, Gudiol F. Antibiticos betalactmicos. Enferm infecc microbiol clin.2003;21(1):42-55. 5. New HC. Contribution of betalactamases to bacterial resistance and mechanism to inhibit betalactamases Am J Med .1985; 79(2):75-88.

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Nuevos betalactmicos
Carbapenmicos Monobactmicos

Carbapenmicos. Mecanismo de accin: Como betalactmico que es, inhibe la pared bacteriana al unirse a protenas ligadoras de penicilinas, que produce una forma esfrica en la bacteria, provocando la lsis inmediatamente. Los sitios blancos en la E. Coli son las protenas tipo 2, 1 y 3; con los cuales segn Spratt, ocurre afinidad decreciente segn el orden antes mencionado. Por otro lado, imipenem aumenta su actividad antibacteriana por el pequeo tamao de su molcula, su configuracin trans antes mencionada y su efecto post-antibitico.Metabolismo y Farmacocintica: Son medicamentos que no reabsorbe por la va oral, administrndose solamente por va parenteral. Su unin a protenas plasmticas es pobre en el caso del imipenem y meropenem y alta en el caso de doripenem, panipenem y ertapenem con una buena distribucin corporal, sobretodo a nivel del sistema nervioso central, peritoneo y rin. Tiene escasa excrecin por la bilis y heces fecales, de ah su pobre efecto sobre la flora intestinal. La vida media vara en dependencia del compuesto desde una hora para el imipenem, hasta el ertapenem con una vida media que le permite una dosificacin cada 24 horas. Como para el resto de los B lactmicos, su accin es dependiente del tiempo de permanencia por encima de la CIM, pero a diferencia de otros ellos poseen un prolongado efecto post-antibitico frente a bacilos Gram negativos, lo que determina que el intervalo entre dosis sea de seis a ocho horas, mucho mas largo que su vida media, sin embargo las CIM para P aeruginosa y Acenetobacter sp. Son de 10 a 40 veces ms elevadas que para las enterobacterias, por lo que deben utilizarse dosis ms elevadas y en intervalos que no deben superar las 6 horas para imipenem y meropenem. Mecanismo de resistencia: La mayora de las B-lactamasas de espectro expandido son incapaces de conferir resistencia a los carbapenmicos, pero algunas bacterias producen B lactamasas especializadas del grupo de las metaloB lactamasas, mediadas por zinc, que inactivan estos compuestos. En algunos organismos la resistencia a imipenem se ha asociado a alteraciones en las protenas fijadoras de penicilina (PFP). La resistencia en cocos gram positivos se debe a la presencia de PFP no sensibles a los carbapenmicos. Adems se describe resistencia adquirida por la P aeruginosa por la perdida de una protena de la membrana externa que forma una porina( protena D2 y protena 47Kd), por ultimo se ha descrito una resistencia por aumento del eflujo de meropenem en P. aeruginosa, este mecanismo se asocia con resistencia cruzada con fluroquinolonas, pero no con imipenem. Efectos adversos: Convulsiones: Especialmente con el uso del imipenem asociado a la administracin de dosis altas y/o insuficiencia renal, enfermedades del SNC, o se administra conjuntamente con ciclosporina, teofilina o ganciclovir.Con los nuevos agentes este efecto tiene un porciento muy bajo, nauseas, vmitos (4%): Se asocia a infusin rpida del medicamento, aumento de las transaminasas (5%), leucopenia, eosinofilia, prueba de coombs positiva, hipersensibilidad cruzada con otros B lactmicos. Situaciones clnicas para el empleo de los Carbapenmicos: infecciones nosocomiales con resistencia a otros antibiticos, tratamiento emprico despus del uso de otros antibiticos, infecciones polimicrobianas graves, infecciones por Pseudomonas resistente a otros frmacos, infecciones intraabdominales, de tejidos blandos, osteomielitis y sepsis del diabtico, que no resuelvan con otros antibiticos, sndrome febril en pacientes neutropnicos, meningoencefalitis por bacilos Gram negativos(Solo meropenem), infecciones por Acinetobacter Spp. Indicaciones como monoterapia:

Bacteriemia en neutropnicos, bacteriemia, neumona nosocomial, peritonitis, sepsis renal, ginecolgica, y de partes blandas graves. Dosificacin. Medicamento
Imipenem Meropenem* Panipenem

meningitis,

Presentacin
Bbos: 0.25,0.5,1g Bbos:, 0.5,1g Bbos:, 0.5,1g

Va adm
iv,im iv iv,en infusin en 60 mtos en CLNA 0.9% iv,en infusin en 60 mtos en CLNA 0.9% iv

Dosis adultos
0.5-1g/6-8h (+50 kg) 0.5-1g/6-8h 10.2 - 34.7 mg/kg/c/12h

Dosis nios
40-60mg/kg/da c/6h 10-20mg/kg/6-8h -

Ertapenem Doripenem

Bbos:, 0.5,1g Bbos:1g

1gramo al da 1g c8h

* Meningitis: Adulto 2g/8h

Nios. 40mgxkgxdosis/8h Carbapenmicos en situaciones especiales.

Medicamento Imipenem* Meropenem** Ertapenem Emb C evita r nsrd Lact C evitar nsrd <80 Dao Renal(ClCr)/Dosis mg/kg/da 50-80 30-50 10-30 >10 0.5s/c 1g/12h 1g/da 1g/8h 0.51g/12h 0.5g/1 s/c 0.5g/da 1g/8h 2h s/c 500mg/da

*Hemodilisis: 7.5mgxkg postdialisis. * Anciano: 0.5-1g/8h. **Hemodilisis: 7.5mgxkg postdialisis. nsrd(No se recogen datos) Monobactmicos: Tiene como mecanismo de accin inhibir la sntesis de la pared celular al unirse a la protena 3 ligadora de penicilina. Farmacocintica: Es pobremente absorbido por va gastrointestinal, aunque existen preparados en este grupo farmacolgico como el curomonam y el tigemonam, que son tiles en esta situacin, aunque tienen poco efecto antipseudomnico. Presentan buena distribucin en todos los lquidos corporales y tejidos, siendo pulmn, rin, hgado, lquido sinovial, pleura y bilis donde mayor concentracin podemos encontrar. Su eliminacin ocurre principalmente por va renal, ya sea por filtracin glomerular o por secrecin tubular, de ah el cuidado que debemos tener en cuenta al administrarlo a pacientes nefrpatas. Situaciones clnicas: Sepsis documentada por bacilos Gram negativos (especialmente en pacientes con riesgo de deterioro de la funcin renal), sepsis nosocomial asociada a vancomicina, casos seleccionados de alergia a los betalactmicos, infeccin del tractus urinario por Gram negativos.Interaccin con otros frmacos y efectos secundarios: La asociacin con un aminoglucsido puede ser sinrgica. El resultado de la asociacin con otro betalactmico no es previsible, aunque el antagonismo es raro. La asociacin con la amdinociclina es sinrgica. No es compatible con la vancomicina ni el metronidazol en la misma solucin. Puede producirse aumento de las transaminasas,

pero es poco frecuente. La hipersensibilidad cruzada con las penicilinas o cefalosporinas es rara y puede prolongar el TPT Y TP del coagulograma. Dosificacin. Medicamento
Aztreonam

Presentacin
Bbos: 0.5,1g

Va adm
iv,im

Dosis adultos
0.5-2g/8-12h

Dosis nios
100-150mg/kg/dia 3-4 dosis

En meningitis y otras infecciones graves por P. aeruginosa puede administrarse 2g/c6h. iv. Situaciones especiales.
Medicamento Aztreonam Emb C Lact C <80 Dao Renal(ClCr)/Dosis mg/kg/da 5030-50 10-30 >10 80 s/c 0.5-1g/8h 1g/da

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7-

8-

AMINOGLUCSIDOS -AMINOCICLITOLES
Clasificacin Aminoglucsido con aminociclitol Aminociclitol sin aminoglucsido Estreptomicina, Kanamicina,Amikacina, Espectinomicina Tobramicina, Dibekacina, Arbekacina, Gentamicina, Sisomicina, Netilmicina, Isepamicina, Neomicina, Paromomicina Mecanismo de accin: Uno de los aspectos ms interesantes de la actividad microbiolgica de los aminoglucsidos es su elevada actividad bactericida. As, en estudios cinticos se ha demostrado que se produce muerte bacteriana de Escherichia coli in vitro antes de los 60 minutos, cuando es sometida a concentraciones bactericidas de gentamicina y amikacina. En condiciones similares, los antimicrobianos betalactmicos (ej. cefotaxima) producen la muerte bacteriana en aproximadamente 240 minutos. En este contexto y dado que hay una serie de molculas que bsicamente tambin inhiben la sntesis proteica, pero que ejercen fundamentalmente un efecto bacteriosttico, se ha planteado una interesante hiptesis sobre el mecanismo de accin bactericida de estos agentes, debindose enfatizar que el mecanismo ltimo y final de su efecto letal no ha sido totalmente establecido. Existe consenso en que estas molculas inhiben la sntesis de protenas debido a la unin a la subunidad 30S de los ribosomas, y que, adems, producen una lectura errnea de la informacin del ARN mensajero, determinando la incorporacin de algunos aminocidos incorrectos en la cadena peptdica. El efecto bactericida final sera de carcter pleiotrpico, debido a la incorporacin de algunos de estos pptidos a la membrana citoplasmtica, lo que conduce a una alteracin de la permeabilidad y una entrada progresiva de molculas de aminoglucsidos al interior de la clula bacteriana, produciendo una inhibicin irreversible de la actividad ribosomal y por tanto de la sntesis de protenas. Mecanismos de resistencia. Alteracin del sitio blanco: Por mutacin de los genes de protenas ribosomales o del RN 16s, lo que tiene importancia clnica para estreptomicina. Reducida acumulacin intracelular del compuesto: Esta disminucin, principalmente observada en Pseudomonas spp y otros bacilos gramnegativos no fermentadores, se puede atribuir fundamentalmente a la impermeabilidad de la membrana externa, causada por varios factores, como son cambios en las protenas de membrana externa, determinando un nivel de susceptibilidad intermedio a estos agentes antibacterianos6. Tambin se ha descrito que en algunas mutantes existe alteracin del acoplamiento de la sntesis de ATP con el transporte de electrones, producindose una disminucin de la entrada del antimicrobiano a la bacteria por fallas en la generacin de FPM11,31. Recientemente, tambin se ha descrito resistencia mediada por eflujo; sin embargo, la importancia clnica de este tipo de mecanismo de resistencia parece poco trascendente. Inactivacin de los compuestos por enzimas modificantes de aminoglucsidos (EMA): Estas enzimas catalizan la modificacin covalente de grupos aminos e hidroxilos de la molcula, generando modificaciones qumicas que llevan al aminoglucsido a unirse dbilmente a los ribosomas bacterianos y, por lo tanto, tambin afectando el ingreso del antibacteriano en la fase 2 dependiente de energa. Origen Gentico: Las enzimas modificantes de aminoglucsidos son normalmente codificadas por elementos extracromosomales tales como plsmidos y transposones. Esto es fundamental al considerar la potencial diseminacin de estos genes de resistencia hacia cepas susceptibles. En la ltima dcada sin embargo, se ha detectado la presencia de nuevos elementos genticos que participaran en la resistencia bacteriana. Se trata de cassettes genticos que albergan genes que

codifican resistencia a antibacterianos. Los cassettes se encuentran asociados a integrones, los cuales son capaces de captar estos determinantes de resistencia gracias a la accin de una recombinasa especfica de sitio (integrasa) y proporcionarles el o los promotores necesarios para su expresin. Hasta el momento, se ha informado de la existencia de cuatro clases de integrones en bacterias gramnegativas, las que se diferencian por la homologa que presenta la integrasa en su secuencia aminoacdica. El integrn ms frecuentemente encontrado en aislamientos de origen clnico es el de clase 1, se caracteriza por poseer un extremo 5' conservado que contiene el gen de la integrasa (intI) y el sitio de recombinacin especfica de sitio (attI). Adems esta clase de integrones posee un extremo 3' conservado que est conformado por genes que otorgan resistencia a compuestos de amonio cuaternario y desinfectantes (qacED1), sulfonamidas (sul 1) y un marco de lectura abierto (orf5), del que se desconoce su producto y funcin. Entre ambas regiones se encuentra una zona variable, que es el lugar en donde se integran los cassettes genticos de resistencia. Usos Clnicos: A pesar de la introduccin en las ltimas dcadas de antimicrobianos potentes y menos txicos, los aminoglucsidos siguen desempeando un papel importante en el tratamiento de infecciones causadas por bacilos gramnegativos, enterococos y estreptococos. Aunque se han empleado como frmaco nico en el tratamiento de la pelonefritis, su uso ms habitual es en combinacin con betalactmicos para obtener sinergia en las infecciones graves por bacilos gramnegativos y, ms en segundo plano, combinados con agentes que actan contra la pared bacteriana (betalactmicos o glicopptidos) para conseguir sinergia en las infecciones enteroccicas de tratamiento difcil como la endocarditis. Adems, se emplea estreptomicina, asociada a doxiciclina, como frmaco de primera lnea para el tratamiento de la brucelosis y como frmaco de segunda eleccin en la tuberculosis, en el caso de que el tratamiento estndar plantee dificultades, en situaciones graves como: bacteriemia por gram negativos, neumonas nosocomiales, infecciones intraabdominales, neutropnicos febriles y fibrosis quistica. Reacciones adversas: Los aminoglucsidos son muy bien tolerados por va intravenosa e intramuscular y no suelen provocar reaccin inflamatoria local. No obstante, excepto espectinomicina, todos comparten una capacidad potencial para provocar toxicidad renal y tica y, ms raramente, bloqueo neuromuscular. Nefrotoxicidad: Con una incidencia que oscila entre el 5 y el 25%, la nefrotoxicidad es debida a la reabsorcin parcial de los aminoglucsidos por las clulas del epitelio del tbulo proximal. En la mayora de los pacientes se manifiesta como una insuficiencia renal no oligrica, siendo muy rara la necesidad de dilisis. La lesin tubular es reversible y en algunos pacientes se produce recuperacin de la funcin renal a pesar de continuar la administracin del aminoglucsido. Ototoxicidad: Los aminoglucsidos pueden causar toxicidad tica que, en ocasiones, es irreversible, se han asociado a mayor incidencia de ototoxicidad la duracin del tratamiento mayor de 8 das, la dosis acumulativa, la dosis diaria total, los niveles sricos, el tratamiento asociado con diurticos, el tratamiento previo con aminoglucsidos y la edad avanzada. Se ha sugerido que la acumulacin de aminoglucsidos en cclea y vestbulo est ms relacionada con una exposicin prolongada que con niveles altos transitorios en suero. Bloqueo neuromuscular: Puede ser provocado por todos los aminoglucsidos y, aunque poco frecuente, suele ser grave y en ocasiones fatal. Se manifiesta como debilidad de la musculatura respiratoria, parlisis flcida y midriasis, el tratamiento requiere la administracin de gluconato clcico intravenoso. Seudosepsis: hipotensin, taquicardia, fiebre y escalofros. Otras Raras: Disfuncin del nervio ptico, erupcin en la piel, nuseas, vmitos, confusin mental y delirio.

Interaccin con otros frmacos: Asociaciones Sinergicas (Betalactmicos, glicopptidos, fosfomicina, colimicina, rifampicina). Asociaciones Antagonicas(Cloramfenicol, macrlidos, clindamicina o tetraciclinas). Frmacos que disminuyen el efecto Nefrotxico (Dextranos, piperacilina, fosfomicina y bicarbonato de sodio).

Dosificacin.
a) Dosis de carga y mantenimiento y niveles sricos teraputicos de aminoglucsidos en administracin multidosis, en sujetos con funcin renal normal.
Niveles sricos deseables Frmaco Dosis de carga (mg/kg) Dosis de mantenimiento (mg/kg) 1,7 / c8 h 2/c8h 7,5 / c12 h 7,5 / c12 h 1.7/c8h 1.7c8h 2.2- 4.1 mg/kg/c12h Riesgo bajo Pico Valle (mcg/ml) (mcg/ml) 6-8 20-25 20-25 0,5-1 01-4 01-4 Riesgo alto* Pico Valle (mcg/ml) (mcg/ml) 08-10 25-30

Gentamicina Tobramicina Tobramicina Amikacina Kanamicina Netilmicina Sisomicina Dibekacina Arbekacina

2 7,5 7.5 1.5-2 2

1-2 4-8

Uso oftlmico

*Incluye pacientes crticos, inmunodeficientes o con infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa. En caso de obesidad (> 30% del peso corporal ideal [PCI]) el peso para la dosificacin se calcular con la siguiente frmula: PCI + 0,4 (peso corporal real-PCI). Datos tomados de Gilbert, 2000.Modificado. b) Dosificacin y niveles sricos deseables con la administracin en monodosis de algunos aminoglucsidos en sujetos con funcin renal normal.
Medicamento Gentamicina Tobramicina Netilmicina Amikacina Dosis (mg/kg) 05 (7)* 6 15 Nivel srico estimado(mcg/ml) 1h 20 (28) 26 60 12h 1,0 (1,4) 2 6 18 h <1 <1 <1 24 h <1 0< 1 <1

*La dosis de 7 mg/kg se recomienda para pacientes con un volumen de distribucin elevado. **Entre parntesis se indica el nivel srico correspondiente a la dosis de7 mg/kg. Datos adaptados de Gilbert, 2000.

c) Uso de los aminoglucsidos en situaciones especiales. Medicamento

Amikacina Gentamicina Netilmicina Tobramicina*

Emb
D C D C

Lact

Anciano
5-7mg/kg/d 1 1.5mg/kg/d

Dao Renal(ClCr)/Dosis mg/kg/da <80 50-80 30-50 10-30 >10

s/c 9-12 4-9 2-4

s/c 2.5 3 1-1.5 0.5- 1

SI 1.5 2mg/kg/d Ancianos:5 - 7mg/kg/d s/c

Kanamicina**

s/c

9-12

4-9

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Referencias Bibliogrficas

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Quinolonas Clasificacin
generacin 3. a generacin 4. a generacin Norfloxacino Levofloxacino Trovafloxacino Ciprofloxacino Sparfloxacino Moxifloxacino Ofloxacino Toxufloxocino Cinafloxacino Enoxacino Sitafloxacino Pefloxacino Pazafloxacino Lomefloxacino Gatifloxacino Fleroxacino Mecanismo de accin: Los quinolonas son compuestos bactericidas que logran su actividad por: Penetracin del compuesto en el citoplasma celular, inhibicin de la girasa del DNA bacteriano, inhibicin de la sntesis de replicacin de la DNA, induccin de una reaccin de alarma y efectos deletreos sobre la estructura celular y bioqumica de la bacteria. Mecanismo de resistencia: No se ha descrito resistencia por transmisin de plsmido. Las mutantes resistentes poseen ADN - girasa y Topoisomerasa con menor afinidad por la quinolona. Las mutantes resistentes tienen porinas menos permeables o mecanismos de excrecin activa. La resistencia es cruzada entre las quinolonas, pero no en igual grado para todas. La mutante bacteriana resistente aparece de cuerdo a la concentracin de la quinolonas en el medio. Farmacocintica/Farmacodinmica Las fluoroquinolonas se absorben rpidamente por va oral. Las mayores concentraciones sricas se logran ingiriendo el medicamento en ayuna o a las 2 horas despus de los alimentos. El mecanismo de absorbe en el sujeto sano, nio, anciano, y el paciente crtico, pero se retrasa algo en el anciano cuando existe fallo renal avanzado. La vida media es elevada para casi todos, va desde 3 horas para norfloxacina, 4 horas para la ciprofoxacina, 6 horas para la perfloxacina y 8 horas para las ltimas Fluoroquinolonas. Los compuestos alcanzan gran concentracin intracelular en pulmn, prstata y corazn. Habitualmente las concentraciones en estos rganos superan la CIM, tambin se obtienen concentracin elevada en huesos, saliva, mucosa nasal y epitelio bronquial, donde sobrepasan la CIM, por lo que tiene gran efectividad en la sepsis de estos rganos, en general penetran todos los lquidos y tejidos corporales.La mayora se elimina por el rin, la Pefloxacina se elimina por hgado y la ciprofloxacina, norfloxacina y fleroxacina tiene eliminacin intestinal adems. Los anticidos (hidrxido de aluminio) reduce la absorcin de la Ciprofloxacina, La metoclopramida eleva precozmente los niveles mximos sricos de ciprofloxacina. Tienen efectos Postantibiotico de 2 a 4 horas, que se incrementan con la magnitud de la dosis y el tiempo de tratamiento. El pH bajo y altas concentraciones de magnesio disminuyen su actividad.Las quinolonas de 1era generacin tienen alta unin a las protenas y baja difusin tisular por lo que tiene empleo limitado. Las de 2da generacin tienen poca actividad gram positiva, pero buena su accin antiestfilococica, Las de 3era generacin ya tienen un marcado espectro gram positivo que incluye el neumococo, las de 4ta generacin incluye actividad contra anaerobios, e importantes accin contra micobacterias y neumococos. Se ha descrito por algunos que las quinolonas tienen algn efecto antiprotozooario, sobre todo con el plasmodium Falciparum. Las caractersticas ms importantes de estos compuestos en relacin a su difusin esta relacionada con su penetracin intracelular, (Macrfagos, polimorfoncleares), por lo que tienen accin bactericida contra grmenes intracelulares 1. generacin cido nalidixico cido oxolinico cido pipimdico Cinoxacino Rosoxacino Ac Piromidico 2.
a a

como(clamidias, micoplasma, brucellas, micobacterias y legionellas).Las quinolonas son compuestos con excelentes biodisponibilidad oral de 70 % al 100% , las mayores bidisponibilidadonce de forma creciente son: Ciprofloxacino, Ofloxacino, lemofloxacino, flerofloxacino y PeFloxacino. Las quinolonas son excelentes medicamentos para teraputica prolongada. Las quinolonas tienen alta eliminacin renal (filtrado glomerular y secrecin tubular), hay variacin de unas a otras con necesidad de ajuste de dosis segn funcin renal. Efectos Adversos. Gastrointestinales: Nuseas, vmitos, anonexia, dolor abdominal, diarreas, colitis Pseudomembranosa (rara), Alteraciones del SNC: Cefalea, vrtigos, mareos, nerviosismo. Convulsiones (Rosoxacino, ac oxolnico, ac nalidxico, raro con fluoroquinolonas agravan la miastenia, exantema: Prurito, urticaria, Fotosensibilidad (fluroxacino, lemefloxacino, sperfloxacino, quinafloxacino y sitafloxacino), soma: artlalgias y tendinitis del quiles (con altas dosis) erosin de cartlagos, cardiovasculares: alargan el QT (sparfloxacino y grepafloxacino), alteraciones bioqumicas: Leucopenia, anemia eosinofilia, trombocitosis, aumento del TGO, TGP, creatinina, cristaluria en orina. Interacciones medicamentosa. Reducen su absorcin: Anticidos con aluminio, sucralfato, sales de hierro, sales de cinc y calcio (la asociacin con uno de estos compuestos, necesita la administracin de las quinolonas despus de 4 horas). Aumentan las concentraciones: Probenecid. Sinergismo antibiticos: Betalactmicos. Indiferente: Aminoglucsido. Antagnica: Cloramfenicol, rifampicina y nitrofurantoina (Para las quinolonas de primera y segunda generacin) exceptuando la ciprofloxacina y la ofloxacina. Aumentan la concentracin: Teofilina, cafena, AINES, opiceos, anticoagulantes. Indicaciones: 1. a generacin: Cistitis, pelonefritis, sepsis intestinales (shigella, salmonella, E. coli). 2. a generacin: Sepsis renal baja, sepsis renal moderada a severa, uretritis y cervicitis gonoccica (dosis nica), Drogas de primera Lnea: Prostatitis, osteomielitis.Infecciones Respiratorias: Bronquiales, EPOC con sepsis por gramnegativos, otitis, sinusitis.Efectivos en Sepsis como: clera, diarreas del viajero, fiebre tifoidea. 3. a generacin: Sepsis respiratorias en la comunidad, otras sepsis grave por grampositivos y negativos. 4. a generacin: Infecciones Mixtas: Abdominales, ginecolgicas, respiratorias, otras sepsis graves. Dosificacin Medicamento Ciprofloxacino Presentacin Dosis adulto Tab:250 y 500mg Frascos: 200 y 250-750mg /12h 300mg Comp:200mg 200-400mg/12h Frascos:200mg Comp:400mg 400mg/12h Tab:400mg 400mg/12h Fcos:400mg Tab:500mg 500mg/24h Fcos:500mg Tab:400mg 400mg/24h Dosis nio 20-30mg/kg/d c/12h (evitar si existe otra alternativa)

Ofloxacino Norfloxacino Pefloxacino Levofloxacino moxifloxacino

No emplear

No emplear

Quinolonas en situaciones especiales. Medicamento ciprofloxacina ofloxacino norfloxacino pefloxacino levofloxacino moxifloxacino s/c, evitar en el fallo severo. C NO Reducir el 50% s/c 250mg/ 24h s/c s/c s/c Emb Lact I.heptica >50 Dao Renal(ClCr) 30-50 10-30 s/c 300mg/ 24h s/c s/c 250mg/48h 200mg/ 24h <10 500mg/ 24h 100mg/ 24h 400mg/ 24h

Quinolonas en el anciano. Medicamento ciprofloxacina ofloxacino norfloxacino 5-7mg/kg/24h 10-12mg/kg/24h anciano >50 200400mg/12 h Dao Renal(ClCr) 30-50 10-30 200mg/12h <10 200mg/24 h 50%

100%

Referencia Bibliografica 1. Peterson LR. Quinolone molecular structure-activity relationships: What we have learned about improving antimicrobial activity. Clin Infect Dis. 2001;33(l3):180-1866. 2. Mensa J, Gatell JM, Jimenes de Anta MT, Prats G,Domnguez A: Gua Antimicrobiana.14ed. Barcelona:masson.2003:30-33. 3. Kawahana S. Invitro antimycrobacterial. Activity of a new fluoroquinilone. Balofloxacine. Kakaku.2001; 76(1):29-31. 4. Owen RC.Clinicla use of the fluroquinolone.Med Clin Nor Am.2000; 84(6):14471469. 5. WadaK. Intectable Quinolones: nippn Risho.2001;59(4):270-274. 6. Oliphant EM.Quinolones:A comprehensive review. Am Farm Physician. 2002;65(3):455-464. 7. Odenell JA. Fluorquinolones. Infect Dis Clin north am .2000; 14 (2):489-513. 8. Morejon MG; Salup RD: Actualizacin en Quinolonas.Rev Electrom Biomed. 2003; 1(3):170-178. 9. Cordies JL, Machado LA, Hamilton ML. Quinolonas y Terapeutica antimicrobiana. Acta Medica .1998; 8(1):58-64. 10. San Joaquin VH, Stull TL. Antibacterial Agents in Pediatries. Infect dis clin nort am. 2000; 14 (2): 145-148. 11. Cunha BA. Antibiotic side effects. Med clin north am. 2001; 85(1):149-185. 12. Odfield EC. The roler of antibiotin the treatment of infections diarrhea. Gasttrorenteral Clin Nort am.2001; 85(6):1493-1509.

Glucopptidos/Glicopctidos
Vancomicina Teicoplanina Mecanismos de accin: Son antibiticos de espectro restringido fundamentalmente a bacterias gram positivas. Actan al nivel de la biosntesis de la pared celular de bacterias en divisin, inhibiendo la sntesis del peptidoglicano en su segunda fase, un estadio previo al momento de accin de los betalactmicos, por lo que no hay resistencia cruzada ni competencia por los sitios de unin. Secundariamente la vancomicina actuara por otros mecanismos como es la afectacin de la permeabilidad de la membrana citoplasmtica e inhibicin de la sntesis de ARN, que se ejerce despus que el frmaco se uni al peptidoglicano. Otros glicopptidos que estn en estudio tendran otros mecanismos de accin. Mecanismos de resistencia: Se debe a la sntesis de protenas de membrana incapaces de unirse a estos antibiticos. Se describen 3 tipos principales de resistencia en Enterococcus spp:a) resistencia de tipo van A. Es de alto nivel, inducible por glicopptidos, plasmdica y transferible. Se observa especialmente en Enterococcus faecium y en menor medida en E. faecalis. Produce resistencia cruzada entre los 2 glicopptidos. b) resistencia de tipo B. Es de bajo grado, inducible, cromosmica y no transferible. Suele afectar slo a vancomicina. Se ha observado especialmente en E. faecium y menos en E. faecalis.c) resistencia de tipo C es de bajo grado, cromosmica, no transferible y con poca repercusin clnica. Es slo para vancomicina. Farmacocintica/farmacodinmica. Administracin: No se absorben por el tracto gastrointestinal, excretndose en grandes cantidades por las heces y detectndose solo pequeas cantidades en suero. La vancomicina no puede ser administrada por via intramuscular, cosa que si puede realizarse con teicoplanina. La vida media de la vancomicina es de 4-8 horas, y mayor de 70 horas la de la teicoplanina. La infusin debe ser administrada en un periodo mnimo de 60 minutos. Distribucin: El 55% de la vancomicina y el 90% de la teicoplanina se une a las protenas plasmticas. Logran niveles teraputicos en ascitis, lquido peritoneal, pleural, pericrdico y sinovial. La vancomicina penetra poco en el humor acuoso y en la bilis. Penetracin escasa en el LCR, excepto las meninges inflamadas.Excrecin: Despus de la administracin intravenosa 70 a 90% de la dosis es excretada incambiada por filtracin glomerular en un periodo de 24 hs. La vancomicina no es removida por hemodilisis ni por dilisis peritoneal, pero mtodos de dilisis con altos flujos pueden remover grandes cantidades de la droga. Efecto post antibitico de 2 horas. Usos Clnicos. Infecciones severas por S. aureus o coagulasa negativo meticilinoresistentes: Osteoarticulares, bacteriemias intrahospitalarias o asociadas a catteres, neutropenia con fiebre (en combinacin con otros antibiticos), neumona intrahospitalaria, peritonitis asociada a dilisis peritoneal. Infecciones por S. pneumoniae resistente a penicilina fuera del SNC. Infecciones por algunas cepas de enterococo resistente a penicilina. Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile, despus del metronidazol, para as evitar la emergencia de cepas resistentes.Como profilaxis, en endocarditis infecciosa en pacientes alrgicos a la penicilina o categorizados como de alto riesgo. En profilaxis antibitica en ciruga cuando existen antecedentes de alergia severa a beta-lactmicos. En profilaxis antibitica en la instalacin de marcapasos definitivo cuando existe una hospitalizacin prolongada antes del procedimiento (>7 das). Reacciones adversas: La incidencia de reacciones txicas ha disminuido ha medida que se han desarrollado mejores procesos de manufacturacin y se han definido mejor los esquemas de dosificacin. Ambos glicopptidos producen intolerancia local, lo que

es ms frecuente con vancomicina. Con la administracin (iv), puede producirse flebitis, por lo que se aconseja la dilucin del frmaco. Una reaccin asociada a la administracin (iv) rpida de vancomicina es el enrojecimiento de cara, cuello y parte superior de tronco, acompaado de prurito y hormigueo; raras veces hipotensin. (red man syndrome). Puede evitarse con una infusin lenta de 60 minutos asociada a antihistamnicos. Aunque semeja ser de causa alrgica, se trata de un cuadro histamnico. Con los procedimientos actuales de purificacin los efectos txicos severos de vancomicina son raros. El riesgo potencial ms severo es sobre el nervio auditivo, lo que es poco frecuente con las concentraciones sricas habituales. El riesgo aumenta en tratamientos prolongados o cuando se la asocia a aminoglucsidos. Ocasionalmente produce toxicidad vestibular, aunque este efecto es raro con preparados ms purificados. Las nuevas presentaciones no son nefrotxicas, aunque la asociacin con otras drogas nefrotxicas como aminoglucsidos, el uso en ancianos y las concentraciones sricas elevadas aumenta el riesgo de esa toxicidad. Erupciones alrgicas y fiebre son raras. La neutropenia solo se observa en un 2%, se ha descrito trombocitopenia y eosinofilia. En el 2% de pacientes tratados con teicoplanina se observan leves alteraciones de la funcin heptica. Interaccin con otros frmacos: Combinados con rifampicina tiene efecto aditivo. Asociada con aminoglucsidos, carbapenmicos, fosfomicina y cotrimoxazol tiene efecto sinrgico frente a estafilococos. Cloranfenicol, meticilina y ticarcilina, son incompatibles con vancomicina en infusin intravenosa. Altas concentraciones de heparina pueden inactivar a la vancomicina cuando ambos son infundidos en la misma va. La colestiramina se une a los glicopeptidos y los inactiva, por lo cual no deben usarse juntos por va oral. Pueden disminuir la eficacia de la digoxina. Dosificacin. Vancomicina: Presentacin: Bulbos de 0.5 y 1 gramo. Dosis: 30- 50 mg x kg x da IV. Diluida en Dextrosa 5% o CLNA 0.9% a durar de 60 - 120 mtos cada 6-12 horas. (No pasar de 2 gramos al da). 10 a 20 mg/da por va intratecal. Teicoplanina: Presentacin: Bulbos de 200 y 400 Mgs. Dosis: 6 mgxKgxda IM o IV (bolo en 5mtos), Dosis de carga de 12 mg x kg el primer da, en las sepsis severa y en la Endocarditis Infecciosa, la dosis ser de 12mg x kg x da. La dosis se administrar c/12 horas el primer da y se mantendr diario el resto del tratamiento. Glicopptidos en situaciones especiales. Dao Renal(ClCr)/Dosis mg/kg/da Medicamento Emb Lact <80 50-80 30-50 10-30 >10 1g al 1g/c.7 Vancomicina* D SI s/c 1g/3-5 das da das 100Teicoplanina 200m 100mg/da D NO s/c g/da * Hemodilisis: 1 gramo de carga y despus 500mg c/8das. Referencias Bibliogrficas

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Imidazoles
Metronidazol Ornidazol Mecanismo de accin: Los nitroimidazoles tienen su accin antibacteriana y antiprotozoaria por desestructuracin del ADN, mecanismo que comprende varias fases. Penetracin en la clula blanco. El metronidazol penetra a las clulas por difusin pasiva, tanto en bacterias aerobias como anaerobias, sin embargo en bacterias anaerobias la ulterior activacin disminuye la concentracin del frmaco original y aumenta el gradiente de concentracin transmembrana. Activacin e inactivacin ulteriores. Se activa por un proceso de reduccin. El grupo nitro es reducido en las bacterias anaerobias, por la cesin de electrones por protenas de transporte electrnico similares a la ferredoxina, se transforman radicales nitro y nitroso libres txicos, y derivados nitroso e hidroxilamina. El metabolismo ulterior fragmenta la molcula en productos terminales inactivos. Mecanismos de citotoxicidad. An no muy bien conocido, se cree que los productos intermedios txicos se ligan con el ADN, y lo lesionan. Mecanismos de resistencia: Todas las bacterias aerobias son naturalmente resistentes a los nitroimidazoles por la incapacidad de proceder a la reduccin del grupo nitro del frmaco, al potencial redox en que trabaja su cadena de transporte de electrones. La resistencia adquirida en los grmenes anaerobios es rara, sin embargo se han descrito cepas de Bacteroides resistentes. Los anaerobios se haran resistentes por dos mecanismos: Disminucin de la captacin de la droga o disminucin de la nitrorreduccin. En protozoos la resistencia es infrecuente pero no es excepcional y es una causa probable de los fallos del tratamiento en infecciones por T. vaginalis o G. lamblia. La mayora de las veces es una resistencia de bajo nivel que puede ser vencida en sucesivas tandas de tratamiento aumentando o no la dosis, aunque no parece tener ventaja el cambio de frmaco 5-nitroimidazlico, ya que hay resistencia cruzada entre ellos. El conocimiento de los determinantes genticos relacionados con la resistencia al metronidazol sigue siendo escaso en la actualidad. Ocasionalmente se ha observado transferencia de la resistencia de unos microorganismos a otros, aunque la frecuencia de la misma hasta el momento es escasa. Parece que la aportacin de elementos de resistencia hace menos hbil al parsito o a la bacteria para causar infeccin, lo cual justificara el hecho de la moderada ascensin en los porcentajes de resistencia en estos microorganismos, con la excepcin de H. pylori. Farmacocintica/farmacodinmica: Las caractersticas de los imidazoles son similares; se absorben muy bien por va oral, su biodisponibilidad es superior al 90% y alcanzan sus mximas concentraciones entre una y dos horas despus de su administracin oral. Cuando se administran por va endovenosa a dosis de 15mg/kg de peso seguida a dosis de 7.5mg/kg de peso cada 6 horas, se alcanzan concentraciones plasmticas pico-valle de 25mg/L y 18mg/L, respectivamente. La vida media es de 8 horas. La absorcin del metronidazol no se interfiere con los alimentos; cuando se administra por va vaginal, la biodisponibilidad es de 20%.Se distribuye en forma amplia y alcanza prcticamente todos los lquidos y tejidos, su unin a protenas es baja (< 20%), atraviesa la barrera placentaria, as como la hematoenceflica y los niveles en lquido cefalorraqudeo son microbiolgicamente activos; incluso sin inflamacin de las meninges, es excretado por la leche materna, por lo que est contraindicado durante la lactancia. Es metabolizado en el hgado en 60%, se elimina fundamentalmente por la orina (60-80%) y por las heces (6-15%). Cuando se indica a los pacientes con insuficiencia renal crnica, es eliminado rpidamente por hemodilisis, pero no por la dilisis peritoneal.

Usos Clnicos: Es eficaz para el tratamiento de la mayora de las infecciones por bacterias anaerbicas y til en combinacin con otros antimicrobianos (aminoglucsidos, beta lactmicos) para el tratamiento de infecciones polimicrobianas de tejidos blandos y para infecciones mixtas intrabdominales y plvicas. Est indicado en el tratamiento de absceso cerebral, en los que hay sospecha de etiologa de bacterias anaerbicas. Es de primera eleccin para el tratamiento de la endocarditis infecciosa por anaerobios y en colitis pseudomembranosa por Clostridium dificile. Se ha utilizado con xito para el tratamiento de la cervicovaginitis por Trichomonas vaginalis. Es el tratamiento de eleccin para el absceso heptico amebiano, amebiasis intestinal y giardiasis. Existen reportes de su actividad para tratar infecciones por Balantidium coli. Se ha utilizado para el tratamiento de la leismaniasis cutnea, no obstante, no se considera como el tratamiento de eleccin. Es el tratamiento de eleccin para la vaginosis por Gardnerella vaginalis. El metronidazol es uno de los antimicrobianos ms activos contra Helicobacter pylori, sin embargo, su desventaja estriba en la emergencia de cepas resistentes por lo que siempre debe asociarse a uno o ms antimicrobianos. Es eficaz en el tratamiento de infecciones de huesos y articulaciones por anaerobios. Se ha usado para la profilaxis en la ciruga intestinal. Reacciones adversos: Estos frmacos son bien tolerado por la mayora de los enfermos, aunque presentan reacciones adversas menores con relativa frecuencia, el efecto txico ms relevante se observa en el sistema nervioso central, que se asocia con dosis altas y administracin duradera. No se descarta la posibilidad de teratogenicidad y carcinogenicidad, pero tambin se asocia al uso del frmaco por largos periodos de tiempo o de forma repetida, este hecho an esta en estudio. Reacciones comunes (menores): Nauseas, Dolores abdominales, sabor metlico, ardor en la lengua, neutropenia reversible, glositis, estomatitis, coluria, flebitis, erupciones cutneas, ardor en la uretra y la vagina. Reacciones raras (mayores) Neuropata perifrica, convulsiones, disfuncin cerebelosa, encefalopata, reaccin tipo disulfiram, colitis pseudomembranosa. Interaccin con otros frmacos: Cuando se asocia con el alcohol, puede ocasional efecto disufiram. Aumenta los niveles sricos de la fenitona, anticoagulantes orales, carbamacepina y ciclosporina. Aumenta la toxicidad del litio, el fluoracilo y cloroquina. Disminuye su concentracin con los barbitricos. Dosificacin: Realmente el ajuste de la dosis de este medicamento va a depender de la situacin clnica especfica que se requiera, adems que puede cambiar en zonas especficas en dependencia de la sensibilidad de los grmenes y protozoarios en cada

caso.
Entidad Infeccin por anaerbios susceptibles. (Sepsis grave) Dosificacin y rgimen Adultos Nios Dosis de Carga de 15mg/kg/peso seguida de 15mg/kg seguida de dosis 7.5mg por kg/peso cada 6 similares a la de carga horas por va endovenosa. c/8horas en infusin en 30-60 mtos. 0.5-2g/24h (vo, iv) en 25-40mg/kg/24h (vo,iv) infusin nica a durar 15 dosis nica. 30 minutos. tab y susp:250,500mg, fcos:500mg

Ornidazol (Bbos: 0.5,1g) Metronidazol

La dosis de metronidazol ms habitual en el adulto es 500 mg/12 h sea oral o intravenoso, pero hay variaciones en sus indicaciones que oscilan de 250-750 mg cada 8-12 h oral o intravenoso. En el nio las dosis oscilan entre 15-50 mg/kg/da (sin superar los 750 mg/da) oral o intravenosa y se recomienda administrarlo en tres dosis. En general, la duracin del tratamiento es 7-10 das, aunque las infecciones seas o de endocardio pueden requerir un tratamiento ms prolongado; para la tricomoniasis fuera y dentro del embarazo y como profilaxis ante un caso de violacin se recomienda una dosis nica de 2 g. Uso del metronidazol en situaciones especiales. Medicamento
Metronidazol Ornidazol

Emb
B C

Lact
NO NO

Dao Renal
S/C

Insuficiencia Heptica
Reduccin de la dosis, medir en forma seriada los niveles en suero.

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Polipctidos Polimixina B Colistina

Mecanismo de accin: Las polimixinas son bactericidas incluso en fase de reposo. Se comportan como detergentes catinicos o surfactantes, debido a su capacidad de interactuar con los fosfolpidos de la membrana bacteriana. Al romper la integridad de la membrana, se facilita la prdida de los componentes intracelulares (protenas y cidos nucleicos), provocando la lisis; los efectos sobre otras funciones celulares, como la respiracin y los niveles de ATP, al parecer son secundarios a las alteraciones de la membrana. Sin embargo, puede sobrevenir la muerte celular por otros mecanismos. Resistencia bacteriana: La resistencia de las bacterias a las polimixinas se debe a mecanismos que reducen la accesibilidad del antibitico a los sitios de unin en la membrana por mutacin o adaptacin. Esta resistencia es cruzada entre las polimixinas, pero no lo es respecto a otros antibiticos. Caractersticas farmacocinticas: No se absorben en el tracto gastrointestinal del adulto, no atraviesan la barrera hematoenceflica ni pasan con facilidad a los lquidos pleurales o sinoviales, no se recomienda la va intramuscular por ser muy dolorosa, se emplea tambin en aplicacin local, en forma de aerosol o de soluciones tpicas, se eliminan enteramente por orina, por procesos de filtracin glomerular, deben reducirse las dosis en caso de insuficiencia renal. Reacciones adversas. Nefrotoxicidad: La nefrotoxicidad es dosis-dependiente y se debe a una accin directa sobre las clulas de los tbulos contorneados; este efecto es potenciado por otros agentes nefrotxicos, como los aminoglucsidos y algunas cefalosporinas. An a dosis teraputicas aparecen signos nefrotxicos en el 20 % de los pacientes (sedimento urinario anormal, aumento de creatinina); la necrosis tubular aparece en el 1-2 %, especialmente si las dosis son excesivas en s mismas o en funcin de la insuficiencia renal. Estudios recientes han tenido ndices inferiores de nefrotoxicidad (14%). Neurotoxicidad: Se manifiesta en forma de parestesias periorales y de extremidades, vrtigo, mareo, ataxia, somnolencia y confusin. Concentraciones altas pueden producir bloqueo no competitivo de la placa motriz, con parlisis de la musculatura que puede alcanzar al diafragma y provocar paro respiratorio; este bloqueo es parcialmente reversible con gluconato de calcio, y no con neostigmina. Aplicaciones teraputicas: No son antibiticos de eleccin en ningn caso. Constituyen una alternativa en el tratamiento de infecciones nosocomiales por bacterias gramnegativas (P. aeruginosa fundamentalmente) multiresistentes. Interaccin con otros frmacos: Aumentan la nefrotoxicidad de aminoglucsidos y vancomicina. Aumentan el bloqueo neuromuscular de aminoglucsidos y cumarinicos. Sinergismo con la rifampicina contra serratia y con cotrimoxazol para bacilos gram negativos, incluido Pseudomonas. Dosificacin: Polimixina B: Bbos: 66.6mg. Dosis:(1.5 a 2.5 mg)/kg/da 2 v/da en infusin de cloruro de sodio al 0.9% o dextrosa 5% en 100 ml a durar 60 mtos. (IM) 2,5-3 mg/kg/da en 4-6 dosis. Colistina: Bbos: 33.33 mg (1 milln de Unidades (MU) y comp: 50.0 mg Nios: 5-15 mg/kg/da vo, 3 0 4 dosis. Via inhalatoria: 0.5 MU en 3ml CLNA 0.45% c/8h. Infusin o Intramuscular:(1MU-3ml) a 50.000 u/kg/da. Diluir el cloruro de sodio al 0.9% o Dextrosa 5% 100ml a durar 60 mtos c/12h. Intratecal: Dosis total 20mg.Diluir el bulbo en 3.3 o10 ml de cloruro de sodio al 0.9% obtenindose una concentracin de 10.1 o 3.3 mg/ ml respectivamente.

Polipptidos en situaciones especiales Dao Renal(ClCr)/Dosis mg/kg/da Medicamento Emb Lact <80 50-80 30-50 10-30 >10
Polimixina B* Colistina** B NO 100% s/c 2.5 75% 1.5 1.5 c/23 das 33% -

Anuria:* 1er da: 2.5 mg/kg; despus (1-1.5 mg/kg/cada 5-6 das) ** 1er da: 2.5 mg/kg; despus (1.5-2.5 mg/kg cada 5-7 das) Referencias Bibliogrficas 1. Horton J, Pankey D. Polymyxin B, colistin, and sodium colistimethate. Med Clin N Am.1982; 66:135-142. 2. Guidelines for Testing Gram-Negative Control Strains with Polymyxin B and Colistin (Polymyxin E) by Standardized Methods. J. Clin. Microbiol.2004; 43: 925-927. 3. Berlana D, Llop JM, Fort E, Badia MB, JodarR.Use of colistin in the treatment of multiple-drug-resistant gram-negative infections. Am J Health Syst Pharm.2005; 62: 39-47. 4. Jones RN, Anderegg TR. Quality Control Guidelines for Testing GramNegative Control Strains with Polymyxin B and Colistin (Polymyxin E) by Standardized Methods. Journal of Clinical Microbiology.2005; 43(2):925-927. 5. Vasen W, Desmery P, Di Martino A. Intrathecal use of colistin. J Clin Microbiol. 2000; 38:3523.

Tetraciclinas y Sulfonamidas
Clasificacin Clortetraciclina,Oxitetraciclina Primera Tetraciclina Demeclociclina Rolitetraciclina,Limeciclina,Clomociclina Etamociclina Metaciclina,Doxiciclina,Minociclina Glicilciclinas,WAY 152,288,TGB-MINO Corta (5-9 h) Intermedia (10-14 h) Larga (16-18 h)

Segunda Tercera

Mecanismo de accin: Atraviesan la membrana externa de las bacterias a travs de porinas mediante difusin pasiva y llegan al citoplasma gracias a un mecanismo dependiente de energa. Dentro del citoplasma se unen al ribosoma inhibiendo la sntesis de las protenas. Este efecto se produce evitando la unin del sitio aminoacil del cido ribonucleico (ARN) de transferencia (aminoacil ARN-transfer) a la subunidad 30S ribosomal. La asociacin es reversible, lo cual explicara su efecto bacteriosttico. La ausencia de actividad anticlulas eucariotas da lugar a las propiedades antimicrobianas selectivas de las tetraciclinas. Mecanismos de resistencia: La resistencia puede ser natural o adquirida y debida a diferentes mecanismos. La disminucin en la acumulacin intracelular de tetraciclinas por bombeo activo asociado a la membrana (eflujo) es un mecanismo que puede conferir resistencia a las tetraciclinas de forma natural o adquirida en un numeroso grupo de bacterias. Otro mecanismo frecuentemente involucrado en la resistencia adquirida se debe a protenas de proteccin ribosomal que permiten actuar al aminoacil ARN-transfer en presencia de concentraciones de antibitico que normalmente inhibiran la sntesis de stas. Es posible que determinadas bacterias (como Propionibacterium spp.) adquieran resistencia mediante mutaciones en el ARNribosomal. Tambin se ha observado, de forma excepcional, resistencia a tetraciclinas mediante inactivacin enzimtica en algunas bacterias anaerobias, aunque se desconoce si este ltimo mecanismo tiene traduccin clnica. Tanto el bombeo activo como la proteccin de la inhibicin del ribosoma son mecanismos de resistencia clnicamente relevantes y ambos suelen estar relacionados con la adquisicin de elementos mviles de resistencia. Existen muchos genes de resistencia a las tetraciclinas y un gran nmero de ellos se asocia a los elementos mviles sea en forma de plsmidos, trasposones o integrones. En los integrones, junto al gen que confiere la resistencia a tetraciclinas, con frecuencia se encuentran otros genes (gene cassettes) que confieren resistencia a otros antibiticos, por lo que estas cepas multirresistentes pueden ser seleccionadas por las tetraciclinas o por otros antimicrobianos. Los determinantes genticos implicados en la resistencia a tetraciclinas son los genes tet y otr. En el mecanismo de bombeo activo los genes encontrados pueden ser: tetA, tetB, otrB, etc. En aquellos con mecanismo de proteccin de la inhibicin del ribosoma se pueden encontrar: tetM, tetO, otrA, etc. Farmacocintica/Farmacodinmica: Principalmente se administran por va oral, aunque existen algunos compuestos que tambin pueden ser administrados por va intravenosa (oxitetraciclina, limeciclina, doxiciclina y minociclina) o que se administran exclusivamente por esta va (rolitetraciclina y tigeciclina). No es habitual la va intramuscular debido al intenso dolor que produce su inyeccin. Los que se administran por va oral se absorben de manera variable en el estmago y en el intestino delgado

dependiendo de la tetraciclina considerada. La doxiciclina y la minociclina son las que mejor se absorben (90-100%) pues en ellas no interfiere de forma significativa la alimentacin. El resto se absorben peor (80%) por lo que deben administrarse fuera de las comidas. El hierro y otros medicamentos o compuestos que formen complejos quelantes y/o aumenten el pH del estmago (calcio, aluminio, bismuto, magnesio, cimetidina y omeprazol) interfieren en su absorcin. Las concentraciones sricas tras una dosis oral normal son de 1,5-4,0 mcg/ml. La unin con las protenas es variable: doxiciclina y minociclina (60-95 y 55-76%, respectivamente) tienen mayor unin a las protenas que tetraciclina (20-65%). Difunden ampliamente en todos los tejidos y lquidos por su gran liposolubilidad, en particular las de accin larga. Se metabolizan en el hgado. En el lquido cefalorraqudeo (LCR) la tetraciclina alcanza niveles del 10-26% de los sricos. En el esputo, las concentraciones son del 20% y son suficientes para inhibir neumococos y Haemophilus influenzae sensibles. Penetran en el tejido celular subcutneo y son eliminadas a travs del sudor, por lo que estn indicadas en el tratamiento del acn. Las principales vas de eliminacin son el rin y la va biliar. Se acumulan en huesos y dientes, pasan la barrera fetoplacentaria y se excretan, habitualmente en elevadas concentraciones, en la leche materna. La eliminacin por orina vara segn el compuesto, siendo muy escasa para minociclina (6%) y clortetraciclina (18%), moderada-baja para doxiciclina (42%) y aceptable para tetraciclina (60%), por lo que con la posible excepcin de las dos primeras, se alcanzan concentraciones teraputicas en la orina para el tratamiento de infecciones urinarias por microorganismos sensibles. La doxiciclina es la tetraciclina habitualmente recomendada en pacientes con infeccin extrarrenal y fallo renal. Reacciones adversas: Toxicidad a nivel seo y dentario. La primera se ha descrito en los huesos de fetos y nios pequeos provocando retardo en el crecimiento. Fenmenos dentarios, aparecen en los nios menores de 10 aos, caracterizados por una pigmentacin amarillenta brillante, que se oscurece con el tiempo. Pseudotumor cerebral o hipertensin endocraneana benigna, caracterizada por cefalea, vmitos, edema papilar, abobamiento de fontanelas, estos sntomas desaparecen con la suspensin del frmaco. Reacciones de fotosensibilidad son frecuentes, manifestadas en forma de hiperpigmentacin o eritema de la piel despus de exposicin a la luz. Manifestaciones digestivas por la administracin oral: nuseas, vmitos, diarreas, quemazn, clicos abdominales, gastritis y enterocolitis. Estas reacciones las producen todas las tetraciclinas. Su administracin durante el embarazo puede provocar la aparicin de cataratas congnitas en el recin nacido. La minociclina en particular provoca con frecuencia (70 % de los pacientes) una toxicidad vestibular caracterizada fundamentalmente por vrtigos y ataxia, que suele aparecer 24-48 h despus de comenzado el tratamiento, y es reversible con la suspensin de este. Se reportan afecciones candidisicas a distintos niveles (lengua, boca, esfago, vagina). Pueden provocar tubulopata renal con manifestaciones similares al sndrome de Fanconi. Usos Clnicos: La resistencia y la llegada de otros antibiticos como quinolonas fluoradas, azitromicina, etc., han desbancado gran parte de las indicaciones iniciales de las tetraciclinas. Sin embargo, siguen siendo eficaces en gran nmero de infecciones. Clsicamente son de primera eleccin en el tratamiento de la brucelosis (habitualmente asociadas a estreptomicina) y el clera. Son muy activas frente a Rickettsia spp., Coxiella burnetii, Mycoplasma spp. Y Chlamydia spp., y se utilizan, aunque existan otras alternativas, en el tratamiento de la neumona atpica, en la psitacosis, en la fiebre Q, en la fiebre botonosa mediterrnea y en el tracoma. Se recomiendan solas o asociadas a otros antibiticos para el tratamiento de la enfermedad plvica inflamatoria y una gran variedad de infecciones de transmisin sexual: uretritis no gonoccica, cervicitis, linfogranuloma venreo (Chlamydia

trachomatis), y granuloma inguinal (Calymmatobacterium granulomatis). Son tiles en el tratamiento de infecciones por espiroquetas, en la fase inicial (eritema migrans) de la enfermedad de Lyme y en la fiebre recurrente (Borrelia spp.), y tambin como tratamiento alternativo de la sfilis y la leptospirosis. Se han utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Whipple y son muy tiles en el acn. Podran usarse en la profilaxis y el tratamiento del ntrax. Como ms recientes aplicaciones destacan el tratamiento de la gastritis y la lcera pptica asociadas a Helicobacter pylori (tratamiento combinado con otros antibiticos y un inhibidor de la bomba de protones) y en la profilaxis y el tratamiento del paludismo por Plasmodium falciparum resistente a cloroquina. En nuestro medio la doxiciclina es utilizada para el tratamiento profilctico a personas con alto riesgo de leptospirosis. Interaccin con otros frmacos: Disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales. Cuando se administran concomitantemente con warfarina es necesario un monitoreo estricto, ya que potencian la anticoagulacin sobre todo si adems se est administrando La digoxina, el metotrexato, la fenformina, las teofilinas y el litio.Los antiepilpticos (fenitoina, carbamazepina) y el etanol disminuyen la vida media de la doxiciclina y la minociclina.Los anestsicos fluorados pueden producir toxicidad renal. La asociacin con penicilinas puede resultar antagnica. Dosificacin. La mayora de las tetraciclinas se deben administrar cuatro veces al da para mantener concentraciones teraputicas, pero demeclociclina y minociclina se pueden dar en dos dosis y doxiciclina en una sola. Tetraciclinas ms usadas en la prctica mdica. medicament Dosis/da presentacin dosis(mg) intervalo(h) Va o Tab: Tetraciclina 250-500 6-8 oral 1-2g 250,500mg cp:500mg Oxitetraciclin mp: 100 y 250-500 6-8 oral/iv 1-2g a 250mg Grageas:100 Minociclina mg mp: 50-100 12 oral/iv 100-200mg 100mg tab:50-100mg Doxiciclina 50-100 12-24 oral/iv 100-200mg bbos: 100mg Uso de las tetraciclinas en situaciones especiales. Medicamento tetraciclina doxiciclina doxiciclina Emb D Lact NO I.heptica evitar s/c s/c >50 Dao Renal(ClCr) 30-50 10-30 <10 s/c 100mg/da s/c 100mg/da

* En nios mayores de 8 aos podemos usar las tetraciclinas. Doxiciclina: 2-4mg/kg/da oral, c/12-24h.Minociclina: 4mg/kg/da oral, c/12-24h.

Sulfonamidas
Sulfamidas de accin corta o intermedia Compuestos Sulfamidas de altamente uso general solubles Sulfatiazol Sulfadiazina Sulfadimidina Sulfametoxazol sola o asociada a trimetoprima (cotrimoxazol) Sulfamidas de accin prolongada Sulfamidas limitadas al tracto gastrointestin al Sulfaguanidina Sulfatalidina Sulfasuxidina Sulfasalazina Sulfamidas tpicas

Sulfisoxazol Sulfametizol Sulfasomidina

Sulfametoxipirid azina Sulfadimetoxina Sulfadoxina

Acetato de mafenida Sulfadiazina argntica Sulfacetamida de sodio

Mecanismo de accin: Estn estructuralmente relacionadas con PABA y compiten con l por la enzima dihidropteroato sintetasa que interviene en el metabolismo del cido flico. El cido flico es imprescindible para la sntesis de precursores de los cidos nucleicos bacterianos. Las clulas de los mamferos requieren cido flico preformado, ya que no pueden sintetizarlo y, por tanto, no se ven afectadas por la accin de las sulfamidas. La actividad antibacteriana es inhibida en presencia de pus o restos de tejido necrtico (reducen la necesidad de la bacteria de sintetizar cido flico). Las diaminopirimidinas (como el trimetoprima), al igual que las sulfamidas, interfieren en el metabolismo del cido flico por lo que combinadas tienen efecto sinrgico. Mecanismos de resistencia: La resistencia a sulfamidas es un fenmeno creciente y generalizado, y cuando se presenta afecta a todos los componentes del grupo. Diferentes mecanismos determinan la resistencia bacteriana a las sulfamidas: disminucin de la permeabilidad, expulsin activa (eflujo) o alteraciones enzimticas que por una va alternativa o por hiperproduccin permiten la sntesis del cido flico. La resistencia unas veces es debida a mutaciones y otras, ms frecuentemente, a la adquisicin de plsmidos u otros elementos gneticos mviles que adems de la resistencia a sulfamidas portan genes de resistencia a otros antibiticos. El gen de resistencia a sulfamidas (sul1) es un elemento constante en los integrones tipo I, el integrn encontrado con ms frecuencia en cepas de casos clnicos con resistencia a mltiples antibiticos. La presencia de varios genes en un mismo elemento mvil favorece la seleccin de microorganismos multirresistentes como se ha observado tras tratamientos prolongados con cotrimoxazol en la profilaxis de la neumona por P. carinii. Farmacocintica/Farmacodinmica: Habitualmente las sulfamidas se administran por va oral y ocasionalmente por va intravenosa (sulfadiazina, cotrimoxazol) y tpica como la sulfadiazina argntica. Las sulfamidas que se absorben por va digestiva lo hacen con rapidez en el estmago e intestino delgado alcanzando tras una dosis de 2 g una concentracin en la sangre de 50-100 mcg/ml tanto las de accin corta o intermedia como las de accin prolongada. Las sulfamidas tpicas se absorben parcialmente y pueden ser detectadas en la sangre. La distribucin vara en funcin del comportamiento de cada compuesto, dependiendo de su unin a las protenas y su metabolismo. En general, se distribuyen bien por todo el organismo y alcanzan concentraciones cercanas al 80% de los niveles sricos en el lquido sinovial, pleural o peritoneal. La concentracin en el lquido cefalorraqudeo (LCR) de las sulfamidas de accin corta es del 30-80% de las correspondientes concentraciones plasmticas. Se unen de modo variable y reversible a las protenas, y los niveles alcanzados en los

lquidos orgnicos estn inversamente relacionados con el grado de unin a ellas. Atraviesan la barrera placentaria y se observan en la sangre fetal y el lquido amnitico, pudiendo producir efectos txicos. Se metabolizan en el hgado principalmente por acetilacin aunque tambin por glucuronoconjugacin y oxidacin. Los metabolitos no tienen actividad antibacteriana. Existen sulfamidas poco absorbibles como sulfasalazina, y sulfamidas de uso tpico como sulfadiazina argntica. Las sulfamidas de eliminacin rpida (sulfisoxazol, sulfametizol) tienen la semivida ms corta (4-7 h). La semivida de las de eliminacin media (sulfametoxazol, sulfadiazina) es 11-24 h. Las sulfamidas de eliminacin lenta, como sulfametoxipiridazina, tienen una semivida de 2460 h y las de eliminacin muy lenta como sulfadoxina mayor de 60 h. Se eliminan principalmente por la orina, parte sin metabolizar y parte en forma de conjugados. La tasa de eliminacin es variable de unas a otras y por diferentes mecanismos. Son parcialmente filtradas por el glomrulo renal y parcialmente excretadas por el tbulo, donde parte pueden ser reabsorbidas. Los compuestos altamente solubles tienen un aclaramiento muy alto y son rpidamente eliminadas por la orina alcanzando en ella concentraciones elevadas. Los compuestos con aclaramientos muy bajos como sulfadoxina mantienen sus niveles plasmticos durante largos perodos y su concentracin en la orina es muy baja. En caso de deterioro renal la dosis debe ajustarse al grado de sta. Por la leche, saliva, bilis y secrecin prosttica pueden eliminarse cantidades poco significativas. Usos Clnicos: El uso de sulfamidas ha disminuido segn han ido apareciendo nuevos antimicrobianos ms eficaces y mejor tolerados o se ha ido incrementando el nmero de cepas resistentes. Actualmente el sulfametoxazol, en combinacin con trimetoprima (cotrimoxazol), ya no es una buena alternativa en la profilaxis de la infeccin urinaria debido a la resistencia adquirida (20-35% en Escherichia coli y resistencia natural en Enterococcus spp.), aunque constituye una excelente opcin teraputica para el tratamiento en presencia de un antibiograma que muestre sensibilidad a su agente causal. El tratamiento de la infeccin respiratoria con cotrimoxazol est indicado en la infeccin por Nocardia spp. Y en la prevencin y el tratamiento de la neumona por P. carinii. Para infecciones respiratorias bacterianas actualmente es poco til, ya que el porcentaje de cepas resistentes, Moraxella catarrhalis (> 90%), H. influenzae (20-30%) o neumococo (30-50%) es muy elevado. Debido a que mantiene un bajo grado de resistencia frente a S. aureus (< 1 o 5-15% en cepas sensibles y resistentes a meticilina, respectivamente) y a su comodidad de administracin, cotrimoxazol es una alternativa econmica y eficaz en el prolongado tratamiento de las infecciones seas. Constituyen una importante alternativa teraputica en pacientes alrgicos a la penicilina para la profilaxis de la fiebre reumtica. El cotrimoxazol tambin est indicado en el tratamiento de algunos parsitos intracelulares de hbitat intestinal como Isospora belli o Cyclospora cayetanensis. Sulfadiazina asociada a pirimetamina es el tratamiento de eleccin en la toxoplasmosis del nio y del adulto, incluido los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La sulfadiazina argntica es til en quemaduras y lceras por decbito en segundo y tercer grado. Reacciones adversas: Una de las principales desventajas de las sulfamidas en comparacin con otros antimicrobianos ms recientemente comercializados es la elevada frecuencia de efectos secundarios. Las reacciones de hipersensibilidad son frecuentes: exantema, fiebre, anafilaxia, eritema multiforme, dermatitis necrosante, sndrome de Stevens-Johnson (raro pero a menudo grave). Pueden producir trastornos digestivos como nuseas, vmitos y diarrea. Los trastornos hepticos son raros. Tambin pueden producir alteraciones hematolgicas (anemia hemoltica en pacientes con dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, anemia megaloblstica, por su accin antiflica). La baja solubilidad de algunas sulfamidas, especialmente sus metabolitos,

puede causar precipitacin en los tmulos renales y obstruccin de la va urinaria. Estn contraindicadas en el ltimo trimestre de embarazo porque pueden desencadenar kerncterus. No se recomiendan durante la lactancia ni en los primeros meses de vida Interaccin con otros frmacos: Potencian a anticoagulantes e hipoglucemiantes orales, metotrexato, diurticos tiazdicos, fenitona y uricosricos. Son fortalecidas por indometacina, fenilbutazona, salicilatos y probenecid. Dosificacin: La administracin de las sulfamidas depende del tipo y el objetivo teraputico que pretendamos alcanzar. Dosis en adultos y nios de las principales sulfamidas y otras caractersticas. Accin Medicamento Adultos Nios
1 g cada 8-12 h( vo, im o iv). 2-4 g dosis inicial, seguidos de 0,5-1 g cada 3-6 h (habitualmente 4) ( vo o iv). 2-4 g, dosis inicial, seguidos de 1-2 g cada 6 h ( vo). Comprimidos de 500 mg + pirimetamina 25 mg. Como tratamiento presuntivo del paludismo (sndrome febril sin posibilidad de atencin mdica inmediata) en zonas de resistencia a cloroquina, en adultos 1 dosis nica de 3 comprimidos (vo). Aplicacin tpica 1-2 veces al da. 50-60 mg/kg/da (vo) en 2 dosis Nios > 2 meses, iniciar a 75 mg/kg y continuar con 100-150 mg/kg/da (vo) dividida en 4-6 dosis (dosis mxima/da < 6 g) Nios > 2 meses, 75 mg, dosis inicial, seguidos de 150 mg/kg/da VO en 4 dosis

Sulfadiazina De accin corta o intermedia

Sulfisoxazol

De accin prolongada

Sulfadoxina (para tratamiento combinado con pirimetamina)

125,250,500-1000mg si el nio tiene < 1 ao, 1-3 aos, 4-8 aos o 9-14 aos, respectivament.e

Sulfamidas tpicas

Sulfadiazina argntica

6-10 mg/kg/da de trimetoprima con 30-50 mg/kg/da de sulfametoxazol, (vo o iv), repartidos en dos o msdosis.

La dosis ms habitual es de 160/800 mg/12h (vo o iv). Combinado con trimetoprima Cotrimoxazol*

Alternativa teraputica en el tratamiento de la Shigelosis. Se considera una droga de segunda lnea (despus de ceftriaxone y quinolonas), en el tratamiento de la fiebre tifoidea. Efectivo en los portadores asintomticos de S. Typhi. til en el tratamiento de las disenteras agudas por E. coli. (Adems de las indicaciones antes comentadas)

Uso en situaciones especiales.

Medicamento clotrimoxazol anciano Funcin renal

Emb D

Lact NO >50 100%

I.heptica

Dao Renal(ClCr) >50 30-50 10-30 >10 evitar 15-30 / 3-5mg x kg x da (SMX/TMP) 10-50 <10 50% evitar

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6. 7. 8.

Macrlidos
Clasificacin Eritromicina,Claritromicina,Diritromicina. Roxitromicina, Davermicina, Oleandomicina, Fluritomicina. 15 tomos de carbono Azitromicina Espiramicina,Josamicina,Diacetil16 tomos de carbonomidecamicina,Leucomicina 17 tomos de carbono Laokacidina Mecanismo de accin: Se unen a la porcin 50s del ribososma e inhiben la sntesis proteica (Los macrlidos de 16 tomos actan en una fase de ensamblaje de los aminocidos previa a la que bloquean los de 14 tomos) Pueden comportarse como bacteriostticos y bactericida tiempo-dependientes segn su concentracin con el medio, el microorganismo, la densidad de poblacin bacteriana y las fases de crecimiento: suelen ser ms activa en el PH alcalino. Tienen efecto postantibiotico: Los macrlidos de 14 y 15 tomos reducen la sntesis de exotoxinas y/o produccin de alginato por la pseudomona. Mecanismo de resistencia: Existen tres mecanismos de resistencia adquiridos a los macrlidos:a) La aparicin de modificaciones estructurales en el lugar de unin de los macrlidos al ribosoma las caractersticas de los macrlidos de 14 y 15 tomos cuando se utilizan como monoterapia en el tratamiento de sepsis por estafilococo. Este tipo de resistencia puede ser cruzada con la clindamicina y estreptograminas. B) La bomba de expulsin activa especfica de los macrlidos de 14 y 15 tomos. Esto est modificado por un gen (mef E). c) Desarrollo de enzimas inactivantes (raro) Farmacocintica: La eritomicina se absorbe en la parte superior del intestino delgado, difunde bien todos los tejidos corporales y lquidos, excepto en el LCR, penetra bien la barrera placentaria, alcanza altas concentraciones en prstata con bajas concentraciones en rin y no es teratognicas. Los preparados de eritromicina pueden ser inactivados por el pH. Los preparados de eritromicina son: Va oral: Estearato, estolato, etilsucinato Va intravenosa: Propionato, gluceptato, lactobionato. De todo el menos susceptible al cido gstrico es el estolato, pero es el ms txico de todos. La unin a las protenas es alta. La concentracin en leche materna es alta, y moderada en el plasma fetal y difunde bien a lquidos intracelulares. Vida media de 1.5 horas .Metabolismo heptico. Excrecin biliar. La azitromicina, tiene una vida prolongada media 2.8 das.Tiene metabolismo heptico con excrecin biliar y por eliminacin renal Alta unin a las protenas alrededor del 50%, difunde bien todos los lquidos corporales. Buena absorcin oral y rpida, con biodisponibilidad disminuida cuando se administra con alimentos. Tiene rpida distribucin tisular e intracelular lo que origina disminuciones sricas bajas y alta efectividad en bacterias intracelulares. Es menos efectiva en las neumonas por neumococos y estafilococos. Se almacena bien en los fibroblastos de la piel y tiene gran efectividad en sepsis de tejidos blandos. La claritomicina, tiene rpida absorcin oral y marcado metabolismo del primer paso por lo que tiene biodisponibilidad reducida. La administracin con alimento retrasa su absorcin. Tiene alta unin de protenas del 40 al 70 %. Su vida media es de 3 a 9 horas. Se elimina por va renal y extra renal alcanza altas concentraciones intracelulares. La Roxitromicina tiene un espectro de accin similar a la eritromicina pero con mayor actividad y efectividad. Menos efectos de la deletreos en la flora intestinal.Vida media de 13 horas. Alcanza altos niveles en todos los lquidos corporales, excepto cerebro y LCR.Altas concentraciones intracelulares. 14 tomos de carbono

Efectos adversos: Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, nauseas, vmitos. Puede producir estenosis pilrica en los neonatos, estos desaparecen al retirar el medicamento. Se han descrito pancreatitis (eritromicina y roxitromicina). Hepatitis colestcica en el embarazo (estolato) y tambin otras formas de presentacin de la eritromicina. Dolor en sitio de inyeccin im.Flebitis cuando se emplea por va iv. Ototoxicidad por altas dosis de eritromicina en el curso de fallo renal y fallo heptico, o cuando se administra conjuntamente con otros frmacos ototxicos: Dosis altas de azitromicina y claritomicina pueden producirlo. Sndrome de QT largo (eritromicina y claritomicina (raras veces).Hipersensibilidad (exantema, fiebre, eosinofilia.Candidiasis. Colitis por C difficile pueden aparecer raras veces. Interaccin con otros frmacos: Aumenta concentracin serica de: Fentanilo, astemizol, bromocriptina, carbamacepina, ciclosporina, cisaprida, colchicina, esteroides, disopiramida, ergotamina, fenitoina, midazolam, triazolam, metadona, quinidina, terfenadina, teofilina, cafeina, c valproico, warfarina, acinocumarol. Disminuyen concentracin serica de la eritromicina: Rifampicina, rifabutina. Aumentan la toxicidad

de la digoxina y disminuyen la efectividad de los anticonceptivos orales.

Indicaciones de los macrlidos: Los macrlidos estn indicados en pautas de tratamiento emprico de infecciones respiratorias, del rea otorrinolaringolgica y de piel y partes blandas de gravedad leve o moderada, adquiridas en la comunidad, en las que neumococo, S. pyogenes o S. aureus son los microorganismos causales ms probables. En muchas de estas situaciones constituyen el tratamiento de eleccin y en otras se incluyen entre las alternativas a la penicilina en pacientes alrgicos a sta. Las recomendaciones para el tratamiento emprico de la neumona adquirida en la comunidad (NAC) incluyen la monoterapia con un macrlido, entre las opciones de tratamiento en rgimen domiciliario, y la asociacin de un betalactmico (amoxicilinacido clavulnico o una cefalosporina de tercera generacin) con un macrlido, entre las pautas de tratamiento de los pacientes que requieren ingreso hospitalario. Algunos estudios recientes sugieren que el pronstico de la NAC mejora cuando se aade un macrlido a una cefalosporina. Los macrlidos son el tratamiento de eleccin de la neumona por M. pneumoniae y por Chlamydia spp. Azitromicina se incluye entre los antibiticos de eleccin en el tratamiento de la neumona por Legionella de gravedad moderada o leve. La faringitis aguda de etiologa estreptoccica debe tratarse con una penicilina. Los macrlidos son la alternativa en caso de alergia a los betalactmicos. En la otitis media aguda los macrlidos son una alternativa a la amoxicilina en caso de alergia o intolerancia a sta. En la sinusitis y en exacerbaciones de la bronquitis crnica se consideran asimismo alternativas a la amoxicilina cido clavulnico y a las fluorquinolonas (levofloxacino y moxifloxacino), en casos no complicados o sin factores de riesgo de existencia de bacilos gramnegativos. Otras indicaciones de tratamiento con un macrlido son la difteria, la tos ferina, la enfermedad de Lyme, la angiomatosis bacilar en pacientes con sida y la panbronquiolitis difusa. Eritromicina se ha empleado en el tratamiento del acn vulgar, el eritrasma (infeccin por Corynebacterium minutisimum), en pautas de prevencin de la fiebre reumtica y como medida de prevencin de la infeccin en ciruga colorrectal. Claritromicina y azitromicina, asociadas a etambutol, se han utilizado en pautas de tratamiento y profilaxis de la infeccin por M. avium en pacientes con sida. Claritromicina es una alternativa en el tratamiento de la lepra. Claritromicina a dosis de 500 mg/12 h, asociada con amoxicilina o metronidazol y con un inhibidor de la bomba de protones, administrados durante 1 semana, obtiene tasas de erradicacin de H. pylori cercanas al 90%. Azitromicina en dosis nica de 1 g ha resultado eficaz en el tratamiento de la uretritis y cervicitis por C. trachomatis y en el tratamiento del chancroide y del tracoma. Esta dosis es eficaz frente a la sfilis en perodo de incubacin y en caso de

uretritis gonoccica elimina N. gonorrhoeae en ms del 90% de pacientes. Con una dosis de 2 g el resultado es similar al obtenido con ceftriaxona (cerca del 100% de curaciones). Asimismo, una dosis de 2 g se ha empleado con xito en el tratamiento de la sfilis precoz (primer ao tras el contagio). Azitromicina es el macrlido de eleccin en el tratamiento de la enteritis por Campylobacter y en estudios comparativos ha mostrado una eficacia similar a la de ciprofloxacino en el tratamiento de la enteritis por Shigella y en la fiebre tifoidea. Dosificacin Medicamento Presentacin Dosis adulto Dosis nio
Eritromicina Tab:250 y 500mg susp: 125,250mg Bulbos de 1g (IV/ IM) 30 a 50 mg/kg/da en 2 a 4 dosis (vo, iv) en infusin de CLNA 0.9% 200ml a durar 60 mtos. 250 o 500 mg (vo) c/ 12 h. 500 mg (iv) c/ 12 h. 0.5 g a 1g p (vo)/ da 3 a 5 das 0,5 g (iv) por 5 das 150 mg c/ 12 h 300 mg /24 nica 500mg/24h 1-2gc/12h(vo) 0.5-1g c/8-21h 800mg/c8-12h dosis 30 a 50 mg/kg/da en 3 o 4 dosis (vo). 40 mg/kg/da (iv) en 4 dosis. 7,5 mg/kg/ c/ 12 h (vo) (mximo 250 mg) 500 mg (iv) por da (dosis mxima) 10mg /kg /da (vo)3 a 5 das. 10mg/kg/ por da (iv) 3 a 5 das. 5 mg por kg por da en 2 dosis No hay datos 50-100mg/kg/24h 25-50mg/kg/da en 2 o 3 dosis 40mg/kg/24h 2-3 dosis

Claritromicina

Comp:250,500mg Frascos:500mg

Azitromicina

Susp,tab:250,500mg Bbos:500mg Tab:15,300mg Tab:250,500mg Tab:500mg Tab:250,500mg Susp:125,250mg Tab:800mg Susp.50mg/ml

Roxitromicina Doritromicina Espiramicina Josamicina Midecamicina

Uso de las quinolonas en situaciones especiales. Dao Renal(ClCr) Medicamento Emb Lact I.heptica >50 30-50 C Si Eritromicina s/c B No dosis Azitromicina s/c C No Claritromicina

10-30

<10 evitar

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Fenicoles y otros antimicrobianos

Cloranfenicol Tianfenicol Mecanismo de accin y resistencia bacteriana: Ambos frmacos se fijan a la subunidad 50S del ribosoma tras penetrar por difusin facilitada en el citoplasma bacteriano. La unin al ribosoma se realiza de tal forma que impide la fijacin del aminoacil ARNt, por lo que se detiene la sntesis proteica. El cloranfenicol podra inhibir tambin la sntesis proteica en clulas eucariotas, lo que justificara en gran medida algunos aspectos de su toxicidad. La consecuencia para la bacteria sensible es la inhibicin de su multiplicacin, por lo que el efecto es bacteriosttico. El mecanismo de resistencia bacteriana ms importante es la elaboracin de enzimas inactivantes de acetiltransferasas capaces de acetilar al cloranfenicol utilizando como fuente la acetilcoenzima A y transformarlo en derivados inactivos. Este mecanismo de resistencia es extracromosmico y est mediado por plsmidos constitutivos en el caso de algunos bacilos Gram negativos, e inducibles en el de cocos Gram positivos. Existe tambin resistencia cromosmica consistente en impermeabilidad de la bacteria para el antibitico. Farmacocintica/Farmacodinmica: Ambos frmacos pueden administrarse por va oral, puesto que tras su absorcin se alcanzan niveles plasmticos adecuados. El cloranfenicol puede administrarse en forma de esteropalmitato, profrmaco inactivo que sufre hidrlisis en el duodeno por accin de la lipasa pancretica, permitiendo la absorcin del antibitico. sta suele ser completa, lo que justifica que los niveles conseguidos tras la administracin por esta va sean iguales a los obtenidos tras administrar la misma dosis por va (iv). La absorcin de cloranfenicol no esterificado es tambin completa y puede superar a la del esteropalmitato; asimismo la absorcin del tianfenicol es excelente. La difusin de estos antibiticos es muy elevada, alcanzando concentraciones activas en casi todos los rganos y lquidos corporales, incluidos el LCR (60-80 % de la concentracin plasmtica sin relacin con la inflamacin menngea), el humor acuoso, el tejido prosttico, la sangre fetal, etc. La conjugacin con protenas plasmticas es superior en el caso de cloranfenicol (45-60 %) respecto al tianfenicol (5-10 %). La mayor diferencia entre ambos frmacos radica en el sistema que el organismo utiliza para su eliminacin. As, mientras que el tianfenicol es excretado en su mayor parte en forma activa por el rin a travs de filtracin glomerular, el cloranfenicol slo se elimina en forma activa por esta va en escasa cantidad (10 % de la dosis). El cloranfenicol se elimina a travs del metabolismo heptico mediado por componentes del sistema microsmico y, concretamente, mediante conjugacin con cido glucurnico por la intervencin de la glucuroniltransferasa. Adems sufre otras transformaciones: nitrorreduccin, acetilacin, etc. Los metabolitos que carecen de actividad antibacteriana son eliminados en parte por la bilis, sufriendo circulacin enteroheptica que justifica su escasa eliminacin por las heces. La semivida de ambos frmacos es de unas 4 horas en condiciones normales, sufriendo en el caso del cloranfenicol un notable incremento en pacientes con insuficiencia heptica funcional (neonatos) y orgnica (cirrosis). La insuficiencia renal no modifica sustancialmente la semivida del cloranfenicol, aunque ocasiona la acumulacin de sus metabolitos, que pueden resultar txicos. Aparece en la leche materna y atraviesa la placenta. Usos Clnicos: Especificar el uso exacto que puede ocupar el cloranfenicol en la teraputica antibacteriana actual resulta difcil. Es incuestionable que el riesgo de toxicidad sobre la mdula sea debe actuar como freno al realizar la prescripcin de este medicamento, pero tambin resulta innegable que este antibitico dispone de un

perfil teraputico muy interesante, en particular respecto a su actividad frente a algunas especies bacterianas problemticas y su importante capacidad de penetracin tisular. Por ello, este frmaco puede resultar una opcin especialmente apreciable en determinadas enfermedades infecciosas. Meningitis bacteriana: Por H. influenzae resistentes a ampicilina alternativa vlida despus de los b-lactmicos y es de eleccin en pacientes alrgicos a los b-lactmicos. Absceso cerebral: En teraputica emprica constituye una alternativa eficaz asociado con un b-lactmico. Salmonelosis: Contina siendo un antibitico de primera lnea en la fiebre tifoidea, en particular en las formas ms graves, aunque algunos autores prefieren otros. Infecciones graves por anaerobios. Infecciones por Bacteroides fragilis, aunque existen otras alternativas. Otras infecciones. Rickettsiosis: especialmente dnde las tetraciclinas estn contraindicadas, brucelosis, psitacosis, linfogranuloma venreo, fiebre recurrente y tularemia; se emplea asociado a las tetraciclinas en las melioidosis. En algunas infecciones oculares resulta particularmente til por su buena penetracin en el humor acuoso y vtreo, tanto en administracin tpica como por va sistmica. Interaccin con otros frmacos: Disminuye la accin de: Hipoglicemiantes orales, vitamina K, anticoagulantes orales. Disminuyen su accin: Rifampicina y barbitricos. Reacciones adversas: Depresin de la mdula sea (dosis dependiente): Tratamientos prolongados, altas dosis y utilizacin por va parenteral se puede producir supresin de la eritropoyesis debido a inhibicin de enzimas mitocondriales en la clula eritropoytica, con anemia, reticulocitopenia, clulas inmaduras en periferia, disminucin de la hemoglobina y el hematocrito, aumento del hierro srico, leucopenia y trombocitopnia. Es reversible en trmino de 2-3 semanas. Depresin de la mdula sea (respuesta idiosincrsica) Con frecuencia se manifiesta en forma de aplasia medular que puede ser mortal, con una frecuencia de 1/25.000-40.000 pacientes tratados. La depresin de la mdula sea puede ocurrir semanas o meses despus de haber finalizado el tratamiento o durante la administracin del antibitico, sin que exista relacin con la dosis administrada. Reacciones de hipersensibilidad: Nuseas, vmitos, sabor desagradable, diarreas. Afectacin neurolgica: Alteraciones del VIII par craneal, con prdida de audicin tras la instilacin de gotas ticas. Neuropata ptica y perifrica, que suele relacionarse directamente con la dosis administrada. Otros: Visin borrosa, parestesias digitales, sndrome gris del recin nacido. Dosificacin: Cloramfenicol: Adultos: 50-100mg x kg x da en 4 dosis y con una dosis mxima de 4 gramos. Nios: 50 75 mg x kg x da en 4 dosis para ambas vas de administracin.Tianfenicol: 25-50 mg/kg/da en 2-3 dosis via oral.. Situaciones especiales Medicamento Emb Lact I. Heptica No pasar de 2 gramos, ni poner ms de 10-14 das Dao Renal s/c

Cloramfenicol

evitar

Lincosamidas
Mecanismo de accin: Las lincosamidas inhiben la sntesis proteica bacteriana por unin a la subunidad 30s ribosmica y probablemente previenen la elongacin de las cadenas peptdicas por interferencia con la transferencia de pptidos. Son primariamente bacteriostticas. Sin embargo de acuerdo con la concentracin del antibitico, de la susceptibilid del germen y del tamao del inculo, se ha demostrado

actividad bactericida sobre ciertos microorganismos. La clindamicina ejerce un prolongado efecto postantibitico sobre ciertas especies susceptibles, probablemente debido a la persistencia de la droga a nivel de los sitios de unin ribosomal. Mecanismo de resistencia: El mecanismo de resistencia es parecido al de los macrlidos. La resistencia bacteriana se debe fundamentalmente a la alteracin del sitio "blanco".Se ha observado resistencia transferible mediada por plsmidos en Bacteroides fragilis debida a la mutilacin del RNA bacteriano presente en la subunidad 50S. En raros casos los cocos grampositivos pueden inactivar la clindamicina por mecanismos enzimticos, hecho que parece no tener importancia clnica. Farmacocintica/Farmacodinmica: Absorcin: En forma de clohidrato o de palmitato se absorbe 90% por va digestiva. Los alimentos no disminuyen su absorcin. El palmitato se absorbe en forma de ster y enseguida es hidrolizado a clindamicina, que es la forma biolgicamente activa en el suero. Para administracin parenteral se emplea el fosfato de clindamicina, que por va IM alcanza una concentracin mxima de 4-5 g/ml a las 2 horas, con una dosis de 300 mg. Distribucin: La misma es buena, consigue concentraciones elevadas en muchos tejidos y fluidos corporales, entre los que se incluyen: hueso, lquido sinovial, pleura y peritoneo. Atraviesa con facilidad la barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoenceflica, aun con las meninges inflamadas. Transporte: Activamente al interior de polimorfonucleares y macrfagos, donde alcanza altas concentraciones. Se acumula en polimorfonucleares, macrfagos alveolares y abscesos. Metabolizacin y eliminacin: Clindamicina es metabolizada en el hgado y los productos resultantes tienen una actividad variable, sus metabolitos se eliminan por va biliar y en menor grado por va renal. No es eliminada por hemodilisis ni dilisis peritoneal. La existencia de circulacin enteroheptica de clindamicina y sus metabolitos determina una presencia duradera del frmaco en las heces. En consecuencia los cambios de la flora intestinal pueden persistir 2 semanas despus que se interrumpe la medicacin, lo que se asocia con la colitis por C. difficile. Vida media: La vida media es de 2 a 2,5 horas, pero se prolonga a 8 a 12 horas en caso de disfuncin heptica, por lo que se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia heptica moderada o severa, o insuficiencia heptica y renal. En cambio no sera necesario ajustar la dosis cuando la insuficiencia renal es aislada. Usos Clnicos: La clindamicina es una alternativa til a los betalactmicos en infecciones producidas por Staphylococcus aureus. Debe ser considerada en caso de infecciones por grmenes anaerobios donde puedan estar involucrados B. fragilis u otros anaerobios resistentes a penicilina; siempre que no estn localizados a nivel del sistema nervioso central. Infecciones intraabdominales. En combinacin con antibiticos activos contra bacilos gramnegativos, pueden ser usados en diverticulitis, infecciones del rbol biliar, infecciones por fstulas intestinales, absceso heptico u otros abscesos intraabdominales, traumatismos penetrantes y en la peritonitis secundaria asociada con cefalosporinas de tercera generacin. Infecciones del aparato genital femenino: Tambin en asociacin con agentes activos contra bacilos gramnegativos son tiles en enfermedad inflamatoria plvica, absceso tuboovrico, aborto sptico, endometritis postparto, etc. Infecciones de vas respiratorias altas. Hay situaciones en las que podra considerarse su uso: a) en el tratamiento de sinusitis u otitis crnica, b) en faringitis bacteriana recurrente o resistente a los regmenes habituales, c) como alternativa de la penicilina, en infecciones por grmenes de la boca, donde hay anaerobios. Infecciones pleuropulmonares. Puede ser una alternativa til en casos de infecciones pleuropulmonares donde participan anaerobios, como neumonas por broncoaspiracin, abscesos y empiemas, en caso de pacientes alrgicos a la penicilina o que no mejoran con ella. Otras: Pie diabtico, infecciones de lceras de decbito, infecciones de piel y tejidos blandos (celulitis, forunculosis, ntrax,

foliculitis, imptigo), infecciones por Clostridium perfringens, fascitis necrotizante, shock txico, osteomielitis, ciruga de cabeza y cuello, vaginosis bacteriana, acn, roscea, toxoplasmosis (si alergia a las sulfas, asociada a pirimetamina), pneumocistosi. Etc. Reacciones adversas: Habitualmente la clindamicina es un antibitico poco txico. Se han descrito alteraciones locales: dolor en inyeccin IM y tromboflebitis cuando el frmaco se administra por va IV. La inyeccin IV rpida produce hipotensin y colapso cardiovascular, por lo que debe administrarse en infusin de 20-60 min. Tambin se han observado reacciones alrgicas, cuya incidencia es baja y de escasa gravedad (erupcin cutnea, urticaria y, a veces, fiebre) aunque en ocasiones se han observado eritema multiforme y reacciones anafilactoides. En algunos casos puede producir alteraciones hematolgicas (discrasias sanguneas, neutropenia, trombocitopenia y agranulocitosis). Puede provocar bloqueo neuromuscular, por lo que, asociado a frmacos con el mismo efecto, puede desencadenar apnea. Aunque no se considera un frmaco hepatotxico puede aumentar las transaminasas (GOT y GTP) con relativa frecuencia. Los efectos adversos ms importantes producidos por la clindamicina se localizan en el tracto gastrointestinal (dolor abdominal o epigstrico, nuseas, vmitos, diarrea) y de ellos el ms importante es la colitis seudomembranosa que se asoci tradicionalmente al tratamiento con clindamicina, pero en la actualidad se sabe que puede aparecer, durante el tratamiento con otros antibiticos. Interaccin con otros frmacos: Los anticidos disminuyen la absorcin. Antagonismo: Macrlidos y cloramfenicol. Sinergismo para la parlisis con relajantes musculares. Dosificacin. No se debe mezclar en la misma solucin con: ampicilina, aminofilina, fenilhidantoina, barbitricos, gluconato de calcio o sulfato de magnesio. Nios (mayores de 1 Adultos mes) Medicamento Presentacin Oral Parenteral(im,iv) Oral Parenteral
Clindamicina 150450mg c/6h 500mgc/6 -8h Lincomicina 300-900mg c/6h 22.5en infusin en una 5mg/kg/6h 10mg/kg/6h hora. Dosis mxima: 8g/da en pacientes muy graves. 600-1000mg 102.5c/6-8h 15mg/kg/ 8- 10mg/kg/6h 12h Cp:150,300mg Susp:10 mg/ml mp:300,600mg Susp: 250 mg/5ml. Cp:500mg mp:600mg

Situaciones especiales. Medicamento Clindamicina Lincomicina Emb B Lact SI Fallo Heptico/ Dao Renal Debe disminuirse la dosis en la insuficiencia heptica severa o cuando esta concomita con insuficiencia renal.

Rifamicinas.
Rifampicina Rifabutina Mecanismo de accin: Se fija de manera especfica a la subunidad b de la ARNpolimerasa dependiente del ADN de los bacilos y las bacterias, inhibe su actividad y suprime la iniciacin de la formacin de las cadenas de ARN. Es bactericida o bacteriosttica en dependencia de las concentraciones lograda o la suscectibilidad de los organismos infectantes. Acta tanto sobre las bacterias en fase de crecimiento como estacionarias. Su actividad perece depender ms del pico srico que de mantener un

valor permanente bactericida bajo la curva, adems que presenta la capacidad inusual de penetrar en los fagotitos y destruir las bacterias intracelulares. Mecanismo de resistencia: Aparece resistencia con rapidez in vitro e in vivo tanto en micobacterias como en otras bacterias (Neisseria meningitidis), en particular si se administra sola. La resistencia se debe a modificaciones en la ARNpolimerasa que impiden la fijacin del medicamento como consecuencia de mutaciones. Adems que existe resistencia natural debido a la dificultad de penetracin a travs de la membrana externa de los bacilos gram negativos, P. aeruginosa, A. baumanii y otras enterobacterias. Farmacocintica/Farmacodinmica: La rifampicina por va oral tiene una biodisponibilidad superior al 90 %; dosis de 600 mg proporcionan un nivel mximo de 78 mg/ml, pero la administracin repetida induce la enzima desacetilante heptica e incrementa el aclaramiento biliar. El alimento interfiere en la velocidad y la intensidad de la absorcin. Difunde libremente a los tejidos y lquidos corporales, atraviesa la placenta y la BHE; en personas normales, la concentracin en el LCR es mnima, pero si existe inflamacin menngea, la concentracin llega a ser el 50 % de la plasmtica. Sufre desacetilacin en el hgado y se transforma en 2,5-o-desacetilrifampicina, tambin activa, eliminndose en gran parte por la bilis; pero hasta el 50 % de la forma original lo hace por el rin y la bilis, con lo que se alcanzan concentraciones teraputicas en estos lquidos. En el intestino entra en la circulacin enteroheptica. Debido a la induccin enzimtica de sus propias enzimas (acopladas al citocromo P-450), la administracin acelera el aclaramiento, de forma que la semivida desciende de 2-5 horas a menos de 2 horas a las 2 semanas. El probenecid reduce su excrecin al bloquear la captacin heptica. La isoniazida incrementa la semivida de la rifampicina en los acetiladores lentos al interferir en su metabolismo. A su vez, la rifampicina acelera el metabolismo de otros frmacos por induccin enzimtica. Usos Clnicos: Su uso se limita al tratamiento de infecciones por micobacterias, como tuberculosis y lepra (segn esquemas de cada pas), y a otras pocas indicaciones. En las infecciones no causadas por micobacterias, es el frmaco de eleccin para erradicar el estado de portador de meningococo y H. influenzae tipo B y en la profilaxis de las meningitis causadas por estos microorganismos. Tambin, puede ser til en combinacin con penicilinas, cefalosporinas o vancomicina en el tratamiento de endocarditis y osteomielitis estafiloccicas y en la profilaxis de meningitis por exposicin a Neisseria. La adicin de rifampicina a eritromicina es til, a veces, para tratar las infecciones por Legionella. Reacciones adversas: Los efectos ms frecuentes incluyen molestias digestivas, erupcin cutnea, algias musculares y articulares, diarreas y calambres en las extremidades, pero la reaccin ms frecuente e importante es de carcter heptico. En las primeras semanas puede aparecer una ictericia asintomtica de tipo colestsico, adems de aumento de la SGPT, ms precoz que en el caso de la isoniazida; esta disfuncin es ms frecuente en alcohlicos, en enfermos hepticos, en quienes reciben isoniazida simultneamente y en los nios. La lesin celular es ms difusa que en el caso de la hepatitis por isoniazida y con menos grado de inflamacin periportal. Coloracin naranja de la orina, heces, saliva, esputo, sudor y lgrimas. Raramente se han descrito tambin sntomas de tipo neurolgico: fatiga, somnolencia, cefalea, mareo, ataxia, desorientacin, falta de concentracin y parestesias. A veces ocurre una reaccin de tipo inmunolgico, ms frecuente segn algunos si la administracin es intermitente, la cual consiste en un sndrome de carcter gripal con disnea, sibilancias, a veces prpura con trombocitopenia y leucopenia; rara vez pueden aparecer hemlisis con hematuria y hemoglobinuria e insuficiencia renal. En estos casos se debe reducir la dosis y si no basta, suspender la rifampicina.

Interaccin con otros frmacos: Disminuye la actividad: de los esteroides, anticonceptivos esteroideos, anticoagulantes orales, hipoglicemiantes orales, metadona, digitoxina, quinidina, propranolol, ketoconazol. En el caso de los dicumarnicos, su actividad permanece disminuida hasta 5-7 das despus de suspendida la rifampicina. El probenecid incrementa los niveles de rifampicina. Efecto sinrgico con: Vancomicina, macrlidos, cotrimozaxol, aminoglucsidos, tetraciclinas y anfotericin B. Dosificacin.
Medicamento Dosis Adulto Nios comp o cps: 10 mg/kg/da, dosis nica. 300 y 600mg D. mxima: mp: 600mg >50kg/600mg 10-20 mg/kg/da susp: 20mg/ml <50kg/450mg La dosis (iv) en infusin diluida en 500 ml de Dext 5% o CLNA0.9% a durar 3 horas. Presentacin

Rifampicina

Situaciones especiales. Medicamento

Rifampicina

Emb
C

Lact
NO

Fallo Heptico
Debe disminuirse la dosis en la insuficiencia heptica.

Dosificacin. Medicamento Presentacin Tabletas: 150 mg mp: 150mg Dosis Adulto 150-300mg vo en dosis nica o 450 mg das alternos Nios

Rifabutina

no

En infusin similar a la rifampicina Situaciones especiales. Medicamento Rifabutina Emb D Lact <80 Dao Renal(ClCr)/Dosis mg/da 50-80 30-50 10-30 >10 75 /c3 s/c 150 das

Fosfocina/Fosfomicina
Mecanismo de accin y resistencia: Su accin es bactericida y consiste en bloquear el primer paso de la sntesis de la pared bacteriana. Presenta analoga estructural con el fosfoenolpiruvato (PEP), elemento que debe asociarse a la N-acetilglucosamina para formar la UDP-N-acetilglucosamina piruvato y, posteriormente, UDP-N-acetilmurmico. La fosfomicina compite con el PEP e inhibe a la transferasa responsable de la asociacin del PEP con la N-acetilglucosamina. Para poder actuar, la fosfomicina ha de ser transportada al interior de las bacterias por sistemas que requieren glicerofosfato y glucosa-fosfato. Ausencia de resistencia cruzada y transferible con otros antimicrobianos. Farmacocintica/farmacodinmica: Por va oral se absorbe el 30-40% principalmente en el duodeno, no disminuye su accin con la presencia de alimentos, alcanzando su mxima concentracin 2h despus; con 2 g, el tiempo mximo(tm)es de 4 horas y la

concentracin mxima(cm) de unos 7 g/ml. Por va IM el (tm) es de 1 hora y la (cm) alcanza valores 3-5 veces mayores que por va oral. Puede administrarse en infusin IV a razn de 500 mg/h, produciendo niveles constantes de 60 g/ml. No se une a las protenas plasmticas. Difunde muy bien a los tejidos, pasa moderadamente la barrera hematoenceflica y llega al feto y el lquido amnitico. Se elimina casi entera y rpidamente por rin, por mecanismos de filtracin, concentrndose en orina (300500g/ml) despus de una dosis oral. La semivida es de 1,5-2 horas. Usos Clnicos: Infecciones del tractus urinario debido a grmenes sensibles a la fosfocina, incluyendo infecciones en la prstata y la uretra. Infecciones respiratorias altas y bajas. Infecciones ginecoobsttricas: Bacteriurias durante el embarazo, anexitis, aborto, mastitis y abscesos mamarios. Infecciones de la piel y partes blandas: Furunculosis, celulitis, piodermitis y heridas infectadas. Infecciones gastrointestinales: Gastroenteritis, fiebre tifoidea. Otras: Meningitis, abscesos cerebrales, osteomielitis, artritis sptica e infecciones quirrgicas. Reacciones adversas: Se puede presentar hipersensibilidad cutnea, vmitos, diarrea, flebitis, aumento de las transaminasas, hipernatremia (cada gramo de fosfomicina contiene 14.5meq de sodio). Interaccin con otros frmacos: Sinergismo importante con: cefotaxima, piperacilina y cefoperazona contra Peudomonas aeruginosa. En asociacin con: aminoglucsidos aumenta la nefrotoxicidad de estos. Dosificacin. Dosis Presentaci Medicamento n Adulto Nios Bulbos: 1,2,4g Susp:50mg/ ml Sobres: 2 y 3g (vo)50mg/kg/da, c/ 6 -8 horas, (im)50 a 100mg/kg/da, c/6 horas (iv) 100 a 200mg/kg/da, c/6 horas.

Fosfocina

0.5-1g c/6h vo. 200-400mg/kg/da en 3-4 dosis.

En infusin Dextrosa 5% y CLNA 0.9% en 100-200ml en 60 mtos. Situaciones especiales. Medicamento Fosfocina Emb B Lact NO <80 Dao Renal (ClCr)/Dosis NORMAL. 40-80 40-20 20-10 >10 s/c 75% 50% 25%

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Nuevos antimicrobianos Oxazolidinonas:

Las oxazolidinonas son un nuevo grupo de agentes antibacterianos sintticos con un mecanismo de accin nico y sin resistencia cruzada con otros antibiticos. De este grupo, el linezolid ha sido aprobado para uso clnico. Es un antibitico sinttico, con accin bacteriosttica que acta a nivel del complejo 50S del ribosoma, impidiendo el ensamblaje del RNA. Se puede administrar por va intravenosa u oral, con una biodisponibilidad del 100%, y alcanza su pico mximo a las 2 horas, con una vida media de 5,5 horas. Se metaboliza en el hgado (sin induccin del citocromo P-450), y se elimina preferentemente (80%) por la orina. Se distribuye adecuadamente por los distintos compartimentos corporales, con muy buena difusin a nivel de parnquima pulmonar, tejido seo y LCR. Es activo frente a microorganismos grampositivos, incluyendo SARM (staphylococcus aureus resistente a la meticilina) y GISA (glycopeptide intermediate staphylococcus aureus. Su CMI (concentracin inhibitoria mnima) no se afecta por la resistencia a meticilina, ciprofloxacino ni a glicopptidos, y tiene un efecto postantibitico de 1 a 3 horas. Su actividad antimicrobiana es tiempo-dependiente, y la asociacin con rifampicina puede ser sinrgica. Se han estudiado in vitro combinaciones antibiticas (vancomicina, gentamicina, ciprofloxacino y cido fusdico), no obtenindose en algunos casos ni efecto sinrgico ni antagnico en el uso conjunto de linezolid; aunque se han observado frecuencias bajas de mutaciones, tales resultados requieren de confirmacin in vivo. Desde el punto de vista clnico, su mejor eficacia la ha demostrado hasta ahora en el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas, y de neumonas. As, en el estudio de Wunderink, sobre un total de 160 pacientes con neumona nosocomial por SARM documentada, la tasa de curacin fue significativamente mayor con linezolid que con vancomicina (59% contra 35,5%), adems linezolid fue un factor independiente asociado a una mayor supervivencia, en el caso concreto de la neumona asociada a ventilacin mecnica, al comparar linezolid y vancomicina, se observ una tasa similar de curaciones y de supervivencia hospitalaria. Por otra parte, tambin puede ser til como tratamiento de rescate en infecciones del sistema nervioso central causadas por cocos grampositivos (incluidos SARM y enterococo resistente a vancomicina), en las que han fracasado los glicopptidos. Sin embargo, aunque puede ser una buena opcin en la endocarditis y en las infecciones del inmunodeprimido, an se requiere ms experiencia. Por el contrario, es una alternativa adecuada a los glicopptidos como terapia secuencial por va oral. Es activo in vitro contra clostridium spp, bacteroides spp, bacillus spp, corynebacterium spp, y mycobacterium tuberculosis, pero carece de actividad contra la mayora de patgenos Gram negativos. La dosis recomendada en adultos es de 400 - 600 mg. cada 12 horas por va oral e intravenosa. En algunos trabajos se ha observado que la infusin continua de linezolid presenta actividad bactericida tras 5 das de tratamiento, pero son necesarios ms estudios para valorar el posible beneficio de este hecho. No precisa ajustes en caso de insuficiencia renal, ni tampoco en insuficiencia heptica leve o moderada. Se han descrito trombopenias reversibles en el 3% de los casos, cuando el tratamiento excede de dos semanas. Tambin interacciona con frmacos adrenrgicos y serotoninrgicos, pudiendo aumentar la respuesta presora cuando se administran conjuntamente. Dosis en el nio>3meses:10mgxkgxda. Antagonismo con cloramfenicol y clindamicina. Asociacin indiferente con: betalactmicos, glicoptidos y aminoglucsidos. No se utiliza en el embarazo y la lactancia.

Estreptograminas: Son compuestos naturales pertenecientes a la familia MLS (macrlidos, lincosamidas y estreptograminas). Algunos de ellos, como la pristinamicina y la virginiamicina se han utilizado en Francia por ms de 20 aos para el tratamiento de infecciones estafilocccicas; sin embargo, su escasa solubilidad limita el uso a formulaciones tpicas y orales.Quinupristina-dalfopristina: La quinupristina (estreptogramina B) y la dalfopristina (estreptogramina A) son los primeros derivados semisintticos de la pristinamicina apropiados para uso intravenoso, ambos compuestos actan de manera sinrgica, y se administran combinados en una proporcin peso a peso de 30 partes de quinupristina por 70 partes de dalfopristina, inhibe de forma irreversible la sntesis de protenas al actuar en la subunidad 50S del ribosoma. Su accin es bactericida, aunque cada uno de sus componentes por separado se comporta como bacteriosttico. Su va de administracin es exclusivamente endovenosa, su vida media es de 1,4 horas, pero aumenta con el empleo de dosis elevadas o mltiples por saturacin del metabolismo heptico y por aparicin de metabolitos activos. Se metaboliza de forma rpida en el hgado (citocromo P450: alterando los niveles plasmticos de ciclosporina, nifedipino y midazolam entre otros), y se elimina preferentemente por va biliar. Presenta un efecto postantibitico entre 4,6 y 5,9 horas que depende ms de las concentraciones de frmaco encontradas que del tiempo de exposicin. Alcanza concentraciones elevadas en el citoplasma celular, pero no difunden al LCR. Dentro de su espectro de accin se incluyen tanto SARM como GISA, aunque puede comportarse como bacteriosttico frente a algunas cepas de SARM. Desde el punto de vista clnico su uso se reserva para aquellas neumonas nosocomiales o infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por SARM, que no puedan recibir glicopptidos o linezolid. De todas formas, hay que destacar su efecto sinrgico con vancomicina, que resulta de utilidad para el tratamiento de endocarditis por SARM refractaria a la monoterapia con glicopptidos. Tambin es eficaz contra patgenos respiratorios Gram negativos como Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila y contra Mycoplasma pneumoniae. A diferencia de lo que sucede con trimetroprin-sulfametoxazol, se ha observado sinergia cuando se combina con rifampicina, vancomicina, doxiciclina, ciprofloxacina y gentamicina. Quinupristina-dalfopristina(Synercid) Frascos de Dosis en el Embarazo Sus principales efectos adversos 150mg/350mg adulto: 7.5mgxkg son generalmente leves o respectivament c/8 - 12h, iv en moderados. Los ms comunes si e del infusin 250 ml incluyen problemas medicamento. de CLNA 0.9% a relacionadoscon la infusin (dolor y durar 60 mtos. flebitis), mialgias, artralgias, y nuseas.

Estlidos (Ketlidos):

Telitromicina: Caractersticas farmacocinticas: Se caracteriza por una rpida absorcin oral, con una concentracin pico en el plasma, entre 1 y 3 horas ms tarde. Se absorbe por va oral entre el 5060%, su biodisponibilidad no se afectada por la ingestin de alimentos. Su vida media es prolongada (13,4 horas) lo que permite administrar una dosis al da. Tiene buena y prolongada penetracin en fluido y tejido broncopulmonar, buena concentracin en leucocitos. El 70% del frmaco es metabolizado en el hgado, mediante oxidacin microsomal, en el citofono P-450 CYP34A y se elimina principalmente por heces (75%) en forma de metabolitos inactivos. Usos clnicos: Neumona adquirida en la comunidad. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica y exacerbaciones agudas de bronquitis crnica. Sinusitis aguda. Faringitis estreptocccica

Reacciones adversas: La diarrea es uno de los efectos laterales ms frecuentemente descritos durante el uso de antimicrobianos; nuseas, mareos, vmitos y cefalea se producen con menor frecuencia. Interacciones medicamentosas: Itraconazol. No aumenta de manera significativa los niveles de telitromicina, esto es importante cuando uno va a tratar una sinusitis presuntamente fngica, empleando un tratamiento combinado. Ketoconazol. Es un frmaco tpicamente inductor del citocromo P450 y modificador de niveles plasmticos. Su uso concomitante produce aumento de la concentracin mxima de telitromicina. Dosificacin: Tabletas de 800mg y se administra 800mg en dosis nica diaria de 5-10 das.

Lipopptidos:

Los lipopptidos actan sobre la membrana celular de las bacterias, interfiriendo con el transporte de sustancias a travs de sta. Tienen actividad bactericida contra cocos Gram positivos. Los primeros lipopptidos fueron abandonados porque producan miositis severas. Un nuevo compuesto menos txico, la daptomicina, se encuentra actualmente en fase de investigacin.

Everninomicinas: La ziracina es un nuevo derivado de la familia de las everninomicinas, compuestos oligosacridos, producidos por la Micromonospora carbonacea, y que actan sobre la subunidad 50S del ribosoma bacteriano inhibiendo la sntesis proteica. Es muy efectiva contra cocos Gram positivos resistentes a otros antibiticos, y se encuentra en estudios clnicos.
Se derivan de las tetraciclinas, inhiben la sntesis proteica unindose a la subunidad ribosomal 30S, tienen un amplio espectro de actividad contra bacterias Gram positivas y Gram negativas de importancia clnica, incluyendo cepas resistentes a las tetraciclinas, y a diferencia de stas son bactericidas. Su actividad contra cocos Gram positivos resistentes a otros antibiticos es excelente. De este grupo, la tigeciclina se encuentra en estudios.

Glicilciclinas:

Pptidos antimicrobianos naturales:

Son pptidos catinicos, generalmente de 15 a 50 aminocidos, presentes en todos los organismos, desde las plantas y los insectos hasta los seres humanos, como parte de las defensas inmediatas y no especficas frente a las infecciones. Son activos contra una amplia gama de microorganismos, incluyendo bacterias, hongos y parsitos. Actan alterando la estructura y funcin de la membrana celular, aunque tambin se postulan blancos intracelulares. Actualmente varios de estos pptidos se encuentran en estudios clnicos fases II o III como tratamientos tpicos: el IB-367 de la familia de las protegrinas (derivadas del cerdo) en mucositis oral, un trastorno asociado a la radio y quimioterapia del cncer; y en una formulacin aerosolizada para infecciones por P. aeruginosa en pacientes con fibrosis qustica. La MBI-226, una indolicidina derivada de los neutrfilos bovinos, se est probando para esterilizar los sitios de insercin de catteres venosos centrales; otras indolicidinas estn siendo investigadas como terapia para el acn. Las aplicaciones sistmicas han sido limitadas por la inestabilidad de estas molculas frente a las proteasas del husped. Hasta ahora se ha probado nicamente el pptido bactericida inductor de permeabilidad (BPI), activo in vitro contra bacterias Gram negativas y con capacidad de neutralizar la endotoxina, en nios con meningococcemia severa, mostrando una reduccin significativa de la morbilidad y una mejora notoria en el status funcional.

Referencias bibliogrficas

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Anexos
(Anexo1)

Clasificacin de riesgo de la FDA (A, B, C, D, X) en el embarazo.

Categora A: Estudios controlados en mujeres no han evidenciado riesgo fetal durante el primer trimestre del embarazo, por lo cual se considera remota la posibilidad de dao al producto. Categora B: Estudios de reproduccin en animales no han revelado riesgo fetal, pero se carecen de estudios controlados en mujeres embarazadas; o bien estudios de reproduccin en animales han mostrado un efecto adverso que no ha podido confirmarse en estudios controlados durante el primer trimestre del embarazo. Categora C: Estudios en animales han demostrado efectos adversos en el feto y no se dispone de estudios controlados en mujeres; o no se cuenta con estudios en mujeres ni animales. Los antibiticos de este grupo slo deben administrarse cuando el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Categora D: Existen pruebas de riesgo fetal humano, pero los beneficios de su uso en mujeres gestantes pueden ser aceptables a pesar del riesgo. Categora X: Estudios en animales y seres humanos han puesto de relieve alteraciones fetales, o hay pruebas de riesgo fetal. Basadas en la experiencia en personas, o ambas. El riesgo de su empleo en la mujer gestante sobrepasa claramente cualquier posible beneficio. Estn contraindicados en mujeres embarazadas o que puedan serlo. (Anexo2)

Medicamentos en el anciano.
Ecuacin de cockroft FGE (ml/mto): (140-edad) x peso kg 0.82 x Creatinina (mmoles/l) 72 x Creatinina (mg %) x 0.85 si mujer u obeso

Modificacin de la dosis en los ancianos a) Extensin del intervalo interdosis. FGE normal IRC=Intervalo normal x FGE Paciente

Ej/ Cefazolina= 8 horas x 100/40=20 horas

b) Disminucin de la cantidad de medicamento.. FGE Paciente IRC=Dosis normal x FGE Normal

Ej/ Cefazolina= 20 x 60=1200/3=400 FGE 40/100=0.4 400 x 0.4=160mg

(Anexo3)

Dosificacin de antimicrobianos en el recn nacido.

Dosis en mg/kg/da, repartida en intervalos de horas 1 200 2 000 g 1 200 g 2 000 g 4 7 das 7 das 7 das 7 das semanas Amikacina/im-iv 7,5 (1815 (12) 15-20 (820 (12) 15-20 (12) 24) 12) Aztreonam/im-iv 60 (12) 60 (12) 90 (8) 90 (8) 120 (6) Cefalotina/iv 40 (12) 40 (12) 60 (8) 60 (8) 80 (6) Cefazolina/im-iv 40 (12) 40 (12) 40 (12) 40 (12) 60 (8) Cefotaxima/im-iv 100 (12) 100 (12) 100-150 100 (12) 150-200 (12) (6-8) Ceftazidima/im-iv 100 (12) 100 (12) 150 (8) 100-150 150 (8) (8-12) Cloranfenicol/oral-iv 25 (24) 25 (24) 25 (24) 25 (24) 50 (12) Ceftriazona/im-iv 50 (24) 50 (24) 50 (24) 50 (24) 50-75 (24) Cloxacilina/im-iv 50 (12) 50 (12) 75 (8) 75 (8) 100 (6) Eritromicina/oral 20 (12) 20 (12) 30 (8) 20 (12) 30 (8) Gentamicina/im-iv 2,5 (185 (12) 5-7,5 (85 (12) 7,5 (8) 24) 12) Metronidazol/oral-iv 7,5 (48) 7,5 (24) 15 (12) 15 (12) 30 (12) Penicilina Benzatinica-im 50 000 UI 50 000 UI 50 000 UI 50 000 UI Procana/im 50 000 UI 50 000 UI 50 000 UI 50 000 UI (24) (24) UI(24) (24) Sdica/iv 50 00050 00075 00075 000100 000100 000 100 000 150 000 150 000 200 000 UI(12) UI(12) UI (8) UI (8) UI (6) Tobramicina/im-iv 2,5 (8-24) 5 (12) 5-7,5 (85 (12) 7,5 (8) 12) Vancomicina/iv 15 (24) 20-30 (12- 30-45 (8) 30 (12) 30-45 (8) 18) Netilmicina/im-iv 2,5 (185 (12) 5-7,5( 85 (12) 7,5 (8) 24) 12) Piperacilina-iv 150(12) 150(12) 225(8) 225(8) 300(6) Teicoplanina 8(24) 8(24) Ticarcilina-im,iv 150(12) 150(12) 225(8) 225(8) 300(6) Mezlocilina-iv 150(12) 150(12) 225(8) 225(8) 300(6) Clindamicina-iv 10(12) 10(12) 15(8) 15(8) 20(6) Ampicilina-iv 5050100 75-150(8) 75-150(8) 100(12) 100(12) 200(6) Imepenen-im,iv 20(18-24) 40(12) 40(12) 40(12) 60(8) Antimicrobianos/va de administracin