Guía terapéutica de antibióticos no betalactámicos

MDULO 4 ANTIBITICOS.
CRITERIOS DE USO RACIONAL Y GUA PRCTICA TERAPUTICA (I)
MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)
NDICE
DE AUTORES
NDICE DE AUTORES Emilia Cantn Lacasa

Servicio de Microbiologa. Hospital La Fe. Valencia.
Manuel de la Rosa Fraile

Servicio de Microbiologa. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada.
Miguel Gobernado Serrano

M Dolores Gmez Ruiz

Antonio Cndido Gmez Garca

Departamento de Microbiologa. Facultad de Medicina. Badajoz.
Carmen Gonzlez Velasco

Antonio Martnez-Brocal Burgos

Jos Antonio Martnez Martnez

Instituto Clnico de Infecciones e Inmunologa. Hospital Clinic. Barcelona.
Jos Mensa Pueyo

Instituto Clnico de Infecciones e Inmunologa. Hospital Clinic. Barcelona.
Jos Mara Navarro Mar

Evelio J. Perea Prez

Departamento de Microbiologa. Epidemiologa Infecciosa. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.
Ciro Prez Giraldo

Begoa Rodrguez Gancedo

Seccin de Microbiologa y Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario Morales Meseguer. Murcia.
Miguel Salavert Lleti

Manuel Segovia Hernndez

Seccin de Microbiologa y Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario Morales Meseguer. Murcia.
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NDICE
NDICE INTRODUCCIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . E. Perea Prez MACRLIDOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Mensa Pueyo, J. A. Martnez Martnez 1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Mecanismo de accin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Espectro antimicrobiano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Mecanismos de resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Farmacocintica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Efectos secundarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. Interacciones con otros frmacos . . . . . . . . . . . . . . 8. Indicaciones clnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
17 19 21 22 25 26 30 31 32
QUINOLONAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 M. Gobernado Serrano, M D. Gmez Ruiz, M. Salavert Lleti, E. Cantn Lacasa 1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 2. Clasificacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 3. Estructura qumica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 4. Actividad antimicrobiana in vitro . . . . . . . . . . . . . . . 46 5. Mecanismo de accin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 6. Efecto postantibitico de las quinolonas . . . . . . . . . 51 7. Resistencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 8. Farmacocintica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 9. Penetracin intracelular de quinolonas . . . . . . . . . . 57 10. Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 11. Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 12. Indicaciones teraputicas de las quinolonas . . . . . . 63 AMINOGLUCSIDOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. C. Gmez-Garca, C. Gonzlez Velasco, C. Prez Giraldo 1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Origen y estructura de los aminoglucsidos . . . . . . . 3. Mecanismo de accin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Resistencia a aminoglucsidos . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Actividad antibitica in vitro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Farmacocintica de los aminoglucsidos . . . . . . . . . 81
83 83 85 86 89 94
4. BIBLIOTECA BSICA
7. Toxicidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 8. Utilizacin clnica de los aminoglucsidos . . . . . . . . 100 TETRACICLINAS Y OTROS ANTIBITICOS . . . . . . . . . . . . . . 109 M. Segovia Hernndez, B. Rodrguez Gancedo 1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 2. Tetraciclinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 3. Glicilciclinas: nuevas perspectivas . . . . . . . . . . . . . . 122 4. Anfenicoles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 5. Glucopptidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 6. Estreptograminas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 CRITERIOS DE USO DE ANTIBITICOS NO BETALACTMICOS EN ATENCIN PRIMARIA Y HOSPITALARIA . . . . . . . . . . . . . . . . 155 M. de la Rosa Fraile, J. M. Navarro Mar, A. Martnez-Brocal Burgos 1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 2. Espectro de accin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 3. Farmacologa, efectos indeseables e interacciones medicamentosas . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 4. Mecanismos de accin e induccin de resistencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 5. Pautas de administracin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 6. Indicaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 7. Utilizacin de antibiticos no betalactmicos en profilaxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 8. Los antibiticos no betalactmicos frente a microorganismos emergentes multirresistentes . . . . . . 184
INTRODUCCIN
INTRODUCCIN
EVELIO J. PEREA PREZ
INTRODUCCIN
Desde el inicio de la teraputica antimicrobiana el mdico al elegir un antibitico se ha planteado una disyuntiva: utilizar un betalactmico (inicialmente penicilina) u otro antibitico diferente. Estas dos opciones se han establecido por diversas razones, primero se plante esta alternativa en los casos de alergia a la penicilina, tambin cuando se requera una accin bactericida, ya que los otros antibiticos inicialmente descubiertos: tetraciclina y cloranfenicol eran bacteriostticos. Posteriormente el grupo de los betalactmicos se ha ampliado extraordinariamente, al mismo tiempo que tambin se han descubierto diferentes grupos de antimicrobianos: macrlidos, quinolonas, etc. En la actualidad creo que sigue siendo vlido este planteamiento ante un paciente con un proceso infeccioso, si tratarlo con una penicilina o cefalosporina o utilizar otro antimicrobiano diferente. Para tratar de establecer unos criterios orientativos en la seleccin en esta alternativa, analizaremos las caractersticas farmacolgicas de estos grupos de antibiticos en la Tabla 1.
Tabla 1. Caractersticas farmacolgicas generales de los diferentes grupos de antimicrobianos

Dosis (mg) 500-1.000 Penicilinas Cefalosporinas 1 Generacin 500-1.000 2 Generacin 1.000-2.000 3 Generacin 1.000-2.000 Carbapenemas 500-1.000 Aminoglucsidos 100-500 Macrlidos Quinolonas Tetraciclinas 500-1.000 200-500 200-500 Va i.m. i.v. v.o. i.m. v.o. i.v. v.o. i.v. i.v. i.m. v.o. v.o. v.o. i.v.? Cmax 3-100 Vd 0,2-0,4 C tejidos Baja t1/2 0,8-1,2 U 70-80 M 10-30
20-70 25-150 30-150 25-70 6-25 0,4-6,5 1,6-5 3-6
0,1-0,3 0,1-0,3 0,2-0,4 0,2 0,3 6-23 1,4-2,5 1,4-1,9
Media Media Baja Baja Media Muy alta 7-11 Media
0,6-1,8 0,8-4 2-8 1 2-3 4,5-40 6-12 8-20
60-90 70-90 50-90 40-70 90-100 5-10 30-90 40-70
0-3 0 0 25-40 0 50-90 5-70 30-50
Cmax.: Concentracin srica mxima (mg/l) Vd: Volumen de distribucin (l/kg) t1/2: Vida media (h.) U: % de la dosis eliminada por orina M: % de la dosis metabolizada
4. BIBLIOTECA BSICA
DOSIS Y VAS DE ADMINISTRACIN

Los betalactmicos requieren dosis diarias elevadas y se pueden administrar en un amplsimo rango, en funcin de la gravedad del proceso y de la sensibilidad del microorganismo. As penicilinas y cefalosporinas de tercera generacin se pueden administrar desde 1 g en dosis nica a 24 g/da. Por el contrario aminoglucsidos, macrlidos, fluoroquinolonas y tetraciclinas tienen un corto margen teraputico, utilizndose generalmente en el lmite de las dosis teraputicas, pues los niveles txicos se conseguiran simplemente al duplicar estas dosis. Son de uso especialmente parenteral y consecuentemente casi hospitalarios la mayora de los betalactmicos, si exceptuamos ampicilina y alguna cefalosporina oral. Lo mismo sucede con los aminoglucsidos. Por el contrario macrlidos, fluoroquinolonas y tetraciclinas son esencialmente antimicrobianos de administracin oral habiendo sido desde hace aos el paradigma de los tratamientos ambulatorios.
NIVELES SRICOS Y TISULARES

Los niveles sricos varan ampliamente en los betalactmicos en funcin del gran rango de dosis que se pueden administrar por va oral y especialmente parenteral pudiendo llegar a ser muy elevados, (superior a 150 mg/l) en algunos casos. Las concentraciones tisulares son medias o bajas y ello se manifiesta en los bajos valores de los volmenes de distribucin (Vd). Los otros grupos de antimicrobianos y como consecuencia de su estrecho margen teraputico sus niveles sricos son poco variables y en general bajos, especialmente en el caso de los macrlidos y fluoroquinolonas. La penetracin tisular de los no betalactmicos es muy variable pues mientras que es muy alta para macrlidos y fluoroquinolonas son medias para aminoglucsidos y tetraciclinas.
PENETRACIN Y ACTIVIDAD INTRACELULAR

La penetracin y la actividad intracelular de un antimicrobiano es un dato especialmente importante en el tratamiento de las infecciones por microorganismos capaces de sobrevivir y multiplicarse intracelularmente en las clulas fagocticas. Adems, la posibilidad de acumulacin del antimicrobiano dentro de estas clulas y su posterior liberacin en el foco de infeccin, a donde migran y se concentran dichas clulas, puede ser un factor favorecedor de la resolucin de la infeccin.
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INTRODUCCIN
Los betalactmicos parecen penetrar intrafagocticamente pero no se acumulan y no manifiestan actividad intracelular. Los aminoglucsidos penetran muy lentamente, aunque no de forma significativa. Los glicopptidos no penetran realmente al interior celular sino que se unen fuertemente a la membrana. La mayora de las fluoroquinolonas alcanzan altas concentraciones dentro de los fagocitos y de las clulas epiteliales, aunque inferiores a las de los macrlidos. El cociente celular/ extracelular (C/E) oscila entre 4 y 7. Los macrlidos y las lincosamidas se acumulan significativamente alcanzando altas concentraciones intracelulares en las clulas fagocticas y no fagocticas, sin embargo existen algunos datos controvertidos sobre la actividad intracelular de algunos de ellos. Se concentran especialmente en los macrfagos, su penetracin es rpida, no saturable y el eflujo del antimicrobiano al exterior celular tambin es rpido. Los valores del cociente C/E de los macrlidos oscilan de 3 a 10 para la eritromicina, de 20 a 30 para la claritromicina, la roxitromicina y la clindamicina, y valores superiores de hasta 300 para la azitromicina. Respecto a la actividad intracelular de los macrlidos existen datos contradictorios pues, mientras algunos autores no encuentran una actividad significativa posiblemente debido al pH cido del interior celular, otros encontramos en algunos una actividad bacteriosttica frente a Staphylococcus aureus y bactericida para Haemophilus influenzae. La fagocitosis de algunas bacterias afectan, de forma diferente, a la penetracin intracelular pues mientras que la fagocitosis de S. aureus incrementa la penetracin de macrlidos, la ingestin previa de Legionella pneumophila tiende a decrecer la concentracin intracelular. El posible significado clnico de la penetracin intracelular de los antimicrobianos ha de interpretarse con prudencia, pues aunque los que penetran bien son capaces de destruir las bacterias intracelulares, otros que no penetran han demostrado clnicamente su eficacia resolviendo estas infecciones. Sin embargo hay situaciones clnicas en que pueden desempear un papel especfico en la resolucin de determinados tipos de infecciones.
VIDA MEDIA
Todos los betalactmicos son de vida media corta a excepcin de amoxicilina y ceftriaxona, requirindose una administracin frecuente especialmente los de uso parenteral. Por el contrario los otros cuatro grupos, de los que trata este nmero, son de vida media larga siendo los prototipos de administracin nica diaria como los aminoglucsidos, las fluoroquinolonas y las tetraciclinas.
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4. BIBLIOTECA BSICA
Dentro de los macrlidos encontramos los dos extremos con la eritromicina que requiere tres o cuatro dosis diarias, a la azitromicina que con una vida media de 40 horas permite una nica dosis para tratar algunas infecciones genitales.
EXCRECIN Y METABOLISMO
Las penicilinas y cefalosporinas se metabolizan en pequea proporcin y algunas de ellas no sufren modificacin alguna excretndose de forma activa por orina la prctica totalidad de la dosis administrada, el resto se elimina por bilis. Los aminoglucsidos no se metabolizan y se excretan activos por orina, las fluoroquinolonas se comportan de forma similar, en su mayora. Por el contrario los macrlidos se metabolizan en su casi totalidad y slo se elimina un 5-10% por orina.
DIFERENCIAS FARMACODINMICAS
La farmacodinamia es el conjunto de interacciones entre el frmaco y el microorganismo. La actividad del antimicrobiano se relaciona con parmetros farmacodinmicos especialmente el efecto postantibitico y las concentraciones subinhibitorias (Sub-CMI).
EFECTO POSTANTIBITICO
Se entiende por efecto postantibitico (EPA) el perodo de tiempo en el que perdura la inhibicin del crecimiento bacteriano tras una exposicin breve del microorganismo a un antimicrobiano. El mecanismo que determina la aparicin de EPA no es bien conocido, probablemente es mltiple e implica una lesin bacteriana no letal. Podramos decir que es el tiempo que tarda en recuperarse una bacteria de los efectos derivados de su exposicin a un antimicrobiano. Sobre los grampositivos prcticamente todos los antimicrobianos tienen EPA. Mientras que sobre los bacilos gramnegativos (BGN), slo la tienen los antimicrobianos que inhiben los cidos nuclicos y la sntesis proteica como fluoroquinolonas, aminoglucsidos y macrlidos. Por el contrario los betalactmicos no tienen efecto postantibitico sobre los BGN, siendo una excepcin los carbapenmicos que tienen un EPA muy prolongado sobre todo con P. aeruginosa.
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INTRODUCCIN
La duracin del EPA aumenta con las concentraciones del antimicrobiano. La prolongacin de la exposicin del microorganismo al antimicrobiano tambin determina un mayor EPA. El EPA de un antimicrobiano es una caracterstica importante, ya que durante esta fase las bacterias son ms sensibles a la accin bactericida de los polimorfonucleares y los antimicrobianos que tienen un EPA prolongado permiten una dosificacin ms espaciada o discontnua, as sucede con los macrlidos y aminoglucsidos.
CONCENTRACIONES SUBINHIBITORIAS
Estas concentraciones, inferiores a la CMI, aunque no detienen el crecimiento bacteriano, lo reducen y provocan alteraciones morfolgicas, inhibiendo la capacidad de adherencia de las bacterias a las mucosas e incrementando su vulnerabilidad frente a los mecanismos de defensa, especialmente a la fagocitosis. Estas concentraciones sub-CMI de penicilinas y vancomicina tienen un prolongado efecto slo sobre estreptococos. Los aminoglucsidos las tienen sobre gramnegativos y estafilococos. Finalmente los macrlidos y fluoroquinolonas presentan unas sub-CMI con actividad muy prolongadas sobre grampositivos y gramnegativos.
PARMETROS FARMACOLGICOS EN ANTIBIOTERAPIA

Esencialmente son tres los que nos permiten predecir el xito del tratamiento antimicrobiano: Vida media, rea bajo la curva y concentracin srica mxima. La vida media es el parmetro crucial para determinar la dosificacin y el intervalo de administracin, aunque para establecer este ltimo hemos de tener en cuenta el modo con que el antimicrobiano ejerce su accin. As los betalactmicos ejercen su accin en funcin del tiempo en que las bacterias estn expuestas a su accin, son antibiticos con efecto bactericida tiempo-dependiente. El parmetro que mejor predice su eficacia es el tiempo en que la concentracin srica supera la CMI de la bacteria causante de la infeccin. Por el contrario otros antimicrobianos, como los aminoglucsidos, ejercen su accin en forma concentracin-dependiente, es decir a medida que aumenta la concentracin del antibitico, aumenta su accin bactericida. A veces con altas concentraciones se consigue la muerte bacteriana en un corto perodo de tiempo, no siendo tan importante con estos antibiticos el tiempo de exposicin de las
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4. BIBLIOTECA BSICA
bacterias al antimicrobiano como la mxima concentracin srica y el rea bajo la curva. En los antibiticos concentracin-dependientes conseguimos la mayor actividad bactericida cuando las concentraciones del antibitico son tres a cuatro veces superiores a la CMI (concentracin inhibitoria, bacteriosttica) del antibitico para la bacteria infectante. Si el antimicrobiano tiene EPA se puede establecer una pauta de dosificacin que permita a los niveles de antibitico descender por debajo de la CMI durante parte del intervalo de dosificacin, sin comprometer la eficacia del tratamiento. As con los betalactmicos que tienen EPA se obtiene una accin antibacteriana eficaz cuando las concentraciones sricas superan la CMI durante el 50-69% del intervalo, mientras que para los que no tienen EPA la concentracin debe superar la CMI durante el 90-100% del intervalo. El objetivo de la teraputica antimicrobiana no slo es erradicar el patgeno responsable de la infeccin, sino tratar de evitar la aparicin de resistencias. Este fenmeno se ha puesto en relacin con el efecto de concentraciones sricas bajas que, aunque puedan contribuir a erradicar el patgeno, daran lugar a una seleccin de mutantes resistentes, especialmente en zonas donde los niveles del antimicrobiano son ms bajos. Fundamentndose en los datos in vitro, se ha demostrado en modelos animales y en el tratamiento de humanos la eficacia de la dosis nica diaria de los aminoglucsidos, pues con ella se consiguen unos niveles muy elevados lo que facilita su accin antibacteriana al ser concentracin-dependiente. Por el contrario con la ceftazidima se ha demostrado que la infusin continua mantiene el nivel de eficacia, optimiza el perfil farmacodinmico y reduce las dosis en comparacin con la administracin intermitente convencional, lo que es concordante al ser ceftazidima un betalactmico, antibitico tiempo-dependiente y con poco efecto EPA sobre los BGN. Al efecto EPA se le une el de las concentraciones subinhibitorias, que en el intervalo entre dosis se pueden producir y que se manifiestan por alteraciones morfolgicas y filamentacin en las bacterias. Ello conduce a una prolongacin del efecto antimicrobiano pues las bacterias durante la fase postantibitica son ms susceptibles a la accin fagoctica y bactericida de los leucocitos denominndose efecto leucoctico postantibitico (ELPA). Sobre los BGN, los aminoglucsidos producen un marcado ELPA mientras que los betalactmicos no lo tienen.
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INTRODUCCIN
LECTURA
FARMACODINMICA DE LA SENSIBILIDAD A LOS
ANTIBITICOS
Los datos existentes sobre farmacocintica de los antibiticos son menos precisos que los datos microbiolgicos (CMI, CMB), presentando variaciones de acuerdo con las dosis, vas de administracin e interindividuales. Para poder predecir el xito de un tratamiento podemos relacionar mediante el cociente inhibitorio los niveles sricos mximos alcanzados con las CMI que inhibe al 90% de las cepas de esa especie y tambin el tiempo que las concentraciones sricas superan a la CMI90 (t>CMI90), as para S. pneumoniae los ha establecido F. Soriano recientemente (1999). Aunque para la mayora de los antimicrobianos los dos parmetros farmacocinticos que permiten predecir su eficacia son los dos antes citados, para azitromicina y ciprofloxacina lo sera el cociente del rea bajo la curva (ABC/CMI90). Finalmente las conclusiones obtenidas a travs de la lectura farmacoclnica de la sensibilidad tienen su confirmacin final en los datos obtenidos en las experiencias clnicas.
INDICACIONES DE USO
Dentro de la atencin primaria la patologa infecciosa es la ms frecuente, considerandose que afecta del 45 al 75% de los enfermos atendidos. Esta no suele ser una patologa grave pero tampoco requiere slo un tratamiento sintomtico e implica siempre la decisin de la utilizacin de antimicrobianos. Esta patologa sufre adems una complicacin y es que en ella no se suele realizar un diagnstico etiolgico, bien por ser banal el proceso, difcil de realizar por su mltiple etiologa, a veces vrica, o por la dificultad de obtener una muestra representativa como en sinusitis u otitis aguda. Todo ello determina que si se establece la teraputica antimicrobiana, en muchas ocasiones se realice de forma emprica. Es precisamente en esta patologa extrahospitalaria donde estn generalmente indicados los antibiticos no betalactmicos por su amplio espectro de accin, su fcil administracin y posologa, pues gracias a su
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4. BIBLIOTECA BSICA
prolongada vida media, efecto de sus concentraciones subinhibotorias y largo EPA permiten para algunos tratamientos la dosis oral nica diaria. Las indicaciones a su uso comprenden las infecciones otorrinolaringolgicas (ORL), del tracto respiratorio, piel y tejidos blandos, enfermedades de transmisin sexual y sobre todo urinarias.
BIBLIOGRAFA
Pascual A. Uptake and intracellular activity of antimicrobial agents in phagocytic cells. Rev Med Microbiol 1995; 6: 228-235. Williams JD, Sefton AM. Comparison of macrolide antibiotics. J Antimicrob Chemother 1993; 31(supp C): C11-26. Garau J. Utilidad clnica de los parmetros farmacolgicos. Enf Infec Microbiol Clin, 1999; 17: 260-262. Soriano F. Lectura farmacodinmica de la sensibilidad antibitica a Streptococcus pneumoniae. Med Clin (Barc) 1999; 113: 103-108. Drusano GL. Role of pharmacokinetics in the outcome of infections. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32:289-297. Quintiliani R, Nightingale CH and Freeman C. Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in antibiotic selection. Infect Dis Clin Prac 1994; 3: 1-7. Greewood D. In vitro veritas? Antimicrobial susceptibility tests and their clinical relevance. J Infect Dis 1981; 144: 380-385. Vogelman BS and Craig WA. Postantibiotic effects. J Antimicrob Chemother 1985; 15: 3746. Vogelman B, Gudmundsson S, Laggett J, Turnidge J, Ebert S, Craig WA. Correlation of antimicrobial pharmacokinetic parameters with therapeutic efficacy in an animal model. J Infect Dis 1988; 58: 831-847. Turnidge JD. The pharmacodynamics of -lactamic. Clin Infect Dis 1998; 27: 10-22. Garca Snchez JE, Lpez R y Prieto J Editores. Antimicrobianos en Medicina. Editorial PROUS SCIENCE. Barcelona. 1999. Drobnic L. Tratamiento Antimicrobiano. Ed EMISA. Madrid, 1997. Martnez-Martnez L y Perea EJ. Fundamentos Microbiolgicos de la teraputica antimicrobiana. En EJ Perea. Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica. Ed. DOYMA Barcelona, 1992: 199-226.
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MACRLIDOS
JOS MENSA PUEYO, JOS ANTONIO MARTNEZ MARTNEZ
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MACRLIDOS
1. INTRODUCCIN
Los macrlidos estn constituidos por un anillo lactnico de gran tamao al que se unen, mediante enlaces glucosdicos, uno o varios azcares neutros o bsicos. Tienen un peso molecular en torno a 700 Daltons. El primer macrlido introducido en teraputica fue la eritromicina, obtenida a partir de Streptomyces erythreus en la dcada de los aos 50. Se trata de una base dbil (pK de 8,8), poco soluble en agua y de sabor amargo. En el medio cido del estmago se degrada rpidamente. El grupo cetnico situado en posicin 9 (Figura. 1) reacciona con los grupos hidroxilos en posiciones 6 y 12, se pierde una molcula de agua y se forma un derivado intermedio hemiacetal inactivo. La eritromicina y probablemente sus productos de degradacin tienen un efecto agonista sobre los receptores de la motilina y son los causantes de los efectos adversos gastrointestinales1,2. De hecho, la misma eritromicina y algunos derivados se han ensayado en el tratamiento de la gastroparesia de pacientes con diabetes mellitus3. Se han desarrollado varias sales, steres, sales de steres y tabletas de eritromicina base con proteccin entrica, con objeto de mejorar el sabor, reducir la inactivacin gstrica o aumentar su hidrosolubilidad. Por otro lado se han sintetizado derivados de la eritromicina caracterizados por la modificacin de los grupos funcionales que participan en la degradacin (hidroxilo en C6 y oxgeno en C9) con el fin de estabilizar la estructura. As, la claritromicina deriva de la eritromicina por sustitucin del grupo hidroxil en posicin 6 por un grupo metoxi. La roxitromicina posee un radical etiloxima en posicin 9 del anillo y la azitromicina incorpora un radical metilo con un tomo de nitrgeno en la misma posicin 9. El resultado de esta ltima sustitucin es una estructura nueva de 15 tomos conocida como azlido. Recientemente se ha desarrollado una nueva familia de antibiticos denominados ketlidos en los que el azcar unido al carbono 3 se ha sustituido por un grupo
En la dcada de los 50 se introduce en teraputica el primer macrlido obtenido a partir de S. erythreus
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4. BIBLIOTECA BSICA
cetnico. El espectro antimicrobiano de los ketlidos difiere del de los macrlidos y no se tratar en esta revisin. En la Tabla 1 se menciona la clasificacin de los macrlidos de acuerdo con
Figura 1. Estructura qumica de la eritromicina Tabla 1. Clasificacin de los macrlidos de acuerdo con el nmero de tomos del anillo lactnico
14 tomos Eritromicina Claritromicina Roxitromicina Diritromicina2 Fluritromicina2 Troleandomicina2
1: Derivado diacetilado de la midekamicina. 2: No disponible en Espaa.
15 tomos Azitromicina
16 tomos Espiramicina Josamicina Miocamicina1 Rosaramicina2
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MACRLIDOS
el tamao (nmero de tomos) del anillo lactnico. Los diferentes macrlidos estudiados hasta la fecha, con excepcin de la azitromicina, son similares a la eritromicina respecto a su actividad antimicrobiana. Al ser ms estables en medio cido sufren una menor degradacin a su paso por el estmago y con ello aumenta la cantidad de producto activo que alcanza el intestino, a la vez que disminuyen los metabolitos causales de la intolerancia gastrointestinal. Las mayores diferencias existentes entre los diferentes macrlidos, como veremos ms adelante, son de carcter farmacocintico.
Las mayores diferencias existentes entre los diferentes macrlidos son de carcter farmacocintico
2. MECANISMO DE ACCIN 4,5

Los macrlidos se unen de forma reversible a varias protenas (L22 y L27) de la subunidad 50S del ribosoma de clulas procariotas y bloquean las reacciones de translocacin (macrlidos de 14 y 15 tomos) o de transpeptidacin (macrlidos de 16 tomos) que intervienen en la sntesis proteica. En algunas bacterias el lugar de unin es comn con las lincosamidas, el cloranfenicol y las estreptograminas, de modo que la asociacin de estos antimicrobianos suele ser antagnica. Desarrollan una actividad antibacteriana lenta, predominantemente tiempo dependiente y con efecto postantibitico6. Frente a la mayora de microorganismos la actividad se considera bacteriosttica. Sin embargo, a concentraciones elevadas, en medio alcalino y/o frente a determinados microorganismos como S. pyogenes y S. pneumoniae, especialmente cuando se hallan en fase de crecimiento logartmico, pueden comportarse como bactericidas. Las CIMs son sensiblemente inferiores a pH alcalino (>8). El efecto favorable del pH alcalino se ha relacionado con la mejor difusin intracelular de la forma no ionizada7. En general los compuestos ms bsicos son los ms activos. La adicin de suero reduce la CIM de algunos macrlidos, particularmente la
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Los macrlidos tienen efecto antiinflamatorio, no relacionado con su actividad antimicrobiana
4. BIBLIOTECA BSICA
de azitromicina y espiramicina y en menor grado la de claritromicina. Los macrlidos tienen efecto antiinflamatorio, no relacionado con su actividad antimicrobiana. Se han descrito varios lugares de accin (reduccin de la liberacin de citoquinas proinflamatorias o de oxidantes, aceleracin de la apoptosis de los neutrfilos) que al parecer no interfieren en la actividad antibacteriana de los leucocitos 8. Otra actividad potencialmente beneficiosa observada con eritromicina, claritromicina y especialmente con azitromicina, es la interferencia con la sntesis de alginato en cepas de P. aeruginosa 9,10 .
3. ESPECTRO ANTIMICROBIANO 11-14

En la Tabla 2 se menciona la actividad in vitro de los principales macrlidos. En lneas generales, todos los macrlidos son activos frente a:
Los bacilos gramnegativos son intrnsicamente resistentes a los macrlidos, excepto a la azitromicina
- Microorganismos grampositivos tanto coco15, exceptuando a estafilococos resistentes a meticilina y a Enterococcus spp, como bacilos (Clostridium spp, Corynebacterium spp, Listeria monocytogenes, Propionibacterium acnes, Bacillus anthracis, Rodococcus equi y Erysipelotrix). - Algunos microorganismos gramnegativos16 incluyendo Moraxella spp, Bordetella pertussis, Campylobacter jejunii Neisseria spp, Haemophilus ducreyi,Gardnerella i, vaginalis y, en menor grado, algunas cepas de Haemophilus influenzae. - Microorganismos de crecimiento intracelular (Legionella spp, Chlamydia spp, Mycobacterium spp, espiroquetas, rickettsias y Bartonella spp) o yuxtacelular (Mycoplasma spp). - Algunos
protozoos como Toxoplasma gondii,
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MACRLIDOS
Tabla 2. Actividad antimicrobiana(CIM90 mg/l)* de los diferentes macrlidos

Microorganismos Cocos grampositivos Neumococo Streptococcus pyogenes S. aureus (sensible a meticilina) Cocos gramnegativos Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Bacilos grampositivos Clostridium perfringens Listeria monocytogenes Corynebacterium diphteriae Corynebacterium jeikeium Bacillus anthracis Propionibacterium acnes Bacilos gramnegativos Moraxella catarrhalis Haemophilus influenzae Bordetella pertussis Campylobacter jejuni Helicobacter pylori Haemophilus ducreyi Pasteurella multocida Eikenella corrodens Intracelulares Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Ureaplasma urealyticum Borrelia burgdorferi Coxiella burnetii
Tomado y modificado .
17
Eritromicina 0,05 0,05 0,25 2 1 1 0,5 0,1 >128 0,5 0,03 0,5 8 0,03 1 0,25 0,06 8 4 0,25 0,12 0,01 0,5 2 0,1 0,5
Claritromicina 0,03 0,05 0,1 0,5 0,5 0,25 0,25 16 0,03 2 0,03 0,01 0,12 0,03 0,06 0,25 0,2 0,01 0,5
Azitromicina 0,1 0,1 0,5 0,1 0,25 0,1 2 0,06 2 0,06 0,25 0,25 0,003 0,25 0,12 0,01 0,5 2 0,03 -
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Azitromicina es el nico macrlido que tiene actividad bactericida frente a Legionella
Cryptosporidium, Pneumocistis carinii y Plasmodium son moderadamente sensibles in vitro. La mayora de los bacilos gramnegativos son intrnsecamente resistentes a los macrlidos (excepto a la azitromicina) porque estos no pueden atravesar la pared bacteriana. En cambio, las formas L de Proteus mirabilis (carentes de pared) son sensibles. Tomando a la eritromicina como patrn, in vitro la actividad de la claritromicina es igual o superior frente a microorganismos grampositivos (CIM de dos a cuatro diluciones mas baja). Claritromicina es el macrlido ms activo frente a Mycobacterium avium-complex y M. chelonae (CIM90 de 2-8 mg/l), M. kansasii (CIM de 0,25 mg/l), M. leprae y Helicobacter pylori. Un metabolito de la claritromicina, la 14-hidroxiclaritromicina, es ms activa que el producto original frente a H. influenzae y M. catarrhalis. Roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a la de eritromicina. Inhibe a muchas cepas de M. tuberculosis a concentraciones de 4 mg/l. Es tan activa o ms que la espiramicina frente a Toxoplasma. Azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es varias veces mas activa frente a enterobacterias (E. coli, Salmonella, Yersinia y Shigella), Vibrio cholerae, Campylobacter, Neisseria, Moraxella, H. influenzae, Brucella, Pasteurella y Eikenella. Azitromicina es el nico macrlido que tiene actividad bactericida frente a Legionella. La mayor actividad frente a microorganismos gramnegativos se ha atribuido a la carga positiva adicional que le confiere la presencia del N en posicin C9. De forma asimilar a lo que ocurre con otros antibiticos policatinicos (polimixina, aminoglucsidos), posiblemente la azitromicina desplaza a los cationes divalentes (Mg++) que estabilizan las cadenas de lipopolisacrido de la pared bacteriana y crea una va de paso a travs de ella. Con independencia de su actividad intrnseca la eficacia in vivo de azitromicina suele ser superior a la del resto de macrlidos cuando se emplea para el tratamiento de infecciones producidas por microorganismos de crecimiento intracelular, debido a su peculiar comportamiento farmacocintico que analizaremos ms adelante.
La eficacia de azitromicina suele ser superior a la del resto de los macrlidos frente a microorganismos de crecimiento intracelular
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MACRLIDOS
Espiramicina tiene una actividad antibacteriana sensiblemente inferior a la de la eritromicina, pero es activa frente a protozoos como Toxoplasma, P. carinii y Cryptosporidium. La miocamicina, derivado diacetilado de la midecamicina, y la josamicina son entre dos y cuatro veces menos activas que la eritromicina frente a cocos grampositivos18. Miocamicina es algo ms activa frente a M. hominis y U. urealyticum y josamicina lo es frente a R. conorii. A pesar de la menor actividad intrnseca frente a cocos grampositivos de los tres macrlidos con anillo de 16 tomos, en algunos pases (entre los que se incluye Espaa) el porcentaje de cepas de estreptococo pyogenes sensibles es superior al observado con eritromicina. Es posible que, en cierta medida, la actividad in vivo de los macrlidos y en particular la de azitromicina este parcialmente subestimada, por diferentes motivos19. La concentracin de los macrlidos en el citoplasma de las clulas fagocticas es varias veces superior a la srica y el transporte de azitromicina al lugar de la infeccin por los leucocitos es un fenmeno bien conocido aunque difcil de cuantificar. La adicin de suero humano al medio de cultivo disminuye la CIM de claritromicina frente al neumococo en dos diluciones y la de azitromicina entre dos a seis diluciones La actividad y/o eficacia de la claritromicina puede aumentar por efecto de su metabolito 14-hidroxi. Algunos autores han propuesto elevar el punto de corte de azitromicina y en menor medida el de claritromicina para considerar resistente a una cepa de neumococo con objeto de que los resultados in vitro estn ms acordes con la experiencia clnica
Mecanismos de resistencia adquirida a macrlidos: Modificaciones estructurales en la unin del macrlido al ribosoma Bomba de expulsin activa Enzimas inactivantes
4. MECANISMO DE RESISTENCIA 20
Se han identificado al menos tres mecanismos de resistencia adquirida a los macrlidos: la aparicin de modificaciones estructurales en el lugar de unin del macrlido al ribosoma, la existencia de una bomba de expulsin activa y, excepcionalmente, el desarrollo de enzimas inactivantes.
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La alteracin del lugar de unin al ribosoma puede deberse a un cambio de la protena diana o a la metilacin de un residuo de adenina del RNA ribosmico21. En el primer caso se trata de una mutacin cromosmica que confiere alto nivel de resistencia y suele seleccionarse durante el tratamiento. Puede observarse cuando se emplea un macrlido en monoterapia para el tratamiento de una infeccin por S. aureus o H. pylori. La metilacin del RNA 23 S obedece a la presencia de un enzima (metilasa) codificada por el gen erm que puede expresarse de forma constitutiva o inducible. La resistencia constitutiva es cruzada para todos los macrlidos, la clindamicina y la estreptogramina B (fenotipo de resistencia MLSB). La resistencia inducible se pone de manifiesto en presencia de macrlidos de 14 o 15 tomos pero no con los de 16 tomos, ni con la clindamicina. El segundo mecanismo es la existencia de una bomba de expulsin activa del macrlido codificada por el gen mef E. Este mecanismo es especfico de los macrlidos de 14 y 15 tomos, y no afecta a los de 16 tomos, ni a las lincosamidas ni a las estreptograminas (fenotipo de resistencia M). Los fenotipos de resistencia MLSB y M son transferibles mediante transposones. En general el fenotipo MLS conlleva un nivel de resistencia mayor (CIM > 16 mg/l) que el fenotipo M (CIM 1-16 mg/l) El porcentaje de cepas resistentes vara ampliamente segn el pas considerado. En Espaa, alrededor del 25% de cepas de neumococos, estreptococos pyogenes y probablemente un nmero similar de estreptococos del grupo viridans, son resistentes a la eritromicina22. La mayora de los neumococos resistentes poseen una metilasa (fenotipo MLSB). En cambio, el 93% de las cepas de estreptococo pyogenes poseen una bomba de expulsin activa (fenotipo de resistencia M) y el 7% restante son resistentes por presencia de una metilasa, en general de tipo constitutivo. El porcentaje de neumococos resistentes a los macrlidos es significativamente superior entre las cepas resistentes a la penicilina.
5. FARMACOCINTICA 17,23
Los parmetros farmacocinticos de los diferentes
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MACRLIDOS
macrlidos se detallan en la Tabla 3. La mayora de macrlidos, con excepcin de la azitromicina, se metabolizan extensamente en el hgado. La vida media y el pico srico tienden a incrementarse si se administran dosis altas o mltiples, probablemente por saturacin del metabolismo heptico. En caso de insuficiencia heptica grave debe evitarse el empleo de dosis altas. Todos los macrlidos difunden al citoplasma celular, especialmente de las clulas del sistema fagoctico, donde alcanzan concentraciones varias veces superiores a la srica24. La mayor parte del antibitico se acumula en los fagolisosomas probablemente porque en medio cido, el macrlido (de carcter bsico) sufre una protonacin. La forma ionizada difunde mal a travs de la membrana lipdica y queda atrapada en el fagolisosoma. La concentracin intracelular de la azitromicina es particularmente elevada y persistente, en parte debido a que posee dos grupos bsicos en lugar de uno como ocurre con el resto de macrlidos. Adems, a diferencia de otros macrlidos, en los que la concentracin intracelular vara, prcticamente de inmediato en relacin directa con las variaciones de concentracin extracelular, la azitromicina mantiene concentraciones intracelulares elevadas durante ms de 7 das despus de la ltima dosis, a pesar de que la concentracin srica simultnea es indetectable25. Los macrlidos difunden escasamente a travs de las meninges (concentracin en el lquido cefalorraqudeo (LCR) <10% de la concentracin srica). En general pasan a la saliva, a las secreciones bronquiales y a la leche materna en concentraciones superiores al 50% de la srica, pero no difunde a los tejidos fetales. Se eliminan escasamente con la hemodilisis o con la dilisis peritoneal. Eritromicina se emplea en dosis de 0,25-1 g cada 6-8 horas. Puede administrarse por va oral o intravenosa (iv) (en forma de sal hidrosoluble de eritromicina lactobionato o gluceptato). No se administra por va intramuscular (im) porque es dolorosa. Existen ciertas diferencias de biodisponibilidad entre las distintas formulaciones orales (esterato, estolato, etilsuccinato). El estolato se absorbe mejor y la cantidad de eritromicina base liberada al hidrolizarse es ligeramente superior a la de otras formulaciones. La administracin con comida retrasa la absorcin de todas las formulaciones excepto la del estolato. Cuando se administra por va iv deben evitarse
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La azitromicina mantiene concentraciones intracelulares elevadas durante ms de 7 das despus de la ltima dosis
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las mezclas con otros frmacos en el mismo frasco de perfusin porque los cambios de pH pueden inactivarla. Cerca del 50% de la dosis de eritromicina absorbida se metaboliza en el hgado y se elimina por va biliar. La concentracin biliar es superior a la srica. Menos del 5% se excreta con la orina. No es necesario modificar la dosis en caso de insuficiencia renal o heptica, pero debe evitarse la administracin de dosis elevadas. La claritromicina a dosis de 250-500 mg/12 h por va oral o iv, se absorbe significativamente mejor que la eritromicina. Sin embargo, la biodisponibilidad es de solo el 55% probablemente debido a un efecto de primer paso. Si se administra con comida la biodisponibilidad puede aumentar hasta en un 25%. Se
Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de los macrlidos 17

Macrlidos Eritromicina Roxitromicina Claritromicina 14 hidroxiclaritromicina Azitromicina Josamicina Miocamicina Espiramicina Biodisponibilidad (%) 30 80 55-a Vida media (h)1 2 12 5 Fijacin proteica2(%) 40-90 955 65 Volumen de distribucin (l/kg) 0,72 0,44 3,5 Pico srico1 (mg/l) 1,5 con 500 mg oral3 10 con 500 iv4 7,8 con 150 mg oral 10,8 con 300 mg oral 2,5 con 500 mg oral 5,5 con 500 mg iv 0,9 con 500 mg oral6 0,4 con 500 mg oral 3,6 con 500 iv 0,7 con 500 mg oral 1,3-3 con 600 mg oral 1,5 con 1 g oral
37 -
6-7 12
7
10-50 15 45 10
23 5 5 -
1-2 1-2 4
1 La vida media y el pico srico de la mayora de macrlidos (excepto de azitromicina) aumentan si se aumenta la dosis o se administran dosis mltiples (saturacin del metabolismo). 2 Unin a la a1-glicoprotena. 3 Vara ligeramente segn la formulacin empleada (base, sal o ster). La concentracin srica es superior si se administra en forma de estolato. 4 Con 500 mg de lactobionato. 5 Se satura a concentraciones de 2,5-4 mg/l y aumenta la fraccin libre. 6 La produccin de 14-hidroxi-claritromicina es saturable y prcticamente no se modifica a partir de una dosis de claritromicina de 800 mg. Disminuye en caso de insuficiencia heptica. 7 La vida media en los tejidos es superior a 2 das.
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metaboliza en el hgado, a travs del sistema del citocromo P450 (CYP3A). El resultado son varios metabolitos entre los que destaca por su actividad la 14 hidroxi-claritromicina. Cerca del 40% de la claritromicina se excreta con la orina (60% en forma de producto activo) y el resto lo hace con la bilis. Tanto la vida media como el porcentaje de frmaco eliminado con la orina aumentan proporcionalmente con la dosis administrada debido a la saturacin del metabolismo heptico. La dosis debe reducirse a la mitad a partir de valores de aclaramiento de creatinina inferiores a 30 ml/minuto, pero no es necesario modificarla en caso de insuficiencia heptica si la funcin renal es normal. La roxitromicina se utiliza en dosis de 150 mg/12 h o 300 mg/24 h por va oral. Se elimina por la bilis. En caso de insuficiencia heptica grave o aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, debe reducirse la dosis. La azitromicina se administra en dosis de 250-500 mg/da por va oral. Para el tratamiento de la mayora de infecciones suele bastar con la administracin durante tres a cinco das26, pero en caso necesario el tratamiento puede prolongarse. La comida y los preparados que contienen Mg o Al retrasan significativamente la absorcin. Se elimina en su mayor parte con la bilis sin apenas metabolizarse y menos del 5% se excreta con la orina. No es necesario modificar la dosis en caso de insuficiencia renal o heptica. La espiramicina se administra en dosis de 1 g/12 h por va oral. El derivado acetilado (acetil-espiramicina) es ms estable en medio cido y posiblemente tenga una mayor biodisponibilidad. En la saliva alcanza concentraciones varias veces superiores a la srica. Ms del 80% de la dosis se metaboliza en el hgado. Josamicina se metaboliza en el hgado y se elimina con la bilis. Menos del 20% se elimina con la orina. En caso de insuficiencia heptica debe reducirse la dosis. La miocamicina se metaboliza extensamente y se elimina por la bilis.
No es necesario modificar la dosis de azitromicina en caso de insuficiencia renal o heptica
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6. EFECTOS SECUNDARIOS
Los efectos secundarios asociados con mayor frecuencia al empleo de la eritromicina son las molestias gastrointestinales en forma de dolor abdominal, nuseas y vmitos, debidos a la actividad procintica de la misma eritromicina y sus metabolitos formados en el medio cido del estmago. Se producen con mayor frecuencia en la poblacin menor de 40 aos, especialmente cuando el antibitico se administra por va iv en perfusin rpida. La tolerancia digestiva del resto de macrlidos es superior a la de la eritromicina. La administracin de eritromicina a neonatos puede producir estenosis hipertrfica del ploro, que revierte al retirar la medicacin. Se han descrito casos de pancreatitis con el empleo de eritromicina y se ha sugerido una posible relacin con la produccin de un espasmo del esfnter de Oddi27. Roxitromicina ha sido implicada tambin en algn caso de pancreatitis. La eritromicina administrada por va im es dolorosa y por va iv puede producir flebitis. Debe perfundirse a travs de una vena de gran calibre, lentamente (en 1 hora) y diluida (250 ml de solucin salina). Una complicacin rara del uso de eritromicina es la hepatotoxicidad. Se observa en adultos, especialmente en la mujer embarazada y se manifiesta hacia la segunda semana de tratamiento en forma de hepatitis colostsica con fiebre, ictericia, dolor abdominal, nuseas, vmitos y a veces eosinofilia. El cuadro cede al retirar el tratamiento, sin dejar lesiones residuales aparentes. Puede presentarse con el empleo de cualquier formulacin de eritromicina, aunque parece ms frecuente con el estolato. Se ha observado ototoxicidad en forma de sordera y tinnitus con el empleo de dosis altas de eritromicina, especialmente en la poblacin anciana o con insuficiencia renal o heptica o con la administracin concomitante de otros frmacos potencialmente ototxicos. Se han descrito asimismo
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casos de ototoxicidad con el empleo de dosis altas de claritromicina y de azitromicina en el tratamiento de la infeccin por M. avium en pacientes con sida. La eritromicina (especialmente cuando se administra por va iv) y la claritromicina, pueden ocasionar un alargamiento del intervalo QT. Se han descrito casos excepcionales de episodios de taquicardia ventricular polimrfica. El efecto puede potenciarse con la administracin simultnea de antiarrtmicos de clase I (quinidina, procainamida, disopiramida), la terfenadina y el astemizol y con la hipomagnesemia y la hipopotasemia. Las reacciones de hipersensibilidad (exantema, fiebre, eosinofilia) y el desarrollo de candidiasis o de colitis por C. difficile son complicaciones raras aunque posibles como con cualquier otro grupo de antibiticos. Eritromicina, azitromicina y espiramicina pueden emplearse durante el embarazo (se incluyen en la categora B de la FDA). La claritromicina pertenece a la categora C (frmacos que slo est indicado emplear si los beneficios superan el riesgo).
Eritromicina, azitromicina y espiramicina pueden emplearse durante el embarazo
7. INTERACCIONES CON OTROS FRMACOS

La eritromicina forma complejos inactivos con el hierro de la isoforma CYP3A del citocromo P450 que interviene en el metabolismo de diversos frmacos. El resultado es el bloqueo de la degradacin de otros frmacos que emplean la misma va metablica y el correspondiente aumento de su concentracin srica. El efecto es menor con claritromicina, roxitromicina, josamicina y miocamicina y no se produce con azitromicina y espiramicina. En la Tabla 4 se recogen los frmacos cuya concentracin puede aumentar cuando se utilizan simultneamente con eritromicina. En la mayora de casos es necesario reducir la dosis y/o medir peridicamente la concentracin srica. La rifampicina y la rifabutina pueden inducir el metabolismo de eritromicina y claritromicina y disminuir su concentracin
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srica. La eritromicina puede disminuir la concentracin srica de zidovudina por un mecanismo desconocido.
Tabla 4. Frmacos cuya concentracin srica puede aumentar si se administran simultneamente con eritromicina
Alfentanilo Astemizol Bromocriptina Carbamacepina* Ciclosporina* Cisaprida Colchicina Corticoides Disopiramida Ergotamina Fenitona Metadona
Los macrlidos estn indicados en infecciones respiratorias y ORL. En algunas de estas indicaciones constituyen el tratamiento de eleccin y en otras, una alternativa eficaz.
Midazolam, triazolam Quinidina Terfenadina Teofilina, cafena Acido valproico Warfarina, acenocumarol
* Debe vigilarse la concentracin si se emplean simultneamente con cualquier macrlido excepto con azitromicina y espiramicina
Los macrlidos pueden aumentar la toxicidad de la digoxina probablemente por que eliminan de la flora colnica a Eubacterium lentum que interviene en el metabolismo de la digoxina. Pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.
8. INDICACIONES CLNICAS 12, 28,29
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MACRLIDOS
En pautas de tratamiento antibitico emprico los macrlidos estn indicados en infecciones respiratorias y de otorrinolaringologa (ORL) y en infecciones de piel y partes blandas de gravedad leve o moderada. En algunas de estas situaciones constituyen el tratamiento de eleccin y en otras se incluyen entre las alternativas a las tetraciclinas en la mujer embarazada y en el nio o como alternativa a la penicilina en pacientes alrgicos a sta, siempre y cuando no se necesite un antibitico bactericida o con buen paso a la meninge o al feto. Las pautas de tratamiento de la neumona adquirida en la comunidad (NAC) incluyen como primera alternativa la asociacin de un b-lactmico (amoxicilina o cefalosporina de 3 generacin) con un macrlido. Algunos estudios recientes sugieren que el pronstico de la NAC mejora cuando el tratamiento incorpora un macrlido. Los macrlidos son el tratamiento de eleccin de la neumona por Mycoplasma pneumoniae y por Chlamydia spp. La azitromicina y las fluoroquinolonas se consideran actualmente antibiticos de eleccin en la neumona por Legionella spp30. En cada una de estas indicaciones la azitromicina puede emplearse en pautas de tres das de duracin, los restantes macrlidos deben administrarse durante periodos de diez a quince das. La mayora de los episodios de bronquitis aguda no requieren tratamiento antibitico, no obstante, cuando ste se considera indicado (infeccin por Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis o Chlamydia pneumoniae) puede prescribirse un macrlido. La faringitis aguda de etiologa estreptoccica debe tratarse con una penicilina. Sin embargo, en reas geogrficas donde estreptococo pyogenes permanece sensible a los macrlidos, estos pueden ofrecer ciertas ventajas sobre los blactmicos cuando se indican como pauta de tratamiento emprico. Entre estas ventajas figuran: el espectro ms amplio que el de una penicilina, abarcando a Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Archanobacterium haemolyticum, entre otros microorganismos causantes de faringitis, y la
En reas geogrficas donde estreptococo pyogenes permanece sensible a los macrlidos, stos pueden ofrecer ciertas ventajas sobre los lactmicos
Azitromicina se emplea en pautas de 3 das de duracin, los restantes macrlidos durante periodos de 10-15 das
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actividad frente a microorganismos que sobreviven en el citoplasma celular. Una de las posibles explicaciones del fracaso de la penicilina para erradicar al estreptococo pyogenes de la faringe es la potencial persistencia del microorganismo en el citoplasma de las clulas epiteliales.
Los macrlidos son una buena alternativa a los -lactmicos en el tratamiento de la OMA
El antibitico de eleccin para el tratamiento de la otitis media aguda, la sinusitis y las exacerbaciones de la bronquitis crnica es un b-lactmico. Los macrlidos, se incluyen entre las alternativas, especialmente la azitromicina por su mayor actividad frente a Haemophilus influenzae. Otras indicaciones de tratamiento con un macrlido son la difteria, la tos ferina, la enfermedad de Lyme, la angiomatosis bacilar en pacientes con sida y la panbronquiolitis difusa. La profilaxis de la endocarditis infecciosa y la prevencin de la tos ferina en personas expuestas no inmunizadas y de la difteria en portadores faringeos asintomticos, puede hacerse tambin con un macrlido. Eritromicina se ha empleado en el tratamiento del acn vulgar, el eritrasma (infeccin por Corynebacterium minutisimum), en pautas de prevencin de la fiebre reumtica y como medida de prevencin de la infeccin en ciruga colorrectal. Claritromicina y azitromicina, asociadas a etambutol, se han utilizado en pautas de tratamiento y de profilaxis de la infeccin por M. avium en pacientes con sida. Claritromicina es una alternativa en el tratamiento de la lepra. Claritromicina a dosis de 500 mg/12 h, asociada con amoxicilina o metronidazol y con un inhibidor de la bomba de protones, administrados durante una semana obtiene tasas de erradicacin de Helicobacter pylori cercanas al 90%. H. pylori puede hacerse resistente al tratamiento en rgimen de monoterapia. Azitromicina en dosis nica de 1 g ha resultado eficaz en el tratamiento de la uretritis y cervicitis por C. trachomatis y en el tratamiento del chancroide y del tracoma. Esta dosis es eficaz frente a la sfilis en periodo de incubacin y en caso de uretritis gonoccica elimina N. gonorrhoeae en mas del 90% de
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pacientes31. Con una dosis de 2 g el resultado es similar al obtenido con ceftriaxona (cerca del 100% de curaciones) pero hasta el 35% de pacientes presenta molestias gastrointestinales. Azitromicina es el macrlido de eleccin en el tratamiento de la enteritis por Campylobacter y en estudios comparativos ha mostrado una eficacia similar a la de ciprofloxacino en el tratamiento de la enteritis por Shigella. Asimismo se ha empleado con xito en algunos casos de fiebre tifoidea 32. En dos estudios randomizados publicados recientemente se ha comunicado que los pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio y tienen una serologa (IgG) positiva frente a C. pneumoniae, presentan una tasa de complicaciones asociadas a la evolucin de su cardiopata isqumica significativamente inferior si reciben tratamiento con azitromicina o con roxitromicina 33.
Azitromicina es el macrlido de eleccin en el tratamiento de la enteritis por Campylobacter
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MACRLIDOS
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QUINOLONAS
MIGUEL GOBERNADO SERRANO, EMILIA CANTN LACASA, M. DOLORES GMEZ RUIZ, MIGUEL SALVERT LLETI
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MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I) QUINOLONAS
1. INTRODUCCIN
El primer compuesto relacionado con este grupo de antimicrobianos fue un producto de la degradacin de alcaloides obtenido por Price en 19491. Era una molcula sin actividad biolgica, a la que denomin quinolona; (1-metil-4-quinolon-3carboxlico). La bsqueda de nuevos elementos continu en los aos siguientes y en 1960 Barton patent 80 molculas con estructura similar, algunas ya con poder antibacteriano pero sin aplicacin clnica2. La primera quinolona utilizada en clnica, para el tratamiento de infecciones urinarias, fue el cido nalidxico, obtenido por sntesis a partir del antipaldico cloroquina, descubierto en 1962 por Lesher y cols., til por su actividad sobre algunas bacterias gramnegativas y concentraciones adecuadas en orina tras su administracin oral3. Despus se fueron desarrollando ms derivados, que no diferan mucho del cido nalidxico en cuanto al espectro de accin antibacteriano o farmacocintica: cido oxolnico, cido piromdico, cinoxacina, roxosacina, flumequina, y otros4,5. Diez aos ms tarde, en 1973, se dio a conocer el cido pipemdico6, con actividad, espectro y farmacocintica mejores. Estas primeras quinolonas, debido a su principal indicacin, se englobaron dentro de los llamados antispticos urinarios. En 1978, se inicia el renacimiento de las quinolonas con la publicacin de la sntesis de norfloxacino7, que incorpora un tomo de flor en la posicin 6 del anillo base, consiguindose un espectro ms amplio y una mejor farmacocintica e iniciando lo que se conoce hoy como las nuevas fluoroquinolonas. Posteriormente, los nuevos descubrimientos no han cesado8, siendo muy numerosos estos frmacos, algunos comercializados, otros abandonados y otros en fase avanzada de desarrollo o simplemente patentados: ofloxacino, pefloxacino, ciprofloxacino (patrn con el que se comparan las nuevas quinolonas), amifloxacino, fleroxacino, lomefloxacino, esparfloxacino, tosufloxacino, levofloxacino, grepafloxacino, trovafloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, sitafloxacino, difloxacino, clinafloxacino, balafloxacino, sarafloxacino,
La primera quinolona utilizada en clnica para el tratamiento de las infecciones urinarias, fue el cido nalidxico
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plurifloxacino, pazufloxacino, gemifloxacino, etc., algunos con la posibilidad de emplearse para el tratamiento de infecciones graves, incluidas las generalizadas. Por su espectro de accin y farmacologa, fueron considerados por algunos como antimicrobianos casi perfectos9.
2. CLASIFICACIN
Existen varios tipos de clasificaciones propuestas para esta familia de frmacos: la qumica, la biolgica y la de generaciones, la primera la citaremos en el apartado de estructura qumica. La clasificacin biolgica10 admite cuatro grupos atendiendo al espectro de accin y al grado de metabolizacin (Tabla 1). El tercer tipo de clasificacin, por analoga con otras familias de antibiticos, habla de generaciones de quinolonas, existiendo en la actualidad varias propuestas, la ltima de ellas sugiere, desde el punto de vista de actividad, seguirlas clasificando en cuatro grupos, pero eliminando las de primera generacin anterior (cido nalidxico, cinoxacino, cido pipemdico, rosoxacino), con lo que realmente estaramos en cinco generaciones: la eliminada, la de fluoroquinolonas orales con indicacin esencial para infecciones urinarias, las de uso sistmico, las activas sobre grampositivos y bacterias intracelulares, y las que adems actan sobre bacterias anaerobias11.
Tabla 1. Clasificacin biolgica de las quinolonas

Espectro de accin Grupo I Grupo II Grupo III c. nalidxico, c.piromdico, c.oxolnico, flumequina. c. pipemdico, cinoxacino norfloxacino, enoxacino, pefloxacino, ciprofloxacino, grepafloxacino, temofloxacino, clinafloxacino lomefloxacino, ofloxacino, levofloxacino, esparfloxacino Limitado a enterobacterias Limitado a enterobacterias Amplio Grado de metabolizacin Alto Bajo Alto
Grupo IV
Amplio
Bajo
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3. ESTRUCTURA QUMICA
Las quinolonas son cidos orgnicos que comparten un ncleo comn: la estructura bicclica 4-oxo-1,4-dihidroquinolena, o 4-quinolona compuesta de dos anillos, uno de tipo piridona, con un cido carboxlico libre en posicin 3 y un tomo de nitrgeno en posicin 1, y un segundo anillo, aromtico, bencnico o de otro tipo. Son de naturaleza lipoflica y necesitan, para que el ncleo bicclico se active y posean actividad biolgica, que el nitrgeno de la posicin 1 incorpore una cadena lineal o cclica. Clsicamente, segn las distintas incorporaciones de ms tomos de nitrgeno, se clasificaron en 4 grupos diferentes: naftiridinas u 8-azaquinolonas (posiciones 1 y 8), cinolonas o 2-aza-4-quinolonas (posiciones 1 y 2), quinolonas (posicin 1) y piridopirimidinas o 6,8-diaza-quinolonas (posiciones 1, 6 y 8); y recientemente se han aadido las quinolicinas. En estas cinco subfamilias se sitan las diferentes quinolonas. La clasificacin qumica es ms compleja y se basa en el tipo de estructura qumica asociada al ncleo bsico: monocclica, bicclica, tricclica y tetracclica, subagrupados segn los tomos de flor en mono, bi y trifluoradas
Figura 1. Estructura bsica de las quinolonas y sus derivados.

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Figura 2. Frmulas de algunas quinolonas.
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Tabla 2. Clasificacin de las quinolonas desde un punto de vista qumico10

Grupo I Grupo II Monocclicas Bicclicas IIA IIA-1 (1-8 naftiridinas) - no fluoradas - fluoradas (7-piperacina) - (7-pirrolidina) IIA-2 (piridopirimidinas) (pirido-piracina) IIA-3 - no fluoradas - fluoradas (7-piperacina)
c. nalidxico enoxacina tosufloxacino, trovafloxacino c.pipemdico c.piromdico acroxacina norfloxacina, pefloxacina, fleroxacina, lomefloxacina, esparfloxacino, temafloxacino temafloxacino irloxacina flumequina, c.oxolnico, cinoxacino ofloxacino, levofloxacino, rufloxacino RO-149578
- (7-pirrolidina) - (7-pirril) IIB Grupo III Tricclicas - no fluoradas - fluoradas Grupo IV Tetracclicas
(Figuras 1, 2) (Tabla 2)12. Existe una clara asociacin entre la estructura qumica, la actividad y los efectos secundarios de estas sustancias. La mejor actividad antibacteriana y el mayor espectro corresponden a la incorporacin de un tomo de flor en la posicin 6 de la molcula y tambin de un grupo piperacnico heterocclico en la posicin 7. El tomo de flor controla la unin y efectos sobre el complejo ADN-girasa y la penetracin intrabacteriana, aumentando notablemente la potencia, y fue el punto ms importante en el desarrollo de las nuevas quinolonas12. Los sustituyentes en N1 determinan la estabilidad de la molcula y la potencia antibacteriana 13. El cido carboxlico en posicin 3 y el cetnico en la 4 no pueden ser modificados, porque son esenciales para la unin a su girasa
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bacteriana y para el transporte intrabacteriano del antibitico. Sustituciones en la posicin 5 y un radical pirrolidnico en 7 controlan tambin la potencia y favorecen la accin sobre grampositivos. Las sustituciones por tomos de flor, cloro, nitrgeno o grupos aromticos en la posicin 8 determinan cambios en la farmacocintica y en la actividad, incluyendo sobre anaerobios12.
4. ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA IN
VITRO
En las Tablas 3, 4 y 5 se muestra el espectro de accin, expresado en forma de concentracin mnima inhibitoria (CMI), en mg/l, de diferentes quinolonas sobre una serie de bacterias que se aislan con mayor o menor frecuencia en las infecciones humanas. La actividad del cido nalidxico, cidos oxolnico y piromdico, cinoxacina y otras quinolonas de primera generacin, est limitada a unos pocos gneros de bacterias gramnegativas aerobias, sobre todo enterobacterias, siendo necesarias concentraciones 2 mg/l para inhibir el 90% de las cepas (CMI90). El cido pipemdico, con mejoras farmacolgicas, apenas supera el espectro del cido nalidxico, salvo que cubre un 30% de Pseudomonas aeruginosa. Las fluoroquinolonas de segunda y tercera generacin tienen un espectro y actividad intrnseca mayor, con CMI90 que pueden llegar a ser mil veces inferiores para los gneros Enterobacteriaceae, Haemophilus, Gardnerella, Moraxella, Neisseria, Vibrio y Aeromonas, siendo tambin activas sobre Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus, Pseudomonas, Acinetobacter, Yersinia, Legionella, Mycobacterium, Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia y Brucella, entre otros. La actividad sobre las bacterias anaerobias es moderada o nula, en el caso concreto del Bacteroides fragilis, con excepcin de las de la ltima generacin como, tosufloxacino, clinafloxacino, trovafloxacino, moxifloxacino y gatifloxacino, que inhiben con 2 mg/l el 90% este tipo de patgenos, estando prxima, o superando, a la de los anaerobicidas clsicos como clindamicina, metronidazol, ornidazol, cefoxitina, imipenem y meropenem.
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Tabla 3 Actividad antibacteriana comparativa, in vitro, de varias quinolonas, expresada en CMI90 (mg/l), sobre bacterias gramnegativas e intracelulares
Bacteria E. coli K. pneumoniae K. oxytoca E. cloacae E. aerogenes P. mirabilis P. vulgaris P. rettgeri M. morganii Salmonella spp. Shigella spp. C. freundii C. diversus A. hydrophila S. marcescens A. baumannii P. aeruginosa S. maltophilia B. cepacea Y. enterocolitica H. influenzae M. catarrhalis N. meningitidis N. gonorrhoeae C. jejuni H. pylori Brucella spp. C. pneumoniae L. pneumophila M. pneumoniae C.trachomatis NAL 8 8 16 4 16 16 8 8 8 8 4 8 8 32 128 16 >256 >256 >256 4 8 2 2 NOR 0,12 0,25 4 0,12 0,5 0,25 0,12 0,12 0,12 0,12 0,06 0,25 0,12 8 2 8 8 16 16 0,12 0,12 0,25 0,03 0,06 1 0,25 16 CIP 0,06 0,5 0,06 0,03 0,5 0,06 0,06 0,12 0,12 0,01 0,006 0,06 0,03 0,006 2 8 8 16 16 0,01 0,06 0,12 0,01 0,03 8 0,5 0,5 0,5 0,12 2 2 OFL 1 0,25 0,12 0,12 0,12 0,25 0,25 8 0,5 0,12 0,006 0,5 0,25 0,03 8 4 32 8 8 0,12 0,12 0,25 0,01 0,12 8 1 2 2 1 2 1 ESP 0,25 0,5 0,25 0,12 4 2 0,5 0,12 0,25 0,03 0,01 0,25 0,06 0,06 4 2 16 4 16 0,03 0,01 0,03 0,01 0,01 4 0,5 2 0,25 0,06 0,25 0,25 LVF 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,5 1 0,5 0,06 0,06 1 0,03 0,06 4 2 16 4 4 0,06 0,06 0,12 0,06 0,06 4 4 0,25 0,5 0,06 1 0,5 GAT 0,25 0,5 16 0,5 0,5 1 0,25 0,5 0,25 0,06 0,25 0,25 0,06 0,06 4 1 16 4 4 0,01 0,06 0,01 0,003 0,25 2 2 0,12 0,03 MOX 0,12 0,5 0,25 0,12 0,5 0,12 0,25 0,25 0,12 0,06 0,01 0,25 0,06 0,12 4 0,5 4 0,5 16 0,06 0,12 0,06 0,006 0,25 8 1 0,12 0,06 0,12 0,12
NAL: c. nalidxico; CIP: ciprofloxacino; NOR: norfloxacino; OFL: ofloxacino; ESP: esparfloxacino; LVF: levofloxacino; GAT: gatifloxacino; MOX: moxifloxacino.Tabla adaptada de Gobernado M, Salavert M, Santos M, y cols. Quinolonas. En: Antimicrobianos en Medicina. S.E.Q. Barcelona: Editorial Prous Science; 1999: 383-416.
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Tabla 4. Actividad antibacteriana comparativa, in vitro, de varias quinolonas, expresada en CMI90 (mg/l), sobre bacterias grampositivas
Bacteria S.aureus S. aureus RM Staphylococcus CN E. faecalis E. faecium S. pneumoniae S. agalactiae S. pyogenes Corynebaterium spp. L. monocytogenes M.tuberculosis M.chelonai M.fortuitum M.kansasii M.avium-complex Rhodococcus equi NAL 64 64 128 >256 >256 >256 >256 >256 >256 CIP 1 1 2 16 8 4 2 1 64 0,5 2 8 0,5 32 4 OFL 0,5 8 4 4 8 4 2 2 64 4 4 32 2 32 8 ESP 0,12 0,12 2 1 4 0,5 0,5 1 32 4 0,5 8 0,25 1 4 4 LVF 0,5 0,5 4 2 4 1 2 0,5 32 2 0,5 8 2 4 8 8 0,12 0,12 2 0,25 1 0,25 GAT 0,25 0,25 2 8 4 0,5 0,5 0,5 MOX 0,12 2 2 8 4 0,25 0,5 0,12
NAL: ac. nalidxico; CIP: ciprofloxacino; OFL: ofloxacino; ESP: esparfloxacino; LVF: levofloxacino; GAT: gatifloxacino; MOX: moxifloxacino. Tabla adaptada de Gobernado M, Salavert M, Santos M, y cols. Quinolonas. En: Antimicrobianos en Medicina. S.E.Q. Barcelona: Editorial Prous Science; 1999: 383-416.
Tabla 5. Actividad antibacteriana comparativa, in vitro, de varias quinolonas, y otros antibiticos anaerobicidas, expresada en CMI90 (mg/l), sobre bacterias anaerobias
Bacteria B.fragilis Bacteroides spp. Prevotella spp. Fusobacterium spp. C.perfringens C. difficile Clostridium spp. Actinomyces spp. G.vaginalis NAL 256 256 256 >256 >256 >256 CIP 16 32 4 8 0,5 32 8 4 2 2 0,25 ESP 4 4 4 2 0,5 8 8 0,5 LVF 8 32 4 4 0,5 4 0,5 8 16 2 GAT 0,5 2 2 4 0,5 2 16 0,25 MOX 1 2 2 0,25 0,5 2 2 1 0,03 0,06 1 0,5 IMI 0,12 0,25 0,06 0,5 0,5 0,5 1 0,12 CLD 1 64 0,03 8 4 64 16 4 MYR 0,5 2 0,5 0,25 1 0,25 1 0,5 AMC 2 4 2 4 0,5 0,5 1 0,12
Peptostreptococcus sp.>256
NAL: c. nalidxico; CIP: ciprofloxacino; ESP: esparfloxacino; LVF: levofloxacino; GAT: gatifloxacino; MOX: moxifloxacino; IMI: imipenem; CLD: clindamicina; MTR: metronidazol; AMC: coamoxiclav.
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5. MECANISMO DE ACCIN
La molcula diana sobre la que actan las quinolonas es la girasa bacteriana, inhibiendo a la misma e impidiendo por lo tanto el proceso de replicacin, recombinacin y reparacin del ADN de la bacteria. El mecanismo de accin es bastante complejo y todava sin explicacin completa14. Las quinolonas hidrfilas, como otros antibiticos (lactmicos, aminoglucsidos), penetran en las bacterias a travs de los canales acuosos de las porinas15. La entrada es pasiva, sin consumo de energa, y no saturable. Las quinolonas hidrfobas, es probable que pasen por liposolubilidad al igual que los antibiticos aminoglucsidos. En las bacterias grampositivas, que no tienen porinas ni lipopolisacridos, el paso es por difusin simple. Una vez dentro, actan sobre el cromosoma bacteriano, siendo atrapadas por uniones no covalentes en el llamado bolso u ojal de las quinolonas del complejo de la ADN-girasa, que se encarga de la preparacin del DNA para la transcripcin, a la que inhiben16. Este mecanismo de accin hace que a las quinolonas tambin se las agrupe y denomine como inhibidores de la girasa. Las topoisomerasas17 (Tabla 6) son enzimas celulares que se encargan de regular el nmero de vueltas que cada una de las cadenas de doble hlice del ADN se trenza con su homloga, cataliza la rotura de bridas de la configuracin del DNA, transformando la energa qumica del ATP en mecnica, lo que permite un enrollamiento adicional, variando el nmero de giros secundarios, al romper una o las dos cadenas, influyendo por lo tanto en su topologa, de ah el nombre que reciben. Las topoisomerasas I y III actan sobre cadenas sencillas de ADN, y las II y IV sobre dobles cadenas18,19. La principal girasa bacteriana, estudiada fundamentalmente en Escherichia coli, es una topoisomerasa II, codificada por los genes gyrA y gyrB, de peso molecular de 400 kd, compuesta a su vez por 4 subunidades: 2 monmeros alfa (subunidad A), parte funcional activa, de 97 kd y 2 monmeros (sununidad B), una hidrolasa del ATP, de 90 kd.
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La molcula diana sobre la que actan las quinolonas es la girasa bacteriana
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Tabla 6. Tipos de topoisomeras

Topoisomera I II (ADN-girasa) Tipo I II II III IV I II Subunidad Top A Gry A Gry B Top B Par C Par E Gen top A gry A gry B top B par C par E
Las quinolonas al unirse a las subunidades de la girasa, en el complejo ternario ADN-girasa, por la gran afinidad que tienen por el ADN, impiden la ruptura y sobre todo el sellado de la cadena de ADN de doble hlice, con lo que el ADN demasiado expandido, no tiene suficiente espacio dentro de la bacteria. La inhibicin de la girasa, y una liberacin de exonucleasas, explicara la muerte bacteriana. Hay evidencias de que otra diana de las quinolonas es la topoisomerasa IV para la mayora de las bacterias grampositivas, sobre todo para Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, para las cuales la ADN-girasa es la diana secundaria20. Adicionalmente a los mecanismos expuestos las quinolonas podran activar protenas lticas letales21, aumentar la hidrofobicidad de la superficie celular, facilitando la penetracin de otros antibiticos y hacer ms sensibles a los microorganismos a la capacidad fagoctica de los macrfagos22. Se ha demostrado sinergismo en alrededor del 70% de los casos de asociacin de las quinolonas con los antibiticos lactmicos y aminoglucsidos frente a gramnegativos, y con los glucopptidos sobre grampositivos; sin embargo, presentan antagonismo con la rifampicina frente al Saphylococcus aureus y con los aminoglucsidos sobre la especie Enterococcus faecalis.
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6. EFECTO POSTANTIBITICO DE LAS QUINOLONAS

El efecto postantibitico (EPA), es el trmino utilizado para describir la persistencia en la supresin del crecimiento bacteriano que se mantiene tras una corta exposicin del microorganismo a los agentes antimicrobianos. El EPA para un mismo antibitico depende del tiempo de exposicin, de la concentracin y del microorganismo, en la Tabla 7 se presentan los datos obtenidos de este efecto en los estudios realizados con las quinolonas por diversos autores23.
Tabla 7. Efectos postantibiticos (EPA) de diversas quinolonas(23,24)

Antimicrobiano Ciprofloxacino Microorganismo C. freundii xCMI 5 - 10 Tiempo exposicin (h) 2-5 1-2 1-4 2-5 0,25 - 8 0,25 - 1 1-3 2 1 1-3 2 0,25 - 4 2 0,25 - 2 1 1-2 1 0,25 - 2 1 1-2 1-2 2 2 2 1 2 2 EPA (h) 1 - 1,8 0,5 - 2,9 0,5 - 5,7 1 - 1,5 0,5 - 4,5 0,3 - 1,4 -0,5 - 0,1 1,6 1,5 0,9 - >5,6 3,5 - 13 0,2 - 4,8 1,1 - 1,9 1 - 3,4 2,2 1,2 - 2,2 2,3 0,9 - 2,1 1,1 0,6 -1,9 0,08 - 3 1,2 -1,6 2,8 0,1 0,7 - 4,5 1,1 2,4
E. cloacae 0,25 - 23 E. coli 0,8 - 600 E. aerogenes 5 - 10 P. aeruginosa 0,6 - 8 S. marcescens 1 - 32 K. pneumoniae 1-4 P. mirabilis 5,8 - 10 C. freundii 4 S. pyogenes 1-4 M.avium 1 - 10 S. aureus 0,8 - 16 S. aureus SM 4 -10 S. aureus RM 1-8 S. aureus R-OXA 4 S. epidermidis 4-8 S. epidermidis R-OXA 4 E. faecalis 4 - 16 E. faecium 4 Norfloxacino E. coli S. aureus S. aureus SM S. aureus RM S. epidermidis S. sonnei E. faecalis P. aeruginosa 1 - 50 1 -10 2 - 10 1 0,5 1 - 20 10 10
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Tabla 7. Efectos postantibiticos (EPA) de diversas quinolonas(23,24) (continuacin)

Antimicrobiano Pefloxacino Microorganismo E. coli S. aureus S. aureus SM E. coli P. aeruginosa K. pneumoniae S. pyogenes M. fortuitum C. freundii S. aureus E. faecalis S. sonnei E. faecalis E. coli P. aeruginosa S. aureus E. faecalis E. coli E. coli P. aeruginosa K. pneumoniae E. cloacae S. marcescens S. pyogenes S. pneumoniae S. aureus S. aureus RM E. faecalis xCMI 100 0,7 - 10 4 - 10 1 - 50 4 1-4 1-4 2-8 4 1 - 12 8 - 10 1 8 4 4 4 8 0,25 - 4 10 2 - 16 10 10 1 - 32 10 10 33 1-4 16 - 32 Tiempo exposicin (h) 1 1-2 2 0,50 - 31 1 1-3 1-3 2 1 1-3 2 1 2 0,50 1 1 2 0,25 - 1 2 0,25 2 2 0,25 2 2 0,25 0,25 0,25 2 1 1 1 1 EPA (h) 3,4 0 - 1,8 0,9 - 1,9 0-6 1,3 - 3,5 -0,5 - 1,9 0,9 - 3,1 1,3 - 4,3 1,3 0-5 1,4 - 1,8 0,4 1,6 2,9 1,3 1,3 1,0 0,1 - 1,7 1,9 0,5 - 0,9 1,8 0,3 0,3 - 1,3 1,9 2,5 1,8 - 3,6 1,1 - 2,3 0,8 - 1,3
Ofloxacino
c. nalidxico Levofloxacino
Enoxacino Esparfloxacino
xCMI: nmero de veces por encima de la CMI (mg/l); SM: sensible a la meticilina; RM: resistente a la meticilina; R-OXA: resistente a la oxaciclina; S-pen/ I-pen/ R-pen: sensible, intermedio y resistente a la peniclina.
Las quinolonas tienen un marcado EPA tanto sobre bacterias qrampositivas como gramnegativas
Las quinolonas tienen un marcado EPA tanto sobre bacterias grampositivas como sobre bacterias gramnegativas, aunque hay excepciones en las que los EPA obtenidos son negativos o menores de 30 minutos, como es el caso del ciprofloxacino y el ofloxacino sobre Klebsiella pneumoniae a concentraciones entre 1 y 4 veces la CMI y tiempos de exposicin que oscilaron entre 1 y 3 horas24.
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7. RESISTENCIAS
Al poco de comercializarse el cido nalidxico ya se describieron cepas resistentes de Escherichia coli por mutaciones de los genes de la girasa de la bacteria25 y a lo largo de los aos han seguido apareciendo nuevas cepas resistentes, entre ellas Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumani-complex, Campylobacter jejunii, Neisseria gonorrhoeae, y otras. La tasa de aparicin de las mutantes es baja, entre 10-6 y 10-9. Los mecanismos de resistencia son varios: por modificacin enzimtica de las subunidades de la ADN-girasa, el principal, en la topoisomerasa II, por alteracin de la permeabilidad de las porinas de la pared celular, y por aumento de la expulsin del antibitico al exterior a travs de las bombas de flujo externo. Varios de estos mecanismos pueden coexistir en la misma bacteria. Las alteraciones en la girasa bacteriana se producen por mutaciones que dan como resultado una ADN-girasa alterada con reducida afinidad por las quinolonas y bloqueo del acceso del antibitico al complejo ADN-ADN-girasa. Las mutaciones en el gen gyrA determinan cambios en una regin de la protena comprendida entre los aminocidos de las posiciones 67 a 106. En Escherichia coli, en el cual se han descrito ms de 20 mutaciones, el cambio descrito en el 90% de las cepas resistentes en clnica se localiza en la serina-8326. Este tipo de mutacin que condiciona la resistencia tambin se ha encontrado en Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae, Haemophilus influenzae, Helycobacter pylori, Campylobacter spp., Neisseria gonorrhoeae, Mycobacterium tuberculosis y otras bacterias27,30. Las mutaciones del gen gyrB son menos frecuentes y de carcter secundario, se han descrito en Escherichia coli, Pseudo-monas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Neisseria
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Pueden coexistir en la misma bacteria varios mecanismos de resistencia
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gonorrhoeae31. Tambin se han descrito alteraciones en la topoisomerasa IV, por mutaciones del gen parC y del parE, en Escherichia coli, en las posiciones serina-80, glicina-78 y glutmico-84, en Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae20,32,36. Las alteraciones de los perfiles de las protenas de la membrana externa bacteriana con disminucin de permeabilidad de las porinas externas condicionan resistencia a las quinolonas37. Estas alteraciones se deben a mutaciones en los genes que las codifican. La resistencia suele ser de bajo nivel y cruzada con antibiticos que utilizan la misma ruta de entrada, como algunos b-lactmicos, tetraciclinas y cloranfenicol. Se han descrito, adems de en Escherichia coli en Pseudomonas aeruginosa38,39. El mecanismo de expulsin activa del antibitico al exterior, llevado a cabo por las llamadas bombas de flujo externo, expulsin o achique, protenas MexA-MexB-OprK y MexC-MexDOprM, cuando est aumentado, tambin determina resistencia a las quinolonas. En la Tabla 8 se hace un esquema de las principales bacterias en las que se ha detectado resistencia a las quinolonas y los mecanismos detectados. Debido a que las quinolonas inhiben la ADN-girasa de las bacterias, es muy poco probable la emergencia de cepas resistentes codificadas por plsmidos. ltimamente se ha descrito un plsmido, de 150 Kb, procedente de una cepa de Klebsiella pneumoniae fcilmente transferible a otras enterobacterias y a Pseudomonas aeruginosa, que confiere multirresistencia a quinolonas40. Desde un punto de vista prctico, y a partir de 1990, donde la resistencia es ms llamativa es en Escherichia coli, aislado de enfermos con infecciones urinarias, que llega hasta el 20% de las cepas, y en Pseudomonas aeruginosa, de enfermos con mucoviscidosis; pero tambin hay que tener en cuenta las de
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El mecanismo de expulsin activa del antibitico determina resistencia a las quinolonas
Salmonella spp. y Campylobacter spp., relacionadas con el uso de quinolonas en animales, Acinetobacter baumanii, de origen nosocomial y otras, de menor importancia entre nosotros, como Shigella dysenteriae o Neisseria gonorrhoeae.
Tabla 8. Esquema de los principales mecanismos de resistencia a las quinolonas de algunas bacterias
Mutaciones en: gyrA E. coli Salmonella K. pneumoniae P. aeruginosa H. influenzae Campylobacter N. gonorrhoeae S. aureus S. pneumoniae E. faecalis + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + gyrB + topIV + + + + + Entrada + Flujo externo +
8. FARMACOCINTICA
En la Tabla 9 se indican, varios parmetros farmacocinticos de algunas quinolonas41. Todas son absorbibles por va oral, menos clinafloxacino que est formulada para va endovenosa. El paso al espacio extravascular es alto, alrededor del 110120% para casi todas, con buena difusin en los tejidos y una penetracin intracelular superior a la concentracin del suero. El cociente entre la concentracin en la mayora de los tejidos y en el plasma suele ser entre 2 y 4, excepto en el hueso que es de 1
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y en el LCR que es <1, lo que garantiza a las fluoroquinolonas niveles suficientes para inhibir una gran parte de los patgenos humanos. De todas ellas se pueden detectar metabolitos, pero en distinta cantidad dependiendo de la quinolona. Las principales formas de biotransformacin son desmetilacin, oxidacin o rotura del anillo de la molcula o conjugacin del cido carboxlico. Algunos de estos metabolitos son activos desde el punto de vista antibacteriano, como el oxoenoxacino, el oxociprofloxacino y el desmetilpefloxacino42.
Tabla 9. Parmetros farmacocinticos de varias quinolonas

Dosis1-2 (mg) c. nalidxico c. pipemdico Norfloxacino Ofloxacino 1.000 100 200-400 200-400 Cmax Tmax (mg/l) (h) 0,3 0,5 0,7-1,8 2-7,2 2-6 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 Vd (l/kg) 0,4-0,5 1,7-1,9 0,4-3,2 AUC (mg/h) 5,4 F (%) 40 93 30-45 T1/2 (h) 2-6 2-4,6 2-5 5-7 3-6 ClR (l/h) 2 14-16,6 6,8-12 21-28 Ex. ClNR ClT heces (l/h) (l/h) (%) 8 20 2,4 10 5 36 Ex. renal (%) Unin PP %
11-33 90-95 58-88 15-39 26-32 10-15 72-98 20-35 30-57 20-40 60-88 38-52 20 82-88 50 9-16 30-45 20 40-45 25
20-40 20-30 9-16 4-8 50 2-4 40 5,7 50 8-20
2,4-3,5 15,2-43,5 90-100 1,2-3 11,6-20,2 60-85
Ciprofloxacino 500-700 Levofloxacino Moxifloxacino Gatifloxacino 500 50-800
9-12 30-40 9-12 4,1-5,3
4,5-6-4 1-1,6 1,1-1,28 43,2-55,3 99-100
6-8 0,9-1,25 8-11 2,2-3 -
0,3-4-7 0,3-4 1,8-3,6 3,9-59,9 86-90 11-14 1-2 1,1-1,2 6,9-51,3 4-6 1,2-1,9 96
200-400 0,8-5,4
7-8 9,5-10,4 1,5
2,6 6,0-10 9,9 11,4 8
Esparfloxacino 200-400 0,5-1,6 2,1-2,6 Pefloxacino 400 3,2-5,8 1-3
14,7-34,8 90-92 16-20 50
90-95 10-12 0,7-0,9 7,1-7,3
1-2: oral o parenteral; Cmax: concentracin mxima observada; Tmax: tiempo de la Cmax; Vd: volumen de distribucin; AUC: rea bajo la curva; F: biodisponibilidad oral; T1/2: semivida plasmtica; ClR: aclaramiento renal; ClNR: aclaramiento no renal; ClT: aclaramiento total; PP: protenas plasmticas. Ex. renal y heces: del frmaco inalterado.
Teniendo en cuenta la va y manera de eliminacin, en los casos de insuficiencia heptica grave slo habr que modificar las dosis de pefloxacino, grepafloxacino, trovafloxacino y esparfloxacino. Si se trata de insuficiencia renal, el norfloxacino, ofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino, clinafloxacino, lome 56
floxacino y fleroxacino se acumularn, mientras que el ciprofloxacino, pefloxacino, grepafloxacino, trovafloxacino, se modificarn poco. Las dos primeras no se pueden eliminar por hemodilisis, y las otras dos slo lo hacen en un tanto por ciento variable, a veces slo del 20. Las quinolonas penetran bien en los macrfagos y en los leucocitos polinucleares de los animales y humanos, siendo capaces de destruir patgenos intracelulares habituales, como especies de los gneros Legionella, Mycobacterium, Salmonella, Brucella, Chlamydia, y los ocasionales, como Pseudomonas, Haemophilus, Staphylococcus y Neisseria, lo que vuelve a es-tas sustancias particularmente tiles en el tratamiento de infec-ciones producidas por estas bacterias43.
Las quinolonas penetran bien en los macrfagos y en los leucocitos polinucleares de los animales y humanos
9. PENETRACIN INTRACELULAR DE QUINOLONAS

La penetracin, acumulacin y localizacin de los antimicrobianos en el interior de las clulas fagocticas son nuevos parmetros farmacocinticos que cada da adquieren mayor importancia en el estudio de los antimicrobianos motivado por el aumento del nmero de pacientes inmunocomprometidos con una deficiencia adquirida en las funciones fagocticas, por las infecciones recurrentes y fallos de tratamientos causados, posiblemente, por la supervivencia intrafagoctica de determinados microorganismos44. La penetracin de las quinolonas es, en general, un proceso rpido no saturable y reversible. El cociente entre la concentracin intracelular y la extracelular oscila entre 2 y 28, dependiendo del tipo de clula, de la quinolona considerada y, de otros factores tales como el mtodo utilizado y concentracin extracelular45. La localizacin subcelular de las quinolonas no se conoce bien46. Estudios de fraccionamiento celular no muestran una asociacin significativa de las fluoroquinolonas con orgnulos especficos. En la Tabla 10 se muestran los valores del cociente de las concentraciones intracelulares y extracelulares de varias quinolonas.
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La penetracin de las quinolonas es un proceso rpido no saturable y reversible
4. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 10. Penetracin intracelular en los leucocitos polimorfonucleares de varias quinolonas. Cociente intracelular/extracelular (I/E)45,46
Quinolona cido pipemdico Norfloxacino Enoxacino Ciprofloxacino Ofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Gatifloxacino I/E en los PMN 2,4 2,2-5,7 3,6-4 4-7 6,2-8,1 6,7-9,8 6,3 5
Las quinolonas son antibiticos bien tolerados
10. EFECTOS ADVERSOS

En general las quinolonas son antibiticos bien tolerados. El tanto por ciento medio de reacciones adversas a las quinolonas es bajo (<5%), aunque oscila mucho entre cada par quinolona-efecto adverso. Pueden afectar al aparato digestivo, la piel, rin, sistema msculo esqueltico, sistema cardiovascular y sistema nervioso central (SNC)47. Dos excepciones de los pocos efectos txicos de las quinolonas es la temafloxacino, con excelentes propiedades antibacterianas y farmacocinticas, pero debido a que causa algunos casos de anemia hemoltica grave, fue retirada del mercado a los pocos meses de su lanzamiento48, lo mismo que ha sucedido con trovafloxacino por alteraciones hepticas graves. En la Tabla 11, se detallan los efectos adversos ms frecuentes atribuidos a las fluoroquinolonas comercializadas en Espaa.
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Tabla 11. Efectos adversos ms frecuentes atribuidos a las fluoroquinolonas comercializadas en Espaa, expresados en tanto por ciento
Cip Incidencia Abandono tratamiento Nuseas Vmitos Dolor abdominal Diarrea Dispepsia Estreimiento Flatulencia Cefalea Mareos Astenia Insomnio Somnolencia Depresin Convulsiones Confusin R. psicticas Alucinaciones Eritema Prurito Hipersensibilidad Alt.visuales Palpitaciones Edema Fiebre 5,5 1,8 5,2 2 1,7 2,3 0,5 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 1,1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 Ofl 4,3 1,8 6,5 2 2,5 2,5 <1 <1 2 4 3 2 5 2 <1 <1 2 2 2 <1 <1 2 Pfl 6,4 2,7 5 5 5 5 <1 1 1 <1 2,4 Grp* 3,9 2,4 3 0,6 1 <1 <1 0,5 1 <1 Lvf 3,8 4 2 2,1 1 2 <1 5,4 2.5 1,1 2,2 1,7 Trv * 4,0 2 7 2 3 <1 5 7 Mox 4,2 3,3 7,8 1,2 2 5,9 1,4 2 2,9 -
* Retiradas del mercado espaol y otros pases por algunos casos de efectos adversos graves. CIP: ciprofloxacino; OFL: ofloxacino; PLF: pefloxacino; GRP: grepafloxacino; LVF: levofloxacino; TRV: trovafloxacino; MOX: moxifloxacino.
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Las alteraciones gastrointestinales, 5-13%, son comunes a todas las quinolonas, la mayora de las veces leves y reversibles. El malestar gastrointestinal parece estar causado por una combinacin entre irritacin gstrica directa e influencia del SNC, sin que se haya demostrado una asociacin entre ello y estructuras qumicas especficas. La colitis producida por Clostridium difficile se asocia raramente a esta familia de antibiticos.
La fotosensibilidad est relacionada con el tipo de quinolonas, dosis, curso de tratamiento y tiempo de exposicin a la luz
Los efectos sobre el SNC son los ms comunes despus de los gastrointestinales, con incidencia del 0,9-7,4%. Se manifiestan por cefalea, mareos leves, fatiga, insomnio, confusin y agitacin. Se debe a que las quinolonas, a concentraciones hsticas elevadas, se unen al receptor del cido gamma-aminobutrico (GABA), desplazndole y dando lugar a estimulacin del SNC. Esta estimulacin se relaciona directamente con la estructura de la quinolona. Las sustituciones en las posiciones 4 y 7 de la molcula parecen tener ms influencia en este tipo de efectos. La convulsiones raramente se han producido con levofloxacino, <0,1%, al igual que las alucinaciones y las alteraciones visuales asociadas a grepafloxacino, ofloxacino y levofloxacino, 0,010,06%. An as, es un hecho a tener en cuenta en los enfermos propensos a tener convulsiones por otra causa. Las manifestaciones cutneas de reacciones alrgicas son poco comunes, 0,4-2,2%, incluyen eritema, urticaria, prurito generalizado y erupciones, en general producidas por fotosensibilidad. Este ltimo efecto esta relacionado con algunas fluoroquinolonas, en especial lomefloxacino (10%), esparfloxacino (7,9%), pefloxacino y fleroxacino, enoxacino y cido nalidxico. La fotosensibilidad est relacionada con el tipo de quinolona, con la dosis y cursos de tratamiento, y con el tiempo de exposicin a la luz50. Para las quinolonas antes citadas se recomienda evitar la exposicin al sol durante el tratamiento y hasta cinco das de finalizado el mismo. La incidencia es menor del 1% para ciprofloxacino, ofloxacino y grepafloxacino, y ms baja, <1% para trovafloxacino y levofloxacino.
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En los animales de experimentacin, las quinolonas, al ser cidos orgnicos, afectan los cartlagos de conjuncin, produciendo artropatas en animales jvenes. En los humanos, aunque este hecho sea raro, alrededor del 1%, se han descrito casos de enfermos con molestias articulares despus de recibir dosis prolongadas Aunque la experiencia con las quinolonas en nios es escasa, algunos tratados con cido nalidxico, norfloxacino, ciprofloxacino, o pefloxacino, han presentado sntomas articulares reversibles; sin embargo, en enfermos con mucoviscidosis se han descrito con pefloxacino hasta 14% de artralgias y tumefaccin51,52. Por todo ello, de momento, no es aconsejable el empleo de quinolonas en nios en periodo de crecimiento, gestantes o madres en periodo de lactancia, salvo en casos de extrema necesidad, valorando el riesgo/beneficio. Adems de las artropatas, estos antibiticos se han implicado en la etiologa de tendinitis y ruptura de tendones de mano, hombros y principalmente del tendn de Aquiles, siendo los enfermos de ms riesgo los sometidos a tratamientos largos, uso concomitante de esteroides y los atletas, aunque con incidencia baja, 0,3%53. En cuanto al aparato urinario, se ha visto elevacin de los niveles de creatinina entre 0,2-1% de los enfermos tratados y excepcionalmente, algn caso de cristaluria. Tanto despus de la administracin intravenosa (i.v.) como oral (p.o.), se ha observado hipotensin y taquicardia, en <1% de los enfermos tratados con quinolonas, asociado a la liberacin de histamina. Con esparfloxacino, grepafloxacino y otras quinolonas, se detecta prolongacin en el electrocardiograma del intervalo QTc 54. Esta demostrado que las quinolonas pueden inhibir a la topoisomerasa II de los mamferos55, produciendo toxicidad celular y clastogenicidad a concentraciones muy elevadas; no obstante, no se ha descubierto en el ser humano ningn efecto carcinogentico, probablemente porque la enzima humana es estructural y funcionalmente distinta.
No es aconsejable el empleo de quinolonas en nios en periodo de crecimiento, gestantes o madres en periodo de lactancia
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11. INTERACCIONES
Las quinolonas pueden interaccionar con cationes divalentes o trivalentes, formando quelatos o complejos insolubles que pueden reducir la absorcin de las mismas hasta un 50%, disminuyendo la biodisponibilidad. Es el caso de los anticidos conteniendo magnesio o aluminio, sucralfato, calcio, hierro, zinc y otros minerales56. Los anti-H2 no interfieren en la absorcin, pero el uso concomitante de cimetidina o probenecid inhibe la secrecin tubular de las fluoroquinolonas, destacando gatifloxacino y levofloxacino que incrementan su AUC en un 2738%, prolongando su semivida en un 30% y disminuyendo su aclaramiento en un 21-38%; sin embargo la implicacin clnica de este hecho es desconocida y no requiere ajuste de dosis. Esparfloxacino, grepafloxacino, trovafloxacino y moxifloxacino no resultan afectadas puesto que su principal va de eliminacin es heptica. Tambin es caracterstica la interaccin de este grupo de frmacos con los antiinflamatorios no esteroideos, teofilina, cafena, opiceos y anticoagulantes, aumentado la concentracin y por lo tanto la actividad de los mismos57. Debido a la inhibicin de algunas quinolonas del sistema enzimtico del citocromo P-450. cido pipemdico y enoxacino son las quinolonas que provocan un incremento mayor de las concentraciones de teofilina, hasta un 40%; ciprofloxacino, grepafloxacino y pefloxacino alrededor el 5%; y norfloxacino, ofloxacino, lomefloxacino, fleroxacino, esparfloxacino, levofloxacino y trovafloxacino, apenas las modifican. La combinacin de quinolonas con antiinflamatorios no esteroideos, pueden potenciar la inhibicin de los receptores GABA hasta tres mil veces y potenciar la capacidad de producir convulsiones. En la Tabla 12 se esquematizan las interacciones medicamentosas de levofloxacino y grepafloxacino en comparacin con ciprofloxacino.
Quinolonas con AINEs pueden potenciar la inhibicin de los receptores GABA y la capacidad de producir convulsiones
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Tabla 11. Interacciones medicamentosas de grepafloxacino y levofloxacino en comparacin con ciprofloxacino

Ciprofloxacino Alimentos Iones Ca, Mg, Al, Zn Sucralfato Antagonistas H2 Cafena Teofilina Warfarina AINES Digoxina Ciclosporina Diazepam Rifampicina S S S S S No No S S Grepafloxacino No S S No S S No No No No No No Levofloxacino No S S No No S No No No
Las modernas fluoroquinolonas permiten dosificacin ms cmoda, asegurando un mejor grado de cumplimiento teraputico
LAS
12.
INDICACIONES
TERAPUTICAS
DE
QUINOLONAS
Las primeras quinolonas fueron slo adecuadas para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario y algunas infecciones gastrointestinales, debido a que su actividad se encontraba restringida a las bacterias Enterobacteriaceae, y a que su farmacodinamia no era buena58. Ahora la utilidad clnica de las quinolonas, sobre todo las modernas fluoroquinolonas, abarca un conjunto muy extenso, debido a su amplio espectro antibacteriano, buena absorcin por va oral, vida media prolongada que permite esquemas de dosificacin cmodos asegurando un mejor grado de cumplimiento teraputico, y la amplia distribucin en diversos compartimentos orgnicos que
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Administrar quinolonas por va oral permite establecer una terapia secuencial, reduciendo los riesgos de infecciones nosocomiales y, de forma asociada, los costes del tratamiento antiinfeccioso
les permiten alcanzar concentraciones eficaces en la mayor parte de los tejidos. Las quinolonas pueden emplearse en el tratamiento de la mayora de infecciones: urinarias, tanto de vas como parenquimatosas, gastrointestinales, osteoarticulares, respiratorias, otorrinolaringolgicas, cutneas y de tejidos blandos, de transmisin sexual, y otras58. La posibilidad de administrar estos antimicrobianos por va oral permite establecer una terapia secuencial, reduciendo los riesgos de infecciones nosocomiales y, de forma asociada, los costes del tratamiento antiinfeccioso.
12.1 Infeccin del tracto urinario

Entre las quinolonas de primera generacin, destaca el cido pipemdico, sigue estando indicado en la profilaxis y tratamiento de las infecciones del tracto urinario no complicadas. Norfloxacino, de segunda generacin, sigue usndose en el tratamiento de las infecciones urinarias, tanto de vas como de parnquima renal, incluyendo cistitis, pielonefritis y prostatitis. El resto de las quinolonas fluoradas han demostrado, en multitud de estudios tanto in vitro como in vivo, ser muy eficaces, e incluso superiores al norfloxacino en este tipo de indicaciones, suponiendo una ventaja en las infecciones urinarias complicadas y en las nosocomiales59. Las quinolonas fluoradas tienen excrecin renal activa, elevadas concentraciones en orina, vida media larga, efecto bactericida frente a la mayora de patgenos urinarios, posibilidad de administracin por va oral, prevencin de bacteriemia secundaria, no induccin de resistencias plasmdicas, eliminacin de la flora entrica aerobia gramnegativa y el acortamiento de la estancia hospitalaria. Pese a que las quinolonas abarcan el tratamiento de todo el abanico de infecciones de las vas urinarias, hay que recordar la aparicin de cepas hospitalarias resistentes (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas
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maltophilia) y que en el caso del principal patgeno en este tipo de infeccin, Escherichia coli alcanza porcentajes de resistencia del 20%60, tanto en cepas hospitalarias como de la comunidad, y sobre todo en poblacin anciana o multitratada previamente con antimicrobianos de esta familia61.
12.2 Infeccin gastrointestinal, del sistema hepatobiliar e intraabdominal

Norfloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino y otras fluoroquinolonas, debido a que alcanzan buenos niveles en el intestino (5-10 veces superiores a los de la sangre), son eliminadas parcialmente por la bilis y por su excelente actividad sobre los enteropatgenos ms comunes, Salmonella, Shigella, Escherichia coli enteropatgenos, Aeromonas y Campylobacter, se han empleado eficazmente en la terapia de las infecciones intestinales que requieren tratamiento antibitico por persistencia de los patgenos y sntomas ms all de 24-48 horas, o por el estado grave del paciente62; sin embargo, un porcentaje considerable de cepas, mayor del 50% en Campylobacter jejunii han desarrollado, en nuestro entorno, resistencias a las quinolonas llegando en algunas series al 80% de los aislamientos, por lo que estos antimicrobianos no deberan ser utilizados empricamente en el tratamiento de infecciones causadas por este microorganismo63. Ciprofloxacino y ofloxacino se han mostrado eficaces frente a infecciones causadas por Salmonella spp. y Shigella spp. multirresistentes, as como en la infeccin intestinal no invasora y en la sepsis por Salmonella en el paciente inmunodeprimido64 y en la erradicacin del estado de portador de Salmonella en manipuladores de alimentos y trabajadores sanitarios. Varios estudios han mostrado una importante disminucin en la incidencia de infecciones por bacilos gramnegativos en pacientes neutropnicos que recibieron profilaxis con quinolonas65, aunque se ha visto un incremento en la frecuencia de infecciones por grampositivos y de bacilos gramnegativos resistentes a fluoroquinolonas. En una lnea
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Ciprofloxacino y ofloxacino se han mostrado eficaces frente a infecciones causadas por Salmonella spp y Shigella spp multirresistentes
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similar podemos encuadrar el planteamiento de la profilaxis antibitica de la peritonitis bacteriana espontnea, especialmente en el paciente con cirrosis heptica66,67. Las quinolonas tambin se han mostrado eficaces en el tratamiento de la diarrea del viajero68. Las nuevas quinolonas que amplan su espectro de accin a microorganismos anaerobios seran una alternativa a considerar en las infecciones intraabdominales.
Las nuevas quinolonas seran una alternativa a considerar en las infecciones intraabdominales
12.3 Infecciones de piel y tejidos blandos

Son un grupo de enfermedades infecciosas muy heterogneo en cuanto a agentes etiolgicos y entidades nosolgicas difcilmente estructurales en un apartado nico: piodermias clsicas, como son el imptigo, la erisipela, el ectima y la celulitis, infecciones ms graves como las necrotizantes y gangrenosas de tejidos blandos, incluyendo fascitis y mionecrosis, infecciones por mordedura de animales, infecciones en el pie diabtico y las asociadas a las lceras de decbito. La utilidad de las quinolonas en estas infecciones est limitado por el propio espectro de grupo y por el individual de cada una de ellas; si bien las infecciones cutneas o de partes blandas donde preferentemente estn involucrados los bacilos gramnegativos aerbicos sera adecuadamente el empleo de fluoroquinolonas, no ocurre lo mismo cuando los microorganismos causantes de la infeccin son principalmente especies de Streptococcus, Enterococcus, Corynebacterium, bacterias anaerobias o flora mixta, a esto se aade que las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina tienen resistencia cruzada a otros antibiticos como las quinolonas69, ante estas situaciones es necesario realizar un tratamiento combinado, asociando algn otro antimicrobiano con mayor actividad sobre cocos grampositivos y/o sobre anaerobios. En muchas infecciones necrotizantes de tejidos blandos, profundas y graves, el mejor tratamiento es el desbridamiento quirrgico amplio, agresivo y repetido cuantas veces se considere necesario.
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12.4 Infecciones osteoarticulares

Para un tratamiento correcto de la osteomielitis adems del tratamiento quirrgico es necesario que los antimicrobianos utilizados alcancen concentraciones eficaces en el tejido seo y sta es una caracterstica de las quinolonas. Varias fluoroquinolonas han demostrado su utilidad en el tratamiento de las osteomielitis crnicas, postraumticas y postquirrgicas, en las que son habituales las infecciones mixtas por Staphylococcus, Pseudomonas y otras bacterias gramnegativas70. Las recurrencias despus del tratamiento con estos antimicrobianos han llegado a ser materia de preocupacin cada vez mayor durante los ltimos aos, sobre todo cuando tratamos cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina. Por ello se ha buscado la terapia combinada de quinolonas con otros agentes antimicrobianos, especialmente con rifampicina71, sobre todo en infecciones osteoarticulares graves y complicadas, como las osteomielitis postraumticas o las asociadas a cuerpos extraos y prtesis articulares. El xito suele requerir la retirada y/o recambio del dispositivo protsico. Un tipo de osteomielitis con gran dificultad para su tratamiento es la producida por contigidad en presencia de enfermedad vascular72, en este caso existe un consenso de la utilidad de administrar una quinolona fluorada de forma prolongada. La impregnacin con quinolonas, especialmente ciprofloxacino al 6%, en soportes cilndricos reabsorbibles de PLLA (poli-L-cido lctico) ha permitido investigar in vitro las propiedades de estos dispositivos de liberacin retardada de antimicrobianos en el lugar exacto de la infeccin73.
Las fluoroquinolonas han demostrado su utilidad en osteomielitis crnicas postraumticas y postquirrgicas
12.5 Enfermedades de transmisin sexual e infecciones urogenitales

Hasta los aos setenta, el espectro clnico de las enfermedades de transmisin sexual (ETS) se circunscriba a
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las ahora denominadas ETS de primera generacin: gonococia, sfilis, chancro blando, linfogranuloma venreo y granuloma inguinal. En este plazo de tiempo, se ha avanzado enormemente con el descubrimiento de nuevos microorganismos genitales productores de las llamadas ETS de segunda generacin: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, micoplasmas genitales, herpes simplex, y otros. En los ltimos aos, se han descrito una serie de infecciones vricas por papilomavirus, citomegalovirus y virus de la inmunodeficiencia humana que constituiran las ETS de tercera generacin.
Las quinolonas de ltima generacin son tambin activas frente a anaerobios
Uno de los problemas que se plantea en el tratamiento de las ETS es su presentacin clnica inespecfica y a ello se aade la aparicin de resistencia de las bacterias causantes de este tipo de infeccin a los antimicrobianos hasta ahora empleados, y la localizacin intracelular de algunas de estas bacterias74. Para el tratamiento de las uretritis gonoccicas no complicadas basta con una sola dosis de estos antimicrobianos, cuando se sospecha una uretritis no gonoccica el tiempo de tratamiento vara de 3-14 das puesto que las nuevas quinolonas como poseen una mayor potencia para las bacterias intracelulares75. Debemos resear, aunque de momento no parece ser preocupante, la emergencia de resistencias a quinolonas de Neisseria gonorrhoeae76. No est indicada la monoterapia de ciprofloxacino en el caso de la enfermedad plvica inflamatoria por la implicacin en este tipo de infecciones de bacterias anaerobias. Por ello, deben emplearse junto con antimicrobianos anaerobicidas o utilizar las quinolonas de ltima generacin, que son tambin activas frente a anaerobios.
12.6 Infecciones graves sistmicas: sepsis, endocarditis, meningitis

Las fluoroquinolonas estn indicadas, tanto solas como en combinacin, en el tratamiento de las infecciones graves, especialmente la sepsis por bacilos gramnegativos tanto de la
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comunidad como de origen77. En los pacientes oncohematolgicos con neutropenia que desarrollan episodios febriles, un estudio ha mostrado que la combinacin de ciprofloxacino ms piperacilina es igual de efectiva como tratamiento emprico que el estndar78. En la endocarditis, su uso debe realizarse con cautela, por la posibilidad de aparicin de resistencias a Staphylococcus aureus y la facilidad que las resistentes a ciprofloxacino lo sean tambin a nuevas quinolonas. Por ello, se seguir el tratamiento con monitorizacin clnica y microbiolgica79. Aunque las quinolonas penetran bien en el tejido cerebral y en el lquido cefalorraqudeo, no deben utilizarse como monoterapia por la limitada actividad de estos antimicrobianos frente a Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae y Listeria monocytogenes. Podran emplearse en las infecciones producidas por Haemophilus influenzae o por Neisseria meningitidis. De cualquier forma, en los pacientes neurolgicos parece ms conveniente evitarlas por su potencial capacidad de producir convulsiones. No obstante, un trabajo publicado sobre moxifloxacino en modelo animal abre la puerta a esta indicacin teraputica de las prximas quinolonas80.
Las fluoroquinolonas estn indicadas tanto solas como en combinacin, en el tratamiento de las infecciones graves sistmicas
12.7 Infecciones del tracto respiratorio superior y del rea otorrinolaringolgica (ORL)
Las infecciones respiratorias, tanto de vas altas como de vas bajas tienen un origen vrico. Las de vas altas incluyen las faringoamigdalitis, otitis, sinusitis y epiglotitis. Las bacterias ms frecuentemente implicadas en las faringoamigdalitis son Streptococcus pyogenes, otros estreptococos hemolticos, y Corynebacterium spp. En las otitis externas suele encontrarse Pseudomonas aeruginosa y en las otitis medias predominan Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Las fluoroquinolonas clsicas incluyen en
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En las otitis crnicas causadas por Pseudomonas aeruginosa y enterobacterias, las quinolonas presentan una eficacia del 87100%
su espectro de accin las bacterias implicadas en este tipo de infecciones con peor potencia para los estreptococos bhemolticos y Streptococcus pneumoniae, debido a esto ltimo y para racionalizar indicaciones y prevenir que aparezcan resistencias, slo se utilizarn quinolonas cuando las bacterias aisladas sean resistentes a los tratamientos clsicos de blactmicos y macrlidos, o si los pacientes presentan una mala evolucin con el tratamiento inicial. En las otitis crnicas causadas por Pseudomonas aeruginosa y enterobacterias, las quinolonas presentan una eficacia del 87-100% siendo la dosis habitual utilizada de ciprofloxacino de 500 a 750 mg/12 horas, durante 2 semanas. La aplicacin de las quinolonas a diferentes infecciones otorrinolaringolgicas sigue en investigacin, existen distintos estudios con ofloxacino, levofloxacino y esparfloxacino81,83 encontrando una eficacia global similar respecto a los distintos antimicrobianos que se comparan.
12.8 Infecciones respiratorias bajas

En este apartado se incluyen: traqueobronquitis, neumonas tanto adquiridas en la comunidad como nosocomiales, exacerbaciones agudas de los pacientes con bronquitis crnica, y otras entidades menos frecuentes pero potencialmente graves como la neumona necrotizante y el absceso de pulmn y la infeccin pulmonar en pacientes con fibrosis qustica. El amplio conjunto de entidades clnicas que componen las infecciones respiratorias bajas tambin lleva consigo gran variedad de agentes etiolgicos, desde Streptococcus pneumoniae (principal agente de la neumona aguda de la comunidad), hasta Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii del paciente intubado y ventilado mecnicamente, pasando por Staphylococcus aureus y de Burholderia cepacia en los pacientes con fibrosis qustica, sin olvidar las bacterias intracelulares causantes de neumonas
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atpicas (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionella pneumophila). La actividad de las quinolonas de segunda generacin, como ciprofloxacino y ofloxacino no es adecuada para el grupo de los estreptococos, en particular Streptococcus pneumoniae, pero s moxifloxacino y levofloxacino. Al igual que en las infecciones respiratorias de vas altas las quinolonas son una indicacin relativa en el tratamiento de las exacerbaciones agudas en pacientes con bronquitis crnica. En cambio s que son de utilidad en el tratamiento de las infecciones pulmonares de la fibrosis qustica84. El desarrollo de nuevas fluoroquinolonas con mejor actividad sobre bacterias grampositivas, y alguna tambin sobre anaerobios, ha ampliado su horizonte en el tratamiento de las enfermedades respiratorias adquiridas en la comunidad e intrahospitalarias. En las guas recientes de consenso, las quinolonas ocupan un papel en el tratamiento de la neumona nosocomial grave de inicio precoz en pacientes con factores de riesgo, y en pacientes con neumona nosocomial grave de inicio tardo; no obstante, en el caso de infecciones causadas por bacterias multirresistentes, como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y Stenotrophomonas maltophilia, est an por definir el tratamiento de combinacin ptimo con quinolonas. En cambio no se ha llegado a un consenso sobre la aplicacin de las quinolonas en el tratamiento de la neumona aguda de la comunidad (NAC), as ni en la gua de acercamiento teraputico a la NAC publicada por la ATS (American Thoracic Society)85, ni en la de la SEPAR (Sociedad Espaola de Patologa del Aparato Respiratorio)86. En cambio la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) ha publicado este ao sus recomendaciones para el diagnstico, valoracin y tratamiento de la NAC87, y en ellas se observa la indicacin de las nuevas fluoroquinolonas, como levofloxacino, moxifloxacino, en pacientes tanto tratados ambulatoriamente
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Las quinolonas son de utilidad en el tratamiento de las infecciones pulmonares de la fibrosis qustica
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como ingresados en el hospital, incluso en monoterapia. Segn una reciente revisin sobre el tema88 en los pacientes con NAC de leve a moderada, con una mortalidad inferior al 1% sigue siendo razonable seguir con el tratamiento tradicional, en los pacientes con NAC de moderada a grave, con una mortalidad apreciable y que precisen ingreso hospitalario puede tratarse con las nuevas quinolonas, pudiendo sustituir a la combinacin habitualmente utilizada de b-lactmico y macrlido, en pacientes con neumona grave, falta informacin respecto a la dosificacin parenteral ptima, si bien pueden ser de eleccin.
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AMINOGLUCSIDOS
ANTONIO CNDIDO GMEZ GARCA, CARMEN GONZLEZ VELASCO, CIRO PREZ GIRALDO
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MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I) AMINOGLUCSIDOS
1. INTRODUCCIN
Desde la obtencin de la estreptomicina en 1943 hasta la actualidad, los aminoglucsidos han constituido uno de los soportes importantes de la terapia antibitica, especialmente en relacin a infecciones hospitalarias. Esto se debe a su actividad bactericida frente a bacilos gramnegativos aerobios y frente a Pseudomonas. Sin embargo, la accin txica dosis-dependiente que desarrollan ha limitado su utilizacin en la prctica clnica1,2. Actualmente, los aminoglucsidos han recobrado inters y se utilizan en diferentes regmenes teraputicos y situaciones clnicas3. Por una parte, este hecho est justificado ya que estos agentes han conservado gran actividad frente a bacilos gramnegativos y Pseudomonas, accin que es aditiva o sinrgica con penicilinas y cefalosporinas, incluso en infecciones por cocos grampositivos. Adems, los riesgos de toxicidad han ido decreciendo a medida que se han conocido sus mecanismos de produccin, tambin con la introduccin de nuevas estrategias de dosificacin, y por lo general, con tratamientos de menor duracin. Por el contrario, se han desarrollado resistencias bacterianas frente a otros agentes antimicrobianos.
2. ORIGEN Y ESTRUCTURA DE AMINOGLUCSIDOS

El primer aminoglucsido aislado fue la estreptomicina. sta se obtuvo en 1943 a partir de Streptomyces griseus. Posteriormente fueron aislados a partir de diferentes especies de Streptomyces la neomicina, kanamicina y tobramicina; y a partir de especies de Micromonospora se obtuvieron gentamicina, netilmicina y sisomicina. Los aminoglucsidos ms nuevos (amikacina, netilmicina, dibekacina e isepamicina) son productos semisintticos derivados de aminoglucsidos naturales. Existen, pues, doce aminoglucsidos (incluyendo espectinomicina) disponibles comercialmente para el uso clnico
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Los aminoglucsidos ms nuevos son productos semisintticos derivados de aminoglucsidos naturales
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humano: estreptomicina, neomicina, kanamicina, paramomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina, espectinomicina, amikacina, sisomicina, dibekacina e isepamicina. En cuanto a su estructura, los aminoglucsidos estn formados por dos o ms aminoazcares unidos por enlaces glucosdicos a un anillo aminociclitol (alcohol cclico). Es incluido en la familia la espectinomicina, a pesar de que sta es exclusivamente aminociclitol y por lo tanto, carece de aminoazcares. De esta forma, algunos autores consideran que debera designarse este grupo de antibiticos como los aminoglucsidos-aminociclitoles, aunque el trmino de uso comn que los denomina es el de aminoglucsido. El aminociclitol de la estreptomicina es la estreptidina a la que se unen dos aminoazcares, mientras que el resto de aminoglucsidos tienen como aminociclitol la 2-desoxiestreptamina. Dependiendo de dicha estructura, los aminoglucsidos se clasifican en los subgrupos que aparecen en la Tabla 1.
Tabla 1. Clasificacin qumica de los aminoglucsidos y espectinomicina

Familia Aminoglucsidos Estreptomicina Kanamicina Miembros Estreptomicina Kanamicina A Kanamicina B Amikacina Tobramicina Dibekacina Gentamicina C, C1a, C2 Sisomicina Netilmicina Isepamicina Neomicina Paromomicina
Gentamicina
Neomicina Aminociclitoles
Modificada de ref. 3.
Espectinomicina
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La actividad antibacteriana y toxicidad de estos antibiticos parecen estar relacionados con el nmero de radicales hidroxilos y aminos que poseen4.
3. MECANISMO DE ACCIN
Los aminoglucsidos son antibiticos que ejercen un efecto bactericida rpido, con actividad dependiente de la concentracin y poco influida por el tamao del inculo bacteriano. El mecanismo de accin es un proceso multifactorial que incluye tres fases: una interaccin inica inicial con la superficie externa de la bacteria, dos fases de penetracin dependientes de energa, y la unin con los ribosomas bacterianos5.
3.1. Fase independiente de energa (FEI)

Interaccin inica inicial en la que los aminoglucsidos se unen electrostticamente a la superficie bacteriana para pasar pasivamente a travs de su membrana externa. En los bacilos gramnegativos, los aminoglucsidos catinicos se unen a residuos de lipopolisacridos cargados negativamente y los aninicos a las protenas de membrana. El resultado es una redisposicin de los lipopolisacridos (LPS) y una alteracin de la membrana externa con la formacin de agujeros en la pared celular y disfuncin en la permeabilidad6. Los antibiticos betalactmicos permeabilizan la pared celular, lo cual justifica la actividad sinrgica in vitro de los dos antibiticos.
Los aminoglucsidos ejercen un efecto bactericida rpido, con actividad dependiente de la concentracin y poco influida por el tamao del inculo bacteriano
3.2. Fases dependientes de energa (FED I y FED II)

Transporte activo del antibitico a travs de la membrana interna de la bacteria. Este hecho requiere un aporte energtico cuya fuente es un gradiente electroqumico de protones. Dicho gradiente est generado por la extrusin de protones en la respiracin y por la
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hidrlisis del ATP dentro de la bacteria5. Se crea, por tanto, un potencial elctrico transmembrana que decrece en ambiente anaerobio y con bajo pH, lo cual puede ser relevante en la prctica clnica, pues un medio con estas caractersticas as como rico en calcio o magnesio dificulta la entrada del aminoglucsido al interior de la bacteria.
3.3. Unin con los ribosomas

Los lugares de unin de los aminoglucsidos en el interior de la bacteria son las subunidades ribosomales 30S y 50S. Se incluyen muchas protenas de la subunidad 30S (S3, S4, S5, S12) donde puede producirse la unin y al menos una protena de la subunidad 50S (L6)7. Los lugares diana de fijacin para cada uno de los aminoglucsidos es diferente, siendo el mecanismo de accin mejor estudiado el de la estreptomicina. Esta se une a la protena S12 y al RNA 16S en la subunidad ribosmica 30S, provocando una inhibicin de la sntesis proteica, un estmulo de la sntesis de RNAm, un bloqueo de la respiracin celular y la muerte de la bacteria. En los ltimos aos, se ha defendido que el efecto bactericida de los aminoglucsidos debe ser multifactorial8 y por tanto, se considera responsable de l, adems de la disfuncin ribosomal, la alteracin de la envoltura bacteriana, y quizs algunos efectos an no conocidos que pudieran ayudar a su rpida accin bactericida.
4. RESISTENCIA A AMINOGLUCSIDOS
4.1. Mecanismo de resistencia
La resistencia bacteriana a aminoglucsidos se debe a tres mecanismos diferentes9:
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4.1.1. Alteracin en la capacidad de penetracin en el microorganismo

Se debe sobre todo a defectos genticos de origen cromosmico, localizados en cualquiera de las numerosas protenas que participan en el transporte de electrones o en la actividad de la adenosina trifosfatasa (ATPasa) de la bacteria. Esto genera una incapacidad para mantener el potencial elctrico requerido e impiden la penetracin del antibitico. Por otra parte, tambin puede ocurrir que la penetracin inicial no dependiente de energa est dificultada por alteraciones en los lipopolisacridos o porinas de la pared celular de la bacteria debido a diferentes mutaciones. Estos mecanismos provocan una falta de sensibilidad de bacilos gramnegativos, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, y resistencia cruzada a todos los aminoglucsidos, aunque con un menor nivel de resistencia que con otros mecanismos. Las alteraciones en la permeabilidad y transporte constituyen el mecanismo de resistencia natural de los microorganismos anaerobios.
4.1.2. Alteracin en los ribosomas

Se debe a mutaciones cromosmicas en los genes que codifican las protenas ribosomales de unin para el aminoglucsido, lo que provocar un descenso en el tropismo por el antibitico y la prdida de actividad. Es conocido que la resistencia a estreptomicina se debe al cambio de uno o dos aminocidos en la protena S12 de la subunidad 30S ribosmica de la bacteria. Se ha detectado en Enterococcus faecalis y en P. aeruginosa. Los aminoglucsidos derivados de la 2-desoxiestreptamina tienen numerosos lugares de fijacin a los ribosomas, por ello, si una mutacin afecta a una sla protena, no confiere resistencia, a no ser que haya una segunda mutacin que afecte al transporte.
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4.1.3. Inactivacin enzimtica del antibitico
El mecanismo de resistencia a los aminoglucsidos ms frecuente y de mayor importancia clnica es la inactivacin enzimtica del antibitico
Es el mecanismo ms frecuente y de mayor importancia clnica. Los genes que codifican las enzimas pueden estar localizados en plsmidos (lo ms frecuente) en cromosomas o en ambos. Los mecanismos bioqumicos son: N-acetilacin, Onucleotidilacin y O-fosforilacin. Los enzimas acetilantes (AAC) catalizan la transferencia de acetato de la acetilcoenzima A a un grupo amino del antibitico. Estas acetilasas slo afectan a los aminoglucsidos que contienen la 2desoxiestreptamina. El mecanismo de O-nucleotidilacin (ANT) consiste en la modificacin de grupos hidroxilos de los aminoglucsidos, utilizando ATP u otros nucletidos como sustratos. Este mecanismo puede afectar a kanamicina, gentamicina, sisomicina y tobramicina. El mecanismo de Ofosforilacin (APH) cataliza la transferencia de un grupo fosforilo a uno hidroxilo diana. La combinacin de estos mecanismos de resistencia, incluso combinaciones de diversos enzimas, pueden contribuir a conseguir la resistencia de una bacteria a uno o varios aminoglucsidos.
4.2. Diseminacin de la resistencia

Los factores a considerar en la aparicin de resistencias a aminoglucsidos son: 1. Tipo de hospital (agudo, crnico). 2. Tipo de enfermos (UCI, urologa, neutropnicos, neoplasias). 3. Tipo de rgimen teraputico (monoterapia, combinaciones). 4. Tratamiento antibitico previo. 5. Uso controlado de frmacos. La prevalencia de dichas
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resistencias
variarn
dependiendo de las reas geogrficas10. En bacilos gramnegativos, la resistencia a aminoglucsidos se disemina mediante plsmidos R conjugativos, transposones e integrones. En grampositivos, el intercambio de genes de resistencia se realiza mediante conjugacin mediada por plsmidos, plsmidos movilizables y transposones conjugativos cromosmicos.
5. ACTIVIDAD ANTIBITICA IN VITRO

5.1. Espectro de actividad
Los aminoglucsidos son antibiticos muy activos frente a bacilos gramnegativos aerobios, en especial los pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae11. En la Tabla 2 se muestra un esquema del espectro de actividad de estos antimicrobianos. Puede observarse la gran actividad de los aminoglucsidos incluidos dentro del grupo de la gentamicina (gentamicina, sisomicina, netilmicina, isepamicina) y de la kanamicina (tobramicina, dibekacina, amikacina) frente a miembros de la familia Enterobacteriaceae y otros bacilos gramnegativos pertenecientes a diferentes gneros: Aeromonas, Alcaligenes, Moraxella, Haemophilus, Campylobacter, Pasteurella. Sin embargo, la estreptomicina es una excepcin dentro del grupo, pues muestra menos actividad frente a la familia Enterobacteriaceae y mayor actividad frente a gneros como Brucella, Yersinia, Francisella y Mycobacterium tuberculosis. A excepcin de kanamicina, son activos frente a P. aeruginosa, siendo tobramicina el de mayor actividad intrnseca frente a este microorganismo. Tambin debe destacarse la mayor actividad de amikacina frente a bacilos gramnegativos resistentes a tobramicina y gentamicina, sobre todo P. aeruginosa y Acinetobacter. Como se muestra en la Tabla 2, Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia son resistentes a todos los aminoglucsidos, propiedad que es utilizada en parte para su identificacin. Frente a cocos gramnegativos (gnero Neisseria), los aminoglucsidos muestran cierta actividad, destacando la accin de la espectinomicina frente a Neisseria gonorrhoeae11.
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Los aminoglucsidos son antibiticos muy activos frente a bacilos gramnegativos aerobios, en especial los pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae
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Tabla 2. Espectro de actividad de los aminoglucsidos

Microorganismos Bacilos gramnegativos Escherichia coli Proteus mirabilis Klebsiella Enterobacter Morganella Citrobacter Serratia Salmonella Providencia Aeromonas Acinetobacter Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Haemophilus influenzae Yersinia pestis Francisella tularensis Brucella Cocos gramnegativos Neisseria gonorrhoeae Cocos grampositivos Streptococcus pneumoniae + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Estreptomicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Kanamicina Netilmicina Espectinomicina
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Tabla 2. Espectro de actividad de los aminoglucsidos (continuacin)

Microorganismos Cocos grampositivos Staphylococcus aureus (SASM) Staphylococcus aureus (SARM) Micobacterias Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium aviumintracellulare Anaerobios + + + + + + + + Estreptomicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Kanamicina Netilmicina Espectinomicina
+: Sensible; : Variable; -: Resistente. Espacios blancos: Datos no disponibles. SASM: Staphylococcus aureus sensible a meticilina. SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Modificado de ref. 3.
La actividad de los aminoglucsidos es limitada para los microorganismos grampositivos. Son moderadamente activos frente a Staphylococcus y Streptococcus, a excepcin de S. aureus resistentes a la meticilina (SARM) y Streptococcus pneumoniae, los cuales muestran una total resistencia a todos los aminoglucsidos. Las tasas de resistencia frente a Enterococcus spp estn aumentando en los ltimos aos. Frente a Listeria y Nocardia tienen una aceptable actividad. El aminoglucsido con mayor actividad para micobacterias atpicas, sobre todo Mycobacterium aviumintracelullare, es la amikacina. Los anaerobios son resistentes a los aminoglucsidos. La paromomicina es un aminoglucsido activo frente a algunos parsitos intestinales como Cryptosporidium parvum o Entamoeba histolytica12.
Amikacina es el aminoglucsido con mayor actividad para micobacterias atpicas
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5.2. Actividad antimicrobiana

La actividad in vitro de los aminoglucsidos frente a los diferentes microorganismos se valora a partir de su CMI, que es diferente segn el antibitico y el microorganismo frente al que acten. En la Tabla 3 se muestra un esquema de las CMIs de los distintos aminoglucsidos frente a bacilos gramnegativos, segn las normas del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)13.
Tabla 3. Interpretacin de CMIs de aminoglucsidos frente a bacilos gramnegativos

Aminoglucsidos S Gentamicina Amikacina Tobramicina Kanamicina* Netilmicina <4 <16 <4 <16 <8 Interpretacin de CMI (mg/ml) I 8 32 8 32 16 R >16 >64 >16 >64 >32
CMI: Concentracin mnima inhibitoria. S: Sensible. I: Intermedio. R: Resistente. * Valores vlidos solo para microorganismos pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae.
Existen ciertos aspectos de la actividad antimicrobiana de los aminoglucsidos que es necesario estudiar in vitro y para ello se realizan curvas de mortalidad. stas nos informan sobre una serie de caractersticas importantes para su uso: la mortalidad concentracin dependiente que causan, su efecto postantibitico (EPA) y el sinergismo que establecen con otras drogas. El hecho de conseguir una mortalidad dependiente de la concentracin supone que la administracin con dosis elevadas de los aminoglucsidos conseguir una mayor y ms rpida actividad bactericida que consiguiendo estas concentraciones a partir de dosis pequeas. En esto se basa la aplicacin de la dosificacin nica diaria de los aminoglucsidos.
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El efecto postantibitico (EPA) es la persistente supresin del crecimiento bacteriano despus de una corta exposicin antimicrobiana. De esta forma, a mayor concentracin inicial de antibitico, mayor tiempo de presencia del antibitico en el medio de cultivo, menor inculo y mayor tensin de oxgeno, habr mayor EPA14. Este constituye un segundo soporte para argumentar la ventaja que supone la dosificacin nica diaria. En cuanto al tercer aspecto, se ha comprobado in vitro la existencia de sinergismo entre aminoglucsidos y antibiticos que tengan actividad en la pared celular (betalactmicos o glicopptidos), siendo amikacina el que logra mayores tasas de sinergismo15. Esto es de gran importancia en el tratamiento de infecciones graves. El mecanismo bioqumico consiste en la inhibicin por parte de stos de la formacin de enlaces interpeptdicos del peptidoglicano de la pared, con lo que aumentan la permeabilidad para el paso de los aminoglucsidos y se alcanzan mayores concentraciones en los ribosomas. Este efecto sinrgico se ha detectado frente a enterobacterias, Pseudomonas, S. aureus, "estreptococos viridans", enterococos. Los datos de la Tabla 4 estn basados en la realizacin de curvas de crecimiento y muestran los principales ejemplos de sinergismo in vitro de aminoglucsidos con antibiticos que interfieren con la pared celular.
A mayor concentracin inicial de antibitico, mayor ser el efecto postantibitico
Tabla 4. Sinergismo in vitro de aminoglucsidos con antibiticos activos en pared celular

Microorganismos Enterobacteriaceae Aminoglucsidos Gentamicina, tobramicina, amikacina Antibiticos activos en pared celular Piperacilina, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima
Pseudomonas aeruginosa Gentamicina, tobramicina, Ceftazidima, imipenem, penicilinas amikacina, netilmicina, sisomicina antipseudomonas Staphylococcus aureus (SASM) Enterococcus Gentamicina, tobramicina, Oxacilina, cefalotina, vancomicina netilmicina, sisomicina, Kanamicina Gentamicina, tobramicina, Penicilina, ampicilina, vancomicina, amikacina, netilmicina, sisomicina, carbenicilina Kanamicina, estreptomicina
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Tabla 4. Sinergismo in vitro de aminoglucsidos con antibiticos activos en pared celular (continuacin)
Microorganismos Streptococcus grupo viridans Aminoglucsidos Estreptomicina Antibiticos activos en pared celular Penicilina Penicilina, ampicilina
Streptococcus pyogenes Gentamicina

SASM: Staphylococcus aureus sensible a meticilina.
La actividad bactericida de los aminoglucsidos puede ser antagonizada por agentes bacteriostticos
Por ltimo, la actividad bactericida de los aminoglucsidos puede ser antagonizada por agentes bacteriostticos como cloranfenicol o tetraciclinas. El mecanismo no es claro. Algunas hiptesis incluyen la inhibicin de la penetracin en la bacteria en su fase dependiente de energa o interferencias con su actividad a nivel ribosomal.
6. FARMACOCINTICA DE LOS AMINOGLUCSIDOS

Los aminoglucsidos guardan uniformidad en cuanto a sus propiedades farmacolgicas16.
6.1. Absorcin
La absorcin de los aminoglucsidos a travs de la mucosa o la piel es escasa, por ello, se descarta la va oral o tpica para su administracin, aunque debe tenerse en cuenta el aumento de absorcin que se produce cuando la mucosa est inflamada o ulcerada. As pues, su administracin (Tabla 5)17 debe ser parenteral (intramuscular o intravenosa). Las concentraciones plasmticas mximas (pico) se obtienen entre los 30 y 90 minutos cuando es utilizada la va intramuscular y entre los 15 y 30 minutos cuando se utiliza la va intravenosa.
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Tabla 5. Vas de administracin de los aminoglucsidos y espectinomicina

Aminoglucsidos Estreptomicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Neomicina Netilmicina Aminociclitoles Espectinomicina IM Vas de administracin Oral, IM IM, IV IM, IV IM, IV Oral, tpica IM, IV
IM: Intramuscular; IV: Intravenoso. Modificada de ref. 17
6.2. Distribucin
Debido a su gran hidrosolubilidad, los aminoglucsidos se distribuyen libremente en el espacio vascular y con relativa facilidad en los espacios intersticiales de la mayora de los tejidos. Tienen una baja unin a protenas plasmticas (1-10%) y debido a su tamao y carga catinica, atraviesan pobremente las membranas biolgicas, las cuales carecen de mecanismo de transporte, y por tanto, las concentraciones que se alcanzan en la mayora de los tejidos son bajas. Las clulas de los tbulos renales proximales son una excepcin, ya que poseen un mecanismo de transporte particular y pueden dar lugar a concentraciones de antibitico en la orina de 25 a 100 veces superiores a las plasmticas. Los aminoglucsidos alcanzan bajos niveles en las secreciones bronquiales (usualmente no mayor del 20% de los niveles plasmticos), bilis y prstata. Tampoco atraviesan adecuadamente la barrera hematoenceflica, excepto en los recin nacidos. En ellos, la administracin intravenosa de estos antibiticos proporciona unos niveles en el lquido cefalorraqudeo (LCR) superiores a los plasmticos. En adultos, sin embargo, es necesario la
Excepto en los recin nacidos, los aminoglucsidos no atraviesan adecuadamente la barrera hematoenceflica
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administracin ventricular para alcanzar niveles elevados en el LCR y es parte del tratamiento de meningitis debidas a bacilos gramnegativos.
Para el tratamiento de la endoftalmitis por bacilos gramnegativos se recomienda la inoculacin intravtrea
A nivel ocular, en la crnea y humor acuoso, los aminoglucsidos alcanzan niveles que se aproximan a los sricos. Sin embargo, esto no es posible en humor vtreo, ni an tras su inoculacin subconjuntival. Por ello, para el tratamiento de endoftalmitis por bacilos gramnegativos se recomienda la inoculacin intravtrea. Por ltimo, estos antibiticos atraviesan parcialmente la barrera placentaria y alcanzan buenas concentraciones en hueso, lquido sinovial y peritoneal.
6.3. Metabolismo
Los aminoglucsidos no son metabolizados en el hombre.
6.4. Excrecin
La vida media plasmtica de estos antibiticos es de dos a tres horas y su excrecin se realiza sin modificaciones y casi exclusivamente mediante filtracin glomerular. De esta forma, a las 8-24 horas de su administracin, el 85-90% de la dosis inyectada se encuentra en la orina. En definitiva, la eliminacin del frmaco es dependiente de la funcin renal, existiendo una relacin lineal entre la vida media del frmaco y el aclaramiento de creatinina en sangre.
6.5. Farmacocintica global

Se describe en tres fases. La primera fase (alfa o distributiva) es la constituida por la distribucin del aminoglucsido desde el espacio vascular a algn espacio extravascular, que se considera el lquido extracelular, debido a
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la baja penetracin celular de los aminoglucsidos. Esta fase dura entre los 15 y 30 minutos. La medicin de los niveles de aminoglucsidos en plasma al final de esta fase proporciona valores que se aproximan a los niveles en el lquido intersticial. Por ello, se ha sugerido que los niveles mximos de aminoglucsidos se determinen en 30 minutos a una hora tras terminar la infusin intravenosa. La segunda fase (beta) implica la eliminacin del antibitico desde el plasma y el espacio extravascular. Est determinado por el ndice de filtrado glomerular y es la fase ms importante en trminos de dosificacin clnica. La tercera fase (gamma) incluye la excrecin prolongada y lenta del antibitico desde el plasma y desde una pequea porcin del espacio extravascular, denominado compartimento profundo, y que es principalmente el rin. En el parnquima renal se acumulan y lo abandonan muy lentamente. No est aclarada la influencia de estos hechos en la dosificacin de los aminoglucsidos.
7. TOXICIDAD
Los aminoglucsidos producen efectos txicos sobre todo en el rin y en el odo. Menos frecuente es la parlisis neuromuscular y son excepcionales otros efectos como hipersensibilidad, fiebre, confusin mental, neuritis perifricas o reacciones inflamatorias e irritacin en la aplicacin local. Todos estn relacionados con sus concentraciones plasmticas y existen diferencias cuantitativas en el nivel de toxicidad que producen en los distintos miembros de la familia.
Los aminoglucsidos producen efectos txicos sobre todo en el rin y en el odo
7.1. Nefrotoxicidad
Este efecto se presenta con diferente frecuencia segn distintos estudios (5-25%). Se manifiesta como una insuficiencia
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renal no oligrica, normalmente leve, y el principal parmetro para su control es el aclaramiento de creatinina. Se acepta como criterio de nefrotoxicidad la elevacin de 0,5 mg/ml sobre la creatinina basal normal o de 1 mg/ml en casos de creatinina basal elevada. Una manifestacin temprana del efecto del aminoglucsido a nivel renal es un aumento de la excrecin urinaria de las enzimas tubulares alanina-aminopeptidasa, b-D-glucosaminidasa y fosfatasa alcalina, adems de la excrecin de b2-microglobulinas. Estos indicadores precoces son muy sensibles, pero poco especficos. Los mecanismos responsables de la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos incluyen un rpido transporte a nivel de las clulas tubulares proximales renales y una gran acumulacin en dichas clulas, situadas en la corteza renal. Para el transporte del aminoglucsido a travs del ribete en cepillo luminal de las clulas tubulares proximales, se produce una unin inicial del antibitico con carga positiva al fosfatidilinositol con carga negativa dentro de la membrana. La internalizacin se realiza por pinocitosis con la formacin de vesculas que coalescen con lisosomas y no est claro si es producido por efectos lisosomales o extralisosomales18. La nefrotoxicidad se produce varios das despus de iniciada la terapia y es reversible tras la suspensin del frmaco, ya que los tbulos proximales tienen gran capacidad de regeneracin. Se relaciona con la duracin del tratamiento y la presencia de elevadas concentraciones valle (>2 mg/ml para gentamicina y tobramicina o de >10 mg/ml para amikacina). Las orientaciones teraputicas actuales que recomiendan dosis ms elevadas e intervalos ms prolongados han proporcionado un descenso de la nefrotoxicidad. Es difcil establecer las diferencias de nefrotoxicidad producidas por los distintos aminoglucsidos, aunque hay autores que defienden una mayor toxicidad para la gentamicina en comparacin a tobramicina y amikacina. El riesgo de toxicidad renal aumenta en ancianos, mujeres, en individuos con una
La nefrotoxicidad se produce varios das despus de iniciada la terapia y es reversible tras la suspensin del frmaco
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funcin renal inicial deteriorada o afectos de hepatopatas y con dosis totales elevadas que provoquen concentraciones valle elevadas. La administracin conjunta con otros frmacos potencialmente nefrotxicos tambin aumenta el riesgo de toxicidad (anfotericina B, cefalotina, polimixina y vancomicina).
7.2. Ototoxicidad
El odo es afectado por una toxicidad vestibular y coclear1. El mecanismo de toxicidad coclear implica la destruccin selectiva de las clulas ciliadas externas del rgano de Corti, especialmente localizadas en la base del conducto, que con posterioridad produce la degeneracin retrgrada del nervio auditivo. Las clulas ciliadas internas y las clulas de la estra vascular sufren un dao ms extenso. El sistema vestibular est afectado principalmente por el dao de las clulas ciliadas tipo I de la cima de la cresta acstica. Una vez destruidas, las clulas no pueden ser regeneradas. La lesin celular est relacionada con las concentraciones de aminoglucsidos en la perilinfa y endolinfa, que son eliminados muy lentamente. Por ello, las clulas baadas por estos lquidos estn expuestas a los aminoglucsidos por perodos prolongados an despus de la supresin del agente3. La toxicidad coclear se detecta como una prdida de audicin de frecuencias altas que clnicamente aparece en aproximadamente un 5% de los casos1. Esta toxicidad es acumulativa e irreversible, relacionado con la incapacidad de regeneracin de las clulas cocleares. Se acepta que una correcta utilizacin de los aminoglucsidos, su monitorizacin y los regmenes de dosis nica diaria pueden reducir este efecto txico. La toxicidad vestibular se manifiesta con la aparicin de nuseas, vmitos, vrtigos, mareos, nistagmus. Clnicamente aparece en menos del 1% de los casos. La vancomicina interacciona con los aminoglucsidos aumentando la ototoxicidad.
Una correcta utilizacin de los aminoglucsidos, su monitorizacin y los regmenes de dosis nica diaria pueden reducir el efecto ototxico
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7.3. Bloqueo neuromuscular

Es un efecto raro, pero grave. Ocurre cuando se realiza una rpida administracin intravenosa del antibitico, especialmente en pacientes con miastenia gravis, botulismo o hipocalcemia. Se trata con la administracin de calcio intravenoso o neostigmina. El mecanismo responsable incluye la inhibicin de la liberacin presinptica de acetilcolina y el bloqueo de receptores postsinpticos de la acetilcolina a nivel de la unin neuronal.
8. UTILIZACIN CLNICA DE LOS AMINOGLUCSIDOS

8.1. Bases de utilizacin
El uso de los aminoglucsidos debe ser racional y apoyarse en unas bases clnicas microbiolgicas, farmacolgicas y teraputicas
Desde el comienzo de su utilizacin en la prctica clnica, los aminoglucsidos han mantenido su utilidad en el tratamiento de infecciones graves por bacilos gramnegativos. El uso de estos antibiticos debe ser racional y apoyarse en unas bases clnicas, microbiolgicas, farmacolgicas y teraputicas1. Desde el punto de vista clnico, debe tenerse en consideracin la topografa y gravedad de la infeccin, as como la patologa de base del enfermo, pronstico, edad, adquisicin nosocomial o comunitaria de la infeccin, la existencia de infecciones previas, ciruga, instrumentalizacin, antibioterapia previa de amplio espectro y el riesgo de toxicidad renal o coclear. Las bases microbiolgicas del uso de aminoglucsidos residen en la certeza de la sensibilidad de los microorganismos causantes de la infeccin a los antibiticos, as como en el conocimiento de la etiologa de mayor frecuencia segn la topografa infecciosa, tipo de adquisicin, reas geogrficas y tipo de hospital. Desde el punto de vista farmacolgico, el aminoglucsido a utilizar debe alcanzar concentraciones sricas adecuadas sin producir toxicidad y penetrar en el tejido infectado. Por ltimo, la base teraputica del uso de aminoglucsidos es la utilizacin de protocolos de actuacin que minimicen el desarrollo de resistencias, preservando su actividad.
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8.2. Tratamiento
Es interesante, por lo tanto, establecer los criterios de aplicacin de los aminoglucsidos en tratamientos empricos, en indicaciones teraputicas especficas y en tratamientos profilcticos.
8.2.1. Tratamiento emprico

Los aminoglucsidos estn indicados sobre todo cuando existe la sospecha de infeccin por bacilos gramnegativos aerobios, en particular cuando se baraja la participacin de P. aeruginosa. Normalmente en la terapia emprica son utilizados en combinacin con otros agentes.
8.2.2. Terapia especfica

Las indicaciones especficas de los diferentes aminoglucsidos se muestran en la Tabla 6. Es de destacar su utilizacin frente a P. aeruginosa. Para este microorganismo el aminoglucsido que ha mostrado mayor actividad in vivo e in vitro es tobramicina, que debe utilizarse en combinacin con una cefalosporina o penicilina antipseudomonas (ceftazidima). Debe tenerse en cuenta la situacin clnica concreta en la que se aisla este microorganismo para la eleccin de diferentes aminoglucsidos. As, en individuos neutropnicos con infecciones graves se utiliza amikacina; y en individuos con infecciones nosocomiales graves, con patologa de base graves, hospitalizados en UCI, unidad de neonatos, oncohematologa o quemados y en hospitalizaciones superiores a dos semanas es ms adecuado el uso de tobramicina. Frente a Serratia, el aminoglucsido ms adecuado es gentamicina y frente a otros bacilos gramnegativos es indiferente la utilizacin de gentamicina, tobramicina o amikacina. En individuos que han recibido largo tiempo antibiticos de amplio espectro debe utilizarse amikacina unido a piperacilina/tazobactam.
Los aminoglucsidos estn indicados sobre todo cuando existe la sospecha de infeccin por bacilos gramnegativos aerobios
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Es beneficioso el uso de los aminoglucsidos en las endocarditis por microorganismos grampositivos (gentamicina en combinacin con penicilina, cloxacilina o ampicilina), en infecciones graves por Listeria (gentamicina unido a ampicilina), en infecciones graves debidas a Norcardia (amikacina unido a cotrimoxazol), brucelosis y
Tabla 6. Indicaciones especficas de los aminoglucsidos y espectinomicina

Microorganismos aislados Bacilos gramnegativos Klebsiella Enterobacter aerogenes Serratia Pseudomonas aeruginosa Francisella tularensis Brucella Yersinia pestis Cocos gramnegativos Neisseria gonorrhoeae Cocos grampositivos Streptococcus grupo viridans Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Micobacterias Mycobacterium avium-intracelulare Mycobacterium tuberculosis Parsitos Entamoeba histolytica Cryptosporidium parvum P P A Es Mltiple Mltiple G G G G Penicilina G Penicilina G Cloxacilina, vancomicina Vancomicina, rifampicina Sp Aminoglucsidos A, G, N, T A, G, N, T G T Es, G Es, G Es, G Antibiticos sinrgicos PAP, C PAP, C PAP, C PAP, CAP Doxiciclina
A: Amikacina. G: Gentamicina. N: Netilmicina. T: Tobramicina. P: Paromomicina. Sp: Espectinomicina. Es: Estreptomicina. C: Cefalosporinas. PAP: Penicilinas antipseudomonas. CAP: Cefalosporinas antipseudomonas. Tomada de ref. 3.
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tuberculosis (estreptomimcina) y en infecciones por M. aviumintracellulare (amikacina en combinacin con otros agentes).
8.2.3. Profilaxis
Los aminoglucsidos son utilizados de forma profilctica sobre todo en ciruga genitourinaria y abdominal. El ms utilizado es gentamicina en combinacin con ampicilina o vancomicina.
Los aminoglucsidos son utilizados de forma profilctica en ciruga genitourinaria y abdominal
8.3. Dosificacin
8.3.1. Dosificacin mltiple convencional
La dosificacin de los aminoglucsidos debe realizarse teniendo en cuenta la funcin renal y el peso del enfermo. En las Tablas 7 y 8 se muestra un esquema de la dosificacin mltiple convencional y de su ajuste segn la depuracin de creatinina, respectivamente19.
Tabla 7. Dosificacin mltiple convencional de aminoglucsidos y espectinomicina

Aminoglucsidos Gentamicina IM, IV Tobramicina IM, IV Amikacina IM, IV Netilmicina IM, IV Estreptomicina IM Espectinomicina IM Dosis adultos 3-5 mg/kg/da cada 12-24 h 3-5 mg/kg/da cada 12-24 h 15 mg/kg/da cada 24 h 4-6 mg/kg/da cada 12-24 h 0,5-1 g cada 12 h 2-4 g/da en dosis nica Dosis nios 3-7,5 mg/kg/da cada 8-12 h 3-6 mg/kg/da cada 8-12 h 15-22,5 mg/kg/da cada 8-12 h 3-7,5 mg/kg/da cada 8-12 h 20 mg/kg cada 12 h 30-40 mg/kg/da en dosis nica 1-2 g cada 6 h 25-60 mg/kg/da cada 4-6 h
Neomicina tpica, oral, rectal 1-2 g cada 6 h Paromomicina oral

IM: Intramuscular. IV: Intravenoso.
25-60 mg/kg/da cada 4-6 h
La monitorizacin del tratamiento de los aminoglucsidos se realiza con la recogida de un suero 30 minutos despus de pasar la perfusin IV o 1 hora ms tarde de la administracin IM.
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4. BIBLIOTECA BSICA
La dosificacin de los aminoglucsidos debe realizarse teniendo en cuenta la funcin renal y el peso del enfermo
En este tiempo encontramos en suero las concentraciones pico o mximas del antibitico. Con la recogida de otro suero inmediatamente antes de la siguiente dosis, se determinan las concentraciones valle (niveles mnimos que se requieren del antibitico en suero). Es importante tener en cuenta que la heparina inhibe a los aminoglucsidos. Aunque este fenmeno no tiene importancia in vivo, s debe considerarse in vitro y por ello, no deben utilizarse tubos heparinizados para coger muestras donde se medir la concentracin srica de aminoglucsidos. A pesar de esta monitorizacin puede haber sobredosificacin en pacientes con funcin renal deteriorada y fluctuante, tratamiento prolongado o necesidad de hemodilisis. Por ello, los intervalos deben calcularse segn la funcin renal (creatinina plasmtica), existiendo diferentes mtodos de actuacin para ello. Una de ellas es la detallada en la Tabla 8. Tabla 8. Dosificacin mltiple convencional ajustada segn el aclaramiento de creatinina (Cl)
Aminoglucsidos Dosis inicial Mantenimiento de la dosis Cl >70 ml/min Gentamicina Tobramicina Amikacina
Modificada de ref. 19
Cl <70 ml/min 0,03 x Cl = mg/kg/8h 0,03 x Cl = mg/kg/8h 0,12 x Cl = mg/kg/8h
2 mg/kg 2 mg/kg 8 mg/kg
1,7-2 mg/kg/8 h 1,7-2 mg/kg/8 h 7,5-8 mg/kg/8 h
8.3.2. Dosificacin nica diaria

Actualmente la dosificacin convencional de los aminoglucsidos est siendo sustituida por una dosificacin nica diaria20,21. La base de su utilizacin es la actividad bactericida dependiente de la dosis propia de los aminoglucsidos, as como su prolongado efecto postantibitico. La dosificacin nica supone un aumento de la dosis y un alargamiento de los intervalos de administracin. Esto provoca concentraciones sricas ms elevadas que aumentan el efecto bactericida y consiguen valores de EPA ms largos.
104
Este tipo de dosificacin es tambin ventajoso porque aumenta el efecto sinrgico de los aminoglucsidos con los betalactmicos y porque propicia una disminucin de las resistencias derivadas de alteraciones en la fase FED II de transporte al interior de la bacteria (el cual est favorecido por la presencia continua del antibitico). La nefrotoxicidad, a pesar de las dosis elevadas, no vara con respecto a la dosificacin convencional e incluso es menor, ya que intervalos prolongados de administracin disminuyen el acmulo del antibitico en la regin cortical renal. Se ha comprobado que los resultados obtenidos in vitro para la dosis nica diaria se traducen en una eficacia clnica equivalente a la obtenida con dosificacin convencional, tanto en pacientes neutropnicos como en inmunocompetentes. En la Tabla 9 se representa un esquema de las dosis empleadas para los aminoglucsidos ms usados.
Tabla 9. Dosificacin nica diaria ajustada segn el aclaramiento de creatinina (Cl)

Aclaramiento de creatinina (ml/min) Dosis aminoglucsidos (mg/kg) Gentamicina, Tobramicina 80-100 60-80 50-60 30-40 20-30 10-20 <10*
* Pacientes hemodializados. Modificada de ref. 3, 17 y 21
Amikacina 15/ 24 h 15/ 24 h 15/ 36 h 15/ 36 h 15/ 48 h 15/ 48 h 15/ 48 h
5/ 24 h 4/ 24 h 3,5/ 24 h 2,5/ 24 h 4/ 48 h 3/ 48 h 1-2/ 48 h
8.3.3. Aplicacin local

En cuanto a la administracin local, los aminoglucsidos pueden ser utilizados va intratecal (gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina), y a nivel ocular, con aplicacin
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conjuntival, subconjuntival e intravtrea (gentamicina y amikacina). Las dosis recomendadas aparecen en la Tabla 10. En los casos de dilisis peritoneal se puede administrar el aminoglucsido va sistmica y adems aadir al lquido peritoneal gentamicina o amikacina a dosis de 0,6 mg/kg y 2 mg/kg, respectivamente1.
Tabla 10. Dosificacin para la aplicacin local de aminoglucsidos

Va de aplicacin Dosis aminoglucsidos Gentamicina, Tobramicina Intratecal Conjuntival Subconjuntival Intravtrea Intraperitoneal
LCR: Lquido cefalorraqudeo.
Amikacina 0,1 mg/ml LCR 20-50 mg/ml 250 mg 0,5 mg 2 mg/kg
0,03 mg/ml LCR 15 mg/ml 40 mg 0,5 mg 0,6 mg/kg
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20. 21.
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TETRACICLINAS Y OTROS ANTIBITICOS

MANUEL SEGOVIA HERNNDEZ, BEGOA RODRGUEZ GANCEDO
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MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I) TETRACICLINAS Y OTROS ANTIBITICOS
1. INTRODUCCIN
Hasta hace muy pocos aos, la utilizacin de los antibiticos se ha realizado pensando nicamente en su espectro de accin y la probable etiologa de la infeccin. Ahora, existe una conciencia clara de que hay varios aspectos importantes, a tener en cuenta, antes de la prescripcin de un antibitico como son, la aparicin de resistencias, nuevos antimicrobianos ms potentes, implicaciones econmicas, posologas ms cmodas, menos efectos secundarios, mayor penetracin en tejidos y fluidos, pacientes multimedicados de difcil manejo, etc. En cada grupo antibitico (tetraciclinas, glicilciclinas, anfenicoles, glucopptidos y estreptogramnicos) se tratarn estos aspectos, el beneficio de su uso, indicaciones y contraindicaciones, y razonamiento del uso de un determinado antimicrobiano en las diferentes situaciones clnicas.
2. TETRACICLINAS
Las tetraciclinas son frmacos de eleccin y el tratamiento alternativo efectivo para una amplia variedad de infecciones por bacterias, clamidias, micoplasmas y rickettsias. Para este grupo antibitico se acu el trmino "amplio espectro". Hoy en da, a pesar de haber sido superados, en cuanto a actividad antimicrobiana y menor toxicidad por otros frmacos ms recientes, continan siendo eficaces en muchas infecciones.
Las tetraciclinas son frmacos de eleccin y el tratamiento alternativo efectivo para una amplia variedad de infecciones
2.1 Clasificacin
Las introdujo en 1947 Benjamn M. Duggar, un meticuloso miclogo, que observ una actividad antimicrobiana inusitada de microorganismos que formaban una colonia
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4. BIBLIOTECA BSICA
amarillo dorado. Design al microorganismo Streptomyces aureofaciens, del que obtuvo la aureomicina o clortetraciclina. Posteriormente se extrajo la oxitetraciclina de Streptomyces rimosus y la tetraciclina fue producida por la deshalogenacin cataltica de la clortetraciclina. Los dos compuestos de accin prolongada y ms usados actualmente, fueron obtenidos semisintticamente: la doxiciclina en 1966 y la minociclina en 19671. En la Tabla 1 se expone la clasificacin de las diferentes tetraciclinas, dosificacin y vas de administracin.
Tabla 1. Tetraciclinas, clasificacin y dosificaciones en adultos

Clasificacin De accin corta Clortetraciclina Oxitetraciclina Tetraciclina De accin intermedia Demeclociclina Metaciclina De accin prolongada Doxiciclina Minociclina
b a
Dosificacin en adultos 500 mg cada 6 horas 500 mg cada 6 horas 500 mg cada 6 horas 300 mg cada 6 horas 200 mg (o 100 mg/12 h el 1er da) luego 100 mg/24 hc 200 mg, luego 100 mg/12 h
Va de administracin Va oral Va oral Va oral Va oral -
a: Existen tetraciclinas de accin corta para administracin intravenosa en una dosis habitual de 500 mg/6-8 horas sin superar los 2 g/da. Sin embargo la mayora prefiere la doxiciclina para esta va de administracin. b: Los agentes de accin prolongada se pueden administrar por va intravenosa en las mismas dosis que por va oral. La doxiciclina est disponible en 100 o 200 mg por frasco ampolla y la minociclina en 100 mg por frasco ampolla. c: Para el tratamiento de la enfermedad de Lyme y enfermedades de transmisin sexual emplean 100 mg dos veces al da.
2.2 Estructura Qumica

Las tetraciclinas son antibiticos bacteriostticos de amplio espectro de accin con estructura qumica similar, todas derivan del naftaceno (naftaceno carboxamida) y poseen un ncleo policclico comn formado por cuatro anillos bencnicos. Por sustitucin de radicales se forman las diferentes tetraciclinas (Figura 1).
112
Figura 1. Estructura qumica de las tetraciclinas.
Los derivados hidrosolubles se obtienen por sustitucin de un hidrgeno de la funcin carboxamida de la tetraciclina o clortetraciclina por diferentes radicales qumicos2. La liposolubilidad es alta para la doxiciclina y la minociclina, baja para la oxitetraciclina y moderada para las restantes. Por lo general los congneres lipoflicos son ms activos que los hidroflicos. Siendo la minociclina el ms activo de los anlogos, seguido de cerca por la doxiciclina. La concentracin mnima inhibitoria (CMI) de las tetraciclinas ms hidroflicas oxitetraciclina y tetraciclina es de dos a cuatro veces ms alta contra muchas bacterias. Pese a estas diferencias, por razones de costo, se recomienda utilizar tetraciclinas en el laboratorio de microbiologa clnica para investigar la susceptibilidad a todos los anlogos.
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Las tetraciclinas se presentan en forma de polvo cristalino amarillento, inodoro y sabor amargo. Pierden accin al ser conservadas o con la fotoexposicin. Son ms activas a pH cido.
Las tetraciclinas son activas frente a cocos y bacilos tanto grampositivos como gramnegativos
2.3 Mecanismo de accin

Penetran en la bacteria por difusin y es probable que se acumulen de forma activa como un complejo magnesiotetraciclina quelato membrano-impermeable1. Una vez dentro, inhiben la sntesis proteica fijndose a la subunidad 30S en una porcin que bloquea la unin del amino-acil-ARN-t al locus A (aminoacil) en el complejo ARN-m-ribosoma, pero no lo desplaza si ste ya est unido, ni tampoco bloquea el locus P (peptidil). Bloquea por tanto la transferencia de aminocidos a la cadena peptdica creciente. Estos compuestos inhiben la sntesis proteica en clulas procariotas y eucariotas, pero en stas ltimas no alcanzan la concentracin suficiente para provocar toxicidad severa1. Otros puntos de accin3: * Produce cambios en la permeabilidad de la pared bacteriana que facilitan la salida de compuestos del interior de la clula. * Inhibe sistemas enzimticos de la bacteria como la fosforilacin oxidativa, oxidacin de la glucosa, etc. * Quela el catin magnesio, necesario para la unin de las dos subunidades ribosmicas. * Interfiere con la accin de los factores de terminacin de la sntesis proteica.
2.4 Espectro antimicrobiano y aparicin de resistencias

Son frmacos con un espectro de accin muy amplio, son activos frente a cocos y bacilos tanto grampositivos como gramnegativos, micobacterias atpicas, rickettsias, micoplasma,
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Tabla 2. Espectro antimicrobiano de las tetraciclinas

CMI (mg/l) Cocos grampositivos S. pneumoniae1 S. pyogenes S. aureus2 S. grupo viridans Estreptococos anaerobios S. saprophiticus Enterococcus Cocos gramnegativos N. meningitidis N. gonorrhoeae Bacilos grampositivos Corynebacterium L. monocytogenes Clostridium3 P. acnes Bacilos gramnegativos Brucella M. catarrhalis Campylobacter Pasteurella E. corrodens H. influenzae Salmonella typhi Salmonella L. pneumophila Bacteroides fragilis4 Otras bacterias5 Chlamydia Actinomyces M. pneumoniae M. hominis U. urealyticum 0,6 1 1 1-64 4-64 0,25 0,5 0,5 0,5 0,5 1 2 4 4 4 0,5-16 0,5 2 0,5-4 1 0,25-4 15-25% 0,5 0,8 3 3 4 31 >32 5-15% % de resistencia
6-48% 3-22%
CMI (Concentracin mnima inhibitoria). 1 Los gonococos y neumococos resistentes a penicilina G suelen serlo tambin a tetraciclinas. 2 La minociclina es activa frente a S. aureus resistentes a meticilina. 3 Inactivas frente a C. difficile. 4 El 50% de las cepas son resistentes. 5 Adems de los grmenes mencionados en la tabla, las tetraciclinas son activas frente a espiroquetas, rickettsia, M. marinum, M. fortuitum y protozoos como Plasmodium, E. histolytica y Balantidium coli.
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clamidias, espiroquetas y protozoos (Tabla 2). La CMI es menor para bacterias grampositivas que para las gramnegativas. Son bacteriostticos a concentraciones teraputicas, pudiendo ser bactericidas a concentraciones ms elevadas (no alcanzables in vitro)4. Aunque existen agentes ms efectivos para las infecciones causadas por la mayora de estas bacterias, los neumococos y Haemophilus influenzae pueden ser inhibidos por concentraciones de tetraciclinas alcanzadas en plasma. Hasta hace unos aos, las tetraciclinas se utilizaban en sinusitis y bronquitis crnicas reagudizadas producidas por estos microorganismos; hoy en da, se ha de tener en cuenta el alto porcentaje de neumococos resistentes a penicilina (50-80%) y que tambin lo son, en su mayor parte, a tetraciclinas, cloranfenicol y cotrimoxazol.5 Los gonococos y los meningococos son muy sensibles; desafortunadamente los gonococos resistentes a la penicilina G tambin tienden a serlo a las tetraciclinas1. La mayor parte de cepas de Escherichia coli extrahospitalarias pueden ser inhibidas por las concentraciones alcanzadas en la orina, sino en el suero. Son activas frente a Pseudomonas pseudomallei y frente a Brucella sp., rickettsias y dems microorganismos que se citan en la Tabla 3. La doxiciclina y la minociclina son las ms activas y mejor toleradas, por tanto las ms utilizadas1,3. La aparicin de resistencias en muchas ocasiones est mediada por plsmidos y suele ser cruzada para todas las tetraciclinas. Se debe a una disminucin de la concentracin del antibitico en el interior de la bacteria por alteracin de la permeabilidad de la pared bacteriana y bombeo hacia el exterior. Pueden aparecer en: E. coli, estafilococos y estreptococos hemolticos.
Las tetraciclinas son bacteriostticas a concentraciones teraputicas, pudiendo ser bactericidas a concentraciones ms elevadas
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Tabla 3. Indicaciones de las tetraciclinas

Primera eleccin Infecciones bacterianas: Brucelosis Enfermedad de Lyme precoz Fiebre recurrente (Borrelias) Clera (Vibrio cholerae) Vibrio parahaemolyticus Vibrio vulnificus Meloidosis (B. pseudomallei) Helicobacter pylori Fiebre de las montaas rocosas Fiebre Q Ehrlichiosis Infecciones por C. pneumoniae Linfogranuloma venreo Psitacosis Chancroide (H. ducreyi) Neumona por M. pneumoniae Infeccin gonoccica Campylobacter Legionelosis Sfilis Actinomicosis Listeriosis Pasteurella multocida Peste (Yersinia pestis) Tratamiento del acn Ttanos Tularemia Paludismo por P. falciparum Pian Infecciones por M. marinum Angiomatosis bacilar Bronquitis crnica (reagudizada) Nocardia (minociclina) Fiebre por mordedura de rata Segunda eleccin
Infecciones por rickettsias:
Infecciones por Chlamydias:
Uretritis no gonoccicas Enfermedad inflamatoria plvica
2.5. Farmacocintica
2.5.1. Absorcin
La absorcin oral es variable segn los tipos de tetraciclinas, siendo mayor el porcentaje de absorcin en las ms liposolubles6. Se produce en el segmento proximal del intestino delgado (duodeno), por mecanismo de transporte, siendo interferida por alimentos, principalmente lcteos, sales de calcio, magnesio, hierro, aluminio, bismuto o bicarbonato
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sdico, al formar quelatos estables inabsorbibles. Inhiben su absorcin, los anticidos y la cimetidina; no la ranitidina ni el omeprazol. Mejora su absorcin el medio cido y hacen precipitar las soluciones los medios neutro y alcalino.
La absorcin oral es variable segn los tipos de tetraciclinas, siendo mayor el porcentaje de absorcin en las ms liposolubles
2.5.2. Niveles sricos de las principales tetraciclinas

Se determinan concentraciones sricas pico de una a tres horas tras la administracin oral. A dosis teraputicas orales de 500 mg/6 h de tetraciclina se obtiene un nivel srico de 4 mg/mL, el mximo de todos los anlogos de accin corta1. La doxiciclina y la minociclina (200 ml) alcanzan niveles sricos de alrededor de 2,5 mg/ml, ligeramente ms elevados que los niveles alcanzados por las dosis teraputicas ms altas de los agentes intermedios1.
2.5.3. Distribucin y penetracin en fluidos y tejidos

La distribucin es amplia, superando el volumen aparente de distribucin del agua corporal, lo que indica que hay fijacin en algunos tejidos. Penetra muy bien en tejidos ricos en grasas. Se detectan altas concentraciones en leche, bilis (se determinan niveles en este lquido 5 a 20 veces los del suero), lquido sinovial y pleural (concentraciones iguales al suero), saliva y lgrimas (la minociclina alcanza concentraciones para erradicar el estado de portador crnico de meningococo). Atraviesa la barrera placentaria y presenta bajas concentraciones en el lquido cefalorraqudeo (LCR), incluso con las meninges inflamadas (10-26% de los niveles sricos). Se acumulan en hgado, rin, sistema retculo endotelial (SRE) y tejidos calcificados (hueso y dientes)1,3.
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2.5.4. Eliminacin
Se eliminan por la bilis y por filtracin glomerular. En principio la eliminacin es biliar para las tetraciclinas liposolubles y renal para las hidrosolubles. Por tanto no deben ser empleadas en pacientes con insuficiencia renal. La doxiciclina es la nica excepcin, al ser excretada por el tracto gastrointestinal en situacin de insuficiencia renal. Ni la vida media ni la dosis teraputica de este antibitico vara con alteraciones de la funcin renal1. Son eliminadas con lentitud por hemodilisis y deben utilizarse con mucha cautela en insuficiencia heptica, porque pueden causar toxicidad heptica.
Ni la vida media ni las dosis teraputicas de doxiciclina vara con alteraciones de la funcin renal
2.6. Efectos secundarios

2.6.1. Fotosensibilidad y piel
* Exantema rojo en zonas expuestas a la luz solar ms onicolisis. Ms frecuente con demeclociclina y doxiciclina (1,5%)3. * La administracin prolongada de minociclina causa pigmentacin ungueal, cutnea y escleral reversible, as como pigmentacin negra asintomtica del tiroides1.
2.6.2. Dientes y huesos

* Coloracin gris-marrn a amarilla permanente por formacin de quelatos de tetraciclina y/o ortofosfato de calcio desde el 2 trimestre de embarazo hasta los 6-7 aos.
2.6.3 Gastrointestinal
* Moniliasis oral y vaginal. * Ulceraciones esofgicas: relacionadas con la toma de la cpsula con poco o nada de lquido inmediatamente antes de acostarse1.
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* Nuseas, vmitos y epigastralgias. * Diarrea: suele ser secundaria a alteraciones de la flora entrica, la doxiciclina es la que menos altera la flora. Se han comunicado casos de colitis pseudomembranosa o enteritis estafiloccica (tratamiento oral y parenteral)1. * Pancreatitis: raras veces con enfermedad heptica o sin ella1.
2.6.4. Hepatotoxicidad
* Ha sido comunicado con clortetraciclina intravenosa a dosis mayores de 2 g/da y con otros anlogos. Como datos anatomopatolgicos aparece una degeneracin microvacuolar y esteatosis heptica. Provoca alta mortalidad. En embarazadas, puede darse hepatotoxicidad, a dosis menores de las descritas.
2.6.5. Nefrotoxicidad
Existe menor riesgo de nefrotoxicidad con tetraciclinas semisintticas
* Existe menor riesgo con las semisintticas. La demeclociclina produce una diabetes inspida yatrognica reversible, ya que antagoniza la accin de la hormona antidiurtica (ADH). Es indicada en ocasiones, en el tratamiento del Sndrome de secreccin inadecuada del ADH (SIADSH).
2.6.6. Sistema Nervioso

* Vrtigo: la minociclina produce toxicidad vestibular de mecanismo patognico desconocido. * Aturdimiento, prdida de equilibrio, mareos y tinnitus, descritos con todos los anlogos. Son ms frecuentes en mujeres (70%) que en hombres (28%)1 y los sntomas desaparecen despus de varios das de suspendido el tratamiento.
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* Hipertensin intracraneal benigna (pseudotumor cerebral), no es frecuente, pero se ha observado con muchos de los anlogos a dosis teraputicas y ceden al suspender el tratamiento1,7.
2.6.7. Efecto antianablico

Pueden producir prdidas de peso con balance negativo de nitrgeno, por posible inhibicin de la sntesis proteica3.
2.6.8. Alteraciones hematolgicas

* Leucocitosis con granulacin txica 3 polimorfonucleares y linfocitos atpicos . * Prpura trombocitopnica3. * Depleccin del cido ascrbico de los leucocitos, al aumentar la eliminacin renal de la vitamina C. Tambin disminuye los niveles de vitaminas B6 y B123. * Inhibe la capacidad de fagocitosis de los leucocitos8 y disminuye la capacidad bactericida del suero. * Hipoprotombinemia secundaria probablemente a una disminucin de la flora intestinal bacteriana sintetizadora de vitamina K o por inhibicin de la biosntesis de vitamina K pudiendo potenciar los anticoagulantes orales9. en
2.6.9. Toxicidad local

* La tromboflebitis es una complicacin frecuente de los preparados intravenosos. * Existen preparados intramusculares para las tetraciclinas de accin corta, pero producen intenso dolor local, incluso cuando se administran con anestsicos locales. No se recomienda ninguna de estas vas de administracin.
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2.6.10. Hipersensibilidad
Exantema, mucositis, eosinofilia, fiebre y reaccin anafilctica. Es poco frecuente pero existe hipersensibilidad cruzada entre ellas.
2.6.11. Otros efectos secundarios

Porfiria10.
2.7 Interacciones medicamentosas

* Potencian la accin de la fenformina, con tendencia a la acidosis lctica11. * La carbamacepina, la difenilhidantona y los barbitricos disminuyen la vida media normal de la doxiciclina a casi la mitad12. * La anestesia con metoxifluorano y otros anestsicos fluorados ms modernos puede producir nefrotoxicidad13. * Interferencia de la accin contraceptiva de los anticonceptivos orales3. * La asociacin a diurticos produce aumento del balance de nitrogeno ureico (BUN)1. * La ingestin crnica de etanol reduce la vida media de la doxiciclina, pero no de la tetraciclina1.
2.8. Modificaciones de anlisis de laboratorio

En la medida de: barbitricos, catecolaminas y folatos.
3. GLICILCICLINAS: NUEVAS PERSPECTIVAS

Son anlogos de las tetraciclinas y han sido fruto de la investigacin en la bsqueda de nuevos frmacos que
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fueran activos frente a los microorganismos resistentes a las tetraciclinas. Se han sintetizado a partir de la minociclina, la 9aminominociclina (DMG-MINO) y la 9-amino-6-desmetil-6desoxitetraciclina (DMG-DMDOT) que han recibido el nombre genrico de glicilciclinas por incluir en su estructura un radical dimetilglicilamido. Estos nuevos frmacos son activos frente a cepas que presentan determinantes de resistencia Tet(A), Tet(B), Tet(C) y Tet(D) en E. coli y Tet(K) en Staphylococcus aureus, as como proteccin ribosmica Tet(M) en S. aureus, Enterococcus faecalis y E. coli. As mismo se muestran activos frente a cepas de S. aureus sensibles y resistentes a la cloxacilina, con CMI inferiores a las de los macrlidos, glucopptidos y fluoroquinolonas. Y cabe destacar los enterococos resistentes a vancomicina y sensibles a la accin de las glicilciclinas. stas muestran similar actividad que los macrlidos frente a cepas de Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes, siendo superior frente a Listeria monocytogenes. Y su actividad supera a la de las tetraciclinas. En bacterias gramnegativas tambin se observan grandes diferencias en cuanto a sensibilidad. Son muy activas frente a E. coli, Shigella, Citrobacter freundii, Salmonella spp., Providencia spp., Proteus vulgaris y Morganella morganii. Y de actividad similar frente a Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Citrobacter diversus y Enterobacter aerogenes. Son muy superiores a las tetraciclinas frente a Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Neisseria gonorrhoeae, productoras o no de betalactamasas. Segn los estudios experimentales realizados in vivo con estos frmacos, las glicilciclinas podran llegar a formar parte de los antibiticos de primera mano, a la hora de tratar infecciones originadas por bacterias grampositivas resistentes a otros antimicrobianos14,15.
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4. BIBLIOTECA BSICA
4. ANFENICOLES
El cloranfenicol sigue siendo til como tratamiento alternativo en pacientes con cuadros severos
Este grupo lo forman el cloranfenicol y su derivado el tianfenicol, con espectro de actividad similar, pero del cual no se ha comunicado que cause anemia aplsica. El cloranfenicol, al igual que las tetraciclinas, fue descubierto mediante la investigacin de la actividad antimicrobiana de un hongo Streptomyces venezuelae por Burkholder en 1947. Fue el primer antibitico cuya sntesis qumica fue econmica y tcnicamente rentable para la produccin a gran escala. Pocos aos despus, comenzaron a comunicarse casos de anemia aplsica relacionados con su uso. El cloranfenicol sigue siendo un antibitico til, pero slo como tratamiento alternativo en pacientes con cuadros severos.
4.1 Estructura Qumica

El cloranfenicol posee en su estructura un ncleo nitrobenceno, un grupo amida unido a un derivado del cido cloroactico y un grupo propanol. El tianfenicol presenta un grupo parametilsulfonil sustituyendo el grupo paranitrofenil del cloranfenicol (Figura 2)16. El cloranfenicol base se presenta como un polvo cristalino, estable, con intenso sabor amargo y moderadamente soluble en agua. Para su administracin oral y parenteral se desarrollaron sus steres, el palmitato y el monosuccinato sdico (hidrosoluble) respectivamente.
4.2. Mecanismo de Accin

Ingresa en la clula por transporte activo con consumo de energa. Inhibe la sntesis proteica unindose de forma reversible a la subunidad 50S del ribosoma 70S bacteriano, impidiendo la
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prolongacin de las cadenas polipeptdicas, aunque no su iniciacin. Impide la unin del ARN-t-aminoacil y por tanto bloquea la formacin de enlaces peptdicos. Es bactericida frente a los grmenes ms sensibles H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis, pero no frente a estreptococos del grupo B o bacilos entricos gramnegativos ante los cuales, se comporta como bacteriosttico a las concentraciones que pueden ser alcanzadas teraputicamente1. Las clulas eucariotas poseen ribosomas 80S, pero sus mitocondrias contienen partculas 70S. Se ha sugerido que el efecto del cloranfenicol sobre stas, sera la causa de la supresin de la mdula sea relacionada con la dosis, pero no de la anemia aplsica idiosincrsica1.
Figura 2. Estructura de cloranfenicol y tianfenicol
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4. BIBLIOTECA BSICA
4.3. Mecanismos de resistencia

Natural: por la incapacidad del cloranfenicol para penetrar en la bacteria. Adquirida: por plsmidos que sintetizan una enzima inactivante (cloranfenicol acetiltransferasa) o producen cambios de la permeabilidad.
4.4. Espectro antimicrobiano

Abarca un amplio grupo de grmenes aerobios y anaerobios, espiroquetas, rickettsias, clamidias y micoplasmas (Tabla 4).
Tabla 4. Espectro antimicrobiano del cloranfenicol

Grmenes grampositivos Peptostreptococcus Peptococcus S. pneumoniae S. pyogenes S. agalactiae Clostridium S. aureus Bacillus L. monocytogenes Enterococcus Grmenes gramnegativos N. gonorrhoeae M. catarrhalis N. meningitidis H. influenzae E. coli Klebsiella S. typhi Salmonella Shigella 0,25 0,50 1 1 4 4 4 4 4 CMI (mg/l) 1 2 2 2 2 2 4 4 4 8
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Tabla 4. Espectro antimicrobiano del cloranfenicol (continuacin)

Grmenes gramnegativos Bacteroides fragilis B. pertussis P. melaninogenica Fusobacterium Brucella Vibrio Proteus Enterobacter B. pseudomallei Serratia CMI (mg/l) 4 1-6 1-6 1-6 1-6 >6 8 8 6-12 16
El cloranfenicol abarca un amplio grupo de grmenes aerobios y anaerobios, espiroquetas, rickettsias, clamidias y micoplasmas
CMI (Concentracin mnima inhibitoria) Comentario. El cloranfenicol tambin es activo frente a espiroquetas, Chlamydias, Rickettsia y Mycoplasma.
Son muy activos frente a salmonelas (incluida Salmonella typhi), principales microorganismos causantes de meningitis (H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis) y bacterias anaerobias como Bacteroides fragilis. Se consideran sensibles aquellos grmenes con CMI < 4 mg/ml. Sin embargo, es importante conocer que se aislan con frecuencia cepas resistentes al cloranfenicol, de cada una de estas especies, en Espaa1. Son especies intrnsecamente resistentes a los anfenicoles, las pseudomonas, algunos proteus, las micobacterias, nocardias, hongos y protozoos (CMI > 25 mg/ml). Presentan resistencia moderada (CMI 12-25 mg/ml) Enterobacter spp, Klebsiella, Serratia y los estreptococos del grupo D.
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4. BIBLIOTECA BSICA
4.5. Farmacocintica
4.5.1. Absorcin
El cloranfenicol se puede administrar por las tres vas, oral, intramuscular e intravenosa
El cloranfenicol se presenta en forma de steres que han de ser hidrolizados a principio activo. Se puede administrar por las 3 vas, oral (v.o.), intramuscular (i.m) e intravenosa (i.v.), pero curiosamente los niveles sricos alcanzados con la administracin de 1g por va oral (12 mg/ml) son mayores que los obtenidos con la administracin i.m o i.v. (70% de las obtenidos por v.o.). El pico srico se consigue entre 0,5 horas y las 2 horas tras la administracin, segn la va empleada. La va i.m, aunque se tolera bien, se debe usar con precaucin, ya que puede existir un retraso en la absorcin del ster en el sitio de la inyeccin y obtener niveles sricos ms bajos1.
4.5.2. Unin a protenas

Su unin a protenas plasmticas es entre un 25-50% y tiene un volumen de distribucin aparente de 100 litros.
4.5.3. Vida media

Tiene una vida media de 4,1 horas en los adultos despus de inyecciones i.v. nicas. Aumenta en hepatpatas, jvenes y neonatos. La insuficiencia renal, vara poco la vida media del frmaco.
4.5.4. Difusin en tejidos y lquidos orgnicos

Difunde bien, pero no de forma uniforme y sus mayores concentraciones se detectan en el hgado y riones, y menor a nivel de SNC. A pesar de esto, los niveles en el LCR, incluso sin inflamacin menngea, suelen ser el 30-50% de las concen-
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traciones sricas, mucho ms altas que las de la mayor parte de los dems antibiticos. En el humor acuoso, los niveles son aproximadamente el 50% de los sricos, pero estudios realizados sugieren que la administracin tpica puede ser ms eficiente para alcanzar altas concentraciones en este lquido. Penetra muy bien en los lquidos pleural, de ascitis y sinovial. En bilis proporciona niveles bajos. En orina se consiguen niveles de frmaco suficientes para curar una infeccin urinaria por grmenes sensibles. En leche materna se alcanzan concentraciones del 50% de las sanguneas, a estos niveles sera difcil producir toxicidad en el lactante, pero se contraindica su uso.
La metabolizacin de cloranfenicol se efectua fundamentalmente a nivel heptico
4.6. Metabolismo
La metabolizacin del cloranfenicol se efecta fundamentalmente a nivel heptico en su mayora por glucuronoconjugacin y el resto por deshalogenizacin o inalterado. Los metabolitos as conseguidos son eliminados por secrecin tubular a nivel renal. El aclaramiento renal para el cloranfenicol es de 13-26 ml/minuto.
4.7. Posologa
Dosis en adulto: 50-100 mg/kg/da en 4 dosis. Dosis en nios: 25 mg/kg/da y monitorizar niveles plasmticos para mantenerlos entre 10-20 mg/ml. A partir de 2 semanas de vida pueden darse dosis plenas en nios. Insuficiencia heptica: en adultos no sobrepasar 2 g/da ni tratamientos de 10-14 das. En hemodilisis: se aclara el 33% del cloranfenicol y debe de administrarse dosis de mantenimiento despus de la hemodilisis. No en caso de dilisis peritoneal.
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4. BIBLIOTECA BSICA
4.8. Efectos adversos

4.8.1. Hematolgicos
Anemia dosis dependiente: - Ocurre en el 10% de tratados con 2 g/da. - Ocurre en el 80% de tratados con 6 g/da. - Hay una disminucin del hierro medular y un aumento del hierro plasmtico. - No responde al aporte exgeno de hierro o vitamina B12. - Reversible en 1-2 semanas tras retirada del antibitico. Anemia aplsica no dosis dependiente con pancitopenia: - Puede aparecer en 1/24.500 a 1/40.800 tratados, independiente de la va de administracin. - Puede evolucionar a la aparicin posterior de leucemias. - Puede aparecer semanas a meses despus de finalizar el tratamiento. - Si los leucocitos estn por debajo de 2.500 por mm3 es conveniente suspender el tratamiento. Anemia hemoltica: surge en pacientes con dficit de glucosa-6fosfato deshidrogenasa. Depresin medular reversible: Pancitopenia, leucopenia y trombopenia.
4.8.2. Sndrome del beb gris

Ms frecuente en recin nacidos (RN) y prematuros. Se manifiesta por distensin abdominal, vmitos, flacidez, cianosis, colapso circulatorio y muerte. Es debido a la menor capacidad del
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RN para conjugar el cloranfenicol y excretar su forma activa por la orina. Esto produce alteracin en la contractilidad miocrdica relacionado con la interferencia directa con la fosforilacin oxidativa del tejido miocrdico. El cuadro se ha visto tambin en personas adultas con insuficiencia heptica o aquellos tratados con dosis altas de cloranfenicol.
4.8.3. Afectacin neurolgica

Neuritis ptica Hay una disminucin de la agudeza visual reversible o aparicin de escotoma central en pacientes que reciben tratamiento prolongado e incluso prdida de visin. Puede haber afectacin del sistema nervioso central (SNC) con cefalea, confusin mental, depresin y compromiso del sistema nervioso perifrico (SNP) con polineuritis.
El cloranfenicol, dado su metabolismo heptico, interacciona con frmacos que tambin realizan su metabolismo en ese nivel
4.8.4. Tracto gastrointestinal

Se incluyen nuseas, vmitos, glositis y estomatitis. Tambin pueden aparecer diarreas y colitis pseudomembranosa. La administracin prolongada ha provocado sangrado por disminucin de la sntesis de vitamina K.
4.8.5. Otros tipos

Pueden darse reacciones tipo Herxheimer o sndrome de Stevens-Johnson. Pueden darse acidosis metablica, hemoglobinuria paroxstica nocturna, efecto disulfiran o antabus y cambios ungueales u ototoxicidad.
4.9. Interacciones
Dado su metabolismo heptico interacciona con frmacos que tambin realizan su metabolismo a ese nivel. Por dos mecanismos:
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4. BIBLIOTECA BSICA
- Por inhibicin de las enzimas microsmicas hepticas: prolonga la vida media de la tolbutamida, clorpropamida, fenitona, ciclofosfamida y warfarina. - Induccin enzimtica: la fenitona, rifampicina y fenobarbital disminuyen la concentracin srica y aumenta la aclaracin corporal del cloranfenicol. Presenta antagonismo con otros antibiticos bactericidas como las penicilinas, cefalosporinas y aminoglucsidos. Tambin muestra interacciones con los anticoagulantes orales, por disminucin de la produccin de vitamina K por los grmenes entricos y por inhibicin del metabolismo de los anticoagulantes a nivel heptico. Se han descrito interferencias con hidantonas y barbitricos, producindose un aumento del metabolismo del cloranfenicol y disminucin del metabolismo del secobarbital. Con paracetamol hay alteraciones en la vida media por mecanismo competitivo con variaciones impredecibles. Puede interferir tambin con otros frmacos como: vitamina B 12, cimetidina, ciclosporina, sales de hierro, anticonceptivos orales y etanol.
4.10 Alteraciones en resultados de laboratorio

- Falsos aumentos o disminuciones del BUN. - Falsa glucosuria. - Interferencia con la determinacin del 17-OH-esteroides urinarios. - Alteraciones en el perfil bioqumico heptico (AST, FA, etc...).
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4.11 Indicaciones
Se detallan en la Tabla 5.
Tabla 5. Indicaciones de cloranfenicol

Indicaciones Nunca de primera eleccin Meningitis bacteriana - S. pneumoniae - N. meningitidis - H. influenzae Abceso cerebral - Chlamydia trachomatis - Clostridium perfringens Burkholderia malleia Burkholderia pseudomallei Infecciones intraoculares Infecciones por anaerobios - Bacteroides fragilis Infecciones por rickettsias Fiebre tifoideab y salmonelosis Vibrio vulnificus (celulitis y/o sepsis)
a Podra ser tratamiento de eleccin en infecciones por B. mallei, Campylobacter fetus, A. succiniciproducens. b En muchos pases del tercer mundo contina siendo el tratamiento estndar de la fiebre tifoidea.
Motivo Alergia a b-lactmicos
Asociado a estreptomicina Asociado a doxiciclina Altas concentraciones en humor acuoso y vtreo Alergia a otros antibiticos Hay cepas resistentes. No se emplea en gastroenteritis o estado de portador.
5. GLUCOPPTIDOS
La vancomicina junto con la teicoplanina, daptomicina y ramoplanina forman la familia antibitica de los glucopptidos. La vancomicina se obtuvo en 1956 de cultivos de Streptomyces orientalis. Tiene un elevado peso molecular (1.450 daltons), es
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hidrosoluble y poco estable en solucin. Cuando se introdujo contena hasta un 30% de otras sustancias, que probablemente contribuan a sus efectos colaterales. Los preparados actuales de ste frmaco son ms puros y parecen ser menos txicos17. La teicoplanina es un glucopptido de estructura semejante derivado de los productos de fermentacin de Actinoplanes teichomyceticus. Es ms lipoflico que la vancomicina lo que permite una rpida penetracin tisular y fagocitosis intracelular17.
Vancomicina, teicoplanina y ramoplanina forman la familia antibitica de los glucopptidos
5.1. Mecanismo de accin

Actan inhibiendo la sntesis y el ensamblaje de los polmeros del peptidoglicano de la pared celular, en un paso metablico diferente y previo al de los betalactmicos. Forman un complejo con el C-terminal D-Alanil-D-Alanina de los precursores del peptidoglicano y bloquea su incorporacin al interior de la clula. Alteran, adems, la permeabilidad de la membrana citoplasmtica (por ello, son tambin eficaces contra los protoplastos) e inhiben la sntesis de ARN. Muestran efecto bactericida sobre poblacin sensible en fase de replicacin activa. Estos antimicrobianos continan actuando despus que su concentracin cae por debajo del nivel inhibitorio, es el efecto postantibitico. Los mltiples mecanismos de accin podran explicar la escasa aparicin de resistencias17.
5.2. Espectro de accin

5.2.1. Vancomicina
Su espectro de accin es muy reducido. Activa frente a cocos y bacilos grampositivos. Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis son muy sensibles a la vancomicina. (Ver espectro antibacteriano de la vancomicina en Tabla 6).
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Tabla 6. Espectro antimicrobiano de la vancomicina

Cocos grampositivos CMI(mg/l) S. pyogenes S. agalactiae Enterococcus S. pneumoniae S. aureus S. epidermidis Estreptococos grupo Viridans Peptococcus Peptostreptococcus 0,06-0,5 0,03-2 0,05-4 0,15-1 0,25-2 0,03-16 0,25-2 0,06-1 0,25-64 Bacilos grampositivos CMI(mg/l) Clostridium Listeria Bacillus C. jeikeium Propionibacterium Bacilos gramnegativos C. meningosepticum Borrelia burgdorferi 16-25 0,5-2 0,25-16 0,25-4 0,25-4 0,2-2 0,25-2
Las concentraciones de 1-5 mg/l o menos son casi siempre inhibitorias. Una pequea proporcin de cepas requieren 10-20 mg/l. No es activa frente a bacterias gramnegativas, micobacterias, clamidias, micoplasmas ni hongos. S. epidermidis es capaz de producir biopelculas de limo sobre cuerpos extraos plsticos, alterando as la penetracin de la vancomicina en los sitios donde se alojan los microorganismos. S. haemolyticus llega a cuadriplicar su CMI en presencia de un cuerpo extrao. Presenta igualmente resistencia a la teicoplanina pudiendo, sin embargo, ser destruidos por bajas concentraciones de daptomicina.
5.2.2. Teicoplanina
La teicoplanina presenta un espectro antibacteriano muy parecido a la vancomicina. Las CMI varan de 0,025 a 3,1 mg/l. Fue el antimicrobiano ms activo frente a E. faecalis pero, al igual que la vancomicina, rara vez es bactericida para esta especie. La teicoplanina es ms activa que la vancomicina contra Clostridium difficile, pero es fijada an ms por la colestiramina. La teicoplanina no da origen a mutantes establemente resistentes in vitro y no muestra resistencia cruzada con
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antibiticos no glucopeptdicos, excepto con los aminoglucsidos. Al igual que la vancomicina, puede ser sinrgica con la rifampicina o los aminoglucsidos contra estafilococos, enterococos, otros estreptococos y Listeria17.
Los glucopptidos actan casi exclusivamente sobre las bacterias grampositivas
Los glucopptidos actan casi exclusivamente sobre las bacterias grampositivas ya que la membrana externa de las gramnegativas impide su acceso a su lugar de accin. Adems de este mecanismo intrnseco de resistencia por "impermeabilidad", existen microorganismos que son naturalmente resistentes a estos compuestos, entre ellos E. gallinarum, E. caseliflavus, E. flavescens, Erysipelothrix rhusiopathiae, Leuconostoc y Pediococcus y algunas especies de Lactobacillus. Sin embargo, tienen mayor inters, por su repercusin clnica, los mecanismos de resistencia adquirida que se presentan en Enterococcus. La incidencia de portadores fecales de enterococos resistentes a glucopptidos es baja en la comunidad (entre el 0% y el 2%), pero es ms alta en los pacientes hospitalizados. La mayora de los enterococos resistentes a los glucopptidos pertenecen a la especie E. faecium. Las resistencias de los enterococos a los glucopptidos es fenotpica y genotpicamente heterogneas. Se describen tres clases de resistencias, Van A, Van B y Van C en funcin de las CMI a la vancomicina y la teicoplanina, su carcter inducible y su condicin intrnseca o adquirida. Ver Tabla 7.
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Tabla 7. Diferentes fenotipos de resistencia a los glucopptidos

Caractersticas CMI vancomicina (mg/ml) CMI teicoplanina (mg/ml) Expresin de la resistencia Gen que confiere la Resistencia (ligasa) Localizacin de los genes Resistencia adquirida VanA VanB VanD 16-64 2-4 64- >1.024 4-1.024 16-512 Inducible vanA 0,25-2 Inducible vanB Resistencia intrnseca VanC 2-32 0,12-2 Alto grado > 1.000 > 250 Constitutiva
Constitutiva Constitutiva vanD vanC-1 vanC-2 vanC-3 Cromosoma
Plsmido Cromosoma Cromosoma Plsmido (Tn 1.546) S S No E. faecium E. faecalis
Resistencia transferible Especie bacteriana en que se ha detectado
No
No
E.faecium E. faecium E. faecalis E. faecalis E. avium E. durans E. hirae E. mundtii E. raffinosus E. gallinarum E. casseliflavus
E. gallinarum Lactobacillus spp. E. casseliflavus Leuconostoc spp. E. flavescens Pediococcus spp. Actinomycetes Erysipelothrix spp.
Cepas tipo Van A: Es el tipo ms comn. Muestran altos niveles de resistencia inducible a vancomicina (CMI: 64-1.024 mg/ml) y teicoplanina (CMI: 16-512 mg/ml), seguidamente de la adquisicin de un transposn Tn 1.546 o elementos estrechamente relacionados18. Este elemento, forma parte de un grupo de genes de plsmidos. Se han demostrado transferencias de estos plsmidos a otras cepas de enterococos sensibles, a S. aureus y a otras bacterias grampositivas19.
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4. BIBLIOTECA BSICA
Cepas tipo Van B: Estas cepas de enterococos tienen niveles variables de resistencia inducible slo a vancomicina (CMI de 4->1024 mg/ml). Sin embargo los aislamientos a Van B siguen siendo sensibles a teicoplanina. Sintetizan una protena de la membrana citoplasmtica de 39,5kD (Van B). El gen de resistencia Van B es probablemente cromosmico y transferible mediante transposones20.
Todos los estafilococos resitentes a la vancomicina, lo son tambin a la teicoplanina
Cepas tipo Van C, es especfica de Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus y E. flavescens. Se caracteriza por presentar una resistencia intrnseca constitutiva de bajo grado a la vancomicina (CMI: 232mg/ml) y sensibilidad a teicoplanina. El gen Van C sintetiza D-Ala-D-serina la cual es sustituida por D-AlaD-Ala en los precursores del peptidoglicano. Recientemente se han descrito dos nuevos fenotipos de resistencia: Cepas tipo Van D: Estas presentan varios niveles de resistencia a vancomicina (CMI: 16-64 mg/ml) y teicoplanina (CMI: 2-4 mg/ml). En los fenotipos Van A, Van B y Van D, la resistencia es debida a sntesis de precursores de peptidoglicano con terminacin en D-lactato (D-Lac) en lugar de DAla21. Cepas tipo Van E. En una reciente publicacin Fines M y col. han comunicado la existencia, en E. faecalis BM4405, de un nuevo tipo de resistencia a glucopptidos llamada Van E. Es debida a la sntesis de precursores de peptidoglicano con terminacin DAla-D-Ser. Los tipos de resistencia Van C y Van E son bioqumica y fenotpicamente similares21. Se ha confirmado, que a diferencia de lo que ocurre en los enterococos, todos los estafilococos resistentes a la vancomicina lo son tambin a la teicoplanina. En los
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estafilococos coagulasa negativos (SCN) es ms comn la resistencia a la teicoplanina que a la vancomicina (la mayora de los aislamientos son S. haemolyticus y S. epidermidis)22. El mecanismo de resistencia a la teicoplanina de los estafilococos no se conoce bien del todo, pero se sabe que se adquiere de forma escalonada y se asocia a una estructura anormal de la pared celular y una alteracin de las protenas fijadoras de penicilina22. Entre los aos 1996 y 1997 se detectaron las primeras cepas de S. aureus meticilin resistentes (MRSA) con sensibilidad intermedia a la vancomicina. La primera cepa no muestra los genes Van A ni Van B y se sospecha que se trata de una resistencia con un mecanismo intrnseco, por un incremento en la sntesis de la pared celular23.
5.4. Farmacocintica
5.4.1. Vancomicina
Por ser muy hidrosoluble, la absorcin oral es muy reducida. En inyeccin intravenosa, la vancomicina difunde ampliamente por el organismo, alcanzando los lquidos pleurales, sinovial y asctico. El paso a LCR es escaso, aunque aumenta ligeramente con las meninges inflamadas. Despus de disuelta en agua estril, la vancomicina se debe administrar por va intravenosa en 100-250 ml de suero glucosado 5% o cloruro sdico al 0,9% en no menos de 60 minutos. La administracin rpida o en bolo, puede provocar reacciones anafilactoides o paro cardaco. Se puede administrar hidrocortisona para reducir los efectos colaterales, pero la mezcla puede precipitar, al igual que la administracin conjunta con heparina. La va intramuscular (i.m.) es muy dolorosa, no existen preparados i.m. La vida media de la vancomicina es de 6 horas, pero en
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La vida media de la vancomicina es de 6 horas, pero en la insuficiencia renal grave puede ser de varios das
4. BIBLIOTECA BSICA
la insuficiencia renal grave puede ser de varios das, por lo que se recomienda, si se dispone de ello, controlar niveles plasmticos del frmaco. Cuando se administra 1 g por va intravenosa se alcanzan niveles pico (1 h despus de la infusin) y valle de 20-50mg/l y 5-12mg/l, respectivamente. Los clnicos a veces realizan medicin estricta de las concentraciones valle e intentan mantenerlas alrededor de 10mg/l, pero en muchas situaciones (infecciones severas, obesos o microorganismos menos sensibles), pueden no alcanzar niveles pico adecuados (2535mg/l o ms) y se debera ajustar la dosis a esta ltima determinacin17. La unin a protenas es reducida 10-50% y tiene un efecto insignificante sobre los resultados clnicos. La eliminacin es casi exclusivamente renal, excretndose ms del 90% por filtracin glomerular.
5.4.2. Teicoplanina
Dado que la vida media de la teicoplanina es prolongada, puede ser administrada por va intramuscular o intravenosa una vez al da
La vida media de la teicoplanina es prolongada (40-70 horas) despus de la administracin i.v. En contraste con el bajo grado de unin a protenas de la vancomicina, su unin es hasta del 90%, lo cual puede explicar su lento aclaramiento renal. Dada su vida media prolongada, puede ser administrada por va intramuscular o intravenosa una vez al da. La administracin intravenosa de 400 mg produce concentraciones plasmticas pico de 112 mg/l y concentraciones residuales de 4,2 mg/ml a las 24 horas. Se alcanzaron concentraciones similares despus de la dosificacin intramuscular de 3 mg/kg (200 mg)17.
5.5. Toxicidad y efectos adversos

5.5.1. Vancomicina
Por administracin intravenosa rpida: sndrome del "cuello rojo" u "hombre rojo", por liberacin de histamina. Tambin pueden aparecer reacciones anafilactoides o paro cardiaco.
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Efectos colaterales: fiebre, escalofros, erupciones y flebitis en el lugar de la infusin. Ototoxicidad: puede ser permanente y es dosis dependiente ya que no se ha observado por debajo de 30 mg/ml en plasma. Nefrotoxicidad: es ms rara con los preparados puros. Debe evitarse la administracin simultnea de aminoglucsidos o de diurticos ototxicos.
5.5.2. Teicoplanina
A diferencia de la vancomicina, provoca slo un dolor leve en el sitio de inyeccin. Despus de la infusin intravenosa lenta, no ha causado tromboflebitis ni efectos adversos sobre la funcin plaquetaria o la coagulacin, y en ocasiones pacientes con leucopenia por la vancomicina, han podido ser tratados con teicoplanina sin incidentes17,24. En cambio se ha comunicado ototoxicidad17.
5.6. Interacciones medicamentosas

La vancomicina es incompatible con: cloranfenicol, corticosteroides suprarrenales y meticilina. La heparina (a altas concentraciones) puede inactivar a la vancomicina en soluciones intravenosas. Se han observado convulsiones generalizadas en pacientes que recibieron simultneamente teicoplanina y ganciclovir.
5.7. Indicaciones clnicas

5.7.1. Vancomicina
- Su indicacin principal son las infecciones estafiloccicas en pacientes alrgicos a la penicilina o causada por cepas meticilinresistentes (MRSA). Cuando el tratamiento con vancomicina, de las infecciones severas por MRSA ha
La vancomicina es incompatible con cloranfenicol, corticoides suprarrenales y meticilina
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fracasado, el agregado de gentamicina, rifampicina o ambas puede ser efectivo. La rifampicina, parece particularmente beneficiosa porque penetra en leucocitos, cavidades serosas y otros espacios cerrados17.
Teicoplanina es una potente alternativa a la vancomicina, con la ventaja de una dosificacin menos frecuente
- En endocarditis por estafilococo y enterococo resistentes a los betalactmicos los glicopptidos suelen emplearse asociados a aminoglucsidos, dado que la vancomicina rara vez es bactericida por s misma. La gentamicina es preferible a la estreptomicina, sta es slo ocasionalmente ms activa que la gentamicina. La endocarditis por Streptococcus grupo viridans y Streptococcus bovis se puede tratar con vancomicina sola si la concentracin mnima bactericida CMB para el aislamiento no es mayor de 10 mg/l17. - Tambin se ha utilizado con xito en endocarditis por Corynebacterium en pacientes con vlvulas protsicas y en la meningitis por Flavobacterium meningosepticum17. - Es frmaco de eleccin para la enterocolitis por C. difficile asociada a antibiticos. Se debe administrar va oral. Aunque el metronidazol es menos costoso y suele ser efectivo, en casos severos y de recidiva es preferible el uso de vancomicina, a la que no se han descrito resistencias17.
5.7.2. Teicoplanina
Es una potente alternativa a la vancomicina, con la ventaja de dosificacin menos frecuente (una vez al da) y, debido a su mayor potencial y relacin teraputica, es menos nefrotxica y ototxica. Es de eleccin en pacientes que han presentado reacciones neutropnicas o alergias a la vancomicina. Y permite continuar su administracin ambulatoria por va i.m. hasta completar el tratamiento. En combinacin con un aminoglucsido, la teicoplanina podra ser una alternativa a la ampicilina, la penicilina G o la vancomicina en las infecciones enteroccicas serias o refractarias.
142
Otras indicaciones son infecciones de derivaciones y tratamiento de peritonitis por grampositivos en pacientes sometidos a dilisis crnica y tratamiento de la colitis por C. difficile o la enterocolitis necrotizante estafiloccica con la administracin oral17. Ha sido ms efectiva que la vancomicina en un modelo de conejo de endocarditis estafiloccica meticilinresistente17.
5.8. Posologa
5.8.1. Vancomicina
La dosificacin habitual intravenosa en el adulto es de 500 mg cada 6 horas o 1 g cada 12 horas (rara vez la dosificacin debe superar 0,5 g/8 horas cuando es administrada junto a aminoglucsidos). En recin nacidos se pueden administrar 15 mg/kg cada 12 horas por va intravenosa durante la primera semana de vida o cada 8 horas en lactantes de 8-30 das de vida; se recomienda 10 mg/kg cada 6 horas en lactantes mayores y nios, y 15 mg/kg cada 6 horas en lactantes mayores y nios con infecciones estafiloccicas del SNC. En colitis por C. difficile en lactantes y nios 500 mg/1,73 m2 cada 6 horas va oral y en adultos de 125-500 mg cada 6 horas va oral. En individuos mayores de 60 aos debe reducirse la dosis. En dializados renales es suficiente 1 g cada 7 das, pues el antibitico no se extrae por dilisis. En los pacientes con insuficiencia renal hay que relacionar el aclaramiento de creatinina con la dosis diaria o monitorizar los niveles plasmticos del frmaco. En las meningitis se pueden administrar pequeas cantidades intratecales entre 3-5 mg, como complemento de la terapia intravenosa.
La teicoplanina es de eleccin en pacientes con reacciones neutropnicas o alergias a la vancomicina
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5.8.2. Teicoplanina
El tratamiento de ataque es de 400 a 800 mg una vez al da, preferentemente por va intravenosa durante los primeros 2-4 das. Luego se puede seguir por va intramuscular a la dosis de 200-400 mg por da. En profilaxis quirrgica odontolgica intramuscular durante la induccin anestsica24. 400 mg
Una revisin reciente de 200 publicaciones indic que la teicoplanina se debe administrar en dosis significativamente ms altas (10-12 mg/kg) que las que se consideraron necesarias en un principio para maximizar la eficacia clnica17.
6. ESTREPTOGRAMINAS
Las dos molculas que componen las estreptograminas actan sinrgicamente con actividad in vitro bactericida frente a cocos aerobios y anaerobios grampositivos
Las estreptograminas son un grupo antibitico especial, su estructura la forman dos molculas diferentes: una macrolactona (estreptogramina del grupo A) y un hexadepsipptido (estreptogramina del grupo B), que actan sinrgicamente con actividad in vitro bactericida frente a cocos aerobios y anaerobios grampositivos, incluyendo cepas resistentes a macrlidos, betalactmicos y gluco-pptidos. Inhiben la sntesis proteica unindose de forma irreversible a diferentes lugares en la subunidad ribosmica 50S, que en el caso de los derivados semisintticos, forman un complejo terciario estable (estreptogramina A-ribosoma-estreptogramina B), sin existir resis-tencia cruzada a ambas estructuras17. Los derivados naturales proceden de diferentes especies de Streptomyces. Entre las estreptograminas del grupo A destacan, la pristinamicina IIA y la pristinamicina IIB, y entre las del grupo B se encuentran la pristinamicina IA y la virginiamicina S1 (Tabla 8)25. Las pristinamicinas proceden de Streptomyces pristinaespiralis y las virginiamicinas de Streptomyces virginiae.
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Tabla 8. Clasificacin de las estreptograminas

Derivados naturales Estreptograminas del grupo A (Pm alrededor de 500): - Pristinamicina IIA - Pristinamicina IIB Estreptograminas del grupo B (Pm alrededor de 800): - Pristinamicina IA - Virginiamicina S1 Derivados semisintticos Quinupristina-dalfopristina: en proporcin 30/70 de: - Quinupristina, derivado de la pristinamicina IA - Dalfopristina, derivado de pristinamicina IIB
Pm: Peso molecular.
Son antibiticos que se conocen desde hace varios aos, hasta ahora, no se haban desarrollado debido a sus caractersticas farmacocinticas de insolubilidad en agua, que no permita la existencia de preparados para uso parenteral, y la dificultad para conocer de manera exacta las concentraciones reales de los principios activos en sus componentes. El desarrollo de derivados semisintticos de composicin fija e hidrosolubles, ha permitido ampliar su uso en la clnica. El desarrollo de estos compuestos, es fruto de la investigacin empujada por la necesidad de encontrar antibiticos activos frente a microorganismos muy frecuentes como estafilococos, neumococos y enterococos, que han aumentado sus resistencias, de forma alarmante, a los antibiticos de uso ms comn. Entre los derivados naturales, la pristinamicina es la ms representativa. Fue comercializada en EE. UU. hace 25 aos y est compuesta de pristinamicina IA (30-40%) y pristinamicina IIA (60-70%). No se ha comunicado toxicidad ni efectos adversos de inters. De los derivados semisintticos, el complejo quinupristina-
El desarrollo de derivados semisintticos de composicin fija e hidrosolubles, ha permitido ampliar su uso en la clnica
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dalfopristina en asociacin fija a razn de 30:70, ha recibido la aprobacin acelerada por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. para el tratamiento de las bacteriemias y las infecciones de alto riesgo causadas por E. faecium resistente a la vancomicina y para el tratamiento de las infecciones cutneas y de anejos complicadas causadas por S. aureus y S. pyogenes.
Aunque cada grupo de estreptograminas por separado son bacteriostticas, su accin conjunta es bactericida y sinrgica
6.1. Mecanismo de accin

Las estreptograminas del grupo A son macrolactonas con peso molecular de alrededor de 500, mientras que las del grupo B son hexadepsipptidos cclicos con peso molecular de alrededor de 800 (Figura 3). Quinupristina-dalfopristina actan sinrgicamente unindose a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano de forma irreversible. Quinupristina inhibe la elongacin de la cadena polipeptdica, mientras dalfopristina interfiere directamente la accin de la peptidiltransferasa26. Aunque cada grupo de estreptograminas por separado son bacteriostticas, su accin conjunta es bactericida y sinrgica (hasta cien veces mayor que la suma de las acciones de ambos componentes por separado), no existiendo resistencias cruzadas entre ambos grupos, por lo que la actividad de los compuestos de uso clnico puede persistir incluso en microorganismos que muestren resistencia a una de las fracciones27. La asociacin es activa frente a E. faecium pero no frente a E. faecalis. Es igualmente activa in vitro frente a S. aureus y S. epidermidis sensibles y resistentes a la meticilina y frente a S. pneumoniae sensible y resistente a la penicilina. Tambin es activa in vitro frente a N. meningitidis, M. catarrhalis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae y Clostridium perfringens (Tabla 9).
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Figura 3. Estructura de las estreptograminas.
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Tabla 9. Espectro de accin de quinupristina-dalfopristina

Alta sensibilidad (CMI90<1 mg/l) Staphylococcus aureus (MS/OS) S. aureus (OS/OR) S. aureus (ES/ER) S. epidermidis (OS/OR) S. epidermidis (ES/ER) S. haemolyticus (OS/OR) S. saprophyticus Estafilococos coagulasa negativos (CR/ER) Streptococcus agalactiae Streptococcus bovis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus grupo viridans Legionella pneumophila Listeria monocitogenes Moraxella catarrhalis Mycoplasma pneumoniae Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Clostridium perfringens Lactobacillus spp.
Sensibles (CMI90>1 y <8 mg/l) Enterococcus faecium (VS/VR) Haemophilus influenzae Bacteroides fragilis y no-fragilis Prevotella/Porphyromonas Sensibibilidad intermedia (CMI90>4 y <16 mg/l) Enterococcus faecalis (ES/ER) Resistentes (CMI90>16 mg/l) Acinetobacter spp. Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa
CR = ciprofloxacina-resistente; ER/ES = eritromicina-resistente/eritromicina-sensible; MR/MS = meticilinresistente/meticilin-sensible; OR/OS = oxacilina-resistente/oxacilina-sensible; VR/VS = vancomicina-resistente/ vancomicina- sensible; CMI = concentracin mnima inhibitoria.
6.2. Interacciones farmacolgicas

La asociacin quinupristina-dalfopristina acta como un potente inhibidor del citocromo CYP3A4 y debe utilizarse con precaucin en pacientes tratados con frmacos que son sustratos de esta enzima. En voluntarios sanos, se han apreciado aumentos de las concentraciones sricas de nifedipino,
148
midazolam y ciclosporina administrados simultneamente. Debe evitarse la administracin simultnea de quinupristina-dalfopristina y frmacos metabolizados por el citocromo CYP3A4 que prolonga el intervalo QTc, como la cisaprida. Actuan sinrgicamente con la vancomicina frente a E. faecium multirresistentes y S. aureus sensibles y resistentes a la meticilina, y se ha demostrado el antagonismo de su combinacin con oxacilina o gentamicina frente a S. aureus y con ampicilina frente a E. faecalis. No parecen afectar a la accin de las fluoroquinolonas, las cefalosporinas ni los aminoglucsidos cuando se utilizan frente a gramnegativos28.

Al menos existen tres mecanismos de resistencia a las estreptograminas: - El ms importante es la modificacin de la diana o receptor (mediante la metilacin de la protena 23S del ARNr), que confiere resistencia a macrlidos, lincosamidas, y estreptograminas del grupo B (fenotipo de resistencia MLSB), pero que no afecta a las estreptograminas del grupo A. A diferencia de los macrlidos y las lincosamidas, no se consideran inductores de este tipo de resistencias. Se ha planteado, que cuando la resistencia es slo a uno de los componentes de quinupristina-dalfopristina, los microorganismos pueden continuar siendo inhibidos pero no destruidos. La resistencia por este mecanismo es cromosmica, mientras la resistencia por los otros dos mecanismos que describimos a continuacin es transferida por plsmidos. - Inactivacin por la acetilacin de las estreptograminas del grupo A o por hidrlisis de las del grupo B. - Bloqueo de las permeasas que intervienen en el transporte transmembrana, por el que se impide la pene 149
Debe evitarse la administracin simultnea de quinupristinadalfopristina y frmacos metabolizados por el citocromo CYP3A4
4. BIBLIOTECA BSICA
tracin del antibitico al interior de la bacteria; se ha descrito slo frente a estreptograminas del grupo B25,28.
6.4. Farmacocintica y posologa
No es necesario ajustar la dosis de quinupristinadalfopristina en los pacientes ancianos, obesos, con insuficiencia renal o en dilisis peritoneal
Las dosis recomendadas de quinupristina-dalfopristina para el tratamiento de infecciones nosocomiales severas es de 7,5 mg/kg, en administracin intravenosa (suero glucosado al 5%) en no menos de una hora a intervalos de 8 a 12 horas durante 7 a 10 das. Es preferible la infusin a travs de una va venosa central. La vida media plasmtica de quinupristinadalfopristina (parenteral) es de 1,27 a 1,53 horas. El efecto postantibitico, despus de 30 minutos de exposicin a 5 mg/l de dicho antibitico era de 5 a 7,5 horas para estafilococos, 7,9 horas para neumococos, y ms de 18 horas para S. pyogenes. No es necesario ajustar dosis en pacientes ancianos, obesos, con insuficiencia renal o en dilisis peritoneal. Y sera aconsejable la reduccin de la dosis en pacientes cirrticos17. Se ha comprobado que los dos componentes penetran y se acumulan en los macrfagos, alcanzando concentraciones hasta 50 veces mayores en el espacio intracelular que en el intersticio, y que la quinupristina penetra y se difunde homogneamente en las vegetaciones de endocarditis experimentales. As mismo difunde bien al LCR con meninges inflamadas y alcanza concentraciones en el interior del glucoclix que protege a las bacterias adheridas a los dispositivos protsicos28. Se metaboliza en el hgado y se excretan principalmente en la bilis. La excrecin urinaria es del 15 al 19%.
6.5. Efectos adversos

Han aparecido efectos adversos relacionados con la zona de infusin: dolor, inflamacin, edema y tromboflebitis, en aproximadamente el 75% de los pacientes con canalizacin de una
150
va perifrica. Tambin se han descrito artralgias y mialgias frecuentes que pueden ser intensas. Otros efectos observados, son incrementos de la creatinina srica, trombocitopenia, y anemia, pero con menor frecuencia que en pacientes tratados con antibiticos comparables; eosinofilia, aumento de la bilirrubina directa, y aumento de la g-glutamil transferasa son ms comunes con quinupristina-dalfopristina. En ensayos no controlados, se detectan aumentos del potasio y fsforo y disminucin del bicarbonato, cloro y sodio17.
6.6. Indicaciones
La asociacin quinupristina-dalfopristina resulta eficaz en el tratamiento de la bacteriemia por E. faecium resistente a la vancomicina.
Quinupristinadalfopristina resulta eficaz en el tratamiento de la bacteriemia por E. faecium resistente a la vancomicina
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28.
ABREVIATURAS
ADH = Hormona antidiurtica. BUN = Balance de nitrgeno ureico. CMB = Concentracin Mnima Bactericida CMI = Concentracin Mnima Inhibitoria. CMI90 = Concentracin mnima requerida para inhibir el 90% de aislamientos. ER/ES = eritromicina-resistente/eritromicina-sensible. IM = Intramuscular. IV = Intravenosa. LCR = Lquido cefalorraqudeo. MR/MS = meticilin-resistente/meticilin-sensible. MRSA = Stafilococcus aureus meticilinresistentes. OR/OS = oxacilina-resistente/oxacilina-sensible. Pm = Peso molecular SCN = Estafilococo coagulasa negativo. SIADHS = Sndrome de secrecin inadecuada de ADH. SNC = Sistema nervioso central. SNP = Sistema nervioso perifrico. VIA DE ADMON = Va de administracin. VR/VS = Vancomicina-resistente/vancomicina-sensible.
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CRITERIOS DE USO DE ANTIBITICOS NO BETALACTMICOS EN ATENCIN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

MANUEL DE
LA
ROSA FRAILE, JOS M. NAVARRO MAR,
ANTONIO MARTNEZ-BROCAL BURGOS
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MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I) CRITERIOS DE USO DE ANTIBITICOS NO BETALACTMICOS EN ATENCIN PRIMARIA Y
1. INTRODUCCIN
En la actualidad los antibiticos betalactmicos (BL) son los ms utilizados en la prctica clnica, tanto intra como extrahospitalariamente; no obstante el empleo de antibiticos no beta lactmicos cada vez est ms extendido en todos los mbitos asistenciales. Los macrlidos ocupan el segundo grupo en la prescripicin de antibiticos, slo superados por las amino penicilinas; las quinolonas ocupan el cuarto lugar tras las cefalosporinas 1,2. Otros antibiticos no BL como aminoglucsidos, cloranfenicol, sulfonamidas y derivados, etc., tambin tienen un consumo importante1. Los antibiticos no BL se utilizan habitualmente en la clnica diaria como: A. Tratamiento de eleccin, frente a microorganismos con resistencia natural o adquirida a BL. B. En combinacin con betalactmicos, cuando se busca un efecto sinrgico o en infecciones mixtas. C. Tratamiento en pacientes alrgicos a BL. D. Tratamiento alternativo a BL en situaciones clnicas concretas. E. Profilaxis. Los antibiticos no BL constituyen un grupo muy amplio y heterogneo de sustancias antimicrobianas con diferentes estructuras, mecanismos de accin y propiedades farmacolgicas. Entre ms de un centenar de sustancias que podramos incluir en este grupo, fundamentalmente vamos a referirnos a las de utilizacin ms frecuente y que son los que se muestran en la Tabla 1. Para el uso racional de los antibiticos en general, se requiere por un lado el conocimiento de los microorganismos ms frecuentemente implicados en los diferentes procesos infecciosos y por otro conocer bsicamente del antibitico:
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El empleo de antibiticos no betalactmicos cada vez est ms extendido en todos los mbitos asistenciales
4. BIBLIOTECA BSICA
- Espectro de accin. - Farmacologa, efectos indeseables e interacciones medicamentosas. - Mecanismos de accin y resistencias que pueden generar su uso. - Indicaciones especficas de cada antibitico. Todo ello sin olvidar la situacin clnica de base del paciente, resultados microbiolgicos si existen y el coste econmico del tratamiento.
Tabla 1. Antibiticos no betalactmicos ms frecuentemente utilizados en clnica humana

A. AMINOGLUCSIDOS ESTREPTOMICINA GENTAMICINA TOBRAMICINA AMIKACINA ESPECTINOMICINA B. FLUOROQUINOLONAS CIPROFLOXACINO OFLOXACINO LEVOFLOXACINO NORFLOXACINO MOXIFLOXACINO C. MACRLIDOS ERITROMICINA CLARITROMICINA AZITROMICINA D. TETRACICLINAS TETRACICLINA DOXICICLINA MINOCICLINA
E. LINCOSAMIDAS CLINDAMICINA F. GLUCOPPTIDOS VANCOMICINA TEICOPLANINA G. OTROS GRUPOS CLSICOS: SULFISOXAZOL TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL CLORANFENICOL METRONIDAZOL RIFAMPICINA RECIENTES: ESTREPTOGRAMINAS: QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA LIPOPPTIDOS: DAPTOMICINA KETLIDOS OXAZOLIDINONAS
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2. ESPECTRO DE ACCIN
El espectro de accin de los antibiticos no BL ,viene expresado de forma genrica en Tablas 2A y 2B. Entre los diferentes grupos, existen antibiticos de amplio espectro, como fluoroquinolonas, las primeras de ellas activas slo frente a Enterobacteriaceae y algunos otros gram-negativos y las de reciente incorporacin que son activas adems frente a bacterias grampositivas y anaerobias; y otros antibiticos de espectro muy reducido como los glucopptidos, que slo son activos frente a grampositivos. Los aminoglucsidos son tiles frente a Enterobacteriaceae y no frente a anaerobios donde son totalmente inactivos. El metronidazol se utiliza bsicamente para tratar infecciones producidas por anaerobios3.
Tabla 2 A. Resumen de susceptibilidad de bacterias ms comunes frente a diversos grupos de antibiticos no betalctamicos*
A Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Moraxella catarrhalis Enterobacteriaceae Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas cepacia Stenotrophomonas malthophilia Haemophilus influenzae 0 Espectinomicina+ 0 + + 0 + 0 0 +/B + + + + 0 +/0 0 + C +/+ + 0 0 0 0 0 + 0 E. coli, D + + + Doxiciclina+ 0 0 0 0 + E 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 F 0 0
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4. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 2 A. Resumen de susceptibilidad de bacterias ms comunes frente a grupos de antibiticos no betalctamicos* (continuacin)
A Anaerobios (Gramnegativos) (Grampositivos) Streptococcus sp: (Grupos A,B,C,D) Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Staphylococcus aureus (MS) Staphylococcus aureus (MR) Staphylococcus epidermidis 0 0 0 0 B Moxifloxacino+ Moxifloxacino+ + (Nuevas) + (Nuevas) C 0 + + + 0 0 + 0 D +/+ + + 0 0 +/0 E + + + + 0 0 + 0
diversos
F 0 + + + + +/+ +
0 (Sinergismo con Betalactmicos) + (Nuevas) 0 + 0 +/+/- (Nuevas) + +/- (Nuevas)
+ (alto porcentaje + 0 0 0 R a teicoplanina.) a; B: Fluoroquinolonasb; C: Macrlidosc; D: Tetraciclinasd; E: Lincosamidase; A: Aminoglucsidos F: Glucopptidosf.

*Basado fundamentalmente en referencia 3. a: Gentamicina, Tobramicina, Amikacina. b: Ciprofloxacino, Norfloxacino, Ofloxacino. (Nuevas quinolonas: Levofloxacino, Trovafloxacino, Moxifloxacino). c: Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina. d: Tetraciclina, Doxiciclina, Minociclina. e: Clindamicina. f: Vancomicina, Teicoplanina. + = Mas del 60 % de cepas susceptibles o con efectividad clnica comnmente demostrada. 0 = Menos del 30 % de cepas susceptibles o sin efectividad clnica. +/- = Entre el 30 % al 60 % de cepas susceptibles o con efectividad clnica dudosa. MS: Meticiln-sensible; MR: Meticiln-resistente.
Tabla 2 B. Resumen de susceptibilidad de bacterias ms comunes frente a grupos de antibiticos no betalctamicos*

SXT (Trimetoprimsulfametoxazol) Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Moraxella catarrhalis +/+ + Cloranfenicol Metronidazol
diversos
Rifampicina
+ + +
0 0 0
+ + +
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Tabla 2 B. Resumen de susceptibilidad de bacterias ms comunes frente a grupos de antibiticos no betalctamicos* (continuacin)
SXT (Trimetoprimsulfametoxazol) Enterobacteriaceae Acinetobacter baunmanni Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas cepacia Stenotrophomonas malthophilia Haemophilus influenzae Anaerobios (Gramnegativos) (Grampositivos) Streptococcus sp (Grupos A,B,C,D) Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Staphylococcus aureus (MS) Staphylococcus aureus (MR) Staphylococcus epidermidis + (Grupo A, inactivo in vivo) + 0 (activo in vitro) 0 + 0 +/+/- E. coli + 0 0 + + +/Cloranfenicol Metronidazol
diversos
Rifampicina
+/- (Salmonella spp Shigella spp, E. coli (+) 0 0 + + + + + + + +/+/+/0 0
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0
+ + Actinomyces (0) 0 0 0 0 0 0 0 + + +/0 + + +
Streptococcus pneumoniae
*Basado fundamentalmente en referencia 3. + = Mas del 60% de cepas susceptibles o con efectividad clnica comnmente demostrada. 0 = Menos del 30% de cepas susceptibles o sin efectividad clnica. +/- = Entre el 30% al 60% de cepas susceptibles o con efectividad clnica dudosa. MS: Meticiln-sensibles. MR: Meticiln-resistentes.
3. FARMACOLOGA, EFECTOS INDESEABLES E

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Las propiedades farmacocinticas de los antibiticos no BL cuyos parmetros generales se detallan en Tablas 3A y 3B, condicionan su utilizacin en determinadas situaciones clnicas4.
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4. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 3 A. Antibiticos no betalactmicos de uso frecuente en clnica. Caractersticas farmacocinticas de inters*

Dosis Aminoglucsidos: Estreptomicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Espectinomicina Fluoroquinolonas: Ciprofloxacino 50 mg (v.o.) 750 mg (v.o) 200 mg (i.v.) 200 mg (v.o.) 500 mg (v.o.) (v.i.) 400 mg (v.o.) 400 mg (v.o.) 500 mg (v.o.) (i.v.) 250 mg (v.o.) 500 mg (v.o.) 500 mg (v.o.) 5 30 60 2,5 3 4 2,7 5,7 6,2 1,6 4,5 5 20 20 1 10 1,5 2-3 0,4 1.000 mg (i.m.) (i.v.) 1,5 mg/kg (i.m.) (i.v.) 1,5 mg/Kg (i.m.) (i.v.) 500 mg (i.m.) (i.v.) 2.000 mg (i.m.) 4.000 mg (i.m.) 2,5 2 2 2-3 1,5 35 10 10 10 10 40-90 50-90 90 90 90 20 50 6 10 6 10 25 30 100 160 Vida media en horas Unin a Protenas (%) Eliminacin Renal (%) C.max. srica (g/ml)
Ofloxacino Levofloxacino Norfloxacino Moxifloxacino Macrlidos Eritromicina Claritromicina Azitromicina
5-6 7 3-4 10-14 1,5-2 4-5 40
25 32 15 50 40-90 70 10-50
90 83 30-50
* Basado fundamentalmente en referencia 4
Dado que la mayora de estos antibiticos se excretan por va renal, unido a su potencial toxicidad, si existe insuficiencia renal deben modificarse las pautas de administracin de muchos de ellos. En general, ante cualquier grado de insuficiencia renal, requieren modificacin en la dosis habitual los aminoglicsidos, vancomicina y ofloxacino, y slo si
162
la afectacin es grave se deben modificar ciprofloxacino, norfloxacino, levofloxacino, claritromicina, y trimetoprimsulfametoxazol. No requieren modificaciones en su dosificacin, por no ser renal su principal va de eliminacin:
Tabla 3 B. Antibiticos no betalactmicos de uso frecuente en clnica. Caractersticas farmacocinticas de inters*

Dosis Tetraciclinas Tetraciclina Doxiciclina Minociclina Lincosamidas Clindamicina 300 mg (v.o.) (i.m.) 600 mg (i.m.) (i.v.) 1.000 mg (i.v.) 6 mg/kg (i.m.) (i.v.) 1.000 mg (v.o.) 2.000 mg (v.o.) 4 6 9 10 25-40 12 50 60 110 2,98 43,4 10 20 10-20 5-10 10 30 17 500 mg (v.o.) 200 mg (v.o.) (i.v.) 200 mg (v.o.) (i.v.) 8 18 15-20 65 93 76 60 40 6-10 3-4 3-6 4 2-4 4-6 Vida media en horas Unin a Protenas (%) Eliminacin Renal (%) C.max. srica (g/ml)
2,5-3
84
10-15
Glucopptidos Vancomicina Teicoplanina 6 40-70 10-50 90 90-100 80
Sulfamidas y asociaciones Sulfisoxazol 5-6 90 70
Trimetoprim-sulfametoxazol (v.o) Trimetoprim 160 mg Sulfametoxazol 800 mg Otros Metronidazol Cloranfenicol Rifampicina 500 mg (v.o.) (i.v.) 1.000 mg (v.o.) (i.v.)
10 10 7-8 3-4
50 70 20 60
60 70 70 90 30
600 mg (v.o.)3 (Dosis dependiente) 75 1.200 mg (v.o.) 600 mg (i.v.)
*Basado fundamentalmente en referencia 4
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4. BIBLIOTECA BSICA
En caso de anuria est contraindicado el uso de tetraciclinas, excepto doxiciclina, que se excreta por el tracto gastrointestinal
eritromicina, azitromicina, clindamicina, cloranfenicol, doxiciclina, minociclina, rifampicina y metronidazol. En caso de anuria est contraindicado el uso de tetraciclinas (excepto doxiciclina que se excreta por tracto gastrointestinal en estas circunstancias) por el efecto antianabolizante de estos frmacos que aumentan la uremia y el riesgo de hepatotoxicidad y tambin deben de evitarse las sulfonamidas de larga vida media5. En insuficiencia heptica se deben utilizar con precaucin la eritromicina, azitromicina, cloranfenicol, tetraciclinas, clindamicina, metronidazol, rifampicina, trovafloxacino y levofloxacino6. En general con los antibiticos no BL existen problemas para su utilizacin en infecciones en sistema nervioso central, ya que los macrlidos y aminoglucsidos atraviesan mal la barrera hemato-enceflica (BHE), an con meninges inflamadas y por tanto no se deben utilizar por va sistmica para tratar infecciones a este nivel y las fluoroquinolonas y tetraciclinas , aunque atraviesan bien la BHE, a las dosis habituales no logran concentraciones teraputicas en tejido cerebral7. No obstante, en este grupo de antibiticos existen algunos como el cloranfenicol que atraviesan muy bien la BHE y pueden estar indicados en diferentes situaciones para tratar procesos meningeos8. Algunos no BL son adecuados para tratar infecciones localizadas en rganos y tejidos, por su buena distribucin tisular, y en este sentido se han utilizado con xito las fluoroquinolonas, trimetoprim-sulfametoxazol y rifampicina en el tratamiento de procesos osteoarticulares9,12 y fluoroquinolonas y trimetoprimsulfametoxazol en prostatitis13. Muchos de ellos atraviesan la placenta pudiendo producir toxicidad fetal. Conviene destacar que las tetraciclinas, cloranfenicol y sulfamidas (incluyendo trimetoprim-sulfametoxazol) no deben utilizarse en las dos ltimas semanas de embarazo ni en el recin nacido, ya que desplazan la bilirrubina y hay riesgo de kernicterus; la rifampicina slo est indicada durante el embarazo en tuberculosis, a pesar de existir riesgo de malformacin fetal, ya que en esta circunstancia el beneficio
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HOSPITALARIA
puede superar al riesgo de su utilizacin; aminoglucsidos y metronidazol, estn contraindicados en el primer trimestre de embarazo y en general est aceptado la no utilizacin durante el embarazo de fluoroquinolonas, por las alteraciones a nivel de cartlago de crecimiento observadas en experimentacin animal14,16. Por otro lado las tetraciclinas, excepto doxiciclina, y el
Tabla 4. Principales reacciones adversas de los antibiticos no betalactmicos*

Antibitico Fluoroquinolonas Reacciones adversas Trastornos gastrointestinales (GI). SNC: cefaleas, insomnio, agitacin. Piel: erupciones por fotosensibilidad. Afectacin de cartlago de crecimiento en animales. Alteracin de parmetros analticos: aumento de transaminasas, eosinofilia, neutropenia. Alteracin de funcin heptica (Levofloxacino). Aumento de intervalo QT (sobre todo si se asocia con antiarrtmicos). Necrosis tubular y fracaso renal. Prdida de audicin por dao coclear y vrtigo por dao vestibular. Bloqueo neuromuscular. Trastornos GI (hasta un 25% con eritromicina). Aumento de intervalo QT (sobre todo si se asocian con astemizol) especialmente en mujeres. Hepatitis colesttica (1/1.000 adultos tratados con estolato de eritromicina). Edema angioneurtico, sobre todo si infusin en menos de 1h (ms frecuente con vancomicina) manifestado por "rash cutneo", sndrome del cuello rojo y/o hipotensin, raramente asociada a dermatitis bullosa. Disminucin de plaquetas (teicoplanina). Nefrotoxicidad. Trastornos GI. Fototoxicidad. Depsito en dientes. Sntomas vestibulares (30-50% con minociclina). Neumonitis reversible (minociclina), hepatotoxicidad, pseudotumor cerebral y sndrome de Fanconi con frmacos caducados (no con doxiciclina o minociclina). Hipoglobulinemia reversible (1/3 de pacientes), anemia aplsica (1/21.600 enfermos tratados). Sndrome gris del recin nacido. Atrofia ptica y neuropatas (raro). Diarrea por Clostridium difficile. Colitis pseudomembranosa, megacolon txico. Diarrea (7%). Reaccin tipo disulfiram con alcohol. Urticaria, cefaleas. Trastornos GI. Urticaria, fotosensibilidad. Sndrome de Steven-Johnson y necrosis epidrmica txica. Meningitis asptica. Aumento de creatinina en suero y del potasio plasmtico. Trombocitopenia. Alteracin de funcin heptica: aumento de bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina, hepatitis colosttica. Teratognica en animales.
Aminoglucsidos Macrlidos
Glucopptidos
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Clindamicina Fosfomicina Metronidazol Trimetoprim/Sulfametoxazol
Rifampicina
*Basado fundamentalmente en referencias 3, 24 y 25
165
4. BIBLIOTECA BSICA
estolato de eritromicina tienen especial riesgo de hepatotoxicidad grave en la gestante6,15. Las tetraciclinas, cloranfenicol, sulfamidas y metronidazol, se eliminan en cantidades significativas por leche materna, por lo que est contraindicado su uso en lactancia. As mismo en este caso debe tenerse precaucin con la utilizacin de quinolonas y rifampicinas14,16. Las principales reacciones adversas de los antibiticos no BL se expresan en Tabla 4. En mayor o menor medida, todos los antibiticos de este grupo pueden presentar reacciones indeseables, por lo que se ha de evaluar la posibilidad de su aparicin antes de instaurar un tratamiento3. Los trastornos gastrointestinales son los ms comunes en los antibiticos administrados por va oral, destacando por la gravedad que pueden alcanzar, las diarreas post tratamiento antibitico, que si bien se han descrito con un amplio nmero de stos, ha sido con la clindamicina con el que con mayor frecuencia se han asociado. Tambin son importantes por su frecuencia la alteracin de la funcin renal, sobre todo tras administracin de aminoglucsidos y en menor medida tras vancomicina y tetraciclinas, y de la funcin heptica con rifampicina, tetraciclinas, estolato de eritromicina y algunas fluoroquinolonas; as como la fotosensibilidad inducida por tetraciclinas, fluoroquinolonas y trimetoprim-sulfametoxazol. En la prctica clnica diaria nos encontramos con que un alto porcentaje de pacientes en los que se instaura un tratamiento antibitico estn sometidos a otras terapias no infecciosas o bien se hace necesario asociar varios antibiticos para tratar una determinada infeccin; producindose en muchas ocasiones alteraciones en la farmacocintica o biodisponibilidad de alguno de los frmacos que interaccionan, al administrarse conjuntamente, potencindose en gran medida la aparicin de efectos txicos o indeseables. En las Tablas 5A y 5B, se muestran las principales interacciones medicamentosas de los antibiticos no BL. Es importante recordar, por las repercusiones prcticas que conlleva, el que las penicilinas y los aminoglucsidos no deben asociarse en el mismo vial de administracin, ya que puede verse disminuida de forma importante la eficacia de los aminoglucsidos3.
166
Las penicilinas y los aminoglucsidos no deben asociarse en el mismo vial de administracin, ya que puede verse disminuida la eficacia de los aminoglucsidos
HOSPITALARIA
Tabla 5 A. Antibiticos no betalactmicos de uso ms frecuente. Principales interacciones medicamentosas*

Antibiticos Aminoglucsidos, (Va parenteral) Frmaco Anfotericina B, Ciclosporina, Cisplatino, AINES, Vancomicina, Polimixinas y Cefalosporinas. cido etacrnico y Furosemida Digoxina Curarizantes Penicilinas (Administracin en mismo vial) Aminoglucsidos, (Va oral) Fluoroquinolonas (Todas) (FQ) Anticoagulantes orales Antiarrtmicos Cimetidina Ciclosporina AINES Warfarina Anticidos y complejos vitamnicos Ciprofloxacino Teofilina y cafena Opiceos Norfloxacino Macrlidos (Todos) (Eritromicina y Claritromicina) Teofilina Anticoagulantes orales Antiepilpticos, corticoesteroides, digoxina, teofilina, ciclosporina, tacrolimus,felodipino,midazolam. Astemizol, terfenadina Cisaprida Zidovudina Efecto
Aumento de nefrotoxicidad. Aumento de nefrotoxicidad. Aumento de reabsorcin de Digoxina. Aumento del riesgo de parlisis y parada respiratoria. Disminuye eficacia de Aminoglucsidos (i.v.). Aumento del tiempo de protrombina. Aumento del segmento Q-T. Aumento de concentracin plasmtica de FQ. Aumento de concentracin plasmtica de Ciclosporina. Aumento del riesgo de convulsiones. Aumento del tiempo de protrombina. Disminuyen absorcin de FQ. Aumenta concentracin plasmtica de ambas. Disminuye efecto de stos. Aumenta concentracin plasmtica de teofilina. Aumenta efecto anticoagulante. Aumento de concentracin y toxicidad de todos. Aparicin de arrtmias ventriculares. Aumento del segmento Q-T y arritmias ventriculares. Aumento de concentracin de Zidovudina plasmtica.
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Tabla 5 A. Antibiticos no betalactmicos de uso ms frecuente. Principales interacciones medicamentosas* (continuacin)

Antibiticos Lincosamidas Clindamicina Difenoxilato-atropina Bloqueantes neuromusculares Teofilina Caoln
*Basado fundamentalmente en referencias 3, 24 y 25
Frmaco
Efecto
Diarrea Mayor bloqueo neuromuscular. Aumenta concentracin plasmtica de teofilina. Disminuye reabsorcin de clindamicina.
Tabla 5 B. Antibiticos no betalactmicos de uso ms frecuente. Principales interacciones medicamentosas*

Antibiticos Tetraciclinas Frmaco Anticoagulantes orales Digoxina y teofilina Insulina Anticidos y sulfato de zinc Anticonceptivos oral Babitricos, bismuto, carbamacepina, fenitona, hierro oral. Glucopptidos Vancomicina Vancomicina oral Teicoplanina Otros Grupos Cloranfenicol Anticoagulantes orales Sulfonilureas Ciclofosfamida Barbitricos Aumenta efecto anticoagulante. Mayor efecto hipoglucemiante. Mayor efecto de ciclofosfamida. Aumenta efecto cloranfenicol. Aminoglucsidos Cefalosporinas y Anfotericina B Digoxina Aminoglucsidos, cefalosporinas, Anfotericina B. Aumento nefro y ototoxicidad Aumento de la nefrotoxicidad. Disminuye efecto de digoxina. Aumento de nefrotoxicidad. Efecto Aumenta efecto anticoagulante. Aumenta toxicidad de ambas. Aumenta hipoglucemia. Disminuye absorcin de tetraciclinas. Menor efecto anticonceptivo. Menor efecto de tetraciclinas.
168
Tabla 5 B. Antibiticos no betalactmicos de uso ms frecuente. Principales interacciones medicamentosas* (continuacin)

Antibiticos Otros Grupos Fenitona Sales de oro y Vitamina B12 Metronidazol Alcohol Anticoagulantes orales Fenobarbital Hidantonas Rifampicina Frmaco Efecto Mayor toxicidad de fenitona. Disminuye respueta de ambas. Efecto antabs. Aumenta efecto anticoagulante. Menor efecto de metronidazol. Menor efecto de metronidazol.
Anticoagulantes orales, anticonDisminuye concentracin plasmtica ceptivos orales, barbitricos, cor- de todos ellos. ticoesteroides, digoxina, fluconazol, hipoglucemiantes orales quinidina, cimetidina, ciclosporina, haloperidol, propa-nolol, teofilina, tiroxina y verapamilo. Isoniazida Metadona Anticidos Zidovudina Anticoagulantes orales Derivados de sulfonilurea Aumenta hepatotoxicidad de isoniazida. Suprime efecto de la metadona. Menor absorcin Rifampicina. Aumenta concentracin plasmtica de zidovudina. Aumenta tiempo protrombina. Mayor efecto hipoglucemiante. Mayor efecto de fenitona. (Ataxia). Menos niveles de ciclosporina. Mayor actividad antifolato. Aumento de niveles sricos de stas. Mayor actividad de warfarina. Menor efecto anticonceptivo. Aumenta niveles loperamida. Mayor supresin medular.
Sulfamidas
Fenitona Ciclosporina Metotrexato Rifampicina, fenitona Warfarina
Trimetoprim/Sulfametoxazol
Anticonceptivos orales Loperamida Metotrexato
*Basado fundamentalmente en referencias 3, 24 y 25.
169
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4. MECANISMOS DE ACCIN E INDUCCIN DE

RESISTENCIAS
De forma resumida se expone en Tabla 6 los lugares de actuacin y efecto que tienen sobre las bacterias los antibiticos no BL17, observndose que si bien existen dianas de actuacin muy diferentes para cada grupo de antibiticos, la mayora afectan a la sntesis proteica bacteriana. Los macrlidos, cloranfenicol y lincosamidas, comparten un mismo lugar de accin (subunidad 50S del ribosoma bacteriano, inhibiendo la transpeptidacin) y por tanto se debe evitar su utilizacin conjunta, puesto que pueden inhibirse competitivamente.
Tabla 6. Mecanismos de accin de los principales antibiticos no betalactmicos*

Diana de actuacin Inhiben la sntesis de cidos nucleicos Fluoroquinolonas Metronidazol Rifampicina Aminoglucsidos Bloqueo de topoisomerasas I y II Liberacin de radicales nitrito-> oxidacin de ADN bacteriano Bloqueo ARN polimerasa Unin a subunidad ribosmica 30S Interaccin con superficie externa de bacteria Macrlidos Lincosamidas Cloranfenicol Tetraciclinas Ac. fusdico Inhiben sntesis de Glucopptidos Fosfomicina paredb Unin a precursor de pptidoglicano NAG-NAM-P Inhibicin de piruvil transferasa Bactericida Bactericida Unin a subunidad ribosmica 50S Unin a subunidad ribosmica 50S Unin a subunidad ribosmica 50S Unin a subunidad ribosmica 30S Bloqueo de factor de elongacin G Bactericida Bacteriosttico Bacteriosttico Bacteriosttico Bacteriosttico Bactericida Bactericida Bactericida Bactericida Efecto en bacteria
Interfieren en sntesis proteica
170
Tabla 6. Mecanismos de accin de los principales antibiticos no betalactmicos* (continuacin)

Diana de actuacin Inhiben sntesis de paredb Glucopptidos Fosfomicina Sulfonamidas Trimetoprim Unin a precursor de pptidoglicano NAG-NAM-P Inhibicin de piruvil transferasa Inhibe sntesis de cido flico Inhibe sntesis de cido folnico Inhiben sntesis de cofactores metablicos Bacteriosttico Bacteriosttico Bactericida Bactericida Bactericida Efecto en bacteria
Trimetoprim-sulfametoxazol Inhibicin sntesis de cido flico y folnico
*Basado fundamentalmente en referencia 17. a. Ver comentarios en texto. b. Para que ejerzan su accin la bacteria ha de estar en fase de crecimiento exponencial.
Las fluoroquinolonas, metronidazol y rifampicina actan fundamentalmente inhibiendo la sntesis de cidos nucleicos y los glucopptidos interfieren la sntesis de la pared celular. En general y teniendo en cuenta sus mecanismos de accin, podemos dividir estos antibiticos en bactericidas y bacteriostticos, circunstancia que para muchos de ellos no se da de forma absoluta, ya que su comportamiento es diferente dependiendo en gran medida del tipo de microorganismo frente al que acte. Los aminoglucsidos son bactericidas frente a bacilos gram negativos susceptibles, comportndose como bacteriostticos frente a cocos grampositivos; el cloranfenicol que se considera bacteriosttico, puede ser bactericida frente a Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae. Los macrlidos habitualmente son bactericidas frente Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Streptococcus pyogenes y la vancomicina se comporta como bacteriosttico frente a especies de enterococos.
Los macrlidos habitualmente son bactericidas frente S. pneumoniae, H. influenzae y S. pyogenes
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4. BIBLIOTECA BSICA
La actividad antibacteriana se ve afectada tambin de forma fundamental por las concentraciones del antibitico alcanzadas en el foco de infeccin, as como por el tiempo de exposicin del microorganismo al mismo.
La aparicin de resistencias hace necesario el empleo de nuevos frmacos, lo que nos debe hacer reflexionar sobre el uso correcto de los antibiticos actualmente existentes
Es importante conocer los mecanismos de accin para valorar la utilizacin conjunta de diferentes antibiticos . Existe sinergismo entre aminoglucsidos, que actan inhibiendo la sntesis proteica y glucopptidos o betalactmicos que inhiben la sntesis de la pared celular y antagonismo entre antibiticos que comparten la misma diana de actuacin, como sucede con macrlidos, lincosamidas, cloranfenicol y estreptograminas; y entre aminoglucsidos y antibiticos bacteriostticos como tetraciclinas y cloranfenicol. Aunque in vitro la rifampicina puede ser antagonista de aminoglucsidos y betalactmicos, por su diferente distribucin, extracelular para betalactmicos y aminoglucsidos e intracelular para rifampicina, este fenmeno no se da in vivo18. Frente a la mayora de los antibiticos no BL se han detectado diferentes formas de resistencias, tales como: modificacin de la permeabilidad de membranas, produccin de enzimas inactivantes, alteraciones del lugar de accin del antibitico etc. En la Tabla 7 se indican los mecanismos de resistencia mas frecuentes19. Algunos de estos son comunes a diferentes grupos de antibiticos, como el de las bacterias con fenotipo MLS que son resistentes en conjunto a macrlidos, lincosamidas, y estreptograminas20. El hecho de la aparicin de resistencias, hace intil a la larga el empleo de muchos antibiticos actualmente activos y hace necesario el empleo de nuevos frmacos, lo que nos debe hacer reflexionar sobre el uso correcto de los antibiticos actualmente existentes. Cabe destacar la importancia que tiene en la induccin y mantenimiento de microorganismos resistentes la amplia utilizacin en veterinaria de antibiticos de estos grupos, sobre todo glucopptidos y fluoroquinolonas, como tratamiento o como aditivo alimentario21,23.
172
Tabla 7. Mecanismos de resistencia ms habituales frente a los principales no betalactmicos*

A Inhibicin enzimtica Impermeabilidad de membranas Eflujo activo Alteracin de diana ribosmica Alteracin precursores de pared celular Alteracin dianas enzimticas Superproduccin de enzimas diana Auxotrofismo PC C ND C ND ND ND ND B P P ND C ND ND ND ND C P ND C PC ND ND ND ND D ND ND C PC ND ND ND ND E ND C ND ND ND PC C PC F ND PC PC PC ND ND ND ND G ND ND C ND ND C ND ND
antibiticos
H ND C ND ND PC ND ND ND
I ND ND ND ND ND C ND ND
A: Aminoglucsidos. B: Cloranfenicol. C: Macrlidos. D: Lincosamidas. E: SXT. F: Tetraciclinas. G: Fluoroquinolonas. H: Glucopptidos. I: Rifampicina. *Basado fundamentalmente en referencia 19. P: plasmdica; C: cromosmica; ND: no descrita. SXT: Trimetoprim/sulfametoxazol.
5. PAUTAS DE ADMINISTRACIN
Antes de la instauracin del tratamiento con antibiticos no BL, deberemos considerar la edad, la funcin renal y heptica, el peso y el estado general del paciente; las dosificaciones generales en adultos previamente sin alteracin renal o heptica y en pacientes con insuficiencia renal grave o anuria se muestran en Tablas 8 y 93,24. En el caso especial de aminoglucsidos y glucopptidos, en insuficiencia renal es necesaria la modificacin de la dosis en funcin de nomogramas que tienen en cuenta el peso, superficie corporal y sobre todo el aclaramiento de creatinina. Como norma general no se modifican las dosis iniciales y s las dosis subsiguientes, bien aumentando el intervalo entre dosis, bien reduciendo la dosis manteniendo el intervalo o bien combinando ambos aspectos.
173
4. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 8. Dosificacin general de antibiticos no betalactmicos en adultos sin alteracin heptica o renal*
Antibitico Macrlidos Eritromicina (ster o base) Azitromicina 0,25-0,5 g/6 h, oral 15-20 mg/kg/da, i.v. 0,5 g 1er da y 0,25 g/da das 2-5, oral 0,5 g/d, i.v 0,5 g/12 h, oral 500-750 mg/12 h, oral 200-400 mg/12 h, i.v Ofloxacino Norfloxacino Gatifloxacino Levofloxacino Lomefloxacino Moxifloxacino Tetraciclinas Doxiciclina Minociclina Tetraciclinas 100 mg/12 h, oral o iv 100 mg/12 h, oral 250-500 mg/6 h, oral 500-1.000 mg/12 h, i.v.
*Basados fundamentalmente en referencias 3, 24 y 73. DUD: Dosis nica diaria.
Dosis, administracin
Antibitico Aminoglucsidos Gentamicina y tobramicina Amikacina y Estreptomicina Netilmicina Glucopptidos Vancomicina Teicoplanina
Dosis, administracin 2 mg/kg/1 dosis, i.v o i.m. Resto 1,7 mg/kg/8 h DUD: 5,1 mg/kg/24 h 7,5 mg/kg/12 h, i.v. o i.m. DUD: 15 mg/kg/24 h 2 mg/kg/8 h, i.v o i.m. 15 mg/kg/12 h, i.v. 12 mg/kg/12 h, 3 dosis 12 mg/kg/24 h, resto dosis
Claritromicina Fluoroquinolonas Ciprofloxacino
100-200 mg/12 h, oral o i.v (i.v. o i.m.) 200 mg/24 h, oral 400 mg/24 h, oral o i.v. 400 mg/24 h, oral 400 mg/24 h, oral Otros 250-500 mg/24 h, oral o i.v. Cloranfenicol Clindamicina
10 mg/kg/6 h, oral o i.v. 0,15-0,45 g/6 h, oral 600-900 mg/8 h, i.v.
Trimetoprim/sulfametoxazol (160/800) mg/12 h oral (2,5/12,5) mg/kg/6 h, i.v
Tabla 9. Dosificacin de antibiticos no betalactmicos en pacientes con insuficiencia renal grave o anuria*
Antibitico Aminoglucsidos Amikacina Estreptomicina 4-5 mg/kg c.48 h 0,5-1 g c.3-4d Nob 500 mg 20 mg/l/h 20-40 mg/l/h No SD Dosis en IRa (FG<10ml/min.) Post Hemodilisis Dosis suplementaria Hemofiltracin Dilisis peritoneal
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Tabla 9. Dosificacin de antibiticos no betalactmicos en pacientes con insuficiencia renal grave o anuria* (continuacin)
Antibitico Aminoglucsidos Gentamicina Netilmicina Tobramicina Espectinomicina Macrlidos Eritromicina Azitromicina Claritromicina Fluoroquinolonas Norfloxacino Ofloxacino Ciprofloxacino Levofloxacino Tetraciclinas Doxiciclina Minociclina Glucopptidos Vancomicina Teicoplanina Otros Sulfametoxazol Sulfadiazina Trimetoprim Clindamicina Cloranfenicol Metronidazol Rifampicina Fosfomicina 800 mg c.24 h 0,5-1 g c.12-24 h 160 mg c.24 h 60 0mg c.8 h 1 g c.6 h 250 mg c.8 h 300 mg c.24 h 1 g c.24 h Evitar SD Nob No No Nob No No 1 g c.24 h SD SD No No No No SD Evitar SD SD No No No No SD 1 g c. semana 6 mg/kg c 72 h Nob Nob 500 mg c.48-72 h SD No No 100 mg c.24 h 100 mg c.12 h No No No SD No SD 400 mg c.24 h 100 mg c.24 h 250 mg c.12 h 100 mg c.48 h SD SD No No SD SD No SD SD SD No No 0,5-1 g c.8 h 500 mg dosis nica 250 mg c.24 h No Nob No No SD SD No No No 2 mg/kg c.48 h 2 mg/kg c.48 h 2 mg/kg c.48 h 2-4 g dosis nica Nob Nob Nob SD 4 mg/l/h 4 mg/l/h 4 mg/l/h SD No No No SD Dosis en IRa (FG<10ml/min.) Post Hemodilisis Dosis suplementaria Hemofiltracin Dilisis peritoneal
*Basado fundamentalmente en referencias 3 y 24. IR: Insuficiencia renal; FG: filtracin glomerular. c.: intervalo entre dosis. SD: sin datos disponibles. a. Evitar usar en IR: tetraciclinas y nitrofurantona. b. Administrar dosis correspondiente postHD.
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4. BIBLIOTECA BSICA
Para calcular de forma aproximada el aclaramiento de creatinina (A Cr), atendiendo a la edad y al peso corporal se suele utilizar la frmula de Cockcroft-Gault25:
Peso (kg) x (140 - edad en aos) = A Cr para hombres (x 0,85 en mujeres) 72 x creatinina en suero (mg/dl)
En el tratamiento con antibiticos no BL, debemos considerar: Edad Funcin renal y heptica Peso Estado general del paciente
Se debe de tener en cuenta que en ancianos la creatinina en suero puede ser anormalmente baja por su reduccin de la masa muscular, existiendo el riesgo de sobredosificacin al aplicar la frmula; en embarazo, ascitis, pacientes que reciben muchos fluidos parenterales etc. la filtracin glomerular puede estar aumentada existiendo el riesgo de infradosificacin, y en obesos se debe aplicar la frmula utilizando el peso ideal que le correspondera segn su talla. Para pacientes con anuria u oliguria severa (Tabla 9) se asume un aclaramiento de creatinina de 5-8 ml/min25. Tambin suele ser un fiel reflejo del estado de la funcin renal, las concentraciones sricas alcanzadas por los antibiticos que se excreten fundamentalmente por esta va, tras la administracin de una dosis determinada; por lo que es aconsejable en el medio hospitalario, sobre todo con aminoglucsidos y glucopptidos, la determinacin de estas concentraciones justo antes de administrar el antibitico (nivel valle) y cuando se espere que ste alcance su concentracin mxima en sangre (nivel pico), segn la va de administracin utilizada (Tablas 3A y 3B). La duracin de los tratamientos va a depender del proceso clnico frente al que se utilicen, del microorganismo responsable y de que aparezcan o no complicaciones como consecuencia del mismo, que hagan aconsejable su modificacin o supresin. En general para procesos agudos en atencin primaria el tratamiento suele ser de corta duracin y mantenerse hasta 48-72 horas tras la desaparicin de los sntomas; en procesos crnicos o de gravedad manifiesta, como endocarditis, osteomielitis, etc. y frente a infecciones por
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HOSPITALARIA
determinados microorganismos (por ejemplo, brucelosis) los tratamientos pueden prolongarse varias semanas e incluso meses, por lo que se debe analizar de forma especfica cada situacin.
6. INDICACIONES
Ante cualquier proceso infeccioso producido por alguno de los microorganismos de los mostrados en Tabla 10, independientemente del cuadro clnico, en general, se realizan
Tabla 10. Principales microorganismos frente a los que los antibiticos no betalactmicos son en general el tratamiento de eleccin*
Microorganismo Bordetella pertussis y Bordetella parapertussis Legionella spp Franciscella tularensis Brucella spp Chlamydia spp Coxiella burnetii Bartonella henselae y Bartonella quintana Rickettsia spp Erlichia spp Salmonella spp Yersinia enterocoltica Yersinia pestis Escherichia coli EP Shigella spp Vibrio cholerae Campylobacter spp Antibitico de eleccin Eritromicina Azitromicina, FQ (levofloxacino) Estreptomicina Doxiciclina + gentamicina o estreptomicina; SXT + gentamicina Doxiciclina, FQ Tetraciclinas, FQ (Ciprofloxacino) Doxiciclina, claritromicina o azitromicina, FQ (Ciprofloxacino) Doxiciclina Doxiciclina FQ (Ciprofloxacino o norfloxacino) FQ (Ciprofloxacino o norfloxacino); SXT o Doxiciclina Gentamicina o estreptomicina SXT FQ (Ciprofloxacino o norfloxacin) FQ (Ciprofloxacino) o tetraciclina FQ (Ciprofloxacino) o Azitromicina
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Tabla 10. Principales microorganismos frente a los que los antibiticos no betalactmicos son en general el tratamiento de eleccin* (continuacin)
Microorganismo Helicobacter pylori Haemophilus ducreyi Nocardia asteroides Clostridium difficile Leptospiras Borrelias Babesia Trichomonas vaginalis Ballantidium coli SAMR Antibitico de eleccin Claritromicina Azitromicina Sulfisoxazol o SXT Metronidazol, Vancomicina Doxiciclina Doxiciclina Clindamicina Metronidazol Tetraciclinas o metronidazol Vancomicina o teicoplanina FQ (levofloxacino, moxifloxacino,) o Vancomicina + rifampicina
Corynebacterium minutissimun Eritromicina
Streptococcus pneumoniae ARP
*Basado fundamentalmente en referencias 3, 24, 25 y 73. FQ: Fluorquinolonas, SXT: Trimetoprim/Sulfametoxazol. EP: enteropatgena. SAMR: S. aureus meticilin-resistente. ARP: Alta resistencia a penicilina.
tratamientos especficos con alguno de los antibiticos no BL mostrados en ella, tanto en medicina intra como extrahospitalaria26,42. No obstante, la mayora de los procesos infecciosos que nos encontramos en la prctica clnica diaria son debidos a microorganismos diferentes a los descritos anteriormente y en general se ignora cual es el patgeno responsable de una infeccin a la hora de iniciar el tratamiento, por lo que la mayora se instauran de forma emprica. El tratamiento emprico ser diferente segn se trate de un proceso infecciosos adquirido y tratado en la comunidad o en el medio hospitalario. La mayora de las enfermedades infecciosas en la comunidad son procesos agudos pertenecientes a uno de los siguientes grupos: infecciones respiratorias u otorrinolaringolgicas, digestivas, urinarias, cutneas y de tejidos blandos, enfermedades de transmisin sexual y enfermedades odontolgicas; suelen darse en personas previamente sanas, cursan de forma
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HOSPITALARIA
generalmente benigna, focalizadas y autolimitadas y la mayora son producidas por virus o por un restringido grupo de agentes bacterianos: estreptococo del grupo A, Haemophilus influenzae, Moraxella catharralis, Streptococcus pneumoniae y Escherichia coli43,46; lo que unido a la dificultad de realizar un correcto estudio microbiolgico a este nivel, condiciona el que la mayora de los procesos se traten de forma emprica con las dosis expresadas de antibiticos en personas previamente sanas y normalmente por va oral47,49. A pesar de todo no se debe abusar de estos tratamientos empricos ya que cada vez se describen ms resistencias en microorganismos habituales en infecciones agudas en la comunidad como cistitis50 o gastroenteritis51,53, as como complicaciones en el tratamiento de estos procesos sobre todo en los debidos a Escherichia coli productor de vero-toxinas, donde se han descrito casos de sndrome hemoltico urmico favorecido por el tratamiento antibitico54,56. De forma general los procesos clnicos en que estara justificada la utilizacin de un antibitico no BL como tratamiento emprico de primera eleccin, en atencin primaria, vienen recogidos en Tabla 11.
Tabla 11. Principales infecciones extrahospitalarias en que antibiticos no betalactmicos pueden ser tratamiento de eleccin*
Cuadro clnico Infecciones cutneas Imptigo, foliculitis Enf. araazo de gato Infecciones odontolgicas Gingivitis lcero-necrotizante aguda Infecciones respiratorias Neumona comunitaria Neumona bacteriana grave - Con criterios de ingreso en UCI: - Con criterios de ingreso no UCI: Neumona atpica Infeccines ORL Infeccin gastrointestinal grave Macrlidos solos o asociados a betalactmicos Cefalosporina de 3 generacin + Macrlidos o FQ Cefalosporina de 3 generacin + Macrlido Macrlidos Macrlidos FQ o SXT Metronidazol o clindamicina Tpico: mupirocina, bacitracina, c. fusdico Macrlidos o doxiciclina Antibitico de eleccin
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Tabla 11. Principales infecciones extrahospitalarias en que antibiticos no betalactmicos pueden ser tratamiento de eleccin* (continuacin)
Cuadro clnico Infeccin tracto urinario Aguda no complicada Prostatitis Enfermedades de transmisin sexual Uretritis gonoccica Uretritis Post o no gonoccica Vaginosis Trichomoniasis EIP FQ Doxiciclina o macrlidos Tpico: Clindamicina o metronidazol (no en embarazo) Metronidazol Cefalosporina de 3 generacin + Doxiciclina FQ (Ciprofloxacino u oflofloxacino) En nios SXT FQ y SXT Antibitico de eleccin
*Basado fundamentalmente en referencia 3. FQ: Fluoroquinolonas; SXT: Trimetoprim/Sulfametoxazol. EIP: Enfermedad inflamatoria plvica.
El tratamiento definitivo ha de basarse en un correcto estudio microbilogico
En el medio intrahospitalario la situacin es totalmente diferente, ya que aqu predominan microorganismos con patrones de resistencia variados y no predecibles. Son frecuentes las situaciones de inmunosupresin, que pueden verse complicadas por microorganismos oportunistas. Determinadas circunstancias del hospital condicionan de manera importante la participacin de microorganismos no habituales en atencin primaria, como son la ciruga, de mayor riesgo cuanto ms complejas y largas sean, la implantacin de materiales extraos al organismo, la utilizacin de aparatos que actan como reservorio de patgenos, la manipulacin contnua a que se someten a los enfermos en el hospital, los procedimientos diagnticos agresivos etc; todo ello altera las barreras defensivas y facilita la colonizacin de tejidos estriles por microorganismos muchas veces multirresistentes57. En muchos casos estos procesos afectan a pacientes con problemas de base, como cardipatas, parapljicos..., que pueden verse agravados; por lo que si bien inicialmente se puede plantear un tratamiento emprico, el tratamiento definitivo ha de basarse en un correcto estudio microbiolgico, que permita detectar el microorganismo responsable y su patrn de susceptibilidad.
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Adems en el medio hospitalario es frecuente el hallazgo de infecciones mixtas que en ocasiones obligan a la utilizacin conjunta de diferentes antibiticos en enfermos que a su vez estn sometidos a tratamientos con medicamentos no antiinfecciosos, por lo que es fundamental el conocimiento de las posibles interacciones medicamentosas como se ha expuesto anteriormente. Es fundamental la existencia de una poltica de antibiticos que permita la existencia de guas prcticas de referencia para un correcto manejo de antibiticos en el medio hospitalario, que debe estar adecuada a los patgenos predominantes en ese medio, y que lgicamente ha de vincular y ser conocida por todos los facultativos del hospital. Como se deduce de lo expuesto es difcil establecer unas pautas universales de tratamiento emprico en el medio intrahospitalario y por tanto las indicaciones que se exponen en Tabla 12, en espera de los resultados microbiolgicos, son meramente orientativas, y pueden ser modificadas dependiendo de la situacin particular de cada hospital.
Es fundamental la existencia de guas prcticas de referencia para un correcto manejo de antibiticos en el medio hospitalario
Tabla 12. Principales infecciones intrahospitalarias en que son tratamiento de eleccin los antibiticos no betalactmicos *
Cuadro clnico Endoftalmitis agudaa Neumona en adultos Adquirida en comunidad Absceso pulmonar post aspiracin Infecciones intestinales Diarreas severas post toxiinfeccin alimentariab Fluoroquinolonas o SXT Diarreas severas post-antibiticos Metronidazol oVancomicina oral Diverticulitis SXT o Fluoroquinolonas + Metronidazol. Infecciones tracto urinario Pielonefritis aguda no complicada Prostatitis aguda Fluoroquinolonas Fluoroquinolonas Macrlidos + Cefalosporinas 3 Clindamicina (i.v.) Antibitico de eleccin Vancomicina + Amikacina (Intravtreo)
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Tabla 12. Principales infecciones intrahospitalarias en que son tratamiento de eleccin los antibiticos no betalactmicos * (continuacin)
Cuadro clnico Infecciones ginecolgicas Amnionitis, aborto sptico, endometritis Flebitis plvica Enfermedad inflamatoria plvica Salpingitis o absceso ovrico Otras Osteomielitis hematgena Anemia de clulas falciformes en adultos ADVP Hemodializados Osteomielitis por contigidad Absceso de mama no puerperal Absceso cerebral primario o contiguo Meningitis y ventriculitis (con derivaciones) Endocarditis en vlvula protsica Infeccin articular e Sepsis post quemadura Gangrena gaseosa Fluoroquinolonas. Ciprofloxacino + Cloxacilina o Vancomicina. Ciprofloxacino + Cloxacilina (i.v.)c Vancomicina (i.v.) + Rifampicina orald Clindamicina Metronidazol + Betalactmicos. Vancomicina + Betalactmicos. Vancomicina + Gentamicina + Rifampicina. Ciprofloxacino + Vancomicina oRifampicina. Vancomicina + Amikacina. Clindamicina f + Penicilina G. Doxiciclina + Betalactmicos. Ofloxacino + Metronidazol. Antibitico de eleccin
*Basado fundamentalmente en referencias 3 y 73. a: Post-ciruga de cataratas. b: Ms de 6 deposiciones al da, fiebre, tenesmo o heces sanguinolentas. c: Sin insuficiencia vascular post reduccin o fijacin interna de fractura. d: Sin insuficiencia vascular post esternotoma. e: Con prtesis, post quirrgica o post inyeccin articular. f: La clindamicina disminuye la produccin de toxinas.
7.
UTILIZACIN
DE
ANTIBITICOS
NO
BETALACTMICOS EN PROFILAXIS
Algunos de estos antibiticos tienen un papel importante en profilaxis en medicina comunitaria, estando aceptado por la mayora de los autores su utilizacin para prevencin de meningitis o de enfermedad invasiva producidas por Neisseria meningitidis, y por Haemophilus influenzae3, as como en la prevencin de la fiebre reumtica49. Igualmente est aceptada la profilaxis de la endocarditis infecciosa, sobre pacientes de alto riesgo (sobre todo con alteraciones valvulares) previo a manipulaciones dentarias y/ o
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del tracto genito-urinario; la quimioprofilaxis en oftalmia neonatal, infeccin urinaria recurrente y pacientes afebriles con neutropenia inducida. En Tabla 13 se muestran las dosis para cada uno de los supuestos comentados. Diferentes autores han comunicado buenos resultados en la profilaxis de infeccin en pacientes con cirrosis utilizando trimetoprim- sulfametoxazol59,60. La profilaxis quirrgica con vancomicina tambin est ampliamente consensuada en casos concretos como se comenta en la Tabla 13.
Tabla 13. Utilizacin en quimioprofilaxis de los principales antibiticos no betalactmicos*

Quimioprofilaxis post exposicin - Meningitis meningoccica: Rifampicina: Adultos ( 600 mg/12 h. 2 das). Nios mayores de 1 m. (10 mg/kg/12h. 2 das)a Nios menores de 1 m. (5 mg/kg/12h. 2 das) - Meningitis por H. influenzae: Rifampicina: Adultos (20 mg/kg/24h. 4 das) Nios (10 mg/kg/24h. 4 das) - Prevencin de fiebre reumtica en alrgicos a penicilina: Eritromicina 20-40 mg/kg/da en 4 tomas. 10 das en primaria y varios aos en recurrencias. Prevencin en individuos susceptibles de alto riesgo - Profilaxis de endocarditis infecciosa en alrgicos a penicilina: En manipulacin dentaria: Clindamicina 300 mg oral 1h. Antes y 6 h. despus de manipulacin. En manipulacin de tracto urinario o genito-urinario: Vancomicina 1 g i.v. lento + gentamicina. - Oftalmia neonatal: - Infeccin urinaria recurrenteb: Tetraciclina 1% o eritromicina 0,5% tpica Trimetoprim-sulfametoxazol 80/400 mg en das alternos Ciprofloxacino 250 mg/24h. - Neutropeniac: Ofloxacino 200 mg/12h oral o ciprofloxacino 500 mg/12h oral.
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Tabla 13. Utilizacin en quimioprofilaxis de los principales antibiticos no betalactmicos * (continuacin)

Prevencin en individuos susceptibles de alto riesgo - Profilaxis intraparto de infeccin perinatal por Streptococcus agalactiae en alrgicas a penicilina, administrar desde inicio a finalizacin del parto: mg/6h Clindamicina 900 mg/8 h i.v. o eritromicina 500 i.v.
- Profilaxis quirrgicad: Vancomicina 500 mg/6 h i.v.

*Basado fundamentalmente en referencias 3 y 24. a: No sobrepasar los 600 mg. b: Ms de tres episodios al ao. c: Menos de 500 polinucleares neutrfilos por ml de sangre. d: En ciruga limpia con implantacin de prtesis (cardiovascular, neurociruga y ortopdica) si existe alergia a los betalactmicos o se est en un rea con alta presencia de estafilococos coagulasa negativos o coagulasa positivos resistentes a la meticilina.
Los antibiticos no BL son muy tiles frente a microorganismos emergentes multirresistentes
A nivel hospitalario est indicada la profilaxis en distintos tipos de cirugas y las diferentes pautas de profilaxis quirrgicas suelen estar adaptadas a las normas emanadas de una poltica de antibiticos en mayor o menor grado especfica de cada centro hospitalario, teniendo en cuenta los microorganismos ms frecuentes y sus patrones de susceptibilidad, por lo que en algunos centros pueden aparecer otras indicaciones en profilaxis de los antibiticos no BL aparte de las mencionadas58.
8. LOS ANTIBITICOS NO BETALACTMICOS FRENTE A

MICROORGANISMOS EMERGENTES MULTIRRESISTENTES
Este grupo de antibiticos se ha mostrado muy til en el tratamiento de determinados microorganismos multirresistentes que han irrumpido en los ltimos aos, sobre todo en el medio hospitalario60,63. En la Tabla 14 destacamos los ms importantes. Especial relevancia estn teniendo o van a tener en un futuro cercano antibiticos de la familia de las estreptograminas como el quinupristina/dalfopristina, lipopptidos como daptomicina, ketlidos, oxazolidinonas y las fluoroquinolonas de ltima generacin, que se estn mostrando eficaces en el tratamiento de
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infecciones producidas por algunas de estas bacterias con resistencia a la mayora de los antibiticos actualmente en uso20,64,69; aunque ya que se han descrito resistencias de S. pneumoniae a fluoroquinolonas 70, ketlidos y estreptograminas71, de E. faecium a quinupristina/dalfopristina72, etc., lo que puede limitar en gran medida su utilidad futura.
Tabla 14. Antibiticos no betalactmicos que han mostrado alguna utilidad frente a microorganismos emergentes con alto grado de resistencia*
Microorganismo Acinetobacter baumanniia Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia MRSA MRSE VISA Enterococcus faecalis y Enterococcus faeciumb Streptococcus pneumoniaec Antibitico Sulbactan + Amikacina Fosfomicina + Amikacina SXT, Moxifloxacino, minociclina Doxiciclina. SXT. Vancomicina, teicoplanina. Vancomicina, teicoplanina. Quinopristina /dalfopristina, rifampicina, daptomicina Oxazolidinonas Quinopristina /dalfopristina, daptomicina, oxazolidinonas. Vancomicina, levofloxacino, sparfloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, daptomicina,
* Basado fundamentalmente en referencias 3, 20 y 64-69. SXT: Trimetoprim/sulfametoxazol. MRSA: Staphylococcus aureus resistentes a meticilina; MRSE: S. epidermidis resistentes a meticilina; VISA: S. aureus con algn grado de resistencia a vancomicina. a: Multirresistentes incluyendo resistencia a carbapenemes. b: Resistentes a vancomicina y aminoglucsidos. c: Resistencia a penicilina de alto nivel (CMI 2mcg/ml).
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Guía terapéutica de antibióticos no betalactámicos

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MDULO 4 ANTIBITICOS.

CRITERIOS DE USO RACIONAL Y GUA PRCTICA TERAPUTICA (I)

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

NDICE DE AUTORES Emilia Cantn Lacasa

Manuel de la Rosa Fraile

Miguel Gobernado Serrano

M Dolores Gmez Ruiz

Antonio Cndido Gmez Garca

Carmen Gonzlez Velasco

Antonio Martnez-Brocal Burgos

Jos Antonio Martnez Martnez

Jos Mensa Pueyo

Jos Mara Navarro Mar

Evelio J. Perea Prez

Ciro Prez Giraldo

Begoa Rodrguez Gancedo

Miguel Salavert Lleti

Manuel Segovia Hernndez

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

Tabla 1. Caractersticas farmacolgicas generales de los diferentes grupos de antimicrobianos

20-70 25-150 30-150 25-70 6-25 0,4-6,5 1,6-5 3-6

0,1-0,3 0,1-0,3 0,2-0,4 0,2 0,3 6-23 1,4-2,5 1,4-1,9

Media Media Baja Baja Media Muy alta 7-11 Media

0,6-1,8 0,8-4 2-8 1 2-3 4,5-40 6-12 8-20

60-90 70-90 50-90 40-70 90-100 5-10 30-90 40-70

0-3 0 0 25-40 0 50-90 5-70 30-50

DOSIS Y VAS DE ADMINISTRACIN

NIVELES SRICOS Y TISULARES

PENETRACIN Y ACTIVIDAD INTRACELULAR

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

PARMETROS FARMACOLGICOS EN ANTIBIOTERAPIA

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

FARMACODINMICA DE LA SENSIBILIDAD A LOS

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

En la dcada de los 50 se introduce en teraputica el primer macrlido obtenido a partir de S. erythreus

16 tomos Espiramicina Josamicina Miocamicina1 Rosaramicina2

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

2. MECANISMO DE ACCIN 4,5

Los macrlidos tienen efecto antiinflamatorio, no relacionado con su actividad antimicrobiana

3. ESPECTRO ANTIMICROBIANO 11-14

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Tabla 2. Actividad antimicrobiana(CIM90 mg/l)* de los diferentes macrlidos

Azitromicina es el nico macrlido que tiene actividad bactericida frente a Legionella

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

Tabla 3. Parmetros farmacocinticos de los macrlidos 17

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

No es necesario modificar la dosis de azitromicina en caso de insuficiencia renal o heptica

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

Eritromicina, azitromicina y espiramicina pueden emplearse durante el embarazo

7. INTERACCIONES CON OTROS FRMACOS

8. INDICACIONES CLNICAS 12, 28,29

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

Azitromicina es el macrlido de eleccin en el tratamiento de la enteritis por Campylobacter

10. 11. 12.

18. 19. 20.

MDULO 4. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (I)

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